HU191126B - Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU191126B HU191126B HU84586A HU58684A HU191126B HU 191126 B HU191126 B HU 191126B HU 84586 A HU84586 A HU 84586A HU 58684 A HU58684 A HU 58684A HU 191126 B HU191126 B HU 191126B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amino
- chloro
- sulfamoylbenzoyl
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
ELJÁRÁS ÚJ N-IMINO-PIRIDINIUM-BETAIN-SZÁRMAZÉKOK ÉS AZ EZEKET (54) HATÓANYAGKÉNT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (í) általános képletű, vizelethajtó hatású új amino-piridinium-hidroxid inért sók és (II) általános képletű sóik - a képletben R, jelentése hidrogénatom, furil-metil-atninocsoport;
R2, R4 és R6 azonos vagy eltérő, jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy karbamoilcsoport; Rs jelentése hidrogénatom és X- jelentése a gyógyászati célra alkalmas só anionja — előállítására.
191 126
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletü N-imino-piridinium-betain-származékok — aminopiridinium-hidroxid inért sói - és (II) általános képletü sóik és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) és (II) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, vagy furil-metil-aminocsoport;
R2, R4 és R6 azonos vagy eltérő jelentésük hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy karbamoilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom és X ~ jelentése a gyógyászati célra alkalmas só anionja.
Gyógyászati célra alkalmas sóik anionjaként legfontosabbak a szervetlen savaknak megfelelő klorid-, bromid-, jodid-, nitrát-, szulfát- és foszfátsók, vagy a szerves savaknak megfelelő acetát-, cifrát-, oxalát-, laktál-, tartarát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát-, p-toluolszulfonát- és cikiohexil-szulfamátsók.
A találmány érteimében az (I) általános képletü vegyületeket az A, a B és a C reakcióvázlatban ismertetett eljárással, az ezeknek megfelelő (II) általános képletü sókat pedig a D reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő.
A reakcióvázlat
Különféle, önmagukban ismert eljárások szerint előállítható (III) általános képletü piriliumsót (IV) általános képletü mono-helyettesített hidrazinnal reagáltatva a megfelelő sót kapjuk, melyet bázissal kezelve az (1) általános képletü betaint nyerjük.
A (III) és a (IV) általános képletekben Rt, R2, R3, R4. R, és R6 jelentése az előzőekben megadott, Y~ jelentése BF4, Cl)4 vagy CF3SOj anion.
A (III) általános képletü piriliumsó előállítható például az A. T. Balaban és C. D. Nenitzescu, J. Chem. Soc., 1961,3553-66; P. F. G. Praill és A. L. Whitear, J. Chem. Soc., 1961, 3573-9; A. T. Balaban, Advanc. Heterocycl. Chem., 10, 241 (1969); A. T. Balaban és mtsai, Org. Synt. Coll. Vol. V, 1106-1116; K. Dimroth és mtsai, Org. Synt. Coll. Vol. V, 1135; A. G. Anderson és P. J. Stang, Org. Synt., 60, 34, (1981); E. Elshafie és mtsai, Indián J. Chem. Sect. B, 20 B (5), 427, (1981) és J. A. Van Allan és G. A. Reynolds, J. Org. Chem., 33, 1102 (1968) irodalmi helyeken ismertetett eljárások szerint.
Az A reakcióvázlat folyamatainak alkalmazására vonatkozó részletes ismertetést a példákban adjuk meg.
Az (V) általános képletü N-amino-piridiniumsókat (VI) általános képletü sav-kloriddal bázikus közegben reagáltatva a megfelelő (I) általános képletü betainokat nyerjük.
»Az (V) és (VI) általános képletekben Rt, R2, R3, R4, R, és Re jelentése az előzőekben megadott, Z~ jelentése anion; klór- vagy jódíon vagy (a) képletü anion.
A B reakcióvázlat folyamatainak alkalmazására vonatkozó részletes ismertetést a példákban adjuk meg.
C reakcióvázlat
A (VII) általános képletü N-(2,4-dinitro-fenil)-piridinium-kloridokat („Zincke sókat”) például 1-klór2,4-dinitro-benzol és a megfelelő piridin reagáltatásával nyerjük (lásd T. Zincke, G. Henser és W. Möller, Ann. 1904, 333, 296). ‘
A (VII) általános képletü N-(2,4-dinitro-fenil)-piridinium-kloridot (IV) általános képletü monoszubsztituált hidrazinnal és tercier-amin protonakceptonal reagáltatva a megfelelő (I) általános képletü betaint nyerjük.
A (VII) és a (ÍV) általános képletekben R„ R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése az előzőekben megadott.
A C reakcióvázlat folyamatainak alkalmazására vonatkozó részletes ismertetést a példákban adjuk meg.
D reakcióvázlat
Az (I) általános képletü betainnak H+X~ képletü savval megfelelő oldószerben, például alkoholban vagy ketonban való reagáltatásával a megfelelő (II) általános képletü N-amino-piridínium-sót nyerjük.
Az (1) és a (II) általános képletekben R,, R2, R3, R4, R5 és Re, valamint X~ jelentése az előzőekben megadott. z '
A D reakciovazlat folyamatainak alkalmazására vonatkozó részletes ismertetést a példákban adjuk meg.
Jó vizelethajtó hatásuk és igen alacsony toxieitásuk folytán az (I) és (II) általános képletü származékok humán- és állatgyógyászati terápiában is jól használható gyógyszerek.
A találmány tárgyát képezi ezért ezen származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
A következőkben az (I) és (II) általános képletü vegyületek előállítását mutatjuk be példákban. A példák nem korlátozó jellegűek.
B reakcióvázlat
Az (V) általános képletü N-amino-piridínium-sót például R. Gösl és A. Meuwsen [Org. Synt., 43, 1 (1963)] eljárásával, a megfelelő piridinek és hidroxilamino-O-szulfonsav alkalmazásával vagy Y. Tamura, J. Minamikawa és M. Ikeda (Synthesis, 1977, 1) eljárásával, a megfelelő piridineknek aminálószerrel, nevezetesen O-mezitilén-szulfonil-hidroxil-aminnal való reagáltatásával állíthatjuk elő.
1. példa l-[(4-Klór-3-szulfamoil-benzoil)aminoj-piridinium-hidroxid inért só előállítása
8,4 g (0,03 mól) N-(2,4-dinitro-fenil)-piridiniumklorid, 7,5 g (0,03 mól) 4-klór-3-szuIfamoil-benzoilhidrazid és 3,2 g (0,032 mól) trietil-amin 250 ml etil-23
191 126 alkoholban készült oldatát 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk.
Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni, szűrjük, majd a terméket egymás után etil-alkohollal, vízzel, etil-alkohoflal, majd végül etil-éterrel mossuk. A kapott csapadékot 250 ml 4 : 1 arányú dioxán : víz elegyben 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a dioxánt vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot híg hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd az elegyet; szűrjük. A vizes oldatot nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, és a keverést két órán át folytatjuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd a kapott csapadékot vizes etilalkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 66 %-os hozammal 6,2 g 1 - [(4 - klór - 3 - szulfamoil - benzoil) - amino - piridinium - hidroxid inért sót nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja: 225-226 ’C.
Spektroszkópiás adatai:
IR (KBr): 1625, 1600, 1550, 1355, 1335, 1160 cm’1; Ή-NMR, δ [DMSO(d«)]: 7,25-8,30 (m, 7H) és 8,60-8,95 (m, 3H).
2. példa l-[(4-Klór-3-szulfamoil-benzoil)amino]-2,4,6-trimetil-piridiniumhidroxid inért só előállítása
3,87 g (0,0184 mól) trimetil-pirilium-tetrafluoroborát és 5,06 g (0,0203 mól) 4-klór-3-szulfamoilbenzoil-hidrazid 60 ml etil-alkoholban frissen készült oldatát 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, keverjük és 1,22 g (0,0185 mól) 85 %-os kálium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd forrásig melegítjük és a keletkező kálium-tetrafluoro-borátot forrón kiszűrjük belőle, majd a csapadékot 60 °C-os etil-alkohollal mossuk. Az anyag a tömény alkoholos oldatból kikristályosodik. 76 %-os hozammal 4,93 g 1 - [(4 - klór - szulfamoil benzoil) - amino] - 2,4,6 - trimetil - piridinium - hidroxid inért sót nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja: 264-265 ’C.
Spektroszkópiás adatai:
IR (KBr): 1640, 1595, 1545, 1630, 1355, 1165 cm1; ’H-NMR, δ [DMSO (d6)]: 2,5 (s, 9H), 3,5 (sh, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,60 (d, IH), 8,15 (q, IH) és 8,65 (d, IH).
3. példa l-[(4-Klór-3-szulfamoil-benzoil)amino]-2,6-dimetil-piridiniumhidroxid inért só előállítása ml vízben és 10 ml acetonban oldott 2,5 g (0,01 mól) l-amino-2,6-dimetil-piridinium-jodidot 2,8 g (0,02 mól) kálium-karbonáttal kezelünk. Ezután 15 perc alatt hozzáadjuk 2,54 g (0,01 mól) 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 10 ml acetonban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az acetont 40 ’C alatti hőmérsékleten lehajtva róla, betöményítjük. A visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-alkoholból átkristályosítva 62 %-os hozammal 2,1 g 1 - [(4 - klór - 3 szulfamoil - benzoil) - amino] - 2,6 - dimetil - piridínium - hidroxid inért sót kapunk.
A kapott termék olvadáspontja: 266-267 ’C.
Spektroszkópiás adatai:
IR (KBr): 1632, 1590, 1540, 1360, 1330, 1165 cm’1; ’H-NMR, δ [DMSO (d6)]: 2,47 (s, 6H) és
7,25 — 8,50 (m, 8H).
4. példa
-[(4-Klór-3-szulfamoil-benzoil)amino]-3-karbamoil-piridiniumhidroxid inért só előállítása
6,5 g (0,02 mól) 3 - karbamoil - 1 - (2,4 - dinitro fenil) - piridinium - klorid, 5 g (0,02 mól) 4-klór-3szulfamoil-benzoil-hidrazid és 2,15 g (0,021 mól) trietil-amin 50 ml metil-alkoholban készült oldatát szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A terméket kiszűrjük, metil-alkohollal, vízzel, metil-alkohollal, majd végül etil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 100 ml 4 : 1 arányú dioxán : víz elegyben szuszpendáljuk és 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a dioxánt vákuumban lehajtjuk az elegyről, a visszamaradó anyagot híg hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, a terméket kiszűrjük és vízzel mossuk. A kapott csapadékot forrásban lévő etil-alkohollal elkeverjük és forrón szűrjük. Ezt követően a csapadékot híg nátrium-hidroxid-oldattal egy órán át keverjük, majd leszűrjük és vízzel mossuk. Ily módon 57 %os hozammal 4,1 g 1 r [(4 - klór - 3 szulfamoil benzoil) - amino] -3 - karbamoil - piridinium - hidroxidot nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja: 273-274 ’C.
Spektroszkópiás adatai:
IR(KBr): 1700, 1638, 1595, 1545, 1355, 1335, 1175 cm’1; ’H-NMR, δ [DMSO (d6)]: 7,5-8,75 (m, 9H), 8,9 (d, IH) és 9,18 (s, IH).
5. példa l-{[4-Klór-2-(2-furil-metil-amino)5-szulfamoil-benzoi l]-amino}2,4,6-trimetil-piridinium-hidroxid inért só előállítása
3,87 g (0,0184 mól) trimetil-pirilium-tetrafluoroborát és 7,21 g (0,02 mól) 4 - klór -2-(2- furil - metil - amino) - 5 - szulfamoil - benzoil - hidrazid 70 ml etil-alkoholban frissen készült oldatát 6 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük, majd 1,22 g (0,0185 mól) 85 %-os kálium-hidroxidot adunk hozzá és a keverést még egy órán át folytatjuk. A kapott terméket kiszűrjük, és etil-alkohollal ismételten extraháljuk. Az alkoholos oldatot betöményítjük. Ily módon 55 %-os hozammal 4,7 g (la) képletű 1 - {[4 - klór -2-(2- furil - metil - amino) - 5 - szulfamoil - benzoil]
- amino} - 2,4,6 - trimetil - piridinium - hidroxid inért sót nyerünk.
A kapott tennék olvadáspontja: 274-275 ’C.
Spektroszkópiás adatai:
IR(KBr): 1638, 1600, 1560,1355, 1340, 1260, 1165 cm'1; Ή-NMR, δ [DMSO (d6)]: 2,5 (s, 9H), 4,51 (s, 2H), 6,35 (d, 2H), 6,92 (s, IH), 7,18 (s, 2H), 7,62 (s, 3H), 8,63 (s, IH) és 9,5 (sh, IH).
6. példa
-[(4-Klór-3-szuIfamoil-benzoiI)amino]-2,4,6-trifenil-piridiniumhidroxid inért só előállítása
3,96 g (0,01 mól) trifenil-pirilium-tetrafluoro-borát és 2,97 g (0,011 mól) 4-klór-3-szuIfamoiI-benzoiihidrazid 50 ml etil-alkoholban készült oldatát 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük keverés közben, majd 0,68 g (0,0103 mól) 85 %-os kálium-hidroxidot adunk hozzá. A keverést 15 percig folytatjuk, majd az elegyet szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot benzolból átkristályosítjuk. Ily módon 52 %-os hozammal 3,0 g 1 - [(4 - klór - 3 - szulfamoil - benzoil) - amino] - 2,4,6 - trifenil - piridinium hidroxid inért sót kapunk.
A kapott termék olvadáspontja: 170-172 ’C.
Spektroszkópiás adatai:
ÍR (KBr): 1628, 1600, 1550, 1350, 1340, 1165 cm’1; Ή-NMR, δ [DMSO (d«)J: 7,2-7,85 (m, 17H) és 7,92-8,25 (m, 5H).
7. példa
-[(4- Klór-3-szul famoil-benzoil)amino)-2,4,6-trimetil-piridiniumklorid előállítása ml hidrogén-kloriddal telített etil-alkoholt hozzáadunk 3,5 g (0,01 mól) 1 - [4 - (klór - 3 - szulfamoil - benzoil) - amino] - 2,4,6 - trimetil - piridinium hidroxid inért só 80 ml etil - alkoholban készült, kevert oldatához. Egy órás keverés után a képződött csapadékot kiszűrjük és etil-alkohollal mossuk. Ily módon 92 %-os hozammal 3,6 g 1 - [(4 - klór - 3 szulfamoil - benzoil - amino] - 2,4,6 - trimetil - piridinium - kloridot nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja: 272—274 ’C.
Spektroszkópiás adatai:
IR(KBr): 1705, 1642, 1348, 1165 cm'1; Ή-NMR, δ [DMSO (d6)]: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 4,85 (sh, 2H), 7,7-8,05 (tn, 4Hj és 8,35-8,65 (m, 2H).
<?. példa l-{[4-Klór-2(2-furil-metiI-amino)5-szulfamoil-benzoil]-amino}2,4,6-trimetil-piridÍnium-kloridhidrogén-klorid előállítása ml hidrogén-kloriddal telített etil-alkoholt keverés közben hozzáadunk 1 - {[4 - klór -2-(2- furil metil - amino) - 5 - szulfamoil - benzoil] - amino} 2,4,6 - trimetil - piridinium - hidroxid inért só 40 ml etil-alkoholban készült szuszpenziójához. Néhány másodperc elteltével átlátszó oldatot nyerünk, melyből azonnal csapadékkiválás indul meg. A kapott csapadékot kiszűrjük és etil-alkohollal mossuk. Ily módon 98 %-os hozammal 4,9 g 1 - {[4 - klór - 2 - (2 - furil - metil - amino) - 5 - szulfamoil - benzoil] amino} - 2,4,6 - trimetil - piridinium - klorid - hidrogén - kloridot nyerünk.
A kapott tennék olvadáspontja: 257 — 258 ’C.
Spektroszkópiás adatai:
IR (KBr): 1688, 1635, 1565, 1355, 1165 cm'1; Ή-NMR, δ [DMSO (d*)}: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (sh, 5H), 6,4 (d, 2H), 7,1 (s, IH), 7,6 (s, IH), 7,95 (s, 2H) és 8,73 (s, IH).
9. példa
-[(4-Klór-3-szuIfamoil -benzoil)amino]-2,4,6-trifenil-piridiniumklorid előállítása ml hidrogén-kloriddal telített etil-alkoholt keverés közben hozzáadunk 5,4 g (0,01 mól) 1-((4- klór
- 3 - szulfamoil - benzoil) - amino] - 2,4,6 - trifenil piridinium - hidroxid 25 ml etil-alkoholban készült oldatához. Az elegyet fél órán át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. Ily módon 90 %-os hozammal 5,2 g 1 - [(4 - klór - 3 - szulfamoil - benzoil)
- amino] - 2,4,6 - trifenil - piridinium - kloridot nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja: 290-292 ’C.
Spektroszkópiás adatai:
IR(KBr): 1700, 1628, 1340, 1170cm'1; Ή-NMR, δ [DMSO (dÉ)j: 4,5 (sh, 3H). 7,25-7,73 (m, UH), 7,73- 8,ar(m, 7H) és 8,53 (s, 2H).
Vizelethajtó aktivitás
R. M. Taylor és J. G. Topliss módszere [J. Med. Pharm. Chem. 4, 312 (1962)].
A vizsgálathoz 150-200 g súlyú hím Sprague-Dawley (HC/CFY) patkányokat alkalmazunk. Az állatokat a vizsgálat megkezdése előtt 16 órán át élelem és víz nélkül tartjuk. A találmány szerint előállított anyagokat 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatban készült 0,5 %-os karboximetilcellulóz szuszpenzióban szuszpendáljuk, és szonda segítségével 50 mg/testsúly kg dózisban adjuk be az állatoknak. Az állatokat egyenként elkülönítve anyagcserekamrába helyezzük, és mérjük a teljes kiválasztott vízeletmennyiséget I, 2, 3, 4, 6 és 8 óra elteltével.
-4Ί
191 126
A vizeletből a következő jellemzőket határozzuk meg: térfogat (ml/kg), nátrium- és káliumtartalom (miliekvivalens/kg/8 óra, a mérést lángfotometriás eljárással végezzük); kloridtartalom (miliekvivalens/ kg/8 óra, kloridtartalom mérővel mérve); pH/8 óra (pH-mérővel mérve) és ozmózisnyomás (ozmózis mmól/kg/8 óra, ozmométerrel mérve). '<
A kontroll állatoknak 0,9 %-os nátrium-kloridoldatban készült 0,5 %-os karboximetil-cellulóz szuszpenziót adunk 50 mg/testsúly kg mennyiségben.
A Student „t” statisztikus vizsgálatot alkalmazva a független értékekre, összehasonlítottuk a kontroll csoportot és a 40 mg/kg dózis találmány szerint előállított anyaggal kezelt csoportot. A tennék akkor tekinthető vizelethajtó hatással bírónak, ha a kontroll csoport és a termékkel kezelt csoport közötti különbség szignifikánsan különböző (p<0,05) (Blin. C. 1., 1970, „Statistics in Biology,’'Vol. 11, McGraw-Hill, New York).
Az 1. táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti g eljárással előállított vegyületek 40 mg/kg dózisával kezelt állatok vizeletürítését különböző időkben.
A 2. táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 40 mg/kg dózisával kezelt állatok 8 óra alatt kiválasztott teljes vizeletéből mért paramétereket (Na, K, Cl, pH, ozmózisnyomás).
A 3. táblázatban bemutatjuk az 1., 2. és 3. példa zerint előállított vegyületek és összehasonlításul klór-talidon ED50 értékű (mg/kg) dózisának adagolása esetén mért vizeiettérfogatot és az ozmóztsnyo15 mást.
7. táblázat
| Termék | Vizeletkiválasztás (ml/kg) | |||||
| 1 óra | 2 óra | 3 óra | « 4 óra | 6 óra | 8 óra | |
| Kontroll | 4,4 | 12,3 | 17,2 | 21,3 | 25,0 | 27,6 |
| 2. példa | 10,4*** | 22,3*** | 30,2*** | 36,0*** | 41,5*** | 45,6*** |
| 1. példa | 7,3* | 15,2 N. S. | 27,6*** | 35,4*** | 40,5*** | 44,5*** |
| 4. példa | 5,8 N. S. | 8,6 N. S. | 19,5 N. S | 24,2 N. S. | 31,1 N. S. | 37,5* |
| 7. példa | 6,2 N. S. | 18,6** | 28,4*** | 36,1*** | 47,3*** | 52,4*** |
| 5. példa | 1,1 N. S. | 3,4** | 8,0* | 12,5* | 18,4 N. S. | 20,7 N. S. |
| 8. példa | 0,0 N. S. | 11,9 N. S. | 19,6 N. S | 28,5 N. S. | 34,4* | 39,2** |
| 3. példa r | 8,4 N. S. | 22,9** | 31,9** | 36,7**· | 45,2*** | 50,7*** |
| 6. példa | 6,9 N. S. | 14,2 N. S. | 19,4 N. S | 22,2 N. S. | 26,0 N. S. | 27,4 N. S. |
| 9. példa | 5,2 N. S. | 12,6 N. S. | 16,8 N. S | 19,0 N. S. | 21,5 N. S. | 25,3 N. S, |
| Klór-talidon | 8,7*** | 21,0*** | 30,9*** | 37,6*** | 45,6*** | 49,8*** |
N. S.: nem szignifikáns (P>0,05); *: szignifikáns (P<0,05); **: erősen szignifikáns (P<0,01); ***: igen erősen szignifikáns (P< 0,001).
2. táblázat
| Termék | 8 óra alat· kiválasztott vizeletben | ||||
| Na | K | Cl | pH | Ozmózisnyomás | |
| Kontroll | 5,6 | 1,2 | 6,4 | 6,1 | 20,7 |
| 2. példa | 9,1*** | 1,7*** | 11,8*** | 6,0 N. S. | 29,7*** |
| 1. példa | 8,3*** | 1,5** | 9,2*** | 6,6* | 25,5*** |
| 4. példa | 6,6 N. S. | 1,1 N. S. | 7,0 N. S. | 6,2 N.S. | 20,8 N. S. |
| 7. példa. | 8,9*** | 1,6** | 9,3*** | 6,3 N.S. | 31,0*** |
| 5. példa | 3,0*** | 1,3 N. S. | 6,2 N. S. | 6,1 N. S. | |
| 16,6 N. S. | |||||
| 8. példa | 5,9 N. S. | 1,2 N. S. | 7,2 N. S. | 6,7** , | 23,4 H S. |
| 3. példa | 9,5*** | 1,8*** | 11,7*** | 6,1 S. | 34,2*** |
| 6. példa | 6,6* | 1,1 N. S. | 8,1** | 6,0 N. S. | 25,3** |
| 9. példa | 6,0 N. S. | 1,2 N. S. | 7,5* | 6,2 N. S. | 25,1** |
| Klór-talidon | 9,3*** | 1,9*** | 10,8*** | 6,6* | 29,9*** |
A jelölések jelentése az 1. táblázatról megadott.
191 126
3. táblázat
| Termék | ED50 (mg/kg)1 Vizelet . térfogat (ml/kg/8 óra) | Ozmózisnyomás (m osmol/kg/8 óra) |
| 1. példa | 4,1 | 1,9 |
| 2. példa | 4,7 | 1,2 |
| 3. példa | 4,6 | 2,1 |
| Klór-talidon | 6,9 | 7,7 |
” Az ED5o értéket a lg dózis-%-os hatás diagram regressziós egyenesből számítottuk.
Akut toxicitás vizsgálata
A terméket orálisan adagoljuk 20-25 g súlyú CFLP-RE albínó egereknek és 125-175 g súlyú CFY-RE Sprague-Dawley patkányoknak 5%-os gutniarábikumos szuszpenzió formájában. Az egereknek a maximális, 12 800 mg/kg-os dózis kivételével 25 ml/kg térfogatot, utóbbi magas dózis esetén 50 ml/kg térfogatot adunk be. A patkányok általában 10 ml/kg mennyiséget, a maximális, 12 800 mg/kg-os dózis esetén 30 ml/kg mennyiséget kapnak.
Az 50 %-os letális dózist nem tudtuk meghatározni, mivel egyetlen állat sem pusztult el.
A 2. példa szerint előállított termék alkalmazásával kapott eredményeinket a 4. táblázatban mutatjuk be.
4. táblázat
Mortalitás
| 400 | 0/4 | 0/4 | - | - |
| 800 | 0/4 | 0/4 | — | - |
| 1 600 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4, |
| 3 200 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| 6 400 | 0/8 | 0/8 | 0/4 | 0/4 |
| 12 800 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 |
Humán terápiában a találmány szerint előállított termékek javasolt dózisa közelítőleg 20 - 60 mg/kg/ nap, például tabletta formájában kiszerelve a vegyületet.
A találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó különleges galenusi készítményt mutatunk be a következő példában.
Tabletta előállítási példa l-[(4-klór-3-szulfamilbenzoil)-amino]-2,4,6trimetil-piridiniumhidroxid inért só 0,020 g
Laktóz 0,1015 g
Keményítő 0,027 g
Mikrokristályos cellulóz 0,018 g
Előzselatinált keményítő 0,0054 g
Polivinilpirrolidon 0,0054 g
Magnézium-sztearát 0,0018 g
Kolloidális szilicium-dioxid 0,0009 g
0,1800 g
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények só- és vizelethajtó hatásuk révén hatásosan alkalmazhatók szív-, vese- és máj-ödémák kezelésére, szívelégtelenség és artériás magas vérnyomás kezelésére és a tejelválasztás leállítására.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények természetesen aktív anyagként egy vagy több, a találmány szerint előállított származékot és emellett, ezzel kombinálva más eltérő vagy kiegészítő hatású aktív anyagot, például béta-blokkoló hatású és a magas vérnyomás kezelésére alkalmas anyagot is tartalmazhatnak.
.Szabadalmi igénypontok
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű új amino-piridinium-hidroxid inért sók és (II) általános képletű sóik a képletekben
R, jelentése hidrogénatom, vagy furil-metil-aminocsoport;
R2, P4 és R6 azonos vagy eltérő, jelentésük hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazólán, cú alkilcsoport vagy fenilcsoport;
Rj jelentése hidrogénatom vagy karbamoilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom és
X- jelentése a gyógyászati célra alkalmas só anionja előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) (III) általános képletű piriliumsót (IV) általános képletű monoszubsztituált hidrazinnal reagáltatunk - a képletekben R,, R2, R„ R4, R, és Re jelentése a tárgyi körben megadott, Y- jelentése BF4, CIO4 vagy CF3SO3 anion - és a kapott sót bázissal kezelve a megfelelő (I) általános képletű betaint nyerjük, vagy
b) (V) általános képletű N-amino-piridinium-sót (VI) általános képletű sav-kloriddal reagáltatunk a képletekben R,, R2, R3, R4, R5 és Re jelentése a tárgyi körben megadott és Z- jelentése Cl- vagy J anion vagy (a) képletű anion, és a kapott sót bázissal kezelve a megfelelő (I) általános képletű betaint nyerjük, vagy
c) (VII) általános képletű N-(2,4-dinitro-fenil)-piridinium-kloridot (IV) általános képletű monoszubsztituált hidrazinnal reagáltatunk - a képletekben R,, R-j, K4, Rj R« jelentése a tárgyi körben megadott - tercier-amin protonakceptor jelenlétében és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet, melyben a helyettesitök jelentése a tárgyi körben megadott, H + X_ általános képletű savval megfelelő oldószer, például alkohol vagy keton jelenlétében a megfelelő (II) általános képletű N-amino-piridinium-sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás az
-611
191 126 (I) általános képletű 1-((4- klór - 3 - szulfamoil benzoil) - amino] - piridinium - hidroxid inért só, az 1 - [(4 - klór - 3 - szulfamoil - benzoil) - amino] - 2,4,6
- trimetil - piridinium - hidroxid inért só, az 1 - [(4 klór - 3 - szulfamoil - benzoil) - amino] - 2,6 - dimetil
- piridinium - hidroxid inért só, az 1 - [(4 - klór - 3 szulfamoil - benzoil) - amino] - 3 - karbamoil - piridinium - hidroxid inért só, az 1 - {[4 - klór -2-(2- furil
- metil - amino) - 5 - szulfamoil - benzoil] - amino} 2,4,6 - trimetil - piridinium - hidroxid - inért só vagy az 1 - [4 - klór - 3 - szulfamoil - benzoil) - amino] - 2,4,6
- trifenil - piridinium - hidroxid inért só előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az I. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás az 1 általános képletű vegyületek sói körébe tartozó (II) általános képletű 1 - ((4 - klór - 3 - szulfamoil benzoil) - amino] - 2,4,6 - trimfctil - piridinium - klorid, az l-{[4 - klór -2-(2- furil - metil - amino) - 5 szulfamoil - benzoil] - amino} - 2,4,6 - trimetil - piridi5 nium - klorid vagy az 1 - [(4 - klór - 3 - szulfamoil benzoil) - amino] - 2,4,6 - trifenil - piridinium - klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására,
IQ azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1 — 3. igénypontok bármelyik^szefint előállított (I^vagy (II) általános képletű vegyűleteket - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyaggal összekever15 ve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
5 db rajz
-7191 126
Nemzetközi osztályozás: C 07 D 213/89;
C 07 D 405/12;
A 61 K 31/44 (I) (II)
-8191 126
Nemzetközi osztályozás: C 07 D 213/89;
C 07 D 405/12;
A61 K 31/44
A reakcióvázlat
B reakcióvázlat
-9191 126
Nemzetközi osztályozás: C 07 D 213/89;
C 07 D 405/12;
A 61 K 31/44
C reakcióvazlat
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8302380A FR2540870A1 (fr) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191126B true HU191126B (en) | 1987-01-28 |
Family
ID=9285916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84586A HU191126B (en) | 1983-02-15 | 1984-02-14 | Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4563467A (hu) |
| EP (1) | EP0117196B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59155361A (hu) |
| KR (1) | KR900001194B1 (hu) |
| AT (1) | ATE21101T1 (hu) |
| BR (1) | BR8400549A (hu) |
| CA (1) | CA1221970A (hu) |
| CS (1) | CS246074B2 (hu) |
| DD (1) | DD216926A5 (hu) |
| DE (1) | DE3460367D1 (hu) |
| DK (1) | DK157489C (hu) |
| ES (1) | ES8407477A1 (hu) |
| FR (1) | FR2540870A1 (hu) |
| GR (1) | GR79508B (hu) |
| HU (1) | HU191126B (hu) |
| MX (1) | MX162518A (hu) |
| NO (1) | NO165144C (hu) |
| PL (3) | PL141677B1 (hu) |
| PT (1) | PT78062B (hu) |
| RO (3) | RO87707A (hu) |
| SU (1) | SU1376943A3 (hu) |
| YU (1) | YU43838B (hu) |
| ZA (1) | ZA84668B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705585A (en) | 1993-06-30 | 1998-01-06 | Arqule, Inc. | Aminimide-containing molecules and materials as molecular recognition agents |
| JPH09507852A (ja) * | 1994-01-05 | 1997-08-12 | アーキュール，インコーポレーテッド | 特定の性質を有するポリマーの製造方法 |
| US5734082A (en) * | 1994-10-20 | 1998-03-31 | Arqule Inc. | Hydroxyethyl aminimides |
| US5712171A (en) * | 1995-01-20 | 1998-01-27 | Arqule, Inc. | Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array |
| AU5438796A (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-23 | Arqule, Inc. | Method for rapid purification, analysis and characterization of collections of chemical compounds |
| US5962412A (en) * | 1996-06-10 | 1999-10-05 | Arqule, Inc. | Method of making polymers having specific properties |
| FI114538B (fi) * | 2001-01-12 | 2004-11-15 | Finnfeeds Finland Ltd | Glysiinibetaiinin käyttö verenpainetta alentavan tuotteen valmistukseen |
| US7307088B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| JP4471572B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-06-02 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光伝送方法 |
| LT6401B (lt) | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793606A (fr) * | 1972-01-05 | 1973-07-02 | Fisons Ltd | Acaricides |
| US4013669A (en) * | 1973-01-05 | 1977-03-22 | Fisons Limited | Ester-pyridinium compounds as acaricides |
-
1983
- 1983-02-15 FR FR8302380A patent/FR2540870A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-21 ES ES529069A patent/ES8407477A1/es not_active Expired
- 1984-01-27 CA CA000446253A patent/CA1221970A/en not_active Expired
- 1984-01-30 ZA ZA84668A patent/ZA84668B/xx unknown
- 1984-02-06 PT PT78062A patent/PT78062B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 US US06/577,273 patent/US4563467A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-07 SU SU843697650A patent/SU1376943A3/ru active
- 1984-02-07 MX MX200257A patent/MX162518A/es unknown
- 1984-02-08 BR BR8400549A patent/BR8400549A/pt unknown
- 1984-02-13 EP EP84400289A patent/EP0117196B1/fr not_active Expired
- 1984-02-13 NO NO840526A patent/NO165144C/no unknown
- 1984-02-13 GR GR73791A patent/GR79508B/el unknown
- 1984-02-13 DD DD84260051A patent/DD216926A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 DE DE8484400289T patent/DE3460367D1/de not_active Expired
- 1984-02-13 RO RO84113582A patent/RO87707A/ro unknown
- 1984-02-13 RO RO118153A patent/RO91140B/ro unknown
- 1984-02-13 AT AT84400289T patent/ATE21101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 RO RO84118152A patent/RO90620A/ro unknown
- 1984-02-14 YU YU256/84A patent/YU43838B/xx unknown
- 1984-02-14 HU HU84586A patent/HU191126B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 PL PL1984246206A patent/PL141677B1/pl unknown
- 1984-02-14 DK DK067384A patent/DK157489C/da active
- 1984-02-14 PL PL1984251769A patent/PL141687B1/pl unknown
- 1984-02-14 PL PL1984251768A patent/PL141443B1/pl unknown
- 1984-02-15 JP JP59026909A patent/JPS59155361A/ja active Granted
- 1984-02-15 KR KR1019840000726A patent/KR900001194B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 CS CS841071A patent/CS246074B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196990B (en) | Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same | |
| BR9913003B1 (pt) | Compostos 4-amino-2-aril-pirimidinas substituídos, processo para a preparação dos mesmos e preparado farmacêutico contendo-os | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| US11845728B2 (en) | Compounds and methods for treating cancer | |
| PT93095B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidinil-piperazinil-alquil-azois com actividade ansiolitica e/ou tranquilizante e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU191126B (en) | Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JP3068875B2 (ja) | アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 | |
| US3579524A (en) | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines | |
| GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
| SK2722002A3 (en) | Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia | |
| US5728692A (en) | Methotrexate derivative | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US4048184A (en) | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| US3985760A (en) | Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines | |
| JPS63141955A (ja) | トリベンジルアミン誘導体 | |
| PT96315B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6051190A (ja) | トリアゾロ−ピリミジン誘導体、その製法ならびにそれを含有する強心剤 | |
| JPS584025B2 (ja) | ４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ | |
| JPS5857380A (ja) | ９，１０−置換２−メシチルイミノ−３−アルキル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド（６．１−ａ）イソキノリン−４−オン | |
| JPS587635B2 (ja) | インドリンカゴウブツノセイゾウホウ | |
| JPH02268162A (ja) | ジフェニルピリジン誘導体 | |
| US4153711A (en) | 3-(3H-Pyrazol-3-one)-2-(disubstituted aminomethyl)indoles and pharmaceutical preparations | |
| CS246095B2 (cs) | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia | |
| JP3359722B2 (ja) | メトトレキセート誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |