JPS6119625B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
本発明は新規なN−イミノピリジニウム.ベタ
イン誘導体(アミノピリジウム.ヒドロキシドの
分子内塩ともいう)に関するものであり、またそ
れらの製造方法および医薬としてそれらの使用に
関するものである。 本発明の主題を構成する新規誘導体は一般式
に一致し、それらの対応する塩は一般式に一致
する。
イン誘導体(アミノピリジウム.ヒドロキシドの
分子内塩ともいう)に関するものであり、またそ
れらの製造方法および医薬としてそれらの使用に
関するものである。 本発明の主題を構成する新規誘導体は一般式
に一致し、それらの対応する塩は一般式に一致
する。
【式】
〔式中、R1は水素原子または2−フリル−メ
チルアミノ基を表わし、 R2,R4およびR6は同一または異なつて水素原
子、直鎖または分枝鎖のC1−C4低級アルキル基
またはフエニル基を表わし、 R3は水素原子またはカルバミル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、 Xは薬学的に許容される酸の一価の陰イオン
を表わす〕 薬学的に許容される酸の陰イオンには、主な例
として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸および燐酸のような無機酸に対応する陰
イオン、または酢酸、クエン酸、蓚酸、乳酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸およびシクロヘキシルスルフアミド酸のような
有機酸に対応する陰イオンが挙げられる。 本発明はまた一般式およびで示される誘導
体の製造方法に関する。本発明によれば、一般式
のこれらの誘導体は反応式A,BおよびCに相
当するいずれかの方法を使用することにより得ら
れ、また一般式の対応する塩は反応式Dに相当
する方法法を使用することにより得られる。 反応式A それ自体既知の各種の製造方法で合成されたピ
リリウム塩()とモノ置換ヒドラジン()と
の反応は対応する塩を与え、この塩は塩基と処理
した場合に一般式のベタインの形成をもたら
す。 上記一般式およびにおいて、R1、R2、
R3、R4、R5およびR6は先に示した意味を有し、
Yは陰イオンBF4、CO4または
CF3SO3を表わす。 式のピリリウム塩は例えばA.T.Balabanおよ
びC.D.NenitzescuによるJ.Chem.Soc、1961、
3553〜66;P.F.G.PraillおよびA.L.Whitearによ
るJ.Chem.Soc、1961、3573〜9;A.T.Balaban
によるAduanc.Heterocycl.Chem、1969、10、
241;A.T.Balaban等によるOrg.Synt.Coll.Vol.
V、1106〜1116;K.Dimro−th等によるOrg.
Synt.Coll.Vol.V、1135;A.G.AndersonおよびP.
J.StangによるOrg.Synt、1981、60、34;E.
Elshafie等によるIndianJ.Chem.Sect.B、1981、
20B(5)、427;並びにJ.A.VanAllanおよびG.A.
ReynoldsによるJ.Org.Chem.,1968、33、1102
に記載された製造方法により得ることができる。 反応式Aの方法の実施に関する詳細は実施例に
実例として示す。 反応式B N−アミノピリジニウム塩()は例えばR.G
O¨slおよびA.MeuwsenによるOrg.Synt.,1963、
43、1に記載の方法により対応するピリジンとヒ
ドロキシルアミノ−O−スルホン酸の水溶液を使
用して得られ、またY.Tamura.J.Minamikawaお
よびM.IkedaによるSynthesis,1977、1に記載
の方法により対応するピリジンをアミノ化剤すな
わちO−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミ
ンと反応させて得ることができる。 塩基性媒体中でのN−アミノピリジニウム塩
()と酸塩化物()との反応は一般式の対
応するベタインを与える。 一般式およびにおいて、R1、R2、R3、
R4、R5およびR6は先に示した意味を有し、Z
は次の陰イオン:C、および
チルアミノ基を表わし、 R2,R4およびR6は同一または異なつて水素原
子、直鎖または分枝鎖のC1−C4低級アルキル基
またはフエニル基を表わし、 R3は水素原子またはカルバミル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、 Xは薬学的に許容される酸の一価の陰イオン
を表わす〕 薬学的に許容される酸の陰イオンには、主な例
として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸および燐酸のような無機酸に対応する陰
イオン、または酢酸、クエン酸、蓚酸、乳酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸およびシクロヘキシルスルフアミド酸のような
有機酸に対応する陰イオンが挙げられる。 本発明はまた一般式およびで示される誘導
体の製造方法に関する。本発明によれば、一般式
のこれらの誘導体は反応式A,BおよびCに相
当するいずれかの方法を使用することにより得ら
れ、また一般式の対応する塩は反応式Dに相当
する方法法を使用することにより得られる。 反応式A それ自体既知の各種の製造方法で合成されたピ
リリウム塩()とモノ置換ヒドラジン()と
の反応は対応する塩を与え、この塩は塩基と処理
した場合に一般式のベタインの形成をもたら
す。 上記一般式およびにおいて、R1、R2、
R3、R4、R5およびR6は先に示した意味を有し、
Yは陰イオンBF4、CO4または
CF3SO3を表わす。 式のピリリウム塩は例えばA.T.Balabanおよ
びC.D.NenitzescuによるJ.Chem.Soc、1961、
3553〜66;P.F.G.PraillおよびA.L.Whitearによ
るJ.Chem.Soc、1961、3573〜9;A.T.Balaban
によるAduanc.Heterocycl.Chem、1969、10、
241;A.T.Balaban等によるOrg.Synt.Coll.Vol.
V、1106〜1116;K.Dimro−th等によるOrg.
Synt.Coll.Vol.V、1135;A.G.AndersonおよびP.
J.StangによるOrg.Synt、1981、60、34;E.
Elshafie等によるIndianJ.Chem.Sect.B、1981、
20B(5)、427;並びにJ.A.VanAllanおよびG.A.
ReynoldsによるJ.Org.Chem.,1968、33、1102
に記載された製造方法により得ることができる。 反応式Aの方法の実施に関する詳細は実施例に
実例として示す。 反応式B N−アミノピリジニウム塩()は例えばR.G
O¨slおよびA.MeuwsenによるOrg.Synt.,1963、
43、1に記載の方法により対応するピリジンとヒ
ドロキシルアミノ−O−スルホン酸の水溶液を使
用して得られ、またY.Tamura.J.Minamikawaお
よびM.IkedaによるSynthesis,1977、1に記載
の方法により対応するピリジンをアミノ化剤すな
わちO−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミ
ンと反応させて得ることができる。 塩基性媒体中でのN−アミノピリジニウム塩
()と酸塩化物()との反応は一般式の対
応するベタインを与える。 一般式およびにおいて、R1、R2、R3、
R4、R5およびR6は先に示した意味を有し、Z
は次の陰イオン:C、および
【式】を表わす。
反応式Bの方法の実施に関する詳細は実施例に
実例として示す。 反応式C 式()のN−(2,4−ジニトロフエニル)
ピリジニウム.クロライド(“ツインケ塩”、
Zincke salts)は例えば−クロロ−2,4−ジ
ニトロベンゼンを対応するピリジンと反応させる
ことにより得られる(T.Zincke,G.Henserおよ
びW.MO¨llerによるAnn.1904、333、296を参照さ
れたい)。 N−(2,4−ジニトロフエニル)−ピリジニウ
ム.クロライド()とモノ置換ヒドラジン
()およびプロトン受容体として第三アミノと
の反応は一般式の対応するベタインを与える。 上記一般式およびにおいて、R1、R2、
R3、R4、R5およびR6は先に示した意味を有す
る。 反応式Cの方法の実施に関する詳細は実施例に
実施として示す。 反応式D 適当な溶媒(例えばアルコールやケトン)中
で、のベタイン()と酸HXとの反応は一
般式の対応するN−アミノピリジニウム塩を与
える。 一般式およびにおいて、R1、R2、R3、
R4、R5およびR6並びにXは先に示した意味を
有する。 反応式Dの方法の実施に関する詳細は実施例に
実例として示す。 一般式およびで示される誘導体は、それら
の優れた利尿活性並びにそれらの非常に低い毒性
ゆえに、ヒトまたは動物の治療の際に投与されう
る医薬として有用である。 従つて、本発明はまた医薬としてのこれらの誘
導体の使用およびこれらの誘導体活性成分として
含む医薬組成物に関する。 一般式およびで示されるいくつかの誘導体
の製造方法を単に非限定的な実施例として下に記
載する。 実施例 1 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−ピリジニウム.ヒドロキシド分
子内塩の製造 エタノール250mlにN−(2,4−ジニトロフエ
ニル)−ピリジニウム.クロロライド8.4g(0.03
モル)、4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル.ヒドラジド7.5g(0.03モル)およびトリエ
チルアミン3.2g(0.032モル)を溶解し、この溶
液を2時間還流した。 その溶液を冷却して過し、生成物をエタノー
ル、水、エタノール、最後にエチルエ−テルの順
で洗浄した。こうして得られた沈殿物はジオキサ
ン/水4:1の混合溶媒と共に24時間還流し、そ
の後ジオキサンを減圧下に蒸発させた。残留物を
希塩酸で処理し、その混合物は過した。水溶液
を水酸化ナトリウムで中和して、攪拌を2時間続
けた。その混合物を冷却して沈殿物を得、これを
水性エタノールから一回結晶化させて式: の−1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾ
イル)−アミノ〕−ピリジニウム、ヒドロキシドの
分子内塩6.2g(66%)を得た。 融点:225−226℃ 分光分析値: IR(KBr):1625、1600、1550、1355、1335、
1160cm-1 1H NMR.δ.〔DMSO(d6)〕:7.25−
8.30(m,7H)および8.60−8.95(m,3H) 実施例 2 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6トリメチルピリジニ
ウム.ヒドロキシド分子内塩の製造 エタノール60mlに新に製造したトリメチルピリ
ジニウム・テトラフルオロホウ酸塩3.87g
(0.0184モル)および4−クロロ−3−スルフア
ミルベンゾイルヒドラジド5.06g(0.0203モル)
を溶解して、この溶液を4時間還流した。これを
攪拌しながら室温まで冷却して、85%濃度の水酸
化カリウム1.22g(0.0185モル)も加えた。この
混合物を室温で1時間攪拌し、その後加熱して沸
騰させ、生成したテトラフルホウ酸カリウムを熱
いうちに過し、その沈殿物は60℃のエタノール
で洗浄した。アルコール溶液を濃縮して結晶化さ
せ、式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリメチルピリジニ
ウム・ヒドロキシド分子内塩4.98g(76%)を得
た。 融点:264−265℃ 分光分析値: IR(KBr):1640、1595、1545、1360、1335、
1165cm- 1 1HNMR,δ,〔DMSO(d6)〕:2.5
(s,9H)、3.5(sh,2H)、7.55(S,2H)、7.60
(d,1H)、8.15(q,1H)および8.65(d,
1H) 実施例 3 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6ジメチルピリジニウ
ム.ヒドロキシド分子内塩の製造 水20mlとアセトン10mlに溶解した1−アミノ−
2,6−ジメチルピリジニウム.ヨ−ダイド2.5
g(0.01モル)を炭酸カリウム2.8g(0.02モル)
で処理した。アセトン10mlに溶解した4−クロロ
−3−スルフアミルベンゾイル.クロライド2.54
g(0.01モル)を15分間にわたり加えた。この混
合物は室温で3時間攪拌し、その後40℃以下の温
度でアセトンを蒸発させることにより濃縮した。
残留物をクロロホルムで抽出し、その抽出物を
Na2SO4で乾燥し、過し、そして溶媒を蒸発さ
せた。得られた残留物をエタノールから再結晶し
て、式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,6−ジメチルピリジニウム.
ヒドロキシド分子内塩2.1g(62%)を得た。 融点:266−267℃ 分光分析値 IR(KBr):1632、1590、1540、1360、1330、
1165cm-1 1H NMR,δ,〔DMSO(d6):2.47
(s,6H)および7.25−8.50(m,8H) 実施例 4 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−3−カルバミルピリジニウム.
ヒドロキシド分子内塩の製造 メタノ−ル50mlに3−カルバミル−1−(2,
4−ジニトロフエニル)−ピリジニウム.クロラ
イド6.5g(0.02モル)、4−クロロ−3−スルフ
アミルベンゾイルヒドラジド5g(0.02モル)お
よびトリメチルアミン2.15g(0.021モル)を溶
解し、この溶液を室温で6時間攪拌した。生成物
を取してメタノ−ル、水、メタノール、最後に
エチルエーテルの順で洗浄した。得られた固体を
ジオキサン/水4:1の混合溶媒100mlに懸濁さ
せてこの懸濁液を15時間還流し、その後ジオキサ
ンを減圧下に蒸発させた。残留物は希塩酸で酸化
し、生成物を取して水で洗浄した。得られた沈
殿物を沸騰エタノールで攪拌して、その混合物は
熱いうちに過した。この沈殿物を水酸化ナトリ
ウムの希薄溶液と共に1時間攪拌し、取し、そ
して水で洗浄した。式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−3−カルバミルピリジニウム.ヒ
ドロキシド分子内塩4.1g(57%)が得られた。 融点:273−274℃ 分光分析値: IR(KBr):1700、1638、1595、1545、1355、
1335、1175cm-1 1H NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:
7.5−8.75(m,9H)、8.9(d,1H)および9.18
(s,iH) 実施例 5 1−{〔4−クロロ−2−(2−フリルメチルア
ミノ)5−スルフアミルベンゾイルベンゾイ
ル〕−アミノ}−2,4,6−トリメチルピリジ
ニウム.ヒドロキシド分子内塩の製造 エタノール70mlに新たに製造したトリメチルピ
リリウム.テトラフルオロホウ酸3.87g(0.0184
モル)および4−クロロ−2−(2−フリルメチ
ルアミノ)−5−スルフアミルベンゾイル.ヒド
ラジド7.21g(0.02モル)を溶解し、この溶液を
6時間還流した。次いでこれを攪拌しながら室温
まで冷却し、85%濃度の水酸化カリウム1.22g
(0.0185モル)を添加して攪拌を1時間続けた。
生成物は過してエタノールで繰り返し抽出し
た。このアルコール溶液を濃縮して、式: の1−{〔4−クロロ−2−(2−フリルメチルア
ミノ)−5−スルフアミルベンゾイル〕−アミノ}
−2,4,6−トリメチルピリジニウム.ヒドロ
キシド分子内塩4.7g(5.5%)を得た。 融点:274−275℃ 分光分析値: IR(KBr):1638、1600、1560、1355、1340、
1260、1165cm-1 1H NMR,δ,〔DMSO(d6):
2.5(s,9H)、4.51(s,2H)、6.35(d,
2H)、6.92(s,1H)、7.18(s,2H)、7.62
(s,3H)、8.63(s,1H)および9.5(sh,1H) 実施例 6 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリフエニルピリ
ジニウム.ヒドロキシド分子内塩の製造 エタノール50mlにトリフエニルピリリウム.テ
トラフルホウ酸塩3.96g(0.01モル)および4−
クロロ−3−スルフアミルベンゾイルヒドラジド
2.97g(0.01モル)を溶解し、この溶液を15時間
還流した。これを攪拌しながら室温まで冷却し
て、85%濃度の水酸化カリウム0.68g(0.0103モ
ル)を加えた。攪拌を15分続けて、その後混合物
を過した。液は蒸発乾固し、残留物をベンゼ
ンから再結晶して、式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリフエニルピリジ
ニウム・ヒドロキシド分子内塩3.0g(52%)を
得た。 融点:170−172℃ 分光分析値: IR(KBr):1628、1600、1550、1350、1340、
1165cm-1 1H NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:7.2−
7.85(m,17H)および7.92−8.25(m,5H) 実施例 7 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリメチルピリジ
ニウム.クロライドの製造 エタノール80mlに溶解した1−〔(4−クロロ−
3−スルフアミルベンゾイル)−アミノ〕−2,
4,6トリメチルピリジニウム.ヒドロキシドの
分子内塩3.5g(0.01モル)に攪拌しながら飽和
したエタノール10mlを加えた。1時間攪拌した
後、生成した沈殿物を取してエタノールで洗浄
した。式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6トリメチルピリジニウ
ム.クロライド3.6g(92%)が得られた。 融点:272−274℃ 分光分析値: IR(KBr):1705、1642、1348、1165cm-1 1H
NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:2.6(s,3H)、2.7
(s,6H)、4.85(sh,2H)、7.7−8.05(m,
4H)および−8.35−8.65(m,2H) 実施例 8 1−{〔4−クロロ−2−(2−フリルメチルア
ミノ)−5−スルフアミルベンゾイルンゾイ
ル〕−アミノ}−2,4,6トリメチルピリジニ
ウム.クロライド.塩酸塩の製造 エタノール40mlに1−{〔4−クロロ−2−(2
−フリルメチルアミノ)−5−スルフアミルベン
ゾイル〕−アミノ}−2,4,6−トリメチルピリ
ジニウム.ヒドロキシドの分子内塩4.6g(0.01
モル)を懸濁させ、これに塩酸で飽和したエタノ
ール20mlを攪拌しながら加えた。2,3秒後に透
明溶液が得られ、これはすぐに沈殿し始めた。そ
の沈殿物を取し、エタノールで洗浄して式: の1−{〔4−クロロ−2−(2−フリルメチルア
ミノ)−5−スルフアミルベンゾイルンゾイル〕−
アミノ}−2,4,6トリメチルピリジニウム.
クロライド.塩酸塩4.9g(98%)を得た。 融点:257−258℃ 分光分析値: IR(KBr):1668、1635、1565、1355、1165-1
1H NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:2.6(s,3H)、
2.7(s,6H)、4.6(s,2H)、5−6(sh,
5H)、6.4(d,2H)、7.1(s,1H)、7.6(s,
1H))、7.95(s,2H)および8.73(s,1H) 実施例 9 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリフエニルピリ
ジニウム.クロライドの製造 エタノール25mlに1−〔(4−クロロ−3−スル
フアミルベンゾイル)−アミノ〕−2,4,6−ト
リフエニルピリジニウム.ヒドロキシドの分子内
塩5.4g(0.01モル)を溶解し、これに塩酸で飽
和したエタノール10mlを攪拌しながら加えた。30
分後攪拌後、生成した沈殿物を取して、式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリフエニルピリジ
ニウム.クロライド5.2g(90%)を得た。 融点:290−292℃ 分光分析値: IR(KNr):1700、1628、1340、1170cm-1 1H
NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:4.5(sh,3H)、7.25
−7.73(m,11HH)、7.73−8.3(m,7H)およ
び8.53(s,2H) 利尿活性 R.M.TayIorおよびJ.G.TopissによるJ.Med.
Pharm.Chem.1962、4、312に記載された方法 体重が150〜200gのスプラグ−ドーリー
(Sprague−Dawley)(HC/CFY)の雄ラツトを
使用した。ラツトは試験開始前16時間の間餌と水
を与えないでおいた。生成物は0.9%濃度の塩化
ナトリウム溶液中の0.5%濃度のカルボキシメチ
ルセルロース懸濁液に懸濁したものを推下器
(probang)を投与し、投与量は体重1Kgあたり
50mlであつた。ラツトは別個の代謝ゲージに入れ
て、1、2、3、4、6および8時間後に排泄さ
れた総尿量を集めた。 その尿において次のパラメータが測定された尿
量(ml/Kg);ナトリウムおよびカリウム(ミリ
当量/Kg/8時間)(フレ−ム光度計);塩素
(ミリ当量/Kg/8時間)(塩素イオン計量器);
PH/8時間(PH測定器)および浸透圧(浸透ミリ
モル/Kg/8時間)(浸透圧計)。 対照ラツトには0.9%濃度の塩化ナトリウム溶
液中の0.5%濃度のカルボキシメチルロ−ス懸濁
液を体重1Kgあたり50mgの量で投与した。 個々の値に対してスチユーデント(Student)
式“t分布”統計テストを使用して、40mg/Kgの
用量で処理した群と対照群についての前記パラメ
−タ−の値を比較した。対照群と処処理群との差
が有無である(P<0.05)の場合に、生成物は利
尿活性を有すると考えられる(Blin.C.I.による
“Statistics in Biology”、第2巻、1970、マツグ
ロウ−ヒル、ニユーヨークを参照されたい)。 下記の第1表は40mg/Kgの用量で本発明による
種々の化合物を投与した後のそれぞれ異なる間隔
で集められた排泄尿量を示す。
実例として示す。 反応式C 式()のN−(2,4−ジニトロフエニル)
ピリジニウム.クロライド(“ツインケ塩”、
Zincke salts)は例えば−クロロ−2,4−ジ
ニトロベンゼンを対応するピリジンと反応させる
ことにより得られる(T.Zincke,G.Henserおよ
びW.MO¨llerによるAnn.1904、333、296を参照さ
れたい)。 N−(2,4−ジニトロフエニル)−ピリジニウ
ム.クロライド()とモノ置換ヒドラジン
()およびプロトン受容体として第三アミノと
の反応は一般式の対応するベタインを与える。 上記一般式およびにおいて、R1、R2、
R3、R4、R5およびR6は先に示した意味を有す
る。 反応式Cの方法の実施に関する詳細は実施例に
実施として示す。 反応式D 適当な溶媒(例えばアルコールやケトン)中
で、のベタイン()と酸HXとの反応は一
般式の対応するN−アミノピリジニウム塩を与
える。 一般式およびにおいて、R1、R2、R3、
R4、R5およびR6並びにXは先に示した意味を
有する。 反応式Dの方法の実施に関する詳細は実施例に
実例として示す。 一般式およびで示される誘導体は、それら
の優れた利尿活性並びにそれらの非常に低い毒性
ゆえに、ヒトまたは動物の治療の際に投与されう
る医薬として有用である。 従つて、本発明はまた医薬としてのこれらの誘
導体の使用およびこれらの誘導体活性成分として
含む医薬組成物に関する。 一般式およびで示されるいくつかの誘導体
の製造方法を単に非限定的な実施例として下に記
載する。 実施例 1 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−ピリジニウム.ヒドロキシド分
子内塩の製造 エタノール250mlにN−(2,4−ジニトロフエ
ニル)−ピリジニウム.クロロライド8.4g(0.03
モル)、4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル.ヒドラジド7.5g(0.03モル)およびトリエ
チルアミン3.2g(0.032モル)を溶解し、この溶
液を2時間還流した。 その溶液を冷却して過し、生成物をエタノー
ル、水、エタノール、最後にエチルエ−テルの順
で洗浄した。こうして得られた沈殿物はジオキサ
ン/水4:1の混合溶媒と共に24時間還流し、そ
の後ジオキサンを減圧下に蒸発させた。残留物を
希塩酸で処理し、その混合物は過した。水溶液
を水酸化ナトリウムで中和して、攪拌を2時間続
けた。その混合物を冷却して沈殿物を得、これを
水性エタノールから一回結晶化させて式: の−1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾ
イル)−アミノ〕−ピリジニウム、ヒドロキシドの
分子内塩6.2g(66%)を得た。 融点:225−226℃ 分光分析値: IR(KBr):1625、1600、1550、1355、1335、
1160cm-1 1H NMR.δ.〔DMSO(d6)〕:7.25−
8.30(m,7H)および8.60−8.95(m,3H) 実施例 2 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6トリメチルピリジニ
ウム.ヒドロキシド分子内塩の製造 エタノール60mlに新に製造したトリメチルピリ
ジニウム・テトラフルオロホウ酸塩3.87g
(0.0184モル)および4−クロロ−3−スルフア
ミルベンゾイルヒドラジド5.06g(0.0203モル)
を溶解して、この溶液を4時間還流した。これを
攪拌しながら室温まで冷却して、85%濃度の水酸
化カリウム1.22g(0.0185モル)も加えた。この
混合物を室温で1時間攪拌し、その後加熱して沸
騰させ、生成したテトラフルホウ酸カリウムを熱
いうちに過し、その沈殿物は60℃のエタノール
で洗浄した。アルコール溶液を濃縮して結晶化さ
せ、式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリメチルピリジニ
ウム・ヒドロキシド分子内塩4.98g(76%)を得
た。 融点:264−265℃ 分光分析値: IR(KBr):1640、1595、1545、1360、1335、
1165cm- 1 1HNMR,δ,〔DMSO(d6)〕:2.5
(s,9H)、3.5(sh,2H)、7.55(S,2H)、7.60
(d,1H)、8.15(q,1H)および8.65(d,
1H) 実施例 3 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6ジメチルピリジニウ
ム.ヒドロキシド分子内塩の製造 水20mlとアセトン10mlに溶解した1−アミノ−
2,6−ジメチルピリジニウム.ヨ−ダイド2.5
g(0.01モル)を炭酸カリウム2.8g(0.02モル)
で処理した。アセトン10mlに溶解した4−クロロ
−3−スルフアミルベンゾイル.クロライド2.54
g(0.01モル)を15分間にわたり加えた。この混
合物は室温で3時間攪拌し、その後40℃以下の温
度でアセトンを蒸発させることにより濃縮した。
残留物をクロロホルムで抽出し、その抽出物を
Na2SO4で乾燥し、過し、そして溶媒を蒸発さ
せた。得られた残留物をエタノールから再結晶し
て、式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,6−ジメチルピリジニウム.
ヒドロキシド分子内塩2.1g(62%)を得た。 融点:266−267℃ 分光分析値 IR(KBr):1632、1590、1540、1360、1330、
1165cm-1 1H NMR,δ,〔DMSO(d6):2.47
(s,6H)および7.25−8.50(m,8H) 実施例 4 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−3−カルバミルピリジニウム.
ヒドロキシド分子内塩の製造 メタノ−ル50mlに3−カルバミル−1−(2,
4−ジニトロフエニル)−ピリジニウム.クロラ
イド6.5g(0.02モル)、4−クロロ−3−スルフ
アミルベンゾイルヒドラジド5g(0.02モル)お
よびトリメチルアミン2.15g(0.021モル)を溶
解し、この溶液を室温で6時間攪拌した。生成物
を取してメタノ−ル、水、メタノール、最後に
エチルエーテルの順で洗浄した。得られた固体を
ジオキサン/水4:1の混合溶媒100mlに懸濁さ
せてこの懸濁液を15時間還流し、その後ジオキサ
ンを減圧下に蒸発させた。残留物は希塩酸で酸化
し、生成物を取して水で洗浄した。得られた沈
殿物を沸騰エタノールで攪拌して、その混合物は
熱いうちに過した。この沈殿物を水酸化ナトリ
ウムの希薄溶液と共に1時間攪拌し、取し、そ
して水で洗浄した。式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−3−カルバミルピリジニウム.ヒ
ドロキシド分子内塩4.1g(57%)が得られた。 融点:273−274℃ 分光分析値: IR(KBr):1700、1638、1595、1545、1355、
1335、1175cm-1 1H NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:
7.5−8.75(m,9H)、8.9(d,1H)および9.18
(s,iH) 実施例 5 1−{〔4−クロロ−2−(2−フリルメチルア
ミノ)5−スルフアミルベンゾイルベンゾイ
ル〕−アミノ}−2,4,6−トリメチルピリジ
ニウム.ヒドロキシド分子内塩の製造 エタノール70mlに新たに製造したトリメチルピ
リリウム.テトラフルオロホウ酸3.87g(0.0184
モル)および4−クロロ−2−(2−フリルメチ
ルアミノ)−5−スルフアミルベンゾイル.ヒド
ラジド7.21g(0.02モル)を溶解し、この溶液を
6時間還流した。次いでこれを攪拌しながら室温
まで冷却し、85%濃度の水酸化カリウム1.22g
(0.0185モル)を添加して攪拌を1時間続けた。
生成物は過してエタノールで繰り返し抽出し
た。このアルコール溶液を濃縮して、式: の1−{〔4−クロロ−2−(2−フリルメチルア
ミノ)−5−スルフアミルベンゾイル〕−アミノ}
−2,4,6−トリメチルピリジニウム.ヒドロ
キシド分子内塩4.7g(5.5%)を得た。 融点:274−275℃ 分光分析値: IR(KBr):1638、1600、1560、1355、1340、
1260、1165cm-1 1H NMR,δ,〔DMSO(d6):
2.5(s,9H)、4.51(s,2H)、6.35(d,
2H)、6.92(s,1H)、7.18(s,2H)、7.62
(s,3H)、8.63(s,1H)および9.5(sh,1H) 実施例 6 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリフエニルピリ
ジニウム.ヒドロキシド分子内塩の製造 エタノール50mlにトリフエニルピリリウム.テ
トラフルホウ酸塩3.96g(0.01モル)および4−
クロロ−3−スルフアミルベンゾイルヒドラジド
2.97g(0.01モル)を溶解し、この溶液を15時間
還流した。これを攪拌しながら室温まで冷却し
て、85%濃度の水酸化カリウム0.68g(0.0103モ
ル)を加えた。攪拌を15分続けて、その後混合物
を過した。液は蒸発乾固し、残留物をベンゼ
ンから再結晶して、式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリフエニルピリジ
ニウム・ヒドロキシド分子内塩3.0g(52%)を
得た。 融点:170−172℃ 分光分析値: IR(KBr):1628、1600、1550、1350、1340、
1165cm-1 1H NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:7.2−
7.85(m,17H)および7.92−8.25(m,5H) 実施例 7 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリメチルピリジ
ニウム.クロライドの製造 エタノール80mlに溶解した1−〔(4−クロロ−
3−スルフアミルベンゾイル)−アミノ〕−2,
4,6トリメチルピリジニウム.ヒドロキシドの
分子内塩3.5g(0.01モル)に攪拌しながら飽和
したエタノール10mlを加えた。1時間攪拌した
後、生成した沈殿物を取してエタノールで洗浄
した。式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6トリメチルピリジニウ
ム.クロライド3.6g(92%)が得られた。 融点:272−274℃ 分光分析値: IR(KBr):1705、1642、1348、1165cm-1 1H
NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:2.6(s,3H)、2.7
(s,6H)、4.85(sh,2H)、7.7−8.05(m,
4H)および−8.35−8.65(m,2H) 実施例 8 1−{〔4−クロロ−2−(2−フリルメチルア
ミノ)−5−スルフアミルベンゾイルンゾイ
ル〕−アミノ}−2,4,6トリメチルピリジニ
ウム.クロライド.塩酸塩の製造 エタノール40mlに1−{〔4−クロロ−2−(2
−フリルメチルアミノ)−5−スルフアミルベン
ゾイル〕−アミノ}−2,4,6−トリメチルピリ
ジニウム.ヒドロキシドの分子内塩4.6g(0.01
モル)を懸濁させ、これに塩酸で飽和したエタノ
ール20mlを攪拌しながら加えた。2,3秒後に透
明溶液が得られ、これはすぐに沈殿し始めた。そ
の沈殿物を取し、エタノールで洗浄して式: の1−{〔4−クロロ−2−(2−フリルメチルア
ミノ)−5−スルフアミルベンゾイルンゾイル〕−
アミノ}−2,4,6トリメチルピリジニウム.
クロライド.塩酸塩4.9g(98%)を得た。 融点:257−258℃ 分光分析値: IR(KBr):1668、1635、1565、1355、1165-1
1H NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:2.6(s,3H)、
2.7(s,6H)、4.6(s,2H)、5−6(sh,
5H)、6.4(d,2H)、7.1(s,1H)、7.6(s,
1H))、7.95(s,2H)および8.73(s,1H) 実施例 9 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリフエニルピリ
ジニウム.クロライドの製造 エタノール25mlに1−〔(4−クロロ−3−スル
フアミルベンゾイル)−アミノ〕−2,4,6−ト
リフエニルピリジニウム.ヒドロキシドの分子内
塩5.4g(0.01モル)を溶解し、これに塩酸で飽
和したエタノール10mlを攪拌しながら加えた。30
分後攪拌後、生成した沈殿物を取して、式: の1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリフエニルピリジ
ニウム.クロライド5.2g(90%)を得た。 融点:290−292℃ 分光分析値: IR(KNr):1700、1628、1340、1170cm-1 1H
NMR,δ,〔DMSO(d6)〕:4.5(sh,3H)、7.25
−7.73(m,11HH)、7.73−8.3(m,7H)およ
び8.53(s,2H) 利尿活性 R.M.TayIorおよびJ.G.TopissによるJ.Med.
Pharm.Chem.1962、4、312に記載された方法 体重が150〜200gのスプラグ−ドーリー
(Sprague−Dawley)(HC/CFY)の雄ラツトを
使用した。ラツトは試験開始前16時間の間餌と水
を与えないでおいた。生成物は0.9%濃度の塩化
ナトリウム溶液中の0.5%濃度のカルボキシメチ
ルセルロース懸濁液に懸濁したものを推下器
(probang)を投与し、投与量は体重1Kgあたり
50mlであつた。ラツトは別個の代謝ゲージに入れ
て、1、2、3、4、6および8時間後に排泄さ
れた総尿量を集めた。 その尿において次のパラメータが測定された尿
量(ml/Kg);ナトリウムおよびカリウム(ミリ
当量/Kg/8時間)(フレ−ム光度計);塩素
(ミリ当量/Kg/8時間)(塩素イオン計量器);
PH/8時間(PH測定器)および浸透圧(浸透ミリ
モル/Kg/8時間)(浸透圧計)。 対照ラツトには0.9%濃度の塩化ナトリウム溶
液中の0.5%濃度のカルボキシメチルロ−ス懸濁
液を体重1Kgあたり50mgの量で投与した。 個々の値に対してスチユーデント(Student)
式“t分布”統計テストを使用して、40mg/Kgの
用量で処理した群と対照群についての前記パラメ
−タ−の値を比較した。対照群と処処理群との差
が有無である(P<0.05)の場合に、生成物は利
尿活性を有すると考えられる(Blin.C.I.による
“Statistics in Biology”、第2巻、1970、マツグ
ロウ−ヒル、ニユーヨークを参照されたい)。 下記の第1表は40mg/Kgの用量で本発明による
種々の化合物を投与した後のそれぞれ異なる間隔
で集められた排泄尿量を示す。
【表】
【表】
下記の第2表は本発明による種々の化合物を40
mg/Kgの用量で投与した後に8時間にわたつて排
泄された総尿量中に測定された各種のパラメータ
ー(Na,K,C,PHおよび浸透圧)を示す。
mg/Kgの用量で投与した後に8時間にわたつて排
泄された総尿量中に測定された各種のパラメータ
ー(Na,K,C,PHおよび浸透圧)を示す。
【表】
非限定的な例として、第3表に実施例1、2お
よび3の化合物の尿量と浸透圧に対する50%有効
量をクロルタリドンと比較して示す。
よび3の化合物の尿量と浸透圧に対する50%有効
量をクロルタリドンと比較して示す。
【表】
用量のデシマル対数をプロツトし、
その回帰直線から計算した。
急性毒性 生成物はCFLP−REアルビノマウス(体重20
〜25g)とCFY−RE系Sprague−Dawleyラツト
(体重125〜175g)に5%濃度のアラビアゴムに
懸濁させた懸濁液として経口的に投与した。投与
量はマウスでは25ml/Kg(ただし1280mg/Kgの最
大量の場合は50ml/Kgの量で投与した)であり、
ラツトでは10ml/Kg(ただし1280mg/Kgの最大量
の場合は30ml/Kgの量で投与した)であつた。 50%致死量は死亡したものが全くなかつたので
決定することができなかつた。 実施例2の化合物に対して得られた結果を第4
表に実例として示す。
その回帰直線から計算した。
急性毒性 生成物はCFLP−REアルビノマウス(体重20
〜25g)とCFY−RE系Sprague−Dawleyラツト
(体重125〜175g)に5%濃度のアラビアゴムに
懸濁させた懸濁液として経口的に投与した。投与
量はマウスでは25ml/Kg(ただし1280mg/Kgの最
大量の場合は50ml/Kgの量で投与した)であり、
ラツトでは10ml/Kg(ただし1280mg/Kgの最大量
の場合は30ml/Kgの量で投与した)であつた。 50%致死量は死亡したものが全くなかつたので
決定することができなかつた。 実施例2の化合物に対して得られた結果を第4
表に実例として示す。
【表】
ヒトの治療の際に、本発明化合物について推奨
される用量は例えば錠剤の形で投与した場合一日
あたり約20〜60mgである。 本発明化合物の特定剤形を実施例として下に記
載する。 錠剤の処方例 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリメチルビリジ
ニウム.ヒドロキシド分子内 塩 …………0.020g 乳糖 ………0.1015g 澱粉 ………0.027g 微結晶セルロース ………0.018g 糊化澱粉 ………0.0054g ポリビニルピロリドン ………0.0054g ステアリン酸マグネシウム ………0.0018g コロイド二酸化ケイ素 ………0.0009g 0.1800g 本発明による医薬組成物はそれらの塩利尿効果
により心臓、腎臓および肝臓の疾患に伴つておこ
る浮腫の治療、心不全や動脈系高血圧の治療およ
び乳汁分泌仰制のために有利に使用される。 本発明による医薬組成物はもちろん活性成分と
して1種またはそれ以上の本発明化合物と、異な
る作用または補足的作用をもつ他の活性成分(例
えばベーター神経遮断作用を有して高血圧の治療
に有用な物質)とを組み合わせて含むことができ
る。
される用量は例えば錠剤の形で投与した場合一日
あたり約20〜60mgである。 本発明化合物の特定剤形を実施例として下に記
載する。 錠剤の処方例 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾイ
ル)−アミノ〕−2,4,6−トリメチルビリジ
ニウム.ヒドロキシド分子内 塩 …………0.020g 乳糖 ………0.1015g 澱粉 ………0.027g 微結晶セルロース ………0.018g 糊化澱粉 ………0.0054g ポリビニルピロリドン ………0.0054g ステアリン酸マグネシウム ………0.0018g コロイド二酸化ケイ素 ………0.0009g 0.1800g 本発明による医薬組成物はそれらの塩利尿効果
により心臓、腎臓および肝臓の疾患に伴つておこ
る浮腫の治療、心不全や動脈系高血圧の治療およ
び乳汁分泌仰制のために有利に使用される。 本発明による医薬組成物はもちろん活性成分と
して1種またはそれ以上の本発明化合物と、異な
る作用または補足的作用をもつ他の活性成分(例
えばベーター神経遮断作用を有して高血圧の治療
に有用な物質)とを組み合わせて含むことができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式または: 【式】【式】 〔式中、R1は水素原子または2−フリル−メ
チルアミノ基を表わし、 R2,R4およびR6は同一または異なつて水素原
子、直鎖または分岐鎖のC1−C4低級アルキル基
またはフエニル基を表わし、 R3は水素原子またはカルバミル基を表わし、
R5は水素原子を表わし、 Xは薬学的に許容される酸の一価の陰イオン
を表わす〕 でそれぞれ表わされるアミノピリジウム・ヒドロ
キシドの分子内塩誘導体およびそれらの対応する
塩。 2 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾ
イル)−アミノ〕−ピリジウム.ヒドロキシドの分
子内塩;1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベ
ンゾイル)−アミノ〕−2,4,6−トリメチルピ
リジニウム.ヒドロキシドの分子内塩;1−〔(4
−クロロ−3−スルフアミルベンゾイル)−アミ
ノ〕−2,6−ジメチルピリジウム.ヒドロキシ
ドの分子内塩;1−〔(4−クロロ−3−スルフア
ミルベンゾイル)−アミノ〕−3−カルバミルピリ
ニジウム.ヒドロキシドの分子内塩;1−{〔4−
クロロ−2−(2−フリルメチルアミノ)−5−ス
ルフアミルベンゾイル〕−アミノ}−2,4,6−
トリメチルピリジニウム.ヒドロキシドの分子内
塩;および1−〔(4−クロロ−3−スルフアミル
ベンゾイル)−アミノ〕−2,4,6−トリフエニ
ルピリジニウム.ヒドロキシドの分子内塩から選
択される、一般式で表わされる特許請求の範囲
第1項記載の誘導体。 3 1−〔(4−クロロ−3−スルフアミルベンゾ
イル)−アミノ〕−2,4,6−トリメチルピリジ
ニウム.クロライド;1−{〔4−クロロ−2−
(2−フリルメチルアミノ)−5−スルフアミルベ
ンゾイル−アミノ}−2,4,6−トリメチルピ
リジウム.クロライド;および1−〔(4−クロロ
−3−スルフアミルベンゾイル)−アミノ〕−2,
4,6−トリフエニルピリジニウム.クロライド
から選択される、一般式で表わされる特許請求
の範囲第1項記載の誘導体。 4 式: 〔式中、R2,R4およびR6は同一または異なつ
て水素原子、直鎖または分枝鎖のC1−C4低級ア
ルキル基またはフエニル基を表わし、 R3は水素原子またはカルバミル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、 YはBF4,CO4またはCF3SO3の陰
イオンを表わす〕 で表わされるピリリウム塩を式: 〔式中、R1は水素原子または2−フリル−メ
チルアミノ基を表わす〕 で表わされるモノ置換ヒドラジンと反応させ、得
られた対応する塩を塩基で処理することからな
る、一般式: 〔式中、各記号は前記の意味を表わす〕 で表わされる誘導体の製造方法。 5 式: 〔式中、R2,R4およびR6は同一または異なつ
て水素原子、直鎖または分枝鎖のC1−C4低級ア
ルキル基またはフエニル基を表わし、 R3は水素原子またはカルバミル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、 ZはC、または次式: の陰イオンを表わす〕 で表わされるN−アミノピリジニウム塩を式: 〔式中、R1は水素原子または2−フリル−メ
チルアミノ基を表わす〕 で表わされる酸塩化物と塩基性媒体中で反応させ
ることからなる、一般式: 〔式中、各記号は前記の意味を表わす〕 で表わされる誘導体の製造方法。 6 式: 〔式中、R2,R4およびR6は同一または異なつ
て水素原子、直鎖または分枝鎖のC1−C4低級ア
ルキル基またはフエニル基を表わし、 R3は水素原子またはカルバミル基を表わし、 R5は水素原子を表わす〕 で表わされるN−(2,4−ジニトロフエニル)−
ピリジニウム.クロライドを式: 〔式中、R1は水素原子または2−フリルメチ
ルアミノ基を表わす〕 で表わされるモノ置換ヒドラジンとプロドン受容
体として第三アミンの存在下に反応させることか
らなる、一般式: 〔式中、各記号は前記の意味を表わす〕 で表わされる誘導体の製造方法。 7 一般式: 〔式中、R1は水素原子または2−フリル−メ
チルアミノ基を表わし、 R2,R4およびR6は同一または異なつて水素原
子、直鎖または分枝鎖のC1−C4低級アルキル基
またはフエニル基を表わし、 R3は水素原子またはカルバミル基を表わし、 R5は水素原子を表わす〕 で表わされる誘導体を適当な溶媒(例えばアルコ
ールまたはケトン)中で式: HX 〔式中、X薬学的に許容される酸の一価の陰
イオンを表わす〕 で表わされる酸と反応させることからなる、一般
式: 〔式中、R1ないしR6およびXは前記の意味
を表わす〕 で表わされる誘導体の製造方法。 8 一般式または: 【式】【式】 〔式中、R1は水素原子または2−フリル−メ
チルアミノ基を表わし、 R2,R4およびR6は同一または異なつて水素原
子、直鎖または分枝鎖のC1−C4低級アルキル基
またはフエニル基を表わし、 R3は水素原子またはカルバミル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、 Xは薬学的に許容される酸の一価の陰イオン
を表わす〕 でそれぞれ表わされるアミノピリジウム・ヒドロ
キシドの分子内塩誘導体およびそれらの対応する
塩の少くとも一種を有効成分として含有する利尿
剤。
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