CS246095B2 - Způsob výroby betainů N-iminopyridinia - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy betainů N-iminopyridinia a inertních solí hydroxidu aminopyridinia, které mají farmaceutické kde znamená Rl atom vodíku nebo 2-furylmethylamino- skupinu,

Description

Vynález se týká způsobu přípravy betainů N-iminopyridinia a inertních solí hydroxidu aminopyridinia, které mají farmaceutické působení. Tyto nové deriváty odpovídají obecnému vzorci I a ve formě solí obecnému vzorci II

kde znamená

Rl atom vodíku nebo 2-furylmethylaminoskupinu,

R2, R4 a R6 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo vodík a

X“ anion farmaceuticky vhodné kyseliny Jako výhodné příklady aniontů farmaceu246095

ticky vhodných kyselin se uvádějí anionty minerálních kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, dusičné, sírové a fosforečné, a anionty organických kyselin, jako kyseliny octové, citrónové, šťavelové, mléčné, vinné, methansulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové a cyklohexylsulfamové.

Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu připravují tak, že se nechává reagovat N-aminopyridiniová sůl obecného vzorce V

s chloridem kyseliny obecného vzorce VI

ného vzorce VI v zásaditém prostředí se získají odpovídající betainy obecného vzorce I, které reakcí s kyselinou obecného vzorce H⁺X^_ v prostředí vhodného rozpouštědla, jako je alkohol nebo keton, přecházejí na odpovídající N-aminopyridiniové soli obecného vzorce II.

Vzhledem k dobré diuretické účinnosti a velmi malé toxicitě se používá sloučenin obecného vzorce I a II, jakožto léčiv podávaných jak v terapii humánní, tak i veterinární.

Následující příklady praktického provedení způsob podle vynálezu objasňují, nijak jej však neomezují.

Příklad 1

Příprava l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino ] -2,6-dimethylpyridiniumhydroxidu ve formě inertní soli

Na l-amino-2,6-dimethylpyridiniumjodid (2,5 g, 0,01 molu), rozpuštěný ve vodě (20 mililitrů) a acetonu (10 ml) se působí uhličitanem draselným (2,8 g, 0,02 molu). Během 15 minut se přidá 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid (2,54 g, 0,01 molu) rozpuštěný v acetonu (10 ml). Směs se míchá tři) hodiny při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje odpařením acetonu při teplotě pod 40 °C. Reakční směs se extrahuje chloroformem, vysuší se (síranem sodným), zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Překrystalováním získaného zbytku z ethanolu se získá

2,1 g (62 % teorie) inertní soli l-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]2,6-dimethylpyridiniumhydroxidu vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a kde znamená Z chloridový a jodidový aniont a aniont vzorce

a vzniklá sůl se v zásaditém prostředí převede na odpovídající betain obecného vzorce I.

N-Aminopyridiniové soli obecného vzorce V se získají například postupem podle R. Gosl a A. Meuwsen, Org. Synt., 1963, 43, 1, za použití vodných roztoků odpovídajících pyridinů a hydroxylamino-O-sulfonové kyseliny; nebo se mohou připravit postupem podle Y. Tamura, J. Minamikawa a M. Ikeda, Synthesis, 1977, 1, reakcí příslušných pyridinů s aminačním činidlem, jímž je 0-mesitylensulfonylhydroxylamin.

Reakcí N-aminopyridiniových solí obecného vzorce V s chloridem kyseliny obec-

Teplota tání 266 až 267 °C.

Spektroskopické údaje:

IC (KBr):

1632, 1590, 1540, 1360, 1330, 1165 cnr¹;

^XH NMR, δ, (DMSO/de/):

2,47 (s, 6H);

7,25 — 8,50 (m, 8H).

Příklad 2

Příprava l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amlno ]-2,4,6-trimethylpyridlniumchloridu

248095

K roztoku inertní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]2,4,6-trimethylpyridiniumhydroxidu (3,5 g, 0,01 molu) v ethanolu (80 ml) se za míchání přidá 10 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem. Po hodině míchání se vzniklá sraženina odfiltruje a promyje se ethanolem. Získá se 3,6 g (92 °/o) 1 - [ (4-chlor-3-sulf amoylbenzoyl J amino J -2,4,6-trlmethylpyridiniumchloridu vzorce

Teplota tání je 272 až 274 °C.

Spektroskopické údaje:

IČ (KBr):

1705, 1642, 1348, 1165 cm-¹;

^]H NMR, δ, (DMSO /de/):

2,6 (s, 3H);

2.6 (s, 3H);

2.7 (š, 6H);

4,85 (e, 2H);

7.7 — 8,05 (m, 4H);

8,35 až 8,65 (m, 2H).

Příklad 3

Příprava hydrochloridu l-[ (4-chlor-2-/2-furylmethylaminoM-sulfamoylbenzoyl) amino ] -2,4,6-trimethylpyridiniumchloridu

K suspenzi inertní soli l-[ (4-chlor-2-/2-furylmethylamino/-5-sulf amoylbenzoyl j amino j -2,4,6-trimethylpyridiniumhydroxidu (4,6 gramu, 0,01 molu) v ethanolu (40 ml) se přidá za míchání 20 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem. Po několika sekundách se získá čirý roztok, který začne ihned vylučovat sraženinu. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a tak se získá 4,9 g (98 °/o teorie) hydrochloridu 1-f (4-chlor-2-/2-f urylmethylamino/-5-sulf amoylbenzoyl j amino]-2,4,6-trimethylpyridiniumchloridu vzorce

Teplota tání je 257 až 258 °C.

Spektroskopické údaje:

IČ (KBr):

1668, 1635, 1565, 1355, 1165 cm“¹;

*H NMR, á, (DMSO /de/}:

2.6 (s, 3Hj;

2.7 (s, 6H);

4.6 (s, 2H);

až 6 (e, 5H);

6,4 (d, 2H);

7,1 (s, IH);

7.6 (s, IH);

7,95 (s, 2HJ;

8,73 (s, IH).

Příklad 4

Příprava l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyljamino j -2,4,6-tr ifenylpyridiniumchloridu

K roztoku inertní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl }amino]-2,4,6-trifenylpyridiniumhydroxidu (5,4 g, 0,01 molu) v ethanolu (25 mililitrů) se přidá za míchání 10 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem. Po půl hodině míchání se vzniklá sraženina odfiltruje; získá se 5,2 g (90 % teorie] l-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,4,6-trifenylpyridiniumchloridu vzorce

Teplota tání je 290 až 292 °C.

Spektroskopické údaje:

IČ (KBr):

1700, 1628, 1340, 1170 cm¹;

*H NMR, <S, (DMSO /de/):

4,5 (é, 3H);

7,25 až 7,73 (m, 11H);

7,73 až 8,3 (m, 7H);

8,53 (s, 2H).

Příklad 5

Příprava vnitřní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl ) amino ] pyridiniumhydroxidu

Na 1-aminopyridiniumjodid (2,2 g, 0,01 mo246095 lu) rozpuštěný ve vodě (20 ml) a acetonu (10 ml) se působí uhličitanem draselným (2,8 g, 0,02 molu). V průběhu 15 minut se přidá 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid (2,54 g, 0,01 molu) rozpuštěný v acetonu (10 ml). Míchá se 3 hodiny pří teplotě místnosti a zkoncentruje odpařením acetonu při teplotě nižší než 40 °C. Extrahuje se chloroformem, vysuší (Na2SO4), přefiltruje a odpaří rozpouštědlo. Překrystalováním získaného zbytku v. ethanolu se získá 2,3 g (74 % teorie) vnitřní soli l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl ]amino jpyridiniumhydroxidu vzorce

SO^N

Teplota tání je 225 až 22Θ °C.

Spektroskopické údaje:

IC (KBr):

1625, 1600, 1550, 1355, 1335, 1160 cm“¹;

⁴H NMR, 5, (DMSO /de/):

7,25 až 8,30 (m, 7H);

8,60 až 8,95 (m, 3H).

Diuretická aktivita

Metoda podle R. M. Taylora, J. G. Toplisse: J. Med. Pharm. Chem. 1962, 4, str. 312.

Používá se samců krys Sprague-Dawley (HC/CFY) o hmotnosti 150 až 200 g. Před započetím testu se zvířatům přestane 16 hodin podávat krmivo a pití. Produkty se podávají v suspenzi 0,5 % karboxymethylcelulózy v roztoku 0,9 % chloridu sodného pomocí požerákové sondy v množství 50 ml/ /kg tělesné hmotnosti. Zvířata se umístí do jednotlivých metabolických klícek a sbírá se celkové množství moče vyloučené po 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodinách.

V moči se stanovují tyto parametry: objem (mg/kg); sodík, draslík (mekv/kg/8 h) (plamenový fotometr); chlorid (mekv/kg/8 h) (chloridometr); pH/8 hodin (pH metr) a osmotický tlak (mosmol/kg/8 h) (osmometr).

Kontrolní zvířata dostanou suspenzi 0,5% karboxymethylcelulózy v 0,9% roztoku chloridu sodného v množství 50 ml/kg tělesné hmotnosti.

Pomocí statického testu „t“ podle Studenta pro nezávislé hodnoty se srovnávají hodnoty dříve uvedených parametrů s nasazenými podíly v dávce 40 mg/kg a s kontrolním podílem. Uvažuje se, že produkt má diuretickou účinnost, když rozdíl mezi kontrolním podílem a nasazeným podílem je výrazný (P < 0,05) (Blin, C. I. 1970, „Statistics in Biology, sv. II, Mc Graw-Hill, New York).

V následující tabulce I jsou udány objemy vyloučené moči v různých intervalech doby po podání 40 mg/kg různých sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu.

V následující tabulce II jsou uvedeny různé parametry (sodík, draslík, chlor, hodnota pH, osmotický tlak] měřené v celkově vyloučené moči během osmi hodin po podání 40 mg/kg některých sloučenin připravovaných způsobem podle vynálezu.

Tabulka I

Produkt			Vylučování moči (ml/kg)
		1 hodina	2 hodiny 3 hodiny	4 hodiny	6 hodin 8 hodin
Kontrola		4,4	12,3 17,2	21,3	25,0 27,6
Příklad 1		8,4 n. v.	22,9+ 31,9 + +	36,7+ + +	45,2+ + + 50,7+ + +
Příklad 2		6,2 n. v.	18,6 + + 28,4+ + +	36,1+ + +	47,3+ + + 52,4+ + +
Příklad 3		0,0 n. v.	11,9 n. v. 19,6 n. v.	28,5 n. v.	34,4+ 39,2+ +
Příklad 4		5,2 n. v.	12,6 n. v. 16,8 n. v.	19,0 n. v.	21,5 n. v. 25,3 n. v.
Chlortalidone		8,7+ + +	21,0+ + + 30,9+ + +	37,6 + + +	45,6+ + + 49,8 + + +
n. v.: nevýrazný (P > 0,05); +:	výrazný	(P < 0,05); + + : vysoce výrazný (P < 0,01);
+ ++: velmi vysoce výrazný (P	< 0,001).
Tabulka II
Produkt			Vylučování moči (8 hodin)
	Na	K	Cl	PH	Osmotický tlak
Kontrola	5,6	1,2	6,4	6,1	20,7
Příklad 1	9,5+ + +	1,8+ + +	11,7+ + +	6,1 n. v.	34,2+ + +
Příklad 2	8,9+ + +	1,6+ +	9,3 + + +	6,3 n. v.	31,0+ + +
Příklad 3	5,9 n. v.	1,2 n. v.	7,2 n. v.	6,7+ +	23,4 n. v.
Příklad 4	6,0 n. v.	1,2 n. v.	7,5 +	6,2 n. v.	25,1+ +
Chlortalidone	9,3+ + +	1,9 + + +	10,8+ + +	6,6+	29,9+ + +

4 S 0 9 Π

Jako neomezující příklad jsou v tabulce cenin připravených podle příkladu 1 ve srovIII uváděny účinné dávky (EDso) odpovídá- nání s chlortalidonem.

jící objemu moči a osmotickému tlaku slouTabulka III

Výrobek EDso (mg/kg)¹¹¹ Osmotický tlak

Objem moči mosmol/kg/8 h ml/kg/8 h

Příklad 1 4,6 2,1

Chlortalidone 6,9 7,7 '^Hodnota EDso byla vypočtena z křivky znázorňující pokles desetinného logaritmu dávky, vzhledem k procentu získaného účinku.

Akutní toxicita

Albinním myším CFLP-RE o hmotnosti 20 až 25 g a krysám Sprague-Dawley CFY-RE o hmotnosti 125 až 175 g se orální cestou podá produkt v suspenzi 5% arabské klovatiny. Podaný objem je u myší 25 ml/kg, a 10 ml/kg u krys vedle maximální dávky 12 800 mg/kg, která se podá v objemu 30 ml/ /kg.

Nelze stanovit letální dávku 50, protože nenastává úhyn. V humánní terapii je předpokládaná dávka sloučenin obecného vzorce I, vyráběných způsobem podle vynálezu, přibližně 20 až 60 mg/den, podávaná například ve formě pastilek.

Pastilky, jako příkladná lékárenská forma sloučenin obecného vzorce I, se připravují následujícím způsobem:

Příklad složení pastilek:

Farmaceutické směsi, obsahující jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, vyráběnou způsobem podle vynálezu, lze vzhledem k jejich salidiuretíckým vlastnostem používat s dobrým výsledkem k léčení otoků srdečních, ledvinových a jaterních, k léčení srdeční nedostatečnosti a arteriální hypertenze a k zajištění blokování laktace.

Rozumí se samo sebou, že farmaceutické směsi, obsahující sloučeniny obecného vzorca I, vyráběné způsobem podle vynálezu, mohou obsahovat jako účinnou složku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, vyráběných způsobem podle vynálezu, spolu s jinými účinnými látkami, které mají jiné nebo doplňující působení, jako například látku s betablokujícím účinkem, jíž se používá v léčení hypertenze.

Složka gramy

l-[ (4-chlor-3-sulfamoylbenzo-
yl) amino] -2,4,6-trimethylpyri-
diniumhydroxid ve formě inert-
ní soli	0,0200
laktóza	0,1015
škrob	0,0270
mikrokrystalická celulóza	0,0180
předželatinovaný škrob	0,0054
polyvinylpyrrolidon	0,0054
stearan horečnatý	0,0018
koloidní oxid křemičitý	0,0009

celkem 0,1800 g

Claims (1)

1. Způsob přípravy betainů N-iminopyridinía obecného vzorce I : 'í kde znamená

   Ri atom vodíku nebo 2-furylmethylaminoskupinu,

   R2, R4 a Re alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo vodík, a jejich faramaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat N-aminopyridiniová sůl obecného vzorce V kde

   Rž R4 a R6 mají shora uvedený význam a kde Z^- znamená aniont Cl^- J~ a s chloridem kyseliny obecného vzorce VI kde

   Ri má shora uvedený význam v zásaditém prostředí a popřípadě se reakcí s kyselinou převádějí získané betainy na farmaceuticky vhodné soli.