CS246095B2 - Způsob výroby betainů N-iminopyridinia - Google Patents
Způsob výroby betainů N-iminopyridinia Download PDFInfo
- Publication number
- CS246095B2 CS246095B2 CS8410305A CS1030584A CS246095B2 CS 246095 B2 CS246095 B2 CS 246095B2 CS 8410305 A CS8410305 A CS 8410305A CS 1030584 A CS1030584 A CS 1030584A CS 246095 B2 CS246095 B2 CS 246095B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- betaines
- sulfamoylbenzoyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- -1 2-furylmethylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- WNEZZXSNVAJTGT-UHFFFAOYSA-N 1-imino-2h-pyridin-1-ium Chemical compound N=[N+]1CC=CC=C1 WNEZZXSNVAJTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical class N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HLXPZPRPBBGADV-UHFFFAOYSA-M pyridin-1-ium-1-amine;hydroxide Chemical class [OH-].N[N+]1=CC=CC=C1 HLXPZPRPBBGADV-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 3
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- CLSMFWMBUFOUGR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-trimethylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C)=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 CLSMFWMBUFOUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWMJGNLIYWTHA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-triphenylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)N[N+]=2C(=CC(=CC=2C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ILWMJGNLIYWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPIIWAIIVPFLNH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2,6-dimethylpyridin-1-ium-1-yl)-3-sulfamoylbenzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].CC1=CC=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 CPIIWAIIVPFLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWGBWYBJCXXYOU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-pyridin-1-ium-1-yl-3-sulfamoylbenzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)N[N+]=2C=CC=CC=2)=C1 MWGBWYBJCXXYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical compound ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDFUMRLTKOTWJZ-UHFFFAOYSA-M 2,6-dimethylpyridin-1-ium-1-amine;iodide Chemical compound [I-].CC1=CC=CC(C)=[N+]1N UDFUMRLTKOTWJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBVZUOVKNYPMDO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(furan-2-ylmethylamino)-5-sulfamoyl-n-(2,4,6-trimethylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].CC1=CC(C)=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1NCC1=CC=CO1 OBVZUOVKNYPMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAGGWFAHKODDV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-trimethylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].CC1=CC(C)=CC(C)=[N+]1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 SFAGGWFAHKODDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYILDERYIAXWFS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,4,6-triphenylpyridin-1-ium-1-yl)benzamide;hydroxide Chemical compound [OH-].C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)N[N+]=2C(=CC(=CC=2C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 VYILDERYIAXWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NDRLPYIMWROJBG-UHFFFAOYSA-M pyridin-1-ium-1-amine;iodide Chemical compound [I-].N[N+]1=CC=CC=C1 NDRLPYIMWROJBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu přípravy betainů N-iminopyridinia a inertních solí hydroxidu aminopyridinia, které mají farmaceutické kde znamená
Rl atom vodíku nebo 2-furylmethylamino- skupinu,
Description
Vynález se týká způsobu přípravy betainů N-iminopyridinia a inertních solí hydroxidu aminopyridinia, které mají farmaceutické působení. Tyto nové deriváty odpovídají obecnému vzorci I a ve formě solí obecnému vzorci II
kde znamená
Rl atom vodíku nebo 2-furylmethylaminoskupinu,
R2, R4 a R6 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo vodík a
X“ anion farmaceuticky vhodné kyseliny Jako výhodné příklady aniontů farmaceu246095
ticky vhodných kyselin se uvádějí anionty minerálních kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, dusičné, sírové a fosforečné, a anionty organických kyselin, jako kyseliny octové, citrónové, šťavelové, mléčné, vinné, methansulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové a cyklohexylsulfamové.
Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu připravují tak, že se nechává reagovat N-aminopyridiniová sůl obecného vzorce V
s chloridem kyseliny obecného vzorce VI
ného vzorce VI v zásaditém prostředí se získají odpovídající betainy obecného vzorce I, které reakcí s kyselinou obecného vzorce H+X_ v prostředí vhodného rozpouštědla, jako je alkohol nebo keton, přecházejí na odpovídající N-aminopyridiniové soli obecného vzorce II.
Vzhledem k dobré diuretické účinnosti a velmi malé toxicitě se používá sloučenin obecného vzorce I a II, jakožto léčiv podávaných jak v terapii humánní, tak i veterinární.
Následující příklady praktického provedení způsob podle vynálezu objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklad 1
Příprava l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino ] -2,6-dimethylpyridiniumhydroxidu ve formě inertní soli
Na l-amino-2,6-dimethylpyridiniumjodid (2,5 g, 0,01 molu), rozpuštěný ve vodě (20 mililitrů) a acetonu (10 ml) se působí uhličitanem draselným (2,8 g, 0,02 molu). Během 15 minut se přidá 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid (2,54 g, 0,01 molu) rozpuštěný v acetonu (10 ml). Směs se míchá tři) hodiny při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje odpařením acetonu při teplotě pod 40 °C. Reakční směs se extrahuje chloroformem, vysuší se (síranem sodným), zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Překrystalováním získaného zbytku z ethanolu se získá
2,1 g (62 % teorie) inertní soli l-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]2,6-dimethylpyridiniumhydroxidu vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a kde znamená Z chloridový a jodidový aniont a aniont vzorce
a vzniklá sůl se v zásaditém prostředí převede na odpovídající betain obecného vzorce I.
N-Aminopyridiniové soli obecného vzorce V se získají například postupem podle R. Gosl a A. Meuwsen, Org. Synt., 1963, 43, 1, za použití vodných roztoků odpovídajících pyridinů a hydroxylamino-O-sulfonové kyseliny; nebo se mohou připravit postupem podle Y. Tamura, J. Minamikawa a M. Ikeda, Synthesis, 1977, 1, reakcí příslušných pyridinů s aminačním činidlem, jímž je 0-mesitylensulfonylhydroxylamin.
Reakcí N-aminopyridiniových solí obecného vzorce V s chloridem kyseliny obec-
Teplota tání 266 až 267 °C.
Spektroskopické údaje:
IC (KBr):
1632, 1590, 1540, 1360, 1330, 1165 cnr1;
XH NMR, δ, (DMSO/de/):
2,47 (s, 6H);
7,25 — 8,50 (m, 8H).
Příklad 2
Příprava l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amlno ]-2,4,6-trimethylpyridlniumchloridu
248095
K roztoku inertní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]2,4,6-trimethylpyridiniumhydroxidu (3,5 g, 0,01 molu) v ethanolu (80 ml) se za míchání přidá 10 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem. Po hodině míchání se vzniklá sraženina odfiltruje a promyje se ethanolem. Získá se 3,6 g (92 °/o) 1 - [ (4-chlor-3-sulf amoylbenzoyl J amino J -2,4,6-trlmethylpyridiniumchloridu vzorce
Teplota tání je 272 až 274 °C.
Spektroskopické údaje:
IČ (KBr):
1705, 1642, 1348, 1165 cm-1;
]H NMR, δ, (DMSO /de/):
2,6 (s, 3H);
2.6 (s, 3H);
2.7 (š, 6H);
4,85 (e, 2H);
7.7 — 8,05 (m, 4H);
8,35 až 8,65 (m, 2H).
Příklad 3
Příprava hydrochloridu l-[ (4-chlor-2-/2-furylmethylaminoM-sulfamoylbenzoyl) amino ] -2,4,6-trimethylpyridiniumchloridu
K suspenzi inertní soli l-[ (4-chlor-2-/2-furylmethylamino/-5-sulf amoylbenzoyl j amino j -2,4,6-trimethylpyridiniumhydroxidu (4,6 gramu, 0,01 molu) v ethanolu (40 ml) se přidá za míchání 20 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem. Po několika sekundách se získá čirý roztok, který začne ihned vylučovat sraženinu. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a tak se získá 4,9 g (98 °/o teorie) hydrochloridu 1-f (4-chlor-2-/2-f urylmethylamino/-5-sulf amoylbenzoyl j amino]-2,4,6-trimethylpyridiniumchloridu vzorce
Teplota tání je 257 až 258 °C.
Spektroskopické údaje:
IČ (KBr):
1668, 1635, 1565, 1355, 1165 cm“1;
*H NMR, á, (DMSO /de/}:
2.6 (s, 3Hj;
2.7 (s, 6H);
4.6 (s, 2H);
až 6 (e, 5H);
6,4 (d, 2H);
7,1 (s, IH);
7.6 (s, IH);
7,95 (s, 2HJ;
8,73 (s, IH).
Příklad 4
Příprava l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyljamino j -2,4,6-tr ifenylpyridiniumchloridu
K roztoku inertní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl }amino]-2,4,6-trifenylpyridiniumhydroxidu (5,4 g, 0,01 molu) v ethanolu (25 mililitrů) se přidá za míchání 10 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem. Po půl hodině míchání se vzniklá sraženina odfiltruje; získá se 5,2 g (90 % teorie] l-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,4,6-trifenylpyridiniumchloridu vzorce
Teplota tání je 290 až 292 °C.
Spektroskopické údaje:
IČ (KBr):
1700, 1628, 1340, 1170 cm1;
*H NMR, <S, (DMSO /de/):
4,5 (é, 3H);
7,25 až 7,73 (m, 11H);
7,73 až 8,3 (m, 7H);
8,53 (s, 2H).
Příklad 5
Příprava vnitřní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl ) amino ] pyridiniumhydroxidu
Na 1-aminopyridiniumjodid (2,2 g, 0,01 mo246095 lu) rozpuštěný ve vodě (20 ml) a acetonu (10 ml) se působí uhličitanem draselným (2,8 g, 0,02 molu). V průběhu 15 minut se přidá 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid (2,54 g, 0,01 molu) rozpuštěný v acetonu (10 ml). Míchá se 3 hodiny pří teplotě místnosti a zkoncentruje odpařením acetonu při teplotě nižší než 40 °C. Extrahuje se chloroformem, vysuší (Na2SO4), přefiltruje a odpaří rozpouštědlo. Překrystalováním získaného zbytku v. ethanolu se získá 2,3 g (74 % teorie) vnitřní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl ]amino jpyridiniumhydroxidu vzorce
SO^N
Teplota tání je 225 až 22Θ °C.
Spektroskopické údaje:
IC (KBr):
1625, 1600, 1550, 1355, 1335, 1160 cm“1;
4H NMR, 5, (DMSO /de/):
7,25 až 8,30 (m, 7H);
8,60 až 8,95 (m, 3H).
Diuretická aktivita
Metoda podle R. M. Taylora, J. G. Toplisse: J. Med. Pharm. Chem. 1962, 4, str. 312.
Používá se samců krys Sprague-Dawley (HC/CFY) o hmotnosti 150 až 200 g. Před započetím testu se zvířatům přestane 16 hodin podávat krmivo a pití. Produkty se podávají v suspenzi 0,5 % karboxymethylcelulózy v roztoku 0,9 % chloridu sodného pomocí požerákové sondy v množství 50 ml/ /kg tělesné hmotnosti. Zvířata se umístí do jednotlivých metabolických klícek a sbírá se celkové množství moče vyloučené po 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodinách.
V moči se stanovují tyto parametry: objem (mg/kg); sodík, draslík (mekv/kg/8 h) (plamenový fotometr); chlorid (mekv/kg/8 h) (chloridometr); pH/8 hodin (pH metr) a osmotický tlak (mosmol/kg/8 h) (osmometr).
Kontrolní zvířata dostanou suspenzi 0,5% karboxymethylcelulózy v 0,9% roztoku chloridu sodného v množství 50 ml/kg tělesné hmotnosti.
Pomocí statického testu „t“ podle Studenta pro nezávislé hodnoty se srovnávají hodnoty dříve uvedených parametrů s nasazenými podíly v dávce 40 mg/kg a s kontrolním podílem. Uvažuje se, že produkt má diuretickou účinnost, když rozdíl mezi kontrolním podílem a nasazeným podílem je výrazný (P < 0,05) (Blin, C. I. 1970, „Statistics in Biology, sv. II, Mc Graw-Hill, New York).
V následující tabulce I jsou udány objemy vyloučené moči v různých intervalech doby po podání 40 mg/kg různých sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu.
V následující tabulce II jsou uvedeny různé parametry (sodík, draslík, chlor, hodnota pH, osmotický tlak] měřené v celkově vyloučené moči během osmi hodin po podání 40 mg/kg některých sloučenin připravovaných způsobem podle vynálezu.
Tabulka I
| Produkt | Vylučování moči (ml/kg) | ||||
| 1 hodina | 2 hodiny 3 hodiny | 4 hodiny | 6 hodin 8 hodin | ||
| Kontrola | 4,4 | 12,3 17,2 | 21,3 | 25,0 27,6 | |
| Příklad 1 | 8,4 n. v. | 22,9+ 31,9 + + | 36,7+ + + | 45,2+ + + 50,7+ + + | |
| Příklad 2 | 6,2 n. v. | 18,6 + + 28,4+ + + | 36,1+ + + | 47,3+ + + 52,4+ + + | |
| Příklad 3 | 0,0 n. v. | 11,9 n. v. 19,6 n. v. | 28,5 n. v. | 34,4+ 39,2+ + | |
| Příklad 4 | 5,2 n. v. | 12,6 n. v. 16,8 n. v. | 19,0 n. v. | 21,5 n. v. 25,3 n. v. | |
| Chlortalidone | 8,7+ + + | 21,0+ + + 30,9+ + + | 37,6 + + + | 45,6+ + + 49,8 + + + | |
| n. v.: nevýrazný (P > 0,05); +: | výrazný | (P < 0,05); + + : vysoce výrazný (P < 0,01); | |||
| + ++: velmi vysoce výrazný (P | < 0,001). | ||||
| Tabulka II | |||||
| Produkt | Vylučování moči (8 hodin) | ||||
| Na | K | Cl | PH | Osmotický tlak | |
| Kontrola | 5,6 | 1,2 | 6,4 | 6,1 | 20,7 |
| Příklad 1 | 9,5+ + + | 1,8+ + + | 11,7+ + + | 6,1 n. v. | 34,2+ + + |
| Příklad 2 | 8,9+ + + | 1,6+ + | 9,3 + + + | 6,3 n. v. | 31,0+ + + |
| Příklad 3 | 5,9 n. v. | 1,2 n. v. | 7,2 n. v. | 6,7+ + | 23,4 n. v. |
| Příklad 4 | 6,0 n. v. | 1,2 n. v. | 7,5 + | 6,2 n. v. | 25,1+ + |
| Chlortalidone | 9,3+ + + | 1,9 + + + | 10,8+ + + | 6,6+ | 29,9+ + + |
4 S 0 9 Π
Jako neomezující příklad jsou v tabulce cenin připravených podle příkladu 1 ve srovIII uváděny účinné dávky (EDso) odpovídá- nání s chlortalidonem.
jící objemu moči a osmotickému tlaku slouTabulka III
Výrobek EDso (mg/kg)111 Osmotický tlak
Objem moči mosmol/kg/8 h ml/kg/8 h
Příklad 1 4,6 2,1
Chlortalidone 6,9 7,7 '^Hodnota EDso byla vypočtena z křivky znázorňující pokles desetinného logaritmu dávky, vzhledem k procentu získaného účinku.
Akutní toxicita
Albinním myším CFLP-RE o hmotnosti 20 až 25 g a krysám Sprague-Dawley CFY-RE o hmotnosti 125 až 175 g se orální cestou podá produkt v suspenzi 5% arabské klovatiny. Podaný objem je u myší 25 ml/kg, a 10 ml/kg u krys vedle maximální dávky 12 800 mg/kg, která se podá v objemu 30 ml/ /kg.
Nelze stanovit letální dávku 50, protože nenastává úhyn. V humánní terapii je předpokládaná dávka sloučenin obecného vzorce I, vyráběných způsobem podle vynálezu, přibližně 20 až 60 mg/den, podávaná například ve formě pastilek.
Pastilky, jako příkladná lékárenská forma sloučenin obecného vzorce I, se připravují následujícím způsobem:
Příklad složení pastilek:
Farmaceutické směsi, obsahující jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, vyráběnou způsobem podle vynálezu, lze vzhledem k jejich salidiuretíckým vlastnostem používat s dobrým výsledkem k léčení otoků srdečních, ledvinových a jaterních, k léčení srdeční nedostatečnosti a arteriální hypertenze a k zajištění blokování laktace.
Rozumí se samo sebou, že farmaceutické směsi, obsahující sloučeniny obecného vzorca I, vyráběné způsobem podle vynálezu, mohou obsahovat jako účinnou složku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, vyráběných způsobem podle vynálezu, spolu s jinými účinnými látkami, které mají jiné nebo doplňující působení, jako například látku s betablokujícím účinkem, jíž se používá v léčení hypertenze.
Složka gramy
| l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzo- | |
| yl) amino] -2,4,6-trimethylpyri- | |
| diniumhydroxid ve formě inert- | |
| ní soli | 0,0200 |
| laktóza | 0,1015 |
| škrob | 0,0270 |
| mikrokrystalická celulóza | 0,0180 |
| předželatinovaný škrob | 0,0054 |
| polyvinylpyrrolidon | 0,0054 |
| stearan horečnatý | 0,0018 |
| koloidní oxid křemičitý | 0,0009 |
celkem 0,1800 g
Claims (1)
- Způsob přípravy betainů N-iminopyridinía obecného vzorce I : 'í kde znamenáRi atom vodíku nebo 2-furylmethylaminoskupinu,R2, R4 a Re alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo vodík, a jejich faramaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat N-aminopyridiniová sůl obecného vzorce V kdeRž R4 a R6 mají shora uvedený význam a kde Z- znamená aniont Cl- J~ a s chloridem kyseliny obecného vzorce VI kdeRi má shora uvedený význam v zásaditém prostředí a popřípadě se reakcí s kyselinou převádějí získané betainy na farmaceuticky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8302380A FR2540870A1 (fr) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| CS841071A CS246074B2 (en) | 1983-02-15 | 1984-02-15 | Method of n-iminopyridinium's betaines preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS246095B2 true CS246095B2 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=25745375
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8410305A CS246095B2 (cs) | 1983-02-15 | 1984-12-22 | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |
| CS8410306A CS246096B2 (cs) | 1983-02-15 | 1984-12-22 | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8410306A CS246096B2 (cs) | 1983-02-15 | 1984-12-22 | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS246095B2 (cs) |
-
1984
- 1984-12-22 CS CS8410305A patent/CS246095B2/cs unknown
- 1984-12-22 CS CS8410306A patent/CS246096B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS246096B2 (cs) | 1986-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60005684T2 (de) | Purin-derivative inhibitoren der tyrosi-protein kinase syk | |
| DE2824064A1 (de) | Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| DD285595A5 (de) | Verfahren zur herstellung anellierter tetrahydropyridinessigsaeurederivate | |
| JPH0428269B2 (cs) | ||
| US3579524A (en) | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines | |
| KR900001194B1 (ko) | N-아미노피리디늄 베타인 유도체의 제조방법 | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| TW517052B (en) | 2-substituted 1,2-benzoisonthiazole derivatives, their preparation and use | |
| CS246095B2 (cs) | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia | |
| CS237341B2 (en) | Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| DE69813354T2 (de) | Mittel zur Behandlung von Herzkrankheiten | |
| US3264294A (en) | Derivatives of pyrazine | |
| NO145440B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt piperazinyluracilsalt | |
| JPS631314B2 (cs) | ||
| Bagley et al. | Isomeric tropane analogues of histamine H2‐receptor antagonists | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel | |
| JPS58118573A (ja) | アリ−ルイミノイミダゾリジン誘導体、その製造方法、鎮痛剤及び鎮痛剤の製造方法 | |
| DE19511916A9 (de) | Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung | |
| US2999860A (en) | 2-substituted derivatives of 7-alkoxy-1,2,3,4 tetrahydro-8h-pyrido[1.2.]pyrazin - 8 - ones and 7 - alkoxy - 1,2,3,4,5,9-hexahydropyrido [1.2] [1.4] diazepin-9-ones and their derivatives | |
| WO2024125361A1 (zh) | N-取代苯基磺酰胺类化合物的固体形式 | |
| US3145212A (en) | Benzophenone-2-carboxylic acid addition salts of 1-methyl-3-(di-2-thienylmethylene) pperidine | |
| DE2325309C3 (de) | Diphe nylace tylaminopyridine | |
| JPS61233678A (ja) | ベンジルピペラジン誘導体 |