ES2334927T3 - Derivados de 3-ariltioindol-2-carboxamida y sus analogos como imhibidores de caseina quinasa i. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central asociados a la disfunción del reloj circadiano humano, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o un estereoisómero, enantiómero, racemato, tautómero o su sal farmacéuticamente aceptable, **(Ver fórmula)** donde X es H, Cl, F, Br, NO2, CN, OR2, NR2R2, HNSO2-alquilo C1-3, o NHCO-alquilo C1-3; Y es -S(O)n- o -O- donde n es 0, 1 ó 2; R1 es 1) arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más de: a) alcoxi C1-5, b) OH, c) halógeno, d) NR2R2, e) alquilo C1-5, sin sustituir o sustituido con uno o más: i) OH, o ii) alcoxi C1-5; 2) un heterociclo, sustituido o sin sustituir con uno o más: a) alquilo C1-5, sustituido o sin sustituir con uno o más: i) OH, o ii) alcoxi C1-5, b) alcoxi C1-5, c) OH, c) OH, d) halógeno, o e) NR2R2; 3) alquilo C1-5, sustituido o sin sustituir con uno o más de: a) alquilo C1-5, b) alcoxi C1-5, c) OH, o d) arilo, sustituido o sin sustituir con uno o más de: i) alquilo C1-5, ii) alcoxi C1-5, iii) OH, iv) halógeno, o v) NR2R2; Z es 1) C(=O)NR2R3 o 2) C(=O)R4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno, alquilo C1-5, o cicloalquilo C3-6; y R4 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo o 4-morfolinilo, sin sustituir o sustituido con uno o más de: 1) alquilo C1-5, 2) alcoxi C1-5, 3) OH, 4) halógeno, o 5) NR2R2.
Description
Derivados de
3-ariltioindol-2-carboxamida
y sus análogos como inhibidores de caseína quinasa I.
Esta invención se refiere a métodos de uso de
3-ariltioindol-2-carboxamidas,
3-ariltioindol-2-carboxamidas
5-sustituidas y análogos relacionados como
inhibidores de la fosforilación de caseína quinasa I\varepsilon
humana de la proteína del reloj humano Period (hPER) que, por lo
tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el
tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos asociados
con el sistema nervioso central.
Muchos organismos, que varían desde células
sencillas hasta el ser humano, presentan variaciones rítmicas en el
comportamiento. Cuando el ritmo persiste en condiciones constantes y
tiene un periodo de aproximadamente un día, dependiendo un poco de
la temperatura, el ritmo se denomina "circadiano" (Konopka,
R.J. y Benzer, S. (1971) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 68,
2112-2116).
Los ritmos circadianos son generados por
marcapasos biológicos endógenos (relojes circadianos) y están
presentes en la mayoría de los organismos vivos, incluyendo seres
humanos, hongos, insectos y bacterias (Dunlap, J.C. (1999)
Cell 96, 271-290; Hastings, J.W. et
al. Circadian Rhythms, The Physiology of Biological Timing. En:
Prosser, C.L. ed. "Neural and Integrative Animal Physiology",
New York: Wiley-Liss (1991) 435-546;
Allada, R. et al. (1998) Cell 93,
791-804; Kondo et al. (1994) Science
266, 1233-1236; Crosthwaite, S.K. et
al. (1997) Science 276, 763-769;
Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron, 19,
1261-1269). Los ritmos circadianos son
auto-mantenidos y constantes incluso en condiciones
de oscuridad total, pero pueden sincronizarse con un nuevo régimen
de día/noche por señales ambientales tales como ciclos de luz y
temperatura (Pittendrigh, C. S. (1993) Annu. Rev. Physiol.,
55, 16-54; Takahashi, J. S. (1995) Annu.
Rev. Neurosci. 18, 531-553; Albrecht, U.
et al. (1997) Cell, 91,
1055-1064). Los relojes circadianos son esenciales
para el mantenimiento de los ritmos biológicos y regulan una
diversidad de comportamientos circadianos tales como fluctuaciones
diurnas en el comportamiento, ingesta de alimentos y ciclo de
sueño/vigilia, así como cambios fisiológicos tales como secreción
de hormonas y fluctuaciones en la temperatura corporal (Hastings, M.
(1997) Trends Neurosci. 20, 459-464;
Reppert, S.M. y Weaver, D.R. (1997) Cell 89,
487-490).
Estudios genéticos y moleculares de la mosca de
la fruta Drosophila melanogaster condujeron al
esclarecimiento de algunos de los genes implicados en los ritmos
circadianos. Estos estudios condujeron al reconocimiento de una
ruta que está muy auto-regulada y compuesta por un
bucle de retroalimentación negativa basada en la
transcripción/traducción (Dunlap, J.C. (1999) Cell,
96, 271-290; Dunlap, J.C. (1996) Annu.
Rev. Genet. 30, 579-601; Hall, J.C.
(1996) Neuron, 17, 799-802). Los
elementos nucleares del oscilador circadiano en Drosophila
consisten en dos proteínas estimuladoras dCLOCK/dBMAL (CYCLE) y dos
proteínas inhibidoras dPERIOD (dPER) y dTIMELESS (dTIM). dCLOCK y
dBMAL heterodimerizan formando el factor de transcripción
dCLOCK/dBMAL que promueve la expresión de dos genes que se
denominan Drosophila Period (dper) y Drosophila Timeless (dtim).
Finalmente, se transcriben los ARNm de estos genes para producir las
proteínas dPER y dTIM, respectivamente. Durante varias horas, los
productos proteicos dPER y dTIM se sintetizan y fosforilan en el
citoplasma, alcanzan un nivel crítico y forman heterodímeros que se
translocan al núcleo. Una vez en el núcleo, dPER y dTIM funcionan
como reguladores negativos de su propia transcripción, disminuye la
acumulación de dPER y dTIM y comienza de nuevo la activación de
dper y dtim por dCLOCK/dBMAL (Zylka, M.J. et
al. (1998) Neuron 20, 1103-1110;
Lowrey, P.L. et al. (2000) 288,
483-491). Se ha demostrado que el gen dper es
un elemento necesario para controlar los ritmos circadianos en el
comportamiento de eclosión de adultos (la aparición de la mosca
adulta desde la pupa) y la actividad locomotora (Konopka, R.J.,
& Benzer, S. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
68, 2112-2116). Algunas mutaciones de sentido
equívoco (missense) del gen per pueden acortar
(per^{S}) o alargar (per^{L}) el periodo de ritmos
circadianos, mientras que algunas mutaciones sin sentido
(per^{O}) producen una arritmicidad en sus comportamientos
(Hall, J.C. (1995) Trends Neurosci. 18,
230-240).
En mamíferos, los núcleos supraquiasmáticos
(SCN) del hipotálamo anterior son el sitio de un reloj biológico
principal (como revisión, véase Panda et al., (2002)
Nature 417, 329-335; Reppert, S. M. y
Weaver, D. R. (1997) Cell 89,
487-490). El reloj de los SCN se embarca en el día
de 24 horas por el ciclo diario de luz-oscuridad,
actuando la luz a través de rutas de retina a SCN tanto directas
como indirectas (Klein, D.C. et al. (1991)
"Suprachiasmatic Nuclei: The Mind's Clock", Oxford Univeristy
Press, New York). En los SCN de roedores, se han identificado y
clonado tres genes Per, y se denominan Per1 de ratón (mPer1),
mPer2 y mPer3. Las proteínas producto de estos genes
de mamífero (mPER1, mPER2, mPER3) comparten varias regiones de
homología entre ellas y cada gen Per de mamífero codifica una
proteína con un dominio de dimerización de proteínas denominado PAS
(PAS es un acrónimo de las tres primeras proteínas, PER, ARNT y SIM,
encontradas que comparten este dominio de dimerización importante
desde el punto de vista funcional) que es muy homólogo con el
dominio PAS del PER de insectos. Todos los niveles de proteína y de
ARN mensajero (ARNm) de Per oscilan durante el día
circadiano y están implicados íntimamente en la regulación tanto
positiva como negativa del reloj biológico, pero sólo mPER1 y mPER2
oscilan en respuesta a la luz (Zylka, M.J. et al. (1998)
Neuron 20, 1103-1110; Albrecht, U.
et al., (1997) Cell 91,
1055-1064; Shearman, L.P. et al. (1997)
Neuron 19, 1261-1269). El homólogo en
mamíferos del gen Drosophila tim ha sido clonado y se ha
denominado mTim. Sin embargo, no había pruebas de
interacciones mPER-mTIM análogas a las observadas
en Drosophila, y se sugirió que las interacciones
PER-PER pueden haber reemplazado la función de
dímeros PER-TIM en las tareas moleculares del reloj
circadiano de mamíferos (Zylka, M.J. et al., (1998)
Neuron 21, 1115-1122). Otra
posibilidad es que los ritmos en PER1 y PER2 forman bucles de
retroalimentación negativa que regulan la actividad transcripcional
de la proteína Clock (a través de sus dominios PAS) que, a su vez,
dirige la expresión de uno o los dos genes Per (Shearman,
L.P. et al. (1997) Neuron 19,
1261-1269).
La comprensión de las funciones de los tres
genes mPer en el reloj de los mamíferos ha sido el objeto de
muchas investigaciones. La homología estructural de las proteínas
mPER con dPER condujo a la expectativa de que las proteínas mPER
funcionaran como elementos negativos en el bucle de
retroalimentación de mamíferos. Se piensa que PER1 está implicada
en la desregulación de su propia transcripción en el bucle de
retroalimentación, aunque pruebas recientes apuntan a que está
implicada en la ruta de entrada (Hastings, M:H. et al. (1999)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 26,
15211-15216). La PER2 es la proteína mejor
caracterizada y los ratones mutantes para la PER2
(mPer2^{Brdm1}), a los que les faltan los restos 87 en la
porción carboxílica del dominio de dimerización PAS, tienen un
ciclo circadiano más corto con regulaciones normales de
luz-oscuridad, pero presentan arritmia en completa
oscuridad. La mutación también disminuye la expresión oscilante
tanto de mPer1 como de mPer2 en los SCN, indicando
que mPer2 puede regular mPer1 in vivo (Zheng, B.
et al. (1999) Nature 400,
169-173). Se ha demostrado que PER2 tiene una
función doble en la regulación de los "engranajes" del reloj
central (Shearman, L.P. et al. (2000) Science
288, 1013-1018). En ese estudio, se demostró
que PER2 se unía a proteínas del criptocromo (CRY) y se translocaba
al núcleo, donde CRY regulaba negativamente la transcripción
dirigida por los complejos transcripcionales positivos CLOCK y
BMAL1. Tras la entrada en el núcleo, PER2 iniciaba el brazo positivo
del reloj regulando positivamente la transcripción de BMAL1 por un
mecanismo aún no identificado. La función de la PER3 se comprende
mal; sin embargo, en ratones en los que se ha inactivado
mPer3, se observa un ligero efecto sobre la actividad
circadiana y, por lo tanto, se ha sugerido que PER3 está implicada
en las rutas de salida de control circadiano (Shearman, L.P. et
al. (2000) Mol. Cell. Biol. 17,
6269-6275). Se ha descrito que las proteínas mPER
interaccionan entre sí y que mPER3 puede servir como transportador
de mPER1 y mPER2 para llevar estas proteínas al núcleo, lo cual es
crítico para la generación de señales circadianas en el SNC (Kume,
K. et al. (1999) Cell 98,
193-205; Takano, A. et al. (2000), FEBS
Letters, 477, 106-112).
Se ha postulado que la fosforilación de los
componentes del reloj circadiano regula la duración del ciclo. La
primera prueba genética de que una proteína quinasa específica
regula el ritmo circadiano de Drosophila fue el
descubrimiento del nuevo gen doubletime (dbt), que codifica
una proteína serina/treonina quinasa (DBT) (Price J.L. et
al. (1998) Cell 94, 83-95; Kloss
B. et al. (1998) Cell 94,
97-107). Algunas mutaciones de sentido alterado en
el dbt producen una alteración del ritmo circadiano. Los
alelos nulos de dbt ocasionan la hipofosforilación de dPER y
arritmia.
Las quinasas de mamífero más relacionadas con
DBT son la caseína quinasa I\varepsilon (CKI\varepsilon) y la
caseína quinasa I\delta (CKI\delta). Se ha demostrado que ambas
quinasas se unen a mPER1, y varios estudios han demostrado que la
CKI\varepsilon fosforila tanto la PER1 de ratón como la humana
(Price J. L. et al. (1998) Cell 94,
83-95; Kloss B. et al. (1998) Cell
94, 97-107). En un estudio con células 293T
de riñón embrionario humano co-transfectadas con
hCKI\varepsilon de tipo salvaje, hPER1 mostró un aumento
significativo de fosforilación (puesto de manifiesto por un cambio
en la masa molecular). En este estudio, la hPER1 fosforilada tenía
una semivida de aproximadamente doce horas, mientras que la hPER1
sin fosforilar permanecía estable en la célula por más de 24 horas,
lo que sugiere que la fosforilación de la hPER1 lleva a una
disminución en la estabilidad de la proteína (Kessler, G.A. et
aI. (2000) NeuroReport, 11,
951-955). Otro estudio también demostró que las
consecuencias de la fosforilación de PER1 por hCKI\varepsilon
incluyen tanto la retención citoplásmica como la inestabilidad de la
proteína (Vielhaber, E. et al. (2000) Mol. Cell. Biol.
13, 4888-4899, Takano, A. et al.
(2000) FEBS Letters 477, 106-112).
Hasegawa et al. también demostraron que
SB203580 inhibía CKI\varepsilon (JBC(2004) 271, pp
2738-22746).
No había ninguna razón bioquímica para elegir
entre CKI\varepsilon o CKI\delta como posible regulador en
mamíferos hasta que Lowery et al. [(2000) Science
288, 483-491] descubrieron que en el hámster
dorado sirio, mutaciones semidominantes en CKI\varepsilon
(mutación tau, Ralph, M.R. y Menaker, M. (1988) Science
241, 1225-1227) producían un acortamiento del
día circadiano tanto en animales heterocigotos (22 h) como
homocigotos (20 h). En este caso, los niveles reducidos de actividad
CKI\varepsilon dieron como resultado menor fosforilación de PER
con niveles presumiblemente mayores de proteína PER citoplásmica que
conducían a una mayor entrada nuclear y una alteración de los
ciclos circadianos. Más recientemente, se ha sugerido que
CKI\delta también puede estar implicada en la regulación de la
ritmicidad circadiana por medio de la modificación postraduccional
de las proteínas del reloj de los mamíferos hPER1 y hPER2 [Camacho,
F. et al., (2001) FEBS Letters 489(2,3),
159-165]. De esta manera, los inhibidores,
incluyendo inhibidores de molécula pequeña, de la CKI\varepsilon
y/o CKI\delta de mamífero o de humano proporcionan un medio nuevo
para el cambio de fase o para restablecer el ritmo circadiano. Como
se describe más adelante, la alteración del ritmo circadiano puede
encontrar utilidad para el tratamiento de trastornos del sueño o del
estado de ánimo.
La patente de Estados Unidos 6.555.328 B1
describe métodos de selección en las células para identificar
compuestos que alteran los ritmos circadianos basados en un
compuesto de ensayo que altera la capacidad de la caseína quinasa
1\varepsilon humana y/o la caseína quinasa 1\delta humana para
fosforilar las proteínas del reloj humano hPER1, hPER2 y hPER3, Por
ejemplo, se cotransfectan células HEK293T con hCKI\varepsilon y
Per1 o Per2. Para evaluar la relevancia de la inhibición de
CKI\varepsilon y de los inhibidores de CKI\varepsilon en la
biología circadiana, se desarrolló un ensayo celular de alta
producción (33rd Annual Meeting, Soc. for Neurosci.,
8-12 de noviembre de 2003, Abstract números 284.1,
284.2, y 284.3) en el que podía controlarse el ritmo circadiano de
una manera rutinaria. El ensayo consiste en fibroblastos
Rat-1 que expresan de manera estable una
construcción Mper1-luc, con lo que se permite
la determinación de la activación rítmica del promotor de
Mper1 en células vivas por medio de la estimación repetida de
la actividad de luciferasa a través del control de la producción de
luz durante varios días. El formato de medición repetida del ensayo
permite una evaluación precisa y reproducible de los efectos
dependientes de la concentración de inhibidores de CKI\varepsilon
sobre el ritmo circadiano y proporciona el nexo para relacionar la
inhibición de CKI\varepsilon con la alteración del ritmo
circadiano.
Los trastornos del sueño se han clasificado en
cuatro categorías principales que incluyen trastornos del sueño
primarios (disomnias y parasomnias), trastornos del sueño asociados
con trastornos médicos/psiquiátricos y una categoría propuesta de
trastornos del sueño que no pueden clasificarse debido a que no se
dispone de suficientes datos. Se cree que los trastornos del sueño
primarios se producen por anormalidades en los sistemas intrínsecos
responsables de la generación de sueño-vigilia
(sistema homeostático) o la temporización (sistema circadiano). Las
disomnias son trastornos en el inicio o mantenimiento del sueño e
incluyen insomnio primario, hipersomnia (somnolencia excesiva),
narcolepsia, trastorno del sueño relacionado con la respiración,
trastorno del sueño del ritmo circadiano y disomnias no
especificadas de otra manera. El insomnio primario se caracteriza
por la persistencia (>1 mes) en la dificultad de iniciar y
mantener el sueño o de mantener un sueño reconstituyente. Las
dificultades en el sueño asociadas con el insomnio primario
ocasionan desasosiego o molestias significativas, incluyendo
irritabilidad durante el día, pérdida de atención y concentración,
fatiga y malestar, y deterioro del estado de ánimo y la motivación.
Los trastornos del ritmo circadiano del sueño incluyen el síndrome
de desfase horario por viaje prolongado en avión ("jet lag"),
trastornos del sueño por cambio de turno, síndrome de fase de sueño
adelantada y síndrome de fase de sueño retrasada (J. Wagner, M.L.
Wagner y W.A. Hening, Annals of Pharmacotherapy (1998)
32, 680-691). Los individuos en un paradigma
de sueño forzado demuestran un gran desvelo, como un porcentaje del
tiempo de sueño, en ciertos periodos del día circadiano (Dijk y
Lockley, J. Appl. Physiol. (2002) 92,
852-862). Generalmente se ha aceptado que con la
edad hay un avance en nuestro ritmo circadiano de sueño y a menudo
esto tiene como resultado un sueño de menor calidad (Am. J.
Physiol. Endocrinol. Metab. (2002) 282,
E297-E303). De esta manera, el sueño que sucede
fuera de la fase circadiana puede sufrir en términos cualitativos y
cuantitativos, como se ilustra adicionalmente por alteraciones del
sueño por cambio de turno y de desfase horario. La alteración del
reloj circadiano humano puede causar trastornos del sueño y los
agentes que modulan la ritmicidad circadiana, tales como un
inhibidor de CKI\varepsilon y/o CKI\delta, pueden ser útiles
para el tratamiento de trastornos del sueño y particularmente de
trastornos del sueño del ritmo circadiano.
Los trastornos de los estados de ánimo se
dividen en trastornos depresivos ("depresión unipolar"),
trastornos bipolares, y dos trastornos basados en la etiología que
incluyen el trastorno del estado de ánimo debido a un estado médico
general y el trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.
Los trastornos depresivos se subclasifican como trastorno depresivo
mayor, trastorno distímico y trastorno depresivo no especificado de
otra manera. Los trastornos bipolares se subclasifican como
trastorno bipolar I y trastorno bipolar II. Se ha observado que el
"modelo estacional" de especificación puede aplicarse a
trastornos depresivos mayores que son recurrentes y al modelo de
episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar I y el
trastorno bipolar II. Anergia importante, hipersomnia, comer con
exceso, ganancia de peso y un deseo vehemente de hidratos de
carbono a menudo caracterizan los episodios depresivos mayores que
se producen con un patrón estacional. No está claro si un patrón
estacional es más probable en un trastorno depresivo mayor que es
recurrente o en trastornos bipolares. Sin embargo, entre los
trastornos bipolares parece que un patrón estacional es más probable
en trastornos bipolares II que en trastornos bipolares I. En
algunos individuos, el inicio de episodios maníacos o hipomaníacos
también parece estar asociado a una estación particular. El modelo
estacional de tipo invernal parece variar con la latitud, la edad y
el sexo. La prevalencia aumenta con latitudes mayores, las personas
más jóvenes tienen mayor riesgo de padecer episodios depresivos
invernales y las mujeres constituyen de 60% a 90% de las personas
con el modelo estacional. El trastorno afectivo estacional (TAE), un
término utilizado generalmente en la bibliografía, es un subtipo de
trastorno del estado de ánimo que en el Manual Diagnóstico y
Estadístico de los Trastornos Mentales IV (DSM-IV)
(American Psychiatric Association: Diagnostic y Statistical Manual
of Mental Disorders, Cuarta Edición, Revisión de Texto. Washington,
DC, American Psychiatric Association, 2000) se denota por la
expresión "con modelo estacional" cuando describe un modelo
estacional de episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar
I, trastorno bipolar II o trastorno depresivo mayor recurrente (E.
M. Tam et al., Can. J. Psychiatry (1995) 40,
457-466). En DSM-IV se describen las
características y diagnóstico de los trastornos depresivos,
trastorno depresivo mayor, episodio depresivo mayor, trastorno
bipolar I, trastorno bipolar II y los efectos estacionales.
Los pacientes que padecen trastornos depresivos
mayores, incluyendo SAD que se caracteriza por episodios depresivos
recurrentes, típicamente en invierno, se ha demostrado que responden
de forma positiva a terapias luminosas (Kripke, Journal of
Affective Disorders (1998) 49(2),
109-117). El éxito del tratamiento con luz brillante
en pacientes con TAE y depresión mayor produjo la propuesta de
varias hipótesis para explicar el mecanismo subyacente de acción
del efecto terapéutico de la luz. Estas hipótesis incluían la
"hipótesis del ritmo circadiano" que sugiere que el efecto
antidepresivo de la luz brillante podría asociarse con un cambio de
fase del marcapasos circadiano con respecto al sueño (E. M. Tam
et al., Can. J. Psychiatry (1995) 40,
457-466). Confirmando la asociación entre la
terapia luminosa y el ritmo circadiano, la terapia luminosa
clínicamente eficaz en los trastornos depresivos mayores produce un
cambio concomitante en la fase circadiana y la eficacia clínica de
la terapia luminosa parece depender de la capacidad de cambio de
fase de la terapia luminosa (Czeisler et al., The Journal of
Physiology (2000) 526 (Parte 3), 683-694;
Terman et al., Arch. Gen. Psychiatry (2001) 58,
69-75). Además, se ha demostrado que la terapia
luminosa acelera y aumenta la eficacia del tratamiento
farmacológico de trastornos depresivos mayores (Benedetti et al.,
J. Clin. Psychiatry (2003) 64, 648-653).
De esta manera, sería de esperar que la inhibición de la caseína
quinasa I\varepsilon y/o la caseína quinasa I\delta produjera
un cambio de fase circadiano y tal inhibición representa una
monoterapia o terapia combinada potencial clínicamente eficaz para
trastornos del estado de ánimo.
Se debe señalar que la alteración del sueño es
un síntoma de criterio para muchos trastornos psiquiátricos (W. V.
McCall, J. Clin. Psychiatry (2001) 62 (supl. 10),
27-32). Las alteraciones del sueño son una
característica común de los trastornos depresivos y el insomnio es
una alteración del sueño descrita con frecuencia en la depresión,
que se produce en más de 90% de los pacientes deprimidos (M.E.
Thase, J. Clin. Psychiatry (1999) 60 (supl. 17),
28-31). La evidencia acumulada sostiene una
patogénesis común para el insomnio primario y el trastorno
depresivo mayor. Se ha propuesto la hipótesis de que la
hiperactividad del factor de liberación de corticotropina (CRF)
(debido a una predisposición genética o posiblemente estrés
prematuro) y el estrés inducen un proceso que conduce a
alteraciones del sueño exageradas y prolongadas, y finalmente a un
insomnio primario. El ritmo circadiano en la secreción de CRF en
condiciones no estresantes puede intervenir en la expresión normal
de sueño-vigilia (G.S. Richardson y T. Roth, J.
Clin. Psychiatry (2001) 62 (supl. 10),
39-45). De esta manera, los agentes que modulan la
ritmicidad circadiana, por ejemplo, por inhibición de la caseína
quinasa I\varepsilon y/o la caseína quinasa I\delta, pueden ser
útiles para el tratamiento de trastornos depresivos debido a los
efectos sobre la secreción del CRF.
El documento DE 07 050934 describe compuestos
que tienen afinidad por los receptores de benzodiazepina. El
documento WO 2004/014300 describe inhibidores de tirosina quinasa.
El documento WO 03/078435 describe derivados de
pirazolo[1,5-a] útiles como antagonistas del Factor de
Liberación de Corticotropina (CRF_{1}). El documento WO 94/19321
describe derivados de indol que inhiben a la transcriptasa inversa
del VIH.
De esta manera, es un objeto de esta invención
proporcionar métodos de uso de
3-ariltioindol-2-carboxamidas,
3-ariltioindol-2-carboxamidas
5-sustituidas y análogos relacionados como
inhibidores de la fosforilación de caseína quinasa I\varepsilon
humana de la proteína del reloj humano Period (hPER) que, por lo
tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el
tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos asociados
con el sistema nervioso central. Este objetivo y otros objetivos de
esta invención se hacen evidentes a partir de la discusión detallada
de la invención siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, de acuerdo con la práctica de esta
invención, se proporcionan métodos para inhibir la actividad de la
caseína quinasa I\varepsilon humana y la fosforilación de la
proteína del reloj humano Period (hPER) para el tratamiento de
enfermedades o trastornos del sistema nervioso central asociados con
la alteración del reloj circadiano humano tales como, por ejemplo,
trastornos del estado de ánimo incluyendo trastorno depresivo
mayor, trastorno bipolar I y trastorno bipolar II, y trastornos del
sueño incluyendo trastornos del sueño del ritmo circadiano tales
como, por ejemplo, trastorno del sueño por cambios de turno,
síndrome de desfase horario, síndrome de la fase del sueño avanzada
y síndrome de la fase de sueño retrasada, que comprende administrar
a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Por consiguiente, una amplia realización de la
invención se refiere a un método para tratar a un paciente que
padece una enfermedad o trastorno que mejora por la inhibición de la
actividad de la caseína quinasa I\varepsilon que comprende
administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula I:
donde
X es H, Cl, F, Br, NO_{2}, CN, OR^{2},
NR^{2}R^{2}, HNSO_{2}-alquilo
C_{1-3}, o NHCO-alquilo
C_{1-3};
Y es -S(O)n- o -O- donde n es 0, 1
ó 2;
R^{1} es
- 1)
- arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más de:
- a)
- alcoxi C_{1-5},
- b)
- OH,
- c)
- halógeno,
- d)
- NR^{2}R^{2}, o
- e)
- alquilo C_{1-5}, sin sustituir o sustituido con uno o más de:
- i)
- OH o
- ii)
- alcoxi C_{1-5};
- 2)
- heterociclo, sin sustituir o sustituido con uno o más de:
- a)
- alquilo C_{1-5}, sin sustituir o sustituido con uno o más de:
- i)
- OH o
- ii)
- alcoxi C_{1-5},
- b)
- alcoxi C_{1-5},
- c)
- OH,
- d)
- halógeno, o
- e)
- NR^{2}R^{2};
- 3)
- alquilo C_{1-5}, sin sustituir o sustituido con uno o más de:
- a)
- alquilo C_{1-5},
- b)
- alcoxi C_{1-5},
- c)
- OH, o
- d)
- arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más de:
- i)
- alquilo C_{1-5},
- ii)
- alcoxi C_{1-5},
- iii)
- OH,
- iv)
- halógeno, o
- v)
- NR^{2}R^{2};
Z es
- 1)
- C(=O)NR^{2}R^{3} o
- 2)
- C(=O)R^{4};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo o
4-morfolinilo, sin sustituir o sustituido con uno o
más de:
- 1)
- alquilo C_{1-5},
- 2)
- alcoxi C_{1-5},
- 3)
- OH,
- 4)
- halógeno, o
- 5)
- NR^{2}R^{2};
o un estereoisómero, un enantiómero, un racemato
o un tautómero de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención se
refiere a un método para inhibir la actividad de la caseína quinasa
I\varepsilon en un paciente que comprende administrar a dicho
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula I, o un estereoisómero, un enantiómero, un racemato o un
tautómero de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Como se usa en este documento,
"estereoisómero" es un término general usado para todos los
isómeros de moléculas individuales que únicamente difieren en la
orientación de sus átomos en el espacio. El término estereoisómero
incluye isómeros de imagen especular (enantiómeros), mezclas de
isómeros de imagen especular (racematos, mezclas racémicas),
isómeros geométricos (cis/trans o E/Z) e isómeros de compuestos con
más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí
(diastereoisómeros). Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos y aparecer en forma de racematos, mezclas
racémicas, diastereoisómeros individuales o enantiómeros, o pueden
existir en forma de isómeros geométricos, incluyéndose todas las
formas isoméricas de dichos compuestos en la presente invención.
Como se usa en este documento, "R" y
"S" se usan como se usan comúnmente en la química orgánica para
indicar una configuración específica de un centro quiral. El
término "R" (rectus) se refiere a aquella configuración de un
centro con una relación de las prioridades de los grupos en el
sentido de las agujas del reloj (de mayor a menor) cuando se mira
del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S"
(siniestro) se refiere a aquella configuración de un centro quiral
con una relación de prioridades de los grupos en el sentido
contrario al de las agujas del reloj (de mayor a menor) cuando se
ve desde el enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad
de los grupos se basa en reglas de secuencia en las que la prioridad
se basa en primer lugar en el número atómico (en orden de número
atómico decreciente). Una lista y un análisis de las propiedades se
incluye en "Stereochemistry of Organic Compounds", Ernest L.
Eliel, Samuel H. Wilen y Lewes N. Mander, editores,
Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc.,
Nueva York, 1994.
Además del sistema (R)-(S), el sistema
D-L más antiguo también puede utilizarse en esta
memoria para indicar la configuración absoluta, en especial con
respecto a los aminoácidos. En este sistema, una fórmula en
proyección Fischer se orienta para que el carbono número 1 de la
cadena principal esté arriba. El prefijo "D" se usa para
representar la configuración absoluta del isómero en el que el grupo
funcional (determinante) está en el lado derecho del carbono del
centro quiral y "L" aquel del isómero sobre el que se encuentra
a la izquierda.
Como se usa en esta memoria, el término
"tautómero" o "tautomería" se refiere a la coexistencia de
dos (o más) compuestos que difieren únicamente uno de otro en la
posición de uno (o más) átomos móviles y en la distribución de los
electrones, por ejemplo, tautómeros o tautomería
ceto-enólica.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático,
saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a cinco
átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, ter-butilo.
Como se usa en esta memoria, el término
"alcoxi" se refiere a un sustituyente monovalente que consiste
en una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a
cinco átomos de carbono unida a través de un átomo de oxígeno de
éter y que tiene su valencia libre unida desde el oxígeno del éter,
e incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi.
Como se usa en este documento, el término
"cicloalquilo C_{3-6}" se refiere a una
estructura de anillos de hidrocarburo monocíclicos, saturados, que
contiene de tres a seis átomos de carbono e incluye ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Como se usa en este documento, el término
"arilo" o "Ar" significa cualquier anillo de carbonos
estable monocíclico, bicíclico o tricíclico de hasta siete miembros
en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático y está sin
sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi
C_{1-5}, halógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-3}), -N(alquilo
C_{1-3})_{2}, y alquilo
C_{1}-_{5} sin sustituir o sustituido con uno o
más de OH o alcoxi C_{1-5}. Los ejemplos de
"arilo" o "Ar" incluyen fenilo, naftilo,
tetrahidronaftilo y bifenilo. El término "aril-(alquilo
C_{1}-_{5})" incluye
4-metilfenilo, 2-metilfenilo,
fenilmetil(bencilo), feniletilo,
p-metoxibencilo, p-fluorobencilo y
p-clorobencilo.
Como se usa en este documento, el término
"acilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático,
saturado, lineal o ramificado, que tiene de uno a seis átomos de
carbono unido a un resto carbonilo (C=O) y que tiene su valencia
libre unida desde el resto carbonilo. El término "acilo"
incluye acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo.
Como se usa en este documento, el término
"heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un anillo
heterocíclico monocíclico estable de 5 a 7 miembros o bicíclico
estable de 8 a 11 miembros que está saturado o insaturado, y que
consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos
seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, y en el que
los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente
oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente
cuaternizado, y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el que
cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente
está condensado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico
puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé
como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos
de tales elementos heterocíclicos incluyen piperidinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo,
imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo,
benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo,
tetrahidrofurilo, benzofuranilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido,
tiamorfolinilsulfona y oxadiazolilo.
Como se usa en este documento, el término
"halógeno", "hal" o "halo" se refiere a un miembro de
la familia de flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y, Z, etc.)
aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I
de esta invención, su definición en cada caso es independiente de
su definición en cualquier otro caso. Además, las combinaciones de
los sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si las tales
combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en este documento, el término
"tratar", "para tratar" o "tratamiento" se refiere
a:
- (i)
- prevenir una enfermedad, trastorno o afección para que no se produzca en un paciente que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección, pero que aún no se ha diagnosticado que lo padezca;
- (ii)
- inhibir una enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; o
- (iii)
- aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o estado.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en este documento, el término
"paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como
un mamífero que padece una enfermedad, trastorno o afección
particular. Se entiende explícitamente que las cobayas, perros,
gatos, ratas, ratones, caballos, vacas, ganado, ovejas y seres
humanos son ejemplos de animales dentro del alcance del significado
del término.
Como se usa en este documento, el término
"enfermedad" se refiere a una dolencia, malestar o a una
interrupción, suspensión o trastorno de funciones, sistemas u
órganos corporales.
Como se usa en este documento, el término
"trastorno" se refiere a una perturbación de la función, de la
estructura o de las dos que se produce como resultado de un fallo
genético o embriológico en el desarrollo, o de factores exógenos
tales como intoxicación, lesión o enfermedad.
Como se usa en este documento, el término
"estado" se refiere a un estado de existencia, salud o
capacidad física.
Como se usa en este documento, el término
"profilaxis" se refiere a la prevención de una enfermedad.
Como se usa en este documento, la expresión
"trastorno del sueño", "trastornos del sueño" o
"perturbaciones del sueño" se refiere a insomnio.
Como se usa en este documento, el término
"insomnio" se refiere a la incapacidad de dormir en ausencia de
impedimentos externos, tales como ruido, luz brillante, etc.,
durante el periodo en el que debería producirse normalmente el
sueño, y la incapacidad de dormir puede variar en grado desde
inquietud o sueño alterado a un acortamiento de la longitud normal
del sueño o una vigilia absoluta. El término "insomnio" incluye
insomnio primario, insomnio relacionado con un trastorno mental,
insomnio inducido por sustancias e insomnio del ritmo circadiano
que es el insomnio debido a un cambio en el programa normal de
sueño-vigilia (cambios, trastorno del sueño por
cambio de turno, desfase horario o síndrome de desfase horario,
etc.).
Como se usa en este documento, la expresión
"insomnio primario" significa dificultad para iniciar el sueño,
para mantener el sueño o para tener un sueño reconstituyente, que no
se debe a un trastorno mental o a los efectos fisiológicos de la
administración o interrupción de ciertas sustancias (insomnio
inducido por sustancias).
Como se usa en este documento, la expresión
"trastorno del sueño del ritmo circadiano" incluye el desfase
horario o síndrome de desfase horario, trastornos del sueño por
cambios de turno, síndrome de la fase de sueño avanzada y síndrome
de la fase de sueño retrasada.
Como se usa en este documento, la expresión
"cantidad inhibidora eficaz de un compuesto" o "cantidad
inhibidora eficaz de la caseína quinasa I\varepsilon de un
compuesto" significa suficiente compuesto como para que esté
biodisponible por medio de la vía de administración apropiada para
tratar a un paciente que padece una enfermedad, trastorno o estado
susceptible de dicho tratamiento.
\newpage
Como se usa en esta memoria, la expresión "una
cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un
compuesto que es eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o
afección mencionados.
Como se usa en este documento, la frase
"alargamiento del periodo del ritmo circadiano" se refiere al
aumento del intervalo entre acontecimientos seminales en un proceso
que se produce regularmente con una frecuencia de aproximadamente
una vez cada 24 horas.
Como se usa en este documento, la frase
"acortamiento del periodo del ritmo circadiano" se refiere a la
reducción del intervalo entre acontecimientos seminales en un
proceso que se produce regularmente con una frecuencia de
aproximadamente una vez cada 24 horas.
Como se usa en este documento, la expresión
"sal farmacéuticamente aceptable" pretende aplicarse a
cualquier sal, tanto si ya se conoce como si se descubre en el
futuro, que se usa por un especialista en la técnica que es una sal
de adición orgánica o inorgánica no tóxica que es adecuada para su
uso como una sustancia farmacéutica. Las bases ilustrativas que
forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos o
alcalinotérreos tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio o
magnesio; amoniaco y aminas alifáticas, cíclicas o aromáticas,
tales como metilamina, dimetilamina, trietilamina, dietilamina,
isopropildietilamina, piridina y picolina. Los ácidos ilustrativos
que forman sales adecuadas incluyen ácidos inorgánicos tales como,
por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y
similares, y ácidos carboxílicos orgánicos tales como, por ejemplo,
acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico,
maleico, hidroximaleico y dihidroximaleico, benzoico, fenilacético,
4-aminobenzoico, 4-hidroxibenzoico,
antranílico, cinámico, salicílico,
4-aminosalicílico, 2-fenoxibenzoico,
2-acetoxibenzoico, mandélico y ácidos similares, y
ácidos sulfónicos orgánicos tales como metanosulfónico,
p-toluenosulfónico,
1-naftalenosulfónico,
2-naftalenosulfónico y ácidos similares.
Como se usa en este documento, la expresión
"vehículo farmacéutico" o "vehículo farmacéuticamente
aceptable" se refiere a excipientes farmacéuticos conocidos
útiles en la formación de compuestos terapéuticamente activos para
la administración, y que son sustancialmente no tóxicos e
insensibles en las condiciones de uso. La proporción exacta de
estos excipientes se determina por la solubilidad y propiedades
químicas del compuesto activo, la vía de administración elegida,
así como por la práctica farmacéutica convencional. En la práctica
de los métodos de esta invención, el principio activo
preferiblemente se incorpora en una composición que contiene un
vehículo farmacéutico, aunque los compuestos son eficaces y pueden
administrarse en y por sí mismos. Es decir, la proporción de
ingrediente activo puede variar de aproximadamente 5 a 90% en
peso.
Otras abreviaturas que pueden aparecer en esta
solicitud son las siguientes:
- \quad
- Me (metilo), Et (etilo), Ph (fenilo), Et_{3}N (trietilamina), p-TsOH (ácido para-toluenosulfónico), TsCl (cloruro de para-toluenosulfonilo), hept (heptano), DMF (dimetilformamida), NMP (1-metil-2-pirrolidinona o N-metil-2-pirrolidinona), IPA (isopropanol o alcohol isopropílico), TFA (ácido trifluoroacético), DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), ta o t.a. (temperatura ambiente), min (minutos), h (hora u horas), UV (ultravioleta), LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas), t-Boc o Boc (terc-butoxicarbonilo), Bn (bencilo), t-Bu (butilo terciario), i-Pr (isopropilo), TFA (ácido trifluoroacético), HOAc (ácido acético), EtOAc (acetato de etilo), Et_{2}O (éter dietílico), EtOH (etanol), g (gramos), mg (miligramos), \mug (microgramos), ng (nanogramos), ml (mililitros), \mul (microlitros), l (litros), HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), TLC, tlc o Tlc (cromatografía en capa fina), g/l (gramos por litro), SiO_{2} (gel de sílice), l/min (litros por minuto), ml/min (mililitros por minuto), mmol (milimol), M (molar), mM (milimolar), \muM (micromolar), nM (nanomolar), \muCi (microCurie), CPM (cuentas por minuto), rpm (revoluciones por minuto), mm (milímetros), \mum (micrómetros), \mu (micrón), nm (nanómetro), ppm (partes por millón), kg/cm^{2} (kilogramos por centímetro cuadrado), eq. o equiv (equivalentes), R_{T} (tiempo de retención), ºC (grados Celsius), y K (Kelvin).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con esto, una amplia realización de
la invención se refiere a un método para tratar a un paciente que
padece una enfermedad o trastorno de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o un
estereoisómero, un enantiómero, un racemato o un tautómero de dicho
compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde:
X es H, Cl, F, Br, NO_{2}, CN, OR^{2},
NR^{2}R^{2}, HNSO_{2}-alquilo
C_{1-3}, o NHCO-alquilo
C_{1-3};
Y es -S(O)n- o -O- donde n es 0, 1
ó 2;
R^{1} es
- 1)
- arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más de alcoxi C_{1-5}, OH, halógeno, NR^{2}R^{2}, o alquilo C_{1-5} sin sustituir o sustituido con uno o más de OH o alcoxi C_{1-5},
- 2)
- heterociclo, sin sustituir o sustituido con uno o más de alquilo C_{1-5} sin sustituir o sustituido con uno o más de OH o alcoxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, OH, halógeno o NR^{2}R^{2};
- 3)
- alquilo C_{1-5}, sin sustituir o sustituido con uno o más de alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, OH, o arilo sin sustituir o sustituido con uno o más de alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, OH, halógeno o NR^{2}R^{2};
Z es C(=O)NR^{2}R^{3} o
C(=O)R^{4};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo o
4-morfolinilo, sin sustituir o sustituido con uno o
más de alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}, OH, halógeno o NR^{2}R^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización de la invención se
refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno que mejora por la inhibición de la actividad
de la caseína quinasa I\varepsilon, donde dicha inhibición de la
actividad de la caseína quinasa I\varepsilon provoca la
prolongación del periodo del ritmo circadiano.
Una tercera realización de la invención se
refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno que mejora por la inhibición de la actividad
de la caseína quinasa I\varepsilon, donde la enfermedad o
trastorno es un trastorno del estado de ánimo o un trastorno del
sueño.
Una cuarta realización de la invención se
refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno que mejora por la inhibición de la actividad
de la caseína quinasa I\varepsilon, donde el trastorno es un
trastorno del estado de ánimo.
Una quinta realización de la invención se
refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno que mejora por la inhibición de la caseína
quinasa I\varepsilon, donde la enfermedad o el trastorno es un
trastorno del estado de ánimo seleccionado entre el grupo que
consiste en un trastorno depresivo y un trastorno bipolar.
Una sexta realización de la invención se refiere
a un método para tratar a un paciente que padece un trastorno
depresivo, donde dicho trastorno depresivo es un trastorno depresivo
mayor.
Una séptima realización de la invención se
refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno que mejora por la inhibición de la caseína
quinasa I\varepsilon, donde el trastorno se selecciona entre el
grupo que consiste en trastorno bipolar I y trastorno bipolar
II.
Una octava realización de la invención se
refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno que mejora por la inhibición de la actividad
de la caseína quinasa I\varepsilon, donde el trastorno es un
trastorno del sueño.
Una novena realización de la invención se
refiere a un método para tratar a un paciente que padece un
trastorno del sueño, donde dicho trastorno del sueño es un trastorno
del sueño del ritmo circadiano.
Una décima realización de la invención se
refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno que mejora por la inhibición de la caseína
quinasa I\varepsilon, donde la enfermedad o el trastorno es un
trastorno del sueño del ritmo circadiano seleccionado entre el grupo
que consiste en trastorno del sueño por cambio de turno, síndrome
de desfase horario, síndrome de la fase del sueño avanzada y
síndrome de la fase del sueño retardada.
Una undécima realización de esta invención
abarca un método para tratar a un paciente que padece una enfermedad
o trastorno de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende
administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I en el que Y es
S(O)_{2}, Z es C(=O)NH_{2} o
C(=O)NHCH_{3}, y R^{1} es fenilo o piridinilo.
Una clase de compuestos dentro de la undécima
realización se limita adicionalmente a compuestos de fórmula I en la
que Y es S(O)_{2}, Z es C(=O)NH_{2}, y
R^{1} es fenilo. Los siguientes compuestos son ejemplos
representativos dentro del alcance de esta realización:
amida del ácido
3-bencenosulfonil-5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
y
amida del ácido
3-bencenosulfonil-1H-indol-2-carboxílico.
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Una segunda clase de compuestos dentro de la
undécima realización se limita adicionalmente a compuestos de
fórmula I en la que Y es S, Z es C(=O)NHCH_{3}, y R^{1}
es fenilo o piridinilo. Los siguientes compuestos son ejemplos
representativos dentro del alcance de esta realización:
metilamida del ácido
3-fenilsulfanil-1H-indol-2-carboxílico,
y
metilamida del ácido
3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-carboxílico.
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Una duodécima realización de esta invención se
refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno de acuerdo con la reivindicación 1 que
comprende administrar a dicho paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en el que Y es
O, Z es C(=O)NH_{2}, y R^{1} es fenilo, fenilo
sustituido, alquilo C_{1-5} o alquilo
C_{1-5} sustituido. Los siguientes compuestos son
ejemplos representativos dentro del alcance de esta realización:
amida del ácido
3-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(4-metoxi-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(4-fluoro-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(2-fluoro-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(4-cloro-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-etoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-terc-butoxi-1H-indol-2-carboxílico,
y
amida del ácido
3-benciloxi-1H-indol-2-carboxílico.
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Una decimotercera realización de esta invención
se refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno de acuerdo con la reivindicación 1 que
comprende administrar a dicho paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en el que Y es
S, S(O), o S(O)_{2}, Z es
C(=O)R^{4}, y R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo o
4-morfolinilo. Los siguientes compuestos son
ejemplos representativos dentro del alcance de esta realización:
(3-bencenosulfonil-5-cloro-1H-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona,
(5-fluoro-3-p-tolilsulfanil-1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
(3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-piperidin-1-il-metanona,
(5-fluoro-3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
[3-(2-amino-fenilsulfanil)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[3-(2-amino-fenilsulfanil)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[3-(2-amino-fenilsulfanil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-fluoro-3-(p-tolueno-4-sulfinil)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
hidrocloruro de
(3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona,
[5-fluoro-3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
piperidin-1-il-[3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-il]-metanona,
y
[5-fluoro-3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona.
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Una decimocuarta realización de esta invención
incluye un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno que mejora por la inhibición de la actividad
de la caseína quinasa I\varepsilon que comprende administrar a
dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de fórmula I en la que Y es S, Z es C(=O)NH_{2}, y R^{1}
es piridinilo. El siguiente compuesto es un ejemplo representativo
dentro del alcance de esta realización:
amida del ácido
3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-carboxílico.
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Una decimoquinta realización de esta invención
se refiere a un método para tratar a un paciente que padece una
enfermedad o trastorno de acuerdo con la reivindicación 1 que
comprende administrar a dicho paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en la que Y es
S, Z es C(=O)NH_{2}, y R^{1} es fenilo o fenilo
sustituido. Los siguientes compuestos son ejemplos representativos
dentro del alcance de esta realización:
amida del ácido
3-fenilsulfanil-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
5-bromo-3-fenilsulfanil-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(2-amino-fenilsulfanil)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(3-fluoro-fenilsulfanil-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(2-amino-fenilsulfanil)-5-bromo-1H-indol-2-carboxílico,
y
amida del ácido
3-(2-amino-fenilsulfanil)-1H-indol-2-carboxílico.
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Todas las diversas realizaciones de la presente
invención que se describen en este documento se refieren a métodos
para tratar las diversas enfermedades y trastornos que se describen
en este documento. Como se indica en este documento, los compuestos
usados en el método de esta invención son capaces de inhibir los
efectos de la caseína quinasa I\varepsilon.
Los compuestos de la invención se preparan por
métodos bien conocidos por un especialista en la técnica.
Específicamente, los compuestos de esta invención se describen en
la Patente de Estados Unidos Nº 5.527.819, y pueden prepararse de
acuerdo con los procedimientos proporcionados en ese documento, que
se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Aún
más específicamente, las diversas síntesis que pueden emplearse para
la preparación de los compuestos de esta invención se ilustran en
los Esquemas 1, 2 y 3, y la metodología se describe con detalle por
los ejemplos que se muestran a continuación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de manera bien conocida en las técnicas
farmacéuticas. El vehículo o los excipientes pueden ser un material
sólido, semisólido o líquido que puede servir como vehículo o medio
para el principio activo. Los vehículos o excipientes adecuados son
bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede
adaptarse para uso oral, por inhalación, parenteral o tópico, y
puede administrarse al paciente en forma de comprimidos, cápsulas,
suspensiones, jarabes, aerosoles, inhaladores, supositorios,
pomadas, polvos, soluciones y similares. Como se usa en este
documento, la expresión "vehículo farmacéutico" o "vehículo
farmacéuticamente aceptable" se refiere a uno o más
excipientes.
Para preparar composiciones farmacéuticas o
formulaciones de los compuestos de la presente invención, debe
tenerse cuidado de asegurar la biodisponibilidad de una cantidad
terapéutica eficaz del compuesto o compuestos activos por medio de
la vía de administración seleccionada, incluyendo las vías oral,
parenteral y subcutánea. Por ejemplo, las vías de administración
eficaces incluyen las vías subcutánea, intravenosa, transdérmica,
intranasal, rectal, vaginal y vías similares incluyendo liberación
desde implantes así como inyección directa del ingrediente activo
y/o de la composición directamente en el tejido.
Para administración oral, los compuestos de la
presente invención pueden formularse en preparaciones sólidas o
líquidas, con o sin diluyentes inertes o vehículos comestibles,
tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, polvos,
soluciones, suspensiones o emulsiones. Las cápsulas, píldoras,
comprimidos, trociscos y similares también pueden contener uno o
más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes tales como celulosa
microcristalina o goma de tragacanto; excipientes tales como almidón
o lactosa, agentes disgregantes tales como ácido algínico, almidón
de maíz y similares; lubricantes, tales como ácido esteárico,
estearato de magnesio, o Sterotex®, (Stokely-Van
Camp Inc., Indinapolis, Indiana); ligandos, tales como dióxido de
silicio coloidal; agentes edulcorantes, tales como sacarosa o
sacarina; y agentes saporíferos, tales como menta, salicilato de
metilo o saporíferos de fruta. Cuando la unidad de dosificación es
una cápsula, también puede contener un vehículo líquido, tal como
polietilenglicol o un aceite graso. Los materiales utilizados deben
ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades
utilizadas.
Para la administración parenteral, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse como
dosificaciones inyectables de una solución o suspensión del
compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo
farmacéutico que puede ser un líquido estéril tal como agua en
aceite o sin la adición de un tensioactivo y otros excipientes
farmacéuticamente aceptables. Son aceites ilustrativos que pueden
emplearse en las preparaciones los procedentes del petróleo, o de
origen animal, vegetal o sintético tales como, por ejemplo, aceite
de cacahuete, aceite de soja y aceite mineral. En general, se
prefieren vehículos líquidos como agua, disolución salina,
disoluciones acuosas de dextrosa u otros azúcares relacionados,
etanol y glicoles, tales como propilenglicol, particularmente para
las disoluciones inyectables. La preparación parenteral se puede
introducir en ampollas, jeringas desechables, o viales de dosis
múltiples de plástico inerte o de vidrio.
Las soluciones o suspensiones descritas
anteriormente también pueden incluir uno o más de los siguientes
adyuvantes: diluyentes estériles, tales agua para inyección,
disolución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina,
propilenglicoles u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio;
agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético;
tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para
ajustar la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en forma de un parche cutáneo, una inyección de
depósito o una preparación de implante que pueda formularse de tal
manera que permita la liberación sostenida del ingrediente activo.
El principio activo puede comprimirse en gránulos o pequeños
cilindros e implantarse por vía subcutánea o por vía intramuscular
como inyecciones de depósito o implantes. Los implantes pueden
emplear materiales inertes, tales como polímeros biodegradables y
siliconas sintéticas. Se encuentran vehículos farmacéuticos
adecuados y técnicas de formulación en textos tales como Remington:
The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, Volúmenes 1 y 2,
1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, Estados Unidos, que
se incorpora en este documento como referencia.
En el tratamiento de diversas enfermedades,
trastornos y afecciones como los descritos en este documento, un
nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,01 mg/kg por
día a aproximadamente 250 mg/kg por día. Preferiblemente, de
aproximadamente 0,05 mg/kg por día a aproximadamente 100 mg/kg por
día, y especialmente de aproximadamente 0,05 mg/kg por día a
aproximadamente 40 mg/kg por día. Los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por
día y se determina por la naturaleza de la enfermedad, trastorno o
estado que se va a tratar.
A continuación se muestran los Esquemas 1 a 3
para preparar los compuestos de ejemplo de la invención. Las Tablas
1 y 2 ilustran los compuestos que pueden sintetizarse de acuerdo con
los Esquemas 1 a 3 y los datos biológicos para la inhibición in
vitro de la caseína quinasa I\varepsilon por los compuestos de
ejemplo se resumen en la Tabla 3.
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Los siguientes ejemplos se pretende que sirvan
para ilustrar la invención con mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique otra cosa, los materiales
se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin
purificación adicional. Todas las reacciones se realizaron en una
atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón con reactivos y
disolventes anhidros. La cromatografía ultrarrápida se realizó
usando gel de sílice 60 EM Science (40-63 mm)
usando los sistemas de disolventes que se describen. La
cromatografía de capa fina se realizó usando placas
60F-254 de 0,25 mm recubiertas con de gel de sílice
(EM) y se visualizó usando vapor de yodo, luz UV o un reactivo de
tinción tal como una solución de KMnO_{4}.
Los espectros de infrarrojos (IR) se registraron
en un espectrómetro Nexus 670 FTIR (Nicolet) con muestras
preparadas como se indica, y se proporcionan en números de onda
(cm^{-1}). Los espectros de ^{1}H RMN se registraron en un
espectrómetro Unidad Varian Gemini y/o mercury 300, Unity 400, o
Unity plus y/o Inova 500 MHz, dándose los datos de los
desplazamientos químicos (\delta) en ppm con respecto a
tetrametilsilano (0,0 ppm) o cloroformo (CDCl_{3}, 7,26 ppm) como
referencia. Los espectros de ^{13}C RMN se registraron sobre el
instrumento Varian Unity (100,57 MHz, frecuencia ^{13}C)
proporcionándose desplazamientos químicos (\delta) en ppm con
respecto a CDCl_{3} (77,0 ppm), a menos que se indique otra cosa.
Los espectros de masas (EM) se obtuvieron en un Sistema
Espectrómetro de Masas Finnigan MAT Modelo TSQ 700 por ionización
química a 120 eV usando metano (CI, 120 eV). La Cromatografía
Líquida-Espectrometría de Masas (LCMS) se realizó en
un Micromass LCT conectado con un manipulador de líquidos Gilson
215. El análisis espectrométrico de masas de alta resolución
(espectro de masas exacto) se realizó en el modo ESI con una
resolución de masa de 10.000 usando un espectrómetro de masas
Micromass QTOF. Se determinaron los valores de masa exactos para los
iones moleculares protonados (M + 1), donde M se refiere al ion
molecular.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
a) K_{2}CO_{3}, MeOH; b)
NH_{4}OH/LiC] o NH_{3}/MeOH/LiCl, o Me_{2}NH/MeOH o
Me_{2}NH/H_{2}O c) MeOH/H_{2}O/NaOH luego HCl; d)
carbonildiimidazol y NH_{4}OH, o carbonildiimidazol y una amina
primaria o secundaria; e) NaH, DMF,
R^{1}-S-S-R^{1}
o Cs_{2}CO_{3}, DMF,
R^{1}-S-S-R^{1}
(R^{1} = arilo); f)
H_{2}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General I
(trans-esterificación; Esquema I, etapa
a)
Añadir al
indol-2-carboxilato de etilo 1 (42,3
mmol) en MeOH (50 ml), K_{2}CO_{3} (1,20 equiv., 50,7 mmol) y
agitar la suspensión con calentamiento a 55ºC durante 1 h. Controlar
la reacción por tlc (éter/heptano) y cuando se complete concentrar
la reacción al vacío, diluir con H_{2}O y agitar durante 15 min.
Recoger el sólido por filtración y secar al vacío a 65ºC durante 3 h
para producir el indol-2-carboxilato
de metilo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General II
(amidación usando NH_{4}OH; Esquema I, etapa
b)
Agitar una suspensión de 1 ó 2 (40,0 mmol) en
NH_{4}OH (100 ml) y LiCl (1,0 equiv.) a ta durante 16 h. Filtrar
el sólido de la mezcla de reacción, lavar con H_{2}O y secar al
aire para dar la amida primaria correspondiente 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General III
(amidación usando NH_{3}/MeOH; Esquema I, etapa
b)
Agitar el
indol-2-carboxilato de etilo 1 (X =
H, 4,67 mmol) en NH_{3} 7 N/MeOH (20 ml) y añadir LiCl (1,0
equiv., 4,67 mmol). Agitar la mezcla de reacción a ta durante 5 días
controlando mediante análisis por tlc (MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}). La mezcla se concentra hasta obtener un
volumen mínimo, se diluye con H_{2}O y el sólido se recoge por
filtración. Lavar la torta de filtro con H_{2}O y secar al vacío a
60ºC para proporcionar la amida primaria 4 (X = R^{2} = R^{3} =
H), Rf de tlc (gel de sílice, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}): 1 (X =
H) 0,95, 2 (X = H) 0,93, 4 (X = R^{2} = R^{3} = H) 0,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General IV
(hidrólisis del éster metílico 2 para obtener el ácido
carboxílico 3, Esquema I, etapa
c)
Añadir NaOH (82,0 mmol) al
indol-2-carboxilato de metilo 2
(27,0 mmol) en forma de una suspensión en
MeOH/H_{2}O (3:1, 160 ml). Agitar a ta durante 16 h, concentrar y acidificar con HCl. Recoger el precipitado por filtración, lavar con H_{2}O y secar al vacío para producir el ácido indol-2-carboxílico 3.
MeOH/H_{2}O (3:1, 160 ml). Agitar a ta durante 16 h, concentrar y acidificar con HCl. Recoger el precipitado por filtración, lavar con H_{2}O y secar al vacío para producir el ácido indol-2-carboxílico 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General V
(amidación del ácido 2-indolcarboxílico 3;
Esquema I, etapa
d)
Añadir carbonildiimidazol (1,10 equiv., 5,5 g,
34,0 mmol) a una solución del ácido
indol-2-carboxílico 3 (31,0 mmol) y
THF anhidro (50 ml). Agitar durante 1 h y añadir en una porción
NH_{4}OH conc. (50 ml) para obtener la suspensión pegajosa. Agitar
a ta y después de 16 h recoger el sólido por filtración, lavar con
H_{2}O y secar al vacío a 40ºC para producir la
indol-2-carboxamida 4 (R^{2} =
R^{3} = H).
\newpage
Procedimiento Sintético General VIa
(amidación del ácido 2-indolcarboxílico 3 con
aminas primarias o secundarias; Esquema I, etapa
d)
Añadir carbonildiimidazol (1,5 equiv., 18,6
mmol) a una solución del ácido
indol-2-carboxílico 3 (12,4 mmol) y
THF anhidro (30 ml) y agitar durante 1 h. Después, añadir en una
porción la amina (por ejemplo, metilamina, pirrolidina, piperidina,
piperazina, bencilamina o morfolina, 3,0 equiv, 37,2 mmol)) y agitar
la reacción a ta. Después de 16 h, interrumpir la reacción con agua,
recoger el precipitado por filtración y secar al vacío para producir
la indol-2-carboxamida
N-sustituida 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General VIb
(amidación de indol-2-carboxilato
de etilo o metilo con aminas primarias y secundarias, Esquema I,
etapa
b)
Agitar el
indol-2-carboxilato de etilo 1 (X =
H, 4,67 mmol) o el
indol-2-carboxilato de metilo 2 (X =
H, 4,67 mmol) en Me_{2}NH/H_{2}O (50 ml, 40%). Agitar la mezcla
de reacción a ta durante 16 h controlando mediante análisis por tlc
(MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}). La mezcla se concentra hasta obtener
un volumen mínimo, se diluye con H_{2}O y el sólido se recoge por
filtración. Lavar la torta de filtro con H_{2}O y secar al vacío a
60ºC para proporcionar la dimetilamida 4 (X = H, R^{2} = R^{3} =
Me), Rf de tlc = 0,65 (gel de sílice, MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General
VIIa (3-ariltioindoles usando NaH; Esquema I,
etapa
e)
Añadir una solución de la
indol-2-carboxiamida 4 (8,18 mmol)
en DMF (5 ml) a una suspensión agitada de NaH (dispersión al 60% en
aceite, 1,2 equiv., 9,8 mmol) en DMF (75 ml) en una atmósfera de N2
a ta. Después de 5 min, añadir en una porción el disulfuro de
diarilo (1,0 equiv., 8,18 mmol) y calentar la reacción con agitación
a 95ºC durante 16 h. Continuar la reacción repartiendo una alícuota
de la muestra entre EtOAc y H_{2}O y analizar la fase orgánica de
la alícuota por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice con
MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Concentrar la reacción al vacío,
diluir con H_{2}O y agitar durante 30 min, filtrar y secar al
aire. Cromatografiar el sólido bruto sobre gel de sílice eluyendo
con 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH para proporcionar el indol
3-ariltio-sustituido I.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General
VIIb (3-ariltioindoles usando Cs_{2}CO_{3};
Esquema I, etapa
e)
Añadir Cs_{2}CO_{3} (0,31 mmol) a una
solución de la indol-2-carboxamida
(0,418 mmol) y DMF (10 ml) y después añadir el disulfuro de diarilo
(0,65 mmol). Calentar la reacción en una atmósfera de nitrógeno a
100ºC durante aproximadamente 2,5 h (controlar mediante análisis por
tlc/LC-MS para determinar cuándo se completa la
reacción). Enfriar a ta, concentrar hasta obtener un volumen mínimo
y repartir entre salmuera y EtOAc (3 ml). Extraer de nuevo con
EtOAc, secar los extractos combinados (MgSO_{4}), filtrar y
concentrar el filtrado para proporcionar la
3-ariltioindol-2-carboxamida
bruta. Purificar el producto bruto sobre una columna ISCO (4,0 g
SiO_{2}) para proporcionar la
3-ariltioindol-2-carboxamida
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General
VIIc (Esquema 1, etapa opcional
f)
Tratar una solución de la
3-ariltioindol-2-carboxamida
(1 mmol) con H_{2}O_{2} (al 30% p/p, 2,5 mmol) y
Na_{2}CO_{3} (2,0 mmol). Agitar a ta durante 16 horas, inactivar
con agua, extraer con EtOAc, lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}),
filtrar y concentrar para producir la amida del ácido
3-arilsulfonil-1H-indol-2-carboxílico
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el
indol-2-carboxilato de etilo 1 (X =
H, 2,0 g, 10,57 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General II para producir el compuesto del título (1,3 g,
76,9%) en forma de un polvo de color marfil: p.f.
233-234,5ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,53 (s a, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36 (s a, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
7,11 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 8,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
1H-indol-2-carboxílico
3 (X = H, 1,0 g, 6,2 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General V para producir el compuesto del título (854 mg,
86,0%) en forma de un polvo amarillo: p.f.
233-234,5ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,53 (s a, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36 (s a, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
7,11 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 8,1 Hz). Anál. calc. para
C_{9}H_{8}N_{2}O: C, 67,50; H, 5,03; N, 17,50. Encontrado: C,
67,20; H, 4,95; N, 17,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar la amida del ácido
3-fenilsulfanil-5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
(303 mg, 1,0 mmol) con H_{2}O_{2} como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General VIIc para dar el compuesto Ia (Tabla
1) en forma de un sólido blanco; MS obs. 336 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar la amida del ácido
3-fenilsulfanil-1H-indol-2-carboxílico,
(Ic. 268 mg, 1,0 mmol) con H_{2}O_{2} como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General VIIc para dar el compuesto Ib en
forma de un sólido blanco: p.f. 204ºC (desc.); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (s a, 1H), 8,5 (s a, 1H), 8,2 (s
a, 1H), 8,0 (m, 3H), 7,6 (m, 4H), 7,3 (m, 2H); EM Obs. 301,1 (M +
1); LC/MS: m/z = 301 (M + H).
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Tratar la amida del ácido
1H-indol-2-carboxílico
4 (X = H, 320 mg, 2,0 mmol) con disulfuro de fenilo (1,0 equiv., 436
mg), como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIIa,
para producir el compuesto del título (500 mg, 93,3%) en forma de un
sólido de color marfil, p.f. 197-197,5ºC. Anál.
calc. para C_{15}H_{12}N_{2}SO: C, 67,15; H, 4,51; N, 10,44.
Encontrado: C, 66,03; H, 4,42; N, 10,18.
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Tratar el éster etílico del ácido
5-bromo-1H-indol-2-carboxílico
1 (X = Br, 4,67 mmol) con NH_{3} 7 N/MeOH como se ha descrito en
el Procedimiento Sintético General III para producir la amida del
ácido
5-bromo-1H-indol-2-carboxílico
4 (X = Br, R^{2} = R^{3} = H) en forma de un sólido de color
marfil. Tratar la amida del ácido
5-bromo-1H-indol-2-carboxílico
(100 mg, 0,41 mmol) con disulfuro de difenilo (1,50 equiv., 141 mg,
0,65 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General
VIIb para dar el compuesto del título Id (85 mg) en forma de un
sólido de color marfil.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,5 (s a, 1H), 8,0 (s a, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,59-7,08 (m, 8H); LC/MS: m/z obs = 347 (M +1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,5 (s a, 1H), 8,0 (s a, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,59-7,08 (m, 8H); LC/MS: m/z obs = 347 (M +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
1 (X = OCH_{3}, 1,09 g, 5,71 mmol) como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General V para producir la amida del ácido
5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
4 (X = OCH3, R^{2} = R^{3} = H; 536 mg, 49%) en forma de un
sólido amarillo, p.f. 204-205ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,3 (s a, 1H), 7,9 (s a, 1H), 7,3
(d, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (d, 1H). 3,8 (s, 3H) ; LC/MS: m/z obs =
191 (M +1). Tratar la amida del ácido
5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
(300 mg, 1,6 mmol) con disulfuro de 2-aminofenilo
(1,4 equiv., 546 mg, 2,2 mmol) como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General VIIa para producir el compuesto del
título Ie (321 mg, 65%) en forma de un sólido verde claro, p.f.
203ºC (desc.); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,0 (s
ancho, 1H), 8,0-7,8 (2s ancho,
2H), 7,4 (d, 1H), 7,1-6,9 (m, 4H), 6,8 (m, 1H). 6,6 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H); LC/MS: m/z obs =314 (M+1).
2H), 7,4 (d, 1H), 7,1-6,9 (m, 4H), 6,8 (m, 1H). 6,6 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H); LC/MS: m/z obs =314 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar la amida del ácido
1H-indol-2-carboxílico
4 (X = R^{2} = R^{3} = H; 225 mg, 1,4 mmol) con disulfuro de
bis-3-fluorofenilo (1,5 equiv., 534
mg, 2,1 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General VIIa para producir el compuesto del título If (322 mg, 80%)
en forma de un sólido blanco: tlc (gel de sílice) Rf = 0,1 (EtOAc al
40%/heptano).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar la amida del ácido
5-bromo-1H-indol-2-carboxílico
4 (X = Br, R^{2} = R^{3} = H; 100 mg, 0,418 mmol) con disulfuro
de 2-aminofenilo (1,5 equiv., 161 mg, 0,65 mmol)
como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIIb para
producir el compuesto del título Ig (113 mg) en forma de un sólido
de color marfil. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
12,25
(s a, 1H), 8,41 (s a, 1H), 7,9 (s a, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,25-6,2 (m, 6H), 5,45 (s, 2H); LC/MS: m/z obs = 361,99 (M +1).
(s a, 1H), 8,41 (s a, 1H), 7,9 (s a, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,25-6,2 (m, 6H), 5,45 (s, 2H); LC/MS: m/z obs = 361,99 (M +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar la amida del ácido
1H-indol-2-carboxílico
4 (X = R^{2} = R^{3} = H; 160 mg, 1,0 mmol) con disulfuro de
2-aminofenilo (1,4 equiv., 347 mg, 1,4 mmol) como se
ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIIa para producir
el compuesto del título Ih (135 mg, 37%) en forma de un sólido verde
claro: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,1 (s a, 1H),
8,0 (s a, 1H), 7,88 (s a, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,23 (m, 1H),
7,12-7,10 (m, 1H), 6,92-6,86 (m,
2H), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,44-6,39
(m, 1H), 5,45 (s a, 2H); m/z obs = 284 (M +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar la amida del ácido
1H-indol-2-carboxílico
4 (X = R^{2} = R^{3} = H; 80,0 mg, 0,5 mmol) con
2,2'-ditiopiridina (1,0 equiv., 0,5 mmol) como se ha
descrito en el Procedimiento Sintético General VIIa para dar el
compuesto del título Ii (71,0 mg, 53%) en forma de un sólido
castaño: MS Obs. 270,2 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir carbonildiimidazol (1,10 equiv., 1,1 g,
6,83 mmol) a una solución del ácido
1H-indol-2-carboxílico
3 (X = H, 1,0 g, 6,21 mmol) y THF anhidro (50 ml). Agitar durante 30
min a ta y después añadir en una porción MeNH_{2}\cdotHCl (1,30
equiv., 541 mg, 8,07 mmol). Añadir DMF (10 ml) a la reacción y
agitar a ta. Después de 2 h, verter la solución de reacción amarilla
transparente en H_{2}O. Recoger el precipitado por filtración y
secar al vacío a 40ºC para producir la metilamida del ácido
1H-indol-2-carboxílico
4 (X = R^{2} = H, R^{3} = CH_{3}; 860 mg, 80%) en forma de un
sólido amarillo, p.f. 222-223ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,6 (s a, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,60
(d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 1,05, 8,25 Hz),
7,20-7,14 (m, 1H), 7,60-7,00 (m,
1H), 2,82 (d, 3H, J = 4,2 Hz). m/z obs = 175 (M +1). Tratar la
metilamida del ácido
1H-indol-2-carboxílico
(174 mg, 1,0 mmol) con disulfuro de fenilo (1,1 equiv., 240 mg, 1,1
mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIIa
para producir el compuesto del título Ij (140 mg, 50%) en forma de
un sólido de color marfil, p.f. 201-204ºC; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s a, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,48
(d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,3-7,0 (m, 7H), 2,9 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar la metilamida del ácido
1H-indol-2-carboxílico
4 (X = R^{2} = H, R^{3} = CH_{3}; 87 mg, 0,5 mmol) con
2,2'-ditiopiridina (1,3 equiv., 143 mg) como se ha
descrito en el Procedimiento Sintético General VIIa para producir el
compuesto del título Ik (93 mg, 66%) en forma de un sólido blanco:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s a, 1H), 8,4 (m,
1H), 8,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m,
2H), 6,7 (d, 1H), 2,9 (d, 3H); MS obs. 362 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir gota a gota ácido acético glacial (6 ml)
con agitación a ta durante 5 min a una solución del éster etílico
del ácido indol-2-carboxílico (1, X
= H, 2,0 g, 10,6 mmol) y nitrito sódico (7,3 g, 106 mmol, 10 equiv.)
en una atmósfera de N_{2} en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Después de
aproximadamente 10 min, añadir CH_{2}Cl_{2} (100 ml) para
facilitar la agitación de la suspensión resultante. Interrumpir la
reacción después de 1,5 h con H_{2}O, retirar la capa orgánica, y
extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Lavar sucesivamente las
fases orgánicas combinadas con NaHCO3 saturado y salmuera, secar
(MgSO_{4}), filtrar y concentrar para dar, después de la
purificación, el compuesto 5 (11,62 g, 71%) en forma de un sólido
amarillo. (Kettle et al. Tetrahedron Lett. 2000,
6905-6907).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General
VIII (para la reacción del compuesto de diazo 5 con alcoholes
para proporcionar los ésteres etílicos de indol 6; Esquema 2, etapa
b)
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico
5 (0,9 mmol) con el alcohol de arilo o alquilo deseado (1,5 mmol) en
1,2-dicloroetano (10 ml) y una cantidad catalítica
de Rh_{2}(OAc)_{4} (0,08 equiv., 0,072 mmol, 32
mg) y calentar a 85ºC durante 3 h. Diluir la mezcla de reacción con
CH_{2}Cl_{2}, filtrar a través de Celite® (tierra de diatomeas)
y concentrar para dar el producto bruto. Purificar el material por
cromatografía ultrarrápida para producir los isósteros de oxígeno de
indol deseados 6 en forma de los ésteres etílicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Sintético General IX
(hidrólisis de los 2-indolcarboxilatos de etilo
61-u para obtener los ácidos carboxílicos
7I-u; Esquema II, etapa
c)
Añadir una solución de KOH (5,0 equiv., 2,5
mmol, 140 mg) y H_{2}O (2,0 ml) a una suspensión del éster etílico
del ácido indol-2-carboxílico 6
(0,50 mmol) en EtOH (10 ml). Agitar a ta durante 16 h, acidificar
(HCl) a pH 1 y recoger el precipitado por filtración para producir
el ácido carboxílico correspondiente 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (300 mg, 1,38 mmol) con fenol (5,0 equiv., 650 mg, 6,90 mmol)
como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIII.
Purificar por cromatografía ultrarrápida para producir el éster
etílico del ácido
3-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = fenilo, 303 mg, 78%) en forma de un sólido amarillo.
Hidrolizar el éster para obtener el ácido carboxílico 7 (R^{1} =
fenilo) usando el Procedimiento Sintético General IX y después
transformar el ácido carboxílico en la amida primaria
correspondiente como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General V para producir el compuesto del título II en forma de un
aceite incoloro, tlc (gel de sílice) R_{f} = 0,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (231 mg, 1,10 mmol) con 4-metoxifenol (1,4
equiv., 186 mg, 1,5 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIII para producir el éster etílico del ácido
3-(4-metoxifenoxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = 4-metoxifenilo, 169 mg, 51%) en forma
de un sólido de color marfil. Hidrolizar el éster para obtener el
ácido carboxílico 7 (R1 = 4-metoxifenilo) usando el
Procedimiento Sintético General IX y después transformar el ácido
carboxílico en la amida primaria correspondiente como se ha descrito
en el Procedimiento Sintético General V para producir el compuesto
del título Im en forma de un aceite incoloro, tlc (gel de sílice)
R_{f} = 0,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (220 mg, 1,0 mmol) con 4-fluorofenol (10,0
equiv., 1,1 g, 10,0 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIII para producir el éster etílico del ácido
3-(4-fluoro-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = 4-fluorofenilo, 184 mg) en forma de un
sólido blanco. Hidrolizar el éster para obtener el ácido carboxílico
7 (R^{1} = 4-fluorofenilo) usando el Procedimiento
Sintético General IX y después transformar el ácido carboxílico en
la amida primaria correspondiente como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General V para producir el compuesto del
título In en forma de un sólido blanco (109 mg), tlc (gel de sílice)
R_{f} = 0,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (220 mg, 1,0 mmol) con 2-fluorofenol (10,0
equiv., 1,1 g, 10,0 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIII para producir el éster etílico del ácido
3-(2-fluoro-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = 2-fluorofenilo, 100 mg) en forma de un
sólido de color marfil. Hidrolizar el éster para obtener el ácido
carboxílico 7 (R^{1} = 2-fluorofenilo) usando el
Procedimiento Sintético General IX y después transformar el ácido
carboxílico en la amida primaria correspondiente como se ha descrito
en el Procedimiento Sintético General V para producir el compuesto
del título Io en forma de un sólido blanco (59 mg), tlc (gel de
sílice) R_{f} = 0,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (220 mg, 1,0 mmol) con 4-clorofenol (10,0 equiv.,
1,3 g, 10,0 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General VIII para producir el éster etílico del ácido
3-(4-cloro-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = 4-clorofenilo, 90 mg) en forma de un
sólido blanco. Hidrolizar el éster para obtener el ácido carboxílico
7 (R^{1} = 4-clorofenilo) usando el Procedimiento
Sintético General IX y después transformar el ácido carboxílico en
la amida primaria correspondiente como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General V para producir el compuesto del
título Ip en forma de un sólido de color marfil (50 mg), tlc (gel de
sílice) R_{f} = 0,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (300 mg, 1,38 mmol) con metanol (5,0 equiv., 0,3 ml, 6,91 mmol)
como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIII para
producir el éster etílico del ácido
3-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = metilo, 210 mg) en forma de un sólido blanco [tlc (gel
de sílice), R_{f} = 0,50]. Hidrolizar el éster para obtener el
ácido carboxílico 7 (R^{1} = metilo) usando el Procedimiento
Sintético General IX y después transformar el ácido carboxílico en
la amida primaria correspondiente como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General V para producir el compuesto del
título Iq en forma de un sólido castaño (40 mg), tlc (gel de sílice)
R_{f} = 0,03.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (300 mg, 1,38 mmol) con etanol (5,0 equiv., 0,4 ml, 6,90 mmol)
como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIII para
producir el éster etílico del ácido
3-etoxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = etilo) en forma de un sólido blanco. Hidrolizar el
éster para obtener el ácido carboxílico 7 (R^{1} = etilo) usando
el Procedimiento Sintético General IX y después transformar el ácido
carboxílico en la amida primaria correspondiente como se ha descrito
en el Procedimiento Sintético General V para producir el compuesto
del título Ir en forma de un sólido castaño (124 mg), tlc (gel de
sílice) R_{f} = 0,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (300 mg, 1,38 mmol) con isopropanol (5,0 equiv., 0,53 mg, 6,90
mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIII
para producir el éster etílico del ácido
3-isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = isopropilo) en forma de un sólido blanco (33 mg); tlc
(gel de sílice) Rf = 0,45. Hidrolizar el éster para obtener el ácido
carboxílico 7 (R^{1} = isopropilo) usando el Procedimiento
Sintético General IX y después transformar el ácido carboxílico en
la amida primaria correspondiente como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General V para producir el compuesto del
título Is en forma de un sólido castaño (126 mg), tlc (gel de
sílice) R_{f} = 0,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (220 mg, 1,0 mmol) con t-BuOH (10,0 equiv., 0,95
ml, 10,0 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General VIII para producir el éster etílico del ácido
3-t-butoxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = terc-butilo, 149 mg) en forma de un
sólido blanco. Hidrolizar el éster para obtener el ácido carboxílico
7 (R^{1} = terc-butilo) usando el Procedimiento
Sintético General IX y después transformar el ácido carboxílico en
la amida primaria correspondiente como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General V para producir el compuesto del
título It en forma de un sólido verde claro (39 mg), tlc (gel de
sílice) R_{f} = 0,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Hacer reaccionar el éster etílico del ácido
3-diazo-3H-indol-2-carboxílico,
5, (305 mg, 1,4 mmol) con alcohol bencílico (5,0 equiv., 0,73 ml,
7,05 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General
VIII para producir el éster etílico del ácido
3-benciloxi-1H-indol-2-carboxílico
6 (R^{1} = bencilo) en forma de un sólido blanco [MS obs. = 296
(M+ 1)]. Hidrolizar el éster para obtener el ácido carboxílico 7
(R^{1} = bencilo) usando el Procedimiento Sintético General IX y
después transformar el ácido carboxílico en la amida primaria
correspondiente como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General V para producir el compuesto del título Iu en forma de un
sólido castaño (115 mg), tlc (gel de sílice) R_{f} = 0,1.
\newpage
Esquema
3
R^{4} =
4-morfolino, 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-ilo
o
4-piperazin-1-ilo
a) carbonildiimidazol/THF y
morfolina, piperidina, pirrolidina o
N-(terc-butoxicarbonil)piperazina; b)
NaH/DMF/R^{1}-S-S-R^{1};
c) CF_{3}CO_{2}H/HOAC para retirar el grupo protector de
t-Boc cuando esté presente; d)
H_{2}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar la
5-cloro-(1H-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona
8 (X = Cl, R^{4} = morfolin-4-ilo)
con disulfuro de fenilo como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIIa para dar
3-fenilsulfanil-5-cloro-1H-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona.
Tratar la
3-fenilsulfanil-5-cloro-1H-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona
con H_{2}O_{2} (al 30% p/v, 2,5 mmol) como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General VIIc para dar el compuesto del
título Iv en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico
3 (X = F, 516 mg, 3,0 mmol) con pirrolidina (3,0 equiv., 0,76 ml,
9,0 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General
VIa para producir la
5-fluoro-1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
8 (X = F, R^{4} =
pirrolidin-1-ilo; 620 mg, 89%) en
forma de un sólido blanco, p.f. 254-255ºC. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,7 (s a, 1H),
7,5-7,4 (m, 2H), 7,1 (td, 1H), 6,9 (s, 1H), 3,8 (t,
2H), 3,5 (t, 2H), 2,0-1,9 (m, 4H). Tratar la
5-fluoro-1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
(327 mg, 2,0 mmol) con disulfuro de p-tolilo (450
mg, 2,6 mmol, 1,3 equiv.) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIIa para producir el compuesto del título Iw (
334 mg, 47%) en forma de un sólido blanco amorfo: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,2 (s a, 1H), 7,5 (m, 1H),
7,2-7,0 (m, 6H), 3,5 (m, 2H), 2,2 (s, 3H),
1,9-1,7 (m, 4H); m/z = 355 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
1H-indol-2-carboxílico
3 (X = H, 750 mg, 4,66 mmol) con piperidina (3,0 equiv., 1,4 ml,
13,98 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General VIa para producir la
1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
8 (X = H, R^{4} = piperidin-1-ilo;
979 mg, 92%) en forma de un sólido blanco, p.f.
161-162ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,1
(t, 1H), 6,7 (s, 1H), 3,7 (m, 4H), 1,7-1,5 (m, 6H).
Tratar la
1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
(456 mg, 2,0 mmol) con disulfuro de fenilo (480 mg, 2,2 mmol) como
se ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIIa para
producir el compuesto del título Ix (440 mg, 65%) en forma de un
aceite opaco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,1 (s a,
1H), 7,5 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3-7,1 (m, 3H),
7,1-7,0 (m, 4H), 6,7 (s, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (s,
8H), 3,2 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). m/z = 337 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico
3 (X = F, 516 mg, 3,0 mmol) con pirrolidina (3,0 equiv., 0,76 ml,
9,0 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General
VIa para producir la
5-fluoro-1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
8 (X = F, R^{4} =
pirrolidin-1-ilo; 620 mg, 89%) en
forma de un sólido blanco, p.f. 254-255ºC. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,7 (s a, 1H),
7,5-7,4 (m, 2H), 7,1 (td, 1H), 6,9 (s, 1H), 3,8 (t,
2H), 3,5 (t, 2H), 2,0-1,9 (m, 4H). Tratar la
5-fluoro-1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona
(200 mg, 0,86 mmol) con disulfuro de fenilo (1,5 equiv., 281 mg,
1,29 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General
VIIa para producir el compuesto del título Iy (220 mg, 75%) en forma
de un sólido amarillo pálido, p.f. 184-186ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s ancho, 1H), 7,5
(m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 5H), 3,5 (m, 2H),
1,9-1,7 (m,4H); m/z = 341 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
1H-indol-2-carboxílico
3 (X = H, 2,0 g, 12,4 mmol) con pirrolidina (3,0 equiv., 3,1 ml,
37,2 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General
VIa para producir la
1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
8 (X = H, R^{4} =
pirrolidin-1-ilo; 2,46 g, 93%) en
forma de un sólido blanco, p.f. 213-214ºC. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,5 (s a, 1H), 7,6 (d, 1H, J =
8,1 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m,
1H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 1,9-1,8 (m, 4H).
Tratar la
1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
(428 mg, 2,0 mmol) con disulfuro de
2-amino-fenilo (1,4 equiv., 694 mg,
2,8 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General
VIIa para producir el compuesto del título Iz (468 mg, 69%) en forma
de un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,9
(s a, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,0
(m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 5,5 (s a, 2H), 3,5 (m, 2H),
1,9-1,7 (m, 4H); m/z = 338 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Agitar la
[3-(2-amino-fenilsulfanil)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona
(Iz, 60 mg) en Et_{2}O (5 mL) con HCl 1 N (1 ml) y recoger el
precipitado por filtración. Lavar la torta de filtro con Et_{2}O y
secar para producir el compuesto del título Iaa (48 mg) en forma de
un sólido blanco, p.f. 154-155ºC; m/z = 338
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
1H-indol-2-carboxílico
3 (X = H, 750 mg, 4,66 mmol) con piperidina (3,0 equiv., 1,4 ml,
13,98 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General VIa para producir la
1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
8 (X = H, R^{4} = piperidin-1-ilo;
979 mg, 92%) en forma de un sólido blanco. Tratar la
1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
(116 mg, 0,51 mmol) con disulfuro de 2-aminofenilo
(347 mg, 1,4 equiv.) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIIa para producir el compuesto del título Iab
(103 mg, 29%) en forma de un sólido castaño, m/z = 352 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico
3 (X = F, 1,7 g, 9,5 mmol) con piperidina como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General VIa para producir la
5-fluoro-1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
8 (X = F, R^{4} = piperidin-1-ilo;
2,3 g, 100%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,7 (s a, 1H),
7,5-7,3 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 1H),
6,7 (s, 1H), 3,7 (m, 4H), 1,7-1,5 (m, 6H). Tratar la
5-fluoro-1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
(125 mg, 0,51 mmol) con disulfuro de 2-aminofenilo
(347 mg, 1,4 equiv.) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIIa para producir el compuesto del título Iac (92
mg, 25%) en forma de un sólido de color marfil, m/z = 369 (M +
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el compuesto 1w (100 mg, 0,28 mmol) con
H_{2}O_{2} (5 ml) en MeCN (5 ml) y Na_{2}CO_{3} (50 mg) para
producir el compuesto del título Iad (10 mg) en forma de un sólido
blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,4 (s a, 1H),
7,6 (d, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1-7,0 (m,
2H), 3,6-3,5 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 1,9 (m, 4H); m/z
= 371 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
1H-indol-2-carboxílico
3 (X = H, 1,0 mg, 6,21 mmol) con
N-(terc-butoxicarbonil)piperazina (1,10
equiv., 1,3 g, 6,83 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIa para producir el éster
terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-2-carbonil)-piperazina-1-carboxílico
8 (X = H, R^{4} = éster terc-butílico del ácido
piperazin-4-il-1-carboxílico;
2,0 g, 99%) en forma de un sólido blanco, p.f.
205-206ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 11,6 (s ancho, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4(d, 1H), 7,2 (t,
1H), 7,1 (t, 1H0, 6,8 (s, 1H), 3,8-3,7 (m, 4H),
3,5-3,4 (m, 4H), 1,4 (s, 9H); m/z = 330 (M + 1).
Tratar el éster terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-2-carbonil)-piperazina-1-carboxílico
(329 g, 1,0 mmol) con disulfuro de fenilo (283 mg, 1,3 equiv., 1,3
mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General VIIa
y después tratar con ácido trifluoroacético (4 ml) en HOAc, para
retirar el grupo protector de Boc, para producir
(3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona.
Disolver la
(3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona
en EtOAc y tratar con HCl 1 N/Et_{2}O para proporcionar el
compuesto del título Iae (103 mg, 29%) en forma de un sólido
castaño, p.f. 240ºC (desc.); m/z = 338 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico
3 (X = F, 516 mg, 3,0 mmol) con pirrolidina (3,0 equiv., 0,76 ml,
9,0 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General
VIa para producir la
5-fluoro-1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
8 (X = F, R^{4} =
pirrolidin-1-ilo; 620 mg, 89%) en
forma de un sólido blanco, p.f. 254-255ºC. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,7 (s a, 1H),
7,5-7,4 (m, 2H), 7,1 (td, 1H), 6,9 (s, 1H), 3,8 (t,
2H), 3,5 (t, 2H), 2,0-1,9 (m, 4H). Tratar la
5-fluoro-1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
(464 mg, 2,0 mmol) con 2,2-ditiopiridina (220 mg,
2,6 mmol, 1,3 equiv.) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIIa para producir el compuesto del título Iaf (
258 mg, 38%) en forma de un sólido blanco: p.f.
204-206ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 12,2 (s a, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,2-7,0 (m,
6H), 3,5 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H); m/z
= 355 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
1H-indol-2-carboxílico
3 (X = H, 2,0 g, 12,4 mmol) con pirrolidina (3,0 equiv., 3,1 ml,
37,2 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético General
VIa para producir la
1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
8 (X = H, R^{4} =
pirrolidin-1-ilo; 2,46 g, 93%) en
forma de un sólido blanco, p.f. 213-214ºC. ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,5 (s ancho, 1H), 7,6 (d, 1H, J
= 8,1 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H);
Tratar la
1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
(214 mg, 1,0 mmol) con 2,2'-ditiopiridina (1,3
equiv., 286 mg, 1,3 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIIa para producir el compuesto del título Iag
(200 mg, 69%) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f.
211-213ºC. Tratar la
1H-indol-2-il-pirrolidin-1-il-metanona
(214 mg, 1,0 mmol) con 2,2'-ditiopiridina (1,3
equiv., 286 mg, 1,3 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento
Sintético General VIIa para producir el compuesto del título Iag
(200 mg, 69%) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f.
211-213ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 12,3 (s a, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H),
7,2-7,0 (m, 3H), 6,7 (d, 1H),
1,9-1,7 (m, 4H); m/z = 342 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
1H-indol-2-carboxílico
3 (X = H, 750 mg, 4,66 mmol) con piperidina (3,0 equiv., 1,4 ml,
13,98 mmol) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General VIa para producir la
1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
8 (X = H, R^{4} = piperidin-1-ilo;
979 mg, 92%) en forma de un sólido blanco. Tratar la
1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
(114 mg, 0,50 mmol) con 2,2'-ditiopiridina (1,3
equiv., 143 mg) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General VIIa para producir el compuesto del título Iah (117 mg, 69%)
en forma de un sólido amarillo pálido, m/z = 338 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el ácido
5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico
3 (X = F, 1,7 g, 9,5 mmol) con piperidina como se ha descrito en el
Procedimiento Sintético General VIa para producir la
5-fluoro-1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
8 (X = F, R^{4} = piperidin-1-ilo;
2,3 g, 100%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,7 (s a, 1H),
7,5-7,3 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 1H),
6,7 (s, 1H), 3,7 (m, 4H), 1,7-1,5 (m, 6H). Tratar la
5-fluoro-1H-indol-2-il-piperidin-1-il-metanona
(123 mg, 0,50 mmol) con 2,2'-ditiopiridina (1,3
equiv., 143 mg) como se ha descrito en el Procedimiento Sintético
General VIIa para producir el compuesto del título Iai (120 mg, 68%)
en forma de un sólido amarillo,
m/z = 356 (M + 1).
m/z = 356 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ensayo en placa de filtro de
^{33}P-ATP de caseína quinasa épsilon para el uso
de la selección de inhibidores CK1\varepsilon: Este ensayo mide el
efecto de los compuestos para inhibir la fosforilación del sustrato
caseína por la enzima caseína quinasa 1\varepsilon usando un
ensayo de filtración de ^{33}P-ATP in
vitro. Los compuestos se ensayan con cinco concentraciones por
duplicado con el fin de obtener los valores de CI_{50} o del
porcentaje de inhibición a una concentración 10 micromolar que se
resumen en la tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Robot de Manipulación de Líquidos Beckman Biomek
2000.
Pipeteador de 96 Canales Automático Beckman
Multimek 96.
Kit Básico de Colector de Vacío nº MAVM0960R
Millipore.
Distribuidor de Líquidos Titertek Multidrop.
Contador de centelleo de líquidos Packard
TopCount NEXT.
\vskip1.000000\baselineskip
Placa nº 9018 Costar EIA/RIA.
Placa de Poliestireno de fondo en U de 96
pocillos Falcon nº 353910.
Placas de Filtración de 96 pocillos Millipore
Multiscreen nº MAPHNOB50.
Placas Adaptadoras Millipore Multiscreen
TopCount nº SE3M203V6.
\vskip1.000000\baselineskip
EGTA de SIGMA nº E-3889.
Caseína (desfosforilada) de SIGMA nº
C-4032.
ATP de SIGMA nº A-7699.
DTT de Fisher Biotech nº BP1725.
Ácido tricloroacético de SIGMA nº
T-6399.
\gamma-^{33}P-ATP
1 mCi/37 MBq de Perkin Elmer Life Sciences nº
NEG-602H.
\vskip1.000000\baselineskip
Caseína cinasa 1\varepsilon de concentración
final 0,58 mg/mL obtenida por procedimientos de fermentación y
purificación como es bien conocido por los expertos en la técnica.
Se almacena en forma de partes alícuotas de 100 \mul a menos
80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos para el ensayo se suministran en
forma de solución madre congelada del compuesto 10 mM disuelto en
DMSO al 100%.
\newpage
El volumen de ensayo total final por pocillo es
igual a 50 \mul obtenidos como se indica a continuación:
5 \mul de disolución madre del compuesto
diluida (10, 1, 0,1, 0,01 ó 0,001 \muM),
5 \mul de caseína desfosforilada de
concentración final 0,2 \mug/\mul,
20 \mul de CK1\varepsilon de concentración
final 3 ng/\mul, y
20 \muL de
\gamma-^{33}P-ATP de
concentración final 0,02 \muCi/\muL mezclado con ATP frío (final
10 \muM ).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se preparan 500 ml de tampón de ensayo nuevo: Tris 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM y EGTA 1 mM.
- 2.
- Los compuestos que se va a evaluar se obtienen como 10 \mul de disolución madre 10 mM disuelta en DMSO al 100%. Usando un robot de manipulación de líquidos Biomek 2000, se realizan diluciones seriadas para producir diluciones finales del compuesto de 10, 1, 0,1, 0,01 y 0,001 \muM y se añaden como adiciones de 5 \mul a placas Falcon de fondo en U. Típicamente se ensayan 8 compuestos por placa de 96 pocillos, sirviendo las columnas 1 y 12 como pocillos de control. Un ensayo de selección de rutina constará de 32 compuestos, es decir 4 placas de ensayo.
- 3.
- Los mapas de la placas de ensayo se establecen de acuerdo con el siguiente patrón CKIePlateMap.xls
\vskip1.000000\baselineskip
- 4.
- Una vez que se han añadido 5 \mul del compuesto como se ha indicado, se añaden 5 \mul de caseína desfosforilada (disuelta en H_{2}O destilada)(0,2 \mug/\mul) y 20 \mul de CK1\varepsilon (3 ng/\mul) a los pocillos adecuados.
- 5.
- Finalmente se añaden 20 \muL de \gamma-^{33}P-ATP (0,02\muCi/\muL) /ATP 10 \muM frío (igual aproximadamente a 2x10^{6} CPM por pocillo).
- 6.
- La placa de ensayo Falcon de fondo en U que contiene el volumen de reacción anterior de 54\muL se agita vorticialmente y después se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas.
- 7.
- Después de las 2 horas, la reacción se interrumpe mediante la adición de 65 \mul de ATP 2 mM enfriado con hielo (preparado en tampón de ensayo) a las placas de ensayo usando un Beckman Multimek.
- 8.
- Al mismo tiempo, se añaden 25 \mul de TCA enfriado con hielo al 100% preparado en H_{2}O destilada a un número correspondiente de placas de filtro Millipore MAPH.
- 9.
- Usando un pipeteador portátil de 8 canales, se transfieren 100 \mul de la mezcla de reacción desde la placa Falcon de fondo en U a las placas de filtro Millipore MAPH previamente sumergidas en TCA.
- 10.
- Las placas de filtro Millipore MAPH se mezclan suavemente y se dejan a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos para precipitar las proteínas.
- 11.
- Después de 30 minutos, las placas de filtro se ponen en un colector de vacío Millipore y se filtran a no más de 8 mm de Hg, ya que los filtros MAPH tienden a "retener aire" a altas potencias de vacío.
- 12.
- Las placas de filtro se lavan secuencialmente y se filtran con 2x150 \mul de TCA al 20%, 2x150 \mul de TCA al 10% y 2x150 \mul de TCA al 5% (total de 6 lavados por placa/900 \mul por pocillo).
- 13.
- Las placas se dejan secar durante una noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, se añaden 40 \mul de líquido de centelleo Packard Microscint-20 por pocillo usando un distribuidor Titertek Multidrop; las placas se cierran herméticamente y se cuentan durante 2 minutos/pocillo en un contador de centelleo Packard Topcount NXT (se capturan los valores de CPM/pocillo).
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se capturan los datos de cuentas por minuto (CPM) y se importan en una base de datos de cálculo y archivo de datos patentada (Activity Base de IDBS versión 5.0).
- 2.
- La columna 1 para cada placa refleja una actividad de fosforilación total de la enzima en ausencia de cualquier compuesto inhibidor y, de esta manera, representa 100%. La columna 12 refleja cualquier actividad de fosforilación no específica/radiactividad retenida en ausencia de compuesto inhibidor y enzima. Típicamente, se observa aproximadamente 1% de las CPM totales que son "no específicas".
- 3.
- Después de haber determinado las CPM "totales" y "no específicas" para cada placa, se puede determinar el porcentaje de inhibición de la capacidad de la enzima para fosforilar el sustrato para cada concentración de compuesto de ensayo. Estos datos de porcentaje de inhibición se usan para calcular un valor de CI50 (concentración a la que un compuesto puede inhibir la actividad enzimática en 50%) para un compuesto usando un programa de ajuste de curva no lineal contenido con el protocolo de cálculo Activitybase (DG0027-CK1-D-BL) (Estudio: RESR0290).
- 4.
- Los estudios cinéticos han determinado un valor de K_{m} para ATP de 21 \muM en este sistema de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo en Placa con Membrana de Afinidad de
Estreptavidina de la Caseína Cinasa 1\delta para el uso de
inhibidores CKI\delta: Evaluar la actividad de CKI\delta de
los compuestos de ensayo en placas de captura de biotina con
membrana de afinidad de estreptavidina (Promega V7542)
HEPES Sigma nº H3375 PM = 238,3; fosfato de
\beta-glicerol Sigma nº G-9891 MW
= 216,0; EDTA 0,5 M, pH 8,0 GibcoBRL; Ortovanadato sódico ACROS nº
205330500 PM = 183,9; DTT (DL-ditiotreitol) Sigma nº
D-5545 PM = 154,2; cloruro de magnesio ACROS nº
41341-5000 PM = 203,3; ATP Sigma nº
A-7699 PM = 551,1; \gamma^{33}P ATP NEN nº
NEG602H; Caseína cinasa 18 Sigma nº C4455; sustrato de caseína
quinasa 1 New England Peptide
Biotin-RRKDLHDDEEDEAMSITA PM = 2470
La disolución tampón de quinasa (KB, 100 ml) se
prepara como sigue:
- HEPES 50 mM, pH 8,0
- 5 ml de disolución madre 1 M
- MgCl 10 mM
- 1 ml de disolución madre 1 M
- \beta-glicerofosfato 10 mM
- 1 ml de disolución madre 1 M
- EDTA 2,5 mM
- 500 \mul de disolución madre 500 mM
- ortovanadato de sodio 1 mM
- 100 \mul de disolución madre 1 M
- DTT 1 mM
- 100 \mul de disolución madre 1 M
- Agua
- 92,3 ml
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla principal de ATP se prepara como
sigue:
Se prepara 1 ml de la disolución de ATP 1M en
agua (solución madre de ATP 1 M).
A 12 ml de tampón quinasa (KB):
Se añaden 12 \mul de disolución de ATP 1 M,
después
se añaden 12 \mul de
^{33}P-ATP (10 \muCi/\mul), NEG602H, Perkin
Elmer.
Se prepara la placa de reacción y se realiza el
ensayo como sigue:
- 1.
- Se añaden 10 \mul de KB por pocillo con o sin el compuesto de ensayo inhibidor a los pocillos de la placa de reacción.
- 2.
- Se añaden 60 \mul de KB por pocillo.
- 3.
- Se añaden 10 \mul de sustrato peptídico 500 \muM por pocillo.
- 4.
- Se lleva la placa hasta 37ºC.
- 5.
- Se añaden 10 \mul de dilución 1:10 de CK1\delta por pocillo = 0,42 \mug o 0,68 unidades.
- 6.
- La reacción se inicia con 10 \mul de mezcla principal de ATP por pocillo.
- 7.
- La placa de reacción se pone en un incubador a 37ºC durante 10 minutos.
- 8.
- La reacción se para con 10 \mul de ATP 1 M. Se transfieren 20 \mul a la placa SAM y se deja en reposo durante 10 minutos a temperatura ambiente.
- 9.
- Se lava tres veces con 100 \mul de disolución de NaCl 2 M, después 3 veces con 100 \mul de disoluciones de NaCl 2 M y H_{3}PO_{4} al 1% y después 3 veces con 100 \mul de agua en una válvula distribuidora de vacío.
- 10.
- Se seca la placa de filtro bajo una lámpara durante 30 minutos.
- 11.
- Se sella el fondo de la placa y se añaden 20 \mul de MicroScint 20.
- 12.
- Se mide en un TOPCOUNT.
\vskip1.000000\baselineskip
Cultivo celular: Se dividieron cultivos
de fibroblastos Mper1-luc
Rat-1 (P2C4) cada 3-4 días
(\sim10-20% de confluencia) en matraces de
cultivo de tejidos de poliestireno ventilados de 150 cm^{2}
(Falcon nº 35-5001) y se mantuvieron en medio de
crecimiento [EMEM (Cellgro nº
10-010-CV); suero bovino fetal al
10% (FBS; Gibco nº 16000-044); y 50 U.I./ml de
penicilina-estreptomicina (Cellgro nº
30-001-C1)] a 37ºC y con CO_{2} al
5%.
Transfección estable: Se cotransfectaron
cultivos de fibroblastos Rat-1 a una confluencia de
30-50% con vectores que contenían el marcador
seleccionable de resistencia a la zeocina para la transfección
estable y un gen indicador de luciferasa dirigido por el promotor
de mPer-1. Después de 24-48 horas,
los cultivos se repartieron en placas de 96 pocillos y se
mantuvieron en medio de crecimiento complementado con
50-100 \mug/ml de zeocina (Invitrogen nº
45-0430) durante 10-14 días. En los
transfectantes estables resistentes a la zeocina se evaluó la
expresión del indicador complementando el medio de crecimiento con
luciferina 100 \muM (Promega nº E1603) y ensayando la actividad
de luciferasa en un contador de centelleo TopCount (Packard Modelo
nº C384V00). Los clones de Rat-1 que expresaban
tanto resistencia a la zeocina como actividad de luciferasa dirigida
por mPer1 se sincronizaron por choque con suero de caballo al 50%
[HS (Gibco nº 16050-122)] y se evaluaron con
respecto a la actividad indicadora circadiana. Para ensayar el
compuesto se seleccionó el clon P2C4 de fibroblastos
Mper1-luc Rat-1.
Protocolo de sincronización: Se
cultivaron fibroblastos Mper1-luc
Rat-1 (P2C4) (al 40-50% de
confluencia) en placas de cultivo de tejidos opacas de 96 pocillos
(PerkinElmer nº 6005680) y se mantuvieron en medio de crecimiento
complementado con 100 \mug/ml de zeocina (Invitrogen nº
45-0430) hasta que los cultivos alcanzaron una
confluencia de 100% (48-72 h). Los cultivos se
sincronizaron con 100 \mul de medio de sincronización [EMEM
(Cellgro nº 10-010-V); 100 U.I./ml
de penicilina-estreptomicina (Cellgro nº
30-001-C1); HS al 50% (Gibco nº
16050-122)] durante 2 horas a 37ºC y con CO2 al 5%.
Después de la sincronización, los cultivos se aclararon con 100
\mul de EMEM (Cellgro nº
10-010-CV) durante 10 minutos a
temperatura ambiente. Después del aclarado, el medio se reemplazó
con 300 \mul de medio independiente de CO2 [CO2I (Gibco nº
18045-088); L-glutamina 2 mM
(Cellgro nº 25-005-C1); 100 U.I./ml
de penicilina-estreptomicina (Cellgro nº
30-001-C1); luciferina 100 \muM
(Promega nº E1603)]. Los compuestos ensayados con respecto al ritmo
circadiano se añadieron a medio independiente de CO2 en DMSO al
0,3% (concentración final). Los cultivos se sellaron inmediatamente
con película TopSeal-A (Packard nº 6005185) y se
transfirieron para medir la actividad luciferasa.
Medición Automática del Indicador
Circadiano: Después de la sincronización, las placas de ensayo
se mantuvieron a 37ºC en un incubador de cultivo de tejidos (Forma
Scientific Modelo nº 3914). La actividad luciferasa in vivo
se estimó midiendo la producción de luz relativa en un contador de
centelleo TopCount (Packard Model #C384V00). Las placas se
transfirieron desde el incubador al lector usando un brazo robótico
ORCA (Beckman Instruments) y el software de programación automática
SAMI-NT (Versión 3.3; SAGIAN/Beckman
Instruments).
\newpage
Análisis de los Datos: Se usaron
Microsoft Excel y XLfit (Versión 2.0.9; TDBS) para importar
manipular y representar los datos. El análisis del periodo se
realizó determinando el intervalo entre el mínimo de producción de
luz relativo durante varios días o por la Transformada de Fourier.
Los dos métodos produjeron estimaciones del periodo casi idénticas
en una serie de periodos circadianos. La potencia se describe como
EC_{\Delta\tau +1h}, que se presenta como la concentración
micromolar eficaz que indujo un alargamiento del periodo de 1 hora.
Los datos se analizaron por ajuste de una curva hiperbólica a los
datos expresados como cambio de periodo (eje y) frente a la
concentración de compuesto de ensayo (eje x) en XLfit y a partir de
esta curva se interpoló EC_{\Delta\tau +1h}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo proporciona una manera para evaluar
el efecto de un compuesto de ensayo sobre el ritmo circadiano in
vivo. Usar ratas Wistar macho (Charles River) con una masa
corporal de partida de 200-250 g. Encerrar cada
animal individualmente antes del ensayo en un medio controlado y
mantener una temperatura ambiente termoneutra de
24-28ºC con un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas
(h) (la luz se enciende a las 06:00 h), y proporcionar pienso de
laboratorio convencional y agua ad libitum. Implantar en cada
rata un transmisor de biotelemetría intra-abdominal
(Minnimitter-VMFH, serie 4000, Sunriver, OR) para
controlar la temperatura corporal central y la actividad general.
Implantar cada transmisor según las recomendaciones del fabricante
con anestesia general con ketamina/xilazina (78/13 mg kg^{-1},
ip) y dejar que los animales se recuperen durante
7-10 días. Después del periodo de recuperación,
establecer el ciclo circadiano interno de cada animal, poner los
animales en un ciclo de oscuridad constante (ciclo de luz/oscuridad
de 0/24 h) y dejar que los animales se muevan libremente durante
7-10 días antes de administrar los compuestos de
ensayo. Durante el régimen de dosificación, los animales reciben
vehículo o compuesto (ip, sc, o po) a CT (Tiempos Circadianos)
específicos durante un periodo de 48 horas. Controlar a los
animales durante 5 a 7 días en un ciclo de oscuridad constante
(ciclo de luz/oscuridad de 0/24 h) después de finalizar el régimen
de dosificación. Para cada experimento, coger datos de temperatura
abdominal y de actividad general a intervalos de 5 minutos. Para el
análisis, usar el software VitalView y Actiview suministrado por
Minimitter. Representar en un gráfico las temperaturas abdominales
observadas obtenidas para cada rata el primer día en una línea
horizontal. Alinear la línea de temperaturas abdominales observadas
por debajo de la línea de las abscisas con el tiempo circadiano (eje
x). Representar en un gráfico las temperaturas abdominales
observadas para cada día sucesivo como líneas individuales de una
manera similar para proporcionar la ordenada (eje y, en días).
Conectar la elevación inicial de la temperatura corporal central que
se produce cada día con una línea recta, lo cual permite usar
múltiples días para estimar la fase circadiana en cualquier día
dado para cada rata individual. Determinar el efecto del tratamiento
sobre la fase usando la estimación de línea recta de múltiples días
de la fase antes y después de la dosificación. El tratamiento con
compuesto activo originará un mayor desplazamiento entre la línea
recta que conecta la elevación diaria inicial de la temperatura
corporal central antes del tratamiento con compuesto y la línea
recta que conecta la elevación inicial de la temperatura corporal
central después del tratamiento con compuesto frente a las líneas de
control antes y después del tratamiento con vehículo. Calcular la
diferencia entre las fases proyectadas en el día previo a la
dosificación para los animales tratados. Usar ANOVA, junto con el
ensayo t de Student, para comparar los desplazamientos circadianos
de la temperatura media corporal en minutos entre grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (23)
1. El uso de un compuesto para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos del
sistema nervioso central asociados a la disfunción del reloj
circadiano humano, que comprende administrar a un paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o un
estereoisómero, enantiómero, racemato, tautómero o su sal
farmacéuticamente aceptable,
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es H, Cl, F, Br, NO_{2}, CN, OR^{2},
NR^{2}R^{2}, HNSO_{2}-alquilo
C_{1-3}, o NHCO-alquilo
C_{1-3};
Y es -S(O)n- o -O- donde n es 0, 1
ó 2;
R^{1} es
- 1)
- arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más de:
- a)
- alcoxi C_{1-5},
- b)
- OH,
- c)
- halógeno,
- d)
- NR^{2}R^{2},
- e)
- alquilo C_{1-5}, sin sustituir o sustituido con uno o más:
- i)
- OH, o
- ii)
- alcoxi C_{1-5};
- 2)
- un heterociclo, sustituido o sin sustituir con uno o más:
- a)
- alquilo C_{1-5}, sustituido o sin sustituir con uno o más:
- i)
- OH, o
- ii)
- alcoxi C_{1-5},
- b)
- alcoxi C_{1-5},
- c)
- OH,
- c)
- OH,
- d)
- halógeno, o
- e)
- NR^{2}R^{2};
- 3)
- alquilo C_{1-5}, sustituido o sin sustituir con uno o más de:
- a)
- alquilo C_{1-5},
- b)
- alcoxi C_{1-5},
- c)
- OH, o
\newpage
- d)
- arilo, sustituido o sin sustituir con uno o más de:
- i)
- alquilo C_{1-5},
- ii)
- alcoxi C_{1-5},
- iii)
- OH,
- iv)
- halógeno, o
- v)
- NR^{2}R^{2};
Z es
- 1)
- C(=O)NR^{2}R^{3} o
- 2)
- C(=O)R^{4};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, o cicloalquilo C_{3-6};
y
R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo o
4-morfolinilo, sin sustituir o sustituido con uno o
más de:
- 1)
- alquilo C_{1-5},
- 2)
- alcoxi C_{1-5},
- 3)
- OH,
- 4)
- halógeno, o
- 5)
- NR^{2}R^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso según se describe en la reivindicación
1, en el que dicho tratamiento causa una prolongación del periodo
del ritmo circadiano.
3. El uso según se describe en la reivindicación
1, en el que la enfermedad o el trastorno es un trastorno del estado
de ánimo o un trastorno del sueño.
4. El uso según se describe en la reivindicación
3, en el que el trastorno es un trastorno del estado de ánimo.
5. El uso según se describe de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el trastorno del estado de ánimo se
selecciona del grupo que consiste en un trastorno depresivo y un
trastorno bipolar.
6. El uso según se describe en la reivindicación
5, en el que el trastorno depresivo es un trastorno depresivo
mayor.
7. El uso según se describe en la reivindicación
5, en el que el trastorno bipolar se selecciona del grupo que
consiste en un trastorno bipolar I y un trastorno bipolar II.
8. El uso según se describe en la reivindicación
3, en el que el trastorno es un trastorno del sueño.
9. El uso según se describe en la reivindicación
8, en el que el trastorno del sueño es un trastorno del sueño del
ritmo circadiano.
10. El uso según se describe en la
reivindicación 9, en el que el trastorno del sueño del ritmo
circadiano se selecciona entre el grupo que consiste en trastorno
del sueño por cambio de turno, síndrome de desfase horario, síndrome
de la fase del sueño avanzada y síndrome de la fase del sueño
retardada.
11. El uso de la reivindicación 1 en el que Y es
S(O)_{2},
Z es C(=O)NH_{2} o
C(=O)NHCH_{3}, y
R^{1} es fenilo o piridinilo.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
12. El uso de la reivindicación 11 en el que
Z es C(=O)NH_{2}, y
R^{1} es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El uso de la reivindicación 12 en el que el
compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
amida del ácido
3-bencenosulfonil-5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
y
amida del ácido
3-bencenosulfonil-1H-indol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El uso de la reivindicación 11 en el que
Y es S,
Z es C(=O)NHCH_{3}, y
R^{1} es fenilo o piridinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El uso de la reivindicación 14 en el que el
compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
metilamida del ácido
3-fenilsulfanil-1H-indol-2-carboxílico,
y
metilamida del ácido
3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El uso de la reivindicación 1 en el que
V es O_{3},
Z es C(=O)NH_{2}, y
R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, alquilo
C_{1-5} o alquilo C_{1-5}
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El uso de la reivindicación 16 en el que el
compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
amida del ácido
3-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(4-metoxi-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(4-fluoro-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(2-fluoro-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(4-cloro-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-etoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-terc-butoxi-1H-indol-2-carboxílico,
y
amida del ácido
3-benciloxi-1H-indol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El uso de la reivindicación 1, en el
que:
Y es S, SO o S(O)_{2},
Z es C(=O)R^{4}, y
R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo o
4-morfolinilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
19. El uso de la reivindicación 18 en el que el
compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
(3-bencenosulfonil-5-cloro-1H-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona,
(5-fluoro-3-p-tolilsulfanil-1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
(3-fenilsulfanil1H-indol-2-il)-piperidin-1-il-metanona,
(5-fluoro-3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
[3-(2-amino-fenilsulfanil)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[3-(2-amino-fenilsulfanil)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[3-(2-amino-fenilsulfanil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-fluoro-3-(p-tolueno-4-sulfinil)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
hidrocloruro de
(3-fenilsulfanil-1H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona,
[5-fluoro-3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
piperidin-1-il-[3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-il]-metanona,
y
[5-fluoro-3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El uso de la reivindicación 1 en el que
Y es S,
Z es C(=O)NH_{2}; y
R^{1} es piridinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El uso de la reivindicación 20 en el que el
compuesto es amida del ácido
3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-2-carboxílico.
22. El uso de la reivindicación 1 en el que
Y es S,
Z es C(=O)NH_{2}, y
R^{1} es fenilo o fenilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El uso de la reivindicación 22 en el que el
compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
amida del ácido
3-fenilsulfanil-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
5-bromo-3-fenilsulfanil-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(2-amino-fenilsulfanil)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(3-fluoro-fenilsulfanil-1H-indol-2-carboxílico,
amida del ácido
3-(2-amino-fenilsulfanil)-5-bromo-1H-indol-2-carboxílico,
y
amida del ácido
3-(2-amino-fenilsulfanil)-1H-indol-2-carboxílico.
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