JP2009506089A - １１−βＨＳＤ１インヒビターとしてのピラゾロン誘導体 - Google Patents

１１−βＨＳＤ１インヒビターとしてのピラゾロン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2009506089A
JP2009506089A JP2008528461A JP2008528461A JP2009506089A JP 2009506089 A JP2009506089 A JP 2009506089A JP 2008528461 A JP2008528461 A JP 2008528461A JP 2008528461 A JP2008528461 A JP 2008528461A JP 2009506089 A JP2009506089 A JP 2009506089A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
dihydro
pyrazol
methyl
cyclopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008528461A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5073664B2 (ja
Inventor
アムライン，クルト
フンツィカー，ダニエル
クーン，ベルント
マイヴェーク，アレクサンダー・ファオ
ナイトハルト，ヴェルナー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2009506089A publication Critical patent/JP2009506089A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5073664B2 publication Critical patent/JP5073664B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/26—1-Phenyl-3-methyl-5- pyrazolones, unsubstituted or substituted on the phenyl ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１に記載の意義を有する］で示される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルは、医薬組成物の形態で使用することができる。

Description

本発明は、１１ｂ−ＨＳＤ１インヒビター（Ｔ２Ｄ）として有用な新規ピラゾロン誘導体に関する。
本発明は、特に、式：
Figure 2009506089
｛式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ピリジニルメチル、またはヘテロシクリルであり；但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３は、アダマンタニルであるかまたはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているアダマンタニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ（２．２．１）ヘプチルまたはビシクロ（２．２．２）オクチルであり、ここで、ビシクロ（２．２．１）ヘプチル及びビシクロ（２．２．２）オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、（１，２）ジアゼパンまたは２，３，４，５，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｃ）（１，２）ジアゼピンを形成し、ここで、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、（１，２）ジアゼパン及び２，３，４，５，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｃ）（１，２）ジアゼピンは、場合により、１〜３個のアルキル基で置換され；
または、Ｒ１とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；
ｍは、３、４，５または６であり；
Ｒ３は、シクロプロピル、アリールシクロプロピル、イソプロピル、tert−ブチル、アダマンタニルまたはビシクロ（２．２．２）オクチルであり、ここで、アダマンタニル及びビシクロ（２．２．２）オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキルまたはハロシクロアルキルであり；
または、Ｒ３とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し；
ｎは、３、４、５または６である｝
で示される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル、但し、Ｒ３とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成する場合、Ｒ１はアルキルであり、且つＲ２は水素またはアルキルでなく；そして、Ｒ４が水素またはアルキルである場合、Ｒ３はイソプロピルでなく；そして、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；及び１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンが除外される、に関するものである。
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、マウス及びラットではコルチコステロン）は、多くの代謝及びホメオスタシスプロセスを調節する重要な種類のアドレノコルチコステロイドであり、ストレスに対する応答の重要な成分を形成する。グルココルチコイドは、細胞内グルココルチコイドレセプターを介して、そして幾つかの組織では、ミネラルコルチコイドレセプターを介して作用し、これらはいずれも核転写因子である。標的組織へのグルココルチコイドの作用は、循環しているステロイドの濃度及び細胞のレセプター発現のみならず、グルココルチコイドがどの程度まで活性型でレセプターにアクセスするかを決定的に確定する細胞内酵素にも依存する。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、主たる活性１１−ヒドロキシ−グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール）及びそれらの不活性１１−ケト代謝産物（ヒトではコルチゾン）の相互変換を触媒する。
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）は、不活性から活性グルココルチコイドへの相互変換を行い、それにより細胞のアゴニスト濃度の局所調節と、標的組織でのコルチコステロイドレセプターの活性化において重要な役割を果たす。F. Hoffmann-La Rocheにより行われた近年の研究では、インスリン抵抗性または代謝変化に関連し得る遺伝子発現の特異的変化を特定するために、遺伝子アレイ技術を用いて、やせた人間及び肥満の人間の遺伝子発現の相違が分析された。この研究は、１１β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡが、肥満の人間の脂肪組織において、およそ２倍上方調節されることを明らかにした。さらに、マウスの脂肪細胞(adipocyte)における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、内臓肥満及びＸ症候群様表現型に至った（Masuzaki H. et al., Science. 2001 Dec 7; 294(5549):2166-70）。総合すると、これらのデータは、肥満の誘導ならびにグルコースホメオスタシス及び脂質パラメータの障害における１１β−ＨＳＤ１の重要な役割を極めて強く支持している。したがって、この酵素の選択的阻害は、２型糖尿病患者の血中グルコースレベルを低下させ、上昇した脂質パラメータを正常化し、そして／または肥満対象の体重を低下させ得る。
ヒトにおける１１β−ＨＳＤ１の阻害が有益な効果を持つかも知れないという最初の薬理学的指摘は、１１β−ＨＳＤ１及び関連酵素１１β−ＨＳＤ２の両者を阻害する抗潰瘍薬カルベノキソロンの使用によって得られた。カルベノキソロンによる処置はインスリン感受性の増大に至り、１１β−ＨＳＤ１の阻害が細胞コルチゾールレベルを低下させ、故にその有害効果の幾らかを縮小し得るということを示している（Walker et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159）。
１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、血管平滑筋、膵臓及び脳を含む多くの組織で発現される。その活性はＮＡＤＰ（Ｈ）に依存し、基質の親和性は比較的低い（１１β−ＨＳＤ２と比較して）。組織ホモジネート中の１１β−ＨＳＤ１は精製された場合、双方向性であって、１１β−デヒドロゲナーゼ及び１１β−レダクターゼ反応の両方を示し、デヒドロゲナーゼ活性の安定性がより高い（P. M. Stewart and Z. S. Krozowski, Vitam. Horm. 57(1999), pp.249-324）。しかしながら、この酵素活性を無傷の細胞で試験すると、不活性１１−ケト型から活性グルココルチコイドを再生する１１βレダクターゼ活性が優位となる。このようなグルココルチコイド再生は有効な細胞内グルココルチコイドレベルを上昇させ、それによりグリココルチコイド活性を増幅する。この上昇した細胞コルチゾール濃度が、肝臓のグルコース産生上昇、脂肪細胞の分化及びインスリン抵抗性に至り得るのである。
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、典型的なＸ症候群／糖尿病関連症状を低下させるのみならず、主たる副作用を低減及びなくすに相違ない。非特異的インヒビターカルベノキソロンによる研究は、特異的１１β−ＨＳＤ１インヒビター開発の重要性を浮き彫りにしている。１１β−ＨＳＤ２酵素の阻害は不利に耐性化され、血圧上昇を引き起こす。対照的に、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスは健康で、肥満またはストレスにより引き起こされる高血糖に耐えることが判明したから、１１β−ＨＳＤ１の阻害は有利に耐性化されるに違いない（Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23;94(26):14924-9）。絶食時と同様、これらのマウスは、糖新生に関連する重要な肝酵素の活性化を低下した。加えて、これらのマウスは脂質及びリポタンパク質プロファイルの改善を示し、ＨＳＤ１の阻害が極めて有効且つ安全となり得ることを示唆する。近年の報告は、１１β−ＨＳＤ１インヒビターが高血圧の低減（Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 July;112(1):83-90；Rauz S. et al., QJM. 2003 July;96(7):481-90）、認知改善（Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27;101(17):6734-9）またはアルツハイマー関連欠損の改善にも有益であるかも知れない事を示している。総合すると、１１β−ＨＳＤ１の阻害は糖尿病、肥満及びその他の疾患の症状を処置する、救済的(save)及び効果的なアプローチとなり得る。
式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは新規であり、価値ある薬理学的性質を持っている。特に、それらは１１ｂ−ＨＳＤ１インヒビター（Ｔ２Ｄ）であり、関連する１１β−ＨＳＤ２酵素に対する選択性を示す。故に、特異的１１β−ＨＳＤ１インヒビター（Ｔ２Ｄ）である化合物は、標的組織（肝臓、脂肪組織）における活性グルココルチコイドコルチゾールの局所濃度を調節することにより、２型糖尿病患者において、例えば血糖レベルを低下させ脂質パラメータを正常化するアプローチを示す。
本発明化合物は、代謝障害、肥満、高脂血症(dyslipidemiae)、高血圧及び／または糖尿病、特にII型糖尿病の予防及び／または処置に使用できる。
本発明化合物はさらに、高眼圧、認知、アルツハイマー及び／または神経変性の予防及び／または処置に使用できる。
さらに、本発明化合物は、特に局所適用により、創傷治癒の促進に使用できる。さらに、本発明化合物は、認知機能障害、特に加齢により発現する障害の改善、及び記憶の改善に使用できる。
さらに、本発明化合物は、アテローム性動脈硬化症の予防及び／または処置に使用できる。
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び前述したそれらの塩及びエステル自体、及び治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、それらの薬学的に許容される塩及びエステル、疾病の予防及び／または治療用、特に摂食障害、肥満、脂質異常症、高血圧及び／または糖尿病、特にII型糖尿病の処置または予防における、該化合物、エステル及び塩の使用、ならびに、代謝障害、肥満、高脂血症、高血圧、及び／または糖尿病、特にII型糖尿病の処置または予防用医薬を製造するための、該化合物、塩及びエステルの使用である。
本発明化合物は、さらに、ＰＰＡＲ（α、γ、δ）アゴニスト、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＰＰＩＶインヒビター、インスリン及び／またはリパーゼインヒビター、特にオルリスタットと組み合わせることができる。
本明細書において「アルキル」という語は、単独でまたは組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
「シクロアルキル」という語は、単独でまたは組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
「アルコキシ」という語は、単独でまたは組み合わせて、式：アルキル−Ｏ−で示される基を表し、ここで、「アルキル」という語は前記の意義を有し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert．ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、そして最も好ましくはメトキシを表す。
「ハロアルキル」という語は、単独でまたは組み合わせて、１〜５個の水素原子が、ハロゲンで、好ましくはフルオロで置換されている、前記定義によるアルキル基を表す。好ましい例はペンタフルオロエチル、そして特にトリフルオロメチルである。
「ハロシクロアルキル」という語は、単独でまたは組み合わせて、１〜５個の水素原子が、ハロゲンで、好ましくはフルオロで置換されている、前記定義によるシクロアルキル基を表す。好ましい例は、２，２−ジフルオロ−シクロプロピル及び３，３−ジフルオロ−シクロブチルである。
「ヒドロキシアルキル」という語は、単独でまたは組み合わせて、１個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基に置換されている、前記定義によるアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
「アリール」という語は、単独でまたは組み合わせて、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基を表し、これは場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ−ＳＯ２−、シクロアルキル等から各々独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。例は、フェニルまたはナフチル、特に、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個、好ましくは１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
「アリールオキシ」という語は、単独でまたは組み合わせて、アリール−Ｏ−基［式中、「アリール」という語は前記の意義を有する］を表す。
「ヘテロシクリル」という語は、単独でまたは組み合わせて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香族５〜１０員環ヘテロ環を表す。所望によりこれは、１個以上の炭素原子上で、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等で置換されていてもよく、そして／または第二窒素原子（即ち−ＮＨ−）上で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフェニルアルキルで置換されていてもよく、または、第三窒素原子（即ち＝Ｎ−）上で、オキシドで置換されていてもよく、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい。このようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾイル、イミダゾイル（例えば、イミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）及びキノキサリニルである。
「アミノ」という語は、単独でまたは組み合わせて、窒素原子を介して結合した、一級、二級または三級アミノ基［ここで二級アミノ基は、アルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、三級アミノ基は２個の類似または異なるアルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、または２個の窒素置換基が一緒になって環を形成している］、例えば−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イルまたはピペリジノ等、好ましくは一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジメチルアミノを表す。
「ハロゲン」という語は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素を表す。
「カルボニル」という語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
「アラルキル」という語は、単独でまたは組み合わせて、アリール−アルキル基［ここで、「アリール」及び「アルキル」という語は、前記定義による］を表す。
「オキシ」という語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｏ−基を表す。
「ニトロ」という語は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＯ２基を表す。
「シアノ」という語は、単独でまたは組み合わせて、−ＣＮを表す。
「薬学的に許容される塩」という語は、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものでない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持している塩を指す。この塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸、ならびに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどと形成される。さらにこれらの塩は、無機塩基または有機塩基を添加して、遊離酸に製造できる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を包含するがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級、及び三級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などの塩を包含するがこれらに限定されない。式Ｉの化合物は両性イオンの形態でも存在できる。式Ｉで示される特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
式Ｉの化合物は溶媒和、例えば水和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で起こり得、または例えば、最初は無水である、式Ｉの化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和）。薬学的に許容される塩という語は、生理学的に許容される溶媒和物をも包含する。
「薬学的に許容されるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されて、元の親化合物にインビボで変換可能な誘導体を提供する事を意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容される、そして代謝的に不安定なエステル誘導体、例えばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを包含する。さらに、一般式（Ｉ）の親化合物をインビボで生成できる、代謝的に不安定なエステルに類似する、一般式（Ｉ）の化合物の、生理学的に許容される等価物は本発明の範囲内にある。
式Ｉの化合物は幾つかの不斉中心を含み、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物またはジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在できる。
「不斉炭素原子」（Ｃ＊）という語は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン−インゴールド−プレログ変換によれば、不斉炭素原子は「Ｒ」または「Ｓ」配置となり得る。
好ましいものは、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、特に式Ｉの化合物である。
好ましいものは、
式Ｉ：
｛式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３は、アダマンタニルであるかまたはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているアダマンタニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ビシクロ（２．２．１）ヘプチルまたはビシクロ（２．２．２）オクチルであり、ここで、ビシクロ（２．２．１）ヘプチル及びビシクロ（２．２．２）オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、（１，２）ジアゼパンまたは２，３，４，５，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｃ）（１，２）ジアゼピンを形成し、ここで、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、（１，２）ジアゼパン及び２，３，４，５，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｃ）（１，２）ジアゼピンは、場合により、１〜３個のアルキル基で置換され；
または、Ｒ１とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；
ｍは、３、４，５または６であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アラルキルまたはハロアルキルであり；
または、Ｒ３とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し；そして、
ｎは、３、４、５または６である｝
で示される化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ３が、シクロプロピル、イソプロピル、tert−ブチル、アダマンタニルまたは４−メチル−ビシクロ（２．２．２）オクチルである、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ３がシクロプロピルまたはアダマンタニルである、式Ｉの化合物である。極めて好ましいものは、Ｒ３がアダマンタニルである、式Ｉの化合物である。
好ましいものは、Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アラルキルまたはハロアルキルである、式Ｉの化合物である。
さらに、好ましいものは、Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチル−シクロプロピル、tert−ブチル，２，２−ジメチル−シクロプロピル、フルオロ−フェノキシメチル、フルオロ−フェニル−エチル、クロロ−フェノキシメチル、ジクロロ−フェノキシメチル、イソプロポキシメチル、メチル、水素またはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチル−シクロプロピル、tert−ブチル，２，２−ジメチル−シクロプロピルまたは４−フルオロ−フェノキシメチルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい局面は、Ｒ３がアダマンタニルであり、Ｒ４が水素、メチルまたはシクロプロピルである、式Ｉの化合物である。
好ましいものは、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ１の定義において使用される「ヘテロシクリル」という語は、好ましくはピリジニル、特にピリジン−２−イルを意味する。
さらに好ましいものは、Ｒ１が水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ベンジル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジニルまたはフルオロフェニルである、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ１がメチルまたはフェニルである、式Ｉの化合物である。
好ましいものは、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジンまたは（１，２）ジアゼパンを形成している、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいものは、Ｒ１とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ここで、ｍは、４または５である、式Ｉの化合物である。
また好ましいものは、Ｒ３とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここで、ｎは、４または５である、式Ｉの化合物である。
好ましいものは、Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ビシクロ（２．２．１）ヘプチルまたはビシクロ（２．２．２）オクチルであり、ここで、ビシクロ（２．２．１）ヘプチル及びビシクロ（２．２．２）オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい局面は、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、１，７，７−トリメチル−ビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル、ナフチル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ２が、メチル、フルオロ−フェニル、クロロ−フェニルまたはトリフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物である。
好ましいものは、ｍが、３、４または５である、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、ｍが、４または５である化合物である。
好ましいものは、ｎが、３、４または５である、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、ｎが、４または５である化合物である。
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は：
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２，３−ジシクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−オン；
５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−１−メチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−tert−ブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
３−シクロプロピル−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン；
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
Ｎ−｛４−［４−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミド；
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−１−エチル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−イソプロポキシメチル−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−エチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン；
１−メチル−２−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オン；
１−メチル−２−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン；
１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オン；
４−tert−ブチル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−tert−ブチル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン；
２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−オン；
２−アダマンタン−１−イル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
４−アダマンタン−１−イル−１，２，５−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−１−ベンジル−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−２−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン；
３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン；
３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン；
３−アダマンタン−１−イル−１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン；
１，５−ジメチル−４−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；及び
２，５−ジメチル−４−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
である。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は：
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−１−メチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−tert−ブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；及び
３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
である。
更に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は：
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−ベンゾチアゾール−２−イル−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−エチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；及び
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
である。
式Ｉの化合物の製造方法は、本発明の一つの目的である。
本発明の式Ｉの化合物の製造は、連続または収束合成経路で実施できる。本発明の合成を以下のスキームに示す。反応及び精製の実施に必要な技術は当業者に公知である。以下のプロセスの説明に用いられる置換基及び指数は、それに反する指示がない限り、上記の意義を有する。
式Ｉの化合物は、式IIの化合物の反応により、以下の方式で容易に取得できる：Ｒ３が、シクロプロピルまたはアリールシクロプロピルを意味する式Ｉａの化合物について、まず、化合物IIをＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、次いで、適切なパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、及び塩基の存在下、適切なシクロプロピルボロン酸もしくはエステルまたはアリールシクロプロピルボロン酸もしくはエステルと反応させる（Marsden, S. P. et al. Synlett 1996, 893-894及びWallace, D. J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 49, 6987-6990）(スキーム１)。このボロン酸またはエステルは、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の文献の手順に従い、またはそれと同様にして製造する。Ｒは、例えば水素を意味するか、または化合物IIIの両方のＲ置換基が一緒になって−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−を形成する。
Figure 2009506089
Ｒ３が、アダマンタニル、ビシクロ（２．２．２）オクチルまたはtert．−ブチルを意味する式Ｉｂの化合物については、スキーム２に示すように、ペンタンまたはジクロロエタン溶媒中、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートまたは四塩化スズのようなルイス酸及び式IVで示される対応する三級アルコールを用いて、化合物IIを直接アルキル化する。Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環（特に、場合により、アルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、（１，２）ジアゼパンまたは２，３，４，５，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｃ）（１，２）ジアゼピン）を形成する、式Ｉｃの化合物については、化合物Ｉｂ（式中、Ｒ１及びＲ２＝Ｈ）を、熱または電子レンジ支援条件を用い、式Ｂｒ−Ｙ−Ｂｒで示されるジ−ハロアルカンを１当量の塩基と共に用いる一段階手順で、アルキル化する。或いは、窒素原子１または窒素原子２いずれかの上でのアルキル化と、これに続く塩基性条件またはパラジウムもしくは銅仲介カップリング反応を用いる閉環により、二段階プロセスを介して、式Ｂｒ−Ｙ−Ｂｒの化合物を用いて、環化が実施できる。
Figure 2009506089
Ｒ３とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−形成し、ここで、ｎは、３、４，５または６であるか、またはＲ３がイソプロピルを意味する、式Ｉｄの化合物は、スキーム３に示すように、適切に置換された式VIのヒドラジンを酢酸中、高温で縮合し、その後生成物を、ＤＭＦ中、熱または電子レンジ支援条件下、適切な式VIIのハライドでアルキル化する、二段階プロセスで、式Ｖの化合物から誘導される。スキーム３で出発物質として使用される式Ｖの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献中で公知であるか、または、当業者に公知のように、文献の手順と同様にして、β−ケトエステルアニオン及び対応するＲ３−ハライド親電子試薬を用いるアルキル化によって合成する。
Figure 2009506089
Ｒ４が、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキルまたはアルキルオキシアルキルを意味する、式Ｉｅの化合物は、スキーム４に示すように、塩化メチレン中、Ｂｒ２を用いる臭素化と、その後の、アセトニトリル中、炭酸セシウム及びヨウ化カリウム存在下、対応アルコール求核試薬（ＨＯ−Ｙ）による置換によって、Ｒ４がメチルを意味する式Ｉｆの化合物から製造する。
Figure 2009506089
スキーム１及び２で出発物質として使用する式IIの化合物は、スキーム５に要約するように、一般法に従って製造できるか、または商業的に入手可能であるかもしくは文献中に公知である。方法１は、式VIの置換ヒドラジンによるβ−ケトエステルの縮合と、これに続く、密封反応器中、式VIIの化合物による、熱または電子レンジ支援アルキル化を含み、式IIの化合物を生成する。方法２は、ヒドラジン水和物によるβ−ケトエステルの縮合を含み、Ｒ１及びＲ２がＨである化合物IIａを生成する。場合により、化合物IIａは、１当量の塩基との熱または電子レンジ支援条件を用い、式Ｂｒ−Ｙ−Ｂｒで示されるジ−ハロアルカンを用いて環化するか、または、窒素原子１もしくは窒素原子２いずれかの上でのアルキル化と、これに続く、公知の文献の手順に類似のまたは当業者に公知の、塩基性条件またはパラジウムもしくは銅仲介カップリング反応を用いる閉環との二段階プロセスで環化することもできる。方法３は、ＬＤＡによるジアニオン形成を介した、ジブロミドによるβ−ケトエステルのアルキル化を含み、得られたβ−ケトエステルブロミドを次いで式VIのヒドラジンと反応させて、環化したピラゾロンIIｂを得る。方法４は、tert．−ブタノール中、塩基性条件下、式VIで示される適切に置換されたヒドラジンによるアルキン酸エステルの反応（EP0680954を参照されたい）と、その後の、前記条件下での窒素原子２の位置での生成物のアルキル化を含む。
Figure 2009506089
VII及びVIIIのような、より精巧に置換されたβ−ケトエステルは、スキーム６に従って、適切な酸塩化物誘導体によるマロン酸モノエチルのアシル化、または適切なニトリル化合物による亜鉛エノラートの反応とその後の加水分解によって製造される。
Figure 2009506089
対応する式VIの置換ヒドラジンは、商業的に入手可能であるか、または文献中に公知であるか、または文献の手順と同様にして合成される（例えば、WO2004/056324; J. Org. Chem. 1984, 49, 336-42；J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7981-4またはBioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1357-1366）。スキーム５に例示されている対応β−ケトエステル出発物質は、商業的に入手可能であるか、または文献中公知であるか、または文献の手順に従って、もしくは文献の手順と同様にして、市販または既知の出発物質から合成される（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2882-2889）。
上記したような、式（Ｉ）：
Figure 2009506089
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、上記定義のとおりであり、そして、Ｒ’およびＲ”は、水素であるかまたはＲ’とＲ”は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−を形成する］で示される化合物を製造するための好ましい方法であって、下記の反応のうちの一つ、すなわち：
ａ）式Ｉで示される化合物を得るため、下記式：
Figure 2009506089
で示される化合物の、式III：
Figure 2009506089
で示される化合物の存在下での反応であり、特に好ましいものは、パラジウム触媒が存在するａ）の反応であり、好ましいものは、パラジウム触媒が、パラジウム、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ホスフィンリガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えばＫ３ＰＯ４の添加により形成される上記反応であり、
ｂ）式Ｉで示される化合物を得るため、式II：
Figure 2009506089
で示される化合物の、Ｒ３−ＯＨの存在下での反応であり、特に好ましいものは、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートまたは四塩化スズが、特に、例えばペンタンまたはジクロロエタンのような溶媒中に存在する、ｂ）の反応である、
を含む方法である。
好ましい中間体は：
５−シクロプロピル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−Ｓ−シクロプロピル−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−２−ナフタレン−１−イル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−１−エチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−エチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−ベンジル−５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−ベンジル−４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−ベンジル−５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−ベンジル−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−ベンジル−４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−オン；
２−ブロモ−３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−オン；
５−シクロブチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロブチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロブチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロブチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−シクロブチル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−シクロブチル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−メチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−tert−ブチル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−tert−ブチル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
３−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル；
５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン；
３−ブロモ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン；
４−シクロプロピル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−ブロモ−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−シクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン；
２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オン；
４−アダマンタン−１−イル−５−シクロプロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−ベンジル−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン；
４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン；及び
３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
である。
治療的活性な物質として使用するための上記の式Ｉの化合物が、本発明のさらなる目的である。
治療的活性な物質として使用するための、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；または１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンから選択される化合物もまた、本発明の一つの目的である。
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１ｂＨＳＤ１）に関連する障害に起因する疾患の予防及び治療のための医薬を製造するための、上記化合物もまた本発明の目的である。
本発明のさらなる目的は、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１ｂＨＳＤ１）に関連する障害に起因する疾患の予防及び治療のための医薬を製造するための、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；または１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンから選択される化合物である。
同様に本発明の目的は、上記式Ｉの化合物及び治療的に不活性な担体を含む医薬組成物である。
さらに、本発明の目的は、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；または１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンから選択される化合物及び治療的に不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明のさらなる好ましい態様は、糖尿病、肥満、摂食障害、高脂血症及び高血圧の処置及び予防用医薬の製造のための、上記式Ｉの化合物の使用である。
本発明の別な好ましい態様は、糖尿病、肥満、摂食障害、高脂質血症及び高血圧の処置及び予防用医薬の製造のための、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；または１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンから選択される化合物の使用である。
特に好ましいものは、II型糖尿病の処置及び予防用医薬の製造のための、上記式Ｉの化合物の使用である。
好ましいものは、II型糖尿病の処置及び予防用医薬の製造のための、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；または１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンから選択される化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、記載した方法のうち任意の一つにより製造された、上記式Ｉの化合物を含む。
さらに本発明の目的は、上記式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、肥満、摂食障害、高脂血症及び高血圧の処置及び予防のための方法である。
さらに本発明の目的は、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；または１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンから選択される化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、肥満、摂食障害、高脂血症及び高血圧の処置及び予防のための方法である。
特に好ましいものは、上記式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、II型糖尿病の処置及び予防のための方法である。
さらに好ましいものは、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；または１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンから選択される化合物の有効量を投与することを含む、II型糖尿病の処置及び予防のための方法である。
アッセイ方法
一過性発現及び部分的精製：
ヒト１１β−ＨＳＤ１タンパク質をコードしているｃＤＮＡを、発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Stratagene）中にクローニングした。このコンストラクト（詳細についてはAlex Odermatt et al.; J Biol Chem., 1999, Vol.274, Issue 40, 28762-28770を参照されたい）を使用して、ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１５７３、Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.;(1977)に記載）中、リポフェクタミンを用いてタンパク質を一過性に発現させた。トランスフェクションの４８時間後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で２回洗浄した。ＰＢＳ中の細胞懸濁液１容量に対し、氷冷細胞溶解(lysis)緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ；ｐＨ７．５；１mM ＥＤＴＡ；１００mM ＮａＣｌ）２容量を加えた。この細胞をPotterホモジナイズ（２０ストローク）により溶解した。得られたホモジネートをチップソニケーター（１０％出力；２×３０秒間）で超音波処理し、低速遠心（１０分間×９０００ｇ；４℃）により透明化した。ミクロソーム画分を高速遠心（６０分間×１１００００ｇ）により集めた。得られたペレットを保存緩衝液（２０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５；１mM ＥＤＴＡ；１０％グリセロール）に再懸濁し、遠心分離を反復した。ミクロソーム画分を含む得られたペレットを保存緩衝液に再度採り、使用するまで、アリコートを液体窒素中で冷凍保存した。
１１β−ＨＳＤ１を発現する安定な細胞株の生成
ヒト１１β−ＨＳＤ１の一過性発現に使用したものと同じコンストラクトを、このタンパク質を安定的に発現する細胞株の確立にも使用した。簡潔に述べると、（ＨＥＫ２９３）細胞を、製造者の指示に従い、リポフェクタミン試薬（Gibco BRL）を用いて、１１β−ＨＳＤ１コンストラクトでトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ジェネティシン選択（０．８mg/ml）を開始し、幾つかの安定なクローンを単離した。１個のクローンをさらに薬理学的特性決定に使用した。
ミクロソームアッセイ
ヒト１１β−ＨＳＤ１を一過性発現しているＨＥＫ２９３細胞（詳細については上記を参照されたい）から単離したミクロソームを、異なる濃度の被験物質と共に、アッセイ緩衝液（１００mM ＮａＣｌ；１mM ＥＤＴＡ；１mM ＥＧＴＡ；１mM ＭｇＣｌ；２５０mMショ糖；２０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４；コルチゾン５０−２００nM及びＮＡＤＰＨ １mM））中でインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、８０℃に加熱し（５分間）、インヒビター カルベノキソロン（１uM）を添加して、アッセイを停止した。このアッセイで産生されたコルチゾール量を、市販のＥＬＩＳＡ型コルチゾール検出キット（Assay Design, Inc.により販売されている）を用いて決定した。インヒビターをＩＣ５０値、例えばコルチゾールの産生が５０％低下する濃度によって特徴づけた。
この試験において、上記の好ましい化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し；より好ましい化合物は１００nM未満のＩＣ５０値を有する。最も好ましい化合物は１０nM未満のＩＣ５０値を有する。
細胞アッセイ
無傷の細胞におけるインヒビターの効果を測定するため、ヒト１１β−ＨＳＤ１を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞（上記参照）を、ＤＭＥＭ中の９６ウェルプレートで培養した。第一のインヒビター、そして６０分後にコルチゾンをこの細胞に加えた。５％ ＣＯ２雰囲気中３７℃で６０分間インキュベートした後、培地の一部を除き、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のＥＬＩＳＡキット（Assay Design, Inc.により販売されている）を用いて測定した。
被験化合物として、本発明の代表的化合物を使用するミクロソームアッセイで得られた結果を以下の表に示す：
Figure 2009506089
上記の化合物は１０００nM未満のＩＣ５０値を有し；好ましい化合物は１００nM未満のＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は１０nM未満のＩＣ５０値を有する。これらの結果は前記試験を用いて得られている。
式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルは、医薬として使用できる（例えば、医薬製剤の形態で）。医薬製剤は、内部的、例えば経口的（例えば錠剤、コートされる錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、エマルジョン剤または懸濁液剤の形態で）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレー剤の形態で）または直腸的（例えば、坐剤の形態で）に投与できる。しかしながら、この投与は非経口的に、例えば筋肉内または静脈内に（例えば、注射用液剤の形態で）行うこともできる。
式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルを、錠剤、コートされる錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のため、薬学的に不活性な無機または有機アジュバントを用いて加工することができる。乳糖、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩類などが、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のアジュバントとして使用できる。
軟ゼラチンカプセル剤に好適なアジュバントは、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に好適なアジュバントは、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
注射液剤に好適なアジュバントは、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に好適なアジュバントは、例えば天然または硬化油、ロウ、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
さらに、この医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有させることができる。それらはまた、さらに別の治療上有益な物質を含有させることもできる。
本発明によれば、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全及び、特に摂食障害及び肥満の予防及び処置に使用できる。用量は広範囲に変化させることができ、無論、各々の症例の個別的要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の日用量を好ましくは１〜３用量に分割する（これは例えば同量で構成することができる）ことが適切となる。しかしながら、指示されるものとして示された場合には、上記の上限値を超え得ることは明白である。
本発明を下記の実施例により説明するが、これらは非限定的性格を有する。
実施例１
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
丸底フラスコ中、酢酸（４０ml）中のメチル−３−シクロプロピル−３−オキソプロピオネート（１７ｇ）の溶液に、アルゴン下、フェニルヒドラジン（１２．９３ｇ）を加えた。混合物を油浴に浸漬し、１２０℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発し、トルエン（２×）と共沸した。次に粗残渣を、１：１ エーテル／ペンタンの混合物を用いて突き砕いて、精製して、所望の５−シクロプロピル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０．８ｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
ＤＭＦ（２５ml）中の５−シクロプロピル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５ｇ）の溶液に、ヨードメタン（１．５６ml）を加え、混合物を圧力ボンベ中に置き、密閉した。次に反応器を油浴中で２日間かけて１００℃に加熱した。次に反応器を冷却し、ＤＭＦを真空で蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、水溶液を中性のｐＨにてＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン及び３％ＡｃＯＨで溶離する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の５−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３．３５ｇ）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
塩化メチレン（８０ml）中の５−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３．３５ｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７８ｇ）を加えた。反応器をアルミフォイルで包み、２４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で還元して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３．８９ｇ）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｄ］ ４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
アルゴン下、密閉した管に、４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．５９ｇ）、シクロプロピルボロン酸（１．２３ｇ）、リン酸カリウム（８．１８ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３０ｇ）、トルエン（５０ml）及び水（３．２ml）を加えた。これに、酢酸パラジウム（０．１１ｇ）を加え、管を密閉し、１００℃で４日間撹拌した。次に反応器を冷却し、次に水／ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを与え、それをＥｔＯＡｃ／ペンタンからの結晶化により更に精製して、所望の標記化合物１．１２ｇを、白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３
４，５−ジシクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡褐色の固体として得た。（ＥＳＩ＋）：２９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５
４，５−ジシクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−フルオロフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６
２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、２−クロロフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−クロロフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１０
４，５−ジシクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（WO 2004/056324と同様にして、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンから調製した）（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１１
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、２−メトキシルフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、ナフタレン−１−イル−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−ナフタレン−１−イル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、ベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３
４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、４−フルオロフェニルヒドラジン（工程Ａ）及びヨードエタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４
４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−フルオロフェニルヒドラジン（工程Ａ）及びヨードエタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−エチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−エチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５
２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、２−クロロフェニルヒドラジン（工程Ａ）及びヨードエタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１６
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−クロロフェニルヒドラジン（工程Ａ）及びヨードエタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７
４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）及びヨードエタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１８
１−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）及びベンジルブロミド（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ １−ベンジル−５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ １−ベンジル−４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、１−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１９
４，５−ジシクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）及びブロモメチル−シクロプロパン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−シクロプロピルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２０
２−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、ベンジルヒドラジン（工程Ａ）及びヨードメタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−ベンジル−５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ２−ベンジル−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ２−ベンジル−４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、２−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２１
２，３−ジシクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オン
工程Ａ］ ３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オン
この物質を、実施例４９と同様にして、５−シクロプロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（実施例５２工程Ａを参照）及び１，５−ジブロモペンタンを使用して、３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ２−ブロモ−３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オン
この物質を、実施例１工程Ｃと同様にして、３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オンを使用して、２−ブロモ−３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｃ］ ２，３−ジシクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オン
この物質を、実施例１工程Ｄと同様にして、２−ブロモ−３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オンを使用して、２，３−ジシクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２２
５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロブチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロブチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロブチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２３
５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル及び２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロブチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロブチル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロブチル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２４
４−シクロプロピル−１−メチル−５−（ｌ−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−（ｌ−メチル−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2882-2889に従って得た）及び２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ １−メチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４−シクロプロピル−１−メチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２５
５−tert−ブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル及び２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−tert−ブチル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−tert−ブチル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、５−tert−ブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２６
４−シクロプロピル−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ３−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
この化合物を、J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2882-2889と同様にして、１−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−エタノン（J. Org. Chem. 1970, 35, 374-379に従って得た）を使用し、３−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルのラセミ体混合物を、淡黄色の油状物として得た。
工程Ｂ］ ４−シクロプロピル−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル及び２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４−シクロプロピル−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２７
３−シクロプロピル−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
工程Ａ］ ７−ブロモ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
電磁撹拌棒を備えた丸底フラスコを、アルゴンでフラッシュし、ＴＨＦ（４０ml）及びＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中の２M溶液１７．２ml）を−７８℃で仕込んだ。これに、ＴＨＦ（５ml）に溶解した３−オキソ−酪酸メチルエステル（２ｇ）を滴下した。次に溶液を０℃まで温め、ＴＨＦ（５ml）に溶解した１，３−ジブロモプロパン（３．４７ｇ）を、シリンジを介して加えた。反応物を１時間撹拌し、次に２N ＨＣｌ水溶液１０mlでクエンチし、エーテルで抽出し、合わせた有機相を、水、重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で揮発物を蒸発して、粗油状物を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によるフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の７−ブロモ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（０．９ｇ）を、黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ｌ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
丸底フラスコ中、エタノール（８０ml）中の７−ブロモ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（０．３５ｇ）の溶液に、アルゴン下、フェニルヒドラジン（０．１６ｇ）を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、１２０℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体を、ＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発し、トルエン（２×）と共沸した。次に粗残渣を１：１ エーテル／ペンタンの混合物を用いて、突き砕いて、精製して、所望の１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン（０．２１ｇ）を、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｃ］ ３−ブロモ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
塩化メチレン（４ml）中の１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン（０．２１ｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１８ｇ）を加えた。反応器をアルミフォイルで包み、２４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で減少して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の３−ブロモ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン（０．１５ｇ）を、淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｄ］ ３−シクロプロピル−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
アルゴン下、密閉管中に、３−ブロモ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン（０．１１ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．０６４ｇ）、リン酸カリウム（０．４３ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１６ｇ）及びトルエン（１ml）及び水（０．１ml）を加えた。これに、酢酸パラジウム（０．００６ｇ）を加え、管を密閉し、１００℃で２日間撹拌した。次に反応器を冷却し、水／ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の３−シクロプロピル−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オンを、淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２８
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ４−シクロプロピル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例２９（工程Ａ及びＢ）と同様にして、３−オキソ−酪酸メチルエステル及びフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用して、４−シクロプロピル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
丸底フラスコ中、ジオキサン（１．５ml）中の４−シクロプロピル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０８１ｇ）に、アルゴン下、臭素（０．０５７ｇ）を加えた。反応物を周囲温度で２日間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。粗物質をISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｃ］ ４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
アセトニトリル（５ml）の５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０９４ｇ）の溶液に、４−フルオロフェノール（０．０３４ｇ）、炭酸セシウム（０．１ｇ）及びヨウ化カリウム（３結晶）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、更に、ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を蒸発して、所望の４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０２３ｇ）を、淡ベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２９
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
丸底フラスコ中、酢酸（６．５ml）中の３−オキソ−酪酸メチルエステル（２．８ｇ）の溶液に、アルゴン下、４−フルオロフェニルヒドラジン（３．０５ｇ）を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、１２０℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、トルエン（２×）と共沸した。次に粗残渣ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離剤として使用するISCO Combiflashクロマトグラフィーにより精製して、所望の２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３．２ｇ）を、ベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
ＤＭＦ（５ml）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１ｇ）の溶液に、ヨードメタン（０．３３ml）を加え、混合物を圧力ボンベ中に置き、密閉した。次に反応器を油浴中で１００℃に２日間余加熱した。次に反応器を冷却し、ＤＭＦを真空で蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、水溶液を中性ｐＨにてＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン及び３％ＡｃＯＨで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．５ｇ）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｃ］ ４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
塩化メチレン（１０ml）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．５ｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４３ｇ）を加えた。反応器をアルミフォイルで包み、２４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で除去して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．４３ｇ）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｄ］ ４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
アルゴン下、密閉管中に、４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．４３９ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．２６５ｇ）、リン酸カリウム（１．７５ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０６５ｇ）、トルエン（３ml）及び水（０．３５ml）を加えた。これに、酢酸パラジウム（０．０２４ｇ）を加え、管を密閉し、１００℃で２日間撹拌した。次に反応器を冷却し、次に水／ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、ベージュ色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｅ］ ５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
丸底フラスコ中、ジオキサン（５ml）中の４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３２ｇ）に、アルゴン下、臭素（０．２０ｇ）を加えた。反応物を周囲温度で２日間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。粗物質を、ISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｆ］ ４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
アセトニトリル（５ml）中の５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３０ｇ）の溶液に、４−フルオロフェノール（０．０４５ｇ）、炭酸セシウム（０．１３ｇ）及びヨウ化カリウム（３結晶）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を更なるＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、揮発物を真空で蒸発し、残渣をISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用）により精製して、所望の４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０２３ｇ）を、淡ベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３０
Ｎ−｛４−［４−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
この物質を、実施例２９と同様にして、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（工程Ｆ）を使用して、Ｎ−｛４−［４−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミドをベージュ色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３１
Ｎ−｛４−［４−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
この物質を、実施例２９と同様にして、２−フルオロフェニルヒドラジン（工程Ａ）及びＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（工程Ｆ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ２−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄ］ ４−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｅ］ ５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｆの後、標記化合物、Ｎ−｛４−［４−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミドを、ベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３２
４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例２９と同様にして、２−フルオロフェニルヒドラジン（工程Ａ）を使用して、４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをベージュ色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３３
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ５−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
アルゴンでフラッシュした乾燥丸底フラスコ中、ＴＨＦ（５０ml）中のリチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘキサン／エチルベンゼン中の２M溶液１７．２ml）溶液に、ＴＨＦ（５ml）に溶解した３−オキソ−酪酸メチルエステル（２．０ｇ）を−７８℃で滴下した。次に溶液を０℃まで温め、ＴＨＦ（５ml）中の４−フルオロベンジルブロミドの溶液を、シリンジを介してすばやく加えた。反応物を０℃で更に１時間撹拌し、次に１N ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、揮発物を真空で蒸発して、粗残渣を得て、それをISCO Combiflashクロマトグラフィーにより精製して、所望の５−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（０．８７ｇ）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
密閉管中、酢酸（５ml）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（０．４３ｇ）の溶液に、４−フルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ（０．３１ｇ）を加えた。反応器を密閉し、油浴中１００℃で１８時間に浸漬した。反応器を周囲温度に冷却し、反応器を開け、内容物をＥｔＯＡｃと水の混合物に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を蒸発して、粗結晶質の物質を得た。粗生成物をエーテルで洗浄して、所望の２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３７ｇ）を、ベージュ色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｃ］ ２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
ＤＭＦ（２ml）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３４ｇ）の溶液に、ヨードメタン（０．０７ml）を加え、混合物を圧力ボンベ中に置き、密閉した。次に反応器を油浴中で１００℃に２日間余加熱した。次に反応器を冷却し、ＤＭＦを真空で蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、水溶液を中性ｐＨにてＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．２９６ｇ）を、淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｄ］ ４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
塩化メチレン（５ml）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．２９６ｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１６８ｇ）を加えた。反応器をアルミフォイルで包み、２４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で減少して、粗残渣を得た。ISCO combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３１２ｇ）を、白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｅ］ ４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
アルゴン下、密閉管中に、４−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３１２ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．１３９ｇ）、リン酸カリウム（０．９２４ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０３４ｇ）及びトルエン（３．０ml）を加えた。これに、酢酸パラジウム（０．０１３ｇ）を加え、管を密閉し、１００℃で２０時間撹拌した。次に反応器を冷却し、水／ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５５ｇ）を、白色の結晶質固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３４
４−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例３３と同様にして、２−フルオロフェニルヒドラジン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ｂ］ ２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄ］ ４−ブロモ−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｅの後、標記化合物、４−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３５
４−シクロプロピル−１−エチル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例２９と同様にして、ヨードエタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ｂ］ ｌ−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄ］ ４−シクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｅ］ ５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｆの後、標記化合物、４−シクロプロピル−１−エチル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、ベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３６
５−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ５−ブロモメチル−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
丸底フラスコ中、ジオキサン（１５ml）中の４−イソプロピル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．８ｇ）に、アルゴン下、臭素（０．５５ｇ）を加えた。反応物を周囲温度で５時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。粗物質を、ISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の５−ブロモメチル−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ５−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
ＤＭＦ（２ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散体 ０．０２３g）の懸濁液に、４−クロロフェノール（０．０４２ｇ）を０℃で加えた。これに、ＤＭＦ（１ml）中の５−ブロモメチル−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１０ｇ）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次に反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を更なるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を蒸発し、残渣をISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用）により精製して、５−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０２０ｇ）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３７
５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例３６と同様にして、２，４−ジクロロフェノール（工程Ｂ）を使用し、５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを白色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３８
５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例３６と同様にして、４−フルオロフェノール（工程Ｂ）を使用し、５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを白色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３９
５−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例３６と同様にして、２−クロロフェノール（工程Ｂ）を使用し、５−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４０
５−イソプロポキシメチル−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例３６と同様にして、プロパン−２−オール（工程Ｂ）を使用し、５−イソプロポキシメチル−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４１
１−エチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン
工程Ａ］ ２−フェニル−ｌ，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン
丸底フラスコ中、酢酸（１ml）中のシクロヘキサノン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ）の溶液に、アルゴン下、フェニルヒドラジン（０．３８ｇ）を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、１２０℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、トルエン（２×）と共沸した。次に粗残渣を、ISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離する）により精製して、所望の２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン（０．５６ｇ）を、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ １−エチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン
ＤＭＦ（１ml）中の２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン（０．１ｇ）の溶液に、ヨードエタン（０．０７３ml）を加え、混合物を圧力ボンベ中に置き、密閉した。次に反応器を油浴中で１００℃に３日間余加熱した。次に反応器を冷却し、ＤＭＦを真空で蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、水溶液を中性ｐＨにてＥｔＯＡｃでさらに２回で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン及び３％ＡｃＯＨで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望のｌ−エチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン（０．０８４ｇ）を、淡褐色の固体として得た。：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４２
１−メチル−２−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オン
この物質を、実施例４１と同様にして、２−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル（工程Ａ）及びヨードメタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オン
工程Ｂの後、標記化合物、１−メチル−２−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４３
１−メチル−２−（ｌ，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン
この物質を、実施例４１と同様にして、２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（工程Ａ）及びヨードメタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン
工程Ｂの後、標記化合物、１−メチル−２−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オンを、ベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４４
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン
この物質を、実施例４１と同様にして、２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン（工程Ａ）、及びヨードメタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン
工程Ｂの後、標記化合物、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４５
１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オン
この物質を、実施例４１と同様にして、２−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル及び２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（工程Ａ）、及びヨードメタン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オン
工程Ｂの後、標記化合物、１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４６
４−tert−ブチル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
ジクロロエタン（１ml）中のtert−ブタノール（８００μＬ）及び１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１５０ｇ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（４００μＬ）を加えた。反応物を７日間余４０℃に加熱した。次に反応混合物を冷却し、氷／水の混合物に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶液をＡｃＯＨでｐＨ＝４に酸性化し、更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を蒸発して、粗残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−tert−ブチル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０２５mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４７
４−tert−ブチル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例６１と同様にして、５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（Synthesis 1979, 4, 283-287）を使用し、２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを白色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ４−tert−ブチル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例４６と同様にして、２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、４−tert−ブチル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを淡褐色の固体として与えた、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４８
４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
丸底フラスコ中、５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４．０ｇ）及びアダマンタン−１−オール（５．６ｇ）の懸濁液を、氷／水浴で０℃に冷却した。冷却した懸濁液に、三フッ化ホウ素エチルエーテル（９．２ml）を１０分間かけて加えた。次に反応混合物を、周囲温度に温め、２４時間撹拌した。次に懸濁液を、０℃に再冷却し、５０％ＫＯＨ溶液でクエンチした。次に混合物を２N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次に得られた白色の沈殿物を、濾過により回収し、固体をエーテルで洗浄した。白色の固体をデシケーターで乾燥して、所望の４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（９．２ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４９
２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］ピラゾール−１−オン
密閉可能な圧力容器に、４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３．５ｇ）（実施例４８に記載のように）を、１，３−ジブロモプロパン（６．１ｇ）及びＤＭＦ（４０mL）及び１当量の固体の炭酸カリウムと共に入れた。反応器を密閉し、溶液を１００℃に２０間加熱した。次に反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。得られた残渣をISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカカラム）により精製して、２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］ピラゾール−１−オン（０．８２１ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５０
２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］ピリダジン−１−オン
この化合物を、実施例４９と同様にして、１，４−ジブロモ−ブタンを使用し、２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］ピリダジン−１−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５１
２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］［ｌ，２］ジアゼピン−１−オン
この化合物を、実施例４９と同様にして、１，４−ジブロモ−ペンタンを使用し、２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５２
２−アダマンタン−１−イル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］ピラゾール−１−オン
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
丸底フラスコ中、メチル−３−シクロプロピル−３−オキソプロピオネート（１０ｇ）及び酢酸（２８ml）の溶液に、アルゴン下、ヒドラジン水和物（２．２５ｇ）を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、１００℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体を１N水酸化ナトリウム水溶液に加えた。得られた沈殿物を濾過により回収し、水及び冷エーテルで洗浄して、所望の５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（８．２ｇ）を、ベージュ色の固体として得た。
工程Ｂ］ ４−アダマンタン−１−イル−５−シクロプロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例４８と同様にして、５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、４−アダマンタン−１−イル−５−シクロプロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを白色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：２５９．１［Ｍ−Ｈ］−）。
工程Ｃ］ ２−アダマンタン−１−イル−Ｓ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[ｌ，２−ａ］ピラゾール−１−オン
この化合物を、実施例４９と同様にして、４−アダマンタン−１−イル−５−シクロプロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、２−アダマンタン−１−イル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［ｌ，２−ａ］ピラゾール−１−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５３
４−アダマンタン−１−イル−１，２，５−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例４８と同様にして、１，２，５−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（v. Auwers and Niemeyer in J. Prakt. Chem. 1925, 110, 179により記載のように調製した）を使用し、４−アダマンタン−１−イル−１，２，５−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５４
４−アダマンタン−１−イル−１−ベンジル−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ １−ベンジル−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例５５と同様にして、２，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン及びベンジルブロミドを使用し、１−ベンジル−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。
工程Ｂ］ ４−アダマンタン−１−イル−１−ベンジル−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例４８と同様にして、１−ベンジル−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、所望の４−アダマンタン−１−イル−１−ベンジル−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５５
４−アダマンタン−１−イル−１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
密閉可能な管に、４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５ｇ）、２−ブロモプロパン（０．０２６ｇ）及びＤＭＦを仕込み、アルゴンでパージし、密閉した。反応器を加熱した油浴中に１１０℃で４８時間浸漬した。次に反応器を冷却し、注意深く開けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。水層を更なるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。次に相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で減少した。粗ガム状物を、シリカゲルへの吸着し、Isco Combiflashクロマトグラフィーに付し、クロマトグラフィーをした。所望の画分を蒸発して、所望の生成物、４−アダマンタン−１−イル−１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０１ｇ）を、オフホワイトの物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５６
４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例４８と同様にして、５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを淡黄色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５７
４−アダマンタン−１−イル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例４８と同様にして、１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、４−アダマンタン−１−イル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを白色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５８
４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例６１と同様にして、４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（実施例５９を参照）を使用し、４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例５９
４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例４８と同様にして、５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（Synthesis 1979, 4, 283-287）を使用し、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６０
４−アダマンタン−１−イル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例４８と同様にして、１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、４−アダマンタン−１−イル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを白色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６１
４−アダマンタン−１−イル−２−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
密閉可能な管に、４−アダマンタン−１−イル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５ｇ）、ヨードメタン（０．０３６ｇ）及びＤＭＦ（１ml）を仕込み、アルゴンでパージし、密閉した。反応器を加熱した油浴中に１１０℃で１６時間浸漬した。次に反応器を冷却し、注意深く開けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。水層を更なるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。次に相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で減少した。粗ガム状物を、シリカゲルへの吸着し、Isco Combiflashクロマトグラフィーに付して、クロマトグラフィーをした。所望の画分を蒸発して、所望の生成物、４−アダマンタン−１−イル−２−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０３５mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６２
４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
tert−ブタノール（１５ml）中のピリジン−２−イル−ヒドラジン（１ｇ）の溶液に、ブタ−２−イン酸メチルエステル（１ｇ）を３０℃で加えた。次に反応器を氷浴中で冷却し、カリウムtertブトキシド（２ｇ）を少しずつ加えて処理した。得られた懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。tert−ブタノールを真空で減少し、残渣を水に取った。水層をＤＣＭで１回抽出した。次に水層をＡｃＯＨでｐＨ＝３に酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を回収し、デシケーター中で、Ｐ２Ｏ５で乾燥して、５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例４８と同様にして、５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを白色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６３
４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例６１と同様にして、４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６４
４−アダマンタン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例６２及び６１と同様にして、２つの工程で、４−フルオロフェニルヒドラジン（実施例６２）を使用し、ヨードメタン及び４−アダマンタン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（実施例６１）を使用して、４−アダマンタン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを黄色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６５
４−アダマンタン−１−イル−２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例６１と同様にして、２つの工程で、４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（実施例５９）及びヨードエタンを使用し、４−アダマンタン−１−イル−２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６６
３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
工程Ａ］ ８−ブロモ−３−オキソ−オクタン酸メチルエステル
電磁撹拌棒を備えた丸底フラスコをアルゴンでフラッシュし、ＴＨＦ（３５ml）及びＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中の２M溶液 １７．２ml）を、−７８℃で仕込んだ。これに、ＴＨＦ（５ml）に溶解した３−オキソ−酪酸メチルエステル（２ｇ）を滴下した。次に溶液を０℃まで温め、ＴＨＦ（５ml）に溶解した１，４−ジブロモブタン（３．７２）を、シリンジを介して加えた。反応物を１時間撹拌し、次に２N ＨＣｌ水溶液１０mlでクエンチし、エーテルで抽出し、合わせた有機相を、水、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で揮発物を蒸発して、粗油状物を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によりフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の８−ブロモ−３−オキソ−オクタン酸メチルエステル（１．５ｇ）を、黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
丸底フラスコ中、エタノール（２ml）中の８−ブロモ−３−オキソ−オクタン酸メチルエステル（０．０５ｇ）の溶液に、アルゴン下、ヒドラジン水和物（０．０１ml）を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、１１０℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、エタノールを真空で蒸発し、残留固体を、ＥｔＯＡｃ及び硫酸ナトリウム水溶液に溶解した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。次に粗残渣を、１：１ エーテル／ペンタンの混合物で突き砕いて、精製して、所望の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン（０．０２ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：１５３．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
工程Ｃ］ ３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
この化合物を、実施例４８と同様にして、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンを使用し、３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンを淡黄色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６７
３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
この化合物を、実施例６１と同様にして、３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンを使用し、３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンを淡黄色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６８
３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
工程Ａ］ ７−ブロモ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
この化合物は、実施例２７、工程Ａに記載されている。
工程Ｂ］ ４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
この化合物を、実施例６６工程Ｂと同様にして、７−ブロモ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを使用し、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。
工程Ｃ］ ３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
この化合物を、実施例６６工程Ｃと同様にして、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オンを使用し、３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｄ］ ３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
この化合物を、実施例６１と同様にして、３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンを使用し、３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６９
３−アダマンタン−１−イル−１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
この化合物を、実施例６１と同様にして、３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン及びヨードエタンを使用し、３−アダマンタン−１−イル−１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オンを明褐色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７０
１，５−ジメチル−４−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例７１工程Ｂと同様にして、１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、１，５−ジメチル−４−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを白色の固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７１
２，５−ジメチル−４−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この化合物を、実施例６１と同様にして、５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（Synthesis 1979, 4, 283-287）を使用し、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ２，５−ジメチル−４−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
丸底フラスコ中、２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１５ｇ）及びアダマンタン−１−オール（０．１ｇ）の懸濁液を、氷／水浴で０℃に冷却した。冷却した懸濁液に、三フッ化ホウ素エチルエーテル（０．１８ml）を１０分間かけて加えた。次に反応混合物を周囲温度まで温め、２０日間撹拌した。次に懸濁液を０℃に再冷却し、５０％ＫＯＨ溶液でクエンチした。次に混合物をｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を除去して、粗残渣を得て、それをISCO Combiflashクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の２，５−ジメチル−４−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０３２ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７２
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７３
１−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）及びベンジルブロミド（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ １−ベンジル−５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ １−ベンジル−４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、１−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７４
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）及び１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７５
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）及び１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７６
４，５−ジシクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７７
１−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）及びベンジルブロミド（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ １−ベンジル−５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ １−ベンジル−４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、１−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７８
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７９
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−メタンスルホニル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８０
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８１
４，５−ジシクロプロピル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）及び１−ブロモメチル−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８２
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）及び３−ブロモ−１，ｌ，１−トリフルオロ−プロパン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８３
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）及び２−ブロモメチル−ピリジン（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８４
４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、ｏ−トリル−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−ｏ−トリル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−１−メチル−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８５
２−ベンゾチアゾール−２−イル−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、ベンゾチアゾール−２−イル−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ２−ベンゾチアゾール−２−イル−４−ブロモ−５−シクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、２−ベンゾチアゾール−２−イル−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８６
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，３−ジメチル−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８７
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−エチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２−エチル−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−エチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２−エチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２−エチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２−エチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８８
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８９
４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９０
４−シクロプロピル−１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様（工程Ｂ以外）にし、（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン及び４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ １−メチル−５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
硫酸ジメチル１９．５ml（５０．７mmol）を、反応器中の１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン１．５ｇ（５．１mmol）に加え、撹拌し、次に反応物を１２０℃で１５分間還流した。次に反応混合物を、水（２×４０ml）及び酢酸エチル（２×５０ml）を使用して後処理し、有機溶液を水層から分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。合わせた有機成分を分離し、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ ９５：５ ヘプタン）により精製して、１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（９１８mg、収率５８％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｃ］ ４−ブロモ−１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４−シクロプロピル−１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９１
４−シクロプロピル−５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニルクロリド
ＤＣＭ（２７．３ml）中の市販２，２-ジフルロシクロプロパン酸（１．０ｇ、８．２mmol）の溶液に、ＤＭＦを１滴加え、混合物を不活性アルゴン雰囲気で撹拌し、氷浴中で０℃に冷却した。次にシュウ酸クロリド（１当量）を注入し、次に浴槽をゆっくりと周囲温度に温め、溶液を１８時間撹拌した。次に溶液を蒸発し、真空で減少し、残留残渣を次の反応に更に精製しないで使用した。
工程Ｂ］ ３−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
丸底フラスコ中のマロン酸モノエチル（２．１６４ｇ、１６．４mmol）に、不活性アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ ６０mlを加え、容器を−７８℃に冷却した。これに、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６M溶液２０．４８ml、３２．８mmol）を加え、温度を０℃に達するように徐々に１５分間で上げた。次にリチオ化したマロン酸溶液を再びに−７８℃冷却し、ＴＨＦ（１０ml）に溶解した粗２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニルクロリドを２０分間かけて滴下し、反応混合物を０℃に温め、その時点で、ＴＬＣ（過マンガン酸カリウム染色）が示すように反応は完了した。次に反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ml）及び飽和ブライン溶液（１×２０ml）で後処理した。次にこれを酢酸エチル（２×２０ml）で抽出し、次に反応混合物の有機部分を真空で減少し、次いでシリカに吸着させ、クロマトグラフィーをした（ＡｃＯＥｔ １０：９０ ヘプタン）。所望の画分を合わせ、蒸発して、３−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（６７８mg、収率４３％）を、無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９３．３、４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｃ］ ５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、３−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及び（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｄ］ ５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例８９（工程Ｂ）と同様にして、５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、かつ５分間の反応時間を使用して、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｅ］ ４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１（工程Ｃ）と同様にして、５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用して得た。
工程Ｆ］ ４−シクロプロピル−５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１（工程Ｄ）と同様にして、４−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、所望の４−シクロプロピル−５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９２
４−シクロプロピル−５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ａ］ ３−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
亜鉛金属（０．５５８ｇ、１０ミクロン粉塵、８．５mmol）を、ＴＨＦ（２．５ml）中に撹拌し、メタンスルホン酸（０．０４mmol）を加え、７６℃で１０分間還流した。これに、３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニトリル（５００mg、４．３mmol、Elend et al. Synth Comm, 2005, 35, 657に従って調製した）を加え、反応混合物をさらに１０分間加熱した。次にＴＨＦ（０．５ml）に溶解したブロモ酢酸エチル（０．７５１ml、６．８mmol）を、シリンジポンプの助けを借りて２時間かけて注入し、添加の後、混合物をさらに３０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（３M溶液の３ml）０℃で滴下し、次に反応混合物を０℃〜２０℃の間で、１７時間撹拌した。反応混合物をＭＳ及びＴＬＣで分析し、これらが生成物の形成及び出発物質の消費を示し、反応物を水（２×２０ml）及び酢酸エチル（２×２０ml）で後処理し、次に有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で減少した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ ７：９３ ヘプタン）を使用して単離し、精製し、３−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（５９９mg、収率６８％）を、無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ］ ５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１工程Ａと同様にして、３−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及び（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを使用して、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｃ］ ５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１工程Ｂと同様にして、５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用して、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｄ］ ４−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１工程Ｃと同様にして、５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用して、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｅ］ ４−シクロプロピル−５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１工程Ｄと同様にして、４−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを使用し、所望の４−シクロプロピル−５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを黄色のガム状物として与えて、得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９３
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）及びトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（工程Ｂ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９４
４，５−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
この物質を、実施例１と同様にして、（２，２−ジメチル−プロピル）−ヒドラジン（工程Ａ）を使用し、以下の中間体を経て得た：
工程Ａ］ ５−シクロプロピル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｂ］ ５−シクロプロピル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｃ］ ４−ブロモ−５−シクロプロピル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
工程Ｄの後、標記化合物、４，５−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、下記の成分の錠剤の製造のために活性成分として、それ自体既知の方法で使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、下記の成分のカプセル剤の製造のために活性成分として、それ自体既知の方法で使用することができる：
１カプセル剤当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (28)

  1. 式：
    Figure 2009506089
    ｛式中、
    Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ピリジニルメチルまたはヘテロシクリルであり；但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３は、アダマンタニルであるかまたはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているアダマンタニルであり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ（２．２．１）ヘプチルまたはビシクロ（２．２．２）オクチルであり、ここで、ビシクロ（２．２．１）ヘプチル及びビシクロ（２．２．２）オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
    または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、（１，２）ジアゼパンまたは２，３，４，５，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｃ）（１，２）ジアゼピンを形成し、ここで、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、（１，２）ジアゼパン及び２，３，４，５，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｃ）（１，２）ジアゼピンは、場合により、１〜３個のアルキル基で置換され；
    または、Ｒ１とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；
    ｍは、３、４，５または６であり；
    Ｒ３は、シクロプロピル、アリールシクロプロピル、イソプロピル、tert−ブチル、アダマンタニルまたはビシクロ（２．２．２）オクチルであり、ここで、アダマンタニル及びビシクロ（２．２．２）オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
    Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキルまたはハロシクロアルキルであり；
    または、Ｒ３とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し；
    ｎは、３、４、５または６である｝
    で示される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル；但し、Ｒ３とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成する場合、Ｒ１は、アルキルであり、且つＲ２は、水素またはアルキルでなく；そして但し、Ｒ４が水素またはアルキルである場合、Ｒ３は、イソプロピルでなく；そして但し、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；及び１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンは除外される。
  2. Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３は、アダマンタニルであるかまたはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているアダマンタニルであり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ビシクロ（２．２．１）ヘプチルまたはビシクロ（２．２．２）オクチルであり、ここで、ビシクロ（２．２．１）ヘプチル及びビシクロ（２．２．２）オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
    または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、（１，２）ジアゼパンまたは２，３，４，５，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｃ）（１，２）ジアゼピンを形成し、ここで、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、（１，２）ジアゼパン及び２，３，４，５，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｃ）（１，２）ジアゼピンは、場合により、１〜３個のアルキル基で置換され；
    または、Ｒ１とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；
    ｍは、３、４，５または６であり；
    Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アラルキルまたはハロアルキルであり；
    または、Ｒ３とＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し；そして、
    ｎは、３、４、５または６である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ３が、シクロプロピル、イソプロピル、tert−ブチル、アダマンタニルまたは４−メチル−ビシクロ（２．２．２）オクチルである、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ３が、シクロプロピルまたはアダマンタニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチル−シクロプロピル、tert−ブチル，２，２−ジメチル−シクロプロピル、フルオロ−フェノキシメチル、フルオロ−フェニル−エチル、クロロ−フェノキシメチル、ジクロロ−フェノキシメチル、イソプロポキシメチル、メチル、水素またはトリフルオロメチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチル−シクロプロピル、tert−ブチル，２，２−ジメチル−シクロプロピルまたは４−フルオロ−フェノキシメチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ３がアダマンタニルであり、Ｒ４が水素、メチルまたはシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ベンジル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジニルまたはフルオロフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ１がメチルまたはフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジンまたは（１，２）ジアゼパンを形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ１とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ここで、ｍは４または５である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ３とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここで、ｎは、４または５である、請求項１、２、８、９及び１０のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ２が、水素、メチル、エチル、１，７，７−トリメチル−ビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−イル、ナフチル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜９、１１及び１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ２が、メチル、フルオロ−フェニル、クロロ−フェニルまたはトリフルオロメチル−フェニルである、請求項１〜９及び１１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. ４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    １−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−シクロプロピルメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２，３−ジシクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−オン；
    ５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−１−メチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ５−tert−ブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ３−シクロプロピル−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン；
    ４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    Ｎ−｛４−［４−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミド；
    Ｎ−｛４−［４−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミド；
    ４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−１−エチル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（２，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ５−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ５−イソプロポキシメチル−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    １−エチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン；
    １−メチル−２−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オン；
    １−メチル−２−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン；
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン；
    １−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロヘプタピラゾール−３−オン；
    ４−tert−ブチル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−tert−ブチル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
    ２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン；
    ２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−オン；
    ２−アダマンタン−１−イル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−１，２，５−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−１−ベンジル−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−２−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン；
    ３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン；
    ３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン；
    ３−アダマンタン−１−イル−１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン；
    １，５−ジメチル−４−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；及び
    ２，５−ジメチル−４−（４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
    から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. ４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ５−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−１−メチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ５−tert−ブチル−４−シクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−５−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２−アダマンタン−１−イル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
    ４−アダマンタン−１−イル−２，５−ジメチル−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；及び
    ３−アダマンタン−１−イル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
    から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    １−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    １−ベンジル−４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ２−ベンゾチアゾール−２−イル−４，５−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２−エチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−５−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−シクロプロピル−５−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；及び
    ４，５−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
    から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）：
    Figure 2009506089
    で示される化合物を製造するための方法であって、下記の反応のうちの一つ、すなわち：
    ａ）式Ｉで示される化合物を得るため、下記式：
    Figure 2009506089
    で示される化合物の、式III：
    Figure 2009506089
    で示される化合物の存在下での反応；
    ｂ）式Ｉで示される化合物を得るため、式II：
    Figure 2009506089
    で示される化合物の、Ｒ３−ＯＨの存在下での反応、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１に定義のとおりであり、そして、Ｒ’およびＲ”は、水素であるかまたはＲ’とＲ”は、一緒になって−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−を形成する、
    を含む方法。
  19. 治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
  20. 治療的に活性な物質として使用するための、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−メチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５−オン；１，２−ジヒドロ−５−メチル−４−トリシクロ（３．３．１．１３，７）デカ−１−イル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−１０Ｈ，１２Ｈ−インダゾロ（１，２−ａ）インダゾール−１０，１２−ジオン；１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３Ｈ−インダゾール−３−オン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンジル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−（４−メチル）−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；１，４，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロペンタピラゾロン；または１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２−フェニル−３（２Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンから選択される化合物。
  21. 酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１に関連する障害に起因する疾患の予防及び治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７または２０のいずれか一項記載の化合物。
  22. 請求項１〜１７または２０のいずれか一項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
  23. 糖尿病、肥満、摂食障害、高脂血症及び高血圧の処置及び予防用医薬を製造するための、請求項１〜１７または２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
  24. II型糖尿病の処置及び予防用医薬を製造するための、請求項２３記載の使用。
  25. 請求項１８記載の方法に従って製造された場合の、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
  26. 請求項１〜１７または２０のいずれか一項に定義される化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、肥満、摂食障害、高脂血症及び高血圧の処置及び予防のための方法。
  27. II型糖尿病の処置及び予防のための、請求項２６記載の方法。
  28. 本明細書前記の発明。
JP2008528461A 2005-08-31 2006-08-21 １１−βＨＳＤ１インヒビターとしてのピラゾロン誘導体 Expired - Fee Related JP5073664B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107970 2005-08-31
EP05107970.5 2005-08-31
PCT/EP2006/065471 WO2007025880A2 (en) 2005-08-31 2006-08-21 Pyrazolone derivatives as 11-beta hsd1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009506089A true JP2009506089A (ja) 2009-02-12
JP5073664B2 JP5073664B2 (ja) 2012-11-14

Family

ID=37729936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008528461A Expired - Fee Related JP5073664B2 (ja) 2005-08-31 2006-08-21 １１−βＨＳＤ１インヒビターとしてのピラゾロン誘導体

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7652057B2 (ja)
EP (1) EP1924562A2 (ja)
JP (1) JP5073664B2 (ja)
KR (1) KR100982088B1 (ja)
CN (1) CN101243050B (ja)
AR (1) AR055145A1 (ja)
AU (1) AU2006286646B2 (ja)
BR (1) BRPI0615039A2 (ja)
CA (1) CA2618840C (ja)
CR (1) CR9703A (ja)
EC (1) ECSP088229A (ja)
HK (1) HK1123295A1 (ja)
IL (1) IL189186A0 (ja)
MA (1) MA29775B1 (ja)
MX (1) MX2008002583A (ja)
MY (1) MY145464A (ja)
NO (1) NO20080554L (ja)
NZ (1) NZ565536A (ja)
RU (1) RU2407737C2 (ja)
TW (1) TWI332949B (ja)
UA (1) UA90742C2 (ja)
WO (1) WO2007025880A2 (ja)
ZA (1) ZA200801444B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022535663A (ja) * 2019-04-17 2022-08-10 ポンティフィカ ウニベルシダッド カトリカ デ チリ 酵素１１－ベータ脱水素酵素１型（１１β－ＨＳＤ１）の還元活性の有効かつ選択的な阻害剤としての使用に適した、アダマンチルオキサジアゾールの誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される溶媒和物、水和物および塩、それらを含む薬学的組成物、合成方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059241A2 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Cambria Pharmaceuticals, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US9145424B2 (en) 2008-11-20 2015-09-29 Northwestern University Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US9428467B2 (en) 2008-11-20 2016-08-30 Northwestern University Selective calcium channel antagonists
KR101784674B1 (ko) 2009-05-22 2017-10-12 애브비 인코포레이티드 5-ｈｔ 수용체의 조절제 및 이의 사용방법
WO2011051958A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazolones
JP5996528B2 (ja) * 2010-05-21 2016-09-21 アッヴィ・インコーポレイテッド ５−ｈｔ受容体調節物質およびその使用方法
EP2881387A1 (en) 2013-12-09 2015-06-10 Basf Se Pyrazolone compounds having herbicidal activity
EP2881388A1 (en) 2013-12-09 2015-06-10 Basf Se Pyrazolone compounds having herbicidal activity
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
WO2019048988A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Pi Industries Ltd. NOVEL FUNGICIDE HETEROCYCLIC COMPOUNDS
KR20200105652A (ko) 2017-09-08 2020-09-08 피아이 인더스트리스 엘티디. 새로운 살균성 헤테로시클릭 화합물
CN113527207B (zh) * 2020-04-22 2023-06-06 常州强力电子新材料股份有限公司 乙氧基/丙氧基改性的吡唑啉有机物、其应用、光固化组合物及光刻胶
CN112375072B (zh) * 2020-09-28 2021-05-28 上海长征富民金山制药有限公司 吡唑啉酮衍生物、注射剂及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE668628C (de) * 1935-12-08 1938-12-07 Beiersdorf & Co A G P Verfahren zur Darstellung von Alkyl- und Aralkylabkoemmlingen der 3,4-Cyclotetramethylen-1-aryl-5-pyrazolone
US2731473A (en) * 1956-01-17 New pyrazolone derivatives
JPS5668672A (en) * 1979-11-09 1981-06-09 Toho Shinyaku Kk Novel 2-acetoxybenzamide derviative, its preparation, and pharmaceutical containing said derviative as effective component
WO2004085457A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Sterix Limited 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2005016877A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Pyrazole carboxamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4415484A1 (de) 1994-05-03 1995-11-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 1-(Het)aryl-3-hydroxy-pyrazolen
US5663365A (en) 1996-10-29 1997-09-02 Japan Hydrazine Co., Ltd. Process for the preparation of pyrazolones
ATE219044T1 (de) 1997-04-10 2002-06-15 Pfizer Fluorosubstituierte adamantan-derivate
TW536387B (en) 1998-04-23 2003-06-11 Sumitomo Chemical Co Pyrazolinone compound
AU782330B2 (en) * 1999-08-31 2005-07-21 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
IL156678A0 (en) * 2000-12-28 2004-01-04 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
JP4540475B2 (ja) * 2002-08-08 2010-09-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US7368578B2 (en) * 2002-09-10 2008-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
ATE509929T1 (de) 2002-12-19 2011-06-15 Bristol Myers Squibb Co Substituierte tricyclische gamma-carbolineals serotonin-rezeptor-agonisten und antagonisten

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731473A (en) * 1956-01-17 New pyrazolone derivatives
DE668628C (de) * 1935-12-08 1938-12-07 Beiersdorf & Co A G P Verfahren zur Darstellung von Alkyl- und Aralkylabkoemmlingen der 3,4-Cyclotetramethylen-1-aryl-5-pyrazolone
JPS5668672A (en) * 1979-11-09 1981-06-09 Toho Shinyaku Kk Novel 2-acetoxybenzamide derviative, its preparation, and pharmaceutical containing said derviative as effective component
WO2004085457A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Sterix Limited 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2005016877A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Pyrazole carboxamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022535663A (ja) * 2019-04-17 2022-08-10 ポンティフィカ ウニベルシダッド カトリカ デ チリ 酵素１１－ベータ脱水素酵素１型（１１β－ＨＳＤ１）の還元活性の有効かつ選択的な阻害剤としての使用に適した、アダマンチルオキサジアゾールの誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される溶媒和物、水和物および塩、それらを含む薬学的組成物、合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20070049574A1 (en) 2007-03-01
WO2007025880A2 (en) 2007-03-08
CR9703A (es) 2008-02-20
MX2008002583A (es) 2008-03-18
IL189186A0 (en) 2008-06-05
JP5073664B2 (ja) 2012-11-14
UA90742C2 (en) 2010-05-25
ZA200801444B (en) 2008-12-31
MA29775B1 (fr) 2008-09-01
AR055145A1 (es) 2007-08-08
EP1924562A2 (en) 2008-05-28
WO2007025880A3 (en) 2007-05-03
HK1123295A1 (en) 2009-06-12
US7652057B2 (en) 2010-01-26
ECSP088229A (es) 2008-03-26
CA2618840C (en) 2011-07-05
KR20080031482A (ko) 2008-04-08
TW200740764A (en) 2007-11-01
CA2618840A1 (en) 2007-03-08
AU2006286646A1 (en) 2007-03-08
MY145464A (en) 2012-02-15
AU2006286646B2 (en) 2010-09-23
NO20080554L (no) 2008-03-14
CN101243050B (zh) 2012-07-04
CN101243050A (zh) 2008-08-13
NZ565536A (en) 2011-03-31
TWI332949B (en) 2010-11-11
RU2407737C2 (ru) 2010-12-27
KR100982088B1 (ko) 2010-09-13
RU2008111971A (ru) 2009-10-10
BRPI0615039A2 (pt) 2011-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5073664B2 (ja) １１−βＨＳＤ１インヒビターとしてのピラゾロン誘導体
JP4787321B2 (ja) ピリダジン誘導体
JP4708438B2 (ja) ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン誘導体
JP4959794B2 (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤としてのアルキルピリダジン誘導体
HRP20030783A2 (en) Pyrazole derivatives for treating hiv
JPH11217383A (ja) 化合物
RU2541533C2 (ru) Производные тетрагидроциннолина
PL180717B1 (pl) N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
JP2011520790A (ja) １１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾリジノン誘導体
KR100996749B1 (ko) 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제-1- 2-1형당뇨병 억제제
TW201526891A (zh) 作為ｃｒｔｈ２拮抗劑之吡唑化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110621

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110622

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110921

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120321

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120718

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120726

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120821

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120822

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150831

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees