BG103180A

BG103180A - Метод за лечение на сърдечна недостатъчност

Info

Publication number: BG103180A
Application number: BG103180A
Authority: BG
Inventors: Yuhpyng Chen; Anthony FOSSA
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1999-02-16
Publication date: 1999-09-30
Also published as: TNSN99024A1; EA199900124A3; AU1732999A; ID23218A; KR19990072616A; IL128531A0; HUP9900386A3; MA26608A1; NO990722D0; HUP9900386A2; EP0951906A1; BR9900653A; IS4975A; HRP990054A2; AR017723A1; CN1231176A; CA2262252C; SG81261A1; NO990722L; US6043260A

Abstract

Изобретението се отнася до метод, който се състоив прилагане на ефективно количество от 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин и (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин или тяхна фармацевтично приемлива сол. Изобретението се отнася и до методи за използване на комбинации от посоченитесъединения и други съединения за лечение на сърдечна недостатъчност и на застойна сърдечна недостатъчност.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до кортикотропин освобождаващ хормон (CRH) съединения 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин и (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин и използването им за лечение на сърдечна недостатъчност.

W Предшестващо състояние на техниката

Въздействието на съдречната недостатъчност продължава да се увеличава. Приблизително три процента от възрастното население на САЩ (три до четири милиона пациенти) имат сърдечна недостатъчност. При постоянно застаряващото население, четиристотин хиляди лица получават нови прояви на сърдечна недостатъчност всяка година, като при петдесет процента смъртността настъпва в продължение на пет години. Само за 1991 година 2 280 445 пациента са изписани от нефедералните САЩ болници с диагноза сърдечна недостатъчност.

• · ·

Застойната (конгестивна) сърдечна недостатъчност, независимо от нейната етиология, се характеризира със слабост на миокардиалните тъкани на левия и/или десния вентрикул на сърцето да изпомпват и циркулират кръвта в системното и/или белодробно кръвообращения. Тя се придружава чрез циркулаторни и неврохуморални промени, които се проявяват в недостатъчност да пренасят достатъчно кръв и да снабдяват с кислород периферните тъкани и жизнените органи. Ако се остави без да се лекува здравето на пациента със застойна сърдечна недостатъчност може да се влоши до толкова, че заболяването да стане фатално. Застойната сърдечна недостатъчност може да се изрази в недостатък на въдух при напрежение, при почивка или при пароксисмална нощна диспнеа.

Въпреки че бе показано, че инхибиторите на ангиотензин превръщащия ензим (АОЕ) значително намаляват както хоспитализирането, така и смъртността при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, диуретици и дигоксин продължават да са найчесто предписваните средства, най-вероятно благодарение на тяхната способност да осигуряват ефективно симптоматично облекчаване. Използването на диоксин обаче е ограничено поради бавното настъпване на действието му и малката разлика между нивата на максималната лечебна и минималната токсична доза. Нещо повече, подобрата преживаемост на пациентите, лекувани с АСЕ инхибитори, се явява предимно в интервала на дванадесет месеца от лечението. Така истинско драматично въздействие върху напредване на заболяването трябва тепърва да се осъществи.

4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин и (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 етил-пропил)-амин са описани в международна патентна публикация с No WO95/33 750 като притежаващи активност на антагонисти на кортикотропин освобождаващия фактор, приложими при лечение на • ·· · · · · · • · · · · · · ·· ··· · · · ······ ······ · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· широк диапазон свързани със стрес заболявания като депресия, страх, главоболие, синдром на раздразване на чревните пътища, възпалителни заболявания, супресия на имунитета, болестта на Алцхаймер, стомашночревни заболявания, anorexia nervosa, хеморагичен стрес, симптоми при отказване от лекарства и алкохол, при привикване към лекарства, безплодие, травма на главата, удар и стрес-индуцирани инфекции при хора и животни.

4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин и (3,6-диметил-2-(2,4₁6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 етил-пропил)-амин са също описани като част от вида съединения в международна патентна публикация с No WO95/33 750 като прилижими при лечението на много сърдечносъдови или свързани със сърцето заболявания като високо кръвно налягане, тахикардия, застойна сърдечна недостатъчност, удар, остеопороза, преждевременно раждане, психосоциални проблеми, стрес-индуцирана температура, язва, диария, следоперативен илиус и свръхчувствителност на дебелото черво свързана с психопатологични смущения и стрес.

Така въпреки многообразието при лечението на застойната сърдечна недостатъчност, все още съществува необходимостта от продължаване на търсенето в областта на алтернативни лечебни средства.

Техническа същност на изобретението

Кратко описание

Изобретението се отнася до методи за лечение на сърдечната недостатъчност при живи същества и по-специално при бозайници, състоящ се в прилагане към пациента на лечебноефективно количество от 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6-диметил-2-(2,4,б-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)• ·· амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството.

Съгласно предпочитан аспект на изобретението, означено като метод А, се прилага 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол

4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин има следната структурна формула:

Ме

Μι

Ме

В предпочитано изпълнение на метода А се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.

В друго предпочитано изпълнение на метода А бозайника е човек.

Съгласно друго предпочитано изпълнение бозайника е стадно животно. Фразата „стадно животно“ се отнася до домашни животни като, без да се ограничава до тях, говеда, овце, опитомени животни, свине, коне, пернати, риба, зайци, кози, кучета, котки и подобни. Предпочитани животни са кучета и котки.

Съгласно друг предпочитан аспект на метода А, означен метод В, сърдечната недостатъчност е застойна сърдечна недостатъчност.

В предпочитан аспект на метода В се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.

1ЛИ»М1Ж||ПЮМ1И fMBiiifefe»

Water. ,i<WW»^: • ···· ···· ··· · · · · · · · • ··· · · · ······ • · · · · · · ··· ······ ·· ··

Съгласно друг предпочитан аспект на метод В, означен метод С, бозайника е човек.

Съгласно друго предпочитано изпълнение на метод В, бозайника е стадно животно.

Съгласно друг аспект на метод С, застойната сърдечна недостатъчност не се влошава.

Съгласно друг предпочитан аспект на метода от това изобретение, означен с метод D, се прилага З.б-диметил-г-^Дбтриметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.

3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропил)-амин има структурната формула II дадена по-долу:

Съгласно предпочитан аспект на метода D, се прилага 3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин. В друг предпочитан аспект на метода D бозайника е човек.

В друг предпочитан аспект на метода D бозайника е стадно животно.

В още по предпочитан аспект на метода D, означен метод Е, сърдечната недостатъчност е застойна сърдечна недостатъчност.

··· ·· · · · · · · ······ ······ * · ··· ·· ·· ···· ·· ··

В предпочитан аспект на метода Е, означен метод F, се прилага

3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)амин.

В предпочитан аспект на метода F, означен метод G, бозайника е човек.

В друг предпочитан аспект на метода F бозайника е стадно животно.

Съгласно друг предпочитан аспект на метод G, застойната сърдечна недостатъчност не се влошава.

Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав съдържащ (а) 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин4-ил)-(1-етил-пропокси)-амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството, (б) средство за лечение на застойна сърдечна недостатъчност и (в) фармацевтично приемлив носител или разредител.

Изобретението се отнася също така до такива фармацевтични състави, описани в параграфа по-горе, където средството за лечение на застойната сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитро вазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, оц-адренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.

Предпочитан фармацевтичен състав на изобретението, означен състав А, съдържа 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин.

По-предпочитан състав А, означен състав В, съдържа мезилатната сол на 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин.

Предочитан състав В съдържа блокера на калциевите канали амлодипин.

Друг предпочитан фармацевтичен състав от изобретението, означен състав С, съдържа (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.

Предпочитан състав С, означен като състав D, съдържа (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 -етил-пропокси)амин.

Предочитан състав D съдържа блокера на калциевите канали амлодипин.

Освен това изобретението се отнася до метод, означев метод Н, за лечение на сърдечна недостатъчност при бозайник, представляващ прилагане към бозайника на фармацевтичен състав съдържащ (а) 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2- (2,4, б-тримети л-ф енокси) -пириди н-4-ил) -(1 -етилпропокси)-амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството, (б) средство за лечение на застойна сърдечна недостатъчност и (в) фармацевтично приемлив носител или разредител.

Предпочитан аспект на метод Н, означен метод I, е този при който средството за лечение на застойна сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, ос,адренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.

···

Предпочитан аспект на метода I, означен метод J, метода от претенция 27, включва 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.

Предпочитан аспект на метода J, означен метод К, включва мезилатната сол на 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин.

Предочитан аспект на метод К е този при който блокера на калциевите канали е амлодипин.

Друг предпочитан аспект на метода Н, означен метод L, включва (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропокси)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.

Друг предпочитан аспект на метод L, означен метод М, е този при който се прилага (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)(1 -етил-пропокси)-амин.

Предочитан аспект на метод М е този при който блокера на калциевите канали е амлодипин.

Изобретението се отнася също така и до комплект, състоящ се от

а. количество от съединение подбрано между 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството в първоначална дозираща форма;

б. количество от средство за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност и

в. контейнер.

Предпочита се средството за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност на комплекта да е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, • · · ··· ···· « · · • · · · ·· · · · · • · · · · · · · ··· ······ · ··· ·· ·· ···· ·· директен вазиодилататор, а_гадренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.

Особено се предпочита този комплект да съдържа 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.

Още по-предпочитано е този комплект да съдържа 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.

Също така се предпочита този комплект да съдържа блокера на калциевите канали амлодипин.

Също така особено се предпочита комплекта да съдържа (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин.

Особено се предпочита този комплект да съдържа (3,6-диметил-2(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)-амин.

Също така особено се предпочита този комплект да съдържа блокера на калциевите канали амлодипин.

Сърдечната недостатъчност се отнася до таково състояние, при което сърцето не може повече да изпомпва адекватно количество кръв във връзка с венозното връщане и във връзка с метаболитните необходимости на тъканите на телото в даден момент.

Застойната сърдечна недостатъчност се отнася до това състояние, при което се появява ненормално застояване (конгестия) на кръвообращението в резултат на сърдечна недостатъчност (слабост). Това включва, без да се ограничива до неодстатъчност в кръвообращението, дължаща се на механична абнормалност, миокардиална (мускулна) слабост, периферна циркулационна недостатъчност и сърдечно и не-сърдечно циркулационно претоварване.

Терминът „лечение“, „лекуване“ или „въздействие, използван тук, включва лечебно, предпазно (например профилактично) и временно облекчаващо (палиативно) лечение.

• · ··· ···· · ···· ·· · · • · · · · · · · ··· ··· ······ · · ··· ·· ·· ···· ·· ··

Под „фармацевтично приемлив се разбира носител, разредител, ексципиенти и/или соли, които са съвместими с другите съставки на формулировката и не са вредни за приемника.

Изразът „фармацевтично приемлива сол“ се отнася до нетоксични, анионни соли, съдържащи аниони като (без да се ограничава до тях) хлорни, бромни, йодни, сулфатни, бисулфатни, фосфатни, ацетатни, малеатни, фумаратни, оксалатни, лактатни, тартаратни, цитратни, глюконатни, метансулфонатни и 4-толуенсулфонатни. Изразът също се отнася до нетоксични катионни соли като (без да се ограничава до тях) натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, амониеви или протонизиран бензатин (Ν,Ν'-дибензилетилендиамин), холин, етаноламин, диетаноламин, етилендиамин, мегламин (N-метилглюкамин), бенетамин (N-бензилфенетиламин), пиперазин или трометамин (2-амино-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол).

Както се използва тук изразът „инертен за реакцията разтворител“ и „инертен разтворител“ се отнася до разтворител или смес от разтворители, която не взаимодейства с изходните вещества, реактиви, междинни съединения или продукти по начин, който повлиява неблагоприятно на добива на желания продукт.

Други характеристики и предимства ще се изяснят от описанието и претенциите на изобретението.

Подробно описание на изобретението

Както е казано по-горе 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4₁6триметил-фенокси)-пиридин е известно съединение. 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин е описан, както и получаването му, в Международна патентна публикация No WO95/33 750. Получаването на 4-(1-етил-пропокси)-3₁6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин е дадено в пример по-долу.

Най-общо 3-пентанол се разтваря в инертен по отношение на реакцията разтворител като диметилсулфоксид или 1-метил-2• · · · · · • · · ··· ··· ······ · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· пиролидинон и взаимодейства с подходяща база като калиев трет,бутоксид, калиев хидрид или натриев хидрид. Реакционната смес се бърка при около 0° С до около стайна температура, за предпочитане при стайна температура, за около 0 до един час, за предпочитане около петнадесет минути до около тридесет минути. Прибавя се разтвор на 4хлоро-2,5-диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин или 4-бромо-2,5диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин в инертен по отношение на реакцията разтворител като тетрахидрофуран, диметилсулфоксид или 1метил-2-пиролидинон или на смес от тетрахидрофуран с диметилсулфоксид или с 1-метил-2-пиролидинон. Алтернативно към смес от 3-пентанол и 4-хлоро-2,5-диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридн или 4-бромо-2,5-диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин в инертен по отношение на реакцията разтворител може на порции да се прибавя подходяща база като калиев трет.-бутоксид, калиев хидрид или натриев хидрид при 0° С до стайна температура докато се отдели целия образуван при реакцията водород. Предпочита се реакцията да се провежда при стайна температура. Получената смес се нагрява при около 80° С до около 130° С, за предпочитане при 130° С, в продължение на около един до шестнадесет часа, за предпочитане около три часа. Продуктът се изолира съгласно добре известните на специалистите начини.

Както е казано по-горе (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин е също известно съединение. (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин е описано, както и получаването му, в Международна патентна публикация No WO95/33 750. Следващото описание дава получаването на (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропил)-амин.

(3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропил)-амин се получава при взаимодействие на метилов естер на 4• · · · • · · · · · · • · • · · · (1-етил-пропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-никотинова киселина с подходящо редуциращо средство в инертен за реакцията разтворител. Особено предпочитано редуциращо средство е литиево алуминиев хидрид в присъствието на алуминиев трихлорид. Особено предпочитан разтворител е сух тетрахидрофуран. Продуктът се изолира от реакционната смес съгласно добре известните начини на органичната химия.

Алтернативно (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4ил)-(1-етил-пропил)-амин се получава при взаимодействие на 4-бромо2,5-диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси-пиридин с 1-етилпропиламин в присъствието на два молпроцента до един еквивалент на едно към едно съотношение на (в)-или (R)-BINAP (известен също като 2,2’бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил) и Pd(OAc)₂ и един до два еквивалента (за предпочитане един еквивалент) калиев трет-бутоксид в инертен за реакцията разтворител като толуен при температура между 80° С до около 140° С, за предпочитане при температура на кипене на реакционната смес.

Метилов естер на 4-(1-етил-пропиламино)-6-метил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-никотинова киселина се получава съгласно добре известен метод на специалистите от областта. Примерен начин е описан по-долу в примерите.

Изходните вещества, междинните съединения и реактиви, използвани при получаването на горните съединения, лесно се доставят или могат да се синтезират при използването на обичайни методи на органичния синтез. Получаването на някой реактиви и междинни съединения е дадено в примерите.

фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията с формула I и II от изобретението са също в обхвата на изобретението. Такива фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се получат по обичайни начини чрез • · · ········ ···· · · 9 · 9 ·· • · 9 9 9 9 · · ···999

9 9 9 9 9 99

999 99 99 9999 9999 въздействие на разтвор или суспензия на съответстваща на формула I или II свободна база с химически еквивалент на фармацевтично приемлива киселина. Могат да се използват обичайни техники на концентриране или изкристализираме за изолирането на такива соли. Примери на подходящи фармацевтично приемливи киселини са оцетната, млечната, янтарната, ябълчената, винената, лимонената, глюконовата, аскорбиновата, бензоената, канелената, фумарова, сярна, фосфорна, хлороводородна, бромоводородна, йодоводородна, сулфаминова, сулфонова киселини и сродни киселини, както и метансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова и сродни киселини.

Второто съединение на това изобретение може да е базично или киселинно и като така може да образува соли или с фармацевтично приемливи аниони или катиони. Всички тези соли са в обхвата на изобретението и могат да се получат по обичайни методи. Например те могат да се получат чрез просто контактуване на киселинните или базични съединения, обикновено в стехиометрични съотношения, било във водна, неводна или частично водна среда, според това коя е подходяща. Солите се изолират или чрез филтруване, чрез утайяване с неразтворител и последващо филтруване или чрез изпаряване на разтворителя или в случай на водни разтвори, чрез лиофилизиране.

Използваемостта на съединенията от настоящето изобретение като лекарствени средства при лечението на сърдечна недостатъчност при бозайници (например хора) се демонстрира чрез активността на съединенията от изобретението чрез обичайни изпитания, описани подолу. Тези изпитания също дават възможност за сравняване на активността на съединенията от изобретението с активността на други известни съединения. Резултатите от тези сравнения са полезни за определяне дозировките при бозайниците, включително хора, при лечението на такива заболявания.

«bwtas • · · · · • · · • · • · • · · · • ·· • ·· • · · · •· • ·

Рецепторно свързване. P2 мембрани (1 мг мокро тегло/мл) от IMR32 клетки на човешка невробластома се приготвят в буфер (20 мМ 1,4-пиперазиндиетансулфонова киселина (Pipes, pH 7.0) 10 нМ MgCI₂, 2 мМ EGTA, 0.04 % BSA, 0.015 % бацитрацин, 100 единици/мл апротинин). равни части от по 100 мкл се прибавят към опитните образци, съдържащи ¹²⁵J - белязан овчи CRF (¹²⁵J - oCRF; 40 рМ) и изпитваното съединение или буфер в краен обем 200 мкл. Неспецифичното свързване се определя като се използва 1 мкМ плъхов/човешки CRF. След 2 часа инкубиране при стайна температура, изследваните проби се центрофугират 10 минути при 1300 х г. Горната течност се изхвърля. Пробите се промиват с 100 мкл леденостуден опитен буфер и отново се центрофугират. Пвлетите се филтруват върху Betaplate filtermates като се използва Skatron cell harvester (setting 222). Радиоактивността се определя количествено като се използва Betaplate сцинтилационен преброител (LKB).

Други методи, които могат да се използват за определяне на CRF антагонистичната активност на съединенията и на комбинациите съгласно изобретението и на фармацевтично приемливите им соли, са описани в Endocrinology, 116, 1659 - 1959 (1985) и Peptides, 10, 179 -188 (1985). Свързващата активност на съединенията от изобретението и на тяхните фармацевтично приемливи соли, изразена като 1С₅₀ стойност, най-общо е в границите от около 0.5 наномола до около 10 микиромола.

Съединенията от изобретението лесно се приготвят за клинично използване като лечебно средство за сърдечна недостатъчност.

За лекуване на сърдечна недостатъчност се използва количество от 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството, което е ефективно за лечение на сърдечна недостатъчност съгласно изобретението, например за лечение на

ΟΒιίΗΜ • · · ·· • · · ·· • · · ·· ·· ·· ·· застойна сърдечна недостатъчност. Типично ефективна доза на 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)амин за човек с тегло 50 кг до 100 кг е в границите от около 0.1 мг до 3000 мг дневно в единична или на разделени дози и за предпочитане около един до около 1000 мг дневно в единична или на разделени дози. Особено предпочитана доза е в границите 10 мг до 100 мг дневно приложена наведнаж или на няколко пъти. За специалистите от областта е ясно, че може да се приложи и фармацевтично приемлива сол на съединението съгласно изобретението. Дозировките за тези соли могат лесно да се изчислят от специалистите като се използват прости математически и химически принципи.

Количеството и времето за прилагане на съединението ще зависят от лекувания обект, от сериозността на заболяването, от начина на приложение и от преценката на лекуващия терапевт. Така поради различията между пациент и пациент, горните дозировки са ориентировъчни. Лекарят може да изменя дозите на 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин за да се сърдечна пациента. При обсъждане степента на желаното лечение, лекарят трябва да балансира различни фактори като възраст на пациента, порано прекарани болести, както и наличието на други заболявания.

4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 етил-пропил)-амин могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с дигиталис, тиазидни диуретици, други диуретици и АСЕ инхибитори.

постигне лечение (например подобрение при застойната недостатъчност), както той счита за целесъобразно за ши

Съединенията от изобретението най-често се прилагат под формата на фармацевтични състави съдържащи 4-(1-етил-пропокси)-3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. Така 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин могат да се прилагат по отделно или заедно във всяка обичайна орална, парентерална, ректална или трансдермална дозираща форма.

Съединенията от изобретението и тяхните фармацевтично приемливи соли могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители, били в единична или в многократни дози. Подходящи фармацевтични носители са инертни твърди носители или пълнители, стерилни водни разтвори, масла (например фъстъчено, сусамово) и различни органични разтворители, фармацевтичните състави, получени при комбинирането на съединение от настоящето изобретение и фармацевтично приемлив носител, могат лесно да се прилагат в различни дозиращи форми като таблетки, прахове, лозенги, емулсии, маслени меки гелове, сиропи, разтвори за инжектиране и подобни. Тези фармацевтични състави могат при желание да съдържат допълнителна съставка като ароматизиращи вещества, свързващи вещества, пълнители и подобни. За орално приложение могат да се използват таблетки, съдържащи различни пълнители като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат заедно с различни дезинтегратори като нишесте, метилцелулоза, алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно със свързващи средства като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акция. При таблетирането често се използват смазващи средства като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също да се използват като пълнители при меки и твърди напълнени желатинови ·· ··· · · · ··· ··· ······ · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· капсули. Предпочитани вещества за това са лактоза или млечна захар и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато се желаят водни суспензии или елексири за орално приложение, главната активна съставка в тях може да се комбинира с различни подслаждащи или ароматизиращи вещества, оцветители или багрила и, при желание, емулгиращи или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и комбинации от тях.

За парентерално приложение могат да се използват разтвори, съдържащи съединение от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол в сусамово или фъстъчено масло, във воден пропиленгликол или в стерилен воден разтвор. Такива водни разтвори при необходимост трябва да са подходящо буферирани и течния разтворител да се направи изотоничен с достатъчно солев разтвор или глюкоза. Тези водни разтвори са особено подходящи за венозно, мускулно, подкожно и интраперитонеално приложение. Използваните стерилни водни среди лесно се получават по стандартни техники, известни на специалистите от областта.

За трансдермално (т.е. външно) приложение се изготвят разредени стерилни, водни или частично водни разтвори (обикновено с около 0.1 % до 5 % концентрация), но общо взето подобни на горните разтвори за парентерално приложение.

Методи за получаване на различни фармацевтични състави с определено съдържание на активна съставка са известни или ще станат ясни на специалистите от областта след описаното тук. Като примери на методи за получаване на фармацевтични състави виж Remington’s Pharmaceutical Scienies, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition (1990).

фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да съдържат 0.1 % до 95 % от съединение от изобретението, за предпочитане 1% 70 %. Във всеки случай съставът или формулировката • · · • · · · · · • · • · · · за приложение ще съдържат съединение от изобретението в количество което е лекувания

Тъй състояния ефективно за лечение на заболяването/състоянието на обект, например застойна сърдечна недостатъчност.

като изобретението се отнася до лечение на заболявания и с комбинация от активни съставки, които могат да по отделно, изобретението се отнася също така се приложат комбинирането на отделни фармацевтични състави под формата на комплекти. Комплекта включва два отделни фармацевтични състави: 4(1 -етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6диметил-2-(2,4,6-трйметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин, тяхно пролекарство или фармацевтично приемлива сол на съответното съединение и средство за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност. Комплектът съдържа контейнер в който са поместени отделните състави като отделни шишенца или отделни фолиеви пакетчета, обаче отделните състави могат да се съдържат и в общ неразделен контейнер. Необходимо е комплекта да съдържа и упътване за приложение на отделните състави. Комплектната форма е особено подходяща когато отделните съставки с предпочитание се прилагат в различни дозиращи форми (например орално или парентерално), прилагат се в различни интервали или когато отделните съставки се нуждаят от прецизно дозиране от лекуващия терапевт в комбинацията.

Термините „THF“ и „DMSO“ означават ‘ „тетрахидрофуран“ и съответно „диметилсулфоксид.

Изобретението се илюстрира от следващите примери. Трябва обаче да се подразбира, че изобретението не се ограничава от специфичните детайли на тези примери.

до

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)··· · · · · ···· ···· ·· · ···· ·· · · · · · · ··· ··· ······ · ♦ ··· ·· ·· ···· ·· ·· пиридин

Към разтвор на 3-пентанол (56 мл, 0.5205 мола) в диметилсулфоксид (760 мл) се прибавя на части натриев хидрид (60 % маслена дисперсия, 7.64 г, 0.191 мола). След като се бърка 30 минути при стайна температура се прибавя разтвор на 4-хлоро-2,5-диметил-6(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин (приготвен както е описано в Получаване на междинно съединение D, 47.80 г, 0.1735 мола) в тетрахидрофуран (50 мл) и получената смес се бърка три часа при 130° С. Към сместа се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира за да даде 68.21 г жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва 10 % хлороформ в хексан до хлороформ като елуент за да даде 52.2064 г (92 %) от съединението от заглавието на пример 1 като бяли кристали с т.т. 72.5° С до 74° С.

¹Н ЯМР (CDCIg) δ 6.84 (s, 2Н), 6.26 (s, 1Н), 4.16 (m, 1Н), 2.27 (s, ЗН), 2.17 (s, 6Н), 2.04 (s, 6Н), 1.69 (m, 4Н), 0.95 (t, 6H) ppm.

Пример 2

4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин метансулфонат

4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин (получен както е описано в пример 1) взаимодейства с 1 еквивалент метансулфонова киселина в етилацетат. Образуваните в етилацетата бели кристали имат т.т. 117 - 119°С.

Пример 3 [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил]-(1-етилпропил)-амин

Към смес на метилов естер на 4-(1-етил-пропиламино)-6-метил-2(2,4,6-триметил-фенокси)-никотинова киселина (получен съгласно пример F за получаване на междинно съединение, 29 мг, 0.078 ммола) и

AICI₃ (10 мг, 0.078 ммола) в сух тетрахидрофуран се прибавя 1 М UAIH₄b диетилов етер (0.31 мл, 0.31 ммола) при стайна температура. След като се бърка 10 мин сместа се нагрява при кипене 2 часа. Към сместа се прибавя 0.2 мл вода, 0.2 мл 1N NaOH и 0.4 мл вода и 10 мл тетрахидрофуран и се бърка 15 минути. Сместа се филтрува през целит и се промива с хлороформ, филтратът се суши над сух натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо за да даде 25 мг (93 %) бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (CDCI3) δ 6.85 (s, 2Н), 6.08 (s, 1Н), 3.72 (d, NH, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 2.30 (S, ЗН), 2.16 (S, ЗН), 2.16 (s, ЗН), 2.Ϊ6 (s, ЗН), 2.05 (s, 6Н), 1.45 - 1.75 (т, 4Н), 0.98 (t, 6Н) ррт. Съответната HCI сол се получава и се стрива с диетилов етер за да даде бяло твърдо вещество с т.т. 212 - 215° С.

Получаване на междинно съединение А 2,4-дихлоро-3,6-диметилпиридин

Смес от 2,4-дихидрокси-3,6-диметилпиридин (2.86 г, 20.58 ммола), РОС1₃ (15 мл) и Ν,Ν-диетиламинилн (3.6 мл, 22.64 ммола) се нагрява при кипене 3 часа. Сместа се охлажда, излива се върху ледена вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичният слой се суши и се концентрира за да даде 3.02 г суров продукт. След хроматографиране върху силикагел при използване на хлороформ за елуент се получава 1.3102 г от съединението от заглавието като жълто масло.

¹Н ЯМР (CDCI3) δ 7.07 (s, 1Н), 2.43 (s, ЗН), 2.39 (s, ЗН) ppm.

Получаване на междинно съединение В 4-хлоро-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин

Пиридин (250 мл) се прибавя в двулитрова колба, снабдена с механична бъркалка, обратен хладник и вход за въвеждане на азот. Колбата се охлажда в ледена баня и се прибавят 2,4,6-триметилфенол (42.5 г, 0.312 мола) и калиев трет.-бутоксид (35.1 т, 0.313 мола). Колбата се затопля до стайна температура и се прибавят 2,4-дихлоро-3,6• ·

диметилпиридин (50.0 г, 0.284 мола) и меден (I) йодид (13.5 г, 0.071 мола). Реакционната смес се нагрява при кипене два часа и след това се охлажда до 0° С. Реакционната смес се разрежда с хексан (500 мл) и се смесва с наситен разтвор на амониев хлорид (NH₄CI, 1000 мл). След като се затопли до стайна температура сместа се бърка една нощ. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с 3 х 125 мл 1N хловодородна киселина и 1 х 250 мл вода. След сушене над натриев сулфат, твърдата фаза се отстранява чрез филтруване и се промива с хексан. филтратите се концентрират под вакуум за да се получи кафяво масло. Остатъкът се смесва с метанол (250 мл) и се бърка една нощ. Получената суспензия се филтрува под вакуум. Белезникавите твърди частици се промиват с метанол, след това се сушат за да дадат 31.6 г (40.0 %) от съединението от заглавието на пример В за получаване на междинно съединение.

'н ЯМР (CDCy δ 6.88 (s, 2Н), 6.78 (s, 1Н), 2.40 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 2.20 (S, ЗН), 2.04 (S, 6Н).

филтратът се концентрира под вакуум за да даде масло и остатъка се смесва с метанол (50 мл). След като се бърка една нощ получената суспензия се охлажда до 0° С и се филтрува под вакуум. Твърдата фаза се промива с минимално количество метанол и се суши за да се получи допълнително количество от 16.1 г (20.5 %) от съединението от заглавието.

Получаване на междинно съединение С

Метилов естер на 2,4-дихлоро-6-метил-1-окси-никотинова киселина

Уреа хидроген пероксидно присъединително съединение (98 % чисто) (3.860 г, 40.9 ммола) се прибавя при бъркане към разтвор на метилов естер на 2,4-дихлоро-6-метил-никотинова киселина (3.000 г, 13.6 ммола) в трифлуороцетна киселина (15 мл) в атмосфера на азот. Реакционната смес се бърка при стайна температура 18 часа. Прибавя

Ss*«

се допълнително количество от уреа хидроген пероксидно присъединителното съединение (0.640 г, 6.8 ммола) и реакционната смес се бърка още 3 часа, излива се върху лед - вода и бързо се бърка. На сместа се въздейства с натриев тиосулфат, наглася се при pH 11 с 2 N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира три пъти с хлороформ. Събраните хлороформени екстракти се промиват с вода и със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират за да се получат 2.98 г (93 %) от съединението от заглавието съгласно пример за получаване на междинно съединение С.

¹Н ЯМР (CDCIg) δ 7.26 (s, 1 Η), 3.98 (s, ЗН), 2.54 (s, ЗН) ppm.

Пример за получаване на междинно съединение D

Метилов естер на -(2,4,6-триметил-фенокси)-1-окси-никотинова киселина

Смес от метилов естер на 2,4-дихлоро-6-метил-1-окси-никотинова киселина (получен съгласно описанието в пример за получаване на междинно съединение С, 2.240 г, 9.49 ммола) и 2,4,6-триметилфенол (1.290 г, 9.49 ммола) в сух тетрахидрофуран се охлажда в ледена баня и на части в продължение на 5 минути се прибавя 60 % NaH в масло (380 мг, 9.49 ммола). Реакционната смес се бърка при стайна температура 6 часа. Към сместа се прибавя вода, наситен разтвор на амониев хлорид и два пъти се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и се концентрира за да даде 3.120 г (97 %) от съединението от заглавието, което се използва направо в следващия етап на реакция.

¹Н ЯМР (CDCIg) δ 7.04 (s, 1 Η), 6.78 (s, 2Η), 3.48 (s, ЗН), 2.52 (s, ЗН), 2.22 (s, ЗН), 2.08 (s, 6Н) ppm.

Пример за получаване на междинно съединение Е

Метилов естер на 4-хлоро-6-метил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)никотинова киселина

Към разтвор на суровия метилов естер на -(2,4,6-триметилфенокси)-1-окси-никотинова киселина (получен съгласно метод за

получаване на междинен продукт D, 3.100 г) в 30 мл сух метиленхлорид се прибавя 2 М РС1₃ в метиленхлорид (5.3 мл, 10.6 ммола) при стайна температура. Получената смес се нагрява при кипене 1 час. Сместа се концентрира до сухо и остатъка се излива върху вода и лед и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и концентрира за да даде 2.82 г (93 %) сурово съединението от заглавието. Суровото вещество се пречиства чрез силикагел колонна хроматография като се използва хлороформ/хексан (1:1) като елуент при което се получава 1.4521 г от съединението от заглавието на примера за получаване на междинен продуктЕ като жълти кристали с т.т. 127 - 128.5° С.

Анализ за C₁₇H₁₈CINO₃ (С, Н, N); ¹Н ЯМР (CDCIg) δ 6.84 (s, 2Н), 6.82 (s, 1H), 3.94 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 2.04 (s, 6H) ppm.

Пример за получаване на междинно съединение F

Метилов естер на 4-(1-етил-пропиламино)-6-метил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-никотинова киселина

Смес от метилов естер на 4-хлоро-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-никотинова киселина (получен съгласно примера за получаване на междинен продукт Е, 3.4343 г, 10.74 ммола) и 1-етилпропиламин (10 мл) в 10 мл диметилсулфоксид се нагрява при 120° С 15 часа. Към сместа се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши и концентрира за да даде жълто твърдо вещество.. То се прекристализира от хексан при което се получават 2.519 г (63 %) от съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 106 - 107.5° С. Анализ за C₁₇H₁₈CINO₃ (С, Н, N);

¹Н ЯМР (CDCI₃) δ 8.04 (d, 1Н), 6.85 (s, 2Н), 6.06 (s, 1Н), 3.85 (s, ЗН), 3.32 (m, 1 Η), 2.28 (s, ЗН), 2.10 (s, ЗН), 2.07 (s, ЗН), 1.62 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за лечение на сърдечна недостатъчност в бозайник включващ прилагане към бозайника на лечебноефективно количество от от 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропил)-амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството.
2. Метод съгласно претенция 1, при който се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
3. Метод съгласно претенция 2, при който се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.
4. Метод съгласно претенция 2, при който бозайника е човек.
5. Метод съгласно претенция 2, при който бозайника е стадно животно.
6. Метод съгласно претенция 2, при който сърдечната недостатъчност е застойна сърдечна недостатъчност.
7. Метод съгласно претенция 6, при който се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4₁6-триметил-фенокси)-пиридин.
8. Метод съгласно претенция 6, при който бозайника е човек.
9. Метод съгласно претенция 8, при който застойната сърдечна недостатъчност не се влошава.
10. Метод съгласно претенция 6, при който бозайника е стадно животно.
11. Метод съгласно претенция 1, при който се прилага (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.
12. Метод съгласно претенция 11, при който се използва (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин.
13. Метод съгласно претенция 11, при който бозайника е човек.
14. Метод съгласно претенция 11, при който бозайника е стадно животно.
15. Метод съгласно претенция 11, при който сърдечната недостатъчност е застойна сърдечна недостатъчност.
16. Метод съгласно претенция 15, при който се прилага (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин.
17. Метод съгласно претенция 15, при който бозайника е човек.
18. Метод съгласно претенция 17, при който застойната сърдечна недостатъчност не се влошава.
19. Метод съгласно претенция 15, при който бозайника е стадно животно.
20. фармацевтичен състав, съдържащ (а) 4-(1-етил-пропокси)-3,6- диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 -етил-пропокси)-амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството, (б) средство за лечение на застойна сърдечна недостатъчност и (в) фармацевтично приемлив носител или разредител.
21. фармацевтичен състав съгласно претенция 20, при който средството за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, сцадренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.
22. фармацевтичен състав съгласно претенция 21, съдържащ 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтична приемлива сол.
23. Фармацевтичен състав съгласно претенция 22, съдържащ 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.

• ·
24. фармацевтичен състав съгласно претенция 23, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.
25. фармацевтичен състав съгласно претенция 21, съдържащ (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин или негова фармацевтично приемлива сол.
26. фармацевтичен състав съгласно претенция 25, съдържащ (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин.
27. фармацевтичен състав съгласно претенция 26, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.
28. Метод за лечение на сърдечна недостатъчност при бозайник състоящ се в прилагане към бозайника на фармацевтичен състав, съгласно претенция 20.
29. Метод съгласно претенция 28, при който средството за лечение на застойната сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, oq-адренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.
30. Метод съгласно претенция 29, включващ 4-(1-етил-пропокси)-

3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
31. Метод съгласно претенция 30, при който се прилага мезилатната сол на 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин.
32. Метод съгласно претенция 31, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.

• · • ·
33. Метод съгласно претенция 29, съдържащ (3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 -етил-пропокси)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.
34. Метод съгласно претенция 33, при който се прилага (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин.
35. Метод съгласно претенция 34, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.
36. Комплект съдържащ

а. количество от съединение подбрано между 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството в първоначална дозираща форма;

б. количество от средство за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност и

в. контейнер.
37. Комплект, съгласно претенция 36, при което средството за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, .тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, оц-адренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.
38. Комплект, съгласно претенция 37, съдържащ 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
39. Комплект съгласно претенция 38, с който се прилага 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.

• ·
40. Комплект съгласно претенция 39, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.
41. Комплект съгласно претенция 40, съдържащ (3,6-диметил-2(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)-амин.
42. Комплект, съгласно претенция 41, с който се прилага (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин.
43. Комплект съгласно претенция 42, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.