Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych betain N-iminopirydyniowych, zwanych takze obojetnymi solami wodorotlenku aminopirydyniowego do stosowania jako leki mo¬ czopedne.Nowe pochodne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1 a od¬ powiadajace im sole odpowiadaja wzorowi ogól¬ nemu 2. We wzorach tych Ri oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub podstawiona grupe aminowa taka jak 2-furylometyloaminowa lub 2-tienyloami- nowa a R2, R3, R4, R5 i R6 identyczne lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1—4 atomach wegla, rodnik arylowy, taki jak fenylowy, rodnik karba- moilowy lub amidowy, zas X0 oznacza anion kwa¬ su farmaceutycznie dopuszczalnego.Jako aniony kwasów farmaceutycznie dopusz¬ czalnych, nalezy, jako glówne przyklady, wymienic aniony odpowiadajace kwasom nieorganicznym takie jak chlorek, bromek, jodek, azotan, siarczan, fosforan, lub tez odpowiadajace kwasom organicz¬ nym takie jak octan, cytrynian, szczawian, mle¬ czan, winian, metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian oraz cykloheksylosulfaminian.Sposobem wedlug wynalazku pochodne o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez przeprowadzenie reakcji zwiazku o wzorze 3 z chlorkiem kwasowym o wzorze 4. 10 20 25 30 Sole N-aminopirydyniowe o wzorze 3 otrzymuje sie na przyklad metoda R. Gosia i A. Neuwaena, Org. Synt. 1963, 43, 1, stosujac wodne roztwory od¬ powiednich pirydyn i kwasu hydroksylamino-O- -sulfonowego lub tez metoda Y. Tamury, J. Mina~ mikawy, M. Idedy, Synthesis, 1977, 1, poprzez re¬ akcje odpowiednich pirydyn ze srodkiem aminuja- cym, O-mezytylenosulfonylohydroksyloamina. Re¬ akcje soli N-aminopirydyniowych o wzorze 3 z chlorkiem kwasowym o wzorze 4 prowadzi sie w srodowisku zasadowym otrzymujac odpowiednie betainy o wzorze ogólnym 1. We wzorach ogólnych 3 i 4 Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 maja znaczenie uprzed¬ nio podane a Z0 oznacza aniony chlorkowy, jod- kowy lub jon o wzorze 5.W wyniku reakcji betainy o wzorze 1 z kwa¬ sem H© XO w srodowisku odpowiedniego rozpusz¬ czalnika takiego jak alkohol lub keton otrzymuje sie odpowiednie sole N-aminopirydyniowe o wzorze ogólnym 2. We wzorach 1 oraz 2 Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 oraz X0 maja znaczenie uprzednio podane.Szczególy dotyczace prowadzenia reakcji podano w przykladach.Biorac pod uwage dobre dzialanie moczopedne oraz ich bardzo niska toksycznosc pochodne o wzo¬ rach ogólnych 1 i 2 moga byc stosowane jako sub¬ stancja czynna w medycynie lub weterynarii.Dzialanie moczopedne oznaczono metoda R. M.Taylora i J. C. Toplissa, J. Med. Pharm. Chem. 1962, 4, 312. 141 6873 141 687 4 Próby prowadzono na samcach szczurów Spra- que-Dawley (HC/CFY) o wadze 150—200 gramów.Na 16 godzin przed poczatkiem próby pozbawiono zwif««ata jedzenia i picia. Produkty podawano w zawiesinie zlozonej z. "Oj,5% zawiesiny karboksyme- tylocelulozy w 0,9w/o roztworze chlorku sodu za po¬ moca sondy prelykowej w stosunku 50 mg/kg wagi ciala. Zwierzeta umieszczono w indywidualnych klatkach do badania przemiany materii i zbierano calosc moczu wydzielonego w nastepujacych od¬ stepach czasu: 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin.W moczu oznaczano nastepujace parametry: objetosc (ml/kg); sód i potas (mEqV/kg/8h) na fo¬ tometrze plomieniowym, chlorek (mHqV/kg/8h) za pomoca chlorometru; pH/8 godzin za pomoca pH- metru oraz cisnienie osmotyczne (mOsmol/kg/8h) za 10 pomoca osmometru. Zwierzeta kontrolne dostawaly 0,5°/o zawiesine karboksymetylocelulozy w 0,9% roztworze chlorku sodu w stosunku 50 ml/kg wagi ciala. Za pomoca testu statystycznego „t" Studenta dla wartosci niezaleznych porównywano wartosci wymienionych powyzej parametrów dla partii zwierzat traktowanych dawka 40 mg/kg oraz partii kontrolnej. Uwazano, ze produkt wykazuje dzia¬ lanie moczopedne, gdy róznica pomiedzy partia kontrolna a partia traktowana jest znaczna (P<0,05) (Blin, C. I. 1970, „Statistics in Biology, vol. II, Mc, Craw-Hill, New York). Ponizsza tabela 1 przed¬ stawia objetosci moczu wydzielanego w róznych odstepach czasu po podaniu róznych zwiazków wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku w dawce 40 mg/kg.Produkt Próba kontrolna | Przyklad III Przyklad II Przyklad IV | Przyklad VII | Przyklad V | Przyklad VIII Przyklad I | Przyklad VI j~Przyklad IX Chlortalidone lh 4,4 10,4 *** 2,3* 5,8 N.S. 6,2 N.S. 1,1 N.S. 0,8 N.S. 8,4 N.S. 6,9 N.S. 5,2 N.S. 8,7 *** Tabela N 2h 12,3 22,3 *** 15,2 N.S. 8,6 N.S. 16,6 ** 3,4** 11,9 N.S. 22,9 ** 14,2 N.S. 12,6 N.S. 21,0 *** 1 Usuwanie moczu (ml/kg) 3h 17,2 30,2 *** 27,6*** 19,5 N.S. 28,4 *** 8,0* 19,6 N.S. 31,9 ** 19,4 N.S. 16,8 N.S. 30,9 *** 4h 21,3 36,0 *** 35,4 *** 24,2 N.S. 36,1 *** 12,5* 28,5 N.S. 36,7 *** 22,2 N.S. 19,0 N.S. 37,6 *** 6h 25,0 41,5 *** 40,5 *** 31,1 N.S. 47,3 *** 18,4 N.S. 34,4* 45,2 *** 26,0 N.S. 21,5 N.S. 45,6*** 8h 27,6 45,6 *** 44,5 *** 37,5 * ' 52,4 *** 20,7 N.S. 39,2 ** 50,7 *** 27,4 N.S. 25^3 N.S. 49,8 *** N.S.: nieznaczna (P0,05), *: znaczne (P<0,05), ***: nadzwyczaj znaczne (P<0,001) **: bardzo znaczne (P<0,01) Ponizsza tabela 2 przedstawia rózne parametry (Na, K, Cl, pH, cisnienie osmotyczne) zmierzone w calkowitej ilosci moczu wydzielonego w ciagu 8 go¬ dzin po podaniu 40 mg/kg róznych zwiazków wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku.Produkt Próba kontrolna Przyklad III Przyklad II Przyklad IV Przyklad VII Przyklad V Przyklad VIII Przyklad I Przyklad VI 1 Przyklad IX Chlortalidone Tabela 2 Usuwanie moczu (8 godzin) Na 5,6 9,1 *** 8,3 *** 6,6 N.S. 8,9 *** 3,0 *** 5,9 N.S. 9,5 *** 6,6* 6,0 N.S. 9,3 *** K 1,2 1,7 *** 1,5 ** 1,1 N.S. 1,6** 1,3 N.S. 1,2 N.S. 1,8*** 1,1 N.S. 1,2 N.S. 1,9 *** Cl 6,4 11,8*** 9,2 *** 7,0 N.S. 8,3 *** 6,2 N.S. 7,2 N.S. 11,7 *** 8,1** 7,5* 10,8 *** PH 6,1 6,0 N.S. 6,6* 6,2 N.S. 6,3 N.S. 6,1 N.S. 6,7** 6,1 N.S. 6,0 N.S. 6,2 N.S. 6,6* Cisnienie osmotyczne 20,7 29,7 *** 25,5 *** 20,8 N.S. 31,0 *** 16,6 N.S. 23,4 N.S. 34,2 *** 25,3 ** 25,1 ** 29,9 ***5 141 687 6 Tytulem przykladu nie ograniczajacego zakresu wynalazku w tabeli 3 przedstawiono dawki sku¬ teczne DE50 odpowiadajace objetosci moczu i cis¬ nieniu osmotycznemu zwiazków z przykladów I, II i III w porównaniu do chlortalidonu.Tabela 3 Produkt Przyklad II 1 Przyklad III Przyklad I Chlortalidone DE50 (mg/kg) i1) | Objetosc moczu (ml/kg/8h) 4,1 4,7 4,6 6,9 Cisnienie osmotyczne (m osmol/kg/ /8h) 1,9 1,2 2,1 | 7,7 (1) DEM obliczono wychodzac z prostej regresji logarytmu dziesietnego dawki wzgledem procentowosci uzyska¬ nego dzialania Toksycznosc ostra: Produkt podawano doustnie w zawiesinie 5% gumy arabskiej myszom albino¬ som CFLP-RE o wadze 20—25 g i szczurom Spra- que-Dawley CFY-RE o wadze 125—175 g. Stosowa¬ na objetosc wynosila 25 ml/kg dla myszy z wy¬ jatkiem dawki maksymalnej 12.800 mg/kg, gdzie podawano objetosc 50 ml/kg oraz 10 ml/kg dla szczurów z wyjatkiem dawki maksymalnej 12.800 mg/kg gdzie podawano objetosc 30 ml/kg.Niemozliwe bylo oznaczenie dawki smiertelnej DLw wobec braku smiertelnosci. Wyniki otrzymane dla produktu z przykladu III podano tytulem ilu¬ stracji w tabeli 4.Tabela 4 Dawka mg/kg 400 800 1600 3200 6400 | 12800 Smiertelnosc 1 myszy 0 0/4 0/4 0/4 0/4 0/8 0/8 0 n szczury 1 0 | 0 ] 0/4 f — 0/4 1 — 0/4 1 0/4 0/4 0/8 0/8 0/4 0/4 0/8 — 1 — 0/4 0/4 0/4 0/8 W medycynie proponowana dawka pochodnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wynosi mniej wiecej 20—60 mg/dziennie podawana na przyklad w postaci pastylek.Preparaty farmaceutyczne zawierajace substan¬ cje czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku z uwagi na swe wlasciwosci wydalania soli z mo¬ czem moga byc stosowane skutecznie do leczenia obrzeków sercowych, nerkowych i watrobowych, do leczenia niewydolnosci sercowej oraz nadcisnienia tetniczego i do zapewnienia blokady laktacji.Jest rzecza oczywista, ze preparaty farmaceu¬ tyczne zawierajace substancje czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku moga zawierac jako substancje czynna jedna lub kilka pochodnych o wzorze 1 lub 2 w polozeniu z innymi substancja¬ mi czynnymi o dzialaniu odrebnym lub uzupelnia¬ jacym, takimi jak na przyklad substancja o dzia¬ laniu beta-blokujacym uzywana w leczeniu nad¬ cisnienia.Ponizej zilustrowano otrzymywanie niektórych s pochodnych o wzorach ogólnych 1 i 2 w przykla¬ dach nie ograniczajacych zakresu wynalazku.Przyklad I. Otrzymywanie obojetnej soli wo¬ dorotlenku 1-[(4-chloro-3-sulfamoilobenzoilo-ami- no]-2,6-dwumetylopirydyniowego, ig 2,5 g (0,01 mola) jodku l-arnino-2,6-dwumetylopi- rydyniowego rozpuszczonego W 20 ml wody i 10 mi acetonu zadano 2,8 g (0,02 mola) weglanu potasu, W ciagu 15 minut dodano 2,54 g (0,01 moia) chlorku 4-chloro-3-sulfamoilobenzoilowego, rozpuszczonego 19 w 10 ml acetonu. Mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i poprzez odparowywanie acetonu zatezono w temperaturze ponizej 40QC.Ekstrahowano chloroformem, osuszono (NatSQ«) przesaczono i odparowano rozpuszczalnik. Poprzez 20 rekrystalizacje pozostalosci z etanolu otrzymano 2,1 g (62*/o) obojetnej soli wodorotlenku l-{(4r-chlo- ro-S-sulfamoilobenzoiloJ-aminol^^-dwumetylopiry- dyniowego o wzorze 1, w którym Rt| Rj, R4 i R* oznaczaja atomy wodoru, a R* i R6 oznaczaja grupy 25 metylowe, o temperaturze topnienia; 266—267°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1632, 1590, 1540, 1360, 1330, 1165 cmi *H NMR, <5, [(DMSO/d6)]: 2,47 (s, 6H), 7,25-8,50 (m, 8H). 30 Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny i wychodzac z odpowiednich substratów otrzy¬ mano sól obojetna wodorotlenku l-[(4-chloro-3-sul- famoilobenzoilo)-amino}-pirydyniowBgo o tempera¬ turze topnienia 225—226°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1625, 1600, 1550, 1355, 1335, 1160 cW* *H NMR, ó, [DMSCKd*)]: 7,25—8,30 (m, 7H* «,W— —8,95 (m, 3H). 40 Przyklad III. Postepujac w sposób analogicz¬ ny i wychodzac z odpowiednich substratów otrzy¬ mano sól obojetna wodorotlenku l-f<5-chloro-S-sul- famoilobenzaHo]-aminoJ- 2,4,0 - trójmetyloplrydynfo- wego o temperaturze topnienia 264—265°C. 45 Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1640, 15*5, 1546, 1360, 1335, 1165 cm-» iH NMR, d, {DMSO«Wf: 2,5 (s, 9H, 3,5 (szeroki s, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,15 (q, 1H), 8,§5 (d, 1H). 50 Przyklad IV. Postepujac w sposób analogicz¬ ny i wychodzac z odpowiednich substratów otrzy¬ mano sól obojetna wodorotlenku l-[(4-chloro-3-suI- famoilobenzoilo-amino]-3-karbamoilopirydyniowego o temperaturze topnienia: 273—274°C. 55 Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1700, 1638, 1595, 1545, 1355, 1335, 1175 cm-i W NMR, 8, [DMSO(d6)]: 7,5—8,75 (m, 9H), 8,9 (d, 1H), 9,18 (s, 1H). 60 Przyklad V. Postepujac w sposób analogiczny powyzej i wychodzac z odpowiednich substratów otrzymano sól obojetna wodorotlenku l-{[4-chloro- -2-(2-furylometyloamino)-5 - sulfamoilobenzoilo]ami- no}-2,4,6-trójmetylopirydyniowego o temperaturze ** topnienia: 174^175°C.7 141 687 8 Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1638, 1600, 1560, 1355, 1340, 1260, 1165 cm-i iH NMR, a, [DMSO(d6)]: 2,5 (s, 9H), 4,51 (s, 2H), 6,35 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,62 (s, 3H), 8,63 (s, 1H), 9,5 (szeroki s, 1H).Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany powyzej i wychodzac z odpowiednich substratów otrzymano sól obojetna wodorotlenku l-[(4-chloro- -3-sulfamoilobenzoilo)-amino]-2,4,6-trójfenylopirydy- niowego o temperaturze topnienia: 170—172°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1628, 1600, 1550, 1350, 1340, 1165 cm~i iH NMR, d, [DMSO(d6)]: 7,2—7,85 (m, 17H), 7,92— —8,25 (m, 5H).Przyklad VII. Otrzymywanie chlorku l-[(4- -chloro-3-sulfamoilobenzoilo)- amino]-2,4,6-trójmety- lopirydyniowego.Do roztworu 3,5 g (0,01 mola) obojetnej soli wo¬ dorotlenku 1- [(4-chloro-3-sulfamoilobenzoilo)-ami- no]-2,4,6-trójmetylopirydyniowego w 80 ml etanolu mieszajac dodano 10 ml etanolu nasyconego kwa¬ sem solnym. Po godzinie mieszania przesaczono utworzony osad i przemyto go etanolem. Otrzyma¬ no 3,6 g (92°/o) chlorku l-[(4-chIoro-3-sulfamoilo- benzoilo)-amino]-2,4,6-trójmetylopirydyniowego o wzorze 2, w którym Ri, R3, R5 oznaczaja atomy wo¬ doru, R2, R4 i R6 oznaczaja grupy metylowe a X0 oznacza anion chlorkowy, o temperaturze topnie¬ nia: 272—274°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1705, 1642, 1348, 1165 cm~i iHNMR, d, [DMSO(d6)]: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 4,85 (szeroki s, H), 7,7—8,05 (m, 4H), 8,35—8,65 (m, 2H).Przyklad VIII. Otrzymywanie chlorowodorku chlorku l-[4-chloro-2-(2-furylometyloamino)-5-sul- famoilobenzoilo] - amino - 2,4,6 - trójmetylopirydynio- wego, Do zawiesiny 4,6 g (0,01 mola) obojetnej soli wo¬ dorotlenku l-{[4-chloro-2-(2-furylometyloamino)-5- -sulfamoilobenzoilo]-amino}-2,4,6 - trójmetylopirydy- niowego w 40 ml etanolu mieszajac dodano 20 ml etanolu nasyconego kwasem solnym. Po uplywie kilku sekund uzyskano przezroczysty roztwór, z którego natychmiast zaczynal wytracac sie osad, który odsaczono, przemyto etanolem i otrzymano 4,9 g (98%) chlorowodorku chlorku l-{[4-chloro-2- -(2 - furylometyloamino)-5 - sulfamoilobenzoilo]-ami¬ no}-2,4,6 - trójmetylopirydyniowego o wzorze 7, o temperaturze topnienia: 257—258°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1668, 1635, 1565, 1355, 1165 cm-i iH NMR, <5, [DMSO(d6)]: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 4,6 (s, 2H), 5—6 (szeroki s, 5H), 6,4 (d, 2H), 7,1 (s, IH), 7,6 (s, IH), 7,95 (s, 2H), 9,73 (s, IH).Przyklad IX. Otrzymywanie chlorku 1-[(1- -chloro-3~sulfamoilobenzoilo)-amino]-2,4,6 - trójfeny- lopirydyniowego.Do roztworu 5,4 g (0,01 mola) obojetnej soli wo¬ dorotlenku l-[(4-chloro-3-sulfamoilobenzoilo)-ami- no]-2,4,6-trójfenylopirydyniowego w 25 ml etanolu mieszajac dodano 10 ml etanolu nasyconego kwa¬ sem solnym. Po pólgodzinnym mieszaniu odsaczono utworzony osad i otrzymano 5,2 g (90D/o) chlor¬ ku l-[(4-chloro-3-sulfamoilobenzoilo)-amino]-2,4,6- -trójfenylopirydyniowego o wzorze 2, w którym Ri, R3 i R5 oznaczaja atomy wodoru, R2, R4 i R6 oznaczaja grupy fenylowe a X0 oznacza anion chlorkowy, o temperaturze topnienia: 290—292°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1700, 1628, 1340, 1170 cm~i *H NMR, d, [DMSO(de)]: 4,5 (szeroki s, 3H), 7,25— —7,73 (m, UH), 7,73—8,3 (m, 7H), 8,53 (s, 2H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych obo¬ jetnych solii wodorotlenku aminopirydyniowego oraz odpowiadajacych im soli o wzorze ogólnym 1 i 2, w których Ri oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub podstawiona grupe aminowa taka jak 2-furylometyloaminowa lub 2-tienyloaminowa a R2, R3 R4, R5 i R6 identyczne lub rózne oznaczaja: atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozga¬ leziony o 1—4 atomach wegla, rodnik arylowy, taki jak fenyIowy, rodnik karbamoilowy lub amidowy zas X0 oznacza anion kwasu farmaceutycznie do¬ puszczalnego, znamienny tym, ze sól N-aminopiry- dyniowa o wzorze ogólnym 3, w którym R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie a Z0 oznacza anion taki jak Cl©, 10 lub anion o wzorze 5, pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma znaczenie podane po¬ wyzej, i ewentualnie przeprowadza w sól z kwa¬ sem o wzorze H© X0, 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, grupe aminowa lub podstawiona grupe aminowa taka jak 2-furylometyloaminowa lub 2-tienyloaminowa a R2, R3, R4 R5 i R6 iden¬ tyczne lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1—4 ato¬ mach wegla, rodnik arylowy taki jak fenylowy, rodnik karbamoilowy lum amidowy, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze H© X© w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol lub keton otrzymujac odpowiednie sole N-amino- pirydyniowe o wzorze ogólnym 2. 10 15 20 25 30 35 40 45141 687 Rrw^ HgNC^S Ylzórl141 687 »f< -so3e /H3 nzór 5 CH, H2N02S NH-CH 2^0' c=o H^C£ H * v^H-CH^o- Cl0 Cl Wzór 7 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 778 (85+15) 88.05 Cena 130 zl PL PL