HRP990054A2 - The use of 3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridine in treating heart failure - Google Patents
The use of 3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridine in treating heart failure Download PDFInfo
- Publication number
- HRP990054A2 HRP990054A2 HR60/074,934A HRP990054A HRP990054A2 HR P990054 A2 HRP990054 A2 HR P990054A2 HR P990054 A HRP990054 A HR P990054A HR P990054 A2 HRP990054 A2 HR P990054A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- phenoxy
- trimethyl
- dimethyl
- ethyl
- pyridine
- Prior art date
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims description 50
- VTPXXSZYQCJYRL-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(C)=CC=C1C VTPXXSZYQCJYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- VIZBSVDBNLAVAW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-n-pentan-3-yl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-4-amine Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C VIZBSVDBNLAVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- ZSEJGVQTBLJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C ZSEJGVQTBLJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 30
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 25
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 claims description 7
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 6
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 claims description 6
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 claims description 6
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 210000000210 loop of henle Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 claims description 6
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 5
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 5
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- VCWZKGKDTSYFIG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(C)=CC(Cl)=C1C VCWZKGKDTSYFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- -1 (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridin-4-yl)-(1-ethyl-propyl) Chemical group 0.000 description 3
- VUVFIQUMVQDHLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(C)=CC(Br)=C1C VUVFIQUMVQDHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- MYFIUHJIEHESCM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C(=O)OC MYFIUHJIEHESCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGUQXFNMLHUBNR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C)C(Cl)=N1 YGUQXFNMLHUBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N corticorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N 0.000 description 2
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- WMSSAJJRDQJNHG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(C)N=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C WMSSAJJRDQJNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHYJKUHEDHYST-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCC(CC)OC1=CC(C)=[NH+]C(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C WWHYJKUHEDHYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUOZGAKXBMOGL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,6-dimethyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(O)=N1 XMUOZGAKXBMOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSDPUTUULZZMP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C(O)=O LJSDPUTUULZZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710113174 Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013974 Dyspnoea paroxysmal nocturnal Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000895481 Homo sapiens Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034567 Peripheral circulatory failure Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101000895495 Rattus norvegicus Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LXQZBPLSOSNWJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(C)N=C1Cl LXQZBPLSOSNWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- QEEJLLNYQOBRRM-KSHGRFHLSA-N ovine crf Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 QEEJLLNYQOBRRM-KSHGRFHLSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis izuma
Ovaj izum se odnosi na spojeve kortikotropin otpuštajućeg hormona (CRH) 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin i (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin, i na njihovu upotrebu u liječenju zatajenja srca.
Učestalost zatajenja srca nastavlja se povećavati. Približno 3 % odrasle populacije u S.A.D. (3 do 4 milijuna pacijenata) pati od zatajenja srca. Uz sve stariju populaciju, 400.000 osoba dožive novi napad zatajenja srca svake godine, sa petogodišnjim stupnjem smrtnosti od skoro 50 %. Samo u 1991. godini 2.280.445 pacijenata otpušteno je iz bolnica sa dijagnozom zatajenja srca.
Za kongestivno zatajenje srca, bez obzira na etiologiju, karakteristična je slabost srčanog tkiva lijeve i/ili desne klijetke srca pri pumpanju i cirkulaciji krvi u sistemsku i/ili plućnu cirkulaciju. Praćena je cirkulatornim i neurohumoralnim promjenama koje rezultiraju nemogućnošću dostave dovoljne količine krvi i opskrbe kisikom perifernih tkiva i vitalnih organa. Ako se ne liječi, zdravlje pacijenta sa kongestivnim zatajenjem srca može doći do stupnja u kojem bolest postaje fatalna. Kongestivno zatajenje srca može se očitovati kao nedostatak daha prilikom napora, pri odmoru, ili kao paroksizimalna noćna dispneja.
Dok su inhibitori angiotenzin pretvarajućeg enzima (ACE) pokazali da značajno smanjuju i hospitalizaciju i smrtnost pacijenata koji boluju od kongestivnog zatajenja srca, diuretici i digoksin su i dalje najviše propisivani lijekovi najvjerojatnije zahvaljujući njihovoj mogućnosti da pribave djelotvorno simptomatsko olakšanje. Međutim upotreba digoksina je ograničena, zbog sporog početka djelovanja, te male razlike između maksimalne terapeutske i minimalne toksične doze. Nadalje, poboljšana kvaliteta života pacijenata liječenih ACE inhibitorima postiže se uglavnom u prvih 12 mjeseci terapije. Prema tome, zaista dramatični učinak na napredovanje bolesti tek se treba ostvariti.
4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin i (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin objavljeni su u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO95/33,750, a kako imaju aktivnost antagonista kortikotropin otpuštajućeg faktora, zbog toga imaju korisnost u liječenju širokog kruga bolesti povezanih sa stresom kao što su depresija, anksioznost, glavobolja, sindrom iritabilnih crijeva, inflamatorne bolesti, imunosupresija, Alzheimer-ova bolest, gastrointestinalne bolesti, anorexia nervosa, hemoragijski šok, simptomi odvikavanja od droge i alkohola, ovisnost o drogi, neplodnost, ozljeda glave, kap, i infekcije inducirane stresom kod ljudi i životinja.
4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin i (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin također su objavljeni kao dio porodice spojeva u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO95/33,750 kao korisni u liječenju raznih kardiovaskularnih ili srčanih bolesti kao što su hipertenzija, tahikardija, kongestivno zatajenje srca, kap, osteoporoza, prijevremeni porođaj, psihosocijalna zakržljalost, groznica inducirana stresom, čir, dijareja, postoperativni ileus, i hipersenzitivnost kolona povezana sa psihopatološkim smetnjama i stresom.
Dakle, iako postoje mnogi načini liječenja kongestivnog zatajenja srca, u tom području postoji stalna potreba i stalno znanstveno istraživanje za alternativnim terapijama.
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na metode za liječenje zatajenja srca kod životinja, naročito kod sisavaca, a sadrži davanje spomenutoj životinji terapeutski djelotvorne količine 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina, (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina, njegovog prolijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili prolijeka.
U poželjnom aspektu ovog izuma, predloženoj Metodi A, primjenjuje se 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ima strukturu kako prikazuje formula I koja slijedi:
[image]
U poželjnom aspektu Metode A, primjenjuje se 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin.
U drugom poželjnom aspektu Metode A, sisavac je čovjek.
U još jednom poželjnom aspektu Metode A, sisavac je domaća životinja. Fraza "domaća životinja" odnosi se na kućne ljubimce ili druge domaće životinje kao npr., ali ne isključivo, goveda, ovce, tvorovi, svinje, konji, perad, ribe, zečevi, koze, psi, mačke i slično. Naročito poželjne domaće životinje su psi i mačke.
U još jednom poželjnom aspektu Metode A, zamišljenoj Metodi B, zatajenje srca je kongestivno zatajenje srca.
U poželjnom aspektu Metode B, primjenjuje se 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin.
U još jednom poželjnom aspektu Metode B, zamišljenoj Metodi C, sisavac je čovjek.
U još jednom poželjnom aspektu Metode B, sisavac je domaća životinja.
U poželjnom aspektu Metode C, kongestivno zatajenje srca se ne pogoršava.
U još jednom poželjnom aspektu metode iz ovog izuma, zamišljenoj Metodi D, primjenjuje se (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
(3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin ima strukturu kako prikazuje formula II koja slijedi:
[image]
U poželjnom aspektu Metode D, primjenjuje se (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin.
U još jednom poželjnom aspektu Metode D, sisavac je čovjek.
U još jednom poželjnom aspektu Metode D, sisavac je domaća životinja.
U još jednom poželjnom aspektu Metode D, zamišljenoj Metodi E, zatajenje srca je kongestivno zatajenje srca.
U poželjnom aspektu Metode E, zamišljenoj Metodi E, primjenjuje se (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
U poželjnom aspektu Metode F, zamišljenoj Metodi G, sisavac je čovjek.
U još jednom poželjnom aspektu Metode F, sisavac je domaća životinja.
U poželjnom aspektu Metode G, kongestivno zatajenje srca se ne pogoršava.
Farmaceutska smjesa sadrži:
(a) 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljivu sol spomenutog spoja ili prolijeka;
(b) sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca; i
(c) farmaceutski prihvatljivi nosač ili otapalo.
Ovaj izum također se odnosi na one farmaceutske smjese koje su ranije spomenute u prethodnom odlomku, gdje spomenuto sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca je kardiotonični glikozid, diuretik Henleove petlje, tiazidni diuretik, kalij štedeći diuretik, inhibitor angiotenzin pretvarajućeg enzima, antagonist angiotenzinskih receptora, nitrovazodilatator, inhibitor fosfodiesteraze, direktni vazodilatator, antagonist �1-adrenergičkih receptora, blokator kalcijevih kanala ili simpatomimetičko sredstvo.
Poželjna farmaceutska smjesa iz ovog izuma, zamišljena Smjesa A, sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin.
Još poželjniji aspekt Smjese A, zamišljena Smjesa B, sadrži mesilatnu sol 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina.
Poželjni aspekt Smjese B je onaj u kojem je blokator kalcijevih kanala amlodipin.
Druga poželjna farmaceutska smjesa iz ovog izuma, zamišljena Smjesa C, sadrži (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Poželjni aspekt Smjese C, zamišljena Smjesa D, sadrži primjenu (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina.
Poželjni aspekt Smjese D je onaj u kojem je blokator kalcijevih kanala amlodipin.
Ovaj izum se dalje odnosi na metodu, zamišljenu Metodu H, za liječenje zatajenja srca kod sisavaca, koja se sastoji u davanju sisavcima farmaceutske smjese koja sadrži:
(a) 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljivu sol spomenutog spoja ili prolijeka;
(b) sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca; i
(c) farmaceutski prihvatljivi nosač ili otapalo.
Poželjni aspekt Metode H, zamišljena Metoda I, je ona u kojoj je sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca srčani glikozid, diuretik Henleove petlje, tiazidni diuretik, kalij štedeći diuretik, inhibitor angiotenzin pretvarajućeg enzima, antagonist angiotenzinskih receptora, nitrovazodilatator, inhibitor fosfodiesteraze, direktni vazodilatator, antagonist α1-adrenergičkih receptora, blokator kalcijevih kanala ili simpatomimetičko sredstvo.
Poželjni aspekt Metode I, zamišljena Metoda J, metoda iz zahtjeva 27 sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Još jedan poželjni aspekt Metode J, zamišljena Metoda K, je ona u kojoj se primjenjuje mesilatna sol 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina.
Poželjni aspekt Metode K je onaj u kojem je blokator kalcijevih kanala amlodipin.
Poželjni aspekt Metode H, zamišljena Metoda L, sadrži (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Poželjni aspekt Metode L, zamišljena Metoda M, je ona u kojoj se primjenjuje (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin.
Poželjni aspekt Metode M je onaj u kojem je blokator kalcijevih kanala amlodipin.
Ovaj izum se također odnosi na komplet koji sadrži:
a. određenu količinu spoja, spomenuti spoj je odabran od 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina, (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina, njegovog prolijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili prolijeka u obliku jedinice za prvo doziranje;
b. određenu količinu sredstva za liječenje kongestivnog zatajenja srca; i
c. ambalažu.
Poželjno je da je spomenuto sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca iz spomenutog kompleta srčani glikozid, diuretik Henleove petlje, tiazidni diuretik, kalij štedeći diuretik, inhibitor angiotenzin pretvarajućeg enzima, antagonist angiotenzinskih receptora, nitrovazodilatator, inhibitor fosfodiesteraze, direktni vazodilatator, antagonist α1-adrenergičkih receptora, blokator kalcijevih kanala ili simpatomimetičko sredstvo.
Naročito je poželjno da spomenuti komplet sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Još je poželjnije da spomenuti komplet sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin.
Još je poželjnije da u spomenutom kompletu, spomenuti blokator kalcijevih kanala je amlodipin.
Također je naročito poželjno da komplet sadrži (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin.
Naročito je poželjno da spomenuti komplet sadrži (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propoil)-amin.
Još je poželjnije da u spomenutom kompletu, spomenuti blokator kalcijevih kanala je amlodipin.
Zatajenje srca se odnosi na stanja u kojima srce više nije sposobno pumpati dovoljnu količinu krvi s obzirom na venski priljev i s obzirom na metaboličke potrebe tjelesnih tkiva u određenom trenutku.
Kongestivno zatajenje srca odnosi se na stanje u kojem se javlja abnormalna cirkulatorna kongestija kao posljedica zatajenja srca. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, zatajenje cirkulacije zbog mehaničkih abnormalnosti, zatajenja miokarda (mišićnog), zatajenja periferne cirkulacije i srčanog i nesrčanog cirkulacijskog preopterećenja.
Termini "liječenje", "lijek", "tretman" kako su ovdje upotrijebljeni, uključuju kurativno, preventivno (npr. profilaktičko) i palijativno liječenje.
Pod "farmaceutski prihvatljivim" podrazumijeva se da nosač, otapalo, podloge, i/ili sol moraju biti kompatibilni s ostalim sastojcima formulacije, i ne smiju biti štetni za svog primatelja.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva sol" se odnosi na neotrovne anionske soli koje sadrže anione kao npr. (ali ne isključivo) kloridi, bromidi, jodidi, sulfati, bisulfati, fosfati, acetati, maleati, fumarati, oksalati, laktati, tartarati, citrati, glukonati, metansulfonati, i 4-toluen-sulfonati. Izraz se također odnosi na neotrovne kationske soli koje sadrže katione kao npr. (ali ne isključivo) natrij, kalij, kalcij, magnezij, amonij ili protonirani benzatin (N,N’-dibenziletilendiamin), kolin, etanolamin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metil-glukozamin), benetamin (N-benzilfenetilamin), piperazin ili trometamin (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol).
Kako su ovdje upotrijebljeni, izrazi "reakcijski inertno otapalo" i "inertno otapalo" odnose se na otapalo ili mješavinu otapala koje ne reagira sa polaznim supstancijama, reagensima, međuproduktima ili produktima na način koji nepovoljno utječe na prinos željenog produkta.
Ostali detalji i prednosti biti će očigledni iz opisa patenta i zahtjeva koji opisuju izum.
Detaljan opis izuma
Kako je gore spomenuto, 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin je poznat u znanosti. 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin je zaštićen, a njegovo dobivanje opisano je u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO95/33,750. Dobivanje 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina biti će opisano dalje u poglavlju Primjeri koji slijedi.
Općenito, 3-pentanol otopi se u reakcijski inertnom otapalu kao npr. dimetilsulfoksid ili 1-metil-2-pirolidinon i reagira s odgovarajućom bazom kao npr. kalij-t-butoksid, kalij-hidrid ili natrij-hidrid. Reakcijska smjesa se miješa na oko 0 °C do otprilike sobne temperature, i to oko nula minuta do oko 1 sat, poželjno oko 15 minuta do oko 30 minuta. Otopina 4-kloro-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridina ili 4-bromo-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridina doda se u reakcijski inertno otapalo kao npr. tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid ili 1-metil-2-pirolidinon ili smjesa THF sa DMSO ili sa 1-metil-2-pirolidinonom. Alternativno, mješavina 3-pentanola i 4-kloro-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridina ili 4-bromo-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridina u reakcijski inertnom otapalu može se obrađivati u obrocima s prikladnom bazom kao što su kalij-t-butoksid, kalij-hidrid ili natrij-hidrid pri 0 °C do sobne temperature dok se ne razvije sav vodik koji nastaje reakcijom. Poželjno je da se reakcija odvija na sobnoj temperaturi. Smjesa koja nastane grije se na oko 80 °C do oko 130 °C, poželjno na 130 °C oko 1 sat do oko 16 sati, poželjno oko 3 sata. Produkt se izolira postupcima koji su poznati stručnjacima.
Kako je gore spomenuto, (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin je također poznat u znanosti. (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin zaštićen je, a njegovo dobivanje opisano je u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO95/33,750. Slijedeći opis opisuje dobivanje (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina.
(3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin dobiva se reakcijom metilnog estera 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-nikotinske kiseline sa prikladnim reducirajućim sredstvom u reakcijski inertnom otapalu. Naročito poželjno reducirajuće sredstvo je litij-aluminij-hidrid u prisutnosti aluminij-triklorida. Naročito poželjno otapalo je suhi tetrahidrofuran. Produkt se izolira iz reakcijske smjese dobro poznatim tehnikama organske kemije.
Alternativno, (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin priprema se reakcijom 4-bromo-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridina sa 1-etilpropilaminom u prisutnosti dva molna postotka do jednog ekvivalenta (S)- ili (R)-BINAP (također poznat kao 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil) i Pd(OAc)2 omjera jedan prema jedan, i jedan do dva ekvivalenta (poželjno jedan ekvivalent) kalij-t-butoksida u reakcijski inertnom otapalu kao npr. toluenu na temperaturi između 80 °C i oko 140 °C, poželjno na refluksnoj temperaturi reakcijske smjese.
Metilni ester 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-nikotinske kiseline dobiva se postupcima koji su poznati kvalificiranim osobama. Primjer postupka slijedi u poglavlju Priprave.
Početne tvari, međuprodukti i reagensi upotrijebljeni za dobivanje gore opisanih spojeva, dostupni su gotovi ili ih kvalificirane osobe mogu lako sintetizirati upotrebom konvencionalnih metoda organske sinteze. Dobivanje određenih reagensa i međuspojeva slijedi u poglavlju Priprave.
Farmaceutski prihvatljive kiselinske soli spojeva formula I i II iz ovog izuma također su u okviru ovog izuma. Takve farmaceutski prihvatljive kiselinske soli mogu se pripraviti na konvencionalan način obradom otopine ili suspenzije odgovarajuće slobodne baze formule I ili formule II sa jednim kemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline. Uobičajene tehnike koncentriranja ili kristalizacije mogu se upotrijebiti za izolaciju takvih soli. Primjer odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih kiselina su octena, mliječna, sukcinska, maleinska, vinska, limunska, glukonska, askorbinska, benzojeva, cimetna, fumarna, sulfatna, fosfatna, kloridna, bromidna, jodidna, sulfaminska, sulfonska kiselina i srodne kiseline kao i metansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska kiselina i srodne kiseline.
Drugi spoj iz ovog izuma može biti bazičan ili kiseo, i kao takav može formirati soli ili sa farmaceutski prihvatljivim anionima ili sa kationima. Sve takve soli u okviru su ovog izuma i mogu se dobiti konvencionalnim metodama. Na primjer, mogu se jednostavno pripraviti kontaktom kiselih i bazičnih entiteta, obično u stehiometrijskom omjeru, bilo u vodenom, bezvodnom ili djelomično vodenom mediju, kako je prikladno. Soli se dobivaju filtracijom, precipitacijom s neotapalom iza čega slijedi filtracija, isparavanjem otapala, ili, u slučaju vodenih otopina, liofilizacijom, kako je prikladno.
Korisnost spojeva iz prisutnog izuma kao medicinskog sredstva za liječenje zatajenja srca kod sisavaca (npr. ljudi) prikazana je aktivnošću spojeva iz ovog izuma u uobičajenim analizama opisanim niže. Takvim analizama također se dobivaju podaci pomoću kojih se aktivnost spojeva iz ovog izuma može usporediti s aktivnostima ostalih poznatih spojeva. Rezultati takvih usporedbi korisni su za određivanje veličine doze za sisavce, uključujući i ljude, za liječenje takvih bolesti.
Vezanje na receptore. P2 membrane (1 mg vlažne tvari/ml) ljudskih neuroblastoma IMR32 stanica prirede se u puferu (20 mM 1,4-piperazindietansulfonska kiselina (Pipes, pH = 7,0), 10 nM MgCl2, 2 mM EGTA, 0,04 % BSA, 0,015 % bacitracin, 100 jedinica/ml aprotinin). Alikvoti od 100 µl dodaju se ispitivanim uzorcima koji sadrže ovčji CRF označen sa 125I (125I-oCRF; 40 pM) i test spojeve ili pufer do konačnog volumena od 200 µl. Nespecifično vezanje određuje se upotrebom 1 µM štakorskog/ljudskog CRF. Nakon 2 sata inkubacije na sobnoj temperaturi, ispitivani uzorci se centrifugiraju 10 minuta na 1300 × g. Supernatant se odbaci. Uzorci se isperu sa 100 µl ledenog pufera za ispitivanje i recentrifugiraju. Membrane se filtriraju na Betaplate filteru pomoću Skatron skupljača stanica (veličina 222). Radioaktivnost se odredi pomoću Betaplate scintilacijskog brojača (LKB).
Ostale metode koje se mogu upotrijebiti za određivanje aktivnosti spojeva i kompleta iz ovog izuma i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao antagonista CRF opisane su u: "Endokrinologija", 116, 1653-1659, (1985) i "Peptidi", 10, 179-188, (1985). Aktivnosti za vezanje spojeva iz ovog izuma i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, izražene kao IC50 vrijednosti, općenito se kreću od oko 0,5 nanomolarnih do oko 10 mikromolarnih.
Spojevi iz ovog izuma lako se prilagode kliničkoj upotrebi kao sredstva za liječenje zatajenja srca.
Za liječenje zatajenja srca, upotrebljava se određena količina 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina, (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina, njegovog prolijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili prolijeka koja je djelotvorna za liječenje zatajenja srca iz ovog izuma, na primjer za liječenje kongestivnog zatajenja srca. Tipično, djelotvorna doza 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina ili (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina za čovjeka težine 50 kg do 100 kg u granicama je od oko 0,1 mg do 3000 mg dnevno u jednoj ili podijeljenim dozama, i to poželjno oko 1 mg do oko 1000 mg dnevno u jednoj ili podijeljenim dozama. Posebno poželjni raspon doze je oko 10 mg do 100 mg dnevno u jednoj ili podijeljenim dozama. Stručnjak će shvatiti da se, u skladu s ovim izumom, mogu primijeniti farmaceutski prihvatljive soli spojeva iz izuma. Doze spomenutih soli stručnjaci mogu lako izračunati primjenom jednostavnih matematičkih i kemijskih principa.
Količina i vrijeme djelovanja primijenjenog spoja ovisi o subjektu koji se tretira, o jačini bolesti, o načinu primjene i o prosudbi liječnika koji prepisuje. Dakle, zbog varijabilnosti pacijenata, navedene doze su predviđene da budu vodič. Liječnik može titrirati doze 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina ili (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina da bi postigao tretman (npr. poboljšanje kongestivnog zatajenja srca) koje liječnik smatra prikladnim za pacijenta. Uzimajući u obzir stupanj željenog djelovanja, liječnik mora uravnotežiti razne faktore kao što su starost pacijenta, prisutnost predstadija bolesti, kao i prisutnost drugih bolesti.
4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin mogu se primijeniti sami ili u kombinaciji s digitalisom, tiazidnim diureticima, ostalim diureticima i ACE inhibitorima.
Spojevi iz ovog izuma uglavnom se primjenjuju u obliku farmaceutske smjese koja sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili otapalom. Dakle, 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin mogu se primijeniti pojedinačno ili zajedno u bilo kojem konvencionalnom oralnom, parenteralnom, rektalnom ili transdermalnom obliku.
Spojevi iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primijeniti sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, u pojedinačnim ili podijeljenim dozama. Prikladni farmaceutski nosači uključuju inertna kruta otapala ili punila, sterilne vodene otopine, ulja (npr. ulje kikirikija, sezamovo ulje), te razna organska otapala. Farmaceutske smjese koje nastaju kombiniranjem spojeva iz ovog izuma i farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se odmah primijeniti u raznim oblicima kao što su tablete, prašci, pastile, emulzije, uljni lagani gelovi, sirupi, injekcijske otopine i slično. Ove farmaceutske smjese mogu, po potrebi, sadržavati dodatne sastojke kao npr. arome, veziva, podloge i slično. Dakle, za svrhu oralne primjene, tablete koje sadrže razne podloge kao natrij-citrat, kalcij-karbonat i kalcij-fosfat mogu se upotrijebiti zajedno sa raznim dezintegrantima (sredstvima za raspadanje) kao što su škrob, metilceluloza, alginska kiselina i određeni kompleksni silikati, zajedno sa vezivnim sredstvima kao npr. polivinilpirolidon, saharoza, želatina i arapska guma. Dodatno, klizna sredstva kao magnezij-stearat, natrij-lauril-sulfat i talk, često su korisni za potrebe tabletiranja. Krute smjese sličnog tipa također se mogu upotrijebiti kao punila u mekim i tvrdim želatinoznim kapsulama. Poželjne tvari za to uključuju laktozu ili mliječni šećer i polietilen-glikole velike molekulske mase. Kad su poželjne vodene otopine ili eliksiri za oralnu primjenu, osnovni aktivni sastojci mogu se kombinirati s raznim zaslađivačima ili sredstvima za aromatiziranje, sredstvima za bojenje ili bojama i, ako je poželjno, sredstvima za emulgiranje ili suspendiranje, zajedno sa otapalima poput vode, etanola, propilen-glikola, glicerina i njihovih kombinacija.
Za parenteralnu primjenu, mogu se upotrijebiti otopine koje sadrže spoj iz ovog izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol u sezamovom ili kikirikijevom ulju, vodenom propilen-glikolu, ili u sterilnoj vodenoj otopini. Takve vodene otopine moraju biti prikladno puferirane ako je potrebno, a tekuće otapalo se mora najprije izotonizirati odgovarajućom količinom soli ili glukoze. Baš takve vodene otopine naročito su prikladne za intravensku, intramuskularnu, subkutanu i intraperitonealnu primjenu. Primijenjeni sterilni vodeni mediji se svi lako dobiju standardnim tehnikama poznatim stručnjacima.
Za svrhu transdermalne (npr. lokalne) primjene, pripremaju se razrijeđene sterilne, vodene ili djelomično vodene otopine (obično u koncentraciji 0,1 % do 0,5 %), inače slične gornjim parenteralnim otopinama.
Metode dobivanja raznih farmaceutskih smjesa s određenom količinom aktivnog sastojka poznate su stručnjacima, ili će postati očite u svjetlu ovog izuma. Za primjere načina dobivanja farmaceutskih smjesa, vidi "Remington’s Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition, (1990.).
Farmaceutske smjese prema ovom izumu mogu sadržavati 0,1 % do 95 % spoja iz ovog izuma, poželjno 1 % do 70 %. U svakom slučaju, smjesa ili formulacija koja se primjenjuje sadržavati će količinu spoja iz ovog izuma koja je dovoljna za liječenje bolesti/stanja subjekta koji se tretira, npr. kongestivnog zatajenja srca.
Budući da se ovaj izum odnosi na liječenje bolesti i stanja kombinacijom aktivnih sastojaka koji se mogu primijeniti odvojeno, izum se također odnosi na kombiniranje odvojenih farmaceutskih smjesa u formi kompleta. Komplet uključuje dva odvojena farmaceutska spoja: 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin, (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljivu sol spomenutog spoja i sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca. Komplet uključuje sredstvo za ambalažu za pakiranje odvojenih smjesa kao npr. podijeljena boca ili podijeljeni paket folije, međutim, odvojene smjese mogu također biti sadržane u jednoj, nepodijeljenoj posudi. Tipično komplet sadrži upute za primjenu odvojenih komponenata. Forma kompleta naročito je prikladna kad je poželjan različit oblik primjene (npr. oralno i parenteralno), različiti intervali primjene, ili kad liječnik koji propisuje želi titraciju pojedinih komponenata smjese.
Gdje su upotrijebljeni, izrazi "THF" i "DMSO" pojedinačno znače "tetrahidrofuran" i "dimetilsulfoksid".
Ovaj izum je ilustriran slijedećim Primjerima. Međutim, treba razumjeti da izum nije ograničen na specifične detalje iz ovih Primjera.
Primjer 1
4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin
U otopinu 3-pentanola (56 ml, 0,5205 mol) u dimetil sulfoksidu (DMSO, 760 ml) doda se u obrocima natrij-hidrid (60 %-tna uljna disperzija, 7,64 g, 0,191 mol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi 30 minuta, doda se otopina 4-kloro-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina (pripremljenog kako je opisano u Pripravi D, 47,80 g, 0,1735 mol) u tetrahidrofuranu (THF, 50 ml) i rezultirajuća smjesa grije na 130 °C tijekom 3 sata. Smjesa se ohladi vodom i ekstrahira s etil-acetatom. Organski sloj se odvoji, osuši i koncentrira da se dobije 68,21 g žute krutine. Krutina se pročisti kromatografijom kroz stupac silikagela pomoću 10 %-tnog kloroforma u heksanu do kloroforma kao eluansa da se dobije 52,2064 g (92 %) naslovnog spoja iz Primjera 2 u obliku bijelih kristala, talište 72,5 °C do 74 °C.
1HNMR (CDCl3) δ 6,84 (s, 2H); 6,26 (s, 1H); 4,16 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 6H); 2,04 (s, 6H); 1,69 (m, 4H); 0,95 (t, 6H) ppm.
Primjer 2
4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridinij metansulfonat
4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin (pripremljen kako je opisano u Primjeru 1) obrađuje se sa 1 ekvivalentom metansulfonske kiseline u etil-acetatu. Bijeli kristali nastaju u etil-acetatu, talište 117-119 °C.
Primjer 3
[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amin.
U smjesu metilnog estera 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-nikotinske kiseline (pripremljenog kako je opisano u Pripravi F, 29 mg, 0,078 mmol) i AlCl3 (10 mg, 0,078 mmol) u suhom THF se doda 1M LiAlH4 u dietil-eteru (0,31 ml, 0,31 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 10 minuta miješanja, smjesa se grije pod refluksom 2 sata. Smjesa se ohladi s 0,2 ml vode, 0,1 ml 1N NaOH i 0,4 ml vode i 10 ml suhog THF i miješa 15 minuta. Smjesa se filtrira kroz Celite® i ispere kloroformom. Filtrat se osuši iznad suhog natrij-sulfata, filtrira i koncentrira do suhoće da bi nastalo 26 mg (93 %) bijele krutine.
1HNMR (CDCl3) δ 6,85 (s, 2H); 6,08 (s, 1H); 3,72 (d, NH, 1H); 3,35 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,05 (s, 6H); 1,45-1,75 (m, 4H); 0,98 (t, 6H) ppm.
Pripremi se odgovarajuća HCl sol i razrijedi sa dietil-eterom da se dobije bijela krutina, talište 212-215 °C.
Priprava A
2,4-dikloro-3,6-dimetilpiridin
Smjesa 2,4-dihidroksi-3,6-dimetilpiridina (2,86 g, 20,58 mmol), POCl3 (15 ml) i N,N-dietilanilina (3,6 ml, 22,64 mmol) grije se pod refluksom 3 sata. Smjesa se ohladi, ulije u ledenu vodu i ekstrahira s dietil-eterom. Organski sloj se osuši i koncentrira da bi se dobilo 3,02 g sirovog materijala. Nakon kromatografije u stupcu silikagela, upotrebom kloroforma kao eluansa dobije se 1,3102 g naslovnog spoja u obliku žutog ulja.
1HNMR (CDCl3) δ 7,07 (s, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,39 (s, 3H) ppm.
Priprava B
4-kloro-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin
Piridin (250 ml) se stavi u tikvicu od 2 litre opremljenu mehaničkim mješačem, refluksnim hladilom i dušičnim ulaznim otvorom. Tikvica se ohladi u ledenoj kupki, te se dodaju 2,4,6-trimetilfenol (42,5 g, 0,312 mol) i kalij-t-butoksid (35,1 g, 0,313 mol). Tikvica se zagrije na sobnu temperaturu i dodaju se 2,4-dikloro-3,6-dimetilpiridin (50,0 g, 0,284 mol) i bakar(I)-jodid (13,5 g, 0,071 mol). Reakcijska smjesa se grije pod refluksom 2 sata i zatim ohladi na 0 °C. Reakcijska smjesa se razrijedi heksanom (500 ml) i pomiješa sa zasićenim amonij-kloridom (NH4Cl, 1000ml). Nakon grijanja do sobne temperature, smjesa se miješa preko noći. Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere sa 3 × 125 ml 1N kloridne kiseline (HCl) i 1 × 250 ml vode. Nakon sušenja iznad natrij-sulfata (Na2SO4), krutine se uklone filtracijom i isperu sa heksanom. Filtrat se koncentrira pod vakuumom da nastane smeđe ulje. Ostatak se pomiješa s metanolom (250 ml) i miješa preko noći. Rezultirajuća žitka kaša filtrira se pod vakuumom. Žućkastobijela krutina ispere se s metanolom, i zatim osuši da bi se dobilo 31,6 g (40,4 %) naslovnog spoja Priprave F.
1HNMR (CDCl3) δ 6,88 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 6H) ppm.
Filtrat se ukoncentrira u vakuumu da se dobije ulje i ostatak se pomiješa s metanolom (50 ml). Nakon miješanja preko noći, rezultirajuća žitka kaša ohladi se na 0 °C i filtrira pod vakuumom. Krutina se opere sa vrlo malo metanola i osuši da se dobije dodatnih 16,1 g (20,5 %) naslovnog spoja Priprave B.
Priprava C
Metilni ester 2,4-dikloro-6-metil-1-oksi-nikotinske kiseline
Urea-vodik-peroksid adicijski spoj (98 % čist) (3,860 g, 40,9 mmol) doda se u otopinu koja se miješa metilnog estera 2,4-dikloro-6-metil-nikotinske kiseline (3,000 g, 13,6 mmol) u trifluoroctenoj kiselini (15 ml) ispod dušika. Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi 18 sati. Doda se dodatni urea-vodik-peroksid adicijski spoj (0,640 g, 6,8 mmol) i reakcija protiče dodatna 3 sata. Reakcijska smjesa se ulije u ledenu vodu i brzo promiješa. Smjesa se obrađuje s natrij-tiosulfatom, pH podešenog na 11 pomoću 2N vodenog NaOH i ekstrahira 3 puta s kloroformom. Sjedinjeni kloroformni ekstrakti isperu se s vodom, posole, osuše iznad natrij-sulfata i koncentriraju da se dobije 2,98 g (93 %) naslovnog spoja Priprave C.
1HNMR (CDCl3) δ 7,26 (s, 1H); 3,98 (s, 3H); 2,54 (s, 3H) ppm.
Priprava D
Metilni ester 4-kloro-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-1-oksi-nikotinske kiseline
Smjesa metilnog estera 2,4-dikloro-6-metil-1-oksi-nikotinske kiseline (dobivenog kako je opisano u Pripravi C, 2,240 g, 9,49 mmol) i 2,4,6-trimetilfenola (1,290 g, 9,49 mmol) u suhom THF ohladi se u ledenoj kupki i doda se 60 %-tni NaH u ulju (380 mg, 9,49 mmol) u obrocima u periodu od 5 minuta. Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi 6 sati. Smjesa se ohladi vodom, zasiti amonij-kloridom i ekstrahira dva puta s kloroformom. Organski sloj se osuši i ukoncentrira da se dobije 3,120 g (97 %) naslovnog spoja Priprave D koji se direktno upotrebljava za slijedeći korak reakcije.
1HNMR (CDCl3) δ 7,04 (s, 1H); 6,78 (s, 2H); 3,48 (s, 3H); 2,52 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,08 (s, 6H) ppm.
Priprava E
Metilni ester 4-kloro-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-nikotinske kiseline
Otopini sirovog metilnog estera 4-kloro-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-1-oksi-nikotinske kiseline (dobivenog kako je opisano u Pripravi D, 3,100 g) u 30 ml suhog metilen-klorida doda se 2M PCl3 u metilen-kloridu (5,3 ml, 10,6 mmol) pri sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa grije se pod refluksom 1 sat. Smjesa se koncentrira do suhoće, a ostatak se zalije ledenom vodom i ekstrahira sa CHCl3. Organski sloj se osuši i koncentrira da bi nastalo 2,82 g (93%) sirovog naslovnog spoja. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom kroz stupac silikagela upotrebom CHCl3/heksana (1:1) kao eluansa da bi se dobilo 1,4521 g naslovnog spoja priprave E u obliku žutih kristala, talište 127-128,5 ºC.
Analiza za C17H18ClNO3 (C,H,N)
1HNMR (CDCl3) δ 6,84 (s, 2H); 6,82 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,04 (s, 6H) ppm.
Priprava F
Metilni ester 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-nikotinske kiseline
Smjesa metilnog estera 4-kloro-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-nikotinske kiseline (dobivenog kako je opisano u Pripravi E, 3,4343 g, 10,74 mmol) i 1-etil-propil-amina (10 ml) u 10 ml DMSO grije se na 120 ºC tijekom 15 sati. Smjesa se ohaldi vodom i ekstrahira etil-acetatom. Organski sloj se osuši i koncentrira da se dobije žuta krutina. Žuta krutina se prekristalizira pomoću heksana da se dobije 2,519 g (63 %) naslovnog spoja Priprave F u obliku bijelih kristala, talište 106-107,5 ºC.
Analiza za C22H30N2O3 (C,H,N)
1HNMR (CDCl3) δ 8,04 (d, 1H); 6,85 (s, 2H); 6,06 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 1,62 (m, 4H); 0,95 (t, 6H) ppm.
Claims (43)
1. Metoda za liječenje zatajenja srca kod sisavaca, naznačena time, što uključuje davanje spomenutom sisavcu terapeutski djelotvorne količine 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina ili (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina, njegovog prolijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, što se primjenjuje 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi-piridin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time, što se primjenjuje 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin.
4. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time, što sisavac je čovjek.
5. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time, što sisavac je domaća životinja.
6. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time, što zatajenje srca je kongestivno zatajenje srca.
7. Metoda prema zahtjevu 6, naznačena time, što se primjenjuje 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)piridin.
8. Metoda prema zahtjevu 6, naznačena time, što sisavac je čovjek.
9. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time, što kongestivno zatajenje srca se ne pogoršava.
10. Metoda prema zahtjevu 6, naznačena time, što sisavac je domaća životinja.
11. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, što se primjenjuje (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
12. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, što se primjenjuje (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin.
13. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, što sisavac je čovjek.
14. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, što sisavac je domaća životinja.
15. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, što zatajenje srca je kongestivno zatajenje srca.
16. Metoda prema zahtjevu 15, naznačena time, što se primjenjuje (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin.
17. Metoda prema zahtjevu 15, naznačena time, što sisavac je čovjek.
18. Metoda prema zahtjevu 17, naznačena time, što kongestivno zatajenje srca se ne pogoršava.
19. Metoda prema zahtjevu 15, naznačena time, što sisavac je domaća životinja.
20. Farmaceutska smjesa, naznačena time, što sadrži:
(a) 4-(etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljivu sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka;
(b) sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca; i
(c) farmaceutski prihvatljivi nosač ili otapalo.
21. Farmaceutska smjesa prema zahtjevu 20, naznačena time, što spomenuto sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca iz spomenutog kompleta je srčani glikozid, diuretik Henleove petlje, tiazidni diuretik, kalij štedeći diuretik, inhibitor angiotenzin pretvarajućeg enzima, antagonist angiotenzinskih receptora, nitrovazodilatator, inhibitor fosfodiesteraze, direktni vazodilatator, antagonist α1-adrenergičkih receptora, blokator kalcijevih kanala ili simpatomimetičko sredstvo.
22. Farmaceutska smjesa prema zahtjevu 21, naznačena time, što sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili njegovu faramceutski prihvatljivu sol.
23. Farmaceutska smjesa prema zahtjevu 21, naznačena time, što sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin.
24. Farmaceutska smjesa prema zahtjevu 23, naznačena time, što spomenuti blokator kalcijskih kanala je amlodipin.
25. Farmaceutska smjesa prema zahtjevu 21, naznačena time, što sadrži (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
26. Farmaceutska smjesa prema zahtjevu 25, naznačena time, što sadrži (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin.
27. Farmaceutska smjesa prema zahtjevu 26, naznačena time, što spomenuti blokator kalcijskih kanala je amlodipin.
28. Metoda za liječenje zatajenja srca kod sisavaca, naznačena time, što uključuje davanje spomenutom sisavcu farmaceutske smjese prema zahtjevu 20.
29. Metoda prema zahtjevu 28, naznačena time, što spomenuto sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca iz spomenutog kompleta je srčani glikozid, diuretik Henleove petlje, tiazidni diuretik, kalij štedeći diuretik, inhibitor angiotenzin pretvarajućeg enzima, antagonist, angiotenzinskih receptora, nitrovazodilatator, inhibitor fosfodiesteraze, direktni vazodilatator, antagonist α1-adrenergičkih receptora, blokator kalcijevih kanala ili simpatomimetičko sredstvo.
30. Metoda prema zahtjevu 29, naznačena time, što sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
31. Metoda prema zahtjevu 30, naznačena time, što se primjenjuje mesilatna sol 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina.
32. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time, što spomenuti blokator kalcijevih kanala je amlodipin.
33. Metoda prema zahtjevu 29, naznačena time, što sadrži (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
34. Metoda prema zahtjevu 33, naznačena time, što se primjenjuje (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin.
35. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, što spomenuti blokator kalcijevih kanala je amlodipin.
36. Komplet, naznačen time, što sadrži
a 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridina, (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina, njegovog prolijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili prolijeka u obliku jedinice za prvo doziranje
b određenu količinu sredsta za liječenje kongestivnog zatajenja srca; i
c ambalažu
37. Komplet prema zahtjevu 36, naznačen time, što spomenuto sredstvo za liječenje kongestivnog zatajenja srca iz spomenutog kompleta je srčani glikozid, diuretik Henleove petlje, tiazidni diuretik, kalij štedeći diuretik, inhibitor angiotenzin pretvarajućeg enzima, antagonist, angiotenzinskih receptora, nitrovazodilatator, inhibitor fosfodiesteraze, direktni vazodilatator, antagonist α1-adrenergičkih receptora, blokator kalcijevih kanala ili simpatomimetičko sredstvo.
38. Komplet prema zahtjevu 37, naznačen time, što sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
39. Komplet prema zahtjevu 38, naznačen time, što sadrži 4-(1-etil-propoksi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin.
40. Komplet prema zahtjevu 39, naznačen time, što spomenuti blokator kalcijskih kanala je amlodiin.
41. Komplet prema zahtjevu 40, naznačen time, što sadrži (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin.
42. Komplet prema zahtjevu 41, naznačen time, što se primjenjuje (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amin.
43. Komplet prema zahtjevu 42, naznačen time, što spomenuti blokator kalcijskih kanala je amlodipin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7493498P | 1998-02-17 | 1998-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP990054A2 true HRP990054A2 (en) | 2000-02-29 |
Family
ID=22122537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/074,934A HRP990054A2 (en) | 1998-02-17 | 1999-02-17 | The use of 3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridine in treating heart failure |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043260A (hr) |
| EP (1) | EP0951906A1 (hr) |
| JP (1) | JPH11292766A (hr) |
| KR (1) | KR19990072616A (hr) |
| CN (1) | CN1231176A (hr) |
| AP (1) | AP9901464A0 (hr) |
| AR (1) | AR017723A1 (hr) |
| AU (1) | AU1732999A (hr) |
| BG (1) | BG103180A (hr) |
| BR (1) | BR9900653A (hr) |
| CA (1) | CA2262252C (hr) |
| EA (1) | EA199900124A3 (hr) |
| GT (1) | GT199900015A (hr) |
| HR (1) | HRP990054A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9900386A3 (hr) |
| ID (1) | ID23218A (hr) |
| IL (1) | IL128531A0 (hr) |
| IS (1) | IS4975A (hr) |
| MA (1) | MA26608A1 (hr) |
| NO (1) | NO990722L (hr) |
| OA (1) | OA10976A (hr) |
| PA (1) | PA8467401A1 (hr) |
| PE (1) | PE20000266A1 (hr) |
| PL (1) | PL331507A1 (hr) |
| SG (1) | SG81261A1 (hr) |
| TN (1) | TNSN99024A1 (hr) |
| TR (1) | TR199900328A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA991220B (hr) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6956047B1 (en) | 1995-06-06 | 2005-10-18 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US7067664B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-06-27 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6387894B1 (en) * | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
| CA2382547A1 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Stephen R. Hanson | Methods and compositions for treating platelet-related disosders |
| AP2002002583A0 (en) * | 2000-01-18 | 2002-09-30 | Pfizer Prod Inc | Corticotropin releasing factor antagonists. |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| AU2003215379A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Pharmacia And Upjohn Company | Substituted pyrimidinones and pyrimidinthiones |
| EP1485384A1 (en) * | 2002-03-13 | 2004-12-15 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives as neurotransmitter modulators |
| WO2003091225A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted pyrazine derivatives |
| JP2006506350A (ja) * | 2002-09-12 | 2006-02-23 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 置換１，４−ピラジン誘導体 |
| AR041470A1 (es) * | 2002-10-17 | 2005-05-18 | Upjohn Co | Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos |
| JP2006514628A (ja) * | 2002-11-21 | 2006-05-11 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | Ｃｒｆ変調剤としてのピラジン化合物 |
| MXPA05011387A (es) * | 2003-04-23 | 2005-12-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Pirimidinonas y pirimidinotionas sustituidas. |
| MXPA05011993A (es) * | 2003-05-07 | 2006-02-02 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos de pirrolo[1,2-b]piridazina. |
| EP1626965A1 (en) * | 2003-05-09 | 2006-02-22 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Pyrazinones as crf1 receptor antagonists for the treatment of cns disorders |
| WO2004099148A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted pyrimidine derivatives |
| CA2524519A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds as crf1 receptor antagonists |
| WO2005089639A2 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Talarico M D Matthew T | Method for vascular dysregulation |
| US20060211710A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| US8338441B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW574214B (en) * | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6403599B1 (en) * | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
-
1999
- 1999-01-18 PA PA19998467401A patent/PA8467401A1/es unknown
- 1999-02-02 GT GT199900015A patent/GT199900015A/es unknown
- 1999-02-10 SG SG9900526A patent/SG81261A1/en unknown
- 1999-02-10 US US09/248,073 patent/US6043260A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-11 EP EP99301006A patent/EP0951906A1/en not_active Withdrawn
- 1999-02-11 AP APAP/P/1999/001464A patent/AP9901464A0/en unknown
- 1999-02-11 CN CN99102122A patent/CN1231176A/zh active Pending
- 1999-02-11 IS IS4975A patent/IS4975A/is unknown
- 1999-02-12 PE PE1999000127A patent/PE20000266A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-12 KR KR1019990004934A patent/KR19990072616A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-12 BR BR9900653-7A patent/BR9900653A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-15 ID IDP990113D patent/ID23218A/id unknown
- 1999-02-15 IL IL12853199A patent/IL128531A0/xx unknown
- 1999-02-15 CA CA002262252A patent/CA2262252C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-16 ZA ZA9901220A patent/ZA991220B/xx unknown
- 1999-02-16 JP JP11037464A patent/JPH11292766A/ja active Pending
- 1999-02-16 EA EA199900124A patent/EA199900124A3/ru unknown
- 1999-02-16 NO NO990722A patent/NO990722L/no unknown
- 1999-02-16 TN TNTNSN99024A patent/TNSN99024A1/fr unknown
- 1999-02-16 HU HU9900386A patent/HUP9900386A3/hu unknown
- 1999-02-16 AU AU17329/99A patent/AU1732999A/en not_active Abandoned
- 1999-02-16 OA OA9900034A patent/OA10976A/en unknown
- 1999-02-16 AR ARP990100619A patent/AR017723A1/es unknown
- 1999-02-16 MA MA25465A patent/MA26608A1/fr unknown
- 1999-02-16 BG BG103180A patent/BG103180A/bg unknown
- 1999-02-16 TR TR1999/00328A patent/TR199900328A2/xx unknown
- 1999-02-17 PL PL99331507A patent/PL331507A1/xx unknown
- 1999-02-17 HR HR60/074,934A patent/HRP990054A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9900386D0 (en) | 1999-04-28 |
| TNSN99024A1 (fr) | 2005-11-10 |
| TR199900328A2 (xx) | 1999-10-21 |
| JPH11292766A (ja) | 1999-10-26 |
| PE20000266A1 (es) | 2000-04-07 |
| US6043260A (en) | 2000-03-28 |
| CA2262252A1 (en) | 1999-08-17 |
| KR19990072616A (ko) | 1999-09-27 |
| ZA991220B (en) | 2000-08-16 |
| IL128531A0 (en) | 2000-01-31 |
| CN1231176A (zh) | 1999-10-13 |
| EA199900124A3 (ru) | 1999-12-29 |
| BR9900653A (pt) | 2000-10-17 |
| HUP9900386A2 (hu) | 1999-11-29 |
| BG103180A (bg) | 1999-09-30 |
| OA10976A (en) | 2001-11-05 |
| AR017723A1 (es) | 2001-09-12 |
| AP9901464A0 (en) | 1999-03-31 |
| AU1732999A (en) | 1999-09-02 |
| CA2262252C (en) | 2006-01-10 |
| ID23218A (id) | 2000-03-30 |
| EA199900124A2 (ru) | 1999-08-26 |
| MA26608A1 (fr) | 2004-12-20 |
| NO990722D0 (no) | 1999-02-16 |
| IS4975A (is) | 1999-08-18 |
| PA8467401A1 (es) | 2000-09-29 |
| GT199900015A (es) | 2000-07-26 |
| PL331507A1 (en) | 1999-08-30 |
| HUP9900386A3 (en) | 1999-12-28 |
| NO990722L (no) | 1999-08-18 |
| SG81261A1 (en) | 2001-06-19 |
| EP0951906A1 (en) | 1999-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP990054A2 (en) | The use of 3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridine in treating heart failure | |
| US4666908A (en) | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use | |
| DE60108633T2 (de) | 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin v1b und v1a rezeptoren | |
| JPS62281858A (ja) | ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体 | |
| WO2011160548A1 (zh) | 2-芳基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途 | |
| JP4571863B2 (ja) | 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体 | |
| US20130040988A1 (en) | 3-amino-pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders | |
| US4769384A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| JP2002326983A (ja) | β３アゴニスト及びその使用 | |
| JP2007522095A (ja) | ジプラシドンを用いた不安の治療 | |
| JP4007743B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| JPS59216877A (ja) | 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH03169862A (ja) | 新規ピリジン誘導体、それらを含む製薬組成物、およびその製造方法 | |
| JPS61238786A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JPH0377191B2 (hr) | ||
| JP2005526113A (ja) | 新規なピペリジニル−アルキルアミノ−ピリダジノン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬組成物 | |
| CZ51399A3 (cs) | Farmaceutická kompozice a kit | |
| JPH05504778A (ja) | 新規３（２ｈ）―ピリダジノン、それを含む医薬組成物及びその調製方法 | |
| JPH0770083A (ja) | イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤 | |
| JPH05213885A (ja) | デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物 | |
| JPS62240677A (ja) | カルボスチリル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20000217 Year of fee payment: 2 |
|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |