JPS59155361A - 新規なｎ−イミノピリジニウムベタイン誘導体、それらの製造方法およびそれらの医薬としての使用 - Google Patents
新規なｎ−イミノピリジニウムベタイン誘導体、それらの製造方法およびそれらの医薬としての使用Info
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- JPS59155361A JPS59155361A JP59026909A JP2690984A JPS59155361A JP S59155361 A JPS59155361 A JP S59155361A JP 59026909 A JP59026909 A JP 59026909A JP 2690984 A JP2690984 A JP 2690984A JP S59155361 A JPS59155361 A JP S59155361A
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なＮ−イミノピリジニウム・ベタイン誘導
体（アミノピリジニウム・ヒドロキシドの分子内塩とも
いう）に関するものであり、またそれらの製造方法およ
び医薬としてのそれらの使用に関するものである。
体（アミノピリジニウム・ヒドロキシドの分子内塩とも
いう）に関するものであり、またそれらの製造方法およ
び医薬としてのそれらの使用に関するものである。
本発明の主題を構成する新規誘導体は一般式Ｉに一致し
、それらの対応する塩は一般式■に一致する。
、それらの対応する塩は一般式■に一致する。
〔式中、Ｒ８は水素原子、アミノ基または置換アミン基
（例えば２−フリル−メチルアミノ基または２−テニル
アミノ基）全表わし、 Ｒｔ 、 Ｅ ｓ 、 Ｒ４、Ｒ４およびＲｏは同一ま
たは異なり、水素原子、直鎖または分枝鎖のＣｌＣ４低
級アルキル基、アリール基（例えばフェニル基）、カル
バミル基萱たはアミド基ヲ表わし、Ｘｅは薬学的に許容
される酸の陰イオンを表わす。〕 薬学的に許容される酸の陰イオンには、主な例として、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸および燐
酸のような無機酸に対応する陰イオン、または酢酸、ク
エン酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびシクロ
ヘキシルスルファミド酸のような有機酸に対応する陰イ
２トンが挙げられる。
（例えば２−フリル−メチルアミノ基または２−テニル
アミノ基）全表わし、 Ｒｔ 、 Ｅ ｓ 、 Ｒ４、Ｒ４およびＲｏは同一ま
たは異なり、水素原子、直鎖または分枝鎖のＣｌＣ４低
級アルキル基、アリール基（例えばフェニル基）、カル
バミル基萱たはアミド基ヲ表わし、Ｘｅは薬学的に許容
される酸の陰イオンを表わす。〕 薬学的に許容される酸の陰イオンには、主な例として、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸および燐
酸のような無機酸に対応する陰イオン、または酢酸、ク
エン酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびシクロ
ヘキシルスルファミド酸のような有機酸に対応する陰イ
２トンが挙げられる。
本発明はまた一般式Ｉおよび■で示される訪導体の製造
方法に関する。本発明によれば、一般式■のこれらの９
４体は反応式Ａ、 ＢおよびＣに相当するいずれかの方
法を使用することにより得られ、また一般式■の対応す
る塩は反応式りに相当する方法を使用することにより得
られる。
方法に関する。本発明によれば、一般式■のこれらの９
４体は反応式Ａ、 ＢおよびＣに相当するいずれかの方
法を使用することにより得られ、また一般式■の対応す
る塩は反応式りに相当する方法を使用することにより得
られる。
反応式Ａ
Ｎ＆
■ Ｃ１ｔそれ自体既知の
各種の製造方法で合成されたビリリウム塩（ｌｌ［）と
モノ置換ヒドラジン（ＩＶ）との反応は対応する塩を与
え、この塩は塩基と処理した場合に一般式Ｉのベタイン
の形成をもたらす。
各種の製造方法で合成されたビリリウム塩（ｌｌ［）と
モノ置換ヒドラジン（ＩＶ）との反応は対応する塩を与
え、この塩は塩基と処理した場合に一般式Ｉのベタイン
の形成をもたらす。
上記一般式ＪＪＩオヨヒｌＶ Ｋ オイＴ：、Ｒｒ 、
Ｒ２、Ｒｓ、Ｒ４、Ｒ＊およびＲ６は先に示した意味
を有し、Ｙ○ｌ’ｊ 陰’ｆ 、ｔ ンＢＦ４ｅ、 Ｃ
１１Ｏ＋”１７’ＣＩｄ、 ＣＦｓＳ Ｏｓθを表わす
。
Ｒ２、Ｒｓ、Ｒ４、Ｒ＊およびＲ６は先に示した意味
を有し、Ｙ○ｌ’ｊ 陰’ｆ 、ｔ ンＢＦ４ｅ、 Ｃ
１１Ｏ＋”１７’ＣＩｄ、 ＣＦｓＳ Ｏｓθを表わす
。
式■のビリリウム塩は例えばＡ、ｉ”、Ｂａ１ａｂａｎ
およびＣ，Ｄ、Ｎｅ？ＬｉｔｚｅｓｃｒｂによるＪ、
Ｃｈｅｒｎ、 Ｓｏｃ、。
およびＣ，Ｄ、Ｎｅ？ＬｉｔｚｅｓｃｒｂによるＪ、
Ｃｈｅｒｎ、 Ｓｏｃ、。
１９６１．３５５３〜６６ ； Ｐ、Ｆ−Ｇ、Ｐｒａｉ
ｌｌおよびＡ、Ｌ、ＷｈｉｔｅａｒによるＪ、 Ｃｈｅ
ｒｎ、 Ｓｏｃ、。
ｌｌおよびＡ、Ｌ、ＷｈｉｔｅａｒによるＪ、 Ｃｈｅ
ｒｎ、 Ｓｏｃ、。
１９６１ 、 ３５７３〜９ ； Ａ−Ｔ、Ｂａ１ａｂ
ａｎによるＡｄｖａｎｃ、 Ｅｅｔｅｒｏｃｙｃｌ 、
Ｃｈｅｍ−ｒ １９６９．１０．２４１ ； Ａ、Ｔ
−Ｂａｌａｂａｎ等によるＯｒｇ−５ｙｎｔ 。
ａｎによるＡｄｖａｎｃ、 Ｅｅｔｅｒｏｃｙｃｌ 、
Ｃｈｅｍ−ｒ １９６９．１０．２４１ ； Ａ、Ｔ
−Ｂａｌａｂａｎ等によるＯｒｇ−５ｙｎｔ 。
Ｃｏｔｌ、Ｖｏｌ、Ｖ、１１０６〜１１１６ ； Ｋ、
Ｄｉｍｒｏ−ｔｈ等によるＯｒｇ、５ｙｎｔ、Ｃｏ１
１．Ｖｏｌ、Ｖ、１１３５ ；Ａ、Ｇ、Ａｎｄｅｒｓｏ
ｎおよびＰ −Ｊ −ＳｔａｎｇによるＯｒｇ。
Ｄｉｍｒｏ−ｔｈ等によるＯｒｇ、５ｙｎｔ、Ｃｏ１
１．Ｖｏｌ、Ｖ、１１３５ ；Ａ、Ｇ、Ａｎｄｅｒｓｏ
ｎおよびＰ −Ｊ −ＳｔａｎｇによるＯｒｇ。
５ｙｎｔ、、 １９８１．６０．３４ ； Ｅ、Ｅｌｓ
’ｈａｆｉｅ等によるＩｎｄｉＣＬｔＬＪ、 Ｃｈｅｍ
、 ５ｅｃｔ 、 Ｂ、 １９８１．２０ Ｂ （５
）、４２７；並びＫ Ｊ 、 Ａ 、 Ｖａｎ Ａｌ
ｌａｎおよびＧ−Ａ、ＲｅｙｆＬｏｌｄｓによるＪ 、
Ｏｒｇ −Ｃｈｅｍ−。
’ｈａｆｉｅ等によるＩｎｄｉＣＬｔＬＪ、 Ｃｈｅｍ
、 ５ｅｃｔ 、 Ｂ、 １９８１．２０ Ｂ （５
）、４２７；並びＫ Ｊ 、 Ａ 、 Ｖａｎ Ａｌ
ｌａｎおよびＧ−Ａ、ＲｅｙｆＬｏｌｄｓによるＪ 、
Ｏｒｇ −Ｃｈｅｍ−。
１９６８．３３．１１０２に記載された製造方法により
得ることができる。
得ることができる。
反応式Ａの方法の実施に関する詳細は実施例に実例とし
て示す。
て示す。
反応式Ｂ
ｌｌ
（Ｖ） （ＶＩ）
１
（ＩＩ
Ｎ−アミノピリジニウム塩（Ｖ）は例えばＲ，ａ６ｓｔ
およびＡ 、ＭｅｕｗｓｅｎによるＯｒｇ−５ｙｎｔ、
、１９６３、４３．１に記載の方法により対応するピ
リジンとヒドロキシルアミノ−〇−スルホン酸の水溶液
全使用して得られ、”！ ｆｃ Ｙ 、 Ｔａｍ５ｒａ
、 Ｊ −Ｍｉｎａｍｉ−７ｃａｗａおよびＭ、Ｉｋ
ｅｄａによる５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。
およびＡ 、ＭｅｕｗｓｅｎによるＯｒｇ−５ｙｎｔ、
、１９６３、４３．１に記載の方法により対応するピ
リジンとヒドロキシルアミノ−〇−スルホン酸の水溶液
全使用して得られ、”！ ｆｃ Ｙ 、 Ｔａｍ５ｒａ
、 Ｊ −Ｍｉｎａｍｉ−７ｃａｗａおよびＭ、Ｉｋ
ｅｄａによる５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。
１９７７．１に記載の方法によシ対応するピリジンをア
ミノ化剤すなわちＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシ
ルアミンと反応させて得ることができる。
ミノ化剤すなわちＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシ
ルアミンと反応させて得ることができる。
塩基性媒体中でのＮ−アミノピリジニウム塩（Ｖ）と酸
塩化物（Ｖｌ）との反応は一般式Ｉの対応するベタイン
を与える。
塩化物（Ｖｌ）との反応は一般式Ｉの対応するベタイン
を与える。
一般式■および■において、Ｒｓ −Ｒ２Ｊ ｓ 、Ｒ
＋、Ｒ５およびＲ６は先に示した意味を有し、Ｚｅは次
の陰イオン：Ｃｌθ、Ｉθおよび 反応式Ｂの方法の実施に関する詳細は実施例に実例とし
て示す。
＋、Ｒ５およびＲ６は先に示した意味を有し、Ｚｅは次
の陰イオン：Ｃｌθ、Ｉθおよび 反応式Ｂの方法の実施に関する詳細は実施例に実例とし
て示す。
反応式〇
ｏｔ
（ｖｌ） （ｆＶ）ａｌ
（Ｉｌ
式（ｖＩｌ）のＮ−（２，４−ジニトロフェニル）ピリ
ジニウム・クロライド（＠ツインヶ塩”、Ｚｉｎｃｋｅ
ａａｌｔｓ）は例えば１−クロロ−２，４−ジニトロ
ベンゼンを対応するピリジンと反応させることによシ得
られる（Ｔ−Ｚｉｎｃｋｅ 、 Ｇ−Ｈｅｎｓｅｒおよ
びＷ、Ｍ８ｔｌｅｒによるＡｎｎ、 １９０４．３３３
．２９６を参照されたい）。
ジニウム・クロライド（＠ツインヶ塩”、Ｚｉｎｃｋｅ
ａａｌｔｓ）は例えば１−クロロ−２，４−ジニトロ
ベンゼンを対応するピリジンと反応させることによシ得
られる（Ｔ−Ｚｉｎｃｋｅ 、 Ｇ−Ｈｅｎｓｅｒおよ
びＷ、Ｍ８ｔｌｅｒによるＡｎｎ、 １９０４．３３３
．２９６を参照されたい）。
Ｎ−＜２．４−ジニトロフェニル）−ヒリシ＝ウム・ク
ロライド（■）とモノ置換ヒドラジン■およびプロトン
受容体としての第三アミンとの反応は一般式Ｉの対応す
るベタインを与える。
ロライド（■）とモノ置換ヒドラジン■およびプロトン
受容体としての第三アミンとの反応は一般式Ｉの対応す
るベタインを与える。
上記一般式■および■において、Ｒｓ 、Ｒｔ 、Ｒｓ
、Ｒ４、Ｒ，およびＲ６は先に示した意味を有する。
、Ｒ４、Ｒ，およびＲ６は先に示した意味を有する。
反応式〇の方法の実施に関する詳細は実施例に実例とし
て示す。
て示す。
反応式Ｄ
（Ｉ） ［１適当な溶媒
（例えばアルコールやケトン）中でのベタイン（Ｉｌと
酸Ｈ■Ｘｅとの反応は一般式■の対応するＮ−アミノピ
リジニウム塩を与える。
（例えばアルコールやケトン）中でのベタイン（Ｉｌと
酸Ｈ■Ｘｅとの反応は一般式■の対応するＮ−アミノピ
リジニウム塩を与える。
一般式Ｉおよび■において、Ｒｔ 、Ａ’ ｔ 、 Ｒ
ｓ 、 Ｒ，４、Ｒ１およびＲ６並びにＸｅは先に示し
た意味を有する。
ｓ 、 Ｒ，４、Ｒ１およびＲ６並びにＸｅは先に示し
た意味を有する。
反応式りの方法の実施に関する詳細は実施例に実例とし
て示す。
て示す。
一般式Ｉおよび■で示される訪導体は、それらの優れた
利尿活性並びにそれらの非常に低い毒性ゆえに、ヒトま
たは動物の治療の際に投与されうる医薬として有用であ
る。
利尿活性並びにそれらの非常に低い毒性ゆえに、ヒトま
たは動物の治療の際に投与されうる医薬として有用であ
る。
従って１本発明はまた医薬としてのこれらの誘導体の使
用およびこれらの誘導体を活性成分として含む医薬組成
物に関する。
用およびこれらの誘導体を活性成分として含む医薬組成
物に関する。
一般式■および■で示されるいくつかの誘導体の製造方
法を単に非限定的な実施例として下に記載する。
法を単に非限定的な実施例として下に記載する。
子内塩の製造
エタノール２５０−にＮ−（２’、４−ジニトロフェニ
ル）−ピリジニウム・クロライド８．４ｔ（０，０３モ
ルフ、４−クロロ−３−スルファミルベンゾイル よびトリエチルアミン３．２ｔ（０．０３２モル）全溶
解し、この溶液を２時間還流した。
ル）−ピリジニウム・クロライド８．４ｔ（０，０３モ
ルフ、４−クロロ−３−スルファミルベンゾイル よびトリエチルアミン３．２ｔ（０．０３２モル）全溶
解し、この溶液を２時間還流した。
その溶液を冷却して濾過し、生成物をエタノール、水、
エタノール、最後にエチルエーテルの順で洗浄した。こ
うして得られた沈殿物はジオキサン／水４：１の混合溶
媒と共に２４時間還流し、その後ジオキサンを減圧下に
蒸発させた。残留物を希塩酸で処理し、その混合物は濾
過した。水溶液を水酸化ナトリウムで中和して、撹拌を
２時間続けた。その混合物を冷却して沈殿物金得、これ
を水性エタノールから一回結晶化させて式：％式％ イル）−アミノ］〜ピリジニウム・ヒドロキシドの分子
内塩６．２ ｆ （ ６ ６％）を得た。
エタノール、最後にエチルエーテルの順で洗浄した。こ
うして得られた沈殿物はジオキサン／水４：１の混合溶
媒と共に２４時間還流し、その後ジオキサンを減圧下に
蒸発させた。残留物を希塩酸で処理し、その混合物は濾
過した。水溶液を水酸化ナトリウムで中和して、撹拌を
２時間続けた。その混合物を冷却して沈殿物金得、これ
を水性エタノールから一回結晶化させて式：％式％ イル）−アミノ］〜ピリジニウム・ヒドロキシドの分子
内塩６．２ ｆ （ ６ ６％）を得た。
融点＝２２５−２２６℃
分光分析値：
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １ ６ ２ ５、１６００、１
５５０、１３５５、１３３５、１１６０儂−”ＨＮＭＲ
．δ。
５５０、１３５５、１３３５、１１６０儂−”ＨＮＭＲ
．δ。
ＣＤＭＳＯ （ｄａ） ） ： ７．２５ ８−３
０ （ｍ 、 ７Ｈ） および８．６ ０ − ８．
９ ５ （ ｍ 、 ３Ｈ）ル）−アミン］ー２．４．
６ードリメチルピリジエタノール６０ゴに新たに製造し
たトリメチルビリリウム・テトラフルオロホウ酸塩３、
８７２（０．０１８４モル）および４−クロロ−３−ス
ルファミルベンゾイルヒドラジド５−０ ６ ｔ （０
．０２０３モル）全溶解して、この溶ｆＬ’に４時間還
流した。
０ （ｍ 、 ７Ｈ） および８．６ ０ − ８．
９ ５ （ ｍ 、 ３Ｈ）ル）−アミン］ー２．４．
６ードリメチルピリジエタノール６０ゴに新たに製造し
たトリメチルビリリウム・テトラフルオロホウ酸塩３、
８７２（０．０１８４モル）および４−クロロ−３−ス
ルファミルベンゾイルヒドラジド５−０ ６ ｔ （０
．０２０３モル）全溶解して、この溶ｆＬ’に４時間還
流した。
これを撹拌しながら室温管で冷却して、８５％濃度の水
酸化カリウム１．２ ２ Ｆ’ （ ０．０ １ ８
５モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、
その後加熱して沸騰させ、生成したテトラフルオロホウ
酸カリウムを熱いうちに濾過し、その沈殿物は６０℃の
エタノールで洗浄した。アルコール溶液全濃縮して結晶
化させ、式： ％式％ イル）−アミノ）−２．４．６−ドリメチルピリジニウ
ム・ヒドロキシド分子内塩４．９３ｆ（７６％）を得た
。
酸化カリウム１．２ ２ Ｆ’ （ ０．０ １ ８
５モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、
その後加熱して沸騰させ、生成したテトラフルオロホウ
酸カリウムを熱いうちに濾過し、その沈殿物は６０℃の
エタノールで洗浄した。アルコール溶液全濃縮して結晶
化させ、式： ％式％ イル）−アミノ）−２．４．６−ドリメチルピリジニウ
ム・ヒドロキシド分子内塩４．９３ｆ（７６％）を得た
。
融点：２６４−２６５℃
分光分析値：
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １ ６ ４ ０、１５９５、１
５４５、１３６０。
５４５、１３６０。
１３３５、１ １ ６ ５Ｃ７７１−” ”Ｈ ＮＭＲ
、δ．ＣＤＡ（Ｓ。
、δ．ＣＤＡ（Ｓ。
（ｄａ＞） ： ２．５ （ ｓ 、９Ｈ）、３．５（
８ん１２Ｈ）、７．５５（ｓ．２Ｈ）、７．６０ （ｄ
． ＩＨ）、８．１５ ＜Ｑ 、 ＩＨ）および８．６
５ （ｄ 、 ＬＨ） １−（（４−クロロ−３−スル７アミルベンゾイル）−
アミノ）−２．６−ジメナルビリジニウム・ヒドロキシ
ド分子内塩の製造 水２０−とアセトン１０ｍｌ！に溶解した１−アミノ−
２，６−シメチルピリジニウム・ヨーダイト２、５ Ｆ
（ ０．０ １モルフを炭酸カリウム２．８１（０．
０２モル）で処理した。アセトン１ｏ−に溶解シた４−
クロロ−３−スルファミルベンゾイル・クロライド２．
５４ｆ（０．０１モル）を１５分間にわたシ加えた。こ
の混合物は室温で３時間撹拌し、その後４０℃以下の温
度でアセトンを蒸発させることによシ濃縮した。残留物
をクロロホルムで抽出し、その抽出物ｆＮα２ＳＯ，で
乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られた残
留物をエタノールから再結晶して、式： ％式％ イル）−アミノ）−２，６−ジメチルビリジニウム・ヒ
ドロキシド分子内塩２−１ ？’（６２Ｘ ） ｋ得た
。
８ん１２Ｈ）、７．５５（ｓ．２Ｈ）、７．６０ （ｄ
． ＩＨ）、８．１５ ＜Ｑ 、 ＩＨ）および８．６
５ （ｄ 、 ＬＨ） １−（（４−クロロ−３−スル７アミルベンゾイル）−
アミノ）−２．６−ジメナルビリジニウム・ヒドロキシ
ド分子内塩の製造 水２０−とアセトン１０ｍｌ！に溶解した１−アミノ−
２，６−シメチルピリジニウム・ヨーダイト２、５ Ｆ
（ ０．０ １モルフを炭酸カリウム２．８１（０．
０２モル）で処理した。アセトン１ｏ−に溶解シた４−
クロロ−３−スルファミルベンゾイル・クロライド２．
５４ｆ（０．０１モル）を１５分間にわたシ加えた。こ
の混合物は室温で３時間撹拌し、その後４０℃以下の温
度でアセトンを蒸発させることによシ濃縮した。残留物
をクロロホルムで抽出し、その抽出物ｆＮα２ＳＯ，で
乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られた残
留物をエタノールから再結晶して、式： ％式％ イル）−アミノ）−２，６−ジメチルビリジニウム・ヒ
ドロキシド分子内塩２−１ ？’（６２Ｘ ） ｋ得た
。
融点：２６６−２６７℃
分光分析値
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １６３２．１５９０．１５４０．
１３６０．１３３０．１１６５♂”ＨＮＭＲ，δ。
１３６０．１３３０．１１６５♂”ＨＮＭＲ，δ。
ＣＤＭＳＯ（ｄａ） ） ： ２．４７ （ｓ 、 ６
Ｅ）および７．２５−８．５０ （ｍ 、 ８Ｈ） １−（： （４−クロロ−３−スルファミルベンソイメ
タノール５０−に３−カルバミル−１−（２゜４−ジニ
トロフェニル）−ヒリジニウム・クロライド６．５５’
（０，０２モル）、４−クロロ−３−スルファミルベ
ンゾイルヒドラジド５ｒ（０，０２モル）およびトリエ
チルアミン２．１５ｆ（０，０２１モル）を溶解し、こ
の溶液を室温で６時間撹拌した。生成物ｋＦ取してメタ
ノール、水、メタノール、最後にエチルエーテルの順で
洗浄した。得られた固体全ジオキサン／水４：１の混合
溶媒１００ゴに懸濁させてこの懸濁ｇを１５時間還流し
、その後ジオキサン全減圧下に蒸発させた。残留物は希
塩酸で酸性化し、生成物ｋＷ取して水で洗浄した。得ら
れた沈殿物を沸騰エタノールで撹拌して、その混合物は
熱いうちに濾過した。この沈殿物を水酸化ナトリウムの
希薄溶液と共に１時間撹拌し、瀘取し、そして水で洗浄
した。式： ％式％ イル）−アミノコ−３−カルバミルピリジニウム・ヒド
ロキシド分子内塩４．１？（５７％）が得られた。
Ｅ）および７．２５−８．５０ （ｍ 、 ８Ｈ） １−（： （４−クロロ−３−スルファミルベンソイメ
タノール５０−に３−カルバミル−１−（２゜４−ジニ
トロフェニル）−ヒリジニウム・クロライド６．５５’
（０，０２モル）、４−クロロ−３−スルファミルベ
ンゾイルヒドラジド５ｒ（０，０２モル）およびトリエ
チルアミン２．１５ｆ（０，０２１モル）を溶解し、こ
の溶液を室温で６時間撹拌した。生成物ｋＦ取してメタ
ノール、水、メタノール、最後にエチルエーテルの順で
洗浄した。得られた固体全ジオキサン／水４：１の混合
溶媒１００ゴに懸濁させてこの懸濁ｇを１５時間還流し
、その後ジオキサン全減圧下に蒸発させた。残留物は希
塩酸で酸性化し、生成物ｋＷ取して水で洗浄した。得ら
れた沈殿物を沸騰エタノールで撹拌して、その混合物は
熱いうちに濾過した。この沈殿物を水酸化ナトリウムの
希薄溶液と共に１時間撹拌し、瀘取し、そして水で洗浄
した。式： ％式％ イル）−アミノコ−３−カルバミルピリジニウム・ヒド
ロキシド分子内塩４．１？（５７％）が得られた。
融点：２７３−２７４℃
分光分析値：
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １７００．１６３８．１５９５．
１５４５．１３５５．１３３５．１１７５ご” ＨＮＭ
Ｒ、δ、〔ＤＭＳＯ（ｄａ） Ｉ］ ： ７．５−８．
７５ （ｍ 。
１５４５．１３５５．１３３５．１１７５ご” ＨＮＭ
Ｒ、δ、〔ＤＭＳＯ（ｄａ） Ｉ］ ： ７．５−８．
７５ （ｍ 。
９Ｈ）、＆９ （ｄ 、 ｌＨ）および９．１８ （ｓ
、 ＩＨ）エタノール７０ｍに新たに製造したトリメ
チルピリリウム・テトラフルオロホウ酸塩３．８７ ｔ
（（ＬＯ１８４モル）および４−クロロ−２−（２−フ
リルメチルアミノ）−５−スルファミルベンソイル・ヒ
ドラジド７．２１？（０，０２モル）を浴解し、この溶
液を６時間還流した。次いでこれ全撹拌しながら室温１
で冷却し、８５％濃度の水酸化カリウム１．２２ ｔ
（０，０１８５モル）を添加して撹拌を１時間続けた。
、 ＩＨ）エタノール７０ｍに新たに製造したトリメ
チルピリリウム・テトラフルオロホウ酸塩３．８７ ｔ
（（ＬＯ１８４モル）および４−クロロ−２−（２−フ
リルメチルアミノ）−５−スルファミルベンソイル・ヒ
ドラジド７．２１？（０，０２モル）を浴解し、この溶
液を６時間還流した。次いでこれ全撹拌しながら室温１
で冷却し、８５％濃度の水酸化カリウム１．２２ ｔ
（０，０１８５モル）を添加して撹拌を１時間続けた。
生成物は濾過してエタノールで繰シ返し抽出した。この
アルコール溶液を濃縮して、式： ％式％ ］ ドロキシド分子内塩４．７ｆ（５５％）を得た。
アルコール溶液を濃縮して、式： ％式％ ］ ドロキシド分子内塩４．７ｆ（５５％）を得た。
融点：２７４−２７５℃
分光分析値：
ＩＲ（ＫＩＪｒ）：１６３８．１６００．１５６０．１
３５５．１３４０．１２６０．１１６５ｃＴＬ−” ”
ＨＮＭＲ。
３５５．１３４０．１２６０．１１６５ｃＴＬ−” ”
ＨＮＭＲ。
δ、〔ＤＭ’ＳＯ（ｄａ） ］ ： ２−５ （ｓ 、
９Ｂ）、４．５１ （ｓ 。
９Ｂ）、４．５１ （ｓ 。
２Ｈ）、６．３５ （ｄ 、 ２Ｈ）、６．９２ （，
９、ＬＨ）、７．１８ （ｓ 、 ２Ｈ）、７．６２（
８，３Ｈ）、８．６３（ｓ。
９、ＬＨ）、７．１８ （ｓ 、 ２Ｈ）、７．６２（
８，３Ｈ）、８．６３（ｓ。
ＩＨ）および９−５ （ｓｈ、 ＩＨ）エタノール５０
−にトリフェニルピリリウム・テトラフルオロホウ酸塩
３．９６ Ｆ （０，０１モル）および４−クロロ−３
−スルファミルペンソイルヒドラジド２．９７Ｆ（０，
０１１モル）を溶解し、この溶液を１５時間還流した。
−にトリフェニルピリリウム・テトラフルオロホウ酸塩
３．９６ Ｆ （０，０１モル）および４−クロロ−３
−スルファミルペンソイルヒドラジド２．９７Ｆ（０，
０１１モル）を溶解し、この溶液を１５時間還流した。
これを撹拌しながら室温まで冷却して、８５％濃度の水
酸化カリウム０．６８ Ｆ （０，０１０３モル）を加
えた。撹拌を１５分間続けて、その後混合物を濾過した
。戸数は蒸発乾固し、残留物をベンゼンから再結晶して
、式： ％式％ リジニウム・ヒドロキシド分子内塩３．０ｒ（５２％）
を得た。
酸化カリウム０．６８ Ｆ （０，０１０３モル）を加
えた。撹拌を１５分間続けて、その後混合物を濾過した
。戸数は蒸発乾固し、残留物をベンゼンから再結晶して
、式： ％式％ リジニウム・ヒドロキシド分子内塩３．０ｒ（５２％）
を得た。
Ｍｆｆｌ 点 二 １７０−１７２ ℃分光分析値：
ＩＲ＜ＫＢｒ） ： １６２８．１６００，１５５０゜
１３５０．１３４０．１１６５儒→’ＨＮＭＲ，δ。
１３５０．１３４０．１１６５儒→’ＨＮＭＲ，δ。
ＣＤＭＳＯ（ｄａ） 〕： 〕７−２７．８５ （ｍ
、 １７Ｈ） および７−９２−８．２５ （ｍ 、
５Ｈ）エタノール８０−に＃解した１４（４−クロロ
−３−スルファミルベンゾイル）−アミノ〕−２，４，
６−ドリメチルピリジニウム・ヒドロキシドの分子内塩
３．５ ｆ （０，０１モル）に撹拌しながら塩酸で飽
オロしたエタノール１ｏ−を加えた。
、 １７Ｈ） および７−９２−８．２５ （ｍ 、
５Ｈ）エタノール８０−に＃解した１４（４−クロロ
−３−スルファミルベンゾイル）−アミノ〕−２，４，
６−ドリメチルピリジニウム・ヒドロキシドの分子内塩
３．５ ｆ （０，０１モル）に撹拌しながら塩酸で飽
オロしたエタノール１ｏ−を加えた。
１時間撹拌した後、生成した沈殿物を戸数してエタノー
ルで洗浄した。式： ％式％ イル）−アミノ］−２，４，６−ドリメチルビリジニウ
ム・クロライド３．６Ｆ（９２％）が得られた。
ルで洗浄した。式： ％式％ イル）−アミノ］−２，４，６−ドリメチルビリジニウ
ム・クロライド３．６Ｆ（９２％）が得られた。
融点：２７２−２７４℃
分光分析値：
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５．１６４２．１３４８．１１
６５ｃｒＩＬ−’ ”Ｉｉ’ ＮＭＲ、δ、 ［ＤＭＳ
Ｏ（ｄａ） ） ： ２−６Ｌｑ、３Ｈ）、２．７
（ｓ 、 ６Ｈ）、４．８５ （ｓｈ、 ２Ｈ）、７．
７−８．０５ （ｍ 、 ４Ｈ）および８．３５−８．
６５ （ｍ。
６５ｃｒＩＬ−’ ”Ｉｉ’ ＮＭＲ、δ、 ［ＤＭＳ
Ｏ（ｄａ） ） ： ２−６Ｌｑ、３Ｈ）、２．７
（ｓ 、 ６Ｈ）、４．８５ （ｓｈ、 ２Ｈ）、７．
７−８．０５ （ｍ 、 ４Ｈ）および８．３５−８．
６５ （ｍ。
２Ｈ）
エタノール４０−に１−（（４−クロロ−２−（２−フ
リルメチルアミノ）−５−スルファミルベンゾイルヨー
アミノ）−２，４，６−ドリメチルピリジニウム・ヒド
ロキシドの分子内塩４．６ｔ（０，０１モル）を懸濁さ
せ、これに塩酸で飽和したエタノール２０−を撹拌しな
がら加えた。２．３秒後に透明溶液が得られ、これはす
ぐに沈殿し始めた。その沈殿物を戸数し、エタノールで
洗浄して式： の１−（［４−クロロ−２−（２−フリルメチルアミノ
）−５−スルファミルベンゾイルクーアミノｊ−２，４
，６−ドリメチルピリジニウム・クロライド・塩酸塩４
．９Ｆ（９８％）を得た。
リルメチルアミノ）−５−スルファミルベンゾイルヨー
アミノ）−２，４，６−ドリメチルピリジニウム・ヒド
ロキシドの分子内塩４．６ｔ（０，０１モル）を懸濁さ
せ、これに塩酸で飽和したエタノール２０−を撹拌しな
がら加えた。２．３秒後に透明溶液が得られ、これはす
ぐに沈殿し始めた。その沈殿物を戸数し、エタノールで
洗浄して式： の１−（［４−クロロ−２−（２−フリルメチルアミノ
）−５−スルファミルベンゾイルクーアミノｊ−２，４
，６−ドリメチルピリジニウム・クロライド・塩酸塩４
．９Ｆ（９８％）を得た。
融点：２５７−２５８℃
分光分析値：
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １６６８．１６３５．１５６５．
１３５５．１１６５＋ｚｍ−’ ”ＨＮＭＲ，ａ 、
ＣＤＭＳＯ（ｄＱ）） ： ２．６ （ｓ 、３
Ｈ）、 ２．’７ （ｓ 、６Ｍ）、 ４．６（ｓ
、２Ｈ）、５−６．（ｓｈ、 ５Ｈ）、６．４ （ｄ
、 ２Ｈ）、７．１ （ｓ 、 Ｉｆｆ）、７．６ （
ｓ 、 ＩＨ）、７．９５（ｓ。
１３５５．１１６５＋ｚｍ−’ ”ＨＮＭＲ，ａ 、
ＣＤＭＳＯ（ｄＱ）） ： ２．６ （ｓ 、３
Ｈ）、 ２．’７ （ｓ 、６Ｍ）、 ４．６（ｓ
、２Ｈ）、５−６．（ｓｈ、 ５Ｈ）、６．４ （ｄ
、 ２Ｈ）、７．１ （ｓ 、 Ｉｆｆ）、７．６ （
ｓ 、 ＩＨ）、７．９５（ｓ。
２Ｈ）および＆７３（ｓ、ＬＨ）
エタノール２５−に１−（（４−クロロ−３＝スルフア
ミルベンゾイル）−アミノ）−２，４゜６−トリフェニ
ルピリジニウム・ヒドロキシドの分子内塩５．４９ （
０，０１モル）を溶解し、これに塩酸で飽和したエタノ
ール１０−を撹拌しながら加えた。３０分撹拌後、生成
した沈殿物を戸数して、式： ％式％ イル）−アミノ）−２，４，６−トリフェニルピリジニ
ウム・クロライド５．２Ｆ（９０％）を得た。
ミルベンゾイル）−アミノ）−２，４゜６−トリフェニ
ルピリジニウム・ヒドロキシドの分子内塩５．４９ （
０，０１モル）を溶解し、これに塩酸で飽和したエタノ
ール１０−を撹拌しながら加えた。３０分撹拌後、生成
した沈殿物を戸数して、式： ％式％ イル）−アミノ）−２，４，６−トリフェニルピリジニ
ウム・クロライド５．２Ｆ（９０％）を得た。
融点：２９０−２９２℃
分光分析１［：
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １７００．１６２８．１３４０．
１１７０ｃｍ−１’ＨＮＭＲ、δ、 ＣＤＭＳＯ（ｄ６
） 〕：４．５ （ｓん、３Ｈ）、７．２５−７−７３
（ｍ 、 Ｉ ＩＨ）、７．７３−８．３ （？７Ｌ
、 ７Ｈ）および８．５３（８，２Ｈ）利尿活性 れた方法 体重が１５０〜２００りのスプラグ−ドーリ−（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ） ＜ＨＣ／ＣＩ’Ｙ）の雄ラ
ットを使用した。ラットは試験開始前１６時間の間餌と
水を与えないでおいた。生成物は帆９％濃度の塩化ナト
リウム溶液中の０．５％濃度のカルボキシメチルセルロ
ース懸濁液に）゛篩濁したものを推下器（ｐｒｏｂａｎ
ｇ）を使用して投与し、投与量は体重１ｋｇあたシ５０
７であった。ラットは別個の代謝ゲージに入れて、１．
２．３．４．６および８時間後に排泄された総尿量を集
めた。
１１７０ｃｍ−１’ＨＮＭＲ、δ、 ＣＤＭＳＯ（ｄ６
） 〕：４．５ （ｓん、３Ｈ）、７．２５−７−７３
（ｍ 、 Ｉ ＩＨ）、７．７３−８．３ （？７Ｌ
、 ７Ｈ）および８．５３（８，２Ｈ）利尿活性 れた方法 体重が１５０〜２００りのスプラグ−ドーリ−（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ） ＜ＨＣ／ＣＩ’Ｙ）の雄ラ
ットを使用した。ラットは試験開始前１６時間の間餌と
水を与えないでおいた。生成物は帆９％濃度の塩化ナト
リウム溶液中の０．５％濃度のカルボキシメチルセルロ
ース懸濁液に）゛篩濁したものを推下器（ｐｒｏｂａｎ
ｇ）を使用して投与し、投与量は体重１ｋｇあたシ５０
７であった。ラットは別個の代謝ゲージに入れて、１．
２．３．４．６および８時間後に排泄された総尿量を集
めた。
その尿において次のパラメーターが測定された：尿量（
ｄ／ｍ）；ナトリウムおよびカリウム（ミリ当ｘ／＊ｇ
／ｓ時間）（フレーム光度計）；塩素（ミリ肖量／に９
／８時間）（塩素イオン計量器）；ｐＨ／８時間＜ｐＨ
測測定フンよび浸透圧（浸透ミリモル／即／８時間）（
浸透圧計）。
ｄ／ｍ）；ナトリウムおよびカリウム（ミリ当ｘ／＊ｇ
／ｓ時間）（フレーム光度計）；塩素（ミリ肖量／に９
／８時間）（塩素イオン計量器）；ｐＨ／８時間＜ｐＨ
測測定フンよび浸透圧（浸透ミリモル／即／８時間）（
浸透圧計）。
対照ラットには０．９％濃度の塩化ナトリウム溶液中の
０．５％濃度のカルボキシメチルセルロース懸濁液を体
重１ｋｇあたシ５ｏｍ９の量で投与した。
０．５％濃度のカルボキシメチルセルロース懸濁液を体
重１ｋｇあたシ５ｏｍ９の量で投与した。
個々の値に対してスチューデント（Ｓｔｒｂｄｅｎｔ）
式“を分布”統計テストを使用して、４０ｒｎ９／ｍの
用量で処理した群と対照群についての前記パラメーター
の値を比較した。対照群と処理群との差が有意である（
Ｐ＜０．０５）場合に、生成物は利尿活性を有すると考
えられる（Ｂｌｉｎ、 Ｃ、Ｉ 、による’ ５ｔａｔ
ｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ”、第２巻、１９
７０、マツフグロラーヒル、ニューヨークを参照された
い）。
式“を分布”統計テストを使用して、４０ｒｎ９／ｍの
用量で処理した群と対照群についての前記パラメーター
の値を比較した。対照群と処理群との差が有意である（
Ｐ＜０．０５）場合に、生成物は利尿活性を有すると考
えられる（Ｂｌｉｎ、 Ｃ、Ｉ 、による’ ５ｔａｔ
ｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ”、第２巻、１９
７０、マツフグロラーヒル、ニューヨークを参照された
い）。
下記の第１表は４０〜／即の用量で本発明による種々の
化合物を投与した後のそれぞれ異なる間隔で集められた
排泄尿量を示す。
化合物を投与した後のそれぞれ異なる間隔で集められた
排泄尿量を示す。
下記の第２表は本発明による種々の化合物を４０Ｉｎ９
／ｙ、ｇの用量で投与した後に８時間にわたって排泄さ
れた総尿世中に測定された各種のパラメーター（Ｎａ
、Ｋ 、 Ｃ／ 、７）Ｈおよび浸透圧）を示す。
／ｙ、ｇの用量で投与した後に８時間にわたって排泄さ
れた総尿世中に測定された各種のパラメーター（Ｎａ
、Ｋ 、 Ｃ／ 、７）Ｈおよび浸透圧）を示す。
非限定的な例として、第３表に実施例１．２および３の
化合物の尿量と浸透圧に対する５０Ｘ有効量をクロルタ
リドンと比較して示す。
化合物の尿量と浸透圧に対する５０Ｘ有効量をクロルタ
リドンと比較して示す。
実施例１ ４．１ １．９実施例２
４．７ １．２実施例３ ４．６
２．１クロルタリドン 橿；つ−７，７ （ｉｔ ＥＤ、ｏは得られた百分率結果に対する用量
のデシマル対数をプロットし、その回帰直線から計算し
た。
４．７ １．２実施例３ ４．６
２．１クロルタリドン 橿；つ−７，７ （ｉｔ ＥＤ、ｏは得られた百分率結果に対する用量
のデシマル対数をプロットし、その回帰直線から計算し
た。
急性前件
生成物はＣＦＬＰ−ＲＥアルピノマウス（体重２０〜２
５２）とＣ，Ｆ’Ｙ−ＲＥ系Ｓｐｒａｇｕｅ −ＪＪ）
ａｗｔｅｙラット（体重１２５〜１７！Ｍ’）に５％濃
度のアラビアゴムに懸濁させた懸濁液として経口的に投
与した。投与量はマウスでは２５ｍ７！／に９（ただし
１２８００ｍ９／ｋｌｉ＋の最大量の場合は５０−／ユ
の量で投与した）であり、ラットでは１〇−／ユ（ただ
し１２８００■／即の最大量の場合は３０ｔｎｌ／に９
の量で投与した）であった。
５２）とＣ，Ｆ’Ｙ−ＲＥ系Ｓｐｒａｇｕｅ −ＪＪ）
ａｗｔｅｙラット（体重１２５〜１７！Ｍ’）に５％濃
度のアラビアゴムに懸濁させた懸濁液として経口的に投
与した。投与量はマウスでは２５ｍ７！／に９（ただし
１２８００ｍ９／ｋｌｉ＋の最大量の場合は５０−／ユ
の量で投与した）であり、ラットでは１〇−／ユ（ただ
し１２８００■／即の最大量の場合は３０ｔｎｌ／に９
の量で投与した）であった。
５０％致死量は死亡したものが全くなかったので決定す
ることができなかった。
ることができなかった。
実施例２の化合物に対して得られた結果を第４表に実例
として示す。
として示す。
第４衣
ヒトの治療の際に、本発明化合物について推奨される用
量は例えば錠剤の形で投与した場合−日あたシ約２０〜
６０Ｉｎ９である。
量は例えば錠剤の形で投与した場合−日あたシ約２０〜
６０Ｉｎ９である。
本発明化合物の特定剤形を実施例として下に記載する。
乳糖・・・ ・・・ ・・・・・・・；・ ・ ・・・
・・・・・・・ ０．１０１５ を澱粉・・・−・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ０．０２７ ｒ微結晶質セルロース・・・・
・・・・・・・・・・・・・ ０．０１８ ｆ糊化澱粉
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ ０．００５４ ｆポリビニルピロリドン・・
・ ・・山・・・・・ ０．００５４ ｒステアリン酸
マグネシウム・・・・・・・・・・・・０．００１８
Ｆコロイド二酸化ケイ素・・・・・・・・・・・・・・
・・０．０００９ ｆＯ，１８００ｒ 本発明による医薬組成物はそれらの塩利尿効果により心
臓、腎臓および肝１鳳の疾患に伴っておこる浮腫の治療
、心不全や動脈系高血圧の治療および乳汁分泌抑制のた
めに有利に使用される。
・・・・・・・ ０．１０１５ を澱粉・・・−・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ０．０２７ ｒ微結晶質セルロース・・・・
・・・・・・・・・・・・・ ０．０１８ ｆ糊化澱粉
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ ０．００５４ ｆポリビニルピロリドン・・
・ ・・山・・・・・ ０．００５４ ｒステアリン酸
マグネシウム・・・・・・・・・・・・０．００１８
Ｆコロイド二酸化ケイ素・・・・・・・・・・・・・・
・・０．０００９ ｆＯ，１８００ｒ 本発明による医薬組成物はそれらの塩利尿効果により心
臓、腎臓および肝１鳳の疾患に伴っておこる浮腫の治療
、心不全や動脈系高血圧の治療および乳汁分泌抑制のた
めに有利に使用される。
本発明による医薬組成物はもちろん活性成分としての１
種またはそれ以上の本発明化合物と、異なる作用または
補足的作用をもつ他の活性成分（例えばベーター神経遮
断作用を有して高血圧の治療に有用な物質）とを組み合
わせて含むことができる。
種またはそれ以上の本発明化合物と、異なる作用または
補足的作用をもつ他の活性成分（例えばベーター神経遮
断作用を有して高血圧の治療に有用な物質）とを組み合
わせて含むことができる。
特許出願人 プロηサン・ソシエテ・アノニム（外４
名）
名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式■または■： 〔式中、Ｒ１は水素原子、アミン基または置換アミノ基
（例えば２−フリル−メチルアミノ基または２−テニル
アミノ基）ヲ懺わし、 Ｒｔ 、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３およびＲ６は同一または異
なって水素原子、直鎖または分枝鎖のＣｓ Ｃ４低級
アルキル基、アリール基（例えばフェニル基）、カルバ
ミル基′！またはアミド基全宍わし、Ｘｅは薬学的に許
容される酸の陰イオン全表わす〕 でそれぞれ表わされるアミノピリジニウム・ヒドロキシ
ドの分子内塩肪導体およびそれらの対応する塩。 （２１１−［（４−クロロ−３−スルファミルベンゾイ
ル）−アミノコ−ピリジニウム・ヒドロキシドｏ分子内
塩； １−［（４−クロロ−３−スルファミルベンゾイ
ル）−アミノ）−２，４，６−ドリメチルピリジニウム
・ヒドロキシドの分子内塩；１−（（４−クロロ−３−
スルファミルベンソイル）−アミノ）−２，６−シメチ
ルビリジニウム・ヒドロキシドの分子内塩’１−［：（
４−りｏｏ−３−スルファミルベンソイル）−アミノ］
−３−カルバミルピリジニウム・ヒドロキシドの分子内
塩；１−（Ｃ４−クロロ−２−（２−フリルメチルアミ
ノ）−５−スルファミルベンゾイル〕−アミノ）−２，
４，６−１リメテルビリジニウム・ヒドロキシドの分子
内塩；および１−［（４−クロロ−３−スルファミルベ
ンゾイル）−アミノ〕−２、４、６−トＩＪフェニルピ
リジニウム・ヒドロキシドの分子内塩から選択される、
一般式■で弐わされる特許請求の範囲第１項に記載の誘
導体。 （３１１−（（４−クロロ−３−スルファミルベンゾイ
ル）−アミノ］−２，４，６−）リメチルビリジニウム
・クロライド：１−ｉ［−クロロ−２−（２−フリルメ
チルアミノ）−５−スルファミルベンゾイル〕−アミノ
）−２，４，６−ドリメチルピリジニウム・クロライド
；および１−［（４−クロロ−３−スルファミルベンゾ
イル）−アミノ） −２、４、６−） ＩＪフェニルピ
リジニウム・クロライドから選択される、一般式■で表
わされる特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。 （４）式■： ■ Ｙｅ （ａ で表わされるピリリウム塩を式■： Ｎ＆ Ｈ しＢ σり で表わされるモノ置換ヒドラジンと反応させ（上記各式
中、Ｒｓ 、 Ｒ２、Ｒｓ、Ｒ，、Ｒ，およびＲ６は特
許請求の範囲第１項に示した意味を有し、ＹｅはＢＦ４
ｅ、 Ｃｌ０４ｅ’ｔ ｆＣＩｄ、 ＣＦｓＳＯｓ○の
陰イオン？表わす）、得られた対応する塩を塩基で処理
することからなる、特許請求の範囲第１項に記載の一般
式Ｉで表わされる誘導体の製造方法。 （５） 式Ｖ： （Ｖ） で表わされるＮ−アミノピリジニウム塩を式■：ｌ１ Ｃｌ （ＶＩ） で衣わされる酸塩化物と塩基性媒体中で反応させる（上
記各式中、Ｒｔ−Ｒｔ、Ｒｓ、ＲいＲ５およびＲ６は特
許請求の範囲第１項に示した意味を有し、ｚ’Ｂｈｃｉ
ｅ、Ｉ”ｔｆｃＢ の陰イオンを表わす）ことからなる、特許請求の範囲第
１項に記載の一般式■で表わされる誘導体の製造方法。 （６）式■： （Ｓｌｌ） で表わされるＮ−＜２．４−左トロフェニル）−ピリジ
ニウム・クロライドを式■： りＨ （ＩＶ） で表わされるモノ置換ヒドラジンとプロトン受容体とし
ての第三アミンの存在下に反応させる（上記各式中、Ｒ
いＲ２、Ｒｓ 、Ｒ４％Ｒ３およびＲ６は特許請求の範
囲第１項に示した意味を有する）ことからなる、特許請
求の範囲第１項に記載の一般式■で表わされる誘導体の
製造方法。 （７） 一般式■： し！ （Ｉｌ 〔式中、Ｒ１は水素原子、アミノ基または置換アミノ基
（例えば２−フリル−メチルアミノ基または２−テニル
アミノ基）を表わし、 Ｒ２、Ｒｓ 、Ｒ４、Ｒ１およびＲｏは同一または異な
って水素原子、直鎖または分枝鎖のＣ，−Ｃ，低級アル
キル基、アリール基（例えばフェニル基）、カルバミル
基またはアミド基を表わす〕で表わされる誘導体を適当
な溶媒（例えばアルコールまたはグトン）中で式：Ｈ■
Ｘ○で衣わされる酸と反応させることからなる、特許請
求の範囲第１項に記載の一般式■で衣わされる誘導体の
製造方法。 （８） 特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
の新規な医薬としての一般式■および■で弄わされる誘
導体。 （９）特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の少
なくとも１種の一般式Ｉｔたは■で戎わされる誘導体、
および薬学的に許容される担体金倉む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8302380 | 1983-02-15 | ||
| FR8302380A FR2540870A1 (fr) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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