CS246096B2 - Způsob výroby betainů N-iminopyridinia - Google Patents
Způsob výroby betainů N-iminopyridinia Download PDFInfo
- Publication number
- CS246096B2 CS246096B2 CS8410306A CS1030684A CS246096B2 CS 246096 B2 CS246096 B2 CS 246096B2 CS 8410306 A CS8410306 A CS 8410306A CS 1030684 A CS1030684 A CS 1030684A CS 246096 B2 CS246096 B2 CS 246096B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hours
- betaines
- chloro
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 monosubstituted hydrazine Chemical class 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- UYHMQTNGMUDVIY-UHFFFAOYSA-M 1-(2,4-dinitrophenyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1[N+]1=CC=CC=C1 UYHMQTNGMUDVIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 4
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWGBWYBJCXXYOU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-pyridin-1-ium-1-yl-3-sulfamoylbenzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)N[N+]=2C=CC=CC=2)=C1 MWGBWYBJCXXYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RGQXHAWMLUYSTD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dinitrophenyl)pyridin-1-ium-3-carboxamide;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=O)C1=CC=C[N+](C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1 RGQXHAWMLUYSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSVEGFFXURGHD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl)amino]pyridin-1-ium-3-carboxamide;hydroxide Chemical compound [OH-].NC(=O)C1=CC=C[N+](NC(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 IOSVEGFFXURGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEZZXSNVAJTGT-UHFFFAOYSA-N 1-imino-2h-pyridin-1-ium Chemical compound N=[N+]1CC=CC=C1 WNEZZXSNVAJTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical class N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXPZPRPBBGADV-UHFFFAOYSA-M pyridin-1-ium-1-amine;hydroxide Chemical class [OH-].N[N+]1=CC=CC=C1 HLXPZPRPBBGADV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy betainů N-iminopyridinia a inertních solí hydroxidu aminopyridinia, které mají farmaceutické působení. Tyto nové deriváty odpovídají obecnému vzorci I a ve formě solí obecnému vzorci II
kde znamená
R2 karbamoylovou skupinu nebo vodík a X- anion farmaceuticky vhodné kyseliny.
Jako reprezentativní příklady aniontů farmaceuticky vhodných kyselin se uvádějí anionty minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová a fosforečná, a anionty organických kyselin, jako je kyselina octová, citrónová, šťavelová, mléčná, vinná methansulíonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová a cyklohexylsulfaminová.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R2 má shora uvedený význam, který je vyznačený tím, že se nechává reagovat N-(2,4-dinitrofenyljpyridiniumchlorid obecného vzorce VII
(vn) kde
R2 má shora uvedený význam, s monosubstituovaným hydrazinem vzorce IV
NH
(IV) v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu, k vázání protonů.
N- (2,4-dlnitr of enyl) pyridiniumchlor idy (Zinckeho soli) obecného vzorce VII se získají například reakcí l-chlor-2,4-dinitrobenzenu s odpovídajícím pyridinem (viz Z. Zincke, G. Henser a W. Moller, Ann. 1904, 333, 296).
Reakcí N- (2,4-dinitrofenyl jpyridiniumchloridu obecného vzorce VII s monosubstituovaným hydrazinem vzorce IV a s terciárním aminem, který váže protony, se získají příslušné betainy obecného vzorce I. Tyto betainy obecného vzorce I se pak mohou reakcí s farmaceuticky vhodnou kyselinou (H+X~j v prostředí vhodného rozpouštědla, jako je alkohol nebo keton, převádět na odpovídající N-aminopyridiniové soli obecného vzorce II. V uváděných obecných vzorcích mají jednotlivé symboly vždy shora uvedený význam.
Vzhledem k dobré diuretické účinnosti a velmi malé toxicitě se sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, a sloučenin obecného vzorce II používá jako léčiv, podávaných jak v terapii humánní, tak veterinární.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a II objasňují následující příklady, které však vynález nijak neomezují.
Příklad 1
Příprava l-[ (4-chlor-3-sulf amoylbenzoyl jaminojpyridiniumhydroxidu ve formě inertní soli
Pod zpětným chladičem se po dobu dvou hodin udržuje na teplotě varu roztok N-(2,4dinitrofenyljpyridiniumchloridu (8,4 g, 0,03 molu), 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylhydrazidu (7,5 g, 0,03 molu): a triethylaminu (3,2 g, 0,032 molu) v ethanolu (250 ml).
Směs se nechá vychladnout, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se postupně ethanolem, vodou, znovu ethanolem a nakonec ethyletherem. Takto získaná sraženina se zahřívá ve 250 ml směsi dioxanu a vody (4:1) pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 24 hodin a potom se dioxan odpaří za sníženého tlaku. Na zbytek se působí zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a reakční směs se pak zfiltruje. Vodný roztok se neutralizuje hydroxidem sodným za stálého míchání v průběhu dvou hodin. Reakční směs se ochladí stáním a získá se sraženina, která se překrystaluje z vodného ethanolu.
Získá se 6,2 g (66 θ/o teorie] inertní soli 1- [ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino ]pyridiniumhydroxidu vzorce
Teplota tání je 225 až 226 °C.
Spektroskopické údaje:
IC (KBr):
1625, 1600, 1550, 1355, 1335, 1160 cm-1; XH NMR, 5, [DMSO /de/]:
7,27 — 8,30 (n, 7H);
8,60 — 8,95 (m, 3H).
Příklad 2
Příprava l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl )amino ] -3-karbamoylpyridiniumhydroxidu ve formě inertní soli
Při teplotě místnosti se míchá po dobu šesti hodin roztok 3-karbamoyl-l-( 2,4-dinitrofenyl Jpyridiniumchloridu (6,5 g, 0,02 molu ), 4-chlor-3-sulf amoylbenzoylhydrazidu (5 g, 0,02 molu) a triethylaminu (2,15 g, 0,021 molu) v methanolu (50 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se postupně methanolem, vodou a znovu methanolem a nakonec ethyletherem. Získaná tuhá látka se suspenduje ve směsi dioxanu a vody (4 : : 1) (100 ml) a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, načež se dioxan za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se okyselí zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a potom se odfiltruje a promyje se vodou. Získaná sraženina se míchá s ethanolem za varu a za tepla se zfiltruje. Sraženina se míchá se zředěným roztokem hydroxidu sodného po dobu jedné hodiny, zfiltruje se a promyje se vodou. Tak se získá 4,1 g (57 % teorie) inertní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl jamino ] -3-karbamoylpyridiniumhydroxidu vzorce:
246996
Teplota tání je 273 až 274 °C.
Spektroskopické údaje:
IČ (KBr):
1700, 1638, 1595, 1545, 1355, 1335,
1175 cm-1;
^NMR, δ, [DMSO /de/j:
7,5 — 8,75 (m, 9H);
8,9 (d, 1H);
9,18 (s, 1H).
Příklad 3
Příprava l-[ (4-chlor-3-sulf amoylbenzoyl jamino ] pyridiniumchloridu
Za současného míchání se přidá 10 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu k roztoku vnitřní soli 1-[ (4-chlor-3-sulf amoylbenzoyl j amino ] pyridiniumhydroxidu (3,1 g, 0,01 molu) v ethanolu (80 mlj. Po míchání po dobu jedné hodiny se vytvořená sraženina odfiltruje a promyje se ethanolem. Získá se tak 3,2 g (91 % teorie) l-i[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl jamíno]pyridiniumchloridu vzorce:
Teplota tání je 247 až 249 °C. Spektroskopické údaje:
IC (KBr):
1680, 1348, 1162 cm’1;
^NMR, S, (DMSO /de/]:
7,84 (d, 1H);
8,24 — 8,48 (m, 3H);
8,69 — 8,82 (m, 2H);
9,28 (d, 2HJ;
11,2 (é, 3H).
Diuretická účinnost
Metoda podle R. M. Taylora, J. G. Toplisse, J. Med. Pharm. Chem. 1962, 4, 312: Používá se samců krys Sprague-Dawley (HC/CFY) o hmotnosti 150 až 200 g. Před započetím testu se zvířatům přestane 16 hodin podávat krmivo a pití; produkty se podávají v suspenzi 0,5% karboxymethylcelulózy v roztoku 0,9% chloridu sodného pomocí požerákové sondy v množství 50 ml/kg tělesné hmotnosti. Zvířata se umístí do jednotlivých metabolických klícek a sbírá se celkové množství moče vyloučené po 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodinách.
V moči se stanovují tyto parametry: objem (ml/kg); sodík a draslík (mekv/kg/8 hodin) (plamenový fotometr); chlorid (mekv/ /kg/8 h) (chloridometrj; pH/8 hodin (pH metr) a osmotický tlak (mc>smol/kg/8 h) (osmometr).
Kontrolní zvířata dostanou suspenzi 0,5% karboxymethylcelulózy v 0,9% roztoku chloridu sodného v množství 50 ml/kg tělesné hmotnosti.
Pomocí statistického testu „t“ podle Studenta pro nezávislé hodnoty se srovnávají hodnoty shora uvedených parametrů s nasazenými podíly v dávce 40 mg/kg a s kontrolním podílem. Uvažuje se, že produkt má diuretickou účinnost, když rozdíl mezi kontrolním podílem a nasazeným podílem je výrazný (P < 0,05) (Blin, C. I., 1970, „Statistics in Biology“ sv. II., Mc Graw-Hill, New York).
V následující tabulce I jsou uvedeny objemy vyloučené moči v různých intervalech doby po podání 40 mg/kg různých sloučenin připravených způsobem podle vynálezu.
V následující tabulce II jsou udávány různé parametry (sodík, draslík, chlor, hodnota pH, osmotický tlak] měřené v celkově vyloučené moči během 8 hodin po podání 40 mg/kg některých sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu.
Ta b u 1 k a I
| Produkt | Vylučování moči (ml/kg) | |||||
| 1 hodina | 2 hodiny | 3 hodiny | •4 hodiny | 6 hodin | 8 hodin | |
| Kontrola | 4,4 | 12,3 | 17,2 | 21,3 | 25,0 | 27,6 |
| Příklad 1 | 7,3 + | 15,2 n. v. | 27,6+ + + | 35,4+ + + | 40,5+ + + | 44,5+ + + |
| Příklad 2 | 5,8 n. v. | 8,6 n. v. | 19,5 n. v. | 24,2 n. v. | 31,1 n. v. | 37,5+ |
| Chlortalidone | 8,7+ + + | 21,0+ + + | 30,9+ + + | 37,6 + + + | 45,6+ + + | 49,8+ + + |
n.v.: nevýrazný (P > 0,05); +: výrazný (P <C,05); ++vysoce výrazný (P < 0,01); + + + : velmi vysoce výrazný (P < 0,001).
| Tabulka II Produkt | Vylučování moči (8 hodin) | ||||
| Na | K | Cl | PH | Osmotický tlak | |
| Kontrola | 5,6 | 1,2 | 6,4 | 6,1 | 20,7 |
| Příklad 1 | 8,3 + + + | 1,5+ + | 9,2+ + + | 6,6 + | 25,5 + + + |
| Přiklad 2 | 6,6 n. v. | 1,1 n. v. | 7,0 n. v. | 6,2 n. v. | 20,8 n. v. |
| Chlortalidone | 9,3+ + + | 1,9+ + + | 10,8+ + + | 6,6 + | 29,9 + + + |
Jako neomezující příklad jsou v tabulce III uváděny účinné dávky padesát (EDso) odpovídající objemu moči a osmotickému tlaku sloučenin připravených podle přikla du 1 ve srovnání s chlortalidonem.
Tabulka III
Výrobek
ED50 mg/kg111 objem moči ml/kg/8 hodin osmotický tlak mosmol/kg/8 hodin
Příklad 1 4,1 1,9
Chlortalidone 6,9 7,7 '''Hodnota EDso byla vypočtena z křivky znázorňující pokles desetinného logaritmu dávky k procentu získaného účinku
Akutní toxicita Příklad složení pastilek:
Albinním myším CFLP-RE o hmotnosti 20 až 25 g a krysám Sprague-Dawley CFY-RE o hmotnosti 125 až 175 g se orální cestou podá produkt v suspenzi 5% arabské klovatiny. Podaný objem je u myší 25 ml/kg vedle maximální dávky 12 800 mg/kg, která se podá v objemu 50 ml/kg, a 10 ml/kg u krys vedle maximální dávky 12 800 mg/ /kg, která se podá v objemu 30 ml/kg.
Nelze stanovit letální dávku, protože nenastává úhyn. V humánní terapii je předpokládaná dávka sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, přibližně 20 až 60 mg/den, podávaných například ve formě pastilek.
Pastilky, jako příkladná lékárenská forma sloučenin obecného vzorce I, se připravují v následujícím složení:
Složka gramy
| 1- [ (4-chlor-3-sulfamoylbenzo- | |
| yl) amino ] -2,4,6-trimethy lpyr idiniumhydroxid ve formě inertní soli | 0,0200 |
| laktóza | 0,1015 |
| škrob | 0,0270 |
| mikrokrystalická celulóza | 0,0180 |
| předželatinovaný škrob | 0,0054 |
| polyvinylpyrrolídon | 0,0054 |
| stearan hořečnatý | 0,0018 |
| koloidní oxid křemičitý | 0,0009 |
celkem 0,1800 g
Farmaceutické směsi, obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, vyráběnou způsobem podle vynálezu, lze vzhledem k jejich salidiuretickým vlastnostem používat s dobrým výsledkem k léčení edémů srdečních, ledvinových a jaterních, k léčení srdeční nedostatečnosti a arteriální hypertenze a k zajištění blokování laktace.
Rozumí se samo sebou, že farmaceutické směsi, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, vyráběné způsobem podle vynálezu, mohou obsahovat jako účinnou složku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, vyráběných způsobem podle vynálezu, spolu s jinými účinnými látkami, které mají jiné nebo doplňující působení, jako například látku s betablokujícím účinkem, jíž se používá k léčení hypertenze.
Claims (1)
- PŘEDMÉT VYNÁLEZUZpůsob přípravy betainů N-iminopyridi- kde nia obecného vzorce IR2 má shora uvedený význam, s monosubstituovaným hydrazinem vzorce IVR,Ν’NH$ ifiv;kdeR2 znamená karbamoylovou skupinu nebo vodík, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat N-(2,4-dinitrofenyljpyridiniumchlorid obecného vzorce VII v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu, k vázání protonů, načež se popřípadě získaný betám nechává reagovat s kyselinou na farmaceuticky vhodnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8302380A FR2540870A1 (fr) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| CS841071A CS246074B2 (en) | 1983-02-15 | 1984-02-15 | Method of n-iminopyridinium's betaines preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS246096B2 true CS246096B2 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=25745375
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8410305A CS246095B2 (cs) | 1983-02-15 | 1984-12-22 | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |
| CS8410306A CS246096B2 (cs) | 1983-02-15 | 1984-12-22 | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8410305A CS246095B2 (cs) | 1983-02-15 | 1984-12-22 | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS246095B2 (cs) |
-
1984
- 1984-12-22 CS CS8410305A patent/CS246095B2/cs unknown
- 1984-12-22 CS CS8410306A patent/CS246096B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS246095B2 (cs) | 1986-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69427289T2 (de) | Naphtalinderivate | |
| DE69025723T2 (de) | N-(Pyrrolo(2-3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-Glutaminsäurederivate | |
| DE69913047T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Derivaten | |
| DE2710997C3 (de) | 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69225484T2 (de) | Gallium iii komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| JPS6364428B2 (cs) | ||
| JPH0224821B2 (cs) | ||
| JPH0276843A (ja) | ビアリール化合物及びその製造方法 | |
| US3868457A (en) | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds | |
| US4563467A (en) | Derivatives of N-iminopyridinium betaines having anti-hypertensive and salidiuretic activity and their preparation | |
| SI9420023A (en) | Imidazoloquinoxalinone derivatives as eaa antagonists | |
| CS246096B2 (cs) | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia | |
| JPH0372061B2 (cs) | ||
| JPS58162591A (ja) | 新規ピリジン化合物 | |
| IE48442B1 (en) | Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols | |
| US3651079A (en) | 1-aryl-5-hydroxyalkyl-hydantoins | |
| DE2731039A1 (de) | 7-(substituierte)-7h-pyrrolo eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -chinazolin-1,3-diamine | |
| JPH01258671A (ja) | ５−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体 | |
| NO161102B (no) | Lokkemat for gnagere omfattende foede og en gift. | |
| US4048319A (en) | Method of inhibiting histamine activity with quanidine compounds | |
| US2806850A (en) | 1-(2-ethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinium)-3-(trimethylammonium)-propane disalts | |
| EP0202461A1 (de) | Substituierte 2-(N-Alkinyl-N-phenylamino)imidazolinderivate, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPS5823396B2 (ja) | １−エチル−アゾ−ル化合物の製造方法 | |
| CA1241003A (en) | DOPAMINE-.beta.-HYDROXYLASE INHIBITORS | |
| CS203077B2 (en) | Method of preparing nitroimidazole derivatives |