CS246074B2 - Method of n-iminopyridinium's betaines preparation - Google Patents
Method of n-iminopyridinium's betaines preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS246074B2 CS246074B2 CS841071A CS107184A CS246074B2 CS 246074 B2 CS246074 B2 CS 246074B2 CS 841071 A CS841071 A CS 841071A CS 107184 A CS107184 A CS 107184A CS 246074 B2 CS246074 B2 CS 246074B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- salt
- preparation
- amino
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-furylmethylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FDHRGQIRBRQMPF-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-1-amine Chemical compound NN1CC=CC=C1 FDHRGQIRBRQMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HLXPZPRPBBGADV-UHFFFAOYSA-M pyridin-1-ium-1-amine;hydroxide Chemical class [OH-].N[N+]1=CC=CC=C1 HLXPZPRPBBGADV-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- STDJRYDBFFDKCR-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1(C)C STDJRYDBFFDKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEZZXSNVAJTGT-UHFFFAOYSA-N 1-imino-2h-pyridin-1-ium Chemical compound N=[N+]1CC=CC=C1 WNEZZXSNVAJTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAGGWFAHKODDV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-trimethylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].CC1=CC(C)=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 SFAGGWFAHKODDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical class N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů inertních solí aminopyridin.iumhydrooildu označovaného' také jako
Nbetain
-iminopyridinia. Tyto nové deriváty odpovídají obecnému vzorci I a ve formě solí obecnému vzorci II,
c=o
Cl (и)
X- aniont farmaceuticky vhodné kyseliny.
Jako výhodné příklady aniontů farmaceuticky vhodných kyselin se uvádějí anionty minerálních kyselin, jcako je aniont chloridový, jodidový, bromidový, dusičnanový, sí. τ.,.,· kde znamená
Ri atom vodíku nebo 2-furýlmethylaminoskupinu,
Rz, Rl a Re alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a ranový a fosforečnannový, nebo anionty organických kyselin, jako je aniont octanový, citronanový, šťavelanový, mléčnanový, vínanový, methansulfanátový, benzensulfonátový, p-toluensulfojiátový a cyklohexylsulfamátový.
Sloučeniny obecného vzrce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se způsobem podle vynálezu připravují tak, že se nechává reagovat sůl pyrilia obecného vzorce III
(lil) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a kde Y~ znamená aniont BFC, C1O4 a CF3SO3, s monosubstituovaným hydrazinem obecného vzorce IV
kde Ri má shora uvedený význam, získaná sůl se nechává reagovat se zásadou a vzniklý betain N-iminopyridinia se popřípadě převádí na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Reakcí soli pyrilia obecného vzorce III, syntetizovaného různými o sobě známými způsoby, s monosubstituovaným hydrazinem obecného vzorce IV se získá odpovídající sůl, která reakcí s bází poskytuje betain obecného vzorce I.
Soli' pyrilia obecného vzorce Щ se mohou například získat způsoby popsanými autory: A. T. Balaban a C. D. Nenitzescu v časopise J. Chem. Soc., 1961, Str. 3 553 až 3 566; P. F. G. Praill a A. L. Whltear, J. Chem. Soc., 1961, str. 3 573 až 3 579; A. T. Balaban, Advanc. Heterocykl. Clhem., 1969, 10, str. 241; A, T. Balaban a kol., Org. Synt. Coll. Vol. v, str. 1106 až 1119; K. Dlmrotb a kal·, Org. Synt. Ooll. Vol. V, str. 1135; A. G. Anderson a P. J. Strang, Org. Synt., 1981, 60, str. 34; E. Elehafie a kol., Indián J. Chem.
Séct. B, 1981, 20 В (5), 427; J. A. Van Allan a G. A. Reynolds, J. Org. Chem., 1968, 33,
Str. 1102.
Způsob podle vynálezu je podrobně objasněn v následujících příkladech praktického provedení.
Vzhledem к dobré diuretické účinnosti a velmi malé toxicitě se derivátů obecného vzorce I а II používá jakožto léčiv podávaných jak v terapii humánní, tak v terapii veterinární.
Následující příklady rozsah vynálezu nijak neomezují, pouze způsob podle vynálezu objasňují.
Příklad 1
Příprava l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyljamino]-2,4,6-t'rimethylpyridiniumhydriOxidu ve formě inertní soli
Pod zpětným chladičem se po dobu 4 hodin zahřívá roztok tetrafluorboritanu trimethylpyriUa (3,87 g, 0,0184 molu), který byl čerstvě připraven, a 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylhydrazidu (5,06 g, 0,0 203 molu) v ethanolu (60 ml). Reakční směs se ochladí za míchání na teplotu místnosti a potom se к ní přidá 85% roztok hydroxidu draselného (1,22 g, 0,0 185 molu). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se zahřeje к varu a vzniklý tetrafluorboritan draselný se odfiltruje za houká, sraženina se promyje ethanolem o teplotě 60 °C. Krystalizací koncentrovaného alkoholového roztoku se získá 4,93 g (76 %) inertní soli l-[ (4-chlor-3-sulf amoylbenzoýl) amine]-2,4,6-trlmethylpyridinlumhydroxidu vzorce
CHj SQ^NH^
Teplota tání 264 až 265 °C.
Spektroskopické údlaje:
IČ (KBr):
640, 1 595, 1 545, 1 360, 1 335, 1 165 стЧ
1H NMR, δ [DMSO (ide)j:
2.5 (s, 9H),
3.5 (e, 2H),
7,55 (s, 2H),
7,60 (d, 1H),
9,15 (q, 1H),
8,65 (d, 1H).
.246074
Příklad 2
Příprava l-[[4-chlOr-2-'(2-fu'rylmethylamino) -5-sulfam'Oylbanzoyl ] amino·]-2,4,6-trimethyl'pyridiniumhydroxidu ve formě inertní soli
Čerstvě připravený roztok trimttfhyrpyriliumtetrafluorboiritanu (3,87 g, 0,0184 molu) a 4-ch’lor-2-(2-furylme.thylaminoJ-5-sulfamoylbenzoylhydrazidu (7,21 g, 0,02 molu) v 70 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po· dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí za míchání na teplotu místnosti, přidá se 85% roztok hydroxidu draselného (1,22 g, 0,0 185 molu) a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny; směs se zfiltruje a extrahuje se několikrát ethannlem. Alkoholický roztok se zkoncentruje a tak se získá 4,7 g (55 % teorie) inertní soli 1-j [ 4-ch4or-2- (2-f urylmethylamino·) -5-sulfamoylbenzoyl]amiiinoj-2,4,6-trlmethylpyridiniumhydroxidu vzorce:
Teplota tání 2Ί4 až 275 °C.
Spektroskopické údla-je:
IC (KBr):
638, 1 600, 1 560, 1 355, 1 340, 1 260, 1165 cm1.
1H NMR, δ [DMSO (ds)):
2.5 (s, 9H),
4,51 (s, 2H),
6,35 (d, 2H),
6,92 (s, 1H),
7,18 (s, 2H),
7.62 (s, 3H),
8.63 (s, 1H),
9.5 (e, 1H).
Příklad 3
Příprava l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-^2!,4,6-Ťi^ii^i^^ylO^5^rii^ii^^i^i^^^^'ydroxidu, inertní soli
Roztok trifeιnrlprriiliumtetrafluo.rboritanu (3,96 g, 0,01 molu) a 4-chlor-3-sulfamorlbenzoylhrdra'Zidu (2,97 g, 0,011 molu) v ethanolu (50 ml) se zahřívá po· dobu patnácti hodin. Směs se ochladí za míchání při teplotě místnosti a pak se k ní přidá 85% hydroxid draselný (0,68 g, 0,0103 molu). Potom se směs patnáct minut míchá a zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha, překrystalizuje se z benzenu a zísiká se 3,0 g (52 %) inertní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl) amino']~2,4,6-trifenr’lprrid,iιniuπilhydroxidu vzorce:
Teplota tání 170 až 172 °C.
Spektroskopické údaje:
IC (KBr):
628, 1 600, 1 550, 1 350, 1 340, 1 165 cm-1.
XH NMR, δ [DMSO (<^<^ί ]:
7,2 až 7,85 (m, 17H),
7,92 až 8,25 (m, 5H).
Příklad 4
Příprava 1- [ (4~chlor-3-sulfamoylbenzoyl) aminO']-2,4,6-tгimethrlprridiniumchloridu
K roztoku vnitřní soli l-[ (4-chlor~3~sulfa~ moylbenzoy 1) amino]~2,4,6-tιrimethrl-,pyri~ diniumhydroxidu (3,5 g, 0,01 molu) v 80 ml ethanolu se za současného míchání přidá 10 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v· ethanolu. Po míchání po· dobu jedné hodiny se vytvořená sraženina odfiltruje a promyje ethanolem. Získá se 3,6 g (92 %) l-[ (4~chloOiЗ--ullaInoyrbenzoyl)amino ] ~2,4,6-trimethy·lprrid|iniumchloridu vzorce
Teplota tání 272 až 274 °C.
Spektroskopické údaje:
IC (KBr):
705, 1 642, 1 348, 1165 cm-1.
4 6 O 7 4
Ш NMR, δ [DMSO (dg)]:
2.6 (s, 3H),
2.7 (s, 6H),
4,85, e, 2H),
7.7 až 8,05 (m, 4H),
8,35 až 8,65 (m, 2H).
Diuretická aktivita
Metoda podle R. M. Taylora, J. G. Toplisse, J. Med. Pharm. Chám. 4, str. 312
Používá se samců krys Sparque-Dawley (HC/CFY) o· hmotnosti 150 až 200 g. Před započetím testu se zvířatům přestane 16 hodin podávat krmivo a pití. Produkty se podávají ve formě suspenze 0,5 % karboxymethylcelulózy v roztoku 0,9% chloridu sodného pomocí požerákové sondy v· množství 50 ml/kg tělesné hmotnosti. Zvířata se umístí do jednotlivých metabolických klícek a sbírá se celkové množství moče vyloučené po 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodinách.
V moč! se stanovují následující parametry: objem (ml/kg); sodík a draslík (mekv/ /kg/8 h) (plamenný fotometr); chlorid (miekv/kg/8 h) (chloridometr); pH/8 hodin (pH metr) a osmotický tlak (mosmol/kg/8
h) (osmometr).
Kontrolní zvířata dostanou suspenzi 0,5% karboxymethylcelulózy v 0,9% roztoku chloridu sodného v množství 50 ml/kg tělesné hmotnosti.
Pomocí statistického testu „t“ podle Studenta pro· nezávislé hodnoty srovnávají se hodnoty dříve uvedených parametrů s nasazenými podíly v dávce 40 mg/kg a s kontrolním podílem. Uvažuje se, že produkt má diureťickou účinnost, když rozdíl mezi kontrolním podílem a nasazeným podílem je výrazný (P < 0,05) (Blin, C. I., 1970, „Statistics in Biology, sv. II, Mc Graw-Hill, New York).
V následující tabulce 1 jsou udány objemy vyloučené moči v různých intervalech po podání 40 mg/kg různých sloučenin vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu.
V následující tabulce 2 jsou udávány různé parametry (sodík, draslík, chlor, pH osmotický tlak) měřené v celkově vytoužené moči během 8 hodin po podání 40 mg/ /kg některých sloučenin vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu.
TABULKA 1
Produkt Vylučování moči (ml/kg)
| 1 hod. | 2 hod. | 3 hod. | 4 hod. | 6 hod. | 8 hod. | |
| Kontrola | 4,4 | 12,3 | 17,2 | 21,3 | 25,0 | 27,6 |
| Příklad 1 | 10,4*** | 22,3*** | 30,2*** | 36,0*** | 41,5*** | 45,6*** |
| Příklad 2 | 1,1 n. v. | 3,4** | 8,0* | 12,5* | 18,4 n. v. | 20,7 n. v. |
| Příklad 3 | 6,9 n. v. | 14,2 n. v. | 19,4 n. v. | 22,2 n. v. | 26,0 n. v. | 27,4 n. v. |
n. v.: nevýrazný (P > 0,05), * výrazný (P < 0,05), ** vysoce výrazný (P < 0,01), *** velmi vysoce výrazný (P < 0,001).
TABULKA 2
| Produkt | Na | Vyučování moči (8 hodin) | |||
| K | Cl | pH | Osmotický tlak | ||
| Kontrola | 5,6 | 1,2 | 6,4 | 6,1 | 20,7 |
| Příklad 1 | 9,1*** | 1,7*** | 11,8*** | 6,0· n. v. | 29,7*** |
| Příklad 2 | 3,0*** | 1,3 n. v. | 6,2 n. v. | 6,1 n. v. | 16,6 n. v. |
| Příklad 3 | 6,6* | 1,1 n. v·. | 8,1** | 6,0 n. v. | 25,3** |
Jako neomezující příklad jsou v tabulce 3 uváděny účinné dávky (EDso) odpovídající objemu moči a osmotickému tlaku sloučenin připravených podle příkladů 1, 2 a 3 ve srovnání s chlortalidonem.
| Výrobek | TABULKA 3 EDso (mg/kg)1) Osmotický tlak Objem moči (ml/kg/8 hod.) (mosmol/kg/8 hod.) |
| Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3 Chlortalidone | 4,1 1,9 4,7 1,2 4,6 2,1 6,9 7,7 |
.246 074 x) EDso byla vypočtena z křivky znázorňující pokles desetinného logaritmu dávky vzhledem к procentu získaného účinku.
Akutní toxicita
Albinním myším CFLP-RE o hmotnosti 20 až 25 g a krysám Sprague-Dawley CFY-RE o hmotnosti 125 až 175 g se orální cestou podá produkt v suspenzi 5% arabské klova tiny. Podaný objem činí 25 ml/kg u myší, kromě maximální dávky 12 800 mg/kg, u níž se podá objem 50 ml/kg, a 10 ml/ikg u krys, s výjimkou maximální dávky 12 800 mg/kg, v kterémžto případě se podá objem 30 ml/ /kg.
Nelze stanovit letální dávku 50, protože nenastává úhyn.
Výsledky získané pro příklad 2 jsou uvedeny pro ilustraci v tabulce 4.
TABULKA 4
| Dávka mg/kg | Ú h у m | |||
| Krysy | d | Myši 2 | ||
| d | 2 | |||
| 400 | 0/4 | 0/4 | — | — |
| 800 | 0/4 | 0/4 | — | — |
| 1600 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| 3 200 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| 6 400 | 0/8 | 0/8 | 0/4 | 0/4 |
| 12 800 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 |
V humánní terapii činí předpoládaná dávka derivátů vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu přibližně 20 až 60 mg/den, podávaná například ve formě pastilek.
V dalším popise je uvedena jako příklad jedna vybraná lékárenská forma derivátů vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu.
Příklad na složení pastilek gramů l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzo- yl) amino ] -2,4,6-trimethylpyridiniumhydroxid, inertní sůl 0,020 Laiktóza 0,1015
Amidon 0,027
Mikrokrystalická celulóza 0,018
Předželatinovaný amidon 0,0 054
Polyvinylpyrolidon 0,0 054
Stearan horečnatý 0,0 018
Koloidní (kysličník křemičitý 0,0 009
Farmaceutické směsi obsahující jako aktivní látku sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu lze vzhledem к jejich salidiuretickým vlastnostem používat s dobrým účinkem к léčení edémů srdečních, ledvinových a jaterních, к léčení srdeční nedostatečnosti a arteriární hypertenze a к zajištění blokování laktace.
Rozumí se samo sebou, že farmaceutické směsi, obsahující sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu, mohou obsahovat jako aktivní složku jeden nebo několik derivátů vyráběných způsobem podle vynálezu ve spojení s jinými účinnými složkami, jež mají jinou nebo doplňující aktivitu, jako například látku s betablokujícím účinkem, jíž se používá při léčení hypertenze.
Claims (1)
- PREDMET vynalezuZpůsob přípravy betainů N-iminopyridhiia obecného vzorce I a jeho inertních solí obecného vzorce II (0 v 00 kde znamenáRi atom vodíku nebo 2-furylmethylamlnoskupinu,R2, Rí a Re alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu aX- aniont farmaceuticky vhodné kyseliny, vyznačený tím, že se nechá reagovat sůl pyrilia obecného vzorce III (lil) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a kde znamenáY aniont BFí, C1O4 a CF3SO3·, s monosubstituovaným hydrazinem obecného vzorce IVNH, |!/HC=O kde Ri má shora uvedený význam, získaná sůl se nechá reagovat se zásadou a vzniklý betain N-lminopyrldlnla se popřípadě převede na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl reakcí s kyselinou.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8410306A CS246096B2 (cs) | 1983-02-15 | 1984-12-22 | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |
| CS8410305A CS246095B2 (cs) | 1983-02-15 | 1984-12-22 | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8302380A FR2540870A1 (fr) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS246074B2 true CS246074B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=9285916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841071A CS246074B2 (en) | 1983-02-15 | 1984-02-15 | Method of n-iminopyridinium's betaines preparation |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4563467A (cs) |
| EP (1) | EP0117196B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59155361A (cs) |
| KR (1) | KR900001194B1 (cs) |
| AT (1) | ATE21101T1 (cs) |
| BR (1) | BR8400549A (cs) |
| CA (1) | CA1221970A (cs) |
| CS (1) | CS246074B2 (cs) |
| DD (1) | DD216926A5 (cs) |
| DE (1) | DE3460367D1 (cs) |
| DK (1) | DK157489C (cs) |
| ES (1) | ES8407477A1 (cs) |
| FR (1) | FR2540870A1 (cs) |
| GR (1) | GR79508B (cs) |
| HU (1) | HU191126B (cs) |
| MX (1) | MX162518A (cs) |
| NO (1) | NO165144C (cs) |
| PL (3) | PL141687B1 (cs) |
| PT (1) | PT78062B (cs) |
| RO (3) | RO87707A (cs) |
| SU (1) | SU1376943A3 (cs) |
| YU (1) | YU43838B (cs) |
| ZA (1) | ZA84668B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705585A (en) | 1993-06-30 | 1998-01-06 | Arqule, Inc. | Aminimide-containing molecules and materials as molecular recognition agents |
| AU704878B2 (en) * | 1994-01-05 | 1999-05-06 | Arqule, Inc. | Method of making polymers having specific properties |
| US5734082A (en) * | 1994-10-20 | 1998-03-31 | Arqule Inc. | Hydroxyethyl aminimides |
| US5712171A (en) | 1995-01-20 | 1998-01-27 | Arqule, Inc. | Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array |
| WO1996031263A1 (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-10 | Arqule, Inc. | Method for rapid purification, analysis and characterization of collections of chemical compounds |
| US5962412A (en) * | 1996-06-10 | 1999-10-05 | Arqule, Inc. | Method of making polymers having specific properties |
| FI114538B (fi) * | 2001-01-12 | 2004-11-15 | Finnfeeds Finland Ltd | Glysiinibetaiinin käyttö verenpainetta alentavan tuotteen valmistukseen |
| US7307088B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| JP4471572B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-06-02 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光伝送方法 |
| LT6401B (lt) | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793606A (fr) * | 1972-01-05 | 1973-07-02 | Fisons Ltd | Acaricides |
| US4013669A (en) * | 1973-01-05 | 1977-03-22 | Fisons Limited | Ester-pyridinium compounds as acaricides |
-
1983
- 1983-02-15 FR FR8302380A patent/FR2540870A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-21 ES ES529069A patent/ES8407477A1/es not_active Expired
- 1984-01-27 CA CA000446253A patent/CA1221970A/en not_active Expired
- 1984-01-30 ZA ZA84668A patent/ZA84668B/xx unknown
- 1984-02-06 US US06/577,273 patent/US4563467A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-06 PT PT78062A patent/PT78062B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 SU SU843697650A patent/SU1376943A3/ru active
- 1984-02-07 MX MX200257A patent/MX162518A/es unknown
- 1984-02-08 BR BR8400549A patent/BR8400549A/pt unknown
- 1984-02-13 GR GR73791A patent/GR79508B/el unknown
- 1984-02-13 RO RO84113582A patent/RO87707A/ro unknown
- 1984-02-13 AT AT84400289T patent/ATE21101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 DE DE8484400289T patent/DE3460367D1/de not_active Expired
- 1984-02-13 DD DD84260051A patent/DD216926A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 NO NO840526A patent/NO165144C/no unknown
- 1984-02-13 RO RO84118152A patent/RO90620A/ro unknown
- 1984-02-13 EP EP84400289A patent/EP0117196B1/fr not_active Expired
- 1984-02-13 RO RO118153A patent/RO91140B/ro unknown
- 1984-02-14 PL PL1984251769A patent/PL141687B1/pl unknown
- 1984-02-14 YU YU256/84A patent/YU43838B/xx unknown
- 1984-02-14 DK DK067384A patent/DK157489C/da active
- 1984-02-14 HU HU84586A patent/HU191126B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 PL PL1984246206A patent/PL141677B1/pl unknown
- 1984-02-14 PL PL1984251768A patent/PL141443B1/pl unknown
- 1984-02-15 CS CS841071A patent/CS246074B2/cs unknown
- 1984-02-15 JP JP59026909A patent/JPS59155361A/ja active Granted
- 1984-02-15 KR KR1019840000726A patent/KR900001194B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69025723T2 (de) | N-(Pyrrolo(2-3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-Glutaminsäurederivate | |
| DE69427289T2 (de) | Naphtalinderivate | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| CS246074B2 (en) | Method of n-iminopyridinium's betaines preparation | |
| US4018779A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones | |
| GB1567313A (en) | 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives | |
| JP2003321452A (ja) | アモナフィド塩 | |
| US5728692A (en) | Methotrexate derivative | |
| US3651086A (en) | 5-aminomethyl-4 5 6 7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| FI57942C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2-fenylhydrazinotiazoliner eller -tiaziner foer anvaendning saosom hypnotiska eller narkotiska medel | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| DK160486B (da) | N-(4-amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller n-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt en farmaceutisk komposition | |
| JPH0368574A (ja) | 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン | |
| US3901944A (en) | 1,3-bis(substituted benzylideneamino)guanidines | |
| PT96315B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| IE48442B1 (en) | Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols | |
| US4703048A (en) | Novel 1-benzhydryl-4-cinnamylpiperazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient for treating a cerebrovascular disease | |
| JPS584025B2 (ja) | ４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ | |
| HU197843B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide-n-oxide derivatives | |
| US3715364A (en) | Nitroimidazole carboxamides | |
| US3202670A (en) | 9-methyl-3, 4-dihydroxy-9h-pyrido-[3, 4-b] indole methochloride | |
| US3894005A (en) | Hydrazones of pyrazolo{8 3,4-b{9 pyridines | |
| GB2057446A (en) | 1,2,4-triazole-3-thiols | |
| US5407936A (en) | Benzimidazole derivative, process for preparing the same, antiemetic agent containing the same as active ingredient and intermediate compound for preparing the same | |
| CS246095B2 (cs) | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |