JP2003238566A - 縮合複素環化合物 - Google Patents

縮合複素環化合物

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JP2003238566A JP2002026185A JP2002026185A JP2003238566A JP 2003238566 A JP2003238566 A JP 2003238566A JP 2002026185 A JP2002026185 A JP 2002026185A JP 2002026185 A JP2002026185 A JP 2002026185A JP 2003238566 A JP2003238566 A JP 2003238566A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防ま
たは治療剤などとして有用な新規縮合複素環化合物を提
供する。 【解決手段】一般式 【化１】 [式中、Ａ環は置換されていてもよい5−10員芳香環を、
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されていても
よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を、Ｘは結合手などを；Ｌは２価の炭化水素基を示す。]
で表される化合物またはその塩（ただし、３−（アミノ
メチル）−２，６，７−トリメチル−４−フェニル-1(2
H)-イソキノリノン；３−（アミノメチル）−２−メチ
ル−４−フェニル-1(2H)-イソキノリノン；３−（アミ
ノメチル）−６−クロロ−２−メチル−４−フェニル-1
(2H)-イソキノリノン；および３−（アミノメチル）−
２−イソプロピル−４−フェニル-1(2H)-イソキノリノ
ンを除く）。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ペプチダーゼ（好
ましくはジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害作用を
有し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用な新規
縮合複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ペプチダーゼは、様々な疾患に関連して
いることが知られている。ペプチダーゼの１種であるジ
ペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ(以下、ＤＰＰ−ＩＶと
略記することがある)は、Ｎ末端から2番目にプロリン
(あるいはアラニン)を含むペプチドに特異的に結合し、
そのプロリン(あるいはアラニン)のＣ末端側を切断して
ジペプチドを産生するセリンプロテアーゼである。ま
た、ＤＰＰ−ＩＶはＣＤ２６と同一分子であることも示
されており、免疫系にも関係があることが報告されてい
る。哺乳類におけるＤＰＰ−ＩＶの役割は完全には明ら
かになっていないが、神経ペプチドの代謝、Ｔ細胞の活
性化、ガン細胞の内皮細胞への接着やＨＩＶの細胞内へ
の侵入等において重要な役割を演じていると考えられて
いる。特に糖代謝の面では、ＤＰＰ−ＩＶはインクレチ
ンであるＧＬＰ−１(glucagon-like peptide-1)あるい
はＧＩＰ(Gastric inhibitory peptide/Glucose-depend
ent insulinotropic peptide)の不活性化に一役買って
いる。ＧＬＰ−１に関して更に言えば、血漿中の半減期
が1〜2分と短い上、ＤＰＰ−ＩＶによる分解産物である
ＧＬＰ−１(９−３６)ａｍｉｄｅがＧＬＰ−１受容体に
対してアンタゴニストとして働くなど、ＤＰＰ−ＩＶに
分解されることによりその生理活性が著しく損なわれる
事が知られている。そしてＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害する
ことによりＧＬＰ−１の分解を抑制すれば、グルコース
濃度依存的にインスリン分泌を促進するなどＧＬＰ−１
の有する生理活性が増強される事も知られている。これ
らの事実からＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する化合物は、
Ｉ型及びＩＩ型糖尿病などにおいて認められる耐糖能異
常、食後高血糖、空腹時高血糖やそれに伴う肥満・糖尿
病性合併症などに効果を示すことが期待される。一方、
現在使用されている糖尿病の治療剤としては、スルホニ
ルウレア剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ
阻害剤などが用いられている。しかし、スルホニルウレ
ア剤は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な
低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要である。ビグ
アナイド剤は、副作用として比較的重篤な乳酸アシドー
シスを引き起こしやすい。また、α−グルコシダーゼ阻
害剤は消化管における糖質の消化・吸収を遅延させ食後
の血糖上昇を抑制するが、膨満感あるいは下痢などの副
作用が問題となっている(JOSLIN'S DIABETES MELLITUS
13Th Edition 521-522)。
【０００３】一方、イソキノロン化合物は、以下の文献
に記載されている。 （１）特開平７−７６５７３には、式
【化２２】 ［式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよいベ
ンゼン環；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒは水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基等；Wは−Ｃ
Ｈ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＲ1、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ1 （Ｒ
1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示す）等を示す］で表される化合物が、カルシウム
拮抗作用などを有する化合物の原料化合物として記載さ
れており、
【化２３】 が具体例として記載されている。 （２）アルチブ デア ファルマツィー(Archiv der Ph
armazie),324巻,809-814頁(１９９１年)には、式
【化２４】 で表される化合物が、抗痙攣作用を有する化合物の原料
化合物として記載されている。 （３）特開平７−１０８４４には、式
【化２５】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよく；Ｂ環は置換
基を有していてもよいベンゼン環；ＸおよびＹはいずれ
か一方が、−ＮＲ1−（Ｒ1は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基等を示す）、−Ｏ−または−Ｓ
−、他方が−ＣＯ−、−ＣＳ−等；- - - - は一重結合
または二重結合；Ｚは炭素原子等；D'はＣ1- 3アルキレ
ン基；Ｒ5は水素原子または置換基を有していてもよい
炭化水素基を示す］で表される化合物が、アシル−Ｃｏ
Ａ コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡ
Ｔ）阻害作用等を有する化合物の原料化合物として記載
されている。しかしながら、これらの化合物がペプチダ
ーゼ（好ましくはＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を有するとの
報告はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、ペプチダーゼ
（好ましくはＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を有し、糖尿病の
予防または治療剤などとして有用であり、かつ薬効、作
用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化
合物の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、縮合複素
環に２価の炭化水素基を介してアミノ基が結合している
点に化学構造上の特徴を有する、一般式
【化２６】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
基を示す。］で表される化合物またはその塩が優れたペ
プチダーゼ（好ましくはＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を有
し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用であるこ
とを初めて見出した。この知見に基づいて、本発明者
は、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明は １）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（ただ
し、３−（アミノメチル）−２，６，７−トリメチル−
４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン；３−（ア
ミノメチル）−２−メチル−４−フェニル−１（２Ｈ）
−イソキノリノン；３−（アミノメチル）−６−クロロ
−２−メチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリ
ノン；および３−（アミノメチル）−２−イソプロピル
−４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンを除
く）； ２）Ａ環で示される５−１０員芳香環がベンゼン環であ
る前記１）記載の化合物； ３）Ａ環が ａ）ハロゲン原子； ｂ）ニトロ基； ｃ）シアノ基； ｄ）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基； ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭
素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルカノイル
アミノ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ
基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基から選
ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよい
Ｃ1-10アルキル基またはＣ2-10アルケニル基； ｆ）置換されてもよいヒドロキシ基； ｇ）アシル基； ｈ）置換されてもよいアミノ基； ｉ）炭素数６〜１４のアリール基； ｊ）置換されてもよいチオール基；および ｋ）置換されてもよい複素環基から選ばれる置換基を１
ないし３個有していてもよい５−１０員芳香環である前
記１）記載の化合物； ４）Ｒ1が炭素数１ないし１０のアルキル基である前記
１）記載の化合物； ５）Ｒ1が炭素数４ないし１０のアルキル基である前記
１）記載の化合物； ６）Ｘが結合手または−Ｏ−である前記１）記載の化合
物； ７）Ｌで示される２価の炭化水素基が炭素数１ないし１
０のアルキレン基である前記１）記載の化合物； ８）Ｒ2が置換されていてもよい炭化水素基である前記
１）記載の化合物； ９）Ｒ2がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、ア
ミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１ないし６
のアルキル基、炭素数１ないし６のアルコキシ基、芳香
族複素環基および炭素数３ないし１０のシクロアルキル
基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有して
いてもよい、炭素数１ないし１０のアルキル基、炭素数
６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３のアラルキ
ル基である前記１）記載の化合物。 １０）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２
−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イ
ソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリ
ル；２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−
イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソ
キノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２
−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブ
チル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリ
ル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；２−
［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチ
ル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリ
ル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−
２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−
イソキノリル］−２−プロペナミド；（Ｅ）−３−［３
−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−
１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−
２−プロペナミド；３−（アミノメチル）−２−イソブ
チル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−
６−イソキノリンカルボキサミド；２−［［３−（アミ
ノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ］ア
セタミド；またはその塩である前記１）記載の化合物； １１）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２
−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イ
ソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリ
ルまたはその塩の結晶； １２）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２
−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イ
ソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ドまたはその塩の結晶； １３）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２
−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イ
ソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ドまたはその塩の結晶； １４）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２
−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イ
ソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エ
チルまたはその塩の結晶； １５）（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブト
キシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ
−６−イソキノリル］−２−プロペナミドまたはその塩
の結晶； １６）（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソ
ブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ
−６−イソキノリル］−２−プロペナミドまたはその塩
の結晶； １７）３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オ
キソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノ
リンカルボキサミドまたはその塩の結晶； １８）２−［［３−（アミノメチル）−２−イソブチル
−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−
イソキノリル］オキシ］アセタミドまたはその塩の結
晶； １９）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含
有してなる医薬； ２０）前記１９）記載の医薬とインスリン製剤、インス
リン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグア
ナイド剤およびインスリン分泌促進剤から選ばれる少な
くとも１種とを組み合わせてなる医薬； ２１）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防または
治療剤； ２２）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを含有してなる糖尿病性合併症の予
防または治療剤； ２３）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを含有してなる耐糖能不全の予防ま
たは治療剤； ２４）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを含有してなる肥満の予防または治
療剤； ２５）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを含有してなるペプチダーゼ阻害
剤； ２６）ペプチダーゼがジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ
である前記２５）記載の阻害剤； ２７）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と
する、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方
法； ２８）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と
する、該哺乳動物における糖尿病性合併症の予防または
治療方法； ２９）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と
する、該哺乳動物における耐糖能不全の予防または治療
方法； ３０）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と
する、該哺乳動物における肥満の予防または治療方法； ３１）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と
する、該哺乳動物におけるペプチダーゼの阻害方法； ３２）糖尿病の予防または治療剤を製造するための、一
般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプ
ロドラッグの使用； ３３）糖尿病性合併症の予防または治療剤を製造するた
めの、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩また
はそのプロドラッグの使用； ３４）耐糖能不全の予防または治療剤を製造するため
の、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩または
そのプロドラッグの使用； ３５）肥満の予防または治療剤を製造するための、一般
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロ
ドラッグの使用； ３６）ペプチダーゼ阻害剤を製造するための、一般式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロド
ラッグの使用； ３７）一般式
【化２７】 ［式中、Ａ環は５−１０員芳香環を、Ｒ1およびＲ2は同
一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基ま
たは置換されていてもよい複素環基を、Ｘは結合手、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ3−
（Ｒ3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を示す）を示す］で表される化合物またはその塩を加
水分解反応に付すことを特徴とする、一般式
【化２８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩の製造法； ３８）一般式
【化２９】 ［式中、Ａ環は５−１０員芳香環を、Ｒ1およびＲ2は同
一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基ま
たは置換されていてもよい複素環基を、Ｘは結合手、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ3−
（Ｒ3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を示す）、Ｙはハロゲン原子を示す］で表される化合
物またはその塩； ３９）一般式
【化３０】 ［式中、Ａ環は５−１０員芳香環を、Ｒ1およびＲ2は同
一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基ま
たは置換されていてもよい複素環基を、Ｘは結合手、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ3−
（Ｒ3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を示す）を、Ｙはハロゲン原子を示す］で表される化
合物またはその塩；などに関する。
【０００６】以下、一般式（Ｉ）中の各記号の定義につ
いて詳述する。Ａ環で示される「置換されていてもよい
５−１０員芳香環」における「５−１０員芳香環」とし
ては、例えば５−１０員芳香族炭化水素環、５−１０員
芳香族複素環が挙げられる。５−１０員芳香族炭化水素
環の好適な例としては、ベンゼン、ナフタレンなどが挙
げられる。５−１０員芳香族複素環の好適な例として
は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４
個含有する５−１０員芳香族複素環、例えばフラン、チ
オフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラ
ゾール、１，２，３−オキサジアゾール、フラザン、
１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾー
ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、
ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾー
ル、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２
−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２
−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
キノリン、イソキノリンなどが挙げられる。「５−１０
員芳香環」は、好ましくは、ベンゼン環、ナフタレン
環、チオフェン環、ピリジン環などである。なかでも、
ベンゼン環が好ましい。
【０００７】「５−１０員芳香環」は、置換可能な位置
に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このよう
な置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ
基」、「シアノ基」、「Ｃ1-3アルキレンジオキシ
基」、「置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキ
ル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアル
ケニル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０の
アルキニル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１
０のシクロアルキル基」、「置換されていてもよい炭素
数３〜１０のシクロアルケニル基」、「置換されていて
もよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」、
「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール
基」、「置換されていてもよい複素環基」、「アシル
基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換され
ていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよい
チオール基」、「アミジノ基」などが挙げられる。
【０００８】ここで、「ハロゲン原子」としては、例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、なかで
もフッ素、塩素、臭素が好ましい。「Ｃ1-3アルキレン
ジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ、エチ
レンジオキシなどが挙げられる。「置換されていてもよ
い炭素数１〜１０のアルキル基」における「炭素数１〜
１０のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-
ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル
基」における「炭素数２〜１０のアルケニル基」として
は、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、
１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４
−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテ
ニル、１−オクテニルなどが挙げられる。「置換されて
いてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基」における
「炭素数２〜１０のアルキニル基」としては、例えばエ
チニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−
ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オク
チニルなどが挙げられる。
【０００９】前記「炭素数１〜１０のアルキル基」、
「炭素数２〜１０のアルケニル基」および「炭素数２〜
１０のアルキニル基」は、置換可能な位置に１ないし３
個の置換基を有していてもよい。このような置換基とし
ては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素
数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルな
ど）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリルなど）、非芳
香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、
チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジ
ニルなど）、炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数１
〜４のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基
（例、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基など）
でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、炭素
数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、アミジノ基、
炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基、アルコ
キシカルボニル基など）、炭素数１〜８のアルキルスル
ホニル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ
置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４の
アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスル
ファモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、１〜３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５
のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル
オキシ基、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基、炭素
数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、
ナフチルオキシなど）、チオール基、１〜３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換
されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素
数７〜１３のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリ
ールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、
スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ
基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
などが挙げられる。
【００１０】「置換されていてもよい炭素数３〜１０の
シクロアルキル基」における「炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．
２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビ
シクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］
ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられ
る。「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロア
ルケニル基」における「炭素数３〜１０のシクロアルケ
ニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イ
ル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセ
ン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙
げられる。「置換されていてもよい炭素数４〜１０のシ
クロアルカジエニル基」における「炭素数４〜１０のシ
クロアルカジエニル基」としては、例えば２，４−シク
ロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエ
ン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル
などが挙げられる。「置換されていてもよい炭素数６〜
１４のアリール基」における「炭素数６〜１４のアリー
ル基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリ
ル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル
などが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルなどが好ましい。
【００１１】「置換されていてもよい複素環基」におけ
る「複素環基」としては、非芳香族複素環基および芳香
族複素環基が挙げられる。非芳香族複素環基としては、
例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし
４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基または
縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該非芳香族縮合複
素環基としては、例えばこれら５〜７員の単環式非芳香
族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、
ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合
した基等が挙げられる。非芳香族複素環基の好適な例と
しては、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、
チオモルホリノ、１−ピペラジニル、ヘキサメチレンイ
ミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリ
ジン−３−イル、イミダゾリジン−３−イル、２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソイミダ
ゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソオキサゾリジン
−３−イル、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イ
ル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イル、５-
オキソオキサジアゾール−３−イル、５-オキソチアジ
アゾール−３−イルなどが挙げられる。
【００１２】芳香族複素環基としては、例えば環構成原
子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素
原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５
〜７員の単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環
基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例え
ばこれら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし
２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の
硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、２−フリル、３−
フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−
ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、
３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニ
ル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−
イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、
５−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、
４−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、
２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２
−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−
１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，
２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリア
ゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イ
ル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−
キナゾリル、４−キナゾリル、２−キノキサリル、２−
ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニ
ル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリル、２
−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾール−１−イル、
ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イ
ル、インドール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−３−
イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イ
ル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルなどが挙
げられる。
【００１３】前記「置換されていてもよい炭素数３〜１
０のシクロアルキル基」、「置換されていてもよい炭素
数３〜１０のシクロアルケニル基」、「置換されていて
もよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」、
「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」
および「置換されていてもよい複素環基」における置換
基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい
炭素数１〜６のアルキル基；１〜３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されて
いてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数３〜１
０のシクロアルキル基；炭素数６〜１４のアリール基
（例、フェニル、ナフチルなど）；芳香族複素環基
（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チ
アゾリルなど）；非芳香族複素環基（例、テトラヒドロ
フリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピ
ロリジニル、ピペラジニルなど）；炭素数７〜１３のア
ラルキル基；炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数
１〜１５（好ましくは炭素数２〜８）のアシル基（例、
アルカノイル基など）でモノあるいはジ置換されていて
もよいアミノ基（アミノ、モノ−またはジ−Ｃ2-10アル
カノイルアミノ、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミ
ノ、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-10アル
キル−カルバモイルアミノ、Ｃ6-14アリール−カルボニ
ルアミノ、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、Ｃ6-14アリ
ールスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルバモイ
ルアミノなど）；アミジノ基；炭素数２〜８のアシル基
（例、アルカノイル基など）；炭素数１〜４のアルキル
基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル
基；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換さ
れていてもよいスルファモイル基；カルボキシル基；炭
素数２〜８のアルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；
１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアル
コキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数
２〜５のアルケニルオキシ基；炭素数３〜７のシクロア
ルキルオキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ
基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニル
オキシ、ナフチルオキシなど）；チオール基；１〜３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチ
オ基；炭素数７〜１３のアラルキルチオ基；炭素数６〜
１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチ
オなど）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；
ニトロソ基；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜
３個である。
【００１４】「アシル基」としては、例えば式： −Ｃ
ＯＲ4，−ＣＯ−ＯＲ4，−ＳＯ2Ｒ4，−ＳＯＲ4，−Ｐ
Ｏ3Ｒ4Ｒ5，−ＣＯ−ＮＲ4aＲ5a，−ＣＳ−ＮＲ4aＲ
5a[式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素
原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換され
ていてもよい複素環基を示す。Ｒ4aおよびＲ5aは、同一
または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化
水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、
Ｒ4aおよびＲ5aは、隣接する窒素原子とともに、置換
されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい]
で表される基などが挙げられる。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4aまたは
Ｒ5aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」と
しては、Ａ環における置換基として例示した「置換され
ていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基」、「置換さ
れていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基」、「置
換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基」、
「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキ
ル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシク
ロアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数４〜
１０のシクロアルカジエニル基」および「置換されてい
てもよい炭素数６〜１４のアリール基」、および「置換
されていてもよい炭素数７〜１３のアラルキル基」、
「置換されていてもよい炭素数８〜１３のアリールアル
ケニル基」などが挙げられる。
【００１５】「置換されていてもよい炭素数７〜１３の
アラルキル基」における「炭素数７〜１３のアラルキル
基」としては、例えばベンジル、フェネチル、ナフチル
メチルなどが挙げられる。「置換されていてもよい炭素
数８〜１３のアリールアルケニル基」における「炭素数
８〜１３のアリールアルケニル基」としては、例えばス
チリルなどが挙げられる。これら「置換されていてもよ
い炭素数７〜１３のアラルキル基」および「置換されて
いてもよい炭素数８〜１３のアリールアルケニル基」に
おける置換基としては、例えば前記「置換されていても
よい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」などの置換基
として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例え
ば１〜３個である。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4aまたはＲ5aで示され
る「置換されていてもよい複素環基」としては、Ａ環に
おける置換基として例示したものが挙げられる。Ｒ4aお
よびＲ5aが隣接する窒素原子とともに形成する「置換さ
れていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素
環」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に
少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫
黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ない
し２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙
げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリ
ジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられ
る。該含窒素複素環は、置換可能な位置に１〜２個の置
換基を有していてもよい。このような置換基としては、
ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ
1-6アルキル基、Ｃ7-1 3アラルキル基（例、ベンジル、
ジフェニルメチルなど）などが挙げられる。
【００１６】「アシル基」の好適な例としては、ホルミ
ル、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタ
ノイルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル(例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ6-14アリ
ール−カルボニル（例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2
−ナフトイルなど）、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニ
ル（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカ
ルボニルなど）、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニルなど）、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およ
びＣ1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル）−カ
ルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、
エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ト
リフルオロエチルカルバモイルなど)、Ｃ6-14アリール
−カルバモイル（例、フェニルカルバモイルなど）、Ｃ
3-10シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピ
ルカルバモイルなど）、Ｃ7-13アラルキル−カルバモイ
ル（例、ベンジルカルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキル
スルホニル（例、メチルスルホニルなど）、Ｃ6-14アリ
ールスルホニル（例、フェニルスルホニルなど）、ヒド
ロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニ
ル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニ
ルなど）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルス
ルフィニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルバモイル
(例、メトキシカルバモイル)、アミノカルバモイル、ヒ
ドロキシカルバモイル、チオカルバモイルなどが挙げら
れる。
【００１７】「置換されていてもよいアミノ基」として
は、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１
０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル
基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜
１４のアリール基およびアシル基から選ばれる１または
２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げら
れる。ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭
素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシ
クロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニ
ル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「アシ
ル基」としては、Ａ環における置換基として例示したも
のが挙げられる。置換されたアミノ基の好適な例として
は、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルアミノ（例、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−また
はジ−Ｃ2-10アルケニルアミノ（例、ジアリルアミ
ノ）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキルアミノ
（例、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ
2-10アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミ
ノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カル
ボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ6-14アリー
ルアミノ（例、フェニルアミノ）、カルバモイルアミ
ノ、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルア
ミノ（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバ
モイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ
（例、メトキシカルボニルアミノ）、Ｃ7-13アラルキル
オキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミ
ノ（例、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキ
シルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ1-10アル
キルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、
ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニ
ルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルバモイルアミノ(例、メトキシカルバモ
イルアミノ)等が挙げられる。
【００１８】「置換されていてもよいヒドロキシ基」と
しては、例えばそれぞれ置換されていてもよい「炭素数
１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニ
ル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数
３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシ
クロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」
または「炭素数７〜１３のアラルキル基」で置換されて
いてもよいヒドロキシ基が挙げられる。ここで、「炭素
数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケ
ニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素
数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０の
シクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール
基」または「炭素数７〜１３のアラルキル基」として
は、前記Ｒ4などとして例示したものが挙げられる。こ
れら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１
０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル
基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素
数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４
のアリール基」および「炭素数７〜１３のアラルキル
基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換
基を有していてもよい。このような置換基としては、例
えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のア
ルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル
基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、炭素数
３〜１０のシクロアルキル基、カルボキシル基、アミノ
基、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基等が挙げられ
る。
【００１９】置換されたヒドロキシ基は、好ましくは、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のア
ルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル
基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボ
キシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルカノイルアミ
ノ基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ば
れる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよ
い、「炭素数１〜１０のアルコキシ基」、「炭素数２〜
１０のアルケニルオキシ基」、「炭素数２〜１０のアル
キニルオキシ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル
オキシ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニルオキ
シ基」、「炭素数６〜１４のアリールオキシ基」、「炭
素数７〜１３のアラルキルオキシ基」等である。ここ
で、「炭素数１〜１０のアルコキシ基」としては、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオ
キシなどが挙げられる。「炭素数２〜１０のアルケニル
オキシ基」としては、例えばアリル（allyl）オキシ、
クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニ
ルオキシなどが挙げられる。「炭素数２〜１０のアルキ
ニルオキシ基」としては、例えばエチニルオキシ、プロ
ピニルオキシ、ペンチニルオキシなどが挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基」として
は、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシなどが挙げられる。「炭素数３〜１
０のシクロアルケニルオキシ基」としては、例えば２−
シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ
などが挙げられる。「炭素数６〜１４のアリールオキシ
基」としては、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が
挙げられる。「炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基」
としては、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、
ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００２０】置換されたヒドロキシ基は、さらに好まし
くは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５の
アルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル
基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボ
キシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルカノイルアミ
ノ基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ば
れる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよ
い、「炭素数１〜１０のアルコキシ基」、「炭素数３〜
１０のシクロアルキルオキシ基」または「炭素数７〜１
３のアラルキルオキシ基」である。
【００２１】「置換されていてもよいチオール基」とし
ては、例えばそれぞれ置換されていてもよい「炭素数１
〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル
基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３
〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシク
ロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」ま
たは「炭素数７〜１３のアラルキル基」で置換されてい
てもよいチオール基が挙げられる。ここで、「炭素数１
〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル
基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３
〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシク
ロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」ま
たは「炭素数７〜１３のアラルキル基」としては、前記
Ｒ4などとして例示したものが挙げられる。これら「炭
素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアル
ケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭
素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０
のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール
基」および「炭素数７〜１３のアラルキル基」は、それ
ぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有してい
てもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数
１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカル
ボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、シアノ基、
カルバモイル基、ヒドロキシ基、炭素数３〜１０のシク
ロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数２〜
５のアルカノイルアミノ基等が挙げられる。
【００２２】置換されたチオール基は、好ましくは、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキ
シカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、シア
ノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボキシル
基、アミノ基、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基お
よび炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１
ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、「炭
素数１〜１０のアルキルチオ基」、「炭素数２〜１０の
アルケニルチオ基」、「炭素数２〜１０のアルキニルチ
オ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基」、
「炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基」、「炭素
数６〜１４のアリールチオ基」、「炭素数７〜１３のア
ラルキルチオ基」等が挙げられる。「炭素数１〜１０の
アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、
ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、
ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられ
る。「炭素数２〜１０のアルケニルチオ基」としては、
例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、２−ペン
テニルチオ、３−ヘキセニルチオなどが挙げられる。
「炭素数２〜１０のアルキニルチオ基」としては、例え
ばエチニルチオ、プロピニルチオ、ペンチニルチオなど
が挙げられる。「炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ
基」としては、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチ
ルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。「炭素数
３〜１０のシクロアルケニルチオ基」としては、例えば
２−シクロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオ
などが挙げられる。「炭素数６〜１４のアリールチオ
基」としては、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が
挙げられる。「炭素数７〜１３のアラルキルチオ基」と
しては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチ
ルメチルチオ等が挙げられる。置換されたチオール基
は、さらに好ましくは、カルバモイル基で置換されてい
てもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基である。
【００２３】Ａ環で示される「５−１０員芳香環」にお
ける「置換基」の好適な具体例としては、 １）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）； ２）ニトロ基； ３）シアノ基； ４）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキ
シ）； ５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭
素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカ
ルボニル）、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭
素数２〜８のアルカノイルアミノ基（例、アセチルアミ
ノ、イソブタノイルアミノ）、炭素数２〜８のアルコキ
シカルボニルアミノ基（例、エトキシカルボニルアミ
ノ）、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基
（例、メチルスルホニルアミノ）から選ばれる置換基を
それぞれ１ないし３個有していてもよいＣ 1-10アルキル
基（例、メチル、エチル）またはＣ2-10アルケニル基
（例、エテニル）； ６）置換されていてもよいヒドロキシ基［例、ハロゲン
原子、炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ）、
炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル）、炭素数２〜５のア
ルカノイル基（例、ピバロイル）、シアノ基、カルバモ
イル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、炭
素数２〜５のアルカノイルアミノ基（例、アセチルアミ
ノ）および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シ
クロプロピル、シクロヘキシル）から選ばれる１ないし
３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、炭素数１〜
１０のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ）、炭
素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペ
ンチルオキシ）または炭素数７〜１３のアラルキルオキ
シ基（例、ベンジルオキシ）；ヒドロキシ基］； ７）アシル基［例、ホルミル、カルボキシル、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、カルバモ
イル、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、
モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキ
シ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アル
キル）−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシ
カルボニルメチルカルバモイルなど)、Ｃ3-10シクロア
ルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイ
ル）、Ｃ7-13アラルキル−カルバモイル（例、ベンジル
カルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含
窒素複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニ
ル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル（例、メチルスルホニル）、Ｃ1-6アルキルスルフィ
ニル（例、メチルスルフィニル）、チオカルバモイ
ル］； ８）置換されていてもよいアミノ基［例、アミノ、モノ
−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ（例、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、イソブタノイルアミノ、
イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボ
ニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバ
モイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カル
バモイルアミノ（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメ
チルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニ
ルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアル
キル−カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニ
ルアミノ）、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミ
ノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ（例、メチル
スルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ
6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニ
ルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ
(例、メトキシカルバモイルアミノ)］； ９）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）； １０）置換されていてもよいチオール基［例、カルバモ
イル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキ
ルチオ基（例、メチルチオ）］； １１）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３
個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシ
ル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好まし
くはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル
基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルア
ミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミ
ノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メ
トキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モ
ノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基
（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイ
ルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基
（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カ
ルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニ
ルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニ
ルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルス
ルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基
およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メ
トキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個
の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基
（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキ
サジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好
ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサ
ジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３
−イル）］； １２）アミジノ基；などが挙げられる。置換基の数は、
好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１ないし２
個である。
【００２４】Ａ環で示される「５−１０員芳香環」にお
ける「置換基」は、好ましくは １）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）； ２）ニトロ基； ３）シアノ基； ４）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキ
シ）； ５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭
素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルカノイル
アミノ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ
基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基から選
ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよい
Ｃ1-10アルキル基またはＣ2-10アルケニル基； ６）置換されていてもよいヒドロキシ基（例、ハロゲン
原子、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のア
ルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル
基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボ
キシル基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から
選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していても
よい、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数３〜１０
のシクロアルキルオキシ基または炭素数７〜１３のアラ
ルキルオキシ基；ヒドロキシ基）； ７）アシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲ
ン原子およびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アル
キル）−カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル−カルバ
モイル、Ｃ7-13アラルキル−カルバモイル、ヒドロキシ
で置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル、チオカルバモイル、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル）； ８）置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノ
−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ、Ｃ1-10アルコ
キシ−カルボニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1- 10アル
キル−カルバモイルアミノ、Ｃ6-14アリール−カルボニ
ルアミノ、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、Ｃ6-14アリ
ールスルホニルアミノ、カルバモイルアミノ）；または ９）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個
のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル
基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボ
ニル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−
またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基、Ｃ1-10アルコ
キシ−カルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モ
ノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ
基、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ3-10シク
ロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ 7-13アラルキルオ
キシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10ア
ルキルスルホニルアミノ基、Ｃ6-14アリールスルホニル
アミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ
基から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有して
いてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエ
ニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、
テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）ま
たは非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソイン
ドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−
オキソチアジアゾール−３−イル）］などである。置換
基の数は、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは
１ないし２個である。
【００２５】Ａ環で示される「５−１０員芳香環」にお
ける「置換基」は、さらに好ましくは １）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）； ２）ニトロ基； ３）シアノ基； ４）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキ
シ）； ５）置換されていてもよいヒドロキシ基（好ましくは、
メトキシ、カルバモイルメトキシなど）； ６）アシル基（好ましくは、カルバモイル、メトキシカ
ルボニルなど）； ７）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、アセ
チルアミノなど）； ８）カルバモイル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ
1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ2-10アル
ケニル基（好ましくはエテニル）； ９）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個
のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル
基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボ
ニル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−
またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基、Ｃ1-10アルコ
キシ−カルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モ
ノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ
基、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ3-10シク
ロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ 7-13アラルキルオ
キシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10ア
ルキルスルホニルアミノ基、Ｃ6-14アリールスルホニル
アミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ
基から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有して
いてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエ
ニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、
テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）ま
たは非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソイン
ドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−
オキソチアジアゾール−３−イル）］などである。置換
基の数は、好ましくは１ないし２個である。
【００２６】Ａ環は、好ましくは １）シアノ基； ２）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜
８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカル
ボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ
有していてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくはエチ
ル）またはＣ2-10アルケニル基（好ましくはエテニ
ル）； ３）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、
カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５の
アルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニ
ル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していても
よい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキ
シ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３
のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］
［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］； ４）アシル基［好ましくはＣ1-6アルキル−カルボニル
（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−または
ジ−（ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ−カルボニ
ルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル）−カルバモイル(好ましくはメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバ
モイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルな
ど)、Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル（好ましく
はシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ7-13アラルキル−
カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒ
ドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボ
ニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノ
カルボニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（好ましくは
メチルスルホニル）、Ｃ1 -6アルキルスルフィニル（好
ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ 1-6
アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニ
ル）、チオカルバモイル］； ５）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カル
バモイルアミノ）； ６）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カ
ルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の
アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）］； ７）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１な
いし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチ
ル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカル
ボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ
基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソ
ペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル
アミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモ
イルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カル
バモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジ
メチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボ
ニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロ
アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキ
シ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アル
キルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミ
ノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスル
ホニルアミノ基およびＣ1- 6アルコキシ−カルバモイル
アミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれ
る１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳
香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香
族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５
−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチア
ジアゾール−３−イル）］； ８）アミジノ基；から選ばれる１ないし２個の置換基を
有していてもよいベンゼン環である。
【００２７】Ａ環は、さらに好ましくは １）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜
８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカル
ボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ
有するＣ1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ
2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）； ２）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、
カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５の
アルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニ
ル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していても
よい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキ
シ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３
のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］
［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］； ３）アシル基［好ましくはＣ1-6アルキル−カルボニル
（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−または
ジ−（ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ−カルボニ
ルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル）−カルバモイル(好ましくはメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバ
モイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルな
ど)、Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル（好ましく
はシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ7-13アラルキル−
カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒ
ドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボ
ニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノ
カルボニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（好ましくは
メチルスルホニル）、Ｃ1 -6アルキルスルフィニル（好
ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ 1-6
アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニ
ル）、チオカルバモイル］； ４）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１な
いし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチ
ル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカル
ボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ
基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソ
ペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル
アミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモ
イルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバ
モイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメ
チルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニ
ルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロア
ルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ
−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキ
ルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、
ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニ
ルアミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミ
ノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１
ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族
複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピ
リジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素
環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキ
ソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾ
ール−３−イル）］；から選ばれる１ないし２個の置換
基を有するベンゼン環である。
【００２８】Ｒ1およびＲ2で示される「置換されていて
もよい炭化水素基」としては、前記Ｒ4などとして例示
したものが挙げられる。Ｒ1およびＲ2で示される「置換
されていてもよい複素環基」としては、Ａ環における置
換基として例示したものが挙げられる。Ｒ1は、好まし
くは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好
ましくは炭素数３ないし１０のシクロアルキル基（例、
シクロプロピルなど）で置換されていてもよい炭素数１
ないし１０のアルキル基である。Ｒ1は、特に好ましく
は炭素数４ないし１０のアルキル基および炭素数４ない
し１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロ
プロピルメチル）であり、なかでも炭素数４ないし５の
アルキル基（例、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、
t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
１−エチルプロピルなど）が好ましい。Ｒ2は、好まし
くは置換されていてもよい炭化水素基である。Ｒ2は、
さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素な
ど）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化
されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基（例、
トリフルオロメチル、メチルなど）、炭素数１ないし６
のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複素環基
（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３ないし
１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）か
ら選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の
置換基をそれぞれ有していてもよい、炭素数１ないし１
０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチ
ル、ペンチルなど）、炭素数６〜１４のアリール基
（例、フェニルなど）または炭素数７〜１３のアラルキ
ル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルな
ど）である。
【００２９】Ｘは、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または
置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す。Ｒ3
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として
は、前記Ｒ4などとして例示したものが挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは炭
素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチルなど）
などである。
【００３０】一般式（Ｉ）中、Ｘが結合手である場合、
Ｒ2は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素
など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン
化されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基
（例、トリフルオロメチル、メチルなど）、炭素数１な
いし６のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複
素環基（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３
ないし１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルな
ど）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していても
よい、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルな
ど）である。一般式（Ｉ）中、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ3−である場合、Ｒ
2は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素など）、
ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン化されていてもよい
炭素数１ないし６のアルキル基（例、トリフルオロメチ
ルなど）、炭素数１ないし６のアルコキシ基（例、メト
キシなど）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニル
など）および炭素数３ないし１０のシクロアルキル基
（例、シクロペンチルなど）から選ばれる１ないし３個
（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有して
いてもよい、炭素数１ないし１０のアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチルなど）また
は炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジルなど）
である。Ｘは、好ましくは結合手または−Ｏ−である。
【００３１】Ｌで示される「２価の炭化水素基」として
は、例えば （１）Ｃ1-10アルキレン（例えば、−ＣＨ2−、−（Ｃ
Ｈ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ
2）5−、−（ＣＨ2）6−、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（Ｃ
Ｈ3）2−、−（ＣＨ（ＣＨ3））2−、−（ＣＨ2）2Ｃ
（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）3Ｃ（ＣＨ3）2−など）； （２）Ｃ2-10アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−など）； （３）Ｃ2-10アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
Ｈ2−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−な
ど）などが挙げられる。「２価の炭化水素基」は、好ま
しくはＣ1-10アルキレン、さらに好ましくは、−ＣＨ2
−、−（ＣＨ2）2−などである。とりわけ−ＣＨ2−が
好ましい。
【００３２】化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の
化合物が挙げられる。 ［化合物Ａ］Ａ環が、 １）ハロゲン原子； ２）ニトロ基； ３）シアノ基； ４）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基； ５）置換されていてもよいヒドロキシ基（好ましくは、
メトキシ、カルバモイルメトキシなど）； ６）アシル基（好ましくは、カルバモイル、メトキシカ
ルボニルなど）；および ７）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、アセ
チルアミノなど）から選ばれる１ないし２個の置換基を
それぞれ有していてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環
またはチオフェン環；Ｒ1が炭素数１ないし１０のアル
キル基（好ましくは炭素数４ないし１０のアルキル
基）；Ｒ2がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、
ハロゲン化されていてもよい炭素数１ないし６のアルキ
ル基、炭素数１ないし６のアルコキシ基、芳香族複素環
基（例、キノリルなど）および炭素数３ないし１０のシ
クロアルキル基から選ばれる１ないし２個の置換基をそ
れぞれ有していてもよい、炭素数１ないし１０のアルキ
ル基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１
３のアラルキル基；Ｘが結合手または−Ｏ−；ＬがＣ
1-10アルキレン；である化合物。
【００３３】［化合物Ｂ］Ａ環が、 １）シアノ基； ２）カルバモイル基またはカルボキシル基でそれぞれ置
換されていてもよいＣ1- 10アルキル基（好ましくはエチ
ル）またはＣ2-10アルケニル基（好ましくはエテニ
ル）； ３）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、
カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５の
アルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニ
ル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していても
よい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキ
シ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３
のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］
［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］； ４）アシル基［好ましくはＣ1-6アルキル−カルボニル
（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−または
ジ−（ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ−カルボニ
ルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル）−カルバモイル(好ましくはメチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバ
モイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルな
ど)、Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル（好ましく
はシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ7-13アラルキル−
カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒ
ドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボ
ニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノ
カルボニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（好ましくは
メチルスルホニル）、Ｃ1 -6アルキルスルフィニル（好
ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ 1-6
アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニ
ル）、チオカルバモイル］； ５）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カル
バモイルアミノ）； ６）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カ
ルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０の
アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）； ７）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１な
いし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチ
ル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカル
ボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ
基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソ
ペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル
アミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモ
イルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カル
バモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジ
メチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボ
ニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロ
アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキ
シ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アル
キルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミ
ノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスル
ホニルアミノ基およびＣ1- 6アルコキシ−カルバモイル
アミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれ
る１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳
香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香
族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５
−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチア
ジアゾール−３−イル）］； ８）アミジノ基；から選ばれる１ないし２個の置換基を
有していてもよいベンゼン環；Ｒ1が炭素数４ないし１
０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチ
ル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキ
ル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；Ｒ2がハロ
ゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）およびＣ1-6アル
キル（好ましくはメチル）から選ばれる１ないし２個の
置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基
（好ましくはフェニル）；Ｘが結合手；ＬがＣ1-10アル
キレン（好ましくは−CH2−）；である化合物。
【００３４】［化合物Ｃ］Ａ環が、 １）炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましく
はエトキシカルボニル）またはカルバモイル基でそれぞ
れ置換されていてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくは
エチル）またはＣ2-10アルケニル基（好ましくはエテニ
ル）； ２）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、
カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０
のアルコキシ基（好ましくはメトキシ）；さらに好まし
くは、カルバモイルメトキシ］； ３）アシル基（好ましくはカルバモイル、チオカルバモ
イル、カルボキシル）； ４）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、Ｃ
1-6アルキル基（好ましくはメチル）、カルボキシル
基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましく
はエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、
アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ
基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、
Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシ
カルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、
メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミ
ノ）、Ｃ 6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベン
ゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルア
ミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ
基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニル
アミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ
1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカ
ルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基
を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリ
ル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾ
リル）または非芳香族複素環基（好ましくは、５−オキ
ソオキサジアゾール−３−イル）］；から選ばれる１な
いし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；Ｒ1
が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブ
チル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシク
ロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチ
ル）；Ｒ2が１ないし３個のハロゲン原子で置換されて
いてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基（好ましく
はブチル）；Ｘが−Ｏ−；ＬがＣ1-10アルキレン（好ま
しくは−CH2−）；である化合物。
【００３５】化合物（Ｉ）の好適な例としては、下式で
表される化合物が挙げられる。
【化３１】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】 なお、表中の略号は下記の意味を示す。
【化３２】 Me：メチル、Et:エチル、CF3: トリフルオロメチル、ne
o-Pent: ネオペンチル、n-Bu：n-ブチル、i-Bu:イソブ
チル、i-Pr：イソプロピル、Ph：フェニル、n-Pr：n-プ
ロピル、4-NO2Ph:4-ニトロフェニル、4-MeOPh:4-メトキ
シフェニル、4-MePh:4-メチルフェニル、4-HOPh:4-ヒド
ロキシフェニル、3-MeOPh:3-メトキシフェニル、3-HOP
h:3-ヒドロキシフェニル、4-FPh:4-フルオロフェニル、
4-CF3Ph:4-トリフルオロメチルフェニル、3-NO2Ph:3-ニ
トロフェニル、3-NH2Ph:3-アミノフェニル、n-Pent：n-
ペンチル、i-Pent：イソペンチル、c-Pr：シクロプロピ
ル、c-Hex：シクロヘキシル、4-ClPh:4-クロロフェニ
ル、2-FPh:2-フルオロフェニル、3-FPh:3-フルオロフェ
ニル、Cbz：ベンジルオキシカルボニル、Ac：アセチ
ル、Ms：メタンスルホニル
【００３６】化合物（Ｉ）のさらに好適な例としては、
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソ
ブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノ
リル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；２
−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブ
チル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリ
ル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−［３
−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−
１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；２−［３−
（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１
−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−
１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；（Ｅ）−
３−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソ
ブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノ
リル］−２−プロペナミド；（Ｅ）−３−［３−（アミ
ノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロ
ペナミド；３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１
−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソ
キノリンカルボキサミド；２−［［３−（アミノメチ
ル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−
１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ］アセタ
ミド；などが挙げられる。
【００３７】一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化
合物（Ｉ）と略記することがある）の塩としては、薬理
学的に許容される塩が好ましく、このような塩として
は、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩
などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；
カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられ
る。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチ
レンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の
好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、
シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性
アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸
との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩が挙げられる。上記した塩の中でもナト
リウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。
【００３８】化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内に
おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合
物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）
に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオ
キシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物な
ど）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、
りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の
水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル
化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニ
ル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物
など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、
アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ
ル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボ
キシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル
化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化
合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知
の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができ
る。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１
９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁か
ら１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合
物（Ｉ）に変化するものであってもよい。また、化合物
（Ｉ）は、同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）な
どで標識されていてもよい。さらに、化合物（Ｉ）は、
無水物であっても、水和物であってもよい。
【００３９】化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することが
ある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許
容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることによ
り、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述
する各種疾患の予防または治療剤として用いることがで
きる。ここにおいて、薬理学的に許容される担体として
は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物
質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁
化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘
味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の
好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ
−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリ
ン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラ
ビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、
合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウムなどが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好
適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、ア
ラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶
セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、
デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例として
は、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースなどが挙げられる。
【００４０】溶剤の好適な例としては、注射用水、生理
的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ
油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶解補助剤
の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安
息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コ
レステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステ
アリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリ
ソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが
挙げられる。等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリ
ウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトー
ル、ブドウ糖などが挙げられる。緩衝剤の好適な例とし
ては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩
衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、
ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な
例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸
化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩
などが挙げられる。着色剤の好適な例としては、水溶性
食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄
色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用
色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール
色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロ
チン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられ
る。甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウ
ム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステ
ビアなどが挙げられる。
【００４１】前記医薬組成物の剤形としては、例えば錠
剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフ
トカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散
剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口
剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋
肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤など）、外用剤
（例、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、
膣坐剤など）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、
点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口
的あるいは非経口的に安全に投与できる。これらの製剤
は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤
（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例え
ば日本薬局方に記載の方法等により製造することができ
る。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本
発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば約０．
１〜１００重量％である。
【００４２】例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤
（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールな
ど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴ
ム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピル
セルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤
（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレ
ングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体
公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性
フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティン
グ基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げら
れる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タ
ルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、
プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２
種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング
基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど
のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プ
ルランなどの多糖類などが挙げられる。腸溶性フィルム
コーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピル
メチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシ
メチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなど
のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ
〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、
メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３
０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリ
ル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロー
ムファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックな
どの天然物などが挙げられる。徐放性フィルムコーティ
ング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセル
ロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポ
リマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームフ
ァルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共
重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ローム
ファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられ
る。上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜
の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの
際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤
を用いてもよい。
【００４３】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソ
ルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０な
ど）、ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセル
ロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メ
チルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコー
ル，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトー
ル，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性
溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）ある
いは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウ
モロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）な
どに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造され
る。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清
アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール
等）等の添加物を用いてもよい。
【００４４】本発明化合物および本発明の医薬は、毒性
が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特に
ヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診
断薬として用いることができる。本発明化合物および本
発明の医薬は、優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、ペ
プチドホルモン、サイトカイン、神経伝達物質等の生理
活性物質のペプチダーゼによる分解を抑制することがで
きる。該ペプチドホルモンとしては、例えばグルカゴン
様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)、グルカゴン様ペプチド−
２(ＧＬＰ−２)、ＧＩＰ，成長ホルモン放出ホルモン
（ＧＨＲＨ）、等が挙げられる。サイトカインとしては
ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）のようなケモカイン等が挙げ
られる。神経伝達物質としてはニューロペプチドＹ（ne
uropeptide Ｙ）等が挙げられる。
【００４５】ペプチダーゼとしては、例えば生化学国際
連合命名委員会（ＩＵＢＭＢ）が分類するところの、 E
C 3.4.11.1(Leucyl aminopeptidase), EC 3.4.11.2(Mem
brane alanine aminopeptidase), EC 3.4.11.3(Cystiny
l aminopeptidase), EC 3.4.11.4(Tripeptide aminopep
tidase), EC 3.4.11.5(Prolyl aminopeptidase), EC3.
4.11.6(Aminopeptidase B), EC 3.4.11.7(Glutamyl ami
nopeptidase), EC 3.4.11.9(Xaa-Pro aminopeptidase),
EC 3.4.11.10(Bacterial leucyl aminopeptidase), EC
3.4.11.13(Clostridial aminopeptidase), EC 3.4.11.
14(Cytosol alanyl aminopeptidase), EC 3.4.11.15(Ly
syl aminopeptidase), EC 3.4.11.16(Xaa-Trp aminopep
tidase), EC 3.4.11.17(Tryptophanyl aminopeptidas
e), EC 3.4.11.18(Methionyl aminopeptidase), EC 3.
4.11.19(D-stereospecific aminopeptidase), EC 3.4.1
1.20(Aminopeptidase Ey), EC 3.4.11.21(Aspartyl ami
nopeptidase), EC 3.4.11.22(Aminopeptidase I), EC
3.4.13.3(Xaa-His dipeptidase), EC 3.4.13.4(Xaa-Arg
dipeptidase), EC 3.4.13.5(Xaa-methyl-His dipeptid
ase), EC 3.4.13.7(Glu-Glu dipeptidase), EC 3.4.13.
9(Xaa-Pro dipeptidase), EC 3.4.13.12(Met-Xaa dipep
tidase), EC 3.4.13.17(Non-stereospecific dipeptida
se), EC 3.4.13.18(Cytosol nonspecific dipeptidas
e), EC 3.4.13.19(Membrane dipeptidase), EC 3.4.13.
20(Beta-Ala-His dipeptidase), EC 3.4.14.1(Dipeptid
yl-peptidase I), EC 3.4.14.2(Dipeptidyl-peptidase
II), EC 3.4.14.4(Dipeptidyl-peptidase III), EC 3.
4.14.5(Dipeptidyl-peptidase IV), EC3.4.14.6(Dipept
idyl-dipeptidase), EC 3.4.14.9(Tripeptidyl-peptida
se I),EC 3.4.14.10(Tripeptidyl-peptidase II), EC
3.4.14.11(Xaa-Pro dipeptidyl-peptidase)等が挙げら
れる。これらのなかでも、EC 3.4.14.1, EC 3.4.14.2,
EC 3.4.14.4, EC 3.4.14.5,EC 3.4.14.6, EC 3.4.14.9,
EC 3.4.14.10, EC 3.4.14.11が好ましく、とりわけEC
3.4.14.5が好ましい。
【００４６】本発明化合物および本発明の医薬は、糖尿
病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予
防または治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血
症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血
症等）の予防または治療剤；動脈硬化の予防または治療
剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Toleran
ce）］の予防または治療剤；インスリン分泌促進剤；お
よび耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いる
ことができる。糖尿病の判定基準については、１９９９
年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されてい
る。この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以
上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２
時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍ
ｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態
である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時
血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍ
ｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５
ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）で
ない状態を、「境界型」と呼ぶ。また、糖尿病の判定基
準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）
から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告
されている。これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹
時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６
ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷
試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２
００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【００４７】また、上記報告によれば、耐糖能不全と
は、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）
が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブド
ウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示
す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時
血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍ
ｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Im
paired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報
告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）
のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血
漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満で
ある状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と
呼ぶ。本発明化合物および本発明の医薬は、上記した新
たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能
異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩ
ＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防または治
療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物および
本発明の医薬は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impair
ed Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fast
ing Glycemia）から糖尿病への進展を防止することも
できる。
【００４８】本発明化合物および本発明の医薬は、例え
ば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内
障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感
染症（呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚
軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔
乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、
肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液
質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性
悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群に
よる悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、
腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸
球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末
期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心
症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵
抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高イ
ンスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳
癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性また
は慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形
性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷
後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝
炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、
炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリ
ンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等）、内臓
肥満症候群などの予防または治療剤としても用いること
ができる。本発明化合物および本発明の医薬は、内臓脂
肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝
改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠
動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全
合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵
症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アン
ドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改
善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進などにも
用いられる。本発明化合物および本発明の医薬は、上記
した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の
２次予防および進展抑制にも用いられる。
【００４９】本発明化合物および本発明の医薬は、高血
糖の患者（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以
上または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴ
Ｔ）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上である患者など）
において、選択的にインスリン分泌促進作用を発揮す
る、グルコース依存性インスリン分泌促進剤である。し
たがって、本発明化合物および本発明の医薬は、インス
リンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性
の低い、安全な糖尿病の予防または治療剤として有用で
ある。
【００５０】本発明化合物および本発明の医薬の投与量
は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっ
ても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する
場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として
約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０
５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１
０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与
するのが望ましい。
【００５１】本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性
合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿
剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療
剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤な
どの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて
用いることができる。この際、本発明化合物および併用
薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対
し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与して
もよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞ
れの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよ
いし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与され
てもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている
用量を基準として適宜選択することができる。また、本
発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルー
ト、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択す
ることができる。例えば投与対象がヒトである場合、本
発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０
０重量部用いればよい。
【００５２】なお、糖尿病治療剤としては、インスリン
製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インス
リン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的
に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロ
タミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまた
は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗
性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、（マレイン酸）ロ
シグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、
ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ
−０１１、ＦＫ−６１４、ＮＮ‐６２２、ＡＺ‐２４
２、ＢＭＳ-２９８５８５、ＥＭＬ-１６３３６、ＷＯ９
９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−
［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル
メトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪
酸）等）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、
PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻
害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトー
ル、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェン
ホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン
分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、
グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、
トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グ
リメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグ
リニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドま
たはそのカルシウム塩水和物］、ＧＬＰ−１受容体アゴ
ニスト［例、ＧＬＰ−１、ＮＮ−2211、ＡＣ−2993（ex
endin−4）、ＢＩＭ−51077、Ａｉｂ（8,35）ｈＧＬＰ
−1（7,37）ＮＨ2等］、アミリンアゴニスト（例、プラ
ムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ
阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダー
ゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１
００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−237等）、β３アゴニス
ト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、
ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６
７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖
新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮
抗剤、ソマトスタチン受容体アゴニスト等）、ＳＧＬＴ
（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−
１０９５等）等が挙げられる。
【００５３】糖尿病性合併症治療剤としては、アルドー
ス還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタ
ット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレス
タット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１
１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧ
Ｆ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載
のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−
（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロ
ピル］オキサゾールなど）等）、神経再生促進薬（例、
Ｙ−１２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３
１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジ
ン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブ
ロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性
酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、
チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血
症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチ
ン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シ
ンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フル
バスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナ
トリウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、Ｗ
Ｏ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［(3
R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロ
ロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テ
トラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチ
ル］ピペリジン-4-酢酸など）あるいはトリグリセリド
低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィ
ブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリ
ノフィブラート等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイ
ブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）な
ど）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、
プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nic
omol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペ
ント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(s
oysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）
等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変
換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラ
プリル等）あるいはアンジオテンシンII拮抗剤（例、カ
ンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサル
タン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタ
ン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジ
ピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニ
カルジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブ
クロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など）、ク
ロニジン等が挙げられる。抗肥満剤としては、例えば中
枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフ
ルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプ
ラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニル
プロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパ
ーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト
（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、Ｕ
Ｌ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７
７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプ
チド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神
経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、
リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられ
る。
【００５４】利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体
（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸
カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エ
チアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベ
ンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチ
アジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤
（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱
水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼ
ンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフル
シド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、
エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等
が挙げられる。化学療法剤としては、例えばアルキル化
剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド
等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオ
ロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシ
ン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビン
クリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチ
ン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。
なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロン
あるいはネオフルツロンなどが好ましい。免疫療法剤と
しては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジ
ペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のあ
る多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン
等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、
インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コ
ロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリス
ロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ
−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【００５５】抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、
ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリ
ンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリ
ン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬
（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解
薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tiso
kinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(n
ateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラ
ーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩
酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロス
タゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプ
ロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレ
ラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げ
られる。骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカル
シドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcit
riol）、エルカルトニン（elcaltonin）、サケカルシト
ニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estrio
l）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二
ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン
酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrat
e）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate diso
dium）等が挙げられる。抗痴呆剤としては、例えばタク
リン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチ
グミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamin
e）等が挙げられる。勃起不全改善剤としては、例えば
アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフ
ィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。尿失禁
・頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサート（fl
avoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxyb
utynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propive
rine hydrochloride）等が挙げられる。
【００５６】さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作
用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リ
サーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５
９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、
メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリ
ニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncolog
y）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖
質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラ
ミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献
はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコ
サペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ
・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８
巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、
ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮ
Ｆ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する
抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【００５７】併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、
インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、
ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはス
ルホニルウレア剤）などである。上記併用薬剤は、２種
以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上
の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとして
は、例えば以下のものが挙げられる。 １）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレ
ア剤）およびα−グルコシダーゼ阻害剤； ２）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレ
ア剤）およびビグアナイド剤； ３）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレ
ア剤）、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害
剤； ４）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ
阻害剤； ５）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤； ６）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα
−グルコシダーゼ阻害剤。本発明化合物または本発明の
医薬が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互
いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範
囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、イ
ンスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）
およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減でき
る。したがって、これらの剤により引き起こされるであ
ろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿
病合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤の投与量は低減
でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろ
う反対効果は効果的に防止できる。
【００５８】以下、本発明化合物の製造法について説明
する。本発明化合物は、自体公知の方法、例えば以下に
詳述する方法、あるいはこれらに準ずる方法にしたがっ
て製造することができる。例えば、一般式（Ｉ）におい
てＬがアルキレンである化合物（Ｉ-ａ）は、下記Ａ法
あるいはこれに準ずる方法により製造できる。 ［Ａ法］
【化３３】 ［式中、Ｌａは結合手またはアルキレンを、Ｌ1は脱離
基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］ Ｌａで示されるアルキレンとしては、前記Ｌとして例示
したものが挙げられる。なお、Ｌがアルキレンであると
き、ＬはＬａ（ＣＨ2）と同意義を示す。Ｌ1で示される
脱離基としては、例えばハロゲン原子（例、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ6-10
アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシなどが挙げられ
る。該「置換基を有していてもよいＣ6-10アリールスル
ホニルオキシ」における「置換基」としては、例えばハ
ロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン
化されていてもよいＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキ
シなどが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３
個である。「置換基を有していてもよいＣ6- 10アリール
スルホニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフ
タレンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオ
キシなどが挙げられる。「脱離基」は、好ましくは、ハ
ロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、メタンス
ルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどである。
【００５９】（工程１）本反応は、反応に悪影響をおよ
ぼさない溶媒中で、還元剤（例えば、ボラン、水素化リ
チウムアルミニウムなど）で直接還元するか、あるいは
カルボキシル基をその反応性誘導体（例、酸ハライド、
混合酸無水物、活性エステル、エステルなど）に変換し
た後、還元剤（例、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほ
う素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウムなど）で還元することにより行
われる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、好
ましくは約０．５〜約１０モル当量である。反応に悪影
響をおよぼさない溶媒としては、使用される還元剤によ
り異なるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンな
どのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，
２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテル
などのエーテル類；水；メタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。こ
れらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反
応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約
−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常、約０．
５〜約２０時間である。このようにして得られる化合物
（ＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。
【００６０】（工程２）Ｌ1がハロゲン原子である場
合、本反応は、ハロゲン化剤を用いて、反応に影響をお
よぼさない溶媒中で行われる。ハロゲン化剤としては、
例えば塩化チオニル、三臭化リンなどが挙げられる。ハ
ロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ま
しくは１〜約２０モル当量である。反応に悪影響をおよ
ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロ
ロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類
などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合
して用いてもよい。また、過剰のハロゲン化剤を溶媒と
して用いてもよい。反応温度は、通常、約−２０〜約１
５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。反応時間
は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【００６１】Ｌ1がハロゲン化されていてもよいＣ1-6ア
ルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよ
いＣ6-10アリールスルホニルオキシである場合、本反応
は、スルホニル化剤を用いて、塩基の存在下、反応に悪
影響をおよぼさない溶媒中で行われる。スルホニル化剤
としては、例えばメシルクロリド、トシルクロリド、ベ
ンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。塩基とし
ては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属塩などが挙げられる。スルホニル化剤および
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ましくは
１〜約２モル当量である。反応に悪影響をおよぼさない
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホル
ム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸
エチルなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合
で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−２０
〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。反
応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。このよ
うにして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。
【００６２】（工程３）本反応は、化合物（ＩＶ）とア
ミノ化剤とを反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応
させ、得られる化合物を、必要により、アミノ基の脱保
護反応に付すことにより行われる。アミノ化剤として
は、例えばアンモニア、ヘキサメチレンテトラミン、フ
タルイミドカリウム、イミドジカルボン酸 ジ−ｔ−ブ
チルエステルなどが挙げられる。アミノ化剤の使用量
は、化合物（ＩＶ）に対して、好ましくは約１〜約５モ
ル当量である。反応に影響をおよぼさない溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類；アセト
ン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなど
のスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、
適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通
常、約０〜約２００℃、好ましくは約２０〜１２０℃で
ある。反応時間は、通常、約０．５〜２０時間である。
アミノ基の脱保護反応は、自体公知の方法にしたがって
行われる。このようにして得られる化合物（Ｉ−ａ）
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。
【００６３】Ａ法において原料化合物として用いられる
化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法、例えば以下に詳述
する方法、あるいはこれらに準ずる方法にしたがって製
造することができる。一般式（ＩＩ）においてＬａが結
合手であり、Ｘが−Ｏ−である化合物（II-ａ）は、例
えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミスト
リー(Journalof Heterocyclic chemistry)、７巻、１０
５７頁（１９７０）に記載の方法、下記Ｂ法あるいはこ
れらに準ずる方法により製造することができる。 ［Ｂ法］
【化３４】 ［式中、ＲはＣ1-6アルキル基を、Ｒ10は水素原子また
は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｌ2は脱離基を
示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］Ｒで示さ
れるＣ1-6アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ルなどが挙げられる。Ｒ10で示される「置換されていて
もよい炭化水素基」としては、前記Ｒ3として例示した
ものが挙げられる。Ｌ2で示される脱離基としては、前
記Ｌ1として例示したものが挙げられる。Ｌ 2で表される
脱離基は、ヒドロキシ基であってもよい。
【００６４】（工程４）本反応は、例えば、化合物
（Ｖ）とグリシン誘導体（Ｘ）とを縮合剤（例、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなど）を用いて直接縮合させ
る方法、あるいは、化合物（Ｖ）の反応性誘導体と、グ
リシン誘導体とを適宜反応させる方法などを用いて行わ
れる。該反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸
ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリ
ド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル
炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられ
る。例えば、化合物（Ｖ）の反応性誘導体として酸ハラ
イドを用いる場合、反応は、塩基の存在下、反応に影響
をおよぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例え
ばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
塩などが挙げられる。反応に影響をおよぼさない溶媒と
しては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、水などが
挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用
いてもよい。グリシン誘導体（Ｘ）の使用量は、化合物
（Ｖ）に対し０．１〜１０モル当量、好ましくは１〜３
モル当量である。反応温度は、通常、−３０℃〜１００
℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間であ
る。
【００６５】また、化合物（Ｖ）の反応性誘導体として
混合酸無水物を用いる場合、反応は、化合物（Ｖ）とク
ロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸
エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）とを塩基の存在下
に反応させ、さらにグリシン誘導体（Ｘ）と反応させる
ことによって行われる。塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げ
られる。グリシン誘導体（Ｘ）の使用量は、化合物
（Ｖ）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましく
は０．３〜３モル当量である。反応温度は、通常、−３
０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２
０時間である。このようにして得られる化合物（ＶＩ）
は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。なお、工程４において
原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）およびグリシ
ン誘導体（Ｘ）は、自体公知の方法にしたがって製造す
ることができる。
【００６６】（工程５）本反応は、常法に従い、塩基の
存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われ
る。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアル
カリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン）などのアミン類が挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、好ましく
は約０．１〜約２モル当量である。反応に影響をおよぼ
さない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロ
ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；
水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げら
れる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いても
よい。反応温度は、通常、約−１０〜約１５０℃、好ま
しくは０〜１１０℃である。反応時間は、通常、約０．
５〜２０時間である。このようにして得られる化合物
（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。
【００６７】（工程６）Ｌ2がヒドロキシ基である場
合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(S
ynthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるい
はこれに準じた方法にしたがって行われる。本反応は、
通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に
悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。有機リン化合
物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチ
ルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤としては、例
えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイ
ソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げ
られる。有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化
合物（ＶＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量
である。反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンな
どのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜
の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約
−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃
である。反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間であ
る。
【００６８】Ｌ2がハロゲン原子、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシまたは置換基
を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシで
ある場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応
に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。塩基として
は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピ
リジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナト
リウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。塩基の使用
量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５
モル当量である。反応に悪影響をおよぼさない溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノ
ンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなど
のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−５
０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃であ
る。反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
前記工程６により得られた化合物を、必要により、自体
公知の方法にしたがって加水分解することによって、化
合物（ＩＩ−ａ）を製造することができる。このように
して得られる化合物（ＩＩ−ａ）は、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。
【００６９】前記Ｂ法において用いられる化合物（Ｖ
Ｉ）は、下記Ｃ法にしたがって製造することもできる。 ［Ｃ法］
【化３５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］ （工程７）本反応は、常法に従い、反応に悪影響をおよ
ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響をおよぼさな
い溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチルな
どが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合し
て用いてもよい。グリシン誘導体（Ｘ）の使用量は、化
合物（ＶＩＩＩ）に対し、約１〜約１０モル当量、好ま
しくは１〜３モル当量である。反応温度は、通常、−３
０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２
０時間である。このようにして得られる化合物（ＩＸ）
は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。なお、工程７において
原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ）は、自
体公知の方法にしたがって製造することができる。
【００７０】（工程８）本反応は、常法に従い、塩基お
よびＣ1-6アルキルハライドの存在下、反応に悪影響を
およぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど
のアミン類が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉ
Ｘ）に対し、好ましくは約１〜約２モル当量である。Ｃ
1-6アルキルハライドとしては、例えばヨードメタン、
ヨードエタンなどが挙げられる。Ｃ1-6アルキルハライ
ドの使用量は、化合物（ＩＸ）に対し、好ましくは約１
〜約２モル当量である。反応に悪影響をおよぼさない溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホル
ム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセ
トン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒
は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、
通常、約−１０〜約１５０℃、好ましくは０〜１１０℃
である。反応時間は、通常、約０．５〜２０時間であ
る。このようにして得られる化合物（ＶＩ）は、公知の
分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。
【００７１】一般式（ＩＩ）においてＬａが結合手であ
り、Ｘが結合手である化合物（II-ｂ）は、例えば特開
平7-76573、特開2000-72751あるいは特開2000-72675に
記載の方法、下記Ｄ法あるいはこれらに準ずる方法によ
り製造できる。 ［Ｄ法］
【化３６】 ［式中、Ｌ3は脱離基を、その他の記号は前記と同意義
を示す。］ Ｌ3で示される脱離基としては、前記Ｌ1として例示した
ものが挙げられる。 （工程９）例えば、Ｌ3がハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシまたは置換基を有して
いてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシである場
合、本反応は、常法にしたがい、塩基およびスルホニル
化剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行
われる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドな
どのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど
のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類が挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、好まし
くは約１〜約５モル当量である。スルホニル化剤として
は、例えばＮ-フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミド、無水トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ
る。スルホニル化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対
して、好ましくは約１〜約５モル当量である。反応に悪
影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテ
ル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化
炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の
割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−
５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜２０℃であ
る。反応時間は、通常、約０．５〜２０時間である。こ
のようにして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。
【００７２】（工程１０）本反応は、常法にしたがい、
塩基および金属触媒の存在下、反応に悪影響をおよぼさ
ない溶媒中、不活性ガス雰囲気下で行われる。塩基とし
ては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類が挙げられ
る。なかでも、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩が好ましい。塩基の
使用量は、化合物（ＸＩ）に対し、好ましくは約１〜約
５モル当量である。金属触媒としては、例えばテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの
パラジウム錯体が挙げられる。金属触媒の使用量は、化
合物（ＸＩ）に対して、好ましくは約０．０１〜約０．
５モル当量である。反応に悪影響をおよぼさない溶媒と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジク
ロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；水；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール
類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これら
の溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。不活性
ガスとしては、例えばアルゴン、窒素などが挙げられ
る。反応温度は、通常、約−１０〜約１５０℃、好まし
くは約０〜１００℃である。反応時間は、通常、約０．
５〜２０時間である。工程１０により得られる化合物
を、自体公知の方法にしたがって加水分解することによ
って、化合物（ＩＩ−ｂ）を製造することができる。化
合物（ＩＩ−ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００７３】Ａ環が置換基として式：−ＣＯ−ＯＲ4
（Ｒ4は前記と同意義を示す）で表される基を有する化
合物（Ｉ−ａａ）は、下記Ｅ法によっても製造すること
ができる。［Ｅ法］
【化３７】 ［式中、Ｌ4は脱離基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボ
ニル基を、その他の記号は前記と同意義を示す］Ｌ4で
示される脱離基としては、前記Ｌ1として例示したもの
が挙げられる。 （工程１１）本反応は、一酸化炭素、金属触媒、反応試
薬およびアルコールの存在下、反応に悪影響をおよぼさ
ない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばパラ
ジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムなど）が挙げられ
る。金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対し、好
ましくは約０．０１〜約１モル当量である。反応試薬と
しては、例えば有機リン化合物（例えば、１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパンなど）、塩基（例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリンなどのアミン類など）などが挙げられる。反応試
薬の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対し、好ましくは約
１〜約５モル当量である。アルコールとしては、通常、
過剰のエタノールあるいはメタノールが用いられる。反
応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの
エーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
のアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混
合して用いてもよい。反応温度は、通常、約０〜約１５
０℃、好ましくは約５０〜約１００℃である。反応時間
は、通常、約０．５〜約２０時間である。工程１１によ
り得られた化合物（ＸＩＩ−ａ）から、自体公知の方法
により、Ｂｏｃ基を除去することによって、化合物（Ｉ
−ａａ）を製造することができる。このようにして得ら
れる化合物（Ｉ−ａａ）は、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。Ｅ法において原料化合物として用いられる化合物
（ＸＩＩ）は、例えば前記Ａ法、あるいはこれに準ずる
方法にしたがって製造することができる。
【００７４】Ａ環が置換基として置換されていてもよい
ヒドロキシ基を有する化合物（Ｉ−ａｂ）は、下記Ｆ法
によっても製造することができる。 ［Ｆ法］
【化３８】 ［式中、Ｌ5およびＬ6は脱離基を、Ｒ12は置換されてい
てもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を
示す］ Ｌ5およびＬ6で示される脱離基としては、前記Ｌ1とし
て例示したものが挙げられる。Ｒ12で示される「置換さ
れていてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置換基で
ある「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例
示した、それぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１
０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル
基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３
〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシク
ロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」お
よび「炭素数７〜１３のアラルキル基」が挙げられる。
【００７５】（工程１２）本反応は、ベンジルアルコー
ルを用いて、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさな
い溶媒中で行われる。塩基としては、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン
類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素
化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシ
ドなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ
Ｉ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。ベ
ンジルアルコールの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対
し、好ましくは約１〜約３モル当量である。反応に悪影
響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用
いてもよい。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好
ましくは約５０〜約１００℃である。反応時間は、通
常、約０．５〜約２０時間である。このようにして得ら
れる化合物（ＸＩＩＩ−ａ）は、公知の分離精製手段、
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。
【００７６】（工程１３）本反応は、前記工程１ないし
３と同様の反応を行った後、自体公知の方法にしたがっ
てＢｏｃ基を導入することによって行われる。このよう
にして得られる化合物（ＸＩＩ−ｂ）は、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。
【００７７】（工程１４）本反応は、自体公知の水素化
反応に従い、水素雰囲気下あるいはギ酸などの水素源、
および、金属触媒の存在下、反応に悪影響をおよぼさな
い溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばパラジ
ウム−炭素、パラジウム黒、酸化白金、ラネーニッケ
ル、ウィルキンソン触媒などの遷移金属触媒などが挙げ
られる。金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｂ）に
対し、好ましくは約０．０１〜約１０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば酢酸
などの低級有機酸類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げ
られる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いて
もよい。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好まし
くは約０〜約１００℃である。反応時間は、通常、約
０．５〜約２０時間である。このようにして得られる化
合物（ＸＩＩ−ｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。 （工程１５）本反応は、前記工程８と同様の反応によっ
て行われる。このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−
ｄ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。化合物（ＸＩＩ−
ｄ）から、自体公知の方法によりＢｏｃ基を除去するこ
とによって、化合物（Ｉ−ａｂ）を製造することができ
る。化合物（Ｉ−ａｂ）は、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。Ｆ法において原料化合物として用いられる化合物
（ＸＩＩＩ）は、例えば前記Ａ法、あるいはこれに準ず
る方法にしたがって製造することができる。
【００７８】Ａ環が置換基として置換されていてもよい
アミノ基を有する化合物（Ｉ−ａｃ）は、下記Ｇ法によ
っても製造することができる。 ［Ｇ法］
【化３９】 〔式中、Ｒ13は炭化水素基またはアシル基を、その他の
記号は前記と同意義を示す。〕 Ｒ13で示される「炭化水素基」としては、Ａ環の置換基
である「置換されていてもよいアミノ基」において例示
した、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜
１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアル
キル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」お
よび「炭素数６〜１４のアリール基」が挙げられる。Ｒ
13で示される「アシル基」としては、Ａ環における置換
基として例示したものが挙げられる。
【００７９】（工程１６）本工程では、化合物（ＸＩＩ
−ｅ）とジフェニルホスホリルアジドとを、塩基の存在
下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させて得
られるアシルアジド生成物を、クルチウス(Curtius)転
移反応に付すことによりイソシアン酸誘導体(ＸＩＩ−
ｆ)が製造される。ジフェニルホスホリルアジドの使用
量は、化合物（ＸＩＩ−ｅ）に対し、１ないし１０モル
当量、好ましくは１．５ないし３モル当量である。塩基
としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチ
レンジアミンなどのアミン類等が挙げられる。塩基の使
用量は、化合物（ＸＩＩ−ｅ）に対し、好ましくは約１
〜約５モル当量である。反応に悪影響をおよぼさない溶
媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類；ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類；ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これら
の溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温
度は、−２０ないし５０℃、好ましくは０ないし２０℃
である。反応時間は、０．５ないし５時間、好ましくは
１ないし２時間である。クルチウス転移反応は、自体公
知の方法にしたがって、反応に悪影響をおよぼさない溶
媒中で行われる。反応に悪影響をおよぼさない溶媒とし
ては、例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類等が挙げられる。 これ
らの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応
温度は、通常、５０ないし２００℃、好ましくは８０な
いし１５０℃である。反応時間は、通常、０．５ないし
１２時間、好ましくは１ないし３時間である。このよう
にして得られる化合物（ＸＩＩ−ｆ）は、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。
【００８０】（工程１７）本反応は、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒中で行われる。 式：Ｒ4−ＯＨ （式中の記号は前記と同意義を示す）
で表される化合物の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｆ）に
対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。反応に悪
影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテ
ル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化
炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミ
ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して
用いてもよい。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、
好ましくは約５０〜約１００℃である。反応時間は、通
常、約０．５〜約２０時間である。本反応は、触媒量の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの存在下に行って
もよい。このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｇ）
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。また、上記した式：Ｒ
4−ＯＨ（式中の記号は前記と同意義を示す）で表され
る化合物の代わりに、式：ＨＮＲ4aＲ5a（式中の記号は
前記と同意義を示す）で表される化合物を用いることに
より、化合物（ＸＩＩ−ｇ）の置換基：Ｒ4ＯＣＯＮＨ
−がＲ4aＲ5aＮＣＯＮＨ−で置き換えられた化合物を製
造することができる。
【００８１】（工程１８）本反応は、ペプチド化学など
で一般的に用いられるような脱保護反応（例えば、接触
還元、ピペリジン処理など）により行われる。このよう
にして得られる化合物（ＸＩＩ−ｈ）は、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。 （工程１９）本反応は、常法にしたがい、アルキル化
剤，アシル化剤などを用いて、縮合剤または塩基の存在
下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。ア
ルキル化剤としては、アルキルハライド、アルキルスル
ホン酸エステルなどが挙げられる。アルキル化剤の使用
量は、化合物（ＸＩＩ−ｈ）に対し、好ましくは約１〜
約５モル当量である。アシル化剤としては、カルボン
酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性
誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水
物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソ
チオシアン酸エステルなどが挙げられる。アシル化剤の
使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｈ）に対し、好ましくは約
１〜約５モル当量である。縮合剤としては、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドなどが挙げられる。縮合剤の使用量は、化合
物（ＸＩＩ−ｈ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当
量である。塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど
のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カ
リウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-
ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｈ）に対
し、好ましくは約１〜約５モル当量である。反応に悪影
響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ
る。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよ
い。反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好まし
くは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常、
約０．５〜約２０時間である。このようにして得られる
化合物（ＸＩＩ−ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロ
マトグラフィーなどにより単離精製することができる。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｉ）から、自
体公知の方法によりＢｏｃ基を除去することによって、
化合物（Ｉ−ａｃ）を製造することができる。化合物
（Ｉ−ａｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。
【００８２】さらに、前記した化合物（ＸＩＩ−ｇ）お
よび化合物（ＸＩＩ−ｈ）から、自体公知の方法により
Ｂｏｃ基を除去することによって、化合物（Ｉ−ａｃ）
の置換基：Ｒ13ＨＮ−が、それぞれＲ4ＯＣＯＮＨ−ま
たはアミノ基で置き換えられた化合物を製造することが
できる。なお、Ｇ法において原料化合物として用いられ
る化合物（ＸＩＩ−ｅ）は、例えば前記Ａ法、Ｅ法、あ
るいはこれらに準ずる方法にしたがって製造することが
できる。
【００８３】一般式（Ｉ）においてＡ環が置換基として
カルバモイル基を有し、Ｌがメチレンである化合物（Ｉ
−ａｅ）は、例えば下記Ｈ法によっても製造することが
できる。 ［Ｈ法］
【化４０】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］ 加水分解反応は、通常、酸または塩基の存在下に行うこ
とができる。ここで、酸としては、例えば、鉱酸類
（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸など）、カルボ
ン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）などが挙げ
られる。なかでも、塩酸、硫酸などが好ましい。塩基と
しては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属
塩；水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ
土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、エ
チルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリンなどの
アミン類などが挙げられる。なかでも、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどが好ましい。酸または塩基の
使用量は、化合物（Ｉ−ａｄ）に対して、例えば０．０
１ないし１００モル当量、好ましくは０．１ないし５０
モル当量である。加水分解反応は、通常、反応に悪影響
をおよぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert
-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等
の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；
水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜
の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、０
ないし１５０℃、好ましくは１０ないし１００℃であ
る。反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ま
しくは０．１ないし１０時間である。このようにして得
られる化合物（Ｉ−ａｅ）は，公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。
【００８４】上記したＨ法において原料化合物として用
いられる化合物（Ｉ−ａｄ）は、例えば下記I法によっ
て製造することができる。 ［Ｉ法］
【化４１】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］ 本方法において、まず化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶ
ＩＩ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶ）を製
造する。本反応は、自体公知のアミド化反応にしたがっ
て行われる。このような方法としては、例えば、化合物
（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを縮合剤を用いて直
接縮合させる方法、あるいは、化合物（ＸＶＩ）の反応
性誘導体と化合物（ＸＶＩＩ）とを反応させる方法など
が挙げられる。該縮合剤としては、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合
試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホ
リルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾー
ル、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテト
ラフルオロボレートなどが挙げられる。縮合剤を用いる
反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメ
タンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエー
テル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；ア
セトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、水
などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合
して用いてもよい。化合物（ＸＶＩＩ）の使用量は、化
合物（ＸＶＩ）に対して、通常、１〜１０モル当量、好
ましくは１〜３モル当量である。縮合剤の使用量は、化
合物（ＸＶＩ）に対して、通常、０．１〜１０モル当
量、好ましくは０．３〜３モル当量である。縮合剤とし
てカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じ
て適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベ
ンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドなど）を用いることにより反応効率を向上さ
せることができる。また、縮合剤としてりん酸系縮合試
薬を用いる場合、トリエチルアミンなどの有機アミン性
塩基を添加することにより反応効率を向上させることが
できる。上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用
量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、０．１〜１０
モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。反応
温度は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましくは
−１０〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜
６０時間である。
【００８５】化合物（ＸＶＩ）の反応性誘導体として
は、例えば、酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブ
ロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例えばメチル
炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）な
どが挙げられる。例えば、酸無水物または酸ハライドを
用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影
響をおよぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例
えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピ
リジン等のアミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられ
る。反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなど
のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなど
のニトリル類、水などが挙げられる。これらの溶媒は、
適宜の割合で混合して用いてもよい。なお、反応に悪影
響をおよぼさない溶媒として、上記アミド類を用いる場
合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。化合物
（ＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、
通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量で
ある。塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通
常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量であ
る。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。好
ましくは−１０〜１００℃である。反応時間は、通常、
０．５〜３０時間である。
【００８６】また、混合酸無水物を用いる場合、化合物
（ＸＶＩ）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチ
ル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）を
塩基の存在下に反応させ、さらに化合物（ＸＶＩＩ）と
反応させる。塩基としては、例えば、トリエチルアミ
ン、アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン
類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。化合物（ＸＶ
ＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、
１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、１
〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反
応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましく
は−１０〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５
〜２０時間である。このようにして得られる化合物（Ｘ
Ｖ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。また、化合物（Ｘ
Ｖ）を単離せずに、化合物（ＸＶ）を含む反応混合物を
次の反応に供してもよい。
【００８７】化合物（ＸＶ）を閉環反応に付すことによ
り、化合物（ＸＩＶ）を製造する。閉環反応は通常、塩
基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行わ
れる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシ
クロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）等のアミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられ
る。反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなど
のエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなど
のニトリル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、
適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は、
化合物（ＸＶ）に対して、通常、０．０１〜１０モル当
量、好ましくは０．１〜３モル当量である。反応温度
は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましくは−１
０〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜４０
時間である。このようにして得られる化合物（ＸＩＶ）
は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ
Ｖ）を単離せずに、化合物（ＸＩＶ）を含む反応混合物
を次の反応に供してもよい。
【００８８】化合物（ＸＩＶ）を還元反応に付すことに
より、化合物（Ｉ−ａｆ）を製造する。還元反応は、常
法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさな
い溶媒中で行われる。還元剤としては、例えば、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合
物；水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウムナトリウム等の金属水素錯化合物などが挙げられ
る。還元剤の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通
常、０．１ないし２０モル当量である。反応に悪影響を
およぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン等のアミド類が用いられる。これらの溶
媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度
は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０な
いし１００℃である。反応時間は、通常、０．１ないし
１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
また、還元反応は、パラジウム−カーボン、パラジウム
黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジ
ウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒
および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶
媒中で行うこともできる。金属触媒の使用量は、化合物
（ＸＩＶ）に対して、通常、０．００１ないし１０００
モル当量、好ましくは０．０１ないし１００モル当量で
ある。水素源としては水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、
ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。反応に
悪影響をおよぼさない溶媒としては、前記還元剤を用い
る還元反応において用いられるものが挙げられる。反応
温度および反応時間は、前記還元剤を用いる還元反応と
同様である。本反応は、必要によりアンモニア（例、ア
ンモニア水、アンモニア−エタノールなど）の存在下に
行ってもよい。アンモニアの存在下に反応を行うことに
より、副反応が抑制され、化合物（Ｉ−ａｆ）を高収率
で製造することができる。このようにして得られる化合
物（Ｉ−ａｆ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。また、
化合物（Ｉ−ａｆ）を単離せずに、化合物（Ｉ−ａｆ）
を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
【００８９】化合物（Ｉ−ａｆ）を金属シアノ化合物と
反応させることにより、化合物（Ｉ−ａｄ）を製造す
る。金属シアノ化合物としては、例えば、シアン化カリ
ウム、シアン化ナトリウム、シアン化亜鉛などが挙げら
れる。反応は通常、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中
で行われる。反応に悪影響をおよぼさない溶媒として
は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのア
ミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；
クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エ
チルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニト
リルなどのニトリル類；水などが挙げられる。これらの
溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応で
は、必要により触媒を用いても良い。このような触媒と
しては、遷移金属化合物類、例えば、ロジウム、パラジ
ウム炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム、テトラキス（トリ−（２−トリル）ホスフィ
ン）パラジウム、テトラキス（トリ−（２−フリル）ホ
スフィン）パラジウム、ビス（アセチルアセトン）ニッ
ケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケ
ル、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、ビ
ス（１，１０−フェナントロリン）ニッケル、ラネーニ
ッケル、ラネーコバルトなどが挙げられる。金属シアノ
化合物の使用量は、化合物（Ｉ−ａｆ）に対して、通
常、１ないし１００モル当量、好ましくは１ないし１０
モル当量である。触媒の使用量は、化合物（Ｉ−ａｆ）
に対して、通常、０．００００１ないし１０モル当量、
好ましくは０．００１ないし１モル当量である。反応温
度は、通常、−1０ないし２５０℃、好ましくは０ない
し１５０℃である。反応時間は、通常、０．１ないし１
００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。こ
のようにして得られる化合物（Ｉ−ａｄ）は，公知の分
離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製
することができる。上記Ｉ法において原料化合物として
用いられる化合物（ＸＶＩ）は、自体公知の方法にした
がって製造することができる。
【００９０】前記の各反応において、原料化合物が置換
基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニル
を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的
に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反
応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化
合物を得ることができる。アミノの保護基としては、例
えば、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、ア
セチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カル
ボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ
7-13アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル
など）、Ｃ7- 13アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベ
ンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカ
ルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルな
ど）、Ｃ2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが
挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1- 6ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）
またはニトロなどで置換されていてもよい。カルボキシ
の保護基としては、例えば、Ｃ1-6アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチルなど）、Ｃ7-13アラルキル（例、ベンジルな
ど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、te
rt−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリ
ルなど）、Ｃ2-6アルケニル（例、１−アリルなど）な
どが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
など）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００９１】ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ
1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリ
チル、Ｃ7-13アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロ
ピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ7-13アラルキル−カル
ボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒ
ドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル
（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル
フェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−
ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ2-6アルケニル（例、
１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１
ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、
プロピルなど）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換され
ていてもよい。カルボニルの保護基としては、例えば、
環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環
状アセタール（例、ジ−Ｃ1-6アルキルアセタールな
ど）などが挙げられる。また、これらの保護基の導入方
法あるいは除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロ
テクティブ グループス イン オーガニック シンセ
シス（Protective Groups in Organic Synthesis），Jo
hn Wiley and Sons 刊（１９８０）に記載の方法などに
準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラ
ジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミ
ン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリ
ド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド
（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブ
ロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いら
れる。
【００９２】また、前記の各反応において、原料化合物
が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよ
い。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と
して例示したものが用いられる。
【００９３】化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性
体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これ
らも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知
の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得る
ことができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存
在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も
化合物（Ｉ）に包含される。光学異性体は自体公知の方
法により製造することができる。具体的には、光学活性
な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常
法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再
結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用い
られる。 １）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデ
ル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−
酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−
フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジ
ン、ブルシンなど）との塩を形成させ、これを分別再結
晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリ
ーの光学異性体を得る方法。
【００９４】２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー
社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズ
などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、
水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒
（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ア
セトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンな
ど）を単独あるいは混合した溶液として展開させること
により、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロ
マトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅ
Ｘ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラ
ムを使用して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）など
を経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な
処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光
学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に
ヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合
物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、
（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すこ
とにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアス
テレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン
酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはア
ルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ
アミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られ
る。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるい
は塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の
光学異性体に変換される。
【００９５】化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であっ
てもよい。化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本
発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）ま
たはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化す
ることによって製造することができる。ここで、結晶化
法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの
結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。該
「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関
係する因子（溶媒組成、ｐＨ，温度、イオン強度、酸化
還元状態等）または溶媒の量を変化させることによっ
て、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方
法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、除冷
法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法な
どが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳
香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル
等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類
（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、
酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いら
れる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割
合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合し
て用いられる。該「蒸気からの結晶化法」としては、例
えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送
法などが挙げられる。該「溶融体からの結晶化法」とし
ては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度
傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリン
グ法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液
相エピタキシー法）などが挙げられる。結晶化法の好適
な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２
０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液
を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０
〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。このよう
にして得られる本発明の結晶は、例えばろ過などによっ
て単離することができる。本明細書中、融点は、例えば
微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤ
ＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴ
ＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例え
ば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電
流：5０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電
気）等を用いて測定されるピークを意味する。一般に、
融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測
定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の
結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の
融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す
結晶であってもよい。本発明の結晶は、物理化学的性質
（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質
（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発
現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【００９６】
【発明の実施の形態】本発明は、以下の実施例、参考
例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明さ
れるが、これらは本発明を限定するものではなく、また
本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。な
お、実施例および参考例中の略号は次の意味を有する。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄ
ｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｓ：
幅広いシングレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、
Ｊ：カップリング定数、室温：０〜３０℃
【００９７】
【実施例】実施例1 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) ４−フルオロフタル酸無水物 (8.31 g, 50 mmol)
と2-(ネオペンチルアミノ)酢酸エチル (10.40 g, 60 mm
ol) のテトラヒドロフラン (50 ml) 溶液を室温で１時
間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチル
ホルムアミド (50 ml) に溶解し、炭酸カリウム (6.91
g, 50 mmol)とヨウ化エチル (4.8 ml, 60 mmol) を添
加した。 その混合物を室温で３時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 残留物をエタノール(50 ml) に溶解して２０
％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (34.04 g, 10
0 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌
した。 反応液を１規定塩酸 (150 ml) に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に
溶出する成分を濃縮し、7-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネ
オペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカ
ルボン酸エチルエステル (5.12 g, 31.9%) の結晶を得
た。 融点 92-93°C. 元素分析値 C17H20NO4Fとして 理論値: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36. 実測値: C, 63.56; H, 6.19; N, 4.16.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.1
Hz), 4.48 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.42-
7.52 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz),8.17 (1
H, dd, J=5.5, 9.2 Hz), 10.19 (1H, s). 後に溶出する成分を濃縮し、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-
2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ンカルボン酸 エチルエステル (3.85 g, 24.0%) の結晶
を得た。 融点 115-115.5°C. 元素分析値 C17H20NO4Fとして 理論値: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36. 実測値: C, 63.54; H, 6.19; N, 4.11.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.32-
7.42 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=2.9, 9.2 Hz),8.47 (1
H, dd, J=5.5, 9.2 Hz), 10.70 (1H, s). (2) 6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル (3.21 g, 10 mmol) と1-ブタノール (1.4ml, 15
mmol) とトリブチルホスフィン (5.0 ml, 20 mmol) の
テトラヒドロフラン (30 ml) 溶液に1,1'-（アゾジカル
ボニル）ジピペリジン (5.05 g, 20 mmol)を添加し、そ
の混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (3.55 g, 94.2%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m),
1.73-1.89 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.07 (2
H, bs), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.21-7.31 (1H, m),
7.38 (1H, dd, J=2.5, 9.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J=5.
6, 8.8 Hz). (3) 4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステ
ル (3.40 g, 9 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml)
とエタノール (20 ml) 溶液に水酸化ナトリウム (1.08
g, 27 mmol) を添加した。 得られた混合物を１２時間
加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸
性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶
解し、オキサリル クロリド (0.9 ml, 10.8 mmol) とN,
N-ジメチルホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１
時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテト
ラヒドロフラン (20 ml) に溶解した。 得られた溶液
をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.13 g, 30 mmol)
の1,2-ジメトキシエタン (20 ml)懸濁液に０°Cで滴下
した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反
応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮
し、4-ブトキシ-6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-2-ネ
オペンチル-1(2H)-イソキノリノン (1.72 g, 57.1%) の
結晶を得た。 融点 143-143.5°C. 元素分析値 C19H26NO3Fとして 理論値: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18. 実測値: C, 67.85; H, 7.72; N, 4.20.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.46
(1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs),
4.87 (2H, bs), 7.08-7.18 (1H, m), 7.24-7.30 (1H,
m), 8.28-8.37 (1H,m). 後に溶出する成分を濃縮し、4-ブトキシ-6-エトキシ-3-
ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノ
ン (0.51 g, 15.7%) の結晶を得た。 融点 92.5-93.0°C. 元素分析値 C21H31NO4として 理論値: C, 69.78; H, 8.64; N, 3.87. 実測値: C, 69.84; H, 8.65; N, 3.68.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54-1.66 (2H, m),
1.79-1.89 (2H, m), 2.77 (1H, bs), 3.89 (2H,t, J=6.
4 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.85
(2H, bs), 6.93-6.98 (2H, m), 8.17-8.22 (1H, m). (4) 4-ブトキシ-6-エトキシ-3-ヒドロキシメチル-2-ネ
オペンチル-1(2H)-イソキノリノン(0.43 g, 1.2 mmol)
のテトラヒドロフラン (10 ml) とトルエン (10 ml) 溶
液に塩化チオニル (0.18 ml, 2.4 mmol) を添加した。
得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮して、4-ブトキシ-6-エトキ
シ-3-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリ
ノン (0.41 g, 91.1%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.55-1.70 (2H, m),
1.81-1.91 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.10 (2
H, bs), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.87 (2H, bs), 7.0
5-7.30 (2H, m),8.34 (1H, d, J=9.4 Hz). (5) 4-ブトキシ-6-エトキシ-3-クロロメチル-2-ネオペ
ンチル-1(2H)-イソキノリノン (0.38 g, 1 mmol) とフ
タルイミドカリウム (0.28 g, 1.5 mmol) のN,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 ml)溶液を室温で6時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液
を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、2-[(4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (0.48 g, 98.0
%) の非晶質体を得た。 元素分析値 C29H34N2O5として 理論値: C, 71.00; H, 6.99; N, 5.71. 実測値: C, 71.41; H, 7.15; N, 5.64.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50-1.61 (2H, m),
1.81-1.94 (2H, m), 3.99 (2H, bs), 4.02 (2H,t, J=6.
8 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 7.02-
7.10 (2H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=8.
8 Hz). (６) 2-[(4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペンチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソ
インドール-1,3(2H)-ジオン (0.43 g, 1.2 mmol)のエタ
ノール (20 ml) 溶液にヒドラジン１水和物 (0.13 ml,
2.7 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱
還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、
二炭酸ジ t-ブチル (0.31 g, 1.4 mmol) を添加した。
得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、tert-ブチル(4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオ
ペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート (0.36 g, 87.8%) の結晶を得た。 融点 138-139°C. 元素分析値 C26H40N2O5として 理論値: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08. 実測値: C, 67.76; H, 8.91; N, 5.87.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.45 (9H, s), 1.49 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.52-
1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.
4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.55
(2H, d, J=5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H,
m), 8.29-8.34 (1H, m). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペン
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (0.28 g, 0.6 mmol) の酢酸エチル(5 ml)
溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液を加
えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液
を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-
ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノ
リノン 塩酸塩 (0.23 g, 95.8%) の結晶を得た。 融点 195.5-201°C. 元素分析値 C21H33N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98. 実測値: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.41 (3H, t,J=7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m),
1.77-1.91 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz),4.09 (2
H, bs), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07
(1H, d, J=2.2Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz),
8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
【００９８】実施例２ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 7-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル (5.12 g, 31.9%) (実施例１(1)より) (3.21 g,
10 mmol) と1-ブタノール (1.4 ml, 15 mmol) とトリブ
チルホスフィン (5.0 ml, 20 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (30 ml) 溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペ
リジン (5.05 g, 20 mmol) を添加し、その混合物を室
温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-
ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.
55 g, 94.2%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.63 (2H, m),
1.73-1.87 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2
H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.40-7.50 (1H, m),
7.79 (1H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.
8, 9.4 Hz). (2) 4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステ
ル (3.40 g, 9 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml)
とエタノール (20 ml) 溶液に水酸化ナトリウム (1.08
g, 27 mmol) を添加した。 得られた混合物を3時間加
熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定塩酸で酸性に
した後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-7-フルオロ-
2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ンカルボン酸 (3.04 g, 96.8%) の結晶を得た。 融点 184-185°C. 元素分析値 C19H24NO4Fとして 理論値: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01. 実測値: C, 65.49; H, 7.11; N, 3.77.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.5
Hz), 1.45-1.64 (2H,m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.03 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, bs), 5.67 (1H,bs), 7.42
-7.52 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.09
(1H, dd, J=2.6, 9.2 Hz). (3) 4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (2.97 g, 8.5
mmol) をテトラヒドロフラン (30 ml) に溶解し、オキ
サリル クロリド (0.9 ml, 10.2 mmol) とN,N-ジメチル
ホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフ
ラン (20 ml) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒ
ドロホウ酸ナトリウム (1.13 g, 30 mmol) の1,2-ジメ
トキシエタン (20 ml)懸濁液に０°Cで滴下した。 得
られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規
定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-7-フ
ルオロ-3-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イ
ソキノリノン (2.52 g, 88.4%) の結晶を得た。 融点 149-150°C. 元素分析値 C19H26NO3Fとして 理論値: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18. 実測値: C, 67.80; H, 8.00; N, 4.19.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.50-1.69 (2H,m), 1.71-1.94 (2H, m), 2.93 (1
H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.21 (2H,bs), 4.87
(2H, bs), 7.27-7.36 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J=5.0,
8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz). (4) 4-ブトキシ-7-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-2-ネ
オペンチル-1(2H)-イソキノリノン(2.35 g, 7 mmol) の
テトラヒドロフラン (10 ml) とトルエン (10 ml)溶液
に塩化チオニル (1.0 ml, 14 mmol) を添加し、得られ
た混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮して、4-ブトキシ-7-フルオロ-3-クロ
ロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (2.04
g, 82.6%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.51-1.69 (2H,m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.94 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.88 (2H,bs), 7.38
-7.48 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J=5.0, 8.8 Hz), 8.09
(1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz). (5) 4-ブトキシ-7-フルオロ-3-クロロメチル-2-ネオペ
ンチル-1(2H)-イソキノリノン (1.95 g, 5.5 mmol) と
フタルイミドカリウム (1.54 g, 8.3 mmol) のN,N-ジメ
チルホルムアミド (20 ml)溶液を室温で6時間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、2-[(4-ブトキシ-7-フ
ルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオ
ン (2.46 g, 96.5%) の結晶を得た。 融点 155-156°C. 元素分析値 C27H29N2O4Fとして 理論値: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03. 実測値: C, 69.84; H, 6.17; N, 5.88.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01 (9
H, s), 1.45-1.62 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02
(2H, t, J=6.7 Hz), 4.13 (2H, bs), 5.07 (2H,bs), 7.
36-7.45 (1H, m), 7.69-7.83 (5H, m), 8.05 (1H, dd,
J=2.6, 9.4 Hz). (６) 2-[(4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソ
インドール-1,3(2H)-ジオン (2.32 g, 5 mmol)のエタノ
ール (20 ml) 懸濁液にヒドラジン１水和物 (0.73 ml,
15 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱
還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、
二炭酸ジ t-ブチル (1.64 g, 7.5 mmol) を添加した。
得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエー
テルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-7-フ
ルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチルカルバメート (1.93 g, 88.9%) の結
晶を得た。 融点 149-150°C. 元素分析値 C24H35N2O4Fとして 理論値: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45. 実測値: C, 66.33; H, 8.14; N, 6.33.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93
(2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.
57 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.36-7.45 (1
H, m), 7.70 (1H,dd, J=5.1, 8.7 Hz), 8.05 (1H, dd,
J=2.7, 9.3 Hz). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペン
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (1.74 g, 4 mmol) の酢酸エチル (5 ml)
溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液を加
えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液
を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-
ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノ
リノン 塩酸塩 (1.42 g, 95.9%)の結晶を得た。 融点 198-199°C. 元素分析値 C19H28N2O2ClF 1/2H2Oとして 理論値: C, 60.07; H, 7.69; N, 7.37. 実測値: C, 60.33; H, 7.57; N, 7.42.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.9
4 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.25 (2H, bs),
7.70-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=5.4, 9.0 Hz),
7.95 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 8.60 (3H, bs).
【００９９】実施例3 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-2-ネ
オペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例１(3)より)
(1.68 g, 5 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)とト
ルエン (10 ml) 溶液に塩化チオニル (0.73 ml, 10 mmo
l) を添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、4-ブトキ
シ-6-フルオロ-3-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-
イソキノリノン (1.62 g, 92.0%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.51-1.69 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.94 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.87 (2H,bs), 7.12
-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.6, 9.6 Hz), 8.09
(1H, dd, J=5.8, 9.0 Hz). (2) 4-ブトキシ-6-フルオロ-3-クロロメチル-2-ネオペ
ンチル-1(2H)-イソキノリノン (1.59 g, 4.5 mmol) と
フタルイミドカリウム (1.26 g, 6.8 mmol) のN,N-ジメ
チルホルムアミド (20 ml)溶液を室温で6時間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、2-[(4-ブトキシ-6-フ
ルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオ
ン (1.81 g, 86.6%) の結晶を得た。 融点 162-164°C. 元素分析値 C27H29N2O4Fとして 理論値: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03. 実測値: C, 69.47; H, 6.10; N, 6.02.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.48-1.62 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.01 (2
H, t, J=6.8 Hz), 4.04 (2H, bs), 5.07 (2H,bs), 7.13
-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=2.4, 9.8 Hz), 7.70-
7.86 (4H, m),8.42 (1H, dd, J=5.6, 8.8 Hz). (3) 2-[(4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソ
インドール-1,3(2H)-ジオン (1.71 g, 3.7 mmol)のエタ
ノール (20 ml) 懸濁液にヒドラジン１水和物 (0.54 m
l, 11.1 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間
加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライン
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。残留物をテトラヒドロフラン(20 ml) に溶解し、
二炭酸ジ t-ブチル (1.22 g, 5.6 mmol) を添加した。
得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結
晶して、tert-ブチル(4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (1.35 g, 83.9%) の結晶を得た。 融点 168-169°C. 元素分析値 C24H35N2O4Fとして 理論値: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45. 実測値: C, 66.18; H, 8.26; N, 6.34.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93
(2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.
56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.14-7.24 (1
H, m), 7.30 (1H,dd, J=2.6, 10.0 Hz), 8.42 (1H, dd,
J=5.4, 8.8 Hz). (4) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペン
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (1.22 g, 2.8 mmol) の酢酸エチル(5 ml)
溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液を加
えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液
を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-
ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノ
リン 塩酸塩 (1.01 g, 98.1%) の結晶を得た。 融点 195.5-201°C. 元素分析値 C19H28N2O2ClF 1/4H2Oとして 理論値: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98. 実測値: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.41 (3H, t,J=7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m),
1.77-1.91 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz),4.09 (2
H, bs), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07
(1H, d, J=2.2Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz),
8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
【０１００】実施例4 3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-メトキシ-2-メチル-1(２
H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) ４−クロロフタル酸無水物 (9.13 g, 50 mmol) の
テトラヒドロフラン (50ml) 溶液に２８％ナトリウムメ
トキシド-メタノール溶液 (11.6 ml, 60 mmol)を加え、
室温で３０分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定
塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン
(100 ml) に溶解し、オキサリル クロリド (5.2 ml, 60
mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド(3drops) を添加
し、室温で30分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、
残留物をN,N-ジメチルアセトアミド (100 ml) に溶解し
た。 得られた溶液にサルコシン エチルエステル塩酸
塩 (9.22 g, 60 mmol) を添加した。 得られた混合物
を室温で2時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物
をエタノール (100 ml) に溶解して２０％ナトリウムエ
トキシド-エタノール溶液 (27.2 g, 80 mmol) を添加し
た。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を
１規定塩酸 (100 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃
縮し、7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
(2.24 g, 20.9%) の結晶を得た。融点 109-110°C. 元素分析値 C13H12NO4Clとして 理論値: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97. 実測値: C, 55.54; H, 4.22; N, 5.12.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.46 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.68 (3
H, s), 4.50 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.
0, 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.43 (1H,d, J=
2.0 Hz), 11.25 (1H, s). 後に溶出する成分を濃縮し、６-クロロ-4-ヒドロキシ-2
-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボ
ン酸 エチルエステル (2.82 g, 26.4%) の結晶を得た。 融点 110-111°C. 元素分析値 C13H12NO4Clとして 理論値: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97. 実測値: C, 55.49; H, 4.30; N, 5.11.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.46 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.68 (3
H, s), 4.50 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.
9, 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.38 (1H,d, J=
8.7 Hz), 11.16 (1H, s). (2) ６-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
(1.41 g, 5 mmol) とヨウ化メチル (0.47 ml, 7.5mmol)
と炭酸カリウム (1.04 g, 7.5 mmol) のN,N-ジメチル
ホルムアミド (10 ml) 懸濁液を室温で４時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、６-クロロ-４-メト
キシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノ
リンカルボン酸 エチルエステル (1.11 g, 75.5%) の結
晶を得た。 融点 122-123°C. 元素分析値 C14H14NO4Clとして 理論値: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74. 実測値: C, 56.85; H, 4.76; N, 4.57.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.52 (3
H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.51
(1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.2Hz), 8.
38 (1H, d, J=8.8 Hz). (3) ６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2
-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
(1.03 g, 3.5 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)
とエタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム
(5 ml) を添加した。 得られた混合物を3時間50°Cで
加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸
性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテ
ルから再結晶して、６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-
１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
(0.72 g, 77.4%) の結晶を得た。 融点 216-217°C. 元素分析値 C12H10NO4Clとして 理論値: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23. 実測値: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.58 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.78
(1H, bs), 7.49 (1H,dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H,
d, J=2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz). (4) ６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2
-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (0.67 g, 2.5 m
mol) をテトラヒドロフラン (10 ml) に溶解し、オキサ
リル クロリド (0.26 ml, 3 mmol) とN,N-ジメチルホル
ムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン
(10 ml) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロ
ホウ酸ナトリウム (0.33 g, 8.8 mmol) の1,2-ジメトキ
シエタン (20 ml) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られ
た混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩
酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライン
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して、６-クロロ-３-ヒドロキシメチ
ル-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (0.
42 g, 66.7%) の結晶を得た。 融点 195-196°C. 元素分析値 C12H12NO3Clとして 理論値: C, 56.81; H, 4.77; N, 5.52. 実測値: C, 56.69; H, 4.88; N, 5.44.1 H-NMR(CDCl3) δ：2.70 (1H, bs), 3.71 (3H, s), 3.8
2 (3H, s), 4.82 (2H,s), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.6 H
z), 7.61 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 H
z). (5) ６-クロロ-３-ヒドロキシメチル-４-メトキシ-２-
メチル-1(２H)-イソキノリノン (0.76 g, 3 mmol) のテ
トラヒドロフラン (20 ml) 溶液に塩化チオニル(0.26 m
l, 3.6 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間
加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
て、６-クロロ-３-クロロメチル-４-メトキシ-２-メチ
ル-1(２H)-イソキノリノン (0.73g, 90.1%) の結晶を得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ：3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.80
(2H, s), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H,
d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz). (6) ６-クロロ-３-クロロメチル-４-メトキシ-２-メチ
ル-1(２H)-イソキノリノン (0.81 g, 3 mmol) とフタル
イミドカリウム (0.83 g, 4.5 mmol) のN,N-ジメチルホ
ルムアミド (20 ml)溶液を室温で4時間撹拌した。 反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、２-[(６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-
１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]
-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (0.59 g, 51.8
%) の結晶を得た。 融点 248-249°C. 元素分析値 C20H15N2O4Clとして 理論値: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32. 実測値: C, 62.73; H, 3.94; N, 7.32.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.61 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.07
(2H, s), 7.45 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.73-7.88
(5H, m), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz). (7) ２-[(６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ
-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソ
インドール-１,3(2H)-ジオン (0.38 g, 1 mmol)のエタ
ノール (10 ml) とテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に
ヒドラジン１水和物 (0.14 ml, 3 mmol) を添加した。
得られた混合物を２時間加熱還流した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物に4 規定 塩化水
素の酢酸エチル (2 ml) 溶液を加えて、析出した結晶を
メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、３-(ア
ミノメチル)-６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)
-イソキノリノン 塩酸塩 (0.08 g, 28.6%) の結晶を得
た。 融点 236-237°C. 元素分析値 C12H14N2O2Cl2として 理論値: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69. 実測値: C, 49.67; H, 4.71; N, 9.48.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.61 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.
24 (2H, s), 7.66 (1H,dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.81 (1H,
d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.75 (3H, b
s).
【０１０１】実施例5 3-(アミノメチル)-7-クロロ-4-メトキシ-2-メチル-1(２
H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 7-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-
ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
(実施例4 (2)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 114-115°C. 元素分析値 C14H14NO4Clとして 理論値: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74. 実測値: C, 56.77; H, 4.74; N, 4.64.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.53 (3
H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.67
(1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.0Hz), 8.
38 (1H, d, J=2.0 Hz). (2) 7-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-
ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 163-164°C. 元素分析値 C12H10NO4Clとして 理論値: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23. 実測値: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.66
(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2 Hz),
8.40 (1H, d, J=2.2 Hz). (3) 7-クロロ-３-ヒドロキシメチル-４-メトキシ-２-メ
チル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 151-152°C. 元素分析値 C12H12NO3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 55.83; H, 4.88; N, 5.43. 実測値: C, 55.88; H, 4.84; N, 5.55.1 H-NMR(CDCl3) δ：2.57 (1H, bs), 3.73 (3H, s), 3.8
4 (3H, s), 4.83 (2H,s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 H
z), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.0 H
z). (4) 7-クロロ-３-クロロメチル-４-メトキシ-２-メチル
-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と
同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.74 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.81
(2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.66 (1H,
d, J=8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.2 Hz). (5)２-[(7-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-
１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソ
インドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 262-263°C. 元素分析値 C20H15N2O4Clとして 理論値: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32. 実測値: C, 62.41; H, 3.91; N, 7.20.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.56 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.02
(2H, s), 7.81-7.86 (6H, m), 8.18 (1H, s). (6)３-(アミノメチル)-7-クロロ-４-メトキシ-２-メチ
ル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例4 (7)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 225-226°C. 元素分析値 C12H14N2O2Cl2として 理論値: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69. 実測値: C, 49.82; H, 4.88; N, 10.12.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.
23 (2H, d, J=4.4 Hz),7.83-7.88 (2H, m), 8.22 (1H,
d, J=0.8 Hz), 8.72 (3H, bs).
【０１０２】実施例6 3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-イソプロポキシ-2-メチ
ル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-４-イソプロポキシ-２-メチル-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル (実施例4 (2)に示した方法と同様の方法で合成
した。) 融点 66-67°C. 元素分析値 C16H18NO4Clとして 理論値: C, 59.35; H, 5.60; N, 4.33. 実測値: C, 59.22; H, 5.56; N, 4.33.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.32 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.45 (3
H, t, J=7.2 Hz), 3.52(3H, s), 4.28-4.40 (1H, m),
4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0,8.6 H
z), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 H
z). (2) 6-クロロ-４-イソプロポキシ-２-メチル-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 229-
230°C. 元素分析値 C14H14NO4Clとして 理論値: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74. 実測値: C, 56.86; H, 4.79; N, 4.48.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.34 (6H, d, J=6.2 Hz), 3.60 (3
H, s), 4.34-4.46 (1H,m), 7.48 (1H, dd, J=2.2, 8.4
Hz), 7.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 H
z). (3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-４-イソプロポキシ
-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 146-147°C. 元素分析値 C14H16NO3Clとして 理論値: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97. 実測値: C, 59.43; H, 5.70; N, 5.06.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.35 (6H, d, J=6.2 Hz), 2.34 (1
H, bs), 3.74 (3H, s),4.12-4.24 (1H, m), 4.83 (2H,
d, J=4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.61(1H, s),
8.30 (1H, d, J=8.6 Hz). (4)２-[(6-クロロ-４-イソプロポキシ-２-メチル-１-オ
キソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-
イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 175-176°C. 元素分析値 C22H19N2O4Cl 1/2H2Oとして 理論値: C, 62.93; H, 4.80; N, 6.67. 実測値: C, 62.78; H, 4.65; N, 6.41.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.41 (6H, d, J=5.8 Hz), 3.60 (3
H, s), 4.27-4.39 (1H,m), 5.08 (2H, s), 7.43 (1H, d
d, J=2.0, 8.6 Hz), 7.68-7.90 (5H, m), 8.34(1H, d,
J=8.6 Hz). (5)３-(アミノメチル)-6-クロロ-４-イソプロポキシ-２
-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例4 (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 218-220°C. 元素分析値 C14H18N2O2Cl2 1/2H2Oとして 理論値: C, 52.27; H, 5.80; N, 8.71. 実測値: C, 52.37; H, 5.84; N, 8.70.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.34 (6H, d, J=5.8 Hz), 3.61
(3H, s), 4.21-4.30 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.8,
8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.28 (1H, d,J=8.6
Hz), 8.73 (3H, bs).
【０１０３】実施例7 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-クロロ-2-メチル-1(２
H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-１,2-
ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
(実施例4 (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H,
m), 3.52 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2
H, q, J=7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.7
1 (1H, d, J=2.0Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) 4-ブトキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-１,2-
ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 160-161°C. 元素分析値 C15H16NO4Clとして 理論値: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52. 実測値: C, 58.34; H, 5.42; N, 4.58.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.39-1.5
7 (2H, m), 1.67-1.80(2H, m), 3.43 (3H, s), 3.95 (2
H, t, J=6.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.73
(1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz). (3) 4-ブトキシ-6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メ
チル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 110-111°C. 元素分析値 C15H18NO3Clとして 理論値: C, 60.91; H, 6.18; N, 4.74. 実測値: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.6
5 (2H, m), 1.76-1.90(2H, m), 2.82 (1H, bs), 3.69
(3H, s), 3.82 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.79 (2H,d, J=5.4
Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.1, 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J
=2.1 Hz), 8.24(1H, d, J=8.5 Hz). (4) 4-ブトキシ-6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-
1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同
様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.7
1 (2H, m), 1.83-1.97(2H, m), 3.73 (3H, s), 3.99 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.80 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J=2.
2, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J
=8.6 Hz). (5)２-[(4-ブトキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-
１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)]-１H-イソインド
ール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同
様の方法で合成した。) 融点 200-201°C. 元素分析値 C23H21N2O4Clとして 理論値: C, 65.02; H, 4.98; N, 6.59. 実測値: C, 64.85; H, 5.07; N, 6.60.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.40-
1.51 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.9
3 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H,dd, J=
2.0, 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.87 (4H,
s), 8.25 (1H, d,J=8.4 Hz). (6)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-クロロ-２-メチル
-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例4 (7)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 222-223°C. 元素分析値 C15H20N2O2Cl2 1/2H2Oとして 理論値: C, 60.91; H, 6.13; N, 4.74. 実測値: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-
1.64 (2H, m), 1.77-1.99 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.9
1 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.65 (1H, dd,
J=2.0, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H,
d, J=8.6 Hz), 8.74 (3H, bs).
【０１０４】実施例8 3-(アミノメチル)-4-ベンジルオキシ-6-クロロ-2-メチ
ル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル (実施例4 (2)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 114-115°C. 元素分析値 C20H18NO4Clとして 理論値: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77. 実測値: C, 64.67; H, 5.04; N, 4.00.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.54 (3
H, s), 3.97 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.03 (2H, s), 7.39-
7.54 (6H, m), 7.72 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.39 (1H, d,
J=8.8 Hz). (2) 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 226-2
27°C. 元素分析値 C18H14NO4Clとして 理論値: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07. 実測値: C, 62.84; H, 4.16; N, 4.20.1 H-NMR(CDCl3) δ： 3.61 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.3
6 (1H, bs), 7.32-7.54(6H, m), 7.72 (1H, d, J=1.8H
z), 8.37 (1H, d, J=8.4 Hz). (3) 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-
２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 207-208°C. 元素分析値 C18H16NO3Clとして 理論値: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. 実測値: C, 65.48; H, 4.96; N, 4.39.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.22 (1H, t, J=5.8Hz), 3.64 (3H,
s), 4.52 (2H, d, J=5.8Hz), 4.96 (2H, s), 7.35-7.4
8 (6H, m), 7.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J=
8.4 Hz). (4) 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-３-クロロメチル-２-
メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した
方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.74 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.04
(2H, s), 7.43-7.52 (6H, m), 7.75 (1H, d, J=2.2H
z), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz). (5)２-(4-ベンジルオキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)-１H-イソイン
ドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 融点 243-244°C. 元素分析値 C26H19N2O4Cl H2Oとして 理論値: C, 65.48; H, 4.44; N, 5.87. 実測値: C, 65.27; H, 4.22; N, 5.99.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.48 (3H, s), 5.06 (4H, s), 7.
38-7.64 (7H, m), 7.85(4H, s), 8.25 (1H, d, J=8.6 H
z). (6)３-(アミノメチル)-4-ベンジルオキシ-6-クロロ-２-
メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例4 (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 221-223°C. 元素分析値 C18H18N2O2Cl2 1/2H2Oとして 理論値: C, 52.95; H, 6.22; N, 8.23. 実測値: C, 53.21; H, 6.25; N, 8.28.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.62 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.
02 (2H, s), 7.42-7.52(7H, m), 7.59-7.69 (4H, m),
8.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.72 (3H, bs).
【０１０５】実施例9 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(２-キノリニ
ルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-キノリニル
メトキシ)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
エチルエステル (実施例4 (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 164-165°C. 元素分析値 C23H19N2O4Clとして 理論値: C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62. 実測値: C, 65.29; H, 4.52; N, 6.33.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.56 (3
H, s), 4.39 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.33 (2H, s), 7.52
(1H, dd, J=1.9, 8.6 Hz), 7.55-7.63 (1H, m),7.72-7.
82 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J
=1.9 Hz), 8.11(1H, d, J=8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.
4 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-キノリニル
メトキシ)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 268-268°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.51 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.
43 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.59-7.67 (1H, m), 7.7
5-7.84 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=8.6Hz), 8.00-8.06
(2H, m), 8.19 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=8.8
Hz). (3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(２-
キノリニルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 206-207°C. 元素分析値 C21H17N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 65.46; H, 4.58; N, 7.27. 実測値: C, 65.40; H, 4.47; N, 7.23.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.78 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.27
(2H, s), 7.42 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.57-7.93
(5H, m), 8.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H,d, J=8.6
Hz), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(２-キノ
リニルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(5)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.76 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.33
(2H, s), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.57-7.65
(1H, m), 7.74-7.92 (3H, m), 7.95 (1H, d, J=２．０
Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈ
ｚ）． （５）２-[(6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-キノ
リニルメトキシ)-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)
メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例
4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 249-250°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.53 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.
30 (2H, s), 7.59-7.67(2H, m), 7.80-7.83 (6H, m),
8.00-8.08 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=9.0 Hz),8.46 (1
H, d, J=8.4 Hz). (6)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(２-キノ
リニルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン ２塩酸塩 (実
施例4 (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 236°C. 元素分析値 C21H20N3O2Cl3 1/4H2Oとして 理論値: C, 55.16; H, 4.52; N, 9.19. 実測値: C, 55.29; H, 4.54; N, 9.12.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.65 (3H, s), 4.41 (2H, d, J=
4.8 Hz), 5.44 (2H, s),7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.8 H
z), 7.17 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.96 (1H, t, J=7.3 H
z), 8.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.3
0 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.75
(1H, d, J=8.4 Hz), 8.87 (3H, bs).
【０１０６】実施例１０ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(２-フェニル
エトキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-フェニルエ
トキシ)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.09 (2
H, t, J=6.4 Hz), 3.49(3H, s), 4.17 (2H, t, J=6.4 H
z), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.24-7.40 (6H,m), 7.44
(1H, dd, J=2.1, 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.5 Hz). (2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-フェニルエ
トキシ)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 168-169°C. 元素分析値 C19H16NO4Clとして 理論値: C, 63.78; H, 4.51; N, 3.91. 実測値: C, 63.73; H, 4.56; N, 3.86.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.43
(3H, s), 4.16 (2H, t,J=6.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.
0 Hz), 7.28-7.36 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.6
Hz), 8.20 (1H, d, J=8.6 Hz). (3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(２-
フェニルエトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 170-171°C. 元素分析値 C19H18NO3Clとして 理論値: C, 66.38; H, 5.28; N, 4.07. 実測値: C, 66.18; H, 5.20; N, 3.93.1 H-NMR(CDCl3) δ：2.08 (1H, bs), 3.14 (2H, t, J=6.
2 Hz), 3.67 (3H, s),4.08 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.59
(2H, d, J=5.8 Hz), 7.26-7.43 (7H, m), 8.27(1H, d,
J=8.4 Hz). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(２-フェ
ニルエトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)
に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.19 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.69 (3
H, s), 4.20 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.58 (2H, s), 7.34-
7.42 (6H, m), 7.46 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.34 (1H, d,
J=8.0 Hz). (5)２-[(6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-フェニ
ルエトキシ)-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチ
ル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 219-220°C. 元素分析値 C27H21N2O4Clとして 理論値: C, 68.57; H, 4.48; N, 5.92. 実測値: C, 68.29; H, 4.54; N, 5.97.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.49
(3H, s), 4.14 (2H, t,J=6.4 Hz), 4.96 (2H, s), 7.19
-7.30 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.89
(4H, s), 8.19 (1H, d, J=8.6 Hz). (６) tert-ブチル (6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-4-
(２-フェニルエトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 融点 163-164°C. 元素分析値 C24H27N2O4Clとして 理論値: C, 65.08; H, 6.14; N, 6.32. 実測値: C, 65.16; H, 6.32; N, 6.15.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.47 (9H, s), 3.15 (2H, t, J=6.4
Hz), 3.59 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.34
(2H, d, J=6.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.27-7.41(7H,
m), 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz). (7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(２-フェ
ニルエトキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 200-201°C. 元素分析値 C19H20N2O2Cl2 3/4H2Oとして 理論値: C, 58.10; H, 5.52; N, 7.13. 実測値: C, 58.23; H, 5.77; N, 7.11.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.16 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.58
(3H, s), 4.11 (2H, t,J=6.4 Hz), 4.25 (2H, ｄ, J=
5.6 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.29-7.45 (5H,
m), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=
8.6 Hz), 8.68 (3H,bs).
【０１０７】実施例１１ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(１-ナフチル
メトキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-２-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 158-159°C. 元素分析値 C24H20NO4Clとして 理論値: C, 68.33; H, 4.78; N, 3.32. 実測値: C, 68.25; H, 4.559; N, 3.21.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.53 (3
H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.50 (2H, s), 7.45-
7.63 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.87-7.95 (2
H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) 6-クロロ-２-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実
施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 166-167°C. 元素分析値 C22H16NO4Clとして 理論値: C, 67.10; H, 4.10; N, 3.56. 実測値: C, 66.93; H, 3.95; N, 3.49.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.50 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.
51-7.68 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.20-8.28 (2H,
m). (3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(１-
ナフチルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 202-203°C. 元素分析値 C22H18NO3Clとして 理論値: C, 69.57; H, 4.78; N, 3.69. 実測値: C, 69.18; H, 5.11; N, 3.61.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.64 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=
5.0 Hz), 5.47 (2H, s),5.59 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.50
-7.69 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.21-8.25(2H,
m). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(１-ナフ
チルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)
に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.72 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.52
(2H, s), 7.45-7.67 (6H, m), 7.71 (1H, d, J=1.8 H
z), 7.89-7.97 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.3
9 (1H, d, J=8.4 Hz). (5)２-[(6-クロロ-２-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)
-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチ
ル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 211-212°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.49 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.
58 (2H, s), 7.45-7.68(6H, m), 7.84 (4H, s), 7.91-
8.01 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.23 (1H,d, J=8.8
Hz). (６) tert-ブチル (6-クロロ-2-メチル-4-(１-ナフチ
ルメトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 融点 205-206°C. 元素分析値 C27H27N2O4Clとして 理論値: C, 67.71; H, 5.68; N, 5.85. 実測値: C, 67.50; H, 5.90; N, 5.70.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.37 (9H, s), 3.14 (1H, bs), 3.4
5 (3H, s), 4.02 (2H,d, J=6.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.
29 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.72 (1H,
d, J=2.0 Hz), 7.55-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=
1.8 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=8.2 H
z), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz). (7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(１-ナフ
チルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 2
26-227°C. 元素分析値 C22H20N2O2Cl2 1/4H2Oとして 理論値: C, 62.94; H, 4.92; N, 6.67. 実測値: C, 63.01; H, 4.79; N, 6.59.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.65 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=
4.2 Hz), 5.55 (2H, s),7.52-7.78 (6H, m), 7.98-8.06
(2H, m), 8.22-8.30 (2H,m), 8.81 (3H, bs).
【０１０８】実施例１２ 3-(アミノメチル)-7-クロロ-2-メチル-4-フェニル-1(２
H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実
施例5 (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (2.
82 g, 10 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に水
素化ナトリウム(60％油性、0.48 g, 12 mmol) を0°Cで
添加し、0°Cで30分間撹拌した。 得られた混合物にN-
フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (4.29 g,
12 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリン
カルボン酸 エチルエステル (2.95 g, 71.4%) の油状物
を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：1.45 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.61 (3
H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.75-7.76 (2H, m),
8.44-8.45 (1H, m). (2) ７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリン
カルボン酸 エチルエステル (2.90 g, 7 mmol)とフェニ
ルボロン酸 (1.02 g, 8.4 mmol) と炭酸ナトリウム (1.
85 g, 17.5 mmol)のトルエン (20 ml) とエタノール (4
ml) と水 (4 ml) の混合物をアルゴン雰囲気下、室温
で30分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム (0.46 g, 4 mmol)
を添加し、アルゴン雰囲気下、１２時間加熱還流した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液
を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フ
ェニル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル(1.70 g, 71.1%) の結晶を得た。 融点 152-153°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.92 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.62 (3
H, s), 4.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8
Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.41-7.53 (4H, m),8.48 (1
H, d, J=2.2 Hz). (3) ７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-１,2-
ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 261-262°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.8
Hz), 7.32-7.51 (6H,m), 8.45 (1H, d, J=2.2 Hz). (4) ７-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-フェ
ニル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 199-200°C. 元素分析値 C17H14NO2Clとして 理論値: C, 68.12; H, 4.71; N, 4.67. 実測値: C, 68.25; H, 4.71; N, 4.49.1 H-NMR(CDCl3) δ：2.17 (1H, t, J=5.5 Hz), 3.82 (3
H, s), 4.40 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.8
Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=2.2,8.8 H
z), 7.45-7.54 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=2.2 Hz). (5) ７-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-フェニル
-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と
同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.84 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.99
(1H, d, J=8.4 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.42-7.56
(4H, m), 8.47 (1H, d, J=2.2 Hz). (６)２-[(７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-
１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソ
インドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 241-242°C. 元素分析値 C25H17N2O3Clとして 理論値: C, 70.01; H, 4.00; N, 6.53. 実測値: C, 69.69; H, 4.13; N, 6.56.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.
89 (1H, d, J=8.8 Hz),7.26-7.31 (2H, m), 7.40-7.43
(3H, m), 7.66 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.74-7.83
(4H, m), 8.23 (1H, d, J=2.2 Hz). (7)３-(アミノメチル)-７-クロロ-２-メチル-4-フェニ
ル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例4 (7)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 242-243°C. 元素分析値 C17H16N2OCl2 1/2H2Oとして 理論値: C, 59.31; H, 4.98; N, 8.14. 実測値: C, 59.50; H, 4.97; N, 8.14.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.72 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.
94 (1H, d, J=8.6 Hz),7.37-7.41 (2H, m), 7.56-7.59
(3H, m), 7.72 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.27 (1H,
d, J=2.4 Hz), 8.65 (3H, bs).
【０１０９】実施例１３ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-プロポキシ-1
(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (1) 6-クロロ-２-メチル-4-プロポキシ-１-オキソ-１,2
-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成し
た。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.76-1.89 (2H, m), 3.51 (3H, s),
3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.
49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 H
z), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-プロポキシ-１,2
-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 164-165°C. 元素分析値 C14H14NO4Clとして 理論値: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74. 実測値: C, 56.82; H, 4.70; N, 4.52.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77-1.9
5 (2H, m), 3.65 (3H,s), 3.97 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.
51 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 H
z), 7.67 (1H, bs), 8.31 (1H, d, J=8.6 Hz). (3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-プロ
ポキシ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 95.5-96.5°C. 元素分析値 C14H16NO3Clとして 理論値: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97. 実測値: C, 59.38; H, 5.69; N, 4.87.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.14 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.79-1.9
3 (2H, m), 2.89 (1H,bs), 3.69 (3H, s), 3.79 (2H,
t, J=6.6 Hz), 4.79 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.39(1H, dd,
J=2.0, 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.24 (1H,
dd, J=3.8, 8.6 Hz). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-プロポキ
シ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法
と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.86-2.0
0 (2H, m), 3.73 (3H,s), 3.95 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.
80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz),7.71 (1H,
d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz). (5)２-[(6-クロロ-２-メチル-4-プロポキシ-１-オキソ-
１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソ
インドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 193-194°C. 元素分析値 C22H19N2O4Clとして 理論値: C, 64.31; H, 4.66; N, 6.82. 実測値: C, 63.96; H, 4.51; N, 6.48.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.72-
1.86 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.7 H
z), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.
68 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.86 (4H, s), 8.24 (1H, d, J
=8.4 Hz). (６) tert-ブチル ［6-クロロ-2-メチル-4-プロポキ
シ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル］メチル
カルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 104-105°C. 元素分析値 C19H25N2O4Clとして 理論値: C, 59.92; H, 6.62; N, 7.36. 実測値: C, 59.87; H, 6.34; N, 7.23.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.13 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9
H, s), 1.85-1.96 (2H,m), 3.62 (3H, s), 3.80 (2H,
t, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.77 (1H, b
s), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=
2.0 Hz), 8.33 (1H,d, J=8.6 Hz). (7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-プロポキ
シ-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 226-227°C. 元素分析値 C14H18N2O2Cl2 1/2H2Oとして 理論値: C, 51.55; H, 5.87; N, 8.59. 実測値: C, 51.61; H, 6.13; N, 8.44.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.09 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.79-
1.93 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.4 H
z), 4.24 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.
74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.78
(3H, bs).
【０１１０】実施例１４ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ
-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-２-メチル-１
-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 89-90°C. 元素分析値 C19H22NO4Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 61.96; H, 6.15; N, 3.80. 実測値: C, 61.91; H, 6.03; N, 3.93.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.33-1.43 (2H, m), 1.45 (3H, t,
J=7.2 Hz), 1.61-1.72(4H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.
32-2.47 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.85 (2H, d, J=6.8
Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0,
8.6 Hz), 7.72(1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6
Hz). (2) 6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-２-メチル-１
-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 191-192°C. 元素分析値 C17H18NO4Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 60.00; H, 5.48; N, 4.12. 実測値: C, 60.20; H, 5.28; N, 4.09.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.33-1.46 (2H, m), 1.58-1.60
(4H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 3.4
3 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.65 (1H,dd, J=
2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d,
J=8.6 Hz) (3) 6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-３-ヒドロキ
シメチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 127-128°C. 元素分析値 C17H20NO3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 62.57; H, 6.33; N, 4.29. 実測値: C, 62.61; H, 6.21; N, 4.23.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.35-1.51 (2H, m), 1.61-1.74 (4
H, m), 1.84-1.97 (2H,m), 2.36-2.51 (1H, m), 3.71
(5H, s), 4.81 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=
2.0, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d,
J=8.6 Hz). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-4-シクロペンチルメト
キシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)
に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.36-1.71 (6H, m), 1.85-1.97 (2
H, m), 2.37-2.57 (1H,m), 3.73 (3H, s), 3.87 (2H,
d, J=7.0 Hz), 4.80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J=2.2,
8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.
8 Hz). (5)２-[(6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-２-メチ
ル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチ
ル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 204-205°C. 元素分析値 C25H23N2O4Cl 3/4H2Oとして 理論値: C, 64.65; H, 5.32; N, 6.03. 実測値: C, 64.85; H, 5.08; N, 6.09.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.23-1.63 (6H, m), 1.72-1.84
(2H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.83 (2
H, d, J=6.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.6
8 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.82-7.91 (4H, m), 8.37 (1H,
d, J=8.8 Hz). (６) tert-ブチル (6-クロロ-4-シクロペンチルメトキ
シ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 融点 161-162°C. 元素分析値 C22H29N2O4Clとして 理論値: C, 62.77; H, 6.94; N, 6.66. 実測値: C, 62.49; H, 7.15; N, 6.60.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.26-1.44 (2H, m), 1.47 (9H, s),
1.60-1.71 (4H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.38-2.53
(1H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.5
3 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz),
7.66 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz). (7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-シクロペンチルメト
キシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 2
17-219°C. 元素分析値 C17H22N2O2Cl2 1/2H2Oとして 理論値: C, 55.74; H, 6.33; N, 7.65. 実測値: C, 55.75; H, 6.32; N, 7.69.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.37-1.68 (6H, m), 1.81-1.93
(2H, m), 2.39-2.54 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.80 (2
H, d, J=6.8 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.65(1H,
dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28
(1H, d, J=8.4 Hz), 8.77 (3H, bs).
【０１１１】実施例１５ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(4-ニトロフェ
ノキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-２-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例４ (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 184-185°C. 元素分析値 C19H15N2O6Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 56.66; H, 3.75; N, 6.95. 実測値: C, 56.70; H, 3.85; N, 6.81.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.12 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3
H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.05 (2H, d, J=9.2
Hz), 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0,
8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.
8 Hz). (2) 6-クロロ-２-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実
施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 240-241°C. 元素分析値 C17H11N2O6Cl 1/2AcOEtとして 理論値: C, 54.49; H, 3.61; N, 6.69. 実測値: C, 54.63; H, 3.64; N, 6.69.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.51 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=9.2
Hz), 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0,
8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.33 (1H,d, J=8.6
Hz). (3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(4-ニ
トロフェノキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 249-250°C. 元素分析値 C17H13N2O5Clとして 理論値: C, 56.60; H, 3.63; N, 7.77. 実測値: C, 56.68; H, 3.83; N, 7.65.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.80 (3H, s), 4.35 (1H, bs), 4.6
4 (2H, d, J=5.2 Hz),7.07 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.32
(1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 8.
22 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(4-ニトロ
フェノキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に
示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.79 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.06
(2H, d, J=9.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.52
(1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.1Hz), 8.
44 (1H, d, J=8.8 Hz). (5)２-[(6-クロロ-２-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-
１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]
-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 257-258°C. 元素分析値 C25H16N3O6Clとして 理論値: C, 61.30; H, 3.29; N, 8.58. 実測値: C, 61.10; H, 3.38; N, 8.41.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.
92 (2H, d, J=9.4 Hz),7.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.60-
7.72 (5H, m), 7.88 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.33(1H, d,
J=8.4 Hz). (６) tert-ブチル (6-クロロ-2-メチル-4-(4-ニトロフ
ェノキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)
メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同
様の方法で合成した。) 融点 198-199°C. 元素分析値 C22H22N3O6Clとして 理論値: C, 57.46; H, 4.82; N, 9.14. 実測値: C, 57.44; H, 4.80; N, 9.25.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.41 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.41
(2H, d, J=5.8 Hz), 4.64 (1H, bs), 7.03 (2H, d, J=
9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.48 (1H,d, J=2.
0, 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.40 (1H, d, J
=8.6 Hz). (7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(4-ニト
ロフェノキシ)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 2
42-243°C. 元素分析値 C17H15N3O4Cl2 1/4H2Oとして 理論値: C, 50.95; H, 3.90; N, 10.49. 実測値: C, 51.05; H, 3.92; N, 10.23.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.68 (3H, s), 4.08 (2H, bs),
7.35 (2H, d, J=9.4Hz),7.38 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.68
(1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.26 (2H, d, J=9.4Hz), 8.
34 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.83 (3H, bs).
【０１１２】実施例１６ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-2
-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実
施例5 (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (8.
45 g, 30 mmol) のテトラヒドロフラン (100 ml)溶液に
水素化ナトリウム (60％油性、1.44 g, 36 mmol)を0°C
で添加し、0°Cで30分間撹拌した。 得られた混合物に
N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (12.86
g, 36 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-トリフル
オロメタンスルホニルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキ
ノリンカルボン酸 エチルエステル (8.54 g, 68.8%) の
結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.60 (3
H, s), 4.49 (2H, q, J=7.0Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.0,
8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.40 (1H,d, J=8.
6 Hz). (2) 6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 135-136°C. 元素分析値 C20H18NO4Clとして 理論値: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77. 実測値: C, 64.81; H, 4.87; N, 3.57.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.59 (3
H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.98
(2H, d, J=8.8 Hz), 7.232 (2H, d, J=8.8 Hz),7.24 (1
H, d, J=2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.34
(1H, d, J=8.6Hz). (3) 6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実
施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 242-243°C. 元素分析値 C18H14NO4Clとして 理論値: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07. 実測値: C, 63.06; H, 4.18; N, 4.01.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.52 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.04
(1H, d, J=2.2 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.26
(2H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2, 8.6 Hz), 8.
32 (1H, d, J=8.6 Hz). (4) 6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-３-ヒドロキシ
メチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 187-188°C. 元素分析値 C18H16NO3Clとして 理論値: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. 実測値: C, 65.62; H, 5.04; N, 4.09.1 H-NMR(CDCl3) δ：2.26 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 3.9
0 (3H, s), 4.47 (2H,d, J=5.6 Hz), 7.01-7.06 (3H,
m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J=1.8,8.6 H
z), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz). (5) 6-クロロ-３-クロロメチル-4-(4-メトキシフェニ
ル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)
に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.41
(2H, s), 7.03-7.08 (3H, m), 7.24 (2H, d, J=8.0 H
z), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.42 (1H,d, J=8.
6 Hz). (6)２-[(6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル-
１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]
-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4(6)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 207-208°C. 元素分析値 C26H19N2O4Clとして 理論値: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10. 実測値: C, 68.24; H, 4.25; N, 5.96.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.58 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.
77 (2H, s), 6.83 (1H,d, J=2.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=
8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H,dd, J=2.
0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.6
Hz). (7) tert-ブチル[6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-2-
メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 187-188°C. 元素分析値 C23H25N2O4Clとして 理論値: C, 64.41; H, 5.88; N, 6.53. 実測値: C, 64.72; H, 5.96; N, 6.51.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 3.91
(3H, s), 4.21 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.65 (1H, bs),
6.95 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.
15 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.0, 8.6 H
z), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz). (8)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-メトキシフェニ
ル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 249-250°C. 元素分析値 C18H18N2O2Cl2として 理論値: C, 59.19; H, 4.97; N, 7.67. 実測値: C, 59.23; H, 4.81; N, 7.30.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.
95 (2H, bs), 6.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (2H, d,
J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J
=2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.66 (3H, b
s).
【０１１３】実施例１７ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-2
-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-２-メチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 146-147°C. 元素分析値 C20H18NO4Clとして 理論値: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77. 実測値: C, 64.55; H, 4.84; N, 3.69.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3
H, s), 3.83 (3H, s), 4.06 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.84-
7.09 (3H, m), 7.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.37 (1H, t,
J=7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1
H, d, J=8.6 Hz). (2) 6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-２-メチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実
施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 212-213°C. 元素分析値 C18H14NO4Clとして 理論値: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07. 実測値: C, 63.14; H, 4.22; N, 3.90.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.52 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.
90-6.94 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.44 (1H, t, J
=8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H,
d, J=8.6 Hz) (3) 6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-３-ヒドロキシ
メチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 127-128°C. 元素分析値 C18H16NO3Clとして 理論値: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25. 実測値: C, 65.72; H, 5.14; N, 4.04.1 H-NMR(CDCl3) δ：2.00 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 3.8
6 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 6.99-
7.04 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 7.43
(1H, t, J=7.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-4-(3-メトキシフェニ
ル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)
に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.40
(2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.
44 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.0 H
z), 8.42 (1H, d, J=8.6 Hz). (5)２-[(6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-２-メチル-
１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]
-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4(6)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 184-185°C. 元素分析値 C26H19N2O4Clとして 理論値: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10. 実測値: C, 67.69; H, 4.40; N, 5.82.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.61 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.
78 (2H, s), 6.08-6.84(3H, m), 6.90-6.95 (1H, m),
7.33 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.6 H
z), 7.74-7.84 (4H, m), 8.30 (1H, d, J=8.6 Hz). (６) tert-ブチル[6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-2
-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 231-232°C. 元素分析値 C23H25N2O4Clとして 理論値: C, 64.41; H, 5.88; N, 6.53. 実測値: C, 64.25; H, 5.49; N, 6.34.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 3.86
(3H, s), 4.21-4.23 (2H, m), 4.60 (1H, bs), 6.77-
6.84 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.99-7.05 (1
H, m), 7.35-7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz). (7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(3-メトキシフェニ
ル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 2
37-238°C. 元素分析値 C18H18N2O2Cl2 1/2H2Oとして 理論値: C, 57.77; H, 5.12; N, 7.67. 実測値: C, 57.62; H, 5.23; N, 7.40.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.
92-3.98 (2H, m), 6.87(1H, d, J=2.0 Hz), 6.94 (1H,
d, J=7.5 Hz), 7.01 (1H, bs), 7.11 (1H, dd,J=2.6,
8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J=7.5, 8.1 Hz), 7.62 (1H, d
d, J=2.0, 8.6Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.63 (3
H, bs).
【０１１４】実施例１８ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)
-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) ２-[(6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル
-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチ
ル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例16
(7) に示した方法と同様の方法で合成した) (0.92 g, 2
mmol) のジクロロメタン (10 ml)溶液に三臭化ホウ素
(0.76 ml, 36 mmol) を0°Cで添加し、0°Cで１時間撹
拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン-
ジイソプロピルエーテルから再結晶し、２-[(6-クロロ-
4-(4-ヒドロキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,２
-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインド
ール-１,3(2H)-ジオン(0.83 g, 94.3%) の結晶を得た。 融点 307-308°C. 元素分析値 C25H17N2O4Cl H2Oとして 理論値: C, 64.87; H, 4.14; N, 6.05. 実測値: C, 64.44; H, 3.88; N, 5.66.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.67 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.
81 (2H, d, J=8.6 Hz),6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.08
(2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz),
7.75-7.85 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.60 (1
H, s). (2) 4-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル]フェニル tert-ブチルカルボネート (実施例
１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 195-196°C. 元素分析値 C27H31N2O6Clとして 理論値: C, 62.97; H, 6.07; N, 5.44. 実測値: C, 63.02; H, 6.28; N, 5.34.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.41 (9H, s), 1.61 (9H, s), 3.69
(3H, s), 4.20 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.62 (1H, bs),
6.92 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.24-7.40 (5H, m), 8.35 (1
H, d, J=8.6 Hz). (3)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェ
ニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施
例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 253-254°C. 元素分析値 C17H16N2O2Cl2として 理論値: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98. 実測値: C, 57.99; H, 4.57; N, 7.88.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.70 (3H, s), 3.97 (2H, bs),
6.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.
17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.0, 8.6 H
z), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.62 (3H, bs), 9.89 (1
H, bs).
【０１１５】実施例１９ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)
-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1)２-[(6-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-２-メチ
ル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチ
ル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例１８
(1)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 297-298°C. 元素分析値 C25H17N2O4Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 66.82; H, 4.00; N, 6.23. 実測値: C, 66.52; H, 4.34; N, 5.85.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.58 (3H, s), 4.73 (1H, d, J=1
5.8 Hz), 4.82 (1H, d,J=15.8 Hz), 6.65-6.70 (2H,
m), 6.76-6.80 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.2
0 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz),
7.75-7.85 (4H,m), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.57 (1
H, s). (2) tert-ブチル[6-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-
2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 244-245°C. 元素分析値 C22H23N2O4Clとして 理論値: C, 63.69; H, 5.59; N, 6.75. 実測値: C, 63.76; H, 5.75; N, 6.52.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.23
(2H, d, J=5.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.69-6.75 (2H,
m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.3
3 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz),
8.36 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.87 (1H, s). (3)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェ
ニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施
例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 277°C. 元素分析値 C17H16N2O2Cl2として 理論値: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98. 実測値: C, 57.96; H, 4.66; N, 8.01.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.69 (3H, s), 3.97 (2H, bs),
6.78-6.81 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.94-6.
99 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.62 (1H, dd,
J=2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.60 (3H,
bs), 9.87 (1H, bs).
【０１１６】実施例２０ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-2
-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-２-メチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 159-160°C. 元素分析値 C19H15NO3ClFとして 理論値: C, 63.43; H, 4.20; N, 3.89. 実測値: C, 63.56; H, 3.96; N, 3.66.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.59 (3
H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.0
Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.27-7.347 (2H, m),7.48 (1
H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) 6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-２-メチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実
施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 239-240°C. 元素分析値 C17H11NO3ClFとして 理論値: C, 61.55; H, 3.34; N, 4.22. 実測値: C, 61.82; H, 3.52; N, 4.02.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.52 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=
2.0 Hz), 7.30-7.45 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J=2.0,
8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz). (3) 6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-３-ヒドロキシ
メチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 167-168°C. 元素分析値 C17H13NO2ClFとして 理論値: C, 64.26; H, 4.12; N, 4.41. 実測値: C, 64.33; H, 4.08; N, 4.36.1 H-NMR(CDCl3) δ：2.08 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 4.4
5 (2H, d, J=5.2 Hz),6.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17-
7.33 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz),8.36 (1
H, d, J=8.6 Hz). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-4-(4-フルオロフェニ
ル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)
に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.97
(1H, d, J=2.0 Hz), 7.20-7.37 (4H, m), 7.45 (1H, d
d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz). (5)２-[(6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-２-メチル-
１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]
-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4(6)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 190-191°C. 元素分析値 C25H16N2O3ClFとして 理論値: C, 67.20; H, 3.61; N, 6.27. 実測値: C, 67.40; H, 3.42; N, 6.24.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.61 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.
78 (1H, d, J=2.0 Hz),7.23-7.39 (4H, m), 7.57 (1H,
dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.76-7.85 (4H, m), 7.86 (4H,
s), 8.31 (1H, d, J=8.6 Hz). (６) tert-ブチル[6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-2
-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 206-207°C. 元素分析値 C22H22N2O3ClFとして 理論値: C, 63.39; H, 5.32; N, 6.72. 実測値: C, 63.56; H, 5.27; N, 6.61.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.19
(2H, d, J=5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J=
2.0 Hz), 7.22-7.27 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J=2.0,
8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz). (7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-フルオロフェニ
ル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 277-278°C. 元素分析値 C17H15N2OCl2Fとして 理論値: C, 57.81; H, 4.28; N, 7.93. 実測値: C, 57.98; H, 4.29; N, 7.84.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.71 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.
83 (1H, d, J=2.0 Hz),7.37-7.46 (4H, m), 7.62 (1H,
dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.73
(3H, bs).
【０１１７】実施例２１ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(4-トリフルオ
ロメチルフェニル)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(4-トリフルオロ
メチルフェニル)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカル
ボン酸 エチルエステル (実施例１２ (2)に示した方法
と同様の方法で合成した。) 融点 170-171°C. 元素分析値 C20H15NO3ClF3として 理論値: C, 58.62; H, 3.69; N, 3.40. 実測値: C, 58.83; H, 3.71; N, 3.22.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3
H, s), 4.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0
Hz), 7.46 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0,
8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.
4 Hz). (2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(4-トリフルオロ
メチルフェニル)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカル
ボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成
した。) 融点 285-286°C. 元素分析値 C18H11NO3ClF3として 理論値: C, 56.63; H, 2.90; N, 3.67. 実測値: C, 56.73; H, 2.68; N, 3.49.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.53 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=
2.2 Hz), 7.60 (2H, d,J=8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.
2, 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.34 (1H, d, J
=8.4 Hz). (3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(4-ト
リフルオロメチルフェニル)-1(２H)-イソキノリノン
(実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 219-220°C. 元素分析値 C18H13NO2ClF3として 理論値: C, 58.79; H, 3.56; N, 3.81. 実測値: C, 58.94; H, 3.52; N, 3.65.1 H-NMR(CDCl3) δ：2.13 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 4.4
3 (2H, d, J=5.0 Hz),7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz),
7.47 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J=7.9Hz), 8.3
7 (1H, d, J=8.6 Hz). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(4-トリフ
ルオロメチルフェニル)-1(２H)-イソキノリノン (実施
例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.91
(1H, d, J=1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz),
7.50 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.83 (2H, d, J=7.5Hz), 8.4
5 (1H, d, J=8.6 Hz). (5)２-[(6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(4-トリフル
オロメチルフェニル)-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニ
ル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実
施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 236-237°C. 元素分析値 C26H16N2O3ClF3として 理論値: C, 62.85; H, 3.25; N, 5.64. 実測値: C, 62.92; H, 3.07; N, 5.52.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.62 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.
73 (1H, d, J=1.8 Hz),7.54 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.58
(1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.73-7.84 (6H, m), 8.32
(1H, d, J=8.4 Hz). (６) tert-ブチル [6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-4-(4-
トリフルオロメチルフェニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 193-194°C. 元素分析値 C23H22N2O3ClF3として 理論値: C, 59.17; H, 4.75; N, 6.00. 実測値: C, 59.35; H, 4.76; N, 5.92.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.16
(2H, d, J=5.8 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.82 (1H, d, J=
2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.42(2H, d,
J=7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J
=8.6 Hz). (7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(4-トリ
フルオロメチルフェニル)-1(２H)-イソキノリノン塩酸
塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 261-262°C. 元素分析値 C18H15N2OCl2F3 1/2H2Oとして 理論値: C, 52.44; H, 3.91; N, 6.80. 実測値: C, 52.57; H, 4.09; N, 7.02.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.71 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.
79 (1H, d, J=2.0 Hz),7.64 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz),
7.65 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.2 Hz),
8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.70 (3H, bs).
【０１１８】実施例２２ 3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-2-メチル-4-フェニル-
1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,
2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
(実施例4 (1)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 127-128°C. 元素分析値 C13H11NO4Cl2として 理論値: C, 49.39; H, 3.51; N, 4.43. 実測値: C, 49.31; H, 3.50; N, 4.36.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.68 (3
H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.51
(1H, bs), 11.17 (1H, s). (2) 6,7-ジクロロ-２-メチル-１-オキソ-4-トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノ
リンカルボン酸 エチルエステル (実施例１２ (1)に示
した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3
H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.86 (1H, s), 8.53
(1H, s). (3) 6,7-ジクロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 288-289°C. 元素分析値 C19H15NO3Cl2として 理論値: C, 60.65; H, 4.02; N, 3.72. 実測値: C, 60.96; H, 4.04; N, 3.62.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3
H, s), 4.02 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.28-7.32 (3H, m),
7.45-7.48 (3H, m), 8.57 (1H, s). (4) 6,7-ジクロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 261-262°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.8
Hz), 7.32-7.51 (6H,m), 8.45 (1H, d, J=2.2 Hz). (5) 6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-
フェニル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 211-212°C. 元素分析値 C17H13NO2Cl2として 理論値: C, 61.10; H, 3.92; N, 4.19. 実測値: C, 61.21; H, 3.80; N, 4.12.1 H-NMR(CDCl3) δ：2.22 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.81 (3
H, s), 4.45 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.27-
7.33 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 8.47 (1H, s). (6) 6,7-ジクロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-フェ
ニル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.11
(1H, s), 7.31-7.34 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 8.
57 (1H, s). (7)２-[(6,7-ジクロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニ
ル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イ
ソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 234-235°C. 元素分析値 C25H16N2O3Cl2として 理論値: C, 64.81; H, 3.48; N, 6.05. 実測値: C, 64.68; H, 3.56; N, 5.86.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.
94 (1H, s), 7.28-7.32(2H, m), 7.41-7.48 (3H, m),
8.40 (1H, s). (8) tert-ブチル [6,7-ジクロロ-2-メチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカル
バメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で
合成した。) 融点 226-227°C. 元素分析値 C22H22N2O3Cl2として 理論値: C, 60.98; H, 5.12; N, 6.46. 実測値: C, 61.10; H, 5.30; N, 6.37.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.19
(2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.02 (1H, s),
7.22-7.27 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 8.47 (1H,
s). (9)３-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-２-メチル-4-フェ
ニル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例4 (7)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 266-267°C. 元素分析値 C17H15N2OCl3として 理論値: C, 55.23; H, 4.09; N, 7.58. 実測値: C, 55.40; H, 4.21; N, 7.33.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.72 (3H, s), 3.93 (2H, bs),
6.99 (1H, s), 7.39-7.44 (2H, m), 7.55-7.64 (3H,
m), 8.43 (1H, s), 8.73 (3H, bs).
【０１１９】実施例２３ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(3-ニトロフェ
ニル)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(3-ニトロフェニ
ル)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチル
エステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 211-212°C. 元素分析値 C19H15N2O5Clとして 理論値: C, 59.00; H, 3.91; N, 7.24. 実測値: C, 59.13; H, 3.86; N, 7.32.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.61 (3
H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.0
Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.68-7.71(2H,
m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.32-8.38 (1H, m), 8.47 (1
H, d, J=8.6 Hz). (2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(3-ニトロフェニ
ル)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施
例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 259-260°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.54 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=2.0
Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82-7.85 (2H,
m), 8.19-8.21 (1H, m), 8.33-8.39 (2H, m). (3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(3-ニ
トロフェニル)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 227-228°C. 元素分析値 C17H13N2O4Cl 1/2H2Oとして 理論値: C, 57.72; H, 3.99; N, 7.92. 実測値: C, 57.96; H, 3.88; N, 7.63.1 H-NMR(CDCl3) δ：3.85 (3H, s), 4.34 (2H, d, J=3.2
Hz), 4.80 (1H, bs),6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.42
(1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.69-7.73 (2H, m),8.27-8.
38 (2H, m), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz). (4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(3-ニトロ
フェニル)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示
した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ： 3.84 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.8
6 (1H, d, J=2.0 Hz),7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz),
7.73-7.79 (2H, m), 8.25-8.26 (1H, m), 8.39-8.43 (1
H, m), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz). (5)２-[(6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(3-ニトロフ
ェニル)-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-
１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 246-247°C. 元素分析値 C25H16N3O5Clとして 理論値: C, 63.37; H, 3.40; N, 8.87. 実測値: C, 63.14; H, 3.33; N, 8.50. .1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.65 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=1
6.3 Hz), 4.80 (1H, d,J=16.3 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.
0 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 7.69-7.84 (5H,
m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.23-8.29 (4H, m), 8.33 (1
H, d, J=8.6 Hz). (６) tert-ブチル [6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-4-(3-
ニトロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 231-232°C. 元素分析値 C22H22N3O5Clとして 理論値: C, 59.53; H, 5.00; N, 9.47. 実測値: C, 59.51; H, 5.01; N, 9.25.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.42 (9H, s), 3.71 (3H, s), 4.14
-4.17 (2H, m), 4.81 (1H, bs), 6.77 (1H, s), 7.18-
7.23 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, t,
J=7.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.36-8.42 (2H, m). (7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(3-ニト
ロフェニル)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 263-264°C. 元素分析値 C17H15N3O3Cl2として 理論値: C, 53.70; H, 3.98; N, 11.05. 実測値: C, 53.56; H, 4.09; N, 10.95.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.71 (3H, s), 3.83-3.93 (2H,
m), 36.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0,
8.6 Hz), 7.82-7.93 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.3
5 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.39-8.44 (1H, m), 8.66 (3H,
bs).
【０１２０】実施例２４ 3-(アミノメチル)-4-(3-アミノフェニル)-6-クロロ-2-
メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-4-(3-
ニトロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ルカルバメート (実施例23 (6) に示した方法と同様の
方法で合成した) (0.89 g, 2 mmol) を炭酸カリウム
(2.90 g, 21 mmol)とハイドロサルファイトナトリウム
(2.44 g, 14 mmol) の水溶液 (10 ml) に添加し、室温
で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-(3
-アミノフェニル)-6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.48
g, 58.5%) の結晶を得た。 融点 157-158°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.22
(2H, d, J=5.6 Hz), 4.65 (1H, bs), 6.54-6.62 (1H,
m), 6.76-6.83 (1H, m), 6.90-7.03 (1H, m), 7.08 (1
H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.34-7.45 (2H, m), 8.35 (1
H, d, J=8.0 Hz). (2)３-(アミノメチル)-4-(3-アミノフェニル)-6-クロロ
-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 255°C. 元素分析値 C17H18N3OCl3 1/2H2Oとして 理論値: C, 51.60; H, 4.84; N, 10.62. 実測値: C, 51.76; H, 4.64; N, 10.29.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.70 (3H, s), 3.91 (2H, bs),
6.87-6.93 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.57-7.75 (3
H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.73-8.87 (6H, m).
【０１２１】実施例２５ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-クロロ-2-プロピル-1
(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (1) 6-クロロ-4-ヒドロキシ-１-オキソ-2-プロピル-１,
2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステ
ル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 61-62°C. 元素分析値 C15H16NO4Clとして 理論値: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52. 実測値: C, 58.22; H, 5.28; N, 4.45.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.69-1.84 (2H, m), 4.17-4.24 (2H,
m), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.2,
8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=2.
2 Hz), 11.28 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6-クロロ-１-オキソ-2-プロピル-１,2-
ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 72-73°C. 元素分析値 C19H24NO4Clとして 理論値: C, 62.38; H, 6.61; N, 3.83. 実測値: C, 62.32; H, 6.55; N, 3.56.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.43(3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.62
(2H, m), 1.68-1.86 (4H, m), 3.85-3.98 (4H,m), 4.47
(2H, q, J=7.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz),
7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz). (3) 4-ブトキシ-6-クロロ-１-オキソ-2-プロピル-１,2-
ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 175-176°C. 元素分析値 C17H20NO4Clとして 理論値: C, 60.45; H, 5.97; N, 4.15. 実測値: C, 60.45; H, 6.27; N, 3.98.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.91-1.06 (6H, m), 1.50-1.65 (2
H, m), 1.80-1.85 (4H,m), 3.95-4.04 (4H, m), 7.46
(1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0Hz), 8.
36 (1H, d, J=8.6 Hz). (4) 4-ブトキシ-6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-2-プロ
ピル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 108-109°C. 元素分析値 C17H22NO3Clとして 理論値: C, 63.06; H, 6.85; N, 4.33. 実測値: C, 62.75; H, 6.89; N, 4.12.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.49-1.92 (6H, m), 2.43 (2H, t, J
=6.6 Hz), 4.79 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.87 (2H,t, J=6.
6 Hz), 4.12-4.20 (2H, m), 4.79 (2H, d, J=5.6 Hz),
7.41 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.0 H
z), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz). (5) 4-ブトキシ-6-クロロ-３-クロロメチル-2-プロピル
-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と
同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.97 (6H, m), 3.99 (2H, t, J
=6.5 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.78 (2H, s), 7.47 (1
H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.3
7 (1H, d, J=8.6Hz). (6)２-[(4-ブトキシ-6-クロロ-１-オキソ-2-プロピル-
１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソ
インドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 153-154°C. 元素分析値 C25H25N2O4Clとして 理論値: C, 66.29; H, 5.56; N, 6.18. 実測値: C, 66.31; H, 5.48; N, 6.08.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.80 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.92
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.38-1.58 (4H, m), 1.69-1.82 (2
H, m), 3.89-4.02 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.59(1H, d
d, J=2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.83-7.
92 (4H, m), 8.24 (1H, d, J=8.6 Hz). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-クロロ-1-オキソ-2-
プロピル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で
合成した。) 融点 120-121°C. 元素分析値 C22H31N2O4Clとして 理論値: C, 62.48; H, 7.39; N, 6.62. 実測値: C, 62.53; H, 7.40; N, 6.49.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.04 (3
H, t, J=6.8 Hz), 1.47(9H, s), 1.52-1.90 (4H, m),
3.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.01-4.08 (2H, m), 4.50 (2
H, d, J=5.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.43 (1H, dd, J=2.
0, 8.6 Hz), 7.64(1H, d, J=2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=
8.6 Hz). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-クロロ-2-プロピ
ル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 124-125°C. 元素分析値 C17H24N2O2Cl2 1/4H2Oとして 理論値: C, 56.13; H, 6.79; N, 7.70. 実測値: C, 56.15; H, 6.82; N, 7.53.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.68 (4H, m), 1.78-1.92 (2
H, m), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93-4.02 (2H, m),
4.16 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.72
(1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.75 (3
H, bs).
【０１２２】実施例２６ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブ
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチル
エステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で
合成した。) 融点 111-112°C. 元素分析値 C16H17NO4Cl2として 理論値: C, 53.65; H, 4.78; N, 3.91. 実測値: C, 53.62; H, 4.65; N, 3.66.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.38 (2H, d, J
=7.8 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.23 (1H,s), 8.5
3 (1H, s), 11.16 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合
成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.44(3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.62
(2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.05-2.17 (1H,m), 3.88
(2H, d, J=7.6 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.46
(2H, q, J=7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 104-105°C. 元素分析値 C18H21NO4Cl2として 理論値: C, 55.97; H, 5.48; N, 3.63. 実測値: C, 55.82; H, 5.43; N, 3.46.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.75-1.86 (2H,
m), 2.08-2.22 (1H, m), 3.97-4.05 (4H, m), 7.65 (1
H, s), 8.45 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-
イソブチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 99-100°C. 元素分析値 C18H23NO3Cl2として 理論値: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76. 実測値: C, 57.90; H, 6.09; N, 3.46.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H,
m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.57 (1H, bs), 3.88(2H, t,
J=6.6 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.79 (2H, d, J
=4.8 Hz), 7.69(1H, d, J=2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.
0 Hz). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-イソ
ブチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した
方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (2H,
m), 2.04-2.21 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.
06 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.77 (2H, s), 7.81 (1H, s),
8.50 (1H, s). (6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オ
キソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-
イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 103-104°C. 元素分析値 C26H26N2O4Cl2として 理論値: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59. 実測値: C, 62.18; H, 5.03; N, 5.53.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.79-1.92 (2H,
m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.94-4.04 (4H, m), 5.01 (2
H, s), 7.70-7.90 (5H, m), 8.49 (1H, s). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 138-139°C. 元素分析値 C23H32N2O4Cl2として 理論値: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97. 実測値: C, 58.60; H, 6.64; N, 5.72.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47(9H, s), 1.47-1.67 (2H, m),
1.79-1.93 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.84 (2H, t,
J=6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H,
s). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イ
ソブチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 168-170°C. 元素分析値 C18H25N2O2Cl3として 理論値: C, 53.02; H, 6.18; N, 6.87. 実測値: C, 53.28; H, 6.13; N, 6.76.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.78-1.96 (2
H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 3.91-3.99 (4H, m),4.17
(2H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, b
s).
【０１２３】実施例２７ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペ
ンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オ
キソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 117-118°C. 元素分析値 C17H19NO4Cl2として 理論値: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76. 実測値: C, 54.89; H, 5.14; N, 3.62.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.1
Hz), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.51 (2H, bs), 8.22
(1H, s), 8.52 (1H, s), 10.73 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチル
エステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で
合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m),
1.73-1.83 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.07 (2
H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51
(1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 138-139°C. 元素分析値 C19H23NO4Cl2として 理論値: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50. 実測値: C, 57.03; H, 5.86; N, 3.30.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.40-1.64 (2H,m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.00 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.23 (2H, bs), 5.81 (1H,bs), 7.77
(1H, s), 8.45 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-
ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 178-179°C. 元素分析値 C19H25NO3Cl2として 理論値: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63. 実測値: C, 59.00; H, 6.39; N, 3.33.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 1.06 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.56-1.67 (2H,m), 1.81-1.92 (2H, m), 3.08 (1
H, t, J=5.9 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.20 (2H,
bs), 4.84 (2H, bs), 7.66 (1H, s), 8.22 (1H, s). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-ネオ
ペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示し
た方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.55-1.70 (2H,m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.84 (2H,bs), 7.80
(1H, s), 8.50 (1H, s). (6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-１-
オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１
H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 145-146°C. 元素分析値 C27H28N2O4Cl2として 理論値: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43. 実測値: C, 62.76; H, 5.76; N, 5.22.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.49-1.61 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.00 (2
H, t, J=6.8 Hz), 4.07 (2H, bs), 5.05 (2H,s), 7.70-
7.86 (5H, m), 8.47 (1H, s). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 152-153°C. 元素分析値 C24H34N2O4Cl2として 理論値: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77. 実測値: C, 59.15; H, 7.10; N, 5.54.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94
(2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11-4.28 (2H,
m), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.74 (1
H, d, J=1.7 Hz), 8.41 (1H, d, J=1.7 Hz). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネ
オペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 157-158°C. 元素分析値 C19H27N2O2Cl3 1/2H2Oとして 理論値: C, 52.97; H, 6.55; N, 6.50. 実測値: C, 53.04; H, 6.59; N, 6.46.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.1 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.9
5 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, bs),
7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.62 (3H, bs).
【０１２４】実施例２８ 3-(アミノメチル)- 2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロ
ロ-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 2-ベンジル-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 140-141°C. 元素分析値 C19H15NO4Cl2として 理論値: C, 58.18; H, 3.85; N, 3.57. 実測値: C, 58.22; H, 3.98; N, 3.27.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.28 (2
H, q, J=7.2 Hz), 5.60(2H, s), 7.03-7.07 (2H, m),
7.20-7.32 (3H, m), 8.26 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.
20 (1H, s). (2) 2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成
した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.40-1.59 (2H, m), 1.70-1.83 (2H,
m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.2 H
z), 5.34 (2H, s), 7.16-7.31 (5H, m), 7.83 (1H, s),
8.56 (1H, s). (3) 2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 128-129°C. 元素分析値 C21H19NO4Cl2として 理論値: C, 60.01; H, 4.59; N, 3.33. 実測値: C, 60.00; H, 4.40; N, 3.11.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41-1.6
0 (2H, m), 1.72-1.86(2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 H
z), 4.83 (1H, bs), 5.42 (2H, s), 7.18-7.26(5H, m),
7.83 (1H, s), 8.53 (1H, s). (4) 2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキ
シメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 110-111°C. 元素分析値 C21H21NO3Cl2として 理論値: C, 62.08; H, 5.21; N, 3.45. 実測値: C, 62.01; H, 5.28; N, 3.25.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.6
5 (2H, m), 1.77-1.91(2H, m), 2.23 (1H, bs), 3.87
(2H, t, J=6.6 Hz), 4.65 (2H, d, J=5.6 Hz),5.59 (2
H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.78
(1H, d, J=1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.7 Hz). (5) 2-ベンジル-4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジク
ロロ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.53-1.6
4 (2H, m), 1.80-1.95(2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 H
z), 4.60 (2H, s), 5.60 (2H, s), 7.10-7.34 (5H, m),
7.85 (1H, s), 8.58 (1H, s). (6)２-[(2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イ
ソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 161-162°C. 元素分析値 C29H28N2O4Cl2として 理論値: C, 65.05; H, 4.52; N, 5.23. 実測値: C, 64.98; H, 4.64; N, 5.07.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.6
5 (2H, m), 1.80-1.94(2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.7 H
z), 5.02 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.65-6.72 (1H, m),
6.78-6.92 (4H, m), 7.51-7.60 (4H, m), 7.90 (1H,
s), 8.53 (1H, s). (7) tert-ブチル (2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロ
ロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 151-152°C. 元素分析値 C26H30N2O4Cl2として 理論値: C, 61.78; H, 5.98; N, 5.54. 実測値: C, 61.73; H, 6.17; N, 5.45.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42 (9
H, s), 1.47-1.60 (2H,m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.83
(2H, t, J=6.6 Hz), 4.38 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.74 (1
H, bs), 5.45 (2H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.78 (1H,
s), 8.53 (1H, s). (8)３-(アミノメチル)-2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジ
クロロ-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 191-192°C. 元素分析値 C21H23N2O2Cl3として 理論値: C, 57.09; H, 5.25; N, 6.34. 実測値: C, 56.77; H, 5.14; N, 6.04.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-
1.59 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 3.91-3.98 (4H,
m), 5.47 (2H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.28-7.39(3H,
m), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.89 (3H, bs).
【０１２５】実施例２９ 3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-4-ペン
チルオキシ-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ-4-ペンチル
オキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3
H, t, J=6.6 Hz), 1.29-1.54 (7H, m), 1.74-1.87 (2H,
m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.
93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.81
(1H, s), 8.51 (1H, s). (2) 6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ-4-ペンチル
オキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実
施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 124-125°C. 元素分析値 C19H23NO4Cl2として 理論値: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50. 実測値: C, 57.13; H, 5.72; N, 3.40.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3
H, t, J=6.6 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.77-1.91 (2H,
m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 4.35 (1
H, bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s). (3) 6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-
4-ペンチルオキシ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 86-87°C. 元素分析値 C19H25NO3Cl2として 理論値: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63. 実測値: C, 58.91; H, 6.65; N, 3.48.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.39-1.59 (4H, m), 1.82-1.92 (2H,
m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.67 (1H, bs), 3.87(2H, t,
J=6.4 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.78 (2H, d, J
=4.8 Hz), 7.69(1H, s), 8.35 (1H, s). (4) ３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-4-ペ
ンチルオキシ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に
示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.36-1.61 (4H, m), 1.84-1.98 (2H,
m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.
07 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.78 (2H, s), 7.81 (1H, s),
8.51 (1H, s). (5)２-[(6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ-4-ペン
チルオキシ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチ
ル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 119-120°C. 元素分析値 C27H28N2O4Cl2として 理論値: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43. 実測値: C, 62.95; H, 5.43; N, 5.55.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.88-1.04 (9H, m), 1.30-1.54 (4
H, m), 1.80-1.90 (2H,m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90-
4.05 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.70-7.89 (5H, m), 8.4
9 (1H, s). (6) tert-ブチル (6,7-ジクロロ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-ペンチルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)
メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同
様の方法で合成した。) 融点 113-114°C. 元素分析値 C24H34N2O4Cl2として 理論値: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77. 実測値: C, 59.39; H, 7.00; N, 5.67.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.38-1.57 (13H, m), 1.81-1.95 (2
H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.84 (2H, t, J=6.6Hz),
3.97 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.
81 (1H, bs), 7.75(1H, s), 8.46 (1H, s). (7)３-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-4-
ペンチルオキシ-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 167-169°C. 元素分析値 C19H27N2O2Cl3として 理論値: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64. 実測値: C, 54.09; H, 6.45; N, 6.54.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.95
(3H, t, J=7.0 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.80-2.10 (3
H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.17 (2H, s), 7.92(1H,
s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
【０１２６】実施例３０ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプ
ロピル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-イソプロピル-１-オ
キソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 124-125°C. 元素分析値 C15H15NO4Cl21/2H2Oとして 理論値: C, 51.01; H, 4.57; N, 3.97. 実測値: C, 51.23; H, 4.25; N, 3.86.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.62 (6
H, d, J=6.6 Hz), 4.19-4.33 (1H, m), 4.47 (2H, q, J
=7.1 Hz), 8.17 (1H, s), 8.46 (1H, s), 10.64(1H,
s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチル
エステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で
合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.59 (2H, m), 1.64 (6H, d, J
=6.6 Hz), 1.71-1.85 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 H
z), 4.01-4.18 (1H, m), 4.45 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.7
7 (1H, s), 8.47 (1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例
4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 186-187°C. 元素分析値 C17H19NO4Cl2として 理論値: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76. 実測値: C, 54.90; H, 5.12; N, 3.68.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.6
2 (2H, m), 1.68 (6H,d, J=6.6 Hz), 1.74-1.88 (2H,
m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21-4.34 (1H,m), 5.11
(1H, bs), 7.80 (1H, s), 8.51 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-
イソプロピル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 150-151°C. 元素分析値 C17H21NO3Cl2 1/4H2Oとして 理論値: C, 56.29; H, 5.97; N, 3.86. 実測値: C, 56.53; H, 6.01; N, 3.96.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.6
6 (2H, m), 1.67 (6H,d, J=7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H,
m), 2.04 (1H, bs), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz),4.64-4.7
4 (1H, m), 4.81 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.44 (1H,
s). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-イソ
プロピル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示し
た方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.6
6 (2H, m), 1.70 (6H,d, J=6.6 Hz), 1.78-1.95 (2H,
m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.47-4.60 (1H,m), 4.77
(2H, s), 7.77 (1H, s), 8.46 (1H, s). (6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-１-
オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１
H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 185-186°C. 元素分析値 C25H24N2O4Cl2として 理論値: C, 61.61; H, 4.96; N, 5.75. 実測値: C, 61.71; H, 4.89; N, 5.66.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (6
H, d, J=6.6 Hz), 1.48-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H,
m), 4.05 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.19-4.32 (1H,m), 5.0
9 (2H, s), 7.73-7.89 (5H, m), 8.43 (1H, s). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプ
ロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 169.5-170°C. 元素分析値 C22H30N2O4Cl2として 理論値: C, 57.77; H, 6.61; N, 6.12. 実測値: C, 57.74; H, 6.76; N, 6.13.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9
H, s), 1.48-1.62 (2H,m), 1.63 (6H, d, J=6.6 Hz),
1.71-1.92 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.41-4.
52(1H, m), 4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (1H, bs),
7.73 (1H, s), 8.45 (1H, s). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イ
ソプロピル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 264-2
65°C. 元素分析値 C17H23N2O2Cl3として 理論値: C, 51.86; H, 5.89; N, 7.11. 実測値: C, 52.00; H, 5.70; N, 7.18.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-
1.56 (2H, m), 1.57 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.77-1.91 (2
H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, s),4.36-
4.49 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.85 (3
H, bs).
【０１２７】実施例３１ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロ
プロピル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 2-シクロプロピル-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 119.5-120°C. 元素分析値 C15H13NO4Cl2として 理論値: C, 52.63; H, 3.83; N, 4.09. 実測値: C, 52.97; H, 3.90; N, 3.78.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.62-0.70 (2H, m), 1.05-1.16 (2
H, m), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.33-3.44 (1H, m),
4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.47 (1H,
s), 10.58 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-１-オ
キソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 72.5-73.5°C. 元素分析値 C19H21NO4Cl2として 理論値: C, 57.30; H, 5.31; N, 3.52. 実測値: C, 57.24; H, 5.24; N, 3.47.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.82-0.91 (2H, m), 1.01 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.01-1.15(2H, m), 1.44 (3H, t, J=7.2 H
z), 1.43-1.60 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.10-3.2
2 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.46 (2H, q, J=
7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.47 (1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-１-オ
キソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施
例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 198-201°C. 元素分析値 C17H17NO4Cl2として 理論値: C, 55.15; H, 4.68; N, 3.78. 実測値: C, 55.14; H, 4.47; N, 3.73.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.85-0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.14-1.30(2H, m), 1.42-1.63 (2H, m), 1.
75-1.89 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 4.00 (2H, t, J
=6.4 Hz), 5.55 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.41 (1H,
s). (4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-３-ヒ
ドロキシメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 145-146°C. 元素分析値 C17H19NO3Cl2 として 理論値: C, 57.32; H, 5.38; N, 3.93. 実測値: C, 57.28; H, 5.17; N, 3.97.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.82-0.91 (2H, m), 1.06 (3H, t,
J=7.2 Hz), 1.21-1.32(2H, m), 1.51-1.70 (2H, m), 1.
80-1.94 (2H, m), 3.04 (1H, bs), 3.13-3.22(1H, m),
3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.98 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.
65 (1H, s), 8.25 (1H, s). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-シク
ロプロピル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示
した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.87-0.95 (2H, m), 1.04 (3H, t,
J=7.4 Hz), 1.22-1.37(2H, m), 1.50-1.69 (2H, m), 1.
80-1.95 (2H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.93 (2H, t, J
=6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H,
s). (6) 2-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-１
-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル-１
H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 197-198°C. 元素分析値 C25H22N2O4Cl2として 理論値: C, 61.87; H, 4.57; N, 5.77. 実測値: C, 61.93; H, 4.50; N, 5.84.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.82-0.91 (2H, m), 1.00 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.26-1.37(2H, m), 1.43-1.61 (2H, m), 1.
75-1.90 (2H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 3.98 (2H, t, J
=6.8 Hz), 5.25 (2H, s), 7.69-7.84 (5H, m), 8.42 (1
H, s). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロ
プロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 143-144°C. 元素分析値 C22H28N2O4Cl2として 理論値: C, 58.03; H, 6.20; N, 6.15. 実測値: C, 58.09; H, 6.33; N, 5.95.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.79-0.88 (2H, m), 1.04 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.25-1.39(2H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.
67 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.97-3.08 (1H, m),
3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.73 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.
95 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.38 (1H, s). (8) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シ
クロプロピル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 238°C. 元素分析値 C17H21N2O2Cl3として 理論値: C, 52.12; H, 5.40; N, 7.15. 実測値: C, 51.96; H, 5.30; N, 6.99.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.84-0.92 (2H, m), 0.99 (3H,
t, J=7.3 Hz), 1.19-1.30 (2H, m), 1.44-1.63 (2H,
m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.93(2H,
t, J=6.0 Hz), 4.38 (2H, bs), 7.85 (1H, s), 8.30
(1H, s), 8.78 (3H,bs).
【０１２８】実施例３２ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロ
プロピルメチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-4-ヒドロキ
シ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン
酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 109.5-110°C. 元素分析値 C16H15NO4Cl2として 理論値: C, 53.95; H, 4.24; N, 3.93. 実測値: C, 54.03; H, 4.04; N, 3.95.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.32-0.54 (4H, m), 0.96-1.16 (1
H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J=6.8
Hz), 4.52 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (1
H, s), 11.17 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル
-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の
方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.38-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t,
J=7.4 Hz), 1.16-1.26(1H, m), 1.45 (3H, t, J=7.4 H
z), 1.47-1.62 (2H, m), 1.68-1.86 (2H, m), 3.89-3.9
9 (4H, m), 4.47 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.81 (1H, s),
8.51 (1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル
-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 150-151°C. 元素分析値 C18H19NO4Cl2として 理論値: C, 56.26; H, 4.98; N, 3.65. 実測値: C, 56.45; H, 5.02; N, 3.67.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.41-0.58 (4H, m), 1.00 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.20-1.33(1H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.
76-1.90 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H,
d, J=7.4 Hz), 7.74 (1H, s), 8.46 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル
-３-ヒドロキシメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例
4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 130-130.5°C. 元素分析値 C18H21NO3Cl2 として 理論値: C, 58.39; H, 5.72; N, 3.78. 実測値: C, 58.46; H, 5.84; N, 3.77.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.46-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t,
J=7.4 Hz), 1.08-1.24(1H, m), 1.50-1.68 (2H, m), 1.
79-1.94 (2H, m), 2.33 (1H, bs), 3.88 (2H,t, J=6.8
Hz), 4.19 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.83 (2H, d, J=5.6 H
z), 7.72 (1H,s), 8.42 (1H, s). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-シク
ロプロピルメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(5)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.44-0.62 (4H, m), 1.02-1.15 (4
H, m), 1.52-1.71 (2H,m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.99
(2H, t, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.83 (2
H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s). (6) 2-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメ
チル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メ
チル-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 162-163°C. 元素分析値 C26H24N2O4Cl2として 理論値: C, 62.53; H, 4.84; N, 5.61. 実測値: C, 62.64; H, 4.77; N, 5.61.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.47-0.50 (4H, m), 0.95-1.08 (4
H, m), 1.43-1.62 (2H,m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.98
(2H, t, J=6.7 Hz), 4.15 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.05 (2
H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.49 (1H, s). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロ
プロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法
と同様の方法で合成した。) 融点 141.5-142.5°C. 元素分析値 C23H30N2O4Cl2として 理論値: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97. 実測値: C, 58.84; H, 6.32; N, 6.04.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.50-0.59 (4H, m), 1.04 (3H, t,
J=7.4 Hz), 1.08-1.28(1H, m), 1.47 (9H, s), 1.53-1.
68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4
Hz), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.8 H
z), 4.87 (1H, bs), 7.74 (1H, s), 8.45 (1H, s). (8) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シ
クロプロピルメチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実
施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 227-228°C. 元素分析値 C18H23N2O2Cl3として 理論値: C, 53.28; H, 5.71; N, 6.90. 実測値: C, 53.18; H, 5.71; N, 6.75.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.47 (4H, d, J=6.6 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.64 (2
H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.96 (3H, t, J=6.4Hz),
4.06 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J=4.0 Hz), 7.
92 (1H, s), 8.39(1H, s), 8.72 (3H, bs).
【０１２９】実施例３３ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペ
ンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-イソペンチル-１-オ
キソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 118-120°C. 元素分析値 C16H15NO4Cl2として 理論値: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76. 実測値: C, 54.63; H, 5.03; N, 3.52.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.47 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.65 (3H, m), 4.26-4.34 (2H,
m), 4.52 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1
H, s), 11.24 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチル
エステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で
合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.01 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.39-1.86 (10H, m), 3.91-3.98 (4
H, m), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.80 (1H, s),8.50
(1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例
4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 100-101°C. 元素分析値 C19H23NO4Cl2として 理論値: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50. 実測値: C, 56.83; H, 5.88; N, 3.51.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94-1.03 (98H, m),.45-1.88 (7H,
m), 3.99 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.04-4.11 (2H, m), 5.
59 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.46 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-
イソペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 102-103.5°C. 元素分析値 C19H25NO3Cl2 として 理論値: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63. 実測値: C, 58.78; H, 6.64; N, 3.60.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.49-1.92 (7H, m), 2.56 (1H, bs),
3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.18-4.26 (2H, m),4.76 (2
H, s), 7.69 (1H, s), 8.38 (1H, s). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-イソ
ペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示し
た方法と同様の方法で合成した。)1H-NMR(CDCl3) δ：
1.01 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
52-1.96 (7H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10-4.25
(2H, m), 4.75 (2H, s),7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s). (6) 2-［(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-１
-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル］-
１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4(6)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 115-119°C. 元素分析値 C27H28N2O4Cl2として 理論値: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43. 実測値: C, 63.10; H, 5.30; N, 5.76.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.85 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.00 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.38-1.63 (5H, m), 1.78-1.92 (2H,
m), 3.99 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.07-4.15 (2H,m), 5.0
2 (2H, s), 7.73-7.90 (5H, m), 8.48 (1H, s). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 129-129.5°C. 元素分析値 C24H34N2O4Cl2として 理論値: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77. 実測値: C, 59.48; H, 7.32; N, 5.80.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47(9H, s), 1.52-1.69 (4H, m),
1.73-1.93 (3H, m), 3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06-4.
14 (2H, m), 4.47 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.72 (1H, bs),
7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s). (8) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イ
ソペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 251-253°C. 元素分析値 C19H27N2O2Cl3として 理論値: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64. 実測値: C, 54.13; H, 6.44; N, 6.64.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.42-1.92 (7H, m), 3.94 (2H, t,
J=6.6 Hz), 4.05-4.13 (4H, m), 7.91 (1H, s),8.38
(1H, s), 8.79 (3H, bs).
【０１３０】実施例３４ 3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネ
オペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 1.08 (6H, d, J=6.6
Hz), 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04-2.19 (1H, m),
3.70 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.04 (2H, bs), 4.42(2H, q,
J=7.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51 (1H, s). (2) 6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実
施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 156-157°C. 元素分析値 C19H23NO4Cl2として 理論値: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50. 実測値: C, 57.14; H, 5.55; N, 3.58.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 1.10 (6H, d, J=6.6
Hz), 2.11-2.24 (1H,m), 3.78 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.
21 (2H, bs), 7.76 (1H, s), 8.43 (1H, s). (3) 6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-4-イソブトキ
シ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 180-180.5°C. 元素分析値 C19H25NO3Cl2 1/2H2O として 理論値: C, 58.39; H, 6.58; N, 3.58. 実測値: C, 58.52; H, 6.68; N, 3.57.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.16 (6H, d, J=6.6
Hz), 2.12-2.29 (1H,m), 3.09 (1H, bs), 3.67 (2H,
d, J=6.2 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.83 (2H, bs),7.67-7.
68 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m). (4) 3-クロロメチル-6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-
ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に
示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.15 (6H, d, J=6.6
Hz), 2.15-2.25 (1H,m), 3.71 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.
19 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 7.81 (1H, s),8.50 (1H,
s). (5) 2-(6,7-ジクロロ-１-オキソ-4-イソブトキシ-2-ネ
オペンチル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル
-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4(6)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 147-148°C. 元素分析値 C27H28N2O4Cl2として 理論値: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43. 実測値: C, 62.85; H, 5.59; N, 5.42.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.11 (6H, d, J=6.6
Hz), 2.17-2.31 (1H,m), 3.76 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.
03 (2H, bs), 5.05 (2H, s), 7.71-7.84 (5H,m), 8.47
(1H, s). (6) tert-ブチル (6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネ
オペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)
メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同
様の方法で合成した。) 融点 171-172°C. 元素分析値 C24H34N2O4Cl2として 理論値: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77. 実測値: C, 59.49; H, 6.96; N, 5.91.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.13 (6H, d, J=6.6
Hz), 1.46 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 3.61 (2H,
d, J=6.2 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J=5.4 H
z), 4.77 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s). (7) 3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2
-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 254-256°C. 元素分析値 C19H27N2O2Cl3として 理論値: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64. 実測値: C, 53.76; H, 6.40; N, 6.47.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J=
6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J=6.6 H
z), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s),8.38
(1H, s), 8.63 (3H, bs).
【０１３１】実施例３５ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-オキ
ソ-(1-ピロリジニル)プロピル]-1(２H)-イソキノリノン
塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-4
-ヒドロキシ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリ
ンカルボン酸 tert-ブチル エステル (実施例１(1)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 114-115°C. 元素分析値 C19H21NO6Cl2として 理論値: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26. 実測値: C, 53.04; H, 4.94; N, 3.16.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (9
H, s), 2.86-2.93 (2H,m), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz),
4.39-4.47 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.
30 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(3-エトキシ-3-オキソ
プロピル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリン
カルボン酸 tert-ブチル エステル (実施例１ (2)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 89-90°C. 元素分析値 C23H29NO6Cl2として 理論値: C, 56.80; H, 6.01; N, 2.88. 実測値: C, 56.84; H, 5.93; N, 2.92.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.61 (2H, m), 1.64 (9H, s),
1.74-1.85 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.95 (2H, t,
J=6.4 Hz), 4.12-4.22 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.48
(1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(3-エトキシ-3-オキソ
プロピル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリン
カルボン酸 tert-ブチル エステル (2.43 g, 5 mmol)の
トリフルオロ酢酸 (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチル-ジ
イソプロピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-6,7
-ジクロロ-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (2.06
g, 95.8%) の結晶を得た。 融点 117.5-118°C. 元素分析値 C19H21NO6Cl2として 理論値: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26. 実測値: C, 53.20; H, 4.83; N, 3.30.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H,
m), 2.96 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4 H
z), 4.15 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J=7.2 H
z), 5.01 (1H, bs),7.83 (1H, s), 8.50 (1H, s). (4) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-ヒドロキシメチル-
１-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 エチル
エステル (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 122-123°C. 元素分析値 C19H23NO5Cl2 として 理論値: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36. 実測値: C, 54.71; H, 5.51; N, 3.37.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.23 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H,
m), 2.82 (1H, bs), 2.92 (2H, t, J=6.9 Hz),3.89 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.43 (2H,
t, J=6.9 Hz),4.86 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.44 (1
H, s). (5) 3-[4-ブトキシ-3-クロロメチル-6,7-ジクロロ-１-
オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 エチルエ
ステル (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成
した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.22 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.70-1.95 (2H,
m), 2.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 H
z), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.42 (2H, t, J=6.8 H
z), 4.95 (2H, s),7.81 (1H, s), 8.49 (1H, s). (6) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,
3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル］-１-オ
キソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 エチルエス
テル 融点 167-169°C. 元素分析値 C27H26N2O6Cl2として 理論値: C, 59.46; H, 4.80; N, 5.14. 実測値: C, 59.54; H, 4.66; N, 5.11.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.61 (2H, m), 1.78-1.93 (2H,
m), 2.77 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.97 (2H, t, J=6.7 H
z), 4.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.39 (2H, t, J=7.0 H
z), 5.13 (2H, s), 7.72-7.87(5H, m), 8.47 (1H, s). (7) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,
3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル］-１-オ
キソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 エチルエス
テル (1.36 g, 2.5 mmol) の６規定 塩酸 (15 ml) と酢
酸 (15 ml) の混合物を２時間還流撹拌した。 反応液
を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン-ジイソ
プロピルエーテルから再結晶して、3-[4-ブトキシ-6,7-
ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソイン
ドール-2-イル）メチル］-１-オキソ-2(1H)-イソキノリ
ニル]プロピオン酸 (1.08 g, 83.7%) の結晶を得た。 融点 196-197°C. 元素分析値 C26H22N2O6Cl2 2H2Oとして 理論値: C, 54.26; H, 4.74; N, 5.06. 実測値: C, 54.32; H, 4.38; N, 5.13.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.6
0 (2H, m), 1.77-1.91(2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.1 H
z), 3.94 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.41 (2H, t, J=7.1 H
z), 5.13 (2H, s), 7.73-7.86(5H, m), 8.44 (1H, s). (8) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,
3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル］-１-オ
キソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 (1.03g, 2.4
mmol) とピロリジン (0.20 ml, 2.4 mmol) と1-エチル
-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸
塩 (0.46 g, 2.4 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール (0.37 g, 2.4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド
(10 ml)溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテル
から再結晶して、2-[[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキ
ソ-2-[3-オキソ-3-(1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-１H-イソインドール
-１,3(2H)-ジオン(0.72 g, 66.1%) の結晶を得た。 融点 222-222.5°C. 元素分析値 C29H29N3O5Cl2として 理論値: C, 61.01; H, 5.12; N, 7.37. 実測値: C, 60.91; H, 5.16; N, 7.21.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.41-1.5
9 (2H, m), 1.74-1.92(6H, m), 2.78 (2H, t, J=7.0 H
z), 3.25-3.38(4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.46
(2H, t, J=7.0 Hz), 5.23 (2H, s), 7.70-7.85 (5H,
m), 8.47 (1H, s). (9) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ
-[3-オキソ-3-(1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 215-217°C. 元素分析値 C26H35N3O5Cl2として 理論値: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77. 実測値: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (9
H, s), 1.51-1.62 (2H,m), 1.79-1.95 (6H, m), 2.86
(2H, t, J=6.8 Hz), 3.36-3.45 (4H, m), 3.88 (2H, t,
J=6.6 Hz), 4.73 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.60 (2H, d, J
=5.4 Hz), 5.80 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.45 (1H,
s). (10) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3
-オキソ-(1-ピロリジニル)プロピル]-1(２H)-イソキノ
リノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 206-206.5°C. 元素分析値 C21H28N3O3Cl3 3/2H2Oとして 理論値: C, 50.06; H, 6.20; N, 8.34. 実測値: C, 49.72; H, 6.02; N, 8.23.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.45-
1.63 (2H, m), 1.71-1.88 (6H, m), 2.76 (2H, t, J=6.
6 Hz), 3.23-3.38 (4H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4Hz),
4.21-4.28 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.7
9 (3H, bs).
【０１３２】実施例３６ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-
1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-
１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 78-80°C. 元素分析値 C17H19NO6Cl21/4H2Oとして 理論値: C, 54.20; H, 5.22; N, 3.72. 実測値: C, 54.16; H, 5.06; N, 3.61.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.47-1.58 (2H, m), 1.72-1.86 (2H,
m), 3.51 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.47 (2
H, q, J=7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.51 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,
2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 209-210°C. 元素分析値 C15H15NO4Cl2として 理論値: C, 52.34; H, 4.39; N, 4.07. 実測値: C, 52.21; H, 4,27; N, 3.78.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.6
0 (2H, m), 1.74-1.84(2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99 (2
H, t, J=6.6 Hz), 5.03 (1H, bs), 7.83 (1H,s), 8.49
(1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-
メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 146-147°C. 元素分析値 C15H17NO3Cl2として 理論値: C, 54.56; H, 5.19; N, 4.24. 実測値: C, 54.32; H, 4.98; N, 4.14.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.6
7 (2H, m), 1.77-1.91(2H, m), 2.52 (1H, bs), 3.71
(3H, s), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.79 (2H,s), 7.66
(1H, s), 8.38 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-メチ
ル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法
と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.7
6 (2H, m), 1.82-1.96(2H, m), 3.72 (3H, s), 3.97 (2
H, t, J=6.5 Hz), 4.77 (2H, s), 7.81 (1H,s), 8.51
(1H, s). (5) 2-［(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル］-１H-
イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 228-228.5°C. 元素分析値 C23H20N2O4Cl2として 理論値: C, 60.14; H, 4.39; N, 6.10. 実測値: C, 59.92; H, 4.35; N, 6.13.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.6
4 (2H, m), 1.80-1.94(2H, m), 3.56 (3H, s), 4.03 (2
H, t, J=6.8 Hz), 5.06 (2H, s), 7.73-7.88 (5H, m),
8.48 (1H, s). (6) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で
合成した。) 融点 159.5-160°C. 元素分析値 C20H26N2O4Cl2として 理論値: C, 55.95; H, 6.10; N, 6.52. 実測値: C, 55.93; H, 6.18; N, 6.29.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47 (9
H, s), 1.49-1.63 (2H,m), 1.73-1.93 (2H, m), 3.62
(3H, s), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.
4 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.46 (1H, s). (7) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メ
チル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 251-252°C. 元素分析値 C15H19N2O2Cl3 1/4H2Oとして 理論値: C, 48.67; H, 5.31; N, 7.57. 実測値: C, 48.69; H, 5.37; N, 7.79.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-
1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.9
2 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 7.91 (1H,s), 8.
36 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
【０１３３】実施例３７ 3-(1-アミノエチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチ
ル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) ジメチルスルホキキシド (1.7 ml, 24 mmol) のテ
トラヒドロフラン (10 mmol) 溶液にオキサリルクロリ
ド (1.05 ml, 12 mmol) を-78°Cで添加し、 得られた
混合物を-78°Cで１５分間撹拌した。 混合物に4-ブト
キシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-メチル-1
(２H)-イソキノリノン (実施例36 (3) に示した方法と
同様の方法で合成した) (2,43 g, 5 mmol) を添加し、
得られた混合物を-78°Cで５分間撹拌した。 混合物に
トリエチルアミン (5.6 ml, 40 mmol)を添加し、得られ
た混合物を室温で３０分間撹拌した。 反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して、4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル
-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンアルデヒド
(2.14 g, 81.7%) の結晶を得た。 融点 114-115°C. 元素分析値 C15H15NO3Cl2として 理論値: C, 54.90; H, 4.61; N, 4.27. 実測値: C, 54.71; H, 4.39; N, 4.21.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.6
8 (2H, m), 1.84-1.98(2H, m), 3.82 (3H, s), 4.05 (2
H, t, J=6.6 Hz), 7.96 (2H, s), 8.56 (1H, s), 10.24
(1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,
2-ジヒドロ-３-イソキノリンアルデヒド (0.98 g, 24 m
mol) のテトラヒドロフラン (20 mmol) 溶液に３規定
メチルマグネシウムブロマイド (1.5 ml, 4.5 mmol)テ
トラヒドロフラン溶液を０°Cで添加し、 得られた混合
物を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残
留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、4-ブト
キシ-6,7-ジクロロ-３-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチル
-1(２H)-イソキノリノン (0.95 g, 92.2%) の結晶を得
た。 融点 123-123.5°C. 元素分析値 C16H19NO3Cl2として 理論値: C, 55.83; H, 5.56; N, 4.07. 実測値: C, 55.81; H, 5.59; N, 3.86.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.6
3 (2H, m), 1.64 (3H,d, J=7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H,
m), 3.26 (1H, bs), 3.70-3.84 (5H, m), 5.63(1H, q,
J=7.0 Hz), 7.59 (1H, s), 8.36 (1H, s). (3) 4-ブトキシ-３-(1-クロロエチル)-6,7-ジクロロ-2-
メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した
方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.6
9 (2H, m), 1.82-1.92(2H, m), 1.96 (3H, d, J=7.2 H
z), 3.83 (3H, s), 3.88-3.96 (2H, m), 5.92-6.00 (1
H, m), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s). (4)２-[1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)エチル]-１H-イ
ソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C24H22N2O4Cl2として 理論値: C, 60.90; H, 4.68; N, 5.92. 実測値: C, 60.76; H, 4.38; N, 5.72.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41-1.5
2 (2H, m), 1.77-1.87(2H, m), 2.08 (3H, d, J=7.6 H
z), 3.67 (3H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 4.05-4.16 (1
H, m), 5.81 (1H, q, J=7.6 Hz), 7.72-7.87 (5H, m),
8.47 (1H, s). (5) tert-ブチル 1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)エチルカ
ルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 118-118.5°C. 元素分析値 C21H28N2O4Cl2として 理論値: C, 56.89; H, 6.37; N, 6.32. 実測値: C, 57.11; H, 6.58; N, 6.13.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (9
H, s), 1.54 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.56-1.74 (2H, m),
1.84-1.98 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.82-4.03 (2H,
m), 5.20-5.29 (1H, m), 5.57 (1H, bs), 7.72 (1H,
s), 8.48 (1H, s). (6) 3-(1-アミノエチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-
メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 224-225°C. 元素分析値 C16H21N2O2Cl3として 理論値: C, 50.61; H, 5.57; N, 7.38. 実測値: C, 50.38; H, 5.63; N, 7.28.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-
1.62 (2H, m), 1.69 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.81-1.92 (2
H, m), 3.61 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.8 Hz),4.95
(2H, bs), 7.87 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.87 (3H, b
s).
【０１３４】実施例３８ 3-(1-アミノブチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチ
ル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-(1-ヒドロキシブチ
ル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例３７
(2)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 105.5-106°C. 元素分析値 C18H23NO3Cl2として 理論値: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76. 実測値: C, 58.09; H, 6.53; N, 3.57.1 H-NMR(CDCl3) δ： 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.31-2.10 (8H, m), 2.98 (1H, bs),
3.75 (3H, s), 3.82 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.31-5.40
(1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-３-(1-クロロブチル)-6,7-ジクロロ-2-
メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した
方法と同様の方法で合成した。)1H-NMR(CDCl3) δ：0.9
7 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.22-
1.76 (4H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.17-2.35 (2H,
m), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.79 (1
H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s). (3)２-[1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)ブチル]-１H-イ
ソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C26H26N2O4Cl2として 理論値: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59. 実測値: C, 62.05; H, 5.02; N, 5.60.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.37-1.62 (4H, m), 1.78-1.91 (2H,
m), 1.99-2.17 (1H, m), 2.89-3.08 (1H, m), 3.65 (3
H, s), 3.75-3.93 (1H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 5.64-
5.72 (1H, m), 7.70-7.90 (5H, m), 8.47 (1H, s). (4) tert-ブチル 1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)ブチルカ
ルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 元素分析値 C23H32N2O4Cl2として 理論値: C, 58.60; H, 6.84; N, 5.94. 実測値: C, 58.67; H, 6.62; N, 5.82.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.87 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.43(9H, s), 1.44-1.98 (8H, m),
3.74 (3H, s), 3.82-3.97 (2H, m), 5.12 (1H, bs), 5.
37 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s). (5) 3-(1-アミノブチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-
メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 217-218°C. 元素分析値 C18H25N2O2Cl3 1/2H2Oとして 理論値: C, 51.87; H, 6.29; N, 6.72. 実測値: C, 51.66; H, 6.44; N, 6.62.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.26-1.59 (4H, m), 1.83-2.21 (4
H, m), 3.59 (3H, s), 3.82-3.93 (2H, m), 4.88(1H, b
s), 7.88 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.06 (3H, bs).
【０１３５】実施例３９ 3-(1-アミノ-3-メチルブチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロ
ロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-(1-ヒドロキシ-3-メ
チルブチル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施
例３７ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 121-122°C. 元素分析値 C19H25NO3Cl2として 理論値: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63. 実測値: C, 59.13; H, 6.54; N, 3.51.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.67 (3H, m), 1.79-2.04 (4H,
m), 2.90 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 3.77-3.89(2H,
m), 5.39-5.46 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-３-(1-クロロ-3-メチルブチル)-6,7-ジ
クロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(5)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3
H, d, J=6.6 Hz), 1.05(3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.99
(5H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (2
H, t, J=6.6 Hz), 5.90 (1H, bs), 7.81(1H, s), 8.50
(1H, s). (3) 2-[1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)-3-メチルブチ
ル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C27H28N2O4Cl2として 理論値: C, 62.69; H, 5.48; N, 5.43. 実測値: C, 62.92; H, 5.29; N, 5.39.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.81-1.07 (9H, m), 1.40-1.54 (2
H, m), 1.63-1.92 (4H,m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.72
(3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 5.7
4-5.82 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s). (4) tert-ブチル 1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-3-メチ
ルブチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 元素分析値 C24H34N2O4Cl2として 理論値: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77. 実測値: C, 59.31; H, 6.96; N, 5.53.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, d, J=6.6 Hz), 1.06(3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (9H,
s), 1.46-1.69 (4H, m), 1.74-1.95 (3H, m), 3.73 (3
H, s), 3.83-3.98 (2H, m), 5.21 (1H, bs), 5.31 (1H,
bs), 7.71 (1H,s), 8.48 (1H, s). (5) 3-(1-アミノ-3-メチルブチル)-4-ブトキシ-6,7-ジ
クロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施
例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 212.5-213.5°C. 元素分析値 C19H27N2O2Cl3として 理論値: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64. 実測値: C, 53.92; H, 6.55; N, 6.47.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.93-0.97 (6H, m), 0.99 (3H,
t, J=7.4 Hz), 1.42-2.18 (7H, m), 3.59 (3H, s), 3.8
9 (2H, bs), 5.05 (1H, bs), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H,
s), 9.18 (3H, bs).
【０１３６】実施例４０ 3-(1-アミノヘキシル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メ
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-(1-ヒドロキシヘキシ
ル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例３７
(2)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 95-96°C. 元素分析値 C20H27NO3Cl2として 理論値: C, 60.00; H, 6.80; N, 3.50. 実測値: C, 59.90; H, 6.75; N, 3.45.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.87-0.93 (3H, m), 1.04 (3H, t,
J=7.2 Hz), 1.33-1.35(4H, m), 1.49-2.05 (8H, m), 2.
99 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, t, J=6.4 Hz),
5.28-5.38 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.40 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-３-(1-クロロヘキシル)-6,7-ジクロロ-
2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示し
た方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.82-0.91 (3H, m), 1.05 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.22-1.39(6H, m), 1.51-1.76 (4H, m), 1.
80-1.95 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.2
Hz), 5.78 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s). (3) 2-[1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)ヘキシル]-１H-
イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C28H30N2O4Cl2として 理論値: C, 63.52; H, 5.71; N, 5.29. 実測値: C, 63.25; H, 5.78; N, 5.03.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.00 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.30-1.59 (8H, m), 1.77-1.91 (2H,
m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.70 (3
H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 5.61-
5.69 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s). (4) tert-ブチル 1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-ヘキシ
ルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 元素分析値 C25H36N2O4Cl2として 理論値: C, 60.12; H, 7.26; N, 5.61. 実測値: C, 59.95; H, 7.04; N, 5.53.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (3H, t, J=6.0 Hz), 1.06 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.32 (4H, m), 1.43 (9H, s),
1.50-1.69 (4H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 3.73 (3H,
s), 3.82-3.96 (2H, m), 5.10-5.12 (1H, m), 5.37 (1
H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s). (5) 3-(1-アミノヘキシル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2
-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 199.5-200°C. 元素分析値 C20H29N2O2Cl3 1/2H2Oとして 理論値: C, 54.00; H, 6.80; N, 6.30. 実測値: C, 54.18; H, 6.87; N, 6.14.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.85-0.88 (3H, m), 0.99 (3H,
t, J=7.3 Hz), 1.26-1.62 (7H, m), 1.83-2.18 (4H,
m), 3.59 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m), 4.87 (1H,bs),
7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.09 (3H, bs).
【０１３７】実施例４１ 3-[(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ
-2(1H)-イソキノリニル]-N-イソプロピルプロパンアミ
ド 塩酸塩 (1) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,
3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]-N-イソプロピルプ
ロパンアミド (実施例３５ (8)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 232-232.5°C. 元素分析値 C28H29N3O5Cl2として 理論値: C, 60.22; H, 5.23; N, 7.52. 実測値: C, 59.98; H, 5.48; N, 7.41.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.05 (6
H, d, J=6.6 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.74-1.91 (2H,
m), 2.66 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.92 (2H, t, J=6.8 H
z), 3.92-4.02 (1H, m), 4.47 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.1
5 (2H, s), 5.76 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.70-7.86 (5H,
m), 8.43 (1H, s). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-(イ
ソプロピルアミノ)-3-オキソプロピル]-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(実施
例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 221-221.5°C. 元素分析値 C25H35N3O5Cl2として 理論値: C, 56.82; H, 6.68; N, 7.95. 実測値: C, 56.72; H, 6.51; N, 7.93.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.06 (6
H, d, J=6.6 Hz), 1.46(9H, s), 1.51-1.66 (2H, m),
1.74-1.94 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.87 (3
H, t, J=6.6 Hz), 3.94-4.08 (1H, m), 4.35 (2H, t, J
=7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.69 (1H, bs),
6.01 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.43 (1H,s). (3) 3-[(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オ
キソ-2(1H)-イソキノリニル]-N-イソプロピルプロパン
アミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 189-191°C. 元素分析値 C20H28N3O3Cl3 2H2Oとして 理論値: C, 47.96; H, 6.44; N, 8.39. 実測値: C, 48.07; H, 6.05; N, 8.36.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2
H, m), 2.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.71-3.82 (1H, m),
3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20-4.31 (4H, m), 4.84 (2
H, s), 7.92 (1H,s), 8.02 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.38
(1H, s), 8.75 (3H, bs).
【０１３８】実施例４２ 3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキ
ソ-2(1H)-イソキノリニル]-N-フェニルプロパンアミド
塩酸塩 (1) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,
3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]-N-フェニルプロパ
ンアミド (実施例３５ (8)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 204-206°C. 元素分析値 C31H27N3O5Cl2として 理論値: C, 62.84; H, 4.59; N, 7.09. 実測値: C, 62.46; H, 4.66; N, 7.08.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.38-1.5
7 (2H, m), 1.78-1.89(2H, m), 2.88 (2H, t, J=6.8 H
z), 3.87 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.57 (2H, t, J=6.6 H
z), 5.16 (2H, s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.23-7.31 (2
H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.69-7.85 (5H, m), 8.34
(1H, s), 8.52 (1H, s). (2) tert-ブチル [2-(2-アニリノ-3-オキソプロピル)-4
-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 219-220°C. 元素分析値 C28H33N3O5Cl2として 理論値: C, 59.79; H, 5.91; N, 7.47. 実測値: C, 59.92; H, 5.84; N, 7.42.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9
H, s), 1.47-1.65 (2H,m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.90
(2H, t, J=7.2 Hz), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.48 (2
H, t, J=7.2 Hz), 4.60 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.34 (1H,
bs), 7.04-7.11(1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.55-7.
59 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.72 (1H,
bs). (3) 3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-
オキソ-2(1H)-イソキノリニル]-N-フェニルプロパンア
ミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 243-244°C. 元素分析値 C23H26N3O3Cl3として 理論値: C, 55.38; H, 5.25; N, 8.42. 実測値: C, 55.31; H, 5.45; N, 8.27.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.40-
1.60 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=6.
4 Hz), 3.84 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.31-4.34 (4H, m),
6.99-7.06 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.54-7.58 (2
H, m), 7.91 (1H,s), 8.40 (1H, s), 8.65 (3H, bs), 1
0.23 (1H, s).
【０１３９】実施例４３ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-オキ
ソ-3-(1,3-チアゾリジン-3-イル)プロピル]-1(2H)-イソ
キノリノン 塩酸塩 (1) 2-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2-[3-オキ
ソ-3-(1,3-チアゾリジン-3-イル)プロピル]メチル]-1H-
イソインドール-1,3(2H)-ジオン (実施例３５ (8)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 218-220°C. 元素分析値 C28H27N3O5Cl2S 1/4H2Oとして 理論値: C, 56.71; H, 4.67; N, 7.09. 実測値: C, 56.66; H, 4.58; N, 6.92.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42-1.6
0 (2H, m), 1.77-1.91(2H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 2.
98 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.60 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.72
(1H, t, J=6.2 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.35-
4.47 (4H, m), 5.21 (2H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.4
6 (1H, s). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-
2-[3-オキソ-3-(1,3-チアゾリジン-3-イル)プロピル]-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート
(実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 218-218.5°C. 元素分析値 C25H33N3O5Cl2Sとして 理論値: C, 53.71; H, 5.96; N, 7.52. 実測値: C, 54.08; H, 6.20; N, 7.35.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9
H, s), 1.51-1.63 (2H,m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.89-
3.00 (2H, m), 3.06 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.69-3.91 (4
H, m), 4.38 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.46 (1H, s), 4.54
(1H, s), 4.61 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.40 (1H, bs), 7.
79 (1H, s), 8.45 (1H, s). (3) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-
オキソ-3-(1,3-チアゾリジン-3-イル)プロピル]-1(2H)-
イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法
と同様の方法で合成した。) 融点 206-207°C. 元素分析値 C20H26N3O3Cl3Sとして 理論値: C, 48.54; H, 5.30; N, 8.49. 実測値: C, 48.19; H, 5.19; N, 8.36.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-
1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.84 (2H, bs), 2.
97 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.06 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.46
(2H, s), 3.65 (2H, q, J=6.2 Hz), 3.93 (2H, t, J=
6.4 Hz), 4.27 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.44 (1H, s), 4.5
0 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s),8.66 (3H, b
s).
【０１４０】実施例４４ (2S)-1-[3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロ
ロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]-2-
ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩 (1) (2S)-1-[3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジ
オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチ
ル]-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]-2-
ピロリジンカルボキサミド (実施例３５ (8)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 235-236.5°C. 元素分析値 C30H30N4O6Cl2 1/2H2Oとして 理論値: C, 57.88; H, 5.02; N, 9.00. 実測値: C, 57.86; H, 4.94; N, 8.90.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.6
2 (2H, m), 1.69-1.99(4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.
67-2.89 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.98 (2H, t, J
=6.6 Hz), 4.35-4.49 (2H, m), 5.16 (2H, d, J=2.2 H
z), 5.37 (1H, bs), 7.06 (1H, bs), 7.72-7.86 (5H,
m), 8.44 (1H, s). (2) (2-[3-[(2S)-2-(アミノカルボニル)ピロリジニル]-
3-オキソプロピル]-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバミン酸
tert-ブチル (実施例１ (6)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 159-160°C. 元素分析値 C26H35N3O5Cl2として 理論値: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77. 実測値: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43 (9
H, s), 1.53-1.73 (4H,m), 1.83-2.00 (4H, m), 2.33-
2.42 (1H, m), 2.79-2.98 (2H, m), 3.37-3.65 (2H,
m), 3.87 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.24-4.44 (2H, m), 4.5
5 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.34 (1H, bs), 5.41 (1H, bs),
7.13 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H,s). (3) (2S)-1-[3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジ
クロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]
-2-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 185-185.5°C. 元素分析値 C22H29N4O4Cl3 1/2H2Oとして 理論値: C, 49.96; H, 5.72; N, 10.59. 実測値: C, 50.12; H, 5.79; N, 10.29.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-
1.64 (2H, m), 1.72-1.99 (5H, m), 2.65-2.83 (2H,
m), 3.33-3.55 (4H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz),4.08
-4.28 (4H, m), 6.94 (1H, bs), 7.35 (1H, bs), 7.92
(1H, s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
【０１４１】実施例４５ (2S)-1-[3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロ
ロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]-2-
ピロリジンカルボニトリル 塩酸塩 (1) (2-[3-[(2S)-2-(アミノカルボニル)ピロリジニル]-
3-オキソプロピル]-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバミン酸t
ert-ブチル (実施例４４ (1)) (0.58 g, 1 mmol) と
塩化シアヌル (0.54 g, 3 mmol)のN,N-ジメチルホルム
アミド (50 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、(4-ブトキシ-6,7-ジク
ロロ-2-[3-[(2S)-2-シアノピロリジニル]-3-オキソプロ
ピル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバミン酸tert-ブチル (0.39 g, 69.6%) の結晶を
得た。 融点 181-183°C. 元素分析値 C27H34N4O5Cl2として 理論値: C, 57.35; H, 6.06; N, 9.91. 実測値: C, 57.16; H, 6.24; N, 9.61.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9
H, s), 1.51-1.63 (2H,m), 1.76-1.94 (2H, m), 2.11-
2.32 (4H, m), 2.91 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.44-3.51 (1
H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz),
4.40 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.61 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.
63-4.72 (1H, m), 5.38 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.44
(1H, s). (2) (2S)-1-[3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジ
クロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]
-2-ピロリジンカルボニトリル 塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-
1.64 (2H, m), 1.71-2.19 (6H, m), 2.78-2.88 (2H,
m), 3.36-3.82 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz),4.16
-4.58 (5H, m), 7.93 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.64 (3
H, bs).
【０１４２】実施例４６ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-
イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジ
ヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル
(実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 72-72.5°C. 元素分析値 C17H21NO4 1/4H2Oとして 理論値: C, 66.32; H, 7.04; N, 4.55. 実測値: C, 66.40; H, 7.14; N, 4.54.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.69-
7.80 (2H, m), 8.13-8.18 (1H, m), 8.44-8.49(1H, m),
10.85 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒ
ドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実
施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.60 (2H, m),
1.74-1.84 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2
H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.51-7.61 (1H, m),
7.68-7.81 (2H,m), 8.43-8.47 (1H, m). (3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒ
ドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 146-148°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.46-1.65 (2H,m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.01 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.19 (2H, bs), 5.71 (1H,bs), 7.51
-7.60 (1H, m), 7.67-7.86 (2H, m), 8.41-8.45 (1H,
m). (4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-
1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (4)に示した方法と同
様の方法で合成した。) 融点 123-124°C. 元素分析値 C19H27NO3として 理論値: C, 70.89; H, 8.61; N, 4.35. 実測値: C, 71.29; H, 8.23; N, 4.36.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.07 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.50-1.68 (2H,m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.35 (1
H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H,bs), 4.89
(2H, bs), 7.42-7.50 (1H, m), 7.60-7.72 (2H, m),
8.35 (1H, d, J=8.1 Hz). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(２
H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様
の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.52-1.69 (2H,m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.96 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.90 (2H,bs), 7.50
-7.58 (1H, m), 7.66-7.78 (2H, m), 8.42-8.46 (1H,
m). (6)２-[(4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-
ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインド
ール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同
様の方法で合成した。) 融点 132.5-133°C. 元素分析値 C27H30N2O4 1/4H2Oとして 理論値: C, 71.90; H, 6.82; N, 6.21. 実測値: C, 72.18; H, 6.73; N, 6.12.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01 (9
H, s), 1.45-1.60 (2H,m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.03
(2H, t, J=6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 5.09 (2H,s), 7.4
6-7.54 (1H, m), 7.64-7.83 (6H, m), 8.39-8.43 (1H,
m). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメー
ト (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 138-139°C. 元素分析値 C24H36N2O4として 理論値: C, 69.20; H, 8.71; N, 6.73. 実測値: C, 69.30; H, 8.80; N, 6.70.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.76-1.94
(2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.
58 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.46-7.54 (1
H, m), 7.64-7.73(2H, m), 8.40-8.44 (1H, m). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1
(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 231-232°C. 元素分析値 C19H29N2O2Clとして 理論値: C, 64.67; H, 8.28; N, 7.94. 実測値: C, 64.61; H, 8.44; N, 7.76.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.9
4 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.25 (2H, bs),
7.58-7.67 (1H, m), 7.77-7.90 (2H, m), 8.27-8.30
(1H, m), 8.59 (3H, bs).
【０１４３】実施例４７ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリ
ルメチル)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-4-ヒドロキシ-
１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 134-135°C. 元素分析値 C17H13NO5Cl2として 理論値: C, 53.42; H, 3.43; N, 3.66. 実測値: C, 53.84; H, 3.53; N, 3.44.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.42 (2
H, q, J=7.2 Hz), 5.68(2H, s), 6.16 (1H, dd, J=0.8,
3.1 Hz), 6.27 (1H, dd, J=2.0, 3.1 Hz), 7.28 (1H,
dd, J=0.8, 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, s), 1
1.11 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法
で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.37 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.61 (2H, m), 1.71-1.85 (2H,
m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.39 (2H, q, J=7.1 H
z), 5.36 (2H, s), 6.28-6.32 (2H, m), 7.32 (1H, d,
J=1.5 Hz),7.81 (1H, s), 8.53 (1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実
施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 147.5-148°C. 元素分析値 C19H17NO5Cl2として 理論値: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53. 実測値: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.6
2 (2H, m), 1.75-1.89(2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 H
z), 5.16 (1H, bs), 5.52 (2H, s), 6.28 (1H,dd, J=1.
8, 3.2 Hz), 6.35 (1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 7.30 (1
H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 8.54 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-３-
ヒドロキシメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 120-121°C. 元素分析値 C19H19NO5Cl2として 理論値: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53. 実測値: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.6
2 (2H, m), 1.78-1.92(2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.5 H
z), 4.97 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.49 (2H, s), 6.32 (1
H, dd, J=1.8, 2.9 Hz), 6.40 (1H, dd, J=0.8, 2.9 H
z), 7.31 (1H, dd,J=0.8, 1.8 Hz), 7.75 (1H, s), 8.4
5 (1H, s). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-(2-
フリルメチル)-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に
示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.7
9 (2H, m), 1.82-1.93(2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.6 H
z), 5.00 (2H, s), 5.46 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J=1.
9, 3.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J=1.1, 3.2 Hz), 7.31 (1
H, dd, J=1.1, 1.9 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s). (6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)
-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチ
ル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 148-149°C. 元素分析値 C27H22N2O5Cl2として 理論値: C, 61.72; H, 4.22; N, 5.33. 実測値: C, 61.95; H, 4.51; N, 5.47.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.6
3 (2H, m), 1.80-1.94(2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.8 H
z), 5.15 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.05 (1H, dd, J=1.
8, 3.2 Hz), 6.17 (1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 6.89 (1
H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 7.69-7.80 (4H, bs), 7.82 (1
H, s), 8.49 (1H, s). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フ
リルメチル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 融点 143-144°C. 元素分析値 C24H28N2O5Cl2として 理論値: C, 58.19; H, 5.70; N, 5.65. 実測値: C, 58.31; H, 5.53; N, 5.70.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9
H, s), 1.51-1.67 (2H,m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.84
(2H, t, J=6.5 Hz), 4.66 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.91 (1
H, bs), 5.37 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J=2.0, 3.4 H
z), 6.44 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0 H
z）, 7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-
フリルメチル)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 223-224°C. 元素分析値 C19H21N2O3Cl3として 理論値: C, 52.86; H, 4.90; N, 6.49. 実測値: C, 52.55; H, 4.97; N, 6.58.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-
1.63 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.
4 Hz), 4.26 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.42 (1H,dd, J=
1.8, 3.2 Hz), 6.45 (1H, dd, J=1.0, 3.2 Hz), 7.61
(1H, dd, J=1.0,１．８ Ｈｚ）， ７．９３ （１
Ｈ， ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．８２
（３Ｈ， ｂｓ）．
【０１４４】実施例４８ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メト
キシエチル)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)
-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 110.5-111°C. 元素分析値 C15H15NO5Cl2として 理論値: C, 50.02; H, 4.20; N, 3.89. 実測値: C, 49.86; H, 4.44; N, 3.76.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.30 (3
H, s), 3.62 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.1
Hz), 4.61 (2H, t, J=5.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1
H, s), 10.95 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチル)-
１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 102-103°C. 元素分析値 C19H23NO5Cl2として 理論値: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36. 実測値: C, 54.81; H, 5.35; N, 3.36.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.72-1.86 (2H,
m), 3.31 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.94 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.26 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.45 (2H,
q, J=7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチル)-
１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 142-143°C. 元素分析値 C17H19NO5Cl2として 理論値: C, 52.59; H, 4.93; N, 3.61. 実測値: C, 52.58; H, 4.94; N, 3.41.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.6
3 (2H, m), 1.74-1.89(2H, m), 3.41 (3H, s), 3.85 (2
H, t, J=5.3 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.37-4.40
(2H, m), 7.82 (1H, s), 8.48 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-
(2-メトキシエチル)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 122-123°C. 元素分析値 C17H21NO4Cl2として 理論値: C, 54.56; H, 5.66; N, 3.74. 実測値: C, 54.34; H, 5.59; N, 3.57.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.6
9 (2H, m), 1.80-1.94(2H, m), 3.34 (3H, s), 3.83 (2
H, t, J=5.5 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.38 (2H,
t, J=5.5 Hz), 4.46 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.79 (2H,
d, J=6.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.47 (1H, s). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-(2-
メトキシエチル)-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)
に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.7
0 (2H, m), 1.82-1.96(2H, m), 3.26 (3H, s), 3.69 (2
H, t, J=4.8 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.43 (2H,
t, J=4.8 Hz), 4.99 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.50 (1
H, s). (6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチ
ル)-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メ
チル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 151-152°C. 元素分析値 C25H24N2O5Cl2として 理論値: C, 59.65; H, 4.81; N, 5.57. 実測値: C, 59.52; H, 4.85; N, 5.55.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.6
2 (2H, m), 1.79-1.93(2H, m), 2.97 (3H, s), 3.64 (2
H, t, J=4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.37 (2H,
t, J=4.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.68-7.87 (5H, m), 8.
47 (1H, s). (7) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メ
トキシエチル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 融点 137-138°C. 元素分析値 C22H30N2O5Cl2として 理論値: C, 55.82; H, 6.39; N, 5.92. 実測値: C, 55.99; H, 6.33; N, 5.76.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9
H, s), 1.51-1.64 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.33
(3H, s), 3.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.85 (2H, t, J=6.
6 Hz), 4.30 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.2
Hz), 6.15 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 8.46 (1H, s). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-
メトキシエチル)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施
例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 241.5-242°C. 元素分析値 C17H23N2O3Cl3として 理論値: C, 49.83; H, 5.66; N, 6.84. 実測値: C, 49.80; H, 5.91; N, 6.81.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-
1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.6
1 (2H, d, J=4.9 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz),4.23-
4.32 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3
H, bs).
【０１４５】実施例４９ 3-(アミノメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチル
エステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で
合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.43 (3H, t, J=7.2
Hz), 3.48 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 4.07-4.17
(2H, m), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.53-7.61 (1H,
m), 7.69-7.77 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.42-8.4
7 (1H, m). (2) 4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例
4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 148-149°C. 元素分析値 C18H23NO5として 理論値: C, 64.85; H, 6.95; N, 4.20. 実測値: C, 64.79; H, 6.96; N, 4.09.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 3.49 (3H, s), 3.76
-3.81 (2H, m), 4.27-4.32 (4H, m), 7.56-7.64 (1H,
m), 7.70-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=0.8,8.0 H
z), 8.44 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 9.79 (1H, bs). (3) 3-ヒドロキシメチル-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネ
オペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 145-145.5°C. 元素分析値 C18H25NO4として 理論値: C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39. 実測値: C, 67.54; H, 8.06; N, 4.28.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 3.45 (3H, s), 3.58
(1H, t, J=6.8 Hz), 3.75-3.79 (2H, m), 4.14-4.18
(2H, m), 4.23 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.44-7.52
(1H, m), 7.63-7.76 (2H, m), 8.40 (1H, dd, J=0.8,
8.0 Hz). (4) 3-クロロメチル-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペ
ンチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した
方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 3.52 (3H, s), 3.76
-3.82 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 4.21 (2H, bs),
4.96 (2H, bs), 7.50-7.58 (1H, m), 7.67-7.76(1H,
m), 7.87 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J=
0.8, 8.0 Hz). (5)２-[[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-１-
オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル]メチル]-１
H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 145-146°C. 元素分析値 C26H28N2O5として 理論値: C, 68.93; H, 6.34; N, 6.18. 実測値: C, 69.07; H, 6.06; N, 6.53.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 3.47 (3H, s), 3.78
-3.82 (2H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 4.31 (2H, bs),
5.12 (2H, bs), 7.45-7.54 (1H, m), 7.65-7.92(6H,
m), 8.41 (1H, dd, J=0.7, 8.1 Hz). (6) tert-ブチル [4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 143-144°C. 元素分析値 C23H34N2O5として 理論値: C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69. 実測値: C, 65.73; H, 8.14; N, 6.78.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.48
(3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 4.
19 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.17 (1H, b
s), 7.46-7.54 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.79 (1
H, d, J=8.2 Hz), 8.42 (1H, dd, J=0.7, 8.2 Hz). (7)３-(アミノメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオ
ペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 205-206°C. 元素分析値 C18H27N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 60.16; H, 7.71; N, 7.80. 実測値: C, 59.84; H, 7.52; N, 7.82.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J=
6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J=6.6 H
z), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s),8.38
(1H, s), 8.63 (3H, bs).
【０１４６】実施例５０ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチ
ル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ヒドロキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 90-91°C. 元素分析値 C18H23NO4として 理論値: C, 68.12; H, 7.30; N, 4.41. 実測値: C, 67.98; H, 7.10; N, 4.22.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.1
Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.49 (2H, q, J=
7.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.9, 8.0 Hz), 8.04(1H, d,
J=8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=1.9 Hz), 10.90 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成し
た。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.47-1.62 (2H, m),
1.73-1.87 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.
6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.54
(1H, dd, J=1.7,8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.0 Hz),
8.26 (1H, d, J=1.7 Hz). (3) 4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 160.5-161°C. 元素分析値 C20H27NO4として 理論値: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05. 実測値: C, 69.45; H, 8.10; N, 3.98.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.44-1.63 (2H,m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.50 (3
H, s), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.26 (2H, bs), 5.92
(1H, bs), 7.45-7.56 (2H, m), 8.13 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-7-メチル-2-ネオ
ペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 109-110°C. 元素分析値 C20H29NO3として 理論値: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23. 実測値: C, 72.18; H, 8.75; N, 4.26.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.49-1.68 (2H,m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.45 (3
H, s), 2.61 (1H, bs), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22
(2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.0
Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.8 H
z). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-7-メチル-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.51-1.69 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.50 (3
H, s), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.90
(2H, bs), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 7.65 (1H,
d, J=8.1 Hz),8.24 (1H, d, J=1.8 Hz). (6)２-[(4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イ
ソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 174-175°C. 元素分析値 C28H32N2O4 1/4H2Oとして 理論値: C, 72.31; H, 7.04; N, 6.02. 実測値: C, 72.57; H, 7.35; N, 6.04.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.44-1.59 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (3
H, s), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.08
(2H, s), 7.50 (1H, dd, J=1.7, 8.3 Hz), 7.63-7.82
(5H, m), 8.22(1H, d, J=1.7 Hz). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 153-154°C. 元素分析値 C25H38N2O4として 理論値: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51. 実測値: C, 69.65; H, 9.13; N, 6.56.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.63 (2H, m), 1.79-1.93
(2H, m), 2.49 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.1
8 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.68 (1H, bs),
7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0
Hz), 8.21 (1H, d, J=1.8 Hz). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペ
ンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 231-233°C. 元素分析値 C20H31N2O2Clとして 理論値: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63. 実測値: C, 65.44; H, 8.53; N, 7.86.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.2 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.4
7 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H,bs),
4.23 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 8.09 (1
H, s), 8.56 (3H,bs).
【０１４７】実施例５１ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチ
ル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合
成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.2
Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.47 (2H, q, J=
7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.9, 8.0 Hz), 7.93(1H, d,
J=1.9 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 10.86 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成し
た。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47-1.60 (2H, m),
1.74-1.91 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.96 (2H, t, J=6.
4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.38
(1H, dd, J=1.0,8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.0 Hz),
8.26 (1H, d, J=8.0 Hz). (3) 4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 153-154°C. 元素分析値 C20H27NO4として 理論値: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05. 実測値: C, 69.59; H, 8.16; N, 4.06.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.48-1.65 (2H,m), 1.77-1.88 (2H, m), 2.52 (3
H, s), 4.02 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 6.42
(1H, bs), 7.38 (1H, dd, J=1.3, 8.2 Hz), 7.45 (1H,
d, J=1.3 Hz),8.25 (1H, d, J=8.2 Hz). (4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-6-メチル-2-ネオ
ペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 133-134°C. 元素分析値 C20H29NO3として 理論値: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23. 実測値: C, 72.43; H, 8.80; N, 4.24.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.51-1.69 (2H,m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.38 (1
H, bs), 2.49 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20
(2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.27 (1H, dd, J=1.6, 8.0
Hz), 7.45 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.0 H
z). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6-メチル-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.56-1.71 (2H,m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.52 (3
H, s), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.88
(2H, bs), 7.35 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.51 (1H,
d, J=1.8 Hz),8.32 (1H, d, J=8.0 Hz). (6)２-[(4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イ
ソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 170-172°C. 元素分析値 C28H32N2O4として 理論値: C, 73.02; H, 7.00; N, 6.08. 実測値: C, 72.72; H, 7.05; N, 6.25.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.50-1.65 (2H,m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.50 (3
H, s), 4.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.06 (2H, bs), 5.08
(2H, s), 7.31 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 7.53 (1H,
d, J=1.4 Hz),7.68-7.82 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.2
Hz). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 127-129°C. 元素分析値 C25H38N2O4として 理論値: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51. 実測値: C, 69.80; H, 8.75; N, 6.46.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.6
Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.75-1.94
(2H, m), 2.51 (3H, s), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.1
4 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, bs),
7.32 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=1.4H
z), 8.30 (1H, d, J=8.4 Hz). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペ
ンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 201-203°C. 元素分析値 C20H31N2O2Clとして 理論値: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63. 実測値: C, 65.50; H, 8.59; N, 7.56.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.5
0 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.09 (2H,bs),
4.23 (2H, bs), 7.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (1H,
s), 8.16 (1H, d,J=8.0 Hz), 8.58 (3H, bs).
【０１４８】実施例５２ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-7-トリ
フルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-7-トリフ
ルオロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン
酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 133.5-134°C. 元素分析値 C18H20NO4F3として 理論値: C, 58.22; H, 5.43; N, 3.77. 実測値: C, 58.24; H, 5.48; N, 3.76.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.86 (9H, s), 1.48 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.45 (2H, bs),4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.96
(1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.4Hz), 8.
75 (1H, d, J=1.8 Hz), 10.71 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-7-トリフル
オロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の
方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.63 (2H, m),
1.74-1.88 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.09 (2
H, bs), 4.45 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.90-7.94 (2H, m),
8.73-8.75 (1H,m). (3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-7-トリフル
オロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 169-170°C. 元素分析値 C20H24NO4F3として 理論値: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51. 実測値: C, 60.17; H, 5.94; N, 3.45.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45-1.64 (2H,m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.03 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.26 (2H, bs), 5.02 (1H,bs), 7.84
-7.95 (2H, m), 8.70 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-
7-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例
4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 98-99°C. 元素分析値 C20H26NO3F3 1/4H2Oとして 理論値: C, 61.31; H, 6.85; N, 3.59. 実測値: C, 61.54; H, 6.83; N, 3.79.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.51-1.70 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.02 (1
H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.25 (2H,bs), 4.89
(2H, bs), 7.70-7.75 (2H, m), 8.45 (1H, s). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-7-ト
リフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4
(5)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.52-1.76 (2H,m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.95 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H,bs), 7.83
-7.93 (2H, m), 8.72-8.74 (1H, m). (6)２-[(4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-7-トリ
フルオロメチル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メ
チル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 132-133°C. 元素分析値 C28H29N2O4F3として理論値: C, 65.36; H,
5.68; N, 5.44. 実測値: C, 65.34; H, 5.38; N, 5.49.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.02 (9
H, s), 1.46-1.62 (2H,m), 1.82-1.93 (2H, m), 4.02
(2H, t, J=6.8 Hz), 4.05 (2H, bs), 5.09 (2H,s), 7.7
0-7.86 (6H, m), 8.70 (1H, s). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-7-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法
と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C25H35N2O4F3として 理論値: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78. 実測値: C, 61.86; H, 7.38; N, 5.73.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.81-1.95
(2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.
59 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.77-7.88 (2
H, m), 8.66(1H, d, J=0.6 Hz). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-7-
トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実
施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 224-225°C. 元素分析値 C20H28N2O2ClF3として 理論値: C, 57.07; H, 6.71; N, 6.66. 実測値: C, 56.77; H, 6.69; N, 6.73.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.9
6 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.15 (2H, bs), 4.29 (2H, bs),
8.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.8, 8.4
Hz), 8.52 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.66 (3H, bs).
【０１４９】実施例５３ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-トリ
フルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-6-トリフ
ルオロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン
酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様
の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.86 (9H, s), 1.49 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.46 (2H, bs),4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.89
(1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.0Hz), 8.
57 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.79 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-6-トリフル
オロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の
方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.49-1.66 (2H, m),
1.76-1.90 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2
H, bs), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.
6, 8.4 Hz), 8.05(1H, d, J=1.6 Hz), 8.57 (1H, d, J=
8.4 Hz). (3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-6-トリフル
オロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸
(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 164-166°C. 元素分析値 C20H24NO4F3として 理論値: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51. 実測値: C, 60.15; H, 5.86; N, 3.43.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.48-1.66 (2H,m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.04 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.28 (2H, bs), 5.01 (1H,bs), 7.79
(1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.4 Hz),
8.54 (1H, d,J=8.6 Hz). (4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-
6-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例
4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 107-108°C. 元素分析値 C20H26NO3F3として理論値: C, 62.33; H,
6.80; N, 3.63. 実測値: C, 62.31; H, 6.74; N, 3.74.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=6.9
Hz), 1.52-1.71 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (1
H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H,bs), 4.89
(2H, bs), 7.63 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (1H, s),
8.42 (1H, d, J=8.5 Hz). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-6-ト
リフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4
(5)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.54-1.72 (2H,m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.96 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H,bs), 7.74
(1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.6 Hz),
8.55 (1H, d,J=8.6 Hz). (6)２-[(4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-6-トリ
フルオロメチル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メ
チル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 123-124°C. 元素分析値 C28H29N2O4F3として 理論値: C, 65.36; H, 5.68; N, 5.44. 実測値: C, 65.44; H, 5.77; N, 5.48.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.48-1.67 (2H,m), 1.83-1.97 (2H, m), 4.04 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.07 (2H, bs), 5.09 (2H,s), 7.67-
7.84 (5H, m), 8.03 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=8.4 H
z). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-6-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法
と同様の方法で合成した。) 融点 153-154°C. 元素分析値 C25H35N2O4F3として 理論値: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78. 実測値: C, 61.71; H, 7.09; N, 5.75.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.70 (2H, m), 1.81-1.95
(2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.
59 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.69 (1H, dd,
J=1.6, 8.2 Hz),7.96 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.52 (1H,
d, J=8.2 Hz). (8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-
トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実
施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 206-208°C. 元素分析値 C20H28N2O2ClF3 1/2H2Oとして 理論値: C, 55.88; H, 6.80; N, 6.52. 実測値: C, 55.71; H, 6.58; N, 6.19.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.9
7 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, bs),
7.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.49 (1H,
d, J=8.6 Hz), 8.61 (3H, bs).
【０１５０】実施例５４ メチル 3-[2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジク
ロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]エチルカルバメ
ート 塩酸塩 (1) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-［(1,3-ジオキソ-
1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-１-
オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 (0.78 g,
1.5 mmol) とアジ化 ジフェニルホスホリル (0.39 ml,
1.8 mmol) とトリエチルアミン (0.25 ml, 1.8 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をトルエン(2
0 ml) に溶解し、１時間還流撹拌した。 得られた混合
物にメタノール (1 ml) を添加し、１時間還流撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン-
ジイソプロピルエーテルから再結晶して、メチル 2-[4-
ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒド
ロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-オキソ-2(1H)
-イソキノリニル]エチルカルバメート (0.30 g, 36.6%)
の結晶を得た。 融点 241-243°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.5
8 (2H, m), 1.72-1.91(2H, m), 3.51(2H, q, J=6.6 H
z), 3.61 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.45 (2
H, t, J=6.6 Hz), 5.07 (2H, s), 5.47 (1H, bs), 7.71
-7.88 (5H, m), 8.47 (1H, s). (2) メチル 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]メチル]-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イ
ソキノリニル]エチルカルバメート (実施例１ (6)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 185.5-186°C. 元素分析値 C23H31N3O6Cl2として 理論値: C, 53.49; H, 6.05; N, 8.14. 実測値: C, 53.64; H, 6.11; N, 8.30.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9
H, s), 1.52-1.67 (2H,m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.54
(2H, t, J=6.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.85 (2H, t, J=6.
5 Hz), 4.29 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.8
Hz), 5.34 (1H, s), 5.51 (1H, bs), 7.78 (1H, s), 8.
46 (1H, s). (3) メチル 3-[2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-
ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]エチルカル
バメート 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 230-231°C. 元素分析値 C18H24N3O4Cl3として 理論値: C, 47.75; H, 5.34; N, 9.28. 実測値: C, 47.47; H, 5.47; N, 9.10.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-
1.63 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.29 (2H, q, J=6.
4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz),4.12
(2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.44 (1
H, bs), 7.93 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
【０１５１】実施例５５ N-[2-［3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-
オキソ-2(1H)-イソキノリニル］エチル]-1-ピロリジン
カルボキサミド 塩酸塩 (1) N-[2-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ
-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-１-
オキソ-2(1H)-イソキノリニル]エチル]-1-ピロリジンカ
ルボキサミド (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 197-198°C. 元素分析値 C29H30N4O5Cl2 1/2H2Oとして 理論値: C, 58.59; H, 5.26; N, 9.42. 実測値: C, 58.58; H, 5.54; N, 9.32.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.38-1.5
7 (2H, m), 1.76-1.89(6H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 3.
56 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.53
(2H, t, J=6.6 Hz), 5.08 (1H, bs), 5.12 (2H, s),
7.70-7.85 (5H,m), 8.47 (1H, s). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ
-2-［2-(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ］エチル]-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート
(実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 161-162°C. 元素分析値 C26H36N4O5Cl2として 理論値: C, 56.22; H, 6.53; N, 10.09. 実測値: C, 56.61; H, 6.24; N, 9.99.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9
H, s), 1.52-1.66 (2H,m), 1.80-1.91 (8H, m), 3.17-
3.24 (4H, m), 3.61 (2H, q, J=6.3 Hz), 3.88 (2H, t,
J=6.6 Hz), 4.32 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.53 (2H, d, J
=6.0 Hz), 5.09 (1H, bs), 6.07 (1H, bs), 7.81 (1H,
s), 8.44 (1H, s). (3) N-[2-［3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロ
ロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル］エチル]-1-ピロリ
ジンカルボン酸 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 融点 190-192°C. 元素分析値 C21H29N4O3Cl3 3/2H2Oとして 理論値: C, 48.61; H, 6.17; N, 10.80. 実測値: C, 48.85; H, 6.06; N, 10.81.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-
1.63 (2H, m), 1.79-1.91 (6H, m), 3.16-3.28 (6H,
m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.8Hz),
4.31 (2H, bs), 6.80 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38
(1H, s), 8.95 (3H, bs).
【０１５２】実施例５６ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチルベンゾ
[g]イソキノリン-1(2H)-オン 塩酸塩 (1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジ
ヒドロベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボン酸 エチルエ
ステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 140-141.5°C. 元素分析値 C21H23NO4として 理論値: C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96. 実測値: C, 71.08; H, 6.36; N, 3.72.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.87 (9H, s), 1.48 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2H, bs), 7.59-
7.69 (2H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.67 (1H,s), 9.03
(1H, s), 11.11 (1H, s). (2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒ
ドロベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボン酸 エチルエス
テル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成
した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.48 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.55-1.66 (2H, m),
1.74-1.95 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2
H, bs), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.52-7.67 (2H, m),
7.98-8.09 (2H,m), 8.24 (1H, s), 9.05 (1H, s). (3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒ
ドロベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボン酸 (実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 203-205°C. 元素分析値 C23H27NO4として 理論値: C, 72.42; H, 7.13; N, 3.67. 実測値: C, 72.39; H, 7.05; N, 3.53.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.48-1.66 (2H,m), 1.79-1.93 (2H, m), 4.06 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.28 (2H, bs), 7.55-7.67(2H, m),
7.74-7.82 (2H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.89 (1H,
s). (4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-
ベンゾ[g]イソキノリン-1(2H)-オン (実施例4 (4)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 147-148°C. 元素分析値 C23H29NO3として 理論値: C, 75.17; H, 7.95; N, 3.81. 実測値: C, 75.12; H, 8.10; N, 3.65.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.56-1.75 (2H,m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.73 (1
H, bs), 3.97 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.25 (2H,bs), 4.92
(2H, bs), 7.45-7.57 (2H, m), 7.76-7.80 (1H, m),
7.91 (1H, s),7.94-7.99 (1H, m), 8.85 (1H, s). (5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-ベン
ゾ[g]イソキノリン-1(2H)-オン(実施例4 (5)に示した
方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.57-1.76 (2H,m), 1.89-2.02 (2H, m), 4.05 (2
H, t, J=6.5 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.95 (2H,bs), 7.50
-7.66 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.
04 (1H, s). (6)２-[(4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-1,2-ジ
ヒドロベンゾ[g]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H-イソ
インドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 244-245°C. 元素分析値 C31H32N2O4として 理論値: C, 74.98; H, 6.50; N, 5.64. 実測値: C, 74.73; H, 6.58; N, 5.60.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.53-1.71 (2H,m), 1.90-2.04 (2H, m), 4.12 (2
H, bs), 4.15 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.14 (2H,s), 7.48-
7.64 (2H, m), 7.68-7.83 (4H, m), 7.96-8.06 (2H,
m), 8.21 (1H, s), 9.01 (1H, s). (7) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロベンゾ[g]イソキノリン-3-イル)メチル
カルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方
法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.07 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.47 (9H, s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.87-2.01
(2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.
62 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.48-7.64 (2
H, m), 7.94-8.06(2H, m), 8.11 (1H, s), 9.00 (1H,
s). (8) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチルベン
ゾ[g]イソキノリン-1(2H)-オン 塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 231-232°C. 元素分析値 C23H31N2O2Clとして 理論値: C, 68.55; H, 7.55; N, 6.95. 実測値: C, 68.30; H, 7.80; N, 7.02.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.93 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=
7.1 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 4.0
5 (2H, bs), 4.14 (2H, bs), 4.30 (2H, bs), 7.64-7.7
5 (2H, m), 8.19-8.27 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.63
(3H, bs), 8.99 (1H, s).
【０１５３】実施例５７ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 tert-
ブチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 130-131°C. 元素分析値 C19H24NO4Fとして 理論値: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01. 実測値: C, 65.32; H, 7.19; N, 3.92.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.86 (9H, s), 1.65 (9H, s), 4.51
(2H, bs), 7.30-7.40(1H, m), 7.74 (1H, dd, J=2.6,
9.0 Hz), 8.46 (1H, dd, J=5.4, 9.0 Hz), 10.68 (1H,
s). (2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 tert-ブ
チルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.49-1.60 (2H,m), 1.63 (9H, s), 1.73-1.86 (2
H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.00 (2H, bs), 7.18
-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.43
(1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz). (3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 tert-ブ
チルエステル (6.08 g, 15 mmol) のトリフルオロ酢酸
(20 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧
下濃縮し、残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶
して、4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキ
ソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 (4.98
g, 95.0%) の結晶を得た。 融点 141-142°C. 元素分析値 C19H24NO4Fとして 理論値: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01. 実測値: C, 65.38; H, 6.86; N, 3.90.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.48-1.60 (2H,m), 1.76-1.87 (2H, m), 4.02 (2
H, t, J=6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.23-7.38(2H, m),
8.43 (1H, dd, J=5.5, 9.1 Hz). (4) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 (1.05
g, 3 mmol) と20％ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液 (8.68 g, 45 mmol) を6時間加熱還流した。 反応
液を水に注ぎ、1規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチル
で抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテト
ラヒドロフラン-ジエチルエーテルから再結晶して、4-
ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-
ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 (0.96 g, 88.9
%)の結晶を得た。 融点 194-196°C. 元素分析値 C20H27NO5として 理論値: C, 66.46; H, 7.53; N, 3.88. 実測値: C, 66.39; H, 7.45; N, 3.88.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.51-1.62 (2H,m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.91 (3
H, s), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 6.91
(1H, d, J=2.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz),
8.17 (1H, d, J=8.8 Hz). (5) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-2-ネ
オペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 124-125°C. 元素分析値 C20H29NO4として 理論値: C, 69.14; H, 8.41; N, 4.03. 実測値: C, 69.06; H, 8.41; N, 3.96.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.56-1.67 (2H,m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.01 (1
H, bs), 3.89 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.90 (3H,s), 4.17
(2H, bs), 4.85 (2H, bs), 6.94-6.98 (2H, m), 8.15-
8.21 (1H, m). (6) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6-メトキシ-2-ネオペ
ンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した
方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.53-1.71 (2H,m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (3
H, s), 3.96 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.24 (2H, bs), 4.88
(2H, bs), 7.07-7.30 (2H, m), 8.33-8.38 (1H, m). (7)２-[(4-ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオペンチル-１-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソ
インドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 145-146°C. 元素分析値 C28H32N2O5として 理論値: C, 70.57; H, 6.77; N, 5.88. 実測値: C, 70.60; H, 6.83; N, 5.93.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.51-1.66 (2H,m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.92 (3
H, s), 4.03 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.24 (2H, bs), 5.07
(2H, bs), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.11 (1H,
d, J=2.4 Hz),7.63-7.83 (4H, m), 8.32 (1H, d, J=8.
8 Hz). (8) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオペン
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 138.5-139°C. 元素分析値 C25H38N2O5として 理論値: C, 67.24; H, 8.58; N, 6.27. 実測値: C, 67.31; H, 8.85; N, 6.43.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.79-1.93
(2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.1
1 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.68 (1H, bs),
7.03-7.09 (2H,m), 8.33 (1H, d, J=9.6 Hz). (9) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオ
ペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実
施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 172-174°C. 元素分析値 C20H31N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23. 実測値: C, 61.90; H, 8.11; N, 7.35.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.1 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.9
3 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H,bs),
4.23 (2H, bs), 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20 (1H, d
d, J=2.4, 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.59 (3
H, bs).
【０１５４】実施例５８ 3-(アミノメチル)-6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネ
オペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸
(実施例５７ (4)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 163-164°C. 元素分析値 C26H31NO5として 理論値: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. 実測値: C, 71.13; H, 7.10; N, 2.94.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.41-1.59 (2H,m), 1.69-1.84 (2H, m), 3.91 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 5.17 (2H,s), 7.01
(1H, d, J=2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz),
7.33-7.44 (5H,m), 8.22 (1H, d, J=9.0 Hz). (2) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチ
ル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 95-95.5°C. 元素分析値 C26H33NO4として 理論値: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31. 実測値: C, 73.44; H, 7.77; N, 3.38.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45-1.64 (2H,m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.57 (1
H, bs), 3.80 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H,bs), 4.84
(2H, bs), 5.18 (2H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.31-
7.47 (5H, m),8.23 (1H, d, J=8.0 Hz). (3) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-
ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に
示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.46-1.65 (2H,m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.84 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.86 (2H,bs), 5.21
(2H, s), 7.12-7.48 (7H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 H
z). (4)２-[(6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル
-１-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1
H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4(6)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C34H36N2O5 1/2H2Oとして 理論値: C, 72.71; H, 6.64; N, 4.99. 実測値: C, 72.74; H, 6.42; N, 5.26.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.00 (9
H, s), 1.39-1.58 (2H,m), 1.64-1.89 (2H, m), 3.92
(2H, t, J=6.7 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.06 (2H,bs), 5.
20 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m),
7.70-7.90 (4H,m), 8.30-8.35 (1H, m). (5) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネ
オペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)
メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同
様の方法で合成した。) 融点 114-115°C. 元素分析値 C31H42N2O5として 理論値: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36. 実測値: C, 71.34; H, 8.40; N, 5.39.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.59 (2H, m), 1.73-1.87
(2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.
54 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 5.21 (2H, s),
7.08 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.6, 8.8
Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz). (6) 3-(アミノメチル)-6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2
-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩
(実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 234-236°C. 元素分析値 C26H35N2O3Clとして 理論値: C, 68.03; H, 7.69; N, 6.10. 実測値: C, 67.96; H, 7.64; N, 5.93.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=
7.5 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.8
4 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.21 (2H, bs),
5.33 (2H, bs), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.27 (1H,
dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.34-7.50 (5H, m), 8.19 (1H,
d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０１５５】実施例５９ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネオペ
ンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネ
オペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)
メチルカルバメート (2.61 g, 5 mmol) と5％パラジウ
ム炭素 (1.5 g) のテトラヒドロフラン (10 ml) とエタ
ノール (10 ml)懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間
撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮し
た。 残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶し
て、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネオペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (4.98 g, 95.0%) の結晶を得た。 融点 195.5-197°C. 元素分析値 C24H36N2O5として 理論値: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48. 実測値: C, 66.57; H, 8.58; N, 6.49.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (9
H, s), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.72-1.81
(2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.
56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.06-7.11 (2
H, m), 8.26 (1H,d, J=9.2 Hz), 8.79 (1H, bs). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネ
オペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩
(実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 264-266°C. 元素分析値 C19H29N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 61.11; H, 7.96; N, 7.50. 実測値: C, 61.22; H, 7.77; N, 7.56.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.1 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.8
9 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.20 (2H, bs),
7.03-7.08 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.50
(1H, s), 10.67 (1H, bs).
【０１５６】実施例６０ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-プロ
ポキシ-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネオペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (0.52 g, 1.2 mmol) と1-ブロモプロパ
ン (0.16 ml, 1.2 mmol)と炭酸カリウム (0.16 g, 1.2
mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室
温で12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 tert-
ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-6-プロ
ポキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバ
メート (0.50 g, 89.3%) の非晶質体を得た。 元素分析値 C27H42N2O5 1/4H2Oとして 理論値: C, 67.68; H, 8.94; N, 5.85. 実測値: C, 67.87; H, 8.89; N, 5.95.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.08 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-
1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (4H, m), 3.83 (2H, t, J=6.
6 Hz), 4.01 (2H, bs), 4.04 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.55
(2H, d, J=5.2 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H,
m), 8.31 (1H, d, J=9.6 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-
プロポキシ-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩
(実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 202-204°C. 元素分析値 C22H35N2O3Clとして 理論値: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82. 実測値: C, 64.05; H, 8.29; N, 6.64.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.02 (3H, t,J=7.3 Hz), 1.53-1.63 (2H, m),
1.72-1.86 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.2 Hz),4.07 (2
H, bs), 4.10 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.0
7 (1H, d, J=2.5Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz),
8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
【０１５７】実施例６１ 3-(アミノメチル)-4,6-ジブトキシ-2-ネオペンチル-1
(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4,6-ジブトキシ-2-ネオペンチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバ
メート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の方法で
合成した。) 元素分析値 C28H44N2O5として 理論値: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73. 実測値: C, 68.66; H, 8.87; N, 5.54.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-
1.64 (4H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 3.86 (2H, t, J=6.
4 Hz), 4.08 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56
(2H, d, J=5.2 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H,
m), 8.32 (1H, d, J=9.4 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4,6-ジブトキシ-2-ネオペンチル
-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 184-186°C. 元素分析値 C23H37N2O3Cl 3/4H2Oとして 理論値: C, 63.00; H, 8.85; N, 6.39. 実測値: C, 62.85; H, 8.88; N, 6.14.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=
7.8 Hz), 1.00 (3H, t,J=7.4 Hz), 1.42-1.60 (4H, m),
1.63-1.92 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.2 Hz),4.11 (2
H, bs), 4.15 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.0
7 (1H, d, J=2.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz),
8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.57 (3H, bs).
【０１５８】実施例６２ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)
-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(2-メトキシエトキ
シ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル]メチルカルバメート (実施例６０ (1)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C27H42N2O6として 理論値: C, 66.10; H, 8.63; N, 5.71. 実測値: C, 66.22; H, 8.59; N, 5.41.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.89
(2H, m), 3.49 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 4.20 (2
H, bs), 4.22-4.25 (2H, m), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz),
4.66 (1H, bs), 7.08-7.13 (2H, m), 8.30-8.35 (1H,
m). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(2-メトキシエト
キシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン
塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 188-189°C. 元素分析値 C22H35N2O4Clとして 理論値: C, 61.89; H, 8.26; N, 6.56. 実測値: C, 61.55; H, 8.34; N, 6.59.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.3
3 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 H
z), 4.07 (2H, bs), 4.25-4.30 (4H, m), 7.09 (1H, d,
J=2.4Hz), 7.21(1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.18 (1H,
d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
【０１５９】実施例６３ 3-(アミノメチル)-7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネ
オペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 5-ベンジルオキシ-2-(エトキシカルボニル)安息香
酸(21.86 g, 120 mmol)と2-(ネオペンチルアミノ)酢酸
エチル (20.79 g, 120 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (28.76 g,
150 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (22.97
g, 150 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (200 ml)
溶液を室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留
物をN,N-ジメチルホルムアミド (300 ml) に溶解し、炭
酸カリウム (33.17 g, 240 mmol) とベンジルブロミド
(35.7 ml, 300 mmol) を添加した。 その混合物を室温
で１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノ
ール (50 ml) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-
エタノール溶液 (34.04 g, 100 mmol) を添加した。
その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定
塩酸 (150 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮
し、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル の油状物を得た。得られた7-ベンジルオキ
シ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.26
g, 8 mmol) と1-ブタノール (1.1 ml, 12 mmol) とトリ
ブチルホスフィン (4.0 ml, 16 mmol) のテトラヒドロ
フラン (30 ml) 溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピ
ペリジン (4.04 g, 16 mmol) を添加し、その混合物を
室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル(3.61 g, 97.0%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.66 (2H, m),
1.73-1.87 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2
H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, bs), 7.3
4-7.50 (6H, m),7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H,
d, J=2.6 Hz). (2) 7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-
オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸
(実施例５７ (4)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 元素分析値 C26H31NO5として 理論値: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. 実測値: C, 71.11; H, 7.35; N, 3.08.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.44-1.59 (2H,m), 1.74-1.89 (2H, m), 4.00 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.35 (2H, bs), 5.20 (2H,s), 7.31-
7.51 (6H, m), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d,
J=2.6 Hz). (3) 7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチ
ル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 156.5-157°C. 元素分析値 C26H33NO4として 理論値: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31. 実測値: C, 73.76; H, 7.62; N, 3.42.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.47-1.64 (2H,m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.57 (1
H, bs), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H,bs), 4.86
(2H, bs), 5.17 (2H, s), 7.25-7.51 (6H, m), 7.59
(1H, d, J=8.8Hz), 7.82 (1H, d, J=2.2 Hz). (4) 7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-
ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に
示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.54-1.69 (2H,m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.94 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.90 (2H,bs), 5.20
(2H, s), 7.33-7.50 (6H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8 H
z), 7.96 (1H,d, J=2.4 Hz). (5)２-[(7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル
-１-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1
H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4(6)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 120-121°C. 元素分析値 C34H36N2O5として 理論値: C, 73.89; H, 6.57; N, 5.07. 実測値: C, 73.77; H, 6.28; N, 5.29.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.02 (9
H, s), 1.44-1.62 (2H,m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02
(2H, t, J=6.8 Hz), 4.06 (2H, bs), 5.08 (2H,bs), 5.
18 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.67-7.90 (5H, m),
7.93 (1H, d, J=2.6 Hz). (6) tert-ブチル (7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネ
オペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)
メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同
様の方法で合成した。) 融点 122-123°C. 元素分析値 C31H42N2O5として 理論値: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36. 実測値: C, 71.31; H, 8.19; N, 5.39.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.78-1.92
(2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.
56 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.19 (2H, s),
7.30-7.50 (6H,m), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.93 (1
H, d, J=2.6 Hz). (7) 3-(アミノメチル)-7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2
-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩
(実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 202-204°C. 元素分析値 C26H35N2O3Cl H2Oとして 理論値: C, 65.46; H, 7.82; N, 5.87. 実測値: C, 65.57; H, 7.47; N, 5.49.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.9
2 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, bs),
5.27 (2H, s), 7.31-7.55 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=
8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.51 (3H, bs).
【０１６０】実施例６４ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-ヒドロキシ-2-ネオペ
ンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-ヒドロキシ-2-ネオペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (実施例５９ (1)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 237-238°C. 元素分析値 C24H36N2O5として 理論値: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48. 実測値: C, 66.54; H, 8.41; N, 6.36.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.88 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.40 (2H, m), 1.44-1.59 (9H, s), 1.40-1.55
(2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.2 H
z), 3.94 (2H, bs), 4.39 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.21 (1
H, bs), 7.24 (1H,dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.56 (1H, d,
J=2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.15 (1H, s). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-ヒドロキシ-2-ネ
オペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩
(実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 238-239°C. 元素分析値 C19H29N2O3Clとして 理論値: C, 61.86; H, 7.92; N, 7.59. 実測値: C, 61.80; H, 7.84; N, 7.52.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.9
1 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.20 (2H, bs),
7.31 (1H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.8
Hz), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.43 (3H, bs), 10.33
(1H, s).
【０１６１】実施例６５ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-メトキシ-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-メトキシ-2-ネオペン
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 171-172°C. 元素分析値 C25H38N2O5 1/4H2Oとして 理論値: C, 66.57; H, 8.60; N, 6.21. 実測値: C, 66.65; H, 8.77; N, 6.15.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.78-1.92
(2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.1
4 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.66 (1H, bs),
7.28 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8
Hz), 7.82 (1H, d, J=2.6 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-メトキシ-2-ネオ
ペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実
施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 210-212°C. 元素分析値 C20H31N2O3Clとして 理論値: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23. 実測値: C, 61.97; H, 8.07; N, 7.28.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.9
0 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.10 (2H,bs),
4.23 (2H, bs), 7.45 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.70
(1H, d, J=2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3
H, bs).
【０１６２】実施例６６ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-エトキシ-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-エトキシ-2-ネオペン
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 140-142°C. 元素分析値 C26H40N2O5として 理論値: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08. 実測値: C, 67.57; H, 8.51; N, 6.10.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.44 (9H, s), 1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.49-
1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.
6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.56
(2H, d, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 7.27 (1H, dd, J
=2.4, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz),7.80 (1H, d,
J=2.4 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-エトキシ-2-ネオ
ペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実
施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C21H33N2O3Cl 1/2H2Oとして 理論値: C, 62.13; H, 8.44; N, 6.90. 実測値: C, 62.21; H, 8.40; N, 7.15.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.38 (3H, t,J=6.8 Hz), 1.49-1.60 (2H, m),
1.69-1.92 (2H, m), 3.92 (2H, bs), 4.12-4.22 (6H,
m), 7.44 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.62-7.75 (2H,
m), 8.54 (3H, bs).
【０１６３】実施例６７ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-7-プロ
ポキシ-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-7-プロポキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 143.5-144.5°C. 元素分析値 C27H42N2O5として 理論値: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90. 実測値: C, 68.30; H, 8.95; N, 6.02.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-
1.65 (2H, m), 1.76-1.92 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=6.
6 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.56
(2H, d, J=4.4 Hz), 4.62 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J
=2.7, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz),7.80 (1H, d,
J=2.7 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-7-
プロポキシ-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩
(実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 216-218°C. 元素分析値 C22H35N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 63.60; H, 8.61; N, 6.74. 実測値: C, 63.84; H, 8.67; N, 6.80.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.01 (3H, t,J=7.3 Hz), 1.49-1.70 (2H, m),
1.73-1.90 (4H, m), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz),4.07 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.4
5 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.8 Hz),
7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
【０１６４】実施例６８ 3-(アミノメチル)-4,7-ジブトキシ-2-ネオペンチル-1
(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-ブトキシ-2-ネオペン
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 元素分析値 C28H44N2O5として 理論値: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73. 実測値: C, 68.79; H, 9.34; N, 5.72.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00 (9
H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-
1.64 (4H, m), 1.74-1.89 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=6.
4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.55
(2H, d, J=4.4 Hz), 4.61 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J
=2.8, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz),7.80 (1H, d,
J=2.8 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4,7-ジブトキシ-2-ネオペンチル
-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 192.5-193°C. 元素分析値 C23H37N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52. 実測値: C, 64.38; H, 8.83; N, 6.49.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 0.95-1.02 (6H,
m), 1.41-1.60 (4H, m),1.68-1.87 (4H, m), 3.92 (2H,
t, J=6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14(2H, b
s), 4.23 (2H, bs), 7.44 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz),
7.68 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.
54 (3H, bs).
【０１６５】実施例６９ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオ
ペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-ホルミル-2,3-ジメトキシ安息香酸エチルエステ
ル (5.24 g, 22 mmol) とリン酸二水素ナトリウム (3.6
0 g, 30 mmol) と2-メチル-2-ブテン (10.3 ml, 96.8 m
mol) のt-ブタノール (20 ml) とテトラヒドロフラン
(20 ml) と水 (20 ml) 溶液を室温で１０分間撹拌し
た。 得られた混合物に、亜塩素酸ナトリウム(6.76 g,
74.8 mmol) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結
晶して、2-(エトキシカルボニル)-3,4-ジメトキシ安息
香酸 (4.51 g, 80.7%) の結晶を得た。 融点 148-149°C. 元素分析値 C12H14O6として 理論値: C, 56.69; H, 5.55. 実測値: C, 56.52; H, 5.64.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.87 (3
H, s), 3.95 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.97
(1H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) 2-(エトキシカルボニル)-3,4-ジメトキシ安息香酸
(4.45 g, 17.5 mmol) と2-(ネオペンチルアミノ)酢酸エ
チル (3.47 g, 20 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (3.83 g, 20 mm
ol) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 ml) 溶液を室温
で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノ
ール (50 ml) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-
エタノール溶液 (34.04 g, 100 mmol) を添加した。
その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定
塩酸 (150 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、5,6-ジメトキシ-4-ヒドロ
キシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリンカルボン酸 エチルエステル (3.21 g, 50.6%) の
油状物を得た。元素分析値 C19H25NO6 1/2H2Oとして 理論値: C, 61.28; H, 7.04; N, 3.76. 実測値: C, 61.61; H, 6.67; N, 3.85.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (9H, s), 1.43 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.01 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.21 (2H, bs),
4.44 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.
28 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.56 (1H, s). (3) 4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オ
キソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で
合成した。) 融点 70-71°C. 元素分析値 C23H33NO6として 理論値: C, 65.85; H, 7.93; N, 3.34. 実測値: C, 65.64; H, 7.79; N, 3.45.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.34-1.52 (5H,m), 1.65-1.80 (2H, m), 3.63 (3
H, s), 3.89-3.96 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.42 (2H,
q, J=7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, d,
J=8.8 Hz). (4) 4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オ
キソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施
例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 144-145.5°C. 元素分析値 C21H29NO6 1/4H2Oとして 理論値: C, 63.70; H, 7.51; N, 3.54. 実測値: C, 63.81; H, 7.28; N, 3.60.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.37-1.52 (2H,m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.87 (3
H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.10 (2H,
bs), 7.22 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.9 H
z). (5) 4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-3-ヒドロキシメチル-2
-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 140-141°C. 元素分析値 C21H31NO5 1/4H2Oとして 理論値: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67. 実測値: C, 66.13; H, 8.22; N, 3.77.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.46-1.64 (2H,m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.39 (1
H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.98
(3H, s), 4.17 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.11 (1H,
d, J=9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz). (6) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-5,6-ジメトキシ-2-ネ
オペンチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示
した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.47-1.64 (2H,m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.85 (3
H, s), 3.89 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.12
(2H, bs), 4.92 (2H, bs), 7.24 (1H, d, J=8.8 Hz),
8.28 (1H, d, J=8.8 Hz). (7)２-[(4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-
１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]
-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4(6)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 122-123°C. 元素分析値 C29H34N2O6として 理論値: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53. 実測値: C, 68.72; H, 6.71; N, 5.58.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (9
H, s), 1.41-1.53 (2H,m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.86
(3H, s), 3.94-3.95 (4H, m), 3.99 (3H, s), 5.13 (2
H, bs), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.67-7.84 (4H, m),
8.25 (1H, d, J=9.0 Hz). (8) tert-ブチル (4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオ
ペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 元素分析値 C26H40N2O6として 理論値: C, 65.52; H, 8.46; N, 5.88. 実測値: C, 65.17; H, 8.30; N, 5.89.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.74-1.84
(2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.9
9 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz),
4.67 (1H, bs), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.26 (1H,
d, J=9.0 Hz). (9)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-
ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 156-157°C. 元素分析値 C21H33N2O4Clとして 理論値: C, 61.08; H, 8.05; N, 6.78. 実測値: C, 60.71; H, 8.05; N, 6.78.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.88 (9H, s), 0.97 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 3.7
6 (3H, s), 3.79 (2H, bs), 3.94 (3H, s), 4.07(2H, b
s), 4.22 (2H, s), 7.40 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.11 (1
H, d, J=9.0 Hz),8.52 (3H, bs).
【０１６６】実施例７０ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオ
ペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 2-(エトキシカルボニル)-4,5-ジメトキシ安息香酸
(実施例６９ (1)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 130-131°C. 元素分析値 C12H14O6 1/4H2Oとして 理論値: C, 55.70; H, 5.65. 実測値: C, 56.06; H, 5.53.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.39 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.98 (6
H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.50
(1H, s), 8.01 (1H, s). (2) 6,7-ジメトキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (実施例６９ (2)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 元素分析値 C19H25NO6として 理論値: C, 62.80; H, 6.93; N, 3.85. 実測値: C, 62.58; H, 6.89; N, 3.82.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.04 (6H, s), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55
(2H, bs), 7.49 (1H, s), 7.85 (1H, s), 11.04(1H,
s). (3) 4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オ
キソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法
で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.44 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m),
1.74-1.87 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (3
H, s), 4.02 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J
=7.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.83 (1H, s). (4) 4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オ
キソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施
例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 209-210°C. 元素分析値 C21H29NO6として 理論値: C, 64.43; H, 7.47; N, 3.58. 実測値: C, 64.14; H, 7.34; N, 3.46.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.44-1.65 (2H,m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.92 (3
H, s), 4.03-4.18 (7H, m), 6.60 (1H, s), 7.31 (1H,
s). (5) 4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-3-ヒドロキシメチル-2
-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 142-143°C. 元素分析値 C21H31NO5 1/4H2Oとして 理論値: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67. 実測値: C, 66.32; H, 8.46; N, 3.83.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.55-1.67 (2H,m), 1.77-1.87 (2H, m), 3.65 (1
H, bs), 3.80 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.95 (3H,s), 4.02
(3H, s), 4.22 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 6.76 (1H,
s), 7.57 (1H,s). (6) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジメトキシ-2-ネ
オペンチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示
した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.58-1.73 (2H,m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.97 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.02 (6H, s), 4.21 (2H, bs), 4.90
(2H, bs), 7.12 (1H, s), 7.82 (1H, s). (7)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-
１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]
-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4(6)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 210-212°C. 元素分析値 C29H34N2O6として 理論値: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53. 実測値: C, 68.61; H, 6.65; N, 5.55.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.02 (9
H, s), 1.49-1.67 (2H,m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.99
(3H, s), 4.00 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.1
0 (2H, bs), 5.07 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.68-7.83
(5H, m). (8) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオ
ペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 197-198°C. 元素分析値 C26H40N2O6 1/2H2Oとして 理論値: C, 64.31; H, 8.51; N, 5.77. 実測値: C, 64.68; H, 8.43; N, 5.62.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.46 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.79-1.93
(2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (3H, s), 4.0
5 (3H, s), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz),
4.80 (1H, bs), 7.03 (1H, s), 7.77 (1H, s). (9) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-
ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 231-233°C. 元素分析値 C21H33N2O4Cl H2Oとして 理論値: C, 58.53; H, 8.19; N, 6.50. 実測値: C, 58.77; H, 8.23; N, 6.61.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.9
0 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=7.8Hz), 4.
09 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.65 (1H,
s), 8.56 (3H,bs).
【０１６７】実施例７１ 5-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ネオペンチルチエノ
[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン 塩酸塩 (1) 3-(エトキシカルボニル)-2-チオフェンカルボン酸
(実施例６９ (1)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 80-81°C. 元素分析値 C8H8O4Sとして 理論値: C, 47.99; H, 4.03. 実測値: C, 47.91; H, 3.79.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.50 (2
H, q, J=7.1 Hz), 7.57(1H, d, J=5.3 Hz), 7.63 (1H,
d, J=5.3 Hz). (2) 4-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒ
ドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエス
テル (実施例６９ (2)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 95.5-97°C. 元素分析値 C15H19NO4Sとして 理論値: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53. 実測値: C, 58.12; H, 6.01; N, 4.48.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.85 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, bs), 7.55
(1H, d, J=5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.1 Hz),10.66 (1
H, s). (3) 4-ブトキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒド
ロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステ
ル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 74-74.5°C. 元素分析値 C19H27NO4Sとして 理論値: C, 62.44; H, 7.45; N, 3.83. 実測値: C, 62.48; H, 7.70; N, 3.89.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49-1.60 (2H, m),
1.70-1.84 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2
H, bs), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.32 (1H, d, J=5.2
Hz), 7.72 (1H,d, J=5.2Hz). (4) 4-ブトキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒド
ロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 (実施例4 (3)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 111-112°C. 元素分析値 C17H23NO4Sとして 理論値: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15. 実測値: C, 60.53; H, 6.87; N, 4.29.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.43-1.61 (2H,m), 1.74-1.84 (2H, m), 4.08 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.31 (2H, bs), 5.98 (1H,bs), 7.34
(1H, d, J=5.2 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.2Hz). (5) 4-ブトキシ-5-ヒドロキシメチル-6-ネオペンチルチ
エノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン (実施例4 (4)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 110-111°C. 元素分析値 C17H25NO3Sとして 理論値: C, 63.13; H, 7.79; N, 4.33. 実測値: C, 63.11; H, 7.59; N, 4.44.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.47-1.68 (2H,m), 1.76-1.89 (2H, m), 3.98 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.86 (2H,bs), 7.24
(1H, d, J=5.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=5.4 Hz). (6) 4-ブトキシ-5-クロロメチル-6-ネオペンチルチエノ
[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン (実施例4 (5)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.52-1.63 (2H,m), 1.78-1.88 (2H, m), 4.01 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.89 (2H,bs), 7.30
(1H, d, J=5.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=5.2 Hz). (7)２-[(4-ブトキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジ
ヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル]-１H-イ
ソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 118-119°C. 元素分析値 C25H28N2O4Sとして 理論値: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19. 実測値: C, 66.26; H, 6.17; N, 6.27.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (9
H, s), 1.41-1.60 (2H,m), 1.76-1.91 (2H, m), 4.08
(2H, t, J=6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 5.08 (2H,s), 7.3
0 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.69-
7.84 (4H, m). (8) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ネオペンチル-7-オキ
ソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル）メチ
ルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 131-131.5°C. 元素分析値 C22H34N2O4Sとして 理論値: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63. 実測値: C, 62.47; H, 8.13; N, 6.63.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.1
Hz), 1.44 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.75-1.89
(2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.
56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.27 (1H, d,
J=5.5 Hz), 7.68(1H, d, J=5.5 Hz). (9) 5-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ネオペンチルチエ
ノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン 塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C17H27N2O2ClS 1/4H2Oとして 理論値: C, 56.18; H, 7.63; N, 7.71. 実測値: C, 56.01; H, 7.64; N, 7.67.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 0.97 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 4.0
1 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.23 (2H, bs),
7.47 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.1 Hz),
8.53 (3H, bs).
【０１６８】実施例７２ 6-(アミノメチル)-7-ブトキシ-5-ネオペンチルチエノ
[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン 塩酸塩 (1) 2-(エトキシカルボニル)-3-チオフェンカルボン酸
(実施例６９ (1)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 94-95°C. 元素分析値 C8H8O4Sとして 理論値: C, 47.99; H, 4.03. 実測値: C, 47.91; H, 3.79.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.28 (2
H, q, J=7.0 Hz), 7.32(1H, d, J=5.1 Hz), 7.89 (1H,
d, J=5.1 Hz). (2) 7-ヒドロキシ-5-ネオペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒ
ドロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸 エチルエス
テル (実施例６９ (2)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 110-111°C. 元素分析値 C15H19NO4Sとして 理論値: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53. 実測値: C, 58.28; H, 6.19; N, 4.50.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.86 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=5.2 H
z), 7.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 10.62 (1H, s). (3) 7-ブトキシ-5-ネオペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒド
ロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸 エチルエステ
ル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成し
た。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.5
Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43-1.61 (2H, m),
1.70-1.84 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2
H, bs), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=5.3
Hz), 7.68 (1H,d, J=5.3Hz). (4) 7-ブトキシ-5-ネオペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒド
ロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸 (実施例4 (3)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 137-138°C. 元素分析値 C17H23NO4Sとして 理論値: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15. 実測値: C, 60.66; H, 6.86; N, 4.10.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.43-1.61 (2H,m), 1.72-1.86 (2H, m), 4.14 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.21 (2H, bs), 6.83 (1H,bs), 7.44
(1H, d, J=5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.3Hz). (5) 7-ブトキシ-6-ヒドロキシメチル-5-ネオペンチルチ
エノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (実施例4 (4)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 102-103°C. 元素分析値 C17H25NO3S 1/2H2Oとして 理論値: C, 61.42; H, 7.88; N, 4.21. 実測値: C, 61.39; H, 7.61; N, 4.36.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.47-1.66 (2H,m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.10 (1
H, bs), 4.04 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.15 (2H,bs), 4.83
(2H, bs), 7.22-7.26 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m). (6) 7-ブトキシ-6-クロロメチル-5-ネオペンチルチエノ
[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(実施例4 (5)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.52-1.63 (2H,m), 1.77-1.88 (2H, m), 4.08 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.87 (2H,bs), 7.35
(1H, d, J=5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.5 Hz). (7)２-[(7-ブトキシ-5-ネオペンチル-4-オキソ-4,5-ジ
ヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)メチル]-１H-イ
ソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 136-137°C. 元素分析値 C25H28N2O4Sとして 理論値: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19. 実測値: C, 66.27; H, 6.14; N, 6.22.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.02 (9
H, s), 1.45-1.60 (2H,m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.14
(2H, bs),4.16 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.07 (2H, s), 7.2
9 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.69-
7.83 (4H, m). (8) tert-ブチル (7-ブトキシ-5-ネオペンチル-4-オキ
ソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)メチル
カルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 141-142°C. 元素分析値 C22H34N2O4Sとして 理論値: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63. 実測値: C, 62.50; H, 8.08; N, 6.66.1 H-NMR(CDCl3) δ： 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.
1 Hz), 1.44 (9H, s),1.49-1.64 (2H, m), 1.74-1.88
(2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H,bs), 4.5
6 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.29 (1H, d, J
=5.1 Hz), 7.64(1H, d, J=5.1 Hz). (9) 6-(アミノメチル)-7-ブトキシ-5-ネオペンチルチエ
ノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン 塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 204-206°C. 元素分析値 C17H27N2O2ClSとして 理論値: C, 56.89; H, 7.58; N, 7.80. 実測値: C, 56.98; H, 7.46; N, 7.61.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.71-1.92 (2H, m), 4.0
7 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J
=5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=
5.3 Hz), 8.58 (3H, bs).
【０１６９】実施例７４ 3-(アミノメチル)-6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (1) 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成
した。) 融点 74-75°C. 元素分析値 C16H18NO4Brとして 理論値: C, 52.19; H, 4.93; N, 3.80. 実測値: C, 52.15; H, 4.89; N, 3.85.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 4.39 (2H, d, J
=5.6 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.78 (1H,dd, J=
2.0, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.31 (1H, d,
J=8.4 Hz), 11.14 (1H, s). (2) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-１-オキソ-１,
2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステ
ル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 88-89°C. 元素分析値 C20H26NO4Brとして 理論値: C, 56.61; H, 6.18; N, 3.30. 実測値: C, 56.64; H, 6.13; N, 3.38.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.44(3H, t, J=7.2 Hz), 1.48-1.63
(2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.05-2.19 (1H,m), 3.88
(2H, d, J=7.4 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.46
(2H, q, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz),
7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz). (3) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-１-オキソ-１,
2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 177-178°C. 元素分析値 C18H22NO4Brとして 理論値: C, 54.56; H, 5.60; N, 3.53. 実測値: C, 54.57; H, 5.63; N, 3.57.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H,
m), 2.07-2.23 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.
02 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.81 (1H, bs), 7.65 (1H, dd,
J=1.8, 8.6 Hz),7.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.23 (1H,
d, J=8.6 Hz). (4) 6-ブロモ-4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-イソ
ブチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 92-93°C. 元素分析値 C18H24NO3Br 1/2H2Oとして 理論値: C, 55.25; H, 6.43; N, 3.58. 実測値: C, 55.62; H, 6.35; N, 3.75.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H,
m), 2.11-2.28 (1H, m), 2.47 (1H, bs), 3.88(2H, t,
J=6.4 Hz), 4.08 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.80 (2H, s),
7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.18 (1H, d,
J=8.6 Hz). (5) 6-ブロモ-4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-イソブチ
ル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法
と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.75 (2H, m), 1.86-1.96 (2H,
m), 2.04-2.23 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.
07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.80 (2H, s), 7.63 (1H, dd,
J=2.0, 8.4 Hz),7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H,
d, J=8.4 Hz). (6)２-[(6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-１-オキソ
-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソ
インドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.58 (2H, m), 1.79-1.95 (2H,
m), 2.08-2.22 (1H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 5.02 (2
H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.90 (5
H, m), 8.27 (1H,d, J=8.8 Hz). (7) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル
-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル
カルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 138-139°C. 元素分析値 C23H33N2O4Brとして 理論値: C, 57.38; H, 6.91; N, 5.82. 実測値: C, 57.41; H, 6.79; N, 5.76.1 H-NMR(CDCl3) δ： 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.46(9H, s), 1.53-1.67 (2H, m),
1.80-1.93 (2H, m), 2.05-2.23 (1H, m), 3.85(2H, t,
J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=
5.4 Hz), 4.73(1H, bs), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 H
z), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 H
z). (8)３-(アミノメチル)-6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブ
チル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 133-134°C. 元素分析値 C18H26N2O2BrCl 1/2H2Oとして 理論値: C, 50.66; H, 6.38; N, 6.56. 実測値: C, 51.05; H, 6.56; N, 6.68.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.91 (2
H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4Hz),
3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.
79 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.0 H
z), 8.20 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０１７０】実施例７５ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステ
ル 塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル
-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル
カルバメート (実施例７４ (7) に示した方法と同様の
方法で合成した) (2.41 g, 5 mmol) と1,3-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)プロパン (0.21 g, 0.5 mmol) とトリ
エチルアミン (0.77 ml, 5.5 mmol)のジメチルスルホキ
シド (30 ml) とメタノール (20 ml)の混合物を一酸化
炭素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。 得られた混合
物に酢酸パラジウム (0.11 g, 0.5 mmol)を添加し、一
酸化炭素雰囲気下、１２時間60°Cで加熱撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.92
g, 83.5%) の結晶を得た。 融点 148-149°C. 元素分析値 C25H36N2O6として 理論値: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08. 実測値: C, 65.30; H, 7.67; N, 6.17.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47(9H, S), 1.56-1.71 (2H, m),
1.83-1.93 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t,
J=6.6 Hz), 3.99 (3H, s), 4.01 (2H, d, J=7.6 Hz),
4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.09 (1H, d
d, J=1.9, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.9Hz), 8.47 (1
H, d, J=8.4 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエ
ステル 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 135-136°C. 元素分析値 C20H29N2O4Clとして 理論値: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06. 実測値: C, 60.20; H, 7.48; N, 7.02.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.80-1.92 (2
H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 3.95-4.01 (7H, m),4.21
(2H, s), 8.11 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.35 (1H,
d, J=1.4 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.70 (3H, b
s).
【０１７１】実施例７６ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリンカルボン酸 メチルエステル (実施例７５
(1) に示した方法と同様の方法で合成した) (1.61 g,
3.5 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とメタノー
ル (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム(5 ml) を
添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得ら
れた結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶し
て、4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリンカルボン酸 (1.54 g, 98.7%) の結晶を得
た。 融点 185-186°C. 元素分析値 C24H34N2O6として 理論値: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27. 実測値: C, 64.77; H, 7.40; N, 6.10.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.49(9H, S), 1.50-1.72 (2H, m),
1.84-1.98 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t,
J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.37 (1H, bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-
8.46 (2H, m). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
(実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 238-239°C. 元素分析値 C19H27N2O4Clとして 理論値: C, 59.60; H, 7.11; N, 7.32. 実測値: C, 59.42; H, 7.04; N, 7.18.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2
H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4Hz),
3.99 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, d
d, J=1.4, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1
H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０１７２】実施例７７ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1)) (0.45 g, 3.
5 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド 塩酸塩 (0.38 g, 2 mmol) と1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾールアンモニウム塩 (0.30g, 2 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で3
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル
-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル
[(6-アミノカルボニル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.35 g, 79.5%) の結晶を得た。 融点 159-160°C. 元素分析値 C24H35N3O5として 理論値: C, 64.70; H, 7.92; N, 9.43. 実測値: C, 64.53; H, 8.01; N, 9.53.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.03 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.48(9H, S), 1.49-1.63 (2H, m),
1.80-1.95 (2H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, t,
J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J
=5.6 Hz), 5.07 (1H, bs), 5.99 (1H, bs), 6.48 (1H,
bs), 7.75 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1H,s), 8.35 (1
H, d, J=8.0 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド
塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 171-173°C. 元素分析値 C19H28N3O3Cl H2Oとして 理論値: C, 57.06; H, 7.56; N, 10.51. 実測値: C, 57.41; H, 7.62; N, 10.59.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.80-2.07 (3
H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.70(1H,
s), 8.04 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=
1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.6
0 (3H, bs).
【０１７３】実施例７８ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩酸塩 (1) tert-ブチル [(6-アミノカルボニル)-4-ブトキシ-
2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (実施例７７ (1)) (0.54g, 1.
2 mmol) と塩化シアヌル (0.66 g, 3.6 mmol)のN,N-ジ
メチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹
拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-n-ヘ
キサンから再結晶して、tert-ブチル(4-ブトキシ-6-シ
アノ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル)メチルカルバメート (0.41 g, 80.4%) の結晶を
得た。 融点 126-127°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47(9H, s), 1.48-1.67 (2H, m),
1.82-1.96 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 3.86 (2H, t,
J=6.4 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J
=5.2 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J=8.0 Hz),
8.01 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=8.0 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩
酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成
した。) 融点 135-136°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ： 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.41-1.64 (2H, m), 1.81-1.91 (2
H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.20
(2H, s), 7.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.24 (1H, s), 8.4
2 (1H, d, J=8.2Hz), 8.74 (3H, bs).
【０１７４】実施例７９ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ヒドロキシメチル-2-
イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1) に示した方法
と同様の方法で合成した) (0.45 g, 3.5 mmol) とN-メ
チルモルホリン (0.13 ml, 1.2 mmol) のテトラヒドロ
フラン (10 ml) 溶液に０°Cでクロロギ酸エチル (0.12
ml, 1.2 mmol) を添加し、０°Cで10分間撹拌した。
得られた混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム (0.11
g, 3 mmol) を添加し、０°Cで1時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエー
テルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒ
ドロキシメチル-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-
3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.33 g, 76.7
%) の結晶を得た。 融点 153-154°C. 元素分析値 C24H36N2O5として 理論値: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48. 実測値: C, 66.61; H, 8.21; N, 6.44.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.40-1.57 (11H, m), 1.78-1.92 (2
H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 3.80 (2H, t, J=6.8Hz),
3.97 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.
82 (2H, s), 5.25(1H, bs), 7.39-7.51 (2H, m), 8.17-
8.21 (1H, m). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ヒドロキシメチル
-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C19H29N2O3Cl 1/2H2Oとして 理論値: C, 60.39; H, 8.00; N, 7.41. 実測値: C, 60.00; H, 7.07; N, 7.07.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.87 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.82-2.02 (3
H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.69 (2H, d, J=5.2Hz),
5.30 (2H, s), 5.53 (1H, bs), 7.52-7.62 (1H, m), 7.
74 (1H, s), 8.21-8.30 (1H, m), 8.64 (3H, bs).
【０１７５】実施例８０ N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-メチルウレア
塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1) に示した方法
と同様の方法で合成した) (0.45 g, 1 mmol) とアジ化
ジフェニルホスホリル (0.26 ml, 1.2 mmol) とトリエ
チルアミン (0.17 ml, 1.2 mmol) のN,N-ジメチルホル
ムアミド (10 ml) 溶液を室温で1時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物をトルエン(20 ml) に溶解し、１時
間還流撹拌した。 得られた混合物に２規定 メチルア
ミンのテトラヒドロフラン溶液 (1ml, 2 mmol) を添加
し、１時間還流撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を
テトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結
晶して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-
[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.39 g,
83.0%) の非晶質体を得た。 元素分析値 C25H38N4O5として 理論値: C, 63.27; H, 8.07; N, 11.81. 実測値: C, 62.96; H, 8.35; N, 11.55.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (6H, d, J=5.8 Hz), 0.95 (3
H, t, J=6.6 Hz), 1.45-1.54 (11H, m), 1.64-1.82 (2
H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.86 (3H, d, J=4.4Hz),
3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.
50 (2H, d, J=5.2Hz), 5.02 (1H, bs), 5.98 (1H, bs),
6.99-7.04 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m),8.39 (1H,
s). (2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-メチルウ
レア 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 181-183°C. 元素分析値 C20H31N4O3Cl 1/2H2Oとして 理論値: C, 57.20; H, 7.68; N, 13.34. 実測値: C, 57.13; H, 7.66; N, 13.40.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.78-2.07 (3
H, m), 3.87-3.93 (4H, m), 4.14 (2H, d, J=4.6Hz),
6.74 (1H, bs), 7.48 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.04
(1H, d, J=2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.53 (3
H, bs), 9.60 (1H, s).
【０１７６】実施例８１ メチル 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート
塩酸塩 (1) メチル 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-6-イソキノリニルカルバメート (実施例８０ (1)に
示した方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C25H38N4O5として 理論値: C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84. 実測値: C, 62.99; H, 7.87; N, 9.01.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.03 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.46(9H, s), 1.52-1.67 (2H, m),
1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.82 (3H,
s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 H
z), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.09 (1
H, bs), 7.36 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.89(1H, d,
J=2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz). (2)メチル 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメー
ト 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で
合成した。) 融点 166-168°C. 元素分析値 C20H30N3O4Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 57.69; H, 7.38; N, 10.09. 実測値: C, 57.59; H, 7.66; N, 10.02.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.79-2.04 (3
H, m), 3.73 (3H, s), 3.89-3.94 (4H, m), 4.15(2H,
d, J=4.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 8.03
(1H, d, J=1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (3
H, bs), 10.28 (1H, s).
【０１７７】実施例８２ 6-アミノ-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1(2H)-イソキノリノン二塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1) に示した方法
と同様の方法で合成した) (0.45 g, 1 mmol) とアジ化
ジフェニルホスホリル (0.26 ml, 1.2 mmol) とトリエ
チルアミン (0.17 ml, 1.2 mmol) のN,N-ジメチルホル
ムアミド (10 ml) 溶液を室温で1時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物をトルエン(20 ml) に溶解し、１時
間還流撹拌した。 得られた混合物に9H-フルオレニル
メタノール (0.29 g, 1.5 mmol)を添加し、１時間還流
撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、テトラヒドロフラン
-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、9H-フルオレ
ン-9-イルメチル 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート (0.53 g, 82.8
%) の結晶を得た。 融点 137-138°C. 元素分析値 C38H45N3O6として 理論値: C, 71.34; H, 7.09; N, 6.57. 実測値: C, 71.09; H, 7.03; N, 6.63.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.46(9H, s), 1.47-1.61 (2H, m),
1.79-1.90 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.85 (2H, t,
J=6.4 Hz), 3.97 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.28 (1H, t, J
=6.2 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.61 (2H, d, J=
6.2 Hz), 4.80 (2H, bs), 7.11-7.16 (1H,m), 7.29-7.4
6 (4H, m), 7.63 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.79 (2H, d, J=
7.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.
8 Hz). (2) 9H-フルオレン-9-イルメチル 4-ブトキシ-3-[[(ter
t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート
(0.45 g, 0.7mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 m
l) 溶液にピロリジン (0.5 ml) を添加し、室温で1時間
撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (6-
アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.23 g, 7
9.3%) の結晶を得た。 融点 175-176°C. 元素分析値 C23H35N3O4として 理論値: C, 66.16; H, 8.45; N, 10.06. 実測値: C, 66.10; H, 8.74; N, 10.05.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.46(9H, s), 1.50-1.64 (2H, m),
1.77-1.91 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.82 (2H, t,
J=6.6 Hz), 3.93 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.16 (2H, s),
4.47 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.69 (1H, bs), 6.778-6.83
(2H, m), 8.21 (1H, d, J=9.2 Hz). (3) 6-アミノ-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブ
チル-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 245-247°C. 元素分析値 C18H29N3O2Cl2として 理論値: C, 55.38; H, 7.49; N, 10.76. 実測値: C, 55.02; H, 7.47; N, 10.72.1 H-NMR(DMSO-d6) δ： 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-2.02 (3
H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.11 (2H, d, J=4.0 Hz),
6.30 (3H, bs), 6.91-7.01 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=
9.2 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０１７８】実施例８３ 3-(アミノメチル)-6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチ
ル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ
-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 105-106°C. 元素分析値 C17H20NO4Brとして 理論値: C, 53.42; H, 5.37; N, 3.66. 実測値: C, 53.75; H, 5.25; N, 3.61.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2
Hz), 4.54 (2H, bs),7.78 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz),
8.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.4Hz), 10.
72 (1H, s). (2) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成
した。) 融点 107.5-108°C. 元素分析値 C21H28NO4Brとして 理論値: C, 57.54; H, 6.44; N, 3.20. 実測値: C, 57.54; H, 6.48; N, 3.18.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.61 (2H, m),
1.73-1.87 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (2
H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.
0, 8.6 Hz), 7.89(1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=
8.6 Hz). (3) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-
１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 152-153°C. 元素分析値 C19H24NO4Brとして 理論値: C, 55.62; H, 5.90; N, 3.41. 実測値: C, 55.58; H, 5.80; N, 3.35.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.46-1.65 (2H,m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.02 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 6.50 (1H,bs), 7.67
(1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz),
8.21 (1H, d,J=8.6 Hz). (4) 6-ブロモ-4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオ
ペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示し
た方法と同様の方法で合成した。) 融点 162-163°C. 元素分析値 C19H26NO3Brとして 理論値: C, 57.58; H, 6.61; N, 3.53. 実測値: C, 57.60; H, 6.55; N, 3.49.1H-NMR(CDCl3)
δ：0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.6
9 (2H,m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.88 (1H, t, J=5.8 H
z), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2
H, bs), 7.49 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d,
J=1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz). (5) 6-ブロモ-4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペン
チル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.52-1.70 (2H,m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.94 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2H,bs), 7.67
(1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz),
8.28 (1H, d,J=8.8 Hz). (6)２-[(6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イ
ソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した
方法と同様の方法で合成した。) 融点 134-136°C. 元素分析値 C27H29N2O4Brとして 理論値: C, 61.72; H, 5.56; N, 5.33. 実測値: C, 61.92; H, 5.49; N, 5.32.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.46-1.65 (2H,m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.01 (2
H, t, J=6.8 Hz), 4.05 (2H, bs), 5.07 (2H,s), 7.58
(1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.60-7.84 (4H, m), 7.87
(1H, d, J=2.0Hz), 8.25 (1H, d, J=8.6 Hz). (7) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチ
ル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 130-131°C. 元素分析値 C24H35N2O4Brとして 理論値: C, 58.18; H, 7.12; N, 5.65. 実測値: C, 58.50; H, 7.09; N, 5.56.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.80-1.93
(2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.
56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.71 (1H, bs), 7.58 (1H, dd,
J=1.8, 8.4 Hz),7.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.24 (1H,
d, J=8.4 Hz). (8)３-(アミノメチル)-6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペ
ンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 114-115°C. 元素分析値 C19H28N2O2BrClとして 理論値: C, 52.85; H, 6.54; N, 6.49. 実測値: C, 52.60; H, 6.62; N, 6.44.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.9
4 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H, s),
7.79 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 H
z), 8.19 (1H, d,J=8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０１７９】実施例８４ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエス
テル 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (実施例７５
(1)に示した方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C26H38N2O6として 理論値: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90. 実測値: C, 66.03; H, 8.33; N, 6.05.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 10.6 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.46 (9H, S), 1.53-1.71 (2H, m), 1.83-1.97
(2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (3H, s), 4.1
4 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.79 (1H, bs),
8.06 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=1.7
Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチル
エステル 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の
方法で合成した。) 融点 123-124°C. 元素分析値 C21H31N2O4Clとして 理論値: C, 61.38; H, 7.60; N, 6.82. 実測値: C, 61.08; H, 7.82; N, 6.82.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.92 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.9
5 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H,bs),
4.28 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.34
(1H, d, J=1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.56 (3
H, bs).
【０１８０】実施例８５ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 130-131°C. 元素分析値 C25H36N2O6として 理論値: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08. 実測値: C, 64.92; H, 7.88; N, 6.04.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.50 (9H, S), 1.56-1.73 (2H, m), 1.85-1.99
(2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.
61 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.64 (1H, bs), 8.31 (1H, d,
J=8.4 Hz), 8.28-8.33 (2H, m). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸
塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 255-257°C. 元素分析値 C20H29N2O4Clとして 理論値: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06. 実測値: C, 60.42; H, 7.35; N, 7.01.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.92 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 3.9
7 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.28 (2H, s),
8.09 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.33 (1H, bs), 8.34
(1H, d, J=1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.60 (3
H, bs).
【０１８１】実施例８６ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸
塩 (1) tert-ブチル [(6-アミノカルボニル)-4-ブトキシ-
2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (実施例７７ (1)に示した方
法と同様の方法で合成した。) 融点 172-173°C. 元素分析値 C25H37N3O5 1/2(i-Pr)2Oとして 理論値: C, 65.86; H, 8.49; N, 8.23. 実測値: C, 65.53; H, 8.75; N, 8.17.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.68 (2H, m), 1.81-1.95
(2H, m), 3.71 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.
58 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.97 (1H, bs), 5.91 (1H, b
s), 6.39 (1H, bs),7.75 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.
12 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド
塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 237-238°C. 元素分析値 C20H30N3O3Cl 1/2H2Oとして 理論値: C, 59.32; H, 7.72; N, 10.38. 実測値: C, 59.45; H, 7.63; N, 10.20.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.9
8 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.26 (2H, s),
7.70 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=1.2, 8.2 Hz), 8.22
(1H, d, J=1.2 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.37 (1
H, s), 8.58 (3H, bs).
【０１８２】実施例８７ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩酸
塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-シアノ-2-ネオペンチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート (実施例７８ (7)に示した方法と同様の方
法で合成した。) 融点 162-163°C. 元素分析値 C25H35N3O4として 理論値: C, 68.00; H, 7.99; N, 9.52. 実測値: C, 67.97; H, 8.13; N, 9.44.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.82-1.90
(2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.
58 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.68 (1H, dd,
J=1.6, 8.8 Hz),8.00 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.49 (1H,
d, J=8.2 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル
塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 元素分析値 C20H28N3O2Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 62.81; H, 7.51; N, 10.99. 実測値: C, 62.98; H, 7.75; N, 10.95.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.1 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.9
7 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.27 (2H, bs),
7.97 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J=1.2
Hz), 8.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
【０１８３】実施例８８ N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド 塩
酸塩 (1) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (実施例８２ (2) に示した方法と同様の方法
で合成した) (0.21 g, 0.5 mmol) と塩化アセチル (0.0
4 ml, 0.6 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 ml)
溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留
物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し
て、tert-ブチル [6-(アセチルアミノ)-4-ブトキシ-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチルカルバメート (0.19 g, 80.8%) の結晶を得た。 融点 174-175°C. 元素分析値 C25H37N3O5として 理論値: C, 65.34; H, 8.11; N, 9.14. 実測値: C, 65.32; H, 8.05; N, 9.21.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.47(9H, S), 1.47-1.65 (2H, m),
1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.26 (3H,
s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 H
z), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.35 (1
H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, bs), 8.17 (1H,s), 8.32
(1H, d, J=8.0 Hz). (2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド
塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 176-177°C. 元素分析値 C20H30N3O3Cl H2Oとして 理論値: C, 58.03; H, 7.79; N, 10.15. 実測値: C, 58.26; H, 8.11; N, 10.08.1 H-NMR(DMSO-d6) δ： 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.79-2.04 (3
H, m), 2.14 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.93
(2H, d, J=7.0 Hz), 4.16 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.70 (1
H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.2
7 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.56 (3H, bs), 10.59 (1H, s).
【０１８４】実施例８９ N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミド
塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ
-6-(プロピオニルアミノ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.28(3H, t, J=7.6 Hz), 1.46 (9H,
S), 1.47-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.09-2.2
7 (1H, m), 2.48 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.88 (2H, t, J=
6.4 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.
0 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.37 (1H, dd, J=1.8, 8.8 H
z), 7.69 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.31 (1
H, d, J=8.8Hz). (2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミ
ド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で
合成した。)1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.87 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00
(6H, m), 1.46-1.64 (2H, m), 1.72-2.14 (3H, m), 2.4
1-2.50 (2H, m), 3.91 (4H, bs), 4.16 (2H, s),7.72
(1H, d, J=9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.27 (1
H, s), 8.55 (3H,bs), 10.49 (1H, s).
【０１８５】実施例９０ N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-メチルプロパン
アミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(イソ
ブチリルアミノ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示した方
法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.29(6H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H,
S), 1.47-1.66 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.09-2.2
0 (1H, m), 2.53-2.66 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 H
z), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 H
z), 4.79 (1H, bs), 7.41 (1H, dd, J=1.8,8.8 Hz), 7.
62 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d,
J=8.8 Hz). (2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-メチルプロ
パンアミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同
様の方法で合成した。) 融点 181-183°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.88 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48-1.
64 (2H, m), 1.83-2.12 (3H, m), 2.62-2.78 (1H, m),
3.92-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, bs), 7.76 (1H, d, J=
8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.5
7 (3H, bs), 10.47 (1H, s).
【０１８６】実施例９１ N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ベンズアミド 塩
酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(ベンゾイルアミノ)-
2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示した方法
と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.47(9H, S), 1.48-1.68 (2H, m),
1.82-1.96 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 3.92 (2H, t,
J=6.8 Hz), 3.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.52 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.45-7.62 (4H, m), 7.90-
7.94 (2H, m), 8.25 (1H, bs), 7.56 (1H,bs), 8.27 (1
H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ベンズアミド
塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で
合成した。)1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-2.06 (3
H, m), 3.93-3.98 (4H, m), 4.19 (2H, s), 7.54-7.68
(3H, m), 7.95-8.03 (3H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 H
z), 8.43 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.58 (3H, bs), 10.77
(1H, s).
【０１８７】実施例９２ N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]シクロペンタンカ
ルボキサミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-[(シクロペンチルカ
ルボニル)アミノ]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例８８
(1)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.46(9H, S), 1.47-1.74 (4H, m),
1.78-2.20 (9H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.89 (2H, t,
J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.51 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.42 (1H, dd, J=2.2, 8.8
Hz), 7.56 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J=2.2Hz), 8.32 (1
H, d, J=8.8 Hz). (2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]シクロペンタ
ンカルボキサミド (実施例１ (7)に示した方法と同様
の方法で合成した。)1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.87 (6H, d, J=6.2 Hz), 0.99
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.54-2.11 (11H, m), 2.79-2.92
(1H, m), 3.91-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, s), 7.75 (1
H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1H,
s), 8.55 (3H, bs), 10.49 (1H, s).
【０１８８】実施例９３ N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メタンスルホンア
ミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[(メチ
ルスルホニル)アミノ]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示
した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.47(9H, s), 1.47-1.64 (2H, m),
1.79-1.94 (2H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 3.11 (3H,
s), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.8 H
z), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.23 (1
H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.56(1H, d, J
=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メタンスルホ
ンアミド (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で
合成した。)1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99
(3H, t, J=7.8 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-2.09 (3
H, m), 3.13 (3H, s), 3.88-3.94 (4H, m), 4.17(2H, b
s), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=
2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.58 (3H, bs), 1
0.57 (1H, s).
【０１８９】実施例９４ N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ベンゼンスルホン
アミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ
-6-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリニル]メチルカルバメート (実施例８８(1)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 160-161°C. 元素分析値 C29H39N3O6Sとして 理論値: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53. 実測値: C, 62.35; H, 6.97; N, 7.50.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.46(9H, s), 1.47-1.63 (2H, m),
1.72-1.90 (2H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 3.76 (2H, t,
J=6.6 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J
=5.6 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.14 (1H, d, J=8.4 Hz),
7.41-7.58 (4H, m), 7.81-7.99 (3H, m), 8.25 (1H, d
d, J=1.4, 8.4 Hz). (2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ベンゼンスル
ホンアミド (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法
で合成した。) 融点 166-167°C. 元素分析値 C24H32N3O4ClS 1/4H2Oとして 理論値: C, 57.82; H, 6.57; N, 8.43. 実測値: C, 57.83; H, 6.49; N, 8.26.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.84 (6H, d, J=7.4 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.75-1.99 (3
H, m), 3.76 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.89 (2H, d,J=6.8 H
z), 4.11 (2H, bs), 7.35 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz),
7.53-7.65 (3H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.13 (1H, d,
J=8.6 Hz), 8.52 (3H, bs), 11.18 (1H,s).
【０１９０】実施例９５ 2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセト
アミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネオペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (実施例５９ (1)) (0.43 g, 1mmol)
とヨードアセトアミド (0.22 g, 1.2 mmol) と1,8-ジア
ザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.18 ml, 1.2 mmo
l)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)溶液を70°Cで1
2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル
-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル
[6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-ブトキシ-2-ネオペン
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル
カルバメート (0.29 g, 60.4%) の結晶を得た。 融点 114-115°C. 元素分析値 C26H39N3O6として 理論値: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58. 実測値: C, 63.61; H, 7.91; N, 8.43.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.43 (9H, S), 1.45-1.67 (2H, m), 1.79-1.90
(2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.
56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.57 (1H, bs), 7.07-7.12 (2
H, m), 8.36 (1H,d, J=9.4 Hz). (2) 2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]ア
セトアミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様
の方法で合成した。) 融点 233-235°C. 元素分析値 C21H32N3O4Cl 1/2H2Oとして 理論値: C, 57.99; H, 7.65; N, 9.66. 実測値: C, 58.18; H, 7.68; N, 9.63.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.9
2 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, d, J
=4.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.
22 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.46 (1H, bs), 7.73 (1
H, bs), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (3H, bs).
【０１９１】実施例９６ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-イソプロポキシ-2-ネ
オペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-イソプロポキシ-2-ネ
オペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)
メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 融点 130-130.5°C. 元素分析値 C27H42N2O5として 理論値: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90. 実測値: C, 68.28; H, 8.75; N, 5.99.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.41 (6H, d, J=5.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-
1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.
4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.64
-4.76 (2H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=
9.6 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-イソプロポキシ-2
-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例
１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 181-182°C. 元素分析値 C22H35N2O3Clとして 理論値: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82. 実測値: C, 64.10; H, 8.80; N, 6.78.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.1 Hz), 1.35 (6H, d,J=6.2 Hz), 1.51-1.62 (2H, m),
1.77-1.90 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.3 Hz),4.07 (2
H, bs), 4.22 (2H, bs), 4.74-4.86 (1H, m), 7.05 (1
H, d, J=2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.1
7 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０１９２】実施例９７ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-(2,2,
2-トリフルオロエトキシ)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸
塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-(2,
2,2-トリフルオロエトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-
イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)
に示した方法と同様の方法で合成した。) 融点 154.5-155°C. 元素分析値 C26H37N2O5F3として 理論値: C, 60.69; H, 7.25; N, 5.44. 実測値: C, 60.44; H, 7.16; N, 5.48.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90
(2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.
48 (2H, q, J=8.0 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.71
(1H, bs), 7.09-7.13 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.0 H
z). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1(2H)-イソキノリノン
塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 融点 145.5-146°C. 元素分析値 C21H30N2O3ClF3 1/2H2Oとして 理論値: C, 54.84; H, 6.79; N, 6.09. 実測値: C, 54.75; H, 6.77; N, 6.22.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.9
5 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.24 (2H, bs),
5.02 (2H, q, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.6 Hz),
7.32 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 H
z), 8.52 (3H, bs).
【０１９３】実施例９８ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロプロピルメト
キシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シクロプロピルメト
キシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示
した方法と同様の方法で合成した。) 融点 154-155°C. 元素分析値 C28H42N2O5 1/2H2Oとして 理論値: C, 67.85; H, 8.74; N, 5.65. 実測値: C, 68.08; H, 8.65; N, 5.47.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.36-0.42 (2H, m), 0.65-0.75 (2
H, m), 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22-
1.37 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.68 (2H, m), 1.7
8-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.92 (2H,
d, J=6.8 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=5.2 H
z), 4.63 (1H, bs), 7.04-7.10 (2H, m), 8.30-8.34 (1
H, m). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロプロピル
メトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸
塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 融点 203-205°C. 元素分析値 C23H35N2O3Cl として 理論値: C, 65.31; H, 8.34; N, 6.62. 実測値: C, 65.23; H, 8.25; N, 6.71.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.34-0.42 (2H, m), 0.58-0.67
(2H, m), 0.89 (9H, s),0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.23
-1.33 (1H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.77-1.87(2H,
m), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.0 H
z), 4.03 (2H, bs),4.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=2.4
Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J
=9.0 Hz), 8.50 (3H, bs).
【０１９４】実施例９９ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-(2-プ
ロピニルオキシ)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-6-(2-プロピニルオキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した
方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94
(2H, m), 2.57 (1H, t, J=2.2 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.
4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.63
(1H, bs), 4.82(2H, d, J=2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J=
2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz),8.35 (1H, d,
J=8.8 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-
(2-プロピニルオキシ)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 元素分析値 C22H31N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 64.22; H, 7.72; N, 6.81. 実測値: C, 64.36; H, 7.73; N, 6.66.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.7
1 (1H, t, J=2.2 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.1 Hz),4.08
(2H, bs), 4.23 (2H, s), 5.01 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.
19-7.23 (2H, m),8.20 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.50 (3H,
bs).
【０１９５】実施例１００ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-イソブトキシ-2-ネオ
ペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-イソブトキシ-2-ネオ
ペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同
様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.06 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-
1.69 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.09-2.22 (1H,
m), 3.84 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.5 H
z), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.69 (1
H, bs), 7.04-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=9.4 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-イソブトキシ-2-
ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１
(7)に示した方法と同様の方法で合成した。) 元素分析値 C23H37N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52. 実測値: C, 64.31; H, 8.87; N, 6.60.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.0 Hz), 1.02 (6H, d,J=6.6 Hz), 1.50-1.68 (2H, m),
1.77-1.87 (2H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 3.92(2H, d,
J=6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.04 (2H, bs),
4.23 (2H, s),7.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.19 (1H, d
d, J=2.6, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (3
H, bs).
【０１９６】実施例１０１ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロペンチルオキ
シ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シクロペンチルオキ
シ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示し
た方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 1.73-1.98
(8H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.
55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 4.86-4.90 (1
H, m), 6.98-7.04(2H, m), 8.27-8.32 (1H, m). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロペンチル
オキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 元素分析値 C24H37N2O3Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 65.29; H, 8.56; N, 6.34. 実測値: C, 65.27; H, 8.53; N, 6.18.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.52-2.05 (12H, m), 3.93 (2H, t, J=6.2 H
z), 4.05 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 4.99 (1H, bs), 7.
04 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 9.0 H
z), 8.16 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.51 (3H, bs).
【０１９７】実施例１０２ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロヘキシルメト
キシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シクロヘキシルメト
キシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示
した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.07-1.35 (3H,m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.93 (8
H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H,
d, J=5.2 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.03-7.08 (2H, m),
8.31 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロヘキシル
メトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸
塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成し
た。) 元素分析値 C26H41N2O3Cl として 理論値: C, 67.15; H, 8.89; N, 6.02. 実測値: C, 67.00; H, 8.83; N, 6.03.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.09-1.30 (3H, m), 1.53-1.84 (12H, m), 3.
90-3.97 (4H, m), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.06
(1H, d, J=2.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz),
8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (3H, bs).
【０１９８】実施例１０３ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(3,3-ジメチル-2-オキ
ソブトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン
塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(3,3-ジメチル-2-オ
キソブトキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ
-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５
(1)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.29 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.51-1.65 (2H,
m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.1
0 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.69 (1H, bs),
5.01 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.05 (1H, d
d, J=2.6, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(3,3-ジメチル-2-
オキソブトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノ
ン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で
合成した。) 元素分析値 C25H39N2O4Cl 1/4H2Oとして 理論値: C, 63.68; H, 8.44; N, 5.94. 実測値: C, 63.64; H, 8.32; N, 5.99.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=
7.2 Hz), 1.21 (9H, s),1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.84
(2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.05 (2H,bs), 4.
21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=2.5 Hz),
7.17 (1H, dd,J=2.5, 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.9 H
z), 8.43 (3H, bs).
【０１９９】実施例１０４ [[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]酢酸 エ
チルエステル 塩酸塩 (1) [4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]オキシ]酢酸 エチルエステル (実施例
９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)1 H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-
1.67 (4H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.
6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.55
(2H, d, J=5.2 Hz), 4.64 (1H, bs), 4.74 (2H, s),
7.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J=1.5, 8.8 H
z), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) [[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]酢酸
エチルエステル 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と
同様の方法で合成した。) 元素分析値 C23H35N2O5Cl 1/2H2Oとして 理論値: C, 59.54; H, 7.82; N, 6.04. 実測値: C, 59.81; H, 7.70; N, 5.99.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.1 Hz), 1.23 (3H, t,J=7.1 Hz), 1.50-1.61 (4H, m),
1.78-1.91 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz),4.01 (2
H, bs), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.21 (2H, s), 5.01
(2H, s), 6.99(1H, d, J=2.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=
2.6, 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.42 (3H, b
s).
【０２００】実施例１０５ 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(1-メチル-2-オキソプ
ロポキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩
酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(1-メチル-2-オキソ
プロポキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3
-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５
(1)に示した方法と同様の方法で合成した。) 32-111 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3
Hz), 1.44 (9H, s), 1.52-1.70 (5H, m), 1.78-1.92
(2H, m), 2.19 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.1
1 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs),
7.08-7.17 (2H,m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(1-メチル-2-オキ
ソプロポキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン
塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合
成した。) 元素分析値 C23H35N2O4Cl として 理論値: C, 62.93; H, 8.04; N, 6.38. 実測値: C, 62.70; H, 8.29; N, 6.39.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.48-1.60 (5H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.2
0 (3H, s), 3.83-4.05 (4H, m), 4.21 (2H, bs),5.15
(2H, q, J=7.0 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.18 (1
H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.4
5 (3H, bs).
【０２０１】実施例１０６ 3-アミノメチル-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1
(2H)-イソキノリノン (1) ４−ブロモフタル酸無水物 (50 g, 220 mmol) のベ
ンゼン (500 mL) 溶液に塩化アルミニウム (60 g, 45
0 mmol) を氷冷下に少量ずつ添加した。 得られた混
合物を室温で24時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、
酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１／１）の混合溶媒
で抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル
-ジイソプロピルエーテルから結晶化し、析出結晶をろ
取し、2-ベンゾイル-4-ブロモ安息香酸 (33 g, 49 %)
の結晶を得た。 融点 185-187°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：7.36-7.73 (7H, m), 7.94 (1H, d,
J=8.4 Hz). (2) 2-ベンゾイル-4-ブロモ安息香酸 (25 g, 82 mmol),
炭酸カリウム (12 g, 87 mmol), ブロモマロン酸ジエ
チル (22 g, 92 mmol), アセトン (450 mL) とN,N-ジメ
チルホルムアミド (8 mL) の混合液を室温で15時間撹拌
した。 溶媒を減圧下に留去した後、残留物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 残留物をヘキサンから結
晶化して、その結晶をろ取した。 得られた結晶を酢酸
(235 mL) と濃塩酸 (360 mL) の混合液に添加して、12
0℃で8時間撹拌した。 反応液を冷却後、濃縮して、残
留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 析出結晶をろ取後、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄して乾燥した。 6-ブロモ-4-フェニル-1H-イ
ソクロメン-3-カルボン酸(17 g, 60 %) の結晶を得た。 融点 205-206°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：7.20-7.28 (3H, m), 7.47-7.55 (3
H, m), 7.77 (1H, dd, J=8.6,1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J
=8.6 Hz). (3) 6-ブロモ-4-フェニル-1H-イソクロメン-3-カルボン
酸 (8.0 g, 23 mmol) とイソブチルアミン (23 mL, 230
mmol) のメタノール (120 mL) 溶液を室温で15時間撹
拌した。 溶媒を減圧下に留去した後、残留物を濃塩酸
で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 残留物に4規定 塩化水素の酢酸エチル溶液
(150 mL)を添加して、室温で3時間撹拌した。 溶媒を
減圧下に留去した後、析出した結晶を水を用いてろ取し
た。 結晶を水洗後、乾燥して 6-ブロモ-2-イソブチ
ル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-3-カルボン酸
(8.1 g, 87 %) の結晶を得た。 融点 233-235°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.21 (1
H, m), 3.99 (2H, d, J=7.6Hz), 7.32-7.38 (3H, m),
7.42-7.47 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 8.
26 (1H, d, J=8.4Hz). (4) 6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキ
ノリノン-3-カルボン酸 (12.3 g, 30.7 mmol) をテトラ
ヒドロフラン (100 mL) に溶解し、オキサリル クロリ
ド (3.2 mL, 36.8 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド
(5 drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液
を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (50 mL)
に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナ
トリウム (4.0g, 107 mmol) の1,2-ジメトキシエタン
(50 mL)懸濁液に0°Cで滴下した。 得られた混合物を
０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残
留物をジエチルエーテル-ヘキサンから結晶化して、6-
ブロモ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-フェニル-
1(2H)-イソキノリノン (10.7 g, 90 %) の結晶を得た。 融点 176-177°C.1 H-NMR(CDCl3) δ： 0.97 (6H, d, J=6.6Hz), 2.22 (1
H, m), 2.35 (1H, t, J=5.8Hz), 4.21 (2H, d, J=7.6H
z), 4.44 (2H, d, J=5.8Hz), 7.10 (1H, d, J=1.8Hz),
7.30-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.
50-7.56 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=8.4Hz). (5) 6-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-フ
ェニル-1(2H)-イソキノリノン (8.7 g, 22.5 mmol) と
ピリジン (5 drops) のテトラヒドロフラン (30 mL) と
トルエン (30 mL) 溶液に塩化チオニル (3.4 mL, 47.3
mmol) を添加した。得られた混合物を3時間室温で撹拌
した。 反応液を濃縮後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ブロモ-3-クロロメ
チル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
(8.2 g, 90 %) の結晶を得た。 融点 145-146°C.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J=6.6Hz), 2.22 (1H,
m), 4.17 (2H, d, J=7.6Hz), 4.37(2H, s), 7.14 (1H,
d, J=1.8Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.49-7.55(3H, m),
7.59 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4H
z). (7) 6-ブロモ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン(10 g, 24.7 mmol) のテトラ
ヒドロフラン (20 mL) 溶液と2Mアンモニア のエタノー
ル (200 mL)溶液をステンレスチューブ中封緘して140℃
で5時間撹拌した。 反応液を冷却後、濃縮した。 残
留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物をジエチルエーテルから結晶化し
て、析出した結晶をろ取した。 3-アミノメチル-6-ブ
ロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
(5.6g, 53 %) の結晶を得た。 融点 129-130℃1 H NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33
(2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2
H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz),7.21-
7.35 (2H, m), 7.42-7.60 (4H, m), 8.32 (1H, d, J =
9.0 Hz). 元素分析値 C20H21BrN2Oとして 計算値：C, 62.35; H, 5.49; N, 7.27. 実験値：C, 62.36; H, 5.64; N, 7.44.
【０２０２】実施例１０７ 3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソ
キノリノン-6-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩 (1) 3-アミノメチル-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン(実施例１０６ (7)に示した
方法と同様の方法で合成した) (5.6 g, 14.5 mmol) と4
-ジメチルアミノピリジン (20 mg) のテトラヒドロフラ
ン (50 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (6.3 g, 2.9
mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間
撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をジエチルエーテル
から結晶化して、3- tert-ブトキシカルボニルアミノメ
チル-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキ
ノリノン (6.6 g, 94%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.23 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.19
(2H, d, J=5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J=
2.0Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 8.30
(1H, d, J=8.8Hz). (2) 3-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-6-ブロモ
-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (3.0
g, 6.2 mmol) と1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロ
パン (0.45 g, 1.1 mmol) とトリエチルアミン (0.69
g, 6.8 mmol)のジメチルスルホキシド (30 ml) とメタ
ノール (15 ml)の混合物を一酸化炭素雰囲気下、室温で
30分間撹拌した。 得られた混合物に酢酸パラジウム
(0.25 g, 1.1 mmol)を添加し、一酸化炭素雰囲気下、80
°Cで15時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3- tert-
ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェ
ニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエス
テル (1.92 g, 83.5%)の結晶を得た。 融点 205-206°C. 元素分析値 C27H32N2O5として 理論値: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03. 実測値: C, 69.71; H, 6.80; N, 6.13.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, S), 2.26 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=
7.6 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.47 (1H, bs), 7.
23-7.28 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.66 (1H, d, J
=1.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.7, 8.0 Hz), 8.52 (1H,
d, J=8.0 Hz). (3) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン
酸 メチルエステル (0.2 g, 0.43 mmol) のテトラヒド
ロフラン (10 mL) 溶液に10 % 塩化水素のメタノール
(20 mL) 溶液を加えた。 得られた溶液を室温で15時間
撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチル
エーテルから結晶化して、3- アミノメチル-2-イソブチ
ル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸
メチルエステル 塩酸塩 (0.17 g, 99%) の結晶を得た。 元素分析値 C22H24N2O3 HCl 1/4H2Oとして 理論値: C, 65.18; H, 6.34; N, 6.91. 実測値: C, 65.08; H, 6.29; N, 6.86.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12
(1H, m), 3.80 (3H, s),3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J
=6.6 Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=1.6 H
z), 7.54-7.62 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J=8.4 Hz), 8.
47 (1H, d, J=8.4Hz), 8.58 (3H, s).
【０２０３】実施例１０８ 3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソ
キノリノン-6-カルボン酸 塩酸塩 (1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン
酸 メチルエステル (実施例１０７ (2)に示した方法
と同様の方法で合成した) (0.28 g, 0.6 mmol) のテト
ラヒドロフラン (10ml) とメタノール (10 ml) 溶液に
１規定 水酸化ナトリウム (5 ml) を添加した。 得ら
れた混合物を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注
ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エ
チル-ジエチルエーテルから再結晶して、3- tert-ブト
キシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル
-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (1.54 g, 98.7%)
の結晶を得た。 元素分析値 C26H30N2O5として 理論値: C, 69.31; H, 6.71; N, 6.22. 実測値: C, 69.17; H, 6.59; N, 6.27.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.49(9H, S), 1.50-1.72 (2H, m),
1.84-1.98 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t,
J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.37 (1H, bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-
8.46 (2H, m). (2) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン
酸 (0.15 g, 0.33 mmol) のテトラヒドロフラン (6mL)
溶液に4規定 塩化水素のジオキサン (10 mL) 溶液を加
えた。 得られた溶液を室温で15時間撹拌した。 反応
液を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテルから結晶
化して、3- アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1
(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 塩酸塩 (0.09 g, 6
9 %) の結晶を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2
H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4Hz),
3.99 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, d
d, J=1.4, 8.4 Hz),8.34 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1
H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０２０４】実施例１０９ 3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソ
キノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 ［3-(アミノ
メチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩］ (1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン
酸 (実施例１０８ (1)に示した方法と同様の方法で合
成した) (0.6 g, 1.3 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.5 g,2.6 m
mol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム
塩 (0.4 g, 2.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3
ml) 溶液を室温で3時間撹拌した。 反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液とブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をジエチ
ルエーテル-ヘキサンから結晶化して、3- tert-ブトキ
シカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1
(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド (0.5 g, 86%)
の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.2Hz), 4.20
(2H, d, J=5.4Hz), 4.68 (1H, bs), 5.73 (1H, bs), 6.
08 (1H, bs), 7.24-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=2.0
Hz), 7.47-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, dd, J=8.8, 2.0H
z), 8.45 (1H, d, J=8.8Hz). (2) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキ
サミド (0.15 g, 0.33 mmol) のテトラヒドロフラン
(6 mL) 溶液に4規定 塩化水素のジオキサン (10 mL) 溶
液を加えた。 得られた溶液を室温で6時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテルか
ら結晶化して、3- アミノメチル-2-イソブチル-4-フェ
ニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
(0.11 g, 85 %) の結晶を得た。 融点 240-242°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.92 (6H, d, J=6.6Hz), 2.11 (1
H, m), 3.87 (2H, d, J=5.6Hz), 4.10 (2H, d, J=7.2H
z), 7.39 (1H, d, 1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.56-
7.62 (4H, m), 8.00 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.16 (1
H, s), 8.37 (1H, d, J=8.4Hz), 8.61 (3H, bs).
【０２０５】実施例１１０ 3-アミノメチル-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-
イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸
塩 (1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン
酸 (実施例１０８ (1)に示した方法と同様の方法で合
成した) (0.5 g, 1.1 mmol) とアジ化 ジフェニルホス
ホリル (0.28 ml, 1.3 mmol) とトリエチルアミン (0.1
8 ml, 1.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml)
溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留
物をトルエン(20 ml) に溶解し、100℃で2時間加熱撹拌
した。得られた混合物にベンジルアルコール (0.14 ml,
1.3 mmol) を添加し、100℃で１時間加熱撹拌した。
反応液を冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をジイソプロピルエーテ
ルから結晶化して、6-ベンジルオキシカルボニルアミノ
-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチ
ル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (0.47 g, 77 %)
の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.6Hz), 4.18
(2H, d, J=5.2 Hz), 4.47 (1H, bs), 5.13 (2H, s), 6.
75 (1H, d, J=1.8Hz), 6.76 (1H, s), 7.21-7.26 (2H,
m), 7.34-7.75 (5H,m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.65 (1H,
dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.41 (1H, d, J=8.8Hz). (2) 6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3- tert-ブト
キシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル
-1(２H)-イソキノリノン (0.07 g, 0.13 mmol)のテトラ
ヒドロフラン (2 mL) 溶液に4規定 塩化水素の酢酸エチ
ル (10 mL) 溶液を加えた。 得られた溶液を室温で5時
間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチ
ルエーテルから結晶化して 3-アミノメチル-6-ベンジル
オキシカルボニルアミノ-2-イソブチル-4-フェニル-1
(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.05 g, 81 %) の結晶
を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.08
(1H, m), 3.84 (2H, s),4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.08
(2H, s), 7.22 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.35-7.37(7H,
s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.8, 1.8H
z), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (3H, s), 10.16 (1
H, s).
【０２０６】実施例１１１ 6-アミノ-3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1
(２H)-イソキノリノン 2塩酸塩 (1) 6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3- tert-ブト
キシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル
-1(２H)-イソキノリノン (実施例１１０ (1)に示した
方法と同様の方法で合成した) (0.45 g, 0.81 mmol) の
テトラヒドロフラン (20 ml) とエタノール (20 ml) の
混合物に5% 炭素担持パラジウム (0.1 g)を添加した。
得られた混合液を常温常圧条件下に水素添加した。 触媒
をろ別して、 ろ液を減圧下濃縮した。 析出した結晶をろ
取して、6-アミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノ
メチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノ
ン (0.31 g, 87.0%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.22 (1H, m), 3.94 (2H, bs), 4.02 (2H, d, J
=7.4Hz), 4.15 (2H, d, J=5.4Hz), 4.40 (1H, bs), 6.1
2 (1H, d, J=2.2Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.8, 2,2Hz),
7.21-7.26 (2H, m),7.44-7.53 (3H, m), 8.27 (1H, d,
J=8.8Hz). (2) 6-アミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチ
ル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノンか
ら6-アミノ-3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-
1(２H)-イソキノリノン 2塩酸塩を実施例１１０ (2)
に示した方法と同様の方法で合成した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.05
(1H, m), 3.76 (2H, bs),3.99 (2H, d, J=6.6Hz), 5.44
(3H, bs), 6.00 (1H, d, J=2.0Hz), 6.84 (1H,dd, t,
J=8.8, 2.0Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.50-7.59 (3H,
m), 8.03 (1H, d,J=8.8 Hz), 8.48 (3H, bs).
【０２０７】実施例１１２ 6-アセチルアミノ-3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フ
ェニル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-アミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチ
ル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン
(実施例１１１ (1) に示した方法と同様の方法で合成
した) (0.1 g, 0.24 mmol) と塩化アセチル (38 mg, 0.
48 mmol),炭酸水素ナトリウム (81 mg, 0.96 mmol), 水
(0.5 ml)と酢酸エチル(5 ml) の混合物を室温で2時間撹
拌した。 反応液を酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をジイソプロピルエーテルから
結晶化して、6-アセチルアミノ-3- tert-ブトキシカル
ボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-
イソキノリノン (80 mg, 73%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ：0.87 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=
7.4Hz), 4.19 (2H, d, J=5.6Hz), 4.60 (1H, bs),6.95
(1H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.47-7.5
5 (3H, m), 7.69(1H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1H, d, J=8.
8Hz). (2) 6-アセチルアミノ-3- tert-ブトキシカルボニルア
ミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノ
リノンから 6-アセチルアミノ-3-アミノメチル-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸を実
施例１１０ (2)に示した方法と同様の方法で合成し
た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98
(3H, s), 2.08 (1H, m),3.84 (2H, s), 4.03 (2H, d, J
=7.0Hz), 7.19 (1H, d, J=1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m),
7.49-7.58 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz),
8.25 (1H, d, J=8.8Hz), 8.45 (3H, bs), 10.28 (1H,
s).
【０２０８】以下に示す実施例１１３から実施例１３０
の化合物は、実施例１０６に示した方法と同様の方法で
合成した。 実施例１１３ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-エチル-4-フェニル-1(2
H)-イソキノリノン 融点 126-127℃1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.39 (2H, br), 1.42 (3H, t, J
= 7.0 Hz), 3.64 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz),
6.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.38
(1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.45-7.57 (3H, m),
8.41 (1H, d, J =8.4 Hz). 元素分析値 C18H17ClN2O・0.125H2Oとして 計算値：C, 68.62; H, 5.51; N, 8.89. 実験値：C, 68.61; H, 5.40; N, 8.84. 実施例１１４ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-フェニル-2-プロピル-1
(2H)-イソキノリノン1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17
(2H, br), 1.71-1.93 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.28
(2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.2
1-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz),
7.41-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz). 元素分析値 C19H19ClN2Oとして 計算値：C, 69.83; H, 5.86; N, 8.57. 実験値：C, 69.97; H, 5.90; N, 8.49. 実施例１１５ 3-(アミノメチル)-2-ブチル-6-クロロ-4-フェニル-1(2
H)-イソキノリノン1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23
(2H, br), 1.38-1.60 (2H, m), 1.68-1.84 (2H, m),
3.63 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90(1H,
d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J
= 2.0 and 8.8 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.41 (1H,
d, J = 8.8 Hz). 元素分析値 C20H21ClN2Oとして 計算値：C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22. 実験値：C, 70.27; H, 6.18; N, 8.09. 実施例１１６ 3-(アミノメチル)- 6-ブロモ-2-メチル-4-フェニル-1(2
H)-イソキノリノン1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.30 (2H, br), 3.66 (2H, s),
3.84 (3H, s), 7.10 (1H,d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.32
(2H, m), 7.45-7.59 (4H, m), 8.33 (1H, d, J =8.8 H
z). 元素分析値 C17H15BrN2Oとして 計算値：C, 59.49; H, 4.41; N, 8.16. 実験値：C, 59.61; H, 4.65; N, 7.78. 実施例１１７ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-ペンチル-4-フェニル-1
(2H)-イソキノリノン1 H-NMR (CDCl3) δ： 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20
-1.53 (6H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.
31 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2Hz),
7.22-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 H
z), 7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz). 元素分析値 C21H23ClN2Oとして 計算値：C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89. 実験値：C, 70.82; H, 6.34; N, 7.72. 実施例１１８ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-イソブチル-4-フェニル-
1(2H)-イソキノリノン 融点 123-124℃1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18
(2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.66 (2H, s), 4.20
(2H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.2
1-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4 Hz),
7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz). 元素分析値 C20H21ClN2Oとして 計算値：C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22. 実験値：C, 70.35; H, 6.07; N, 8.10.
【０２０９】実施例１１９ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-(シクロへキシルメチル)
-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.00-1.47 (8H, m), 1.56-2.00
(5H, m), 3.66 (2H, s),4.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.
90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.37 (1
H, dd, J = 2.0 and 8.8 Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 8.4
0 (1H, d, J = 8.8 Hz). 元素分析値 C23H25ClN2Oとして 計算値：C, 72.52; H, 6.62; N, 7.35. 実験値：C, 72.34; H, 6.76; N, 7.21. 実施例１２０ 3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-4-(4-フルオロフェニ
ル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩1 H-NMR (CDCl3, free base) δ： 0.99 (6H, d, J = 6.
8 Hz), 1.36 (2H, br),2.10-2.35 (1H, m), 3.65 (2H,
s), 4.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, s),7.24 (4
H, d, J = 7.4 Hz), 8.53 (1H, s). 元素分析値 C20H19Cl2N2OF・HCl・H2Oとして 計算値：C, 53.65; H, 4.95; N, 6.26. 実験値：C, 53.69; H, 4.84; N, 5.96. 実施例１２１ 3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-4-フェ
ニル-1(2H)-イソキノリノン1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.13
(2H, br), 2.10-2.36 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20
(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.20-7.32(2H,
m), 7.45-7.59 (3H, m), 8.54 (1H, s). 元素分析値 C20H20Cl2N2Oとして 計算値：C, 64.01; H, 5.37; N, 7.46. 実験値：C, 63.71; H, 5.39; N, 7.23. 実施例１２２ 3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-ネオペンチル-4-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン融点 173-174℃1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.02 (9H, s), 1.23 (2H, br),
3.71 (2H, s), 4.30 (2H,br), 6.90 (1H, d, J = 2.2 H
z), 7.20-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2and 8.
4 Hz), 7.42-7.68 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 H
z). 元素分析値 C21H23ClN2Oとして 計算値：C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89. 実験値：C, 70.89; H, 6.54; N, 7.61. 実施例１２３ 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イ
ソキノリノン 融点 129-130℃1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.23
(2H, br), 2.17-2.40 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.22
(2H, d, J = 7.8 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.23-7.34
(2H, m), 7.38-7.57 (5H, m), 8.44-8.52 (1H, m). 元素分析値 C20H22N2Oとして 計算値：C, 78.40; H, 7.24; N, 9.14. 実験値：C, 78.30; H, 7.50; N, 9.06.
【０２１０】実施例１２４ 3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル
-1(2H)-イソキノリノン融点 119-120℃1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.15
(1H, br), 1.61 (1H, br), 2.14-2.39 (1H, m), 3.67
(2H, s), 4.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-6.97(1H,
m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.40-7.56 (4H, m), 8.43-8.5
2 (1H, m). 元素分析値 C20H21ClN2Oとして 計算値：C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22. 実験値：C, 70.36; H, 6.40; N, 8.19. 実施例１２５ 3-(アミノメチル)-4-(4-メチルフェニル)-2-イソブチル
-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 融点 178-180℃(dec.)1 H-NMR (CDCl3, free base) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.
6 Hz), 1.48 (2H, br),2.18-2.37 (1H, m), 2.46 (3H,
s), 3.69 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.8 Hz),6.95-7.
04 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d,
J = 7.0 Hz),7.37-7.53 (2H, m), 8.43-8.53 (1H, m). 元素分析値 C21H24N2O・HCl・0.5H2Oとして 計算値：C, 68.93; H, 7.16; N, 7.66. 実験値：C, 69.25; H, 7.11; N, 7.30. 実施例１２６ 3-(アミノメチル)-6-フルオロ-2-イソブチル-4-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン 1H-NMR (CDCl3) δ： 1.00 (6
H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (2H, br), 2.15-2.38 (1H,
m), 3.67 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.56
(1H, dd, J = 2.6 and 10.6 Hz), 7.13 (1H, dt, J =
2.6 and 8.8 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.41-7.57 (3H,
m), 8.48 (1H, dd, J = 5.8 and 8.8 Hz). 元素分析値 C20H21FN2O・0.25H2Oとして 計算値：C, 73.04; H, 6.59; N, 8.52. 実験値：C, 73.32; H, 6.72; N, 8.43. 実施例１２７ 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-メトキシ-4-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン 1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26
(2H, br), 2.15-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.67
(3H, s), 4.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.30 (1H,d, J =
2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4 and 8.8 Hz), 7.23-
7.34 (2H, m), 7.39-7.57 (3H, m), 8.41 (1H, d, J =
8.8 Hz). 元素分析値 C21H24N2O2として 計算値：C, 74.97; H, 7.19; N, 8.33. 実験値：C, 74.73; H, 7.40; N, 8.32. 実施例１２８ 3-(アミノメチル)-6-エトキシ-2-イソブチル-4-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン 1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.21
(2H, br), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13-2.38 (1
H, m), 3.65 (2H, s), 3.88 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.1
8 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.01 (1H, dd, J =2.6 and 8.8 Hz), 7.22-7.32 (2H,
m), 7.41-7.55 (3H, m), 8.39 (1H, d, J =8.8 Hz). 元素分析値 C22H26N2O2として 計算値：C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99. 実験値：C, 75.43; H, 7.69; N, 8.17.
【０２１１】実施例１２９ 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-プロポ
キシ-1(2H)-イソキノリノン1 H-NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.99
(6H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (2H, br), 1.61-1.82 (2H,
m), 2.13-2.38 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.77 (2H, t,
J = 6.6Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H,
d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.6 and 9.2 Hz),
7.22-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (3H, m),8.39 (1H, d,
J = 9.2 Hz). 元素分析値 C23H28N2O2として 計算値：C, 75.79; H, 7.74; N, 7.69. 実験値：C, 75.81; H, 7.45; N, 7.56. 実施例１３０ 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6,7-ジメトキシ-4-フ
ェニル-1(2H)-イソキノリノン1 H-NMR (CDCl3) δ： 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34
(2H, br), 2.15-2.40 (1H, m), 3.66 (5H, s), 4.01
(3H, s), 4.21 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H,s), 7.
25-7.35 (2H, m), 7.40-7.57 (3H, m), 7.87 (1H, s). 元素分析値 C22H26N2O3・0.5H2Oとして 計算値：C, 70.38; H, 7.25; N, 7.46. 実験値：C, 70.56; H, 7.36; N, 7.39.
【０２１２】実施例 131 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イ
ソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩 (1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキ
サミド (実施例109 (1) に示した方法と同様の方法で
合成した。) (0.3 g, 0.67 mmol) と塩化シアヌル (0.3
7 g, 2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液
を0°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液を水、10％ クエン酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、tert-ブチル (6-シアノ-2-イソブチル-4-フェ
ニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (0.28 g, 97 %) の非結晶性固体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.24 (1H, m), 4.09 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.23
(2H, d, J=5.4 Hz), 4.43 (1H, bs), 7.21-7.29(3H,
m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.4,8.0 H
z), 8.55 (1H, d, J=8.0 Hz). (2) tert-ブチル (6-シアノ-2-イソブチル-4-フェニル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメートから実施例１ (7)に示した方法と同様の方法
で3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-
イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩を合成し
た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11
(1H, m), 3.89 (2H, s),4.11 (2H, d, J=7.4Hz), 7.22
(1H, d, J=1.6Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.58-7.61 (3
H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.6,8.4Hz), 8.48 (1H, d, J=
8.4 Hz), 8.67 (3H, bs). 実施例 132 3-(アミノメチル)-4-フェニル-6-(1-ピロリジニルカル
ボニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン
酸 (実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で合成
した) (100 mg, 0.22 mmol) と塩酸 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド (63 mg, 0.33 m
mol)、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール (30
mg, 0.22 mmol)、ピロリジン (31 mg, 0.44 mmol)、N,
N-ジメチルホルムアミド (3 mL)の混合物を室温で3時間
撹拌した。 反応液を10 % クエン酸水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、3-(tert-ブトキシカ
ルボニルアミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-(1
‐ピロリジニルカルボニル)-1(2H)-イソキノリノン (70
mg, 64 %) の非結晶性固体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 1.79-1.99 (4H, m), 2.25 (1H, m), 3.21 (2H,
t, J=6.2 Hz), 3.57 (2H, t, J=6.8Hz), 4.09 (2H, d,
J=7.6 Hz), 4.21 (2H, d, J=6.0Hz), 4.44 (1H, bs),
7.08 (1H, d, J=1.6Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.45-7.5
1 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.50 (1H,
d, J=8.4Hz). (2) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソ
ブチル-4-フェニル-6-(1‐ピロリジニルカルボニル)-1
(2H)-イソキノリノンから実施例１ (7)に示した方法と
同様の方法で3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニ
ル-6-(1‐ピロリジニルカルボニル)-1(2H)-イソキノリ
ノン塩酸塩 を合成した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.70-
1.90 (4H, m), 2.11 (1H,m), 3.20 (2H, t, J=6.4Hz),
3.90 (2H, t, J=6.2Hz), 3.88 (2H, s), 4.09 (2H, d,
J=7.4Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6Hz), 7.39-7.44 (2H,
m), 7.56-7.64 (3H,m), 7.69 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz),
8.37 (1H, d. J=8.4Hz), 8.55 (3H, bs).
【０２１３】以下に示す実施例133から実施例141の化合
物は、実施例132 に示した方法と同様の方法で合成し
た。 実施例133 3-アミノメチル- N-ベンジル-2-イソブチル-4-フェニル
-1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11
(1H, m), 3.88 (2H, s),4.09 (2H, d, J=6.6Hz), 4.36
(2H d, J=6.0Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.40-7.45 (3H,
m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=8.4Hz), 8.4
1 (1H, d. J=8.4Hz), 8.52 (3H, bs), 9.28 (1H, t, J=
6.0Hz). 実施例134 3-アミノメチル- 2-イソブチル- N-メチル-4-フェニル-
1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11
(1H, m), 2.72 (3H, d, J=4.8Hz), 3.87 (2H, s), 4.09
(2H, d, J=6.8Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.54-7.60 (3
H, m), 7.95 (1H, dd, J=8.6,1.6Hz), 8.39 (1H, d, J=
8.6Hz), 8.60 (3H,bs), 8.64 (1H, t, J=4.8Hz). 実施例135 3-アミノメチル- N-シクロプロピル-2-イソブチル-4-フ
ェニル-1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩
酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.49-0.59 (2H, m), 0.62-0.71
(2H, m), 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.7
3 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.
39 (1H, d, J=1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.58-7.61
(3H, m), 7.94 (1H, dd, J=8.4,1.4Hz), 8.37 (1H, d,
J=8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 8.66 (1H, t, J=4.0Hz). 実施例136 3-アミノメチル- 2-イソブチル-4-フェニル- N-プロピ
ル-1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.83 (3H, t, J=7.4Hz), 0.92 (6
H, d, J=6.6 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.11 (1H, m),
3.15 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz),
7.39 (1H, d, J=1.6Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.57-7.
60 (3H, m), 7.97(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.39 (1H,
d, J=8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.66 (1H,t, J=4.8Hz). 実施例137 3-アミノメチル- N-エチル-2-イソブチル-4-フェニル-
1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07
(3H, t, J=7.0), 2.11 (1H, m), 3.15-3.29 (2H, m),
3.87 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.38-7.43(3H,
m), 7.55-7.63 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=8.4,1.8H
z), 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.68 (1
H, t, J=5.0Hz).
【０２１４】実施例138 3-アミノメチル- N,N-ジメチル-2-イソブチル-4-フェニ
ル- 1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11
(1H, m), 2.78 (3H, s),2.91 (3H, s), 3.88 (2H, s),
4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 6.84 (1H, d, J=1.0Hz), 7.39
-7.43 (2H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 8.37 (1H, d, J=
8.6Hz), 8.50 (3H,bs). 実施例139 エチル N-[(3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル
- 1(２H)-イソキノリノン-6-イル)カルボニル]グリシナ
ート 塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.17
(3H, t, J=7.2Hz), 2.11(1H, m), 3.88 (2H, s), 3.94
(2H, d, J=5.6Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2Hz), 4.08 (2H,
d, J=7.0Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.57-7.60 (3H,
m), 8.00 (1H, dd,J=8.4,1.6Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4H
z), 8.43 (3H, bs), 9.15 (1H, t, J=5.6Hz). 実施例 140 3-(アミノメチル)-6-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イ
ル)カルボニル]-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソ
キノリノン 塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.20-
1.80 (6H, m), 2.11 (1H,m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.67
(1H, m), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, d, J=6.4Hz), 4.8
0 (1H, bs), 6.83 (1H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.54-
7.61 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 8.46 (3H, b
s). 実施例141 3-アミノメチル- N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-イ
ソブチル-4-フェニル- 1(２H)-イソキノリノン-6-カル
ボキサミド 塩酸塩1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12
(1H, m), 3.89 (2H, s),4.00-4.10 (4H, m), 7.39-7.44
(3H, m), 7.57-7.61 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.6,
1.4Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 9.31
(1H, t, J=6.3Hz).
【０２１５】実施例142 3-アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル
-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (1) ４−ブロモフタル酸無水物 (50 g, 220 mmol) のフ
ルオロベンゼン (300 mL) 溶液に塩化アルミニウム
(60 g, 450 mmol) を氷冷下に少量ずつ添加した。 得
られた混合物を室温で15時間撹拌した。 反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を1規定 塩
酸とブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化し、析出結晶をろ取した。
酢酸エチルから再結晶して、2-(4-フルオロベンゾイル)
-4-ブロモ安息香酸と2-(4-フルオロベンゾイル)-5-ブロ
モ安息香酸の混合物(9:1)(7 g, 10 %) の固体を得た。 2-(4-フルオロベンゾイル)-4-ブロモ安息香酸：1H-NMR
(CDCl3) δ: 7.06-7.17 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=2.0H
z), 7.69-7.79 (3H, m), 7.95 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) 2-(4-フルオロベンゾイル)-4-ブロモ安息香酸 (7
g, 22 mmol)から実施例106 (2) に示した方法と同様の
方法で6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イソクロ
メン-3-カルボン酸 (5.5 g, 69 %) の固体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 7.21-7.27 (5H, m), 7.79 (1H, dd,
J=8.4,1.8 Hz), 8.27(1H, d, J=8.6 Hz). (3) 6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イソクロメ
ン-3-カルボン酸 (5.4 g,14.9 mmol) から実施例106
(3) に示した方法と同様の方法で 6-ブロモ-4-(4-フル
オロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-3-
カルボン酸 (5.3 g, 85 %) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.28 (1
H, m), 4.02 (2H, d, J=7.4Hz), 7.12-7.25 (3H, m),
7.33-7.41 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.
34 (1H, d, J=8.4Hz). (4) 6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1
(2H)-イソキノリノン-3-カルボン酸 (5.3 g, 12.6 mmo
l)から 実施例106 (4) に示した方法と同様の方法で6-
ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2
-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.9 g, 96 %) の
結晶を得た。 融点 194-196°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0Hz), 1.94 (1H,
t, J=6.0Hz), 2.21 (1H, m), 4.20 (2H, d, J=7.4Hz),
4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 7.09 (1H, d, J=1.8Hz), 7.1
8-7.34 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.26
(1H, d, J=8.6Hz). (5) 6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメ
チル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.8 g, 11.
9 mmol) から実施例106 (5) に示した方法と同様の方
法で6-ブロモ-3-クロロメチル-4-(4-フルオロフェニル)
-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.5 g, 90 %)
の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0Hz), 2.21 (1H,
m), 4.17 (2H, d, J=7.2Hz), 4.36(2H, s), 7.11 (1H,
d, J=1.8Hz), 7.19-7.36 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J=
8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4Hz). (6) 6-ブロモ-3-クロロメチル-4-(4-フルオロフェニル)
-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.5 g, 10.6 m
mol) から実施例106 (6)と(7) に示した方法と同様の
方法で 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-6-
ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-
イソキノリノン (4.5 g, 86 %) の結晶を得た。1 H NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J =7.0 Hz), 1.43
(9H, s), 2.19 (1H, m),4.05 (2H, d, J=7.2Hz), 4.18
(2H, d, J = 5.0Hz), 4.43 (1H, bs), 7.05 (1H,d, J =
1.8Hz), 7.21-7.24 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.6,1.8
Hz), 8.31 (1H,d, J=8.6Hz). (7) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-6-ブロ
モ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソ
キノリノン (4.5 g, 8.9 mmol) から実施例107 (2) に
示した方法と同様の方法で3-(tert-ブトキシカルボニル
アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-
1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエステル
(1.4 g, 33 %) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0Hz), 1.43 (9H,
s), 2.24 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.
4Hz), 4.21 (2H, d, J=5.0Hz), 4.45 (1H, bs),7.22-7.
26 (4H, m), 7.62 (1H, d, J=2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J
=8.4,2.0Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4Hz). (8) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-
フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノ
ン-6-カルボン酸 メチルエステル (1.2 g, 2.5 mmol)
から実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で3-(te
rt-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフ
ェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボ
ン酸 (1.1 g, 92 %) の固体を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38
(9H, s), 2.17 (2H, m),3.93 (2H, d, J=7.6Hz), 3.99
(2H, d, J=4.4Hz), 7.33 (1H, bs), 7.37-7.48(4H, m),
7.51 (1H, d, J=1.4H), 8.00 (1H, dd, J=8.4,1.4Hz),
8.40 (1H, d,J=8.4Hz). (9) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-
フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノ
ン-6-カルボン酸 (0.6 g, 1.3 mmol) から実施例109
(1) に示した方法と同様の方法で3-(tert-ブトキシカル
ボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド (0.5
7 g, 95 %) の固体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0Hz), 1.44 (9H,
s), 2.26 (2H, m), 4.07 (2H, d, J=6.8Hz), 4.20 (2
H, d, J=4.8Hz), 4.62 (1H, bs), 5.12 (1H, bs),6.03
(1H, bs), 7.22-7.26 (4H, m), 7.38 (1H, s), 7.74 (1
H, d, J=8.0Hz),8.44 (1H, bs). (10) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-
フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノ
ン-6-カルボキサミド (0.5 g, 1.1 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (2 mL) 溶液に4規定 塩化水素の酢酸エチル
(10 mL) 溶液を加えた。 得られた溶液を室温で3時間
撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチル
エーテルから結晶化して、3- アミノメチル-4-(4-フル
オロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-
カルボキサミド 塩酸塩 (0.37 g,85 %) の結晶を得
た。 融点 218-220°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6Hz), 2.10 (1
H, m), 3.86 (2H, d, J=4.6Hz), 4.08 (2H, d, J=7.4H
z), 7.36-7.46 (5H. m), 7.59 (1H, s), 8.00 (1H, dd,
J=8.4,1.6Hz), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=8.4H
z), 8.55 (3H, bs).
【０２１６】実施例143 3- アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチ
ル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエステ
ル 塩酸塩 メチル 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-
(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリ
ノン-6-カルボキシレートから実施例142（10）と同様な
方法で合成した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11
(1H, m), 3.81 (3H, s),3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J
=7.8Hz), 7.39-7.52 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J=8.4,1.
6Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.50 (3H, s). 実施例144 3-アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル
-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 塩酸塩 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フル
オロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-
カルボン酸から実施例142（10）と同様な方法で合成し
た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14
(1H, m), 3.89 (2H, s),4.08 (1H, s, J=7.8Hz), 7.39-
7.52 (5H, m), 8.06 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.44 (1
H, d, J=8.4Hz), 8.50 (3H, bs). 実施例145 3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソ
キノリノン-6-カルボキサミド ［3-(アミノメチル)-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソ
キノリンカルボキサミド］ 3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソ
キノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (2.04 g, 5 mmo
l) の水 (20 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (10
mL) を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチルから
再結晶して、3- アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド (0.87 g,
82.9%) の結晶を得た。 融点 208°C. 元素分析値 C21H23N3O2として 理論値: C, 72.18; H, 6.63; N, 12.03. 実測値: C, 72.10; H, 6.56; N, 11.88.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (2
H, bs), 2.20-2.34 (1H,m), 3.68 (2H, s), 4.23 (2H,
d, J=7.6 Hz), 5.72 (1H, bs), 6.01 (1H, bs),5.89 (1
H, bs), 7.26-7.31 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=2.2 Hz),
7.46-7.57 (3H,m), 7.79 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz),
8.54 (1H, d, J=8.4 Hz). 粉末Ｘ線結晶回折のデータ 回折角：２θ（°） 面間隔：ｄ値（オンク゛ストローム） ５．９８ １４．８ ７．８８ １１．２ ８．４４ １０．５ １７．１ ５．１９ 同様に酢酸エチルから再結晶して、別の結晶形の結晶を
得た。 粉末Ｘ線結晶回折のデータ 回折角：２θ（°） 面間隔：ｄ値（オンク゛ストローム） ７．２２ １１．４ ９．８０ ９．０２ １２．１ ７．３２ １３．５ ６．５３ １７．９ ４．９４ １９．６ ４．５２ ２０．６ ４．３０ ２１．８ ４．０８
【０２１７】実施例146 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミ
ド 塩酸塩 (1) ４−ブロモフタル酸無水物 (22.70 g, 100 mmol)
と2-(シクロプロピルメチルアミノ)酢酸エチル (18.87
g, 120 mmol) のテトラヒドロフラン (150 mL) 溶液を
室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をN,N-
ジメチルホルムアミド (150 mL) に溶解し、炭酸カリウ
ム (14.82g, 100 mmol) とヨウ化エチル (9.6 mL, 120
mmol) を添加した。 その混合物を室温で１２時間撹拌
した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (150 mL)
に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶
液 (68.10 g, 200 mmol) を添加した。 その混合物を
室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (300 m
L) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、7-ブロモ-2
-シクロプロピルメチル-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (1
1.14 g, 30.4%) の結晶を得た。 融点 105-105.5°C. 元素分析値 C16H16NO4Brとして 理論値: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82. 実測値: C, 52.50; H, 4.31; N, 3.80.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.14 (1
H, m), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.34 (2H, d, J=7.0
Hz), 4.45 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J=2.0,
8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J=2.
6 Hz), 11.25 (1H,s). あとに溶出する成分を濃縮し、6-ブロモ-2-シクロプロ
ピルメチル-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリンカルボン酸 エチルエステル (11.02g, 30.1
%) の結晶を得た。 融点 64-65°C. 元素分析値 C16H16NO4Brとして 理論値: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82. 実測値: C, 52.36; H, 4.31; N, 3.87.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.13 (1
H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J=6.6
Hz), 4.52 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.0,
8.5 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.
0 Hz), 11.16 (1H,s). (2) 6-ブロモ-2-シクロプロピルメチル-4-ヒドロキシ-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (7.32 g, 20 mmol) と1-ブタノール(2.7 m
L, 30 mmol) とトリブチルホスフィン (10.0 mL, 40 mm
ol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に1,1'-（ア
ゾジカルボニル）ジピペリジン (10.09 g,40 mmol) を
添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液
を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプ
ロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリン
カルボン酸 エチルエステル (7.24 g, 85.8%) の油状物
を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.02 (3H, t,
J=7.1 Hz), 1.13-1.31 (1H, m), 1.45 (3H, t, J=7.2 H
z), 1.46-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.90 (2
H, d, J=7.0 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H,
q, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.78
(1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J=5.4,8.6 Hz).
【０２１８】(3) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピ
ルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカル
ボン酸 エチルエステル (7.18 g, 17 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (20 mL) とエタノール (20 mL) 溶液に水酸
化ナトリウム (2.04 g, 51 mmol) の水溶液 ( 10 mL)
を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還流し
た。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテルか
ら再結晶して、6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピル
メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボ
ン酸 (6.41 g, 95.7%) の結晶を得た。 融点 166-167°C. 元素分析値 C18H20NO4Brとして 理論値: C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55. 実測値: C, 54.78; H, 4.98; N, 3.27.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.41-0.57 (4H, m), 1.00 (3H, t,
J=7.4 Hz), 1.22-1.35 (1H, m), 1.45-1.63 (2H, m),
1.75-1.89 (2H, m), 3.98-4.08 (4H, m), 7.63 (1H, d
d, J=1.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, bs), 7.82 (1H, d, J=
1.8 Hz), 8.24 (1H,d, J=8.8 Hz). (4) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (6.31
g, 16 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL)溶液に、
オキサリル クロリド (1.7 mL, 19.2 mmol) とN,N-ジメ
チルホルムアミド(2drops) を添加し、室温で１時間撹
拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒド
ロフラン (20 mL) に溶解した。 得られた溶液をテト
ラヒドロホウ酸ナトリウム (2.11 g, 56 mmol) の1,2-
ジメトキシエタン (30 mL)懸濁液に０°Cで滴下した。
得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を
１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、6-ブロモ-4-ブトキシ-
2-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシメチル-1(2H)-イ
ソキノリノン (5.87 g, 96.5%) の結晶を得た。 融点 111-112°C. 元素分析値 C18H22NO3Brとして 理論値: C, 56.85; H, 5.83; N, 3.68. 実測値: C, 56.69; H, 5.67; N, 3.59.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.42-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t,
J=7.1 Hz), 1.12-1.25 (1H, m), 1.49-1.68 (2H, m),
1.79-1.93 (2H, m), 2.48 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=
6.6 Hz), 4.19 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.5
6 (1H, dd, J=2.0,8.6Hz), 7.79 (1H, d, J=2.0 Hz),
8.20 (1H, d, J=8.8 Hz). (5) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-3-
ヒドロキシメチル-1(2H)-イソキノリノン (5.70 g, 15
mmol) のトルエン (50 mL) 溶液に塩化チオニル (2.2 m
L, 30 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加
熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
て、6-ブロモ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-シクロプ
ロピルメチル-1(2H)-イソキノリノン(5.72 g, 95.7%)
の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.44-0.61 (4H, m), 1.02-1.30 (4
H, m), 1.53-1.68 (2H, m), 1.71-1.97 (2H, m), 4.00
(2H, t, J=6.4 Hz), 4.21 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.84 (2
H, s), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.88 (1H, d,
J=1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz). (6) 6-ブロモ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-シクロプ
ロピルメチル-1(2H)-イソキノリノン (5.58 g, 14 mmo
l) とフタルイミドカリウム (3.89 g, 21mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (50 mL)溶液を室温で５時間撹拌
した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン
-n-ヘキサンから再結晶して、2-[(6-ブロモ-4-ブトキシ
-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジ
オン (6.57 g, 94.7%) の結晶を得た。融点 156-157°
C. 元素分析値 C26H25N2O4Brとして 理論値: C, 61.30; H, 4.95; N, 5.50. 実測値: C, 61.39; H, 5.06; N, 5.47.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.45-0.50 (4H, m), 0.97-1.08 (4
H, m), 1.44-1.61 (1H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.99
(2H, t, J=6.7 Hz), 4.16 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.07 (2
H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.85 (4
H, m), 7.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8
Hz). (7) 2-[(6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (6.62 g, 13 mmol)
のエタノール (50 mL) 溶液にヒドラジン１水和物 (0.1
3 mL, 2.7 mmol)を添加した。 得られた混合物を１時
間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。残留物をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解
し、二炭酸ジ t-ブチル (4.5 mL, 19.5 mmol) を添加し
た。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライン
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再
結晶して、tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シク
ロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル)メチルカルバメート (4.41 g, 70.8%) の結晶を
得た。 融点 118-119°C. 元素分析値 C23H31N2O4Brとして 理論値: C, 57.62; H, 6.52; N, 5.84. 実測値: C, 57.79; H, 6.37; N, 5.71.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.05 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.47-
1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t,J=6.5
Hz), 4.09 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 H
z), 4.79 (1H, bs), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8,6 Hz),
7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
【０２１９】(8) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2
-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチルカルバメート (4.08 g, 8.5 mmol)
と1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (0.35 g,
0.85 mmol) とトリエチルアミン (1.3 mL, 9.4 mmol)の
ジメチルスルホキシド (60 mL) とメタノール (40 mL)
の混合物を一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間撹拌し
た。 得られた混合物に酢酸パラジウム (0.19 g, 0.85
mmol)を添加し、一酸化炭素雰囲気下、70°Cで15時間
加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、4-ブトキシ-3-[[(tert
-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピ
ルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカル
ボン酸 メチルエステル (3.41 g, 87.7%) の結晶を得
た。 融点 139-140°C. 元素分析値 C25H34N2O6として 理論値: C, 65.48; H, 7.47; N, 6.11. 実測値: C, 65.59; H, 7.53; N, 6.13.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.52-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t,
J=7.4 Hz), 1.15-1.30 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-
1.68 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.91 (2H, t,J=6.4
Hz), 3.99 (3H, s), 3.91 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.56
(2H, d, J=5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 8.09 (1H, dd, J=
1.6, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.48 (1H, d,
J=8.4 Hz). (9) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル(2.9
8 g, 6.5 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とメタ
ノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (10 m
L) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテルか
ら再結晶して、4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (2.62 g,
90.7%) の結晶を得た。 融点 197-198°C. 元素分析値 C24H32N2O6として 理論値: C, 64.85; H, 7.26; N, 6.30. 実測値: C, 64.95; H, 7.26; N, 6.29.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.51-0.53 (4H, m), 1.07 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.13-1.30 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.53-
1.72 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 3.91 (2H, t,J=6.2
Hz), 4.09 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.0 H
z), 4.47 (1H, bs), 8.08 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.30 (1
H, bs), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz). (10) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.89 g, 2 mmol)
と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド 塩酸塩 (0.77 g,4 mmol) と1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール アンモニウム塩 (0.61 g, 4 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２時間撹
拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル
-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-
3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シク
ロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノ
リンカルボキサミド (0.82 g, 93.2%) の結晶を得た。 融点 202-203°C. 元素分析値 C24H33N3O5として 理論値: C, 64.99; H, 7.50; N, 9.47. 実測値: C, 64.89; H, 7.68; N, 9.42.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.03 (3H, t,
J=7.1 Hz), 1.18-1.29 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-
1.66 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t,J=6.6
Hz), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.4 H
z), 5.24 (1H, bs), 6.03 (1H, bs), 6.60 (1H, bs),
7.72 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.04 (1H,d, J=1.6 H
z), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz). (11) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.27 g, 0.6 m
mol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢
酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で
１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結
晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-
(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド
塩酸塩 (0.21 g, 91.3%) の結晶を得た。 融点 164-165°C. 元素分析値 C19H26N3O3Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 58.68; H, 7.00; N, 10.81. 実測値: C, 59.03; H, 6.85; N, 10.82.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.45-0.49 (4H, m), 1.01 (3H,
t, J=7.3 Hz), 1.09-1.21(1H, m), 1.52-1.63 (2H, m),
1.83-1.99 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=5.9 Hz),4.08 (2
H, d, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 7.71 (1H, s), 8.05
(1H, d, J=8.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.
2 Hz), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
【０２２０】実施例147 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル
-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン
塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (実施例146 (9))
(0.45 g, 3.5 mmol) とN-メチルモルホリン (0.13 mL,
1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に０°C
でクロロギ酸エチル (0.12 mL, 1.2 mmol) を添加し、
０°Cで10分間撹拌した。 得られた混合物にテトラヒ
ドロホウ酸ナトリウム (0.11 g, 3 mmol) およびメタノ
ール (5 mL)を添加し、０°Cで1時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-
2-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシメチル-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート
(0.33 g, 76.7%) の結晶を得た。 融点 171-172°C. 元素分析値 C24H34N2O5として 理論値: C, 66.95; H, 7.96; N, 6.51. 実測値: C, 66.65; H, 7.82; N, 6.63.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.51-0.56 (4H, m), 1.00 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.19-1.26 (1H, m), 1.49-1.57 (11H, m),
1.79-1.93 (2H, m), 2.27 (1H, bs), 3.82 (2H,t, J=6.
8 Hz), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.4
Hz), 4.80 (2H,s), 5.53 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.2
Hz), 7.46 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.2 Hz). (2) 4 tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチ
ル-6-ヒドロキシメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチルカルバメート (0.45 g, 3.5 mmol)の
テトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に二酸化マンガン
(0.12 g) を添加し、室温で12時間撹拌した。二酸化マ
ンガンをろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、te
rt-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ホ
ルミル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (0.33 g, 76.7%) の結晶を得た。 融点 151-152°C. 元素分析値 C24H32N2O5として 理論値: C, 67.27; H, 7.53; N, 6.54. 実測値: C, 67.08; H, 7.55; N, 6.54.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.53-0.56 (4H, m), 1.06 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.16-1.28 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.55-
1.68 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t,J=6.4
Hz), 4.14 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.57 (2H, d, J=5.7 H
z), 4.82 (1H, bs), 7.96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz),
8.19 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 1
0.19 (1H, s). (3) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル
-6-ホルミル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル)メチルカルバメート (0.34 g, 0.8 mmol) とp-トル
エンスルホニルメチルイソシアニド (0.16 g, 0.8 mmo
l) および炭酸カリウム (0.22 g, 1.6 mmol) のメタノ
ール (10 mL) 溶液を３０分間加熱還流した。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライン
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [4-ブトキシ-
2-シクロプロピルメチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカル
バメート (0.33 g, 76.7%) の結晶を得た。 融点 160-161°C. 元素分析値 C26H33N3O5として 理論値: C, 66.79; H, 7.11; N, 8.99. 実測値: C, 66.63; H, 7.14; N, 9.01.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.07 (3H, t,
J=7.2 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.58-
1.71 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t,J=6.6
Hz), 4.12 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.7 H
z), 4.84 (1H, bs), 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J=
1.5, 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.02 (1H,
s), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz). (4) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル
-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ
-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.19 g, 0.4
mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の
酢酸エチル (5 mL)溶液を加えて、得られた溶液を室温
で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した
結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3
-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-
6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン
塩酸塩 (0.15 g, 93.8%) の結晶を得た。 融点 124-126°C. 元素分析値 C21H26N3O3Cl 1.25H2Oとして 理論値: C, 59.15; H, 6.74; N, 9.85. 実測値: C, 59.12; H, 6.58; N, 9.71.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.46-0.49 (4H, s), 1.03 (3H,
t, J=7.2 Hz), 1.15-1.28(1H, m), 1.54-1.69 (2H, m),
1.83-1.95 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2 Hz),4.08 (2
H, d, J=6.6 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.99-8.01
(3H, m), 8.36(1H, d, J=9.2 Hz), 8.63 (1H, s), 8.7
4 (3H, bs).
【０２２１】実施例148 (E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピ
ルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2
-プロペナミド 塩酸塩 (1) ジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル(0.99 mL, 5
mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液に水
素化ナトリウム (60％油性、0.20 g, 5 mmol）を添加
し、室温で10分間撹拌した。得られた混合物にtert-ブ
チル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ホルミル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (実施例２ (２))(2.14 g, 5 mmol) のN,N-ジ
メチルホルムアミド (20 mL) 溶液を添加し、室温で３
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、(E)-3-(4-ブト
キシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2
-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)-2-プロペン酸 エチルエステル (1.92 g, 7
7.1%) の結晶を得た。 融点 166-167°C. 元素分析値 C28H38N2O6として 理論値: C, 67.45; H, 7.68; N, 5.62. 実測値: C, 67.40; H, 7.65; N, 5.44.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.51-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t,
J=7.1 Hz), 1.14-1.27 (1H, m), 1.37 (3H, t, J=7.2 H
z), 1.46 (9H, s), 1.47-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2
H, m), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, d, J=6.6
Hz), 4.30 (2H, q,J=7.2 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 H
z), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.66
(1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.8 Hz),
7.79 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロペン酸 エチル
エステル (1.00 g, 2 mmol) のテトラヒドロフラン (10
mL) とエタノール(10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリ
ウム (4 mL) を添加した。 得られた混合物を室温で2
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸
性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-イソプ
ロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロ
プロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル)-2-プロペン酸 (0.92 g, 97.9%) の結晶を得た。 融点 229-230°C. 元素分析値 C26H34N2O6として 理論値: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95. 実測値: C, 66.05; H, 7.22; N, 5.66.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.07 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.12-1.28 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-
1.70 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.89 (2H, t,J=6.6
Hz), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.0 H
z), 5.12 (1H, bs), 6.59 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.64
(1H, d, J=8.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=1
6.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.2 Hz). (3) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロペン酸 (0.71
g, 1.5 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩 (0.58 g, 3 mmol) と1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(0.46 g, 3
mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室
温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶
をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再
結晶して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロぺナミド
(0.67 g, 95.7%) の結晶を得た。 融点 198-199°C. 元素分析値 C26H35N3O5 0.5H2Oとして 理論値: C, 65.87; H, 7.55; N, 8.86. 実測値: C, 65.86; H, 7.89; N, 8.68.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.50-0.54 (4H, m), 1.04 (3H, t,
J=7.4 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.48-
1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.88 (2H, t,J=6.4
Hz), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.2 H
z), 5.40 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.05 (1H, bs),
6.60 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.56 (1H, dd,J=1.5, 8.4 H
z), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=15.8 H
z), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz). (4) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-1-シクロプロピルメチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロぺナミド(0.38
g, 0.8 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩
化水素の酢酸エチル(5 mL) 溶液を加えて、得られた溶
液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、
析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2
-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソ
キノリニル]-2-プロペナミド 塩酸塩 (0.31 g, 96.9%)
の結晶を得た。 融点 188-190°C. 元素分析値 C21H28N3O3Cl 2H2Oとして 理論値: C, 57.07; H, 7.30; N, 9.51. 実測値: C, 56.82; H, 7.06; N, 9.49.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.45-0.48 (4H, m), 1.02 (3H,
t, J=6.9 Hz), 1.13-1.24(1H, m), 1.47-1.69 (2H, m),
1.79-1.99 (2H, m), 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H,bs),
4.32 (2H, bs), 6.85 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.28 (1H,
bs), 7.63 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.80-7.88 (3H, m),
8.30 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
【０２２２】実施例149 2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキ
シ]アセトアミド 塩酸塩 (1) ４−フルオロフタル酸無水物 (24.99 g, 150 mmol)
と2-(シクロプロピルメチルアミノ)酢酸エチル (23.58
g, 150 mmol) のテトラヒドロフラン (200 mL)溶液を
室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をN,N-ジ
メチルホルムアミド (200 mL) に溶解し、炭酸カリウム
(20.73 g, 150 mmol) とヨウ化エチル (14.4 mL, 180
mmol) を添加した。 その混合物を室温で３時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (300 mL)
に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶
液 (102 g, 300 mmol) を添加した。 その混合物を室
温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (300 mL)
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、先に溶出する成分を濃縮し、2-シクロプロピ
ルメチル-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (13.1
1 g, 28.6%) の結晶を得た。 融点 88-89°C. 元素分析値 C16H16NO4Fとして 理論値: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59. 実測値: C, 62.96; H, 5.23; N, 4.61.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.34-0.52 (4H, m), 1.04-1.13 (1
H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, d, J=6.9
Hz), 4.51 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 8.
09 (1H, dd, J=2.6, 6.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J=6.2,
8.4 Hz), 11.36 (1H, s). あとに溶出する成分を濃縮し、2-シクロプロピルメチル
-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-
イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (9.34g, 20.4
%) の結晶を得た。 融点 61-62°C. 元素分析値 C16H16NO4Fとして 理論値: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59. 実測値: C, 62.75; H, 5.14; N, 4.64.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 1.00-1.16 (1
H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J=7.0
Hz), 4.52 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.33-7.43 (1H, m), 7.
78 (1H, dd, J=2.6, 9.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J=5.4,
8.8 Hz), 11.14 (1H, s). (2) 2-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (9.16 g, 30 mmol) と1-ブタノール (3.3
mL, 45 mmol) とトリブチルホスフィン (14.9 mL, 60
mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に1,1'-
（アゾジカルボニル）ジピペリジン (15.14g, 60 mmol)
を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。 反
応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、4-ブトキシ-2-シクロプロピ
ルメチル-6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリンカルボン酸 エチルエステル (9.24 g, 85.2%) の
油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.41-1.62 (5H, m),
1.73-1.87 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.96 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.19-7.30
(1H, m), 8.73 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.46 (1H,
dd, J=5.4, 8.8 Hz). (3) 4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (9.03 g, 25 mmol) のテトラヒドロフラン
(30 mL) とエタノール (30 mL) 溶液に水酸化ナトリウ
ム (3.00 g, 75 mmol) を添加した。 得られた混合物
を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定
塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をベンジルアルコール
(20 mL) に溶解し、得られた溶液を水素化ナトリウム
(60％油性、5.0 g, 125 mmol)のベンジルアルコール (2
0 mL) 溶液に滴下した。 得られた混合物を１５０°C
で１２時間撹拌した。 反応液を１規定 塩酸に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得
られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエー
テルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-
シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸 (7.31 g, 69.4%) の結晶を得た。 融点 178-179°C. 元素分析値 C25H27NO5として 理論値: C, 71.24; H, 6.46; N, 3.32. 実測値: C, 71.21; H, 6.68; N, 3.23.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.41-0.52 (4H, m), 0.97 (3H, t,
J=7.4 Hz), 1.18-1.32 (1H, m), 1.38-1.57 (2H, m),
1.67-1.80 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2
H, d, J=7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 6.55 (1H, bs), 6.98
(1H, d, J=2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz),
7.30-7.44 (5H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz). (4) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン
酸 (7.16 g, 17 mmol) のテトラヒドロフラン (50mL)
溶液にオキサリル クロリド (1.8 mL, 20.4 mmol) とN,
N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１
時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテト
ラヒドロフラン (30 mL) に溶解した。 得られた溶液
をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (2.25 g, 59.5 mmol)
の1,2-ジメトキシエタン (50 mL)懸濁液に０°Cで滴下
した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反
応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-
ヘキサンから再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-ブトキ
シ-2-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシメチル-1(2H)
-イソキノリノン (1.72 g, 57.1%) の結晶を得た。 融点 96-97°C. 元素分析値 C25H29NO4として 理論値: C, 73.68; H, 7.17; N, 3.44. 実測値: C, 73.53; H, 7.10; N, 3.39.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.45-0.55 (4H, m), 1.02 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.12-1.24 (1H, m), 1.44-1.62 (2H, m),
1.72-1.86 (2H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2
H, d, J=6.4 Hz), 4.82 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.19 (2H,
s), 7.05 (1H, d,J=2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.6,
8.8 Hz), 7.31-7.48 (5H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 H
z).
【０２２３】(5) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シク
ロプロピルメチル-3-ヒドロキシメチル-1(2H)-イソキノ
リノン (6.11 g, 15 mmol) のトルエン (50 mL) 懸濁液
に塩化チオニル (2.2 mL, 30 mmol) を添加した。 得
られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-4-ブ
トキシ-3-クロロメチル-2-シクロプロピルメチル-1(2H)
-イソキノリノン (6.17 g, 96.7%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.47-0.55 (4H, m), 1.03 (3H, t,
J=7.5 Hz), 1.06-1.18 (1H, m), 1.48-1.63 (2H, m),
1.79-1.86 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20 (2
H, d, J=6.6 Hz), 4.84 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.14-
7.26 (2H, m), 7.34-7.47 (5H, m), 8.36 (1H, d, J=9.
0 Hz). (6) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-
シクロプロピルメチル-1(2H)-イソキノリノン (5.96 g,
14 mmol) とフタルイミドカリウム (3.89 g, 21mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 溶液を室温で6時
間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-
ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[(6-ベンジ
ルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソイ
ンドール-1,3(2H)-ジオン (7.14 g, 95.1%) の結晶を得
た。 融点 127-128°C. 元素分析値 C33H32N2O5として 理論値: C, 73.86; H, 6.01; N, 5.22. 実測値: C, 73.73; H, 5.79; N, 5.22.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.43-0.48 (4H, m), 0.97 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.01-1.04 (1H, m), 1.37-1.55 (2H, m),
1.71-1.86 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.15 (2
H, d, J=6.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.12-
7.17 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.70-7.86 (4H,
m), 8.32-8.38 (1H, m). (7) 2-[(6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピ
ルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (6.97g, 13
mmol) のエタノール (50 mL) 溶液にヒドラジン一水和
物 (1.9 mL, 39 mmol) を添加した。 得られた混合物
を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (50 mL)
に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (4.5 mL, 19.5 mmol) を
添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサ
ンから再結晶して、tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-
ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (6.34 g,
96.4%) の結晶を得た。 融点 106-107°C. 元素分析値 C30H38N2O5 0.25H2Oとして 理論値: C, 70.50; H, 7.59; N, 5.48. 実測値: C, 70.61; H, 7.48; N, 5.45.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.49-0.52 (4H, m), 1.02 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.51-
1.62 (2H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 3.77 (2H, t,J=6.5
Hz), 4.08 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 H
z), 4.79 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.
6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.33-7.49 (5
H, m), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz). (8) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シ
クロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル)メチルカルバメート (6.08 g, 12 mmol)と5％
パラジウム炭素 (2.0 g) のテトラヒドロフラン (30 m
L) とエタノール (30 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室
温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧
下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジ
イソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (4
-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシ-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメ
ート (4.87 g, 97.6%) の結晶を得た。 融点 164-166°C. 元素分析値 C23H32N2O5として 理論値: C, 66.32; H, 7.74; N, 6.73. 実測値: C, 66.16; H, 7.69; N, 6.82.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.48-0.52 (4H, m), 0.96 (3H, t,
J=7.4 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.58 (11H, m),
1.69-1.84 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.12 (2
H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.89 (1H,
bs), 7.06-7.12(2H, m), 8.25 (1H, d, J=8.4 Hz), 9.
24 (1H, bs). (9) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル
-6-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル)メチルカルバメート (0.42 g, 1 mmol) と2-ヨード
アセトアミド (0.27 g, 1.5 mmol) と1,8-ジアザビシク
ロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.22 mL, 1.5 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時
間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-
アミノ-2オキソエトキシ)-4-ブトキシ-2-シクロプロピ
ルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チルカルバメート (0.36 g, 76.6%) の結晶を得た。 融点 209-210°C. 元素分析値 C25H35N3O6として 理論値: C, 63.41; H, 7.45; N, 8.87. 実測値: C, 63.05; H, 7.31; N, 8.61.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.48-0.56 (4H, m), 1.04 (3H, t,
J=7.2 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-
1.69 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.86 (2H, t,J=6.4
Hz), 4.09 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 H
z), 4.62 (2H, s), 4.86 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.
62 (1H, bs), 7.06-7.12 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2
Hz). (10) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-
ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.28 g,
0.6 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4規定 塩化水素
の酢酸エチル (5mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室
温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出し
た結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結
晶して、2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプ
ロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニ
ル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.23 g, 92.0%) の結
晶を得た。 融点 133-134°C. 元素分析値 C20H28N3O4Cl 1.5H2Oとして 理論値: C, 54.98; H, 7.15; N, 9.62. 実測値: C, 54.84; H, 6.90; N, 9.54.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.43-0.46 (4H, m), 1.00 (3H,
t, J=7.1 Hz), 1.12-1.21(1H, m), 1.50-1.63 (2H, m),
1.81-1.92 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.1 Hz),4.04 (2
H, d, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.23
(1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.2
1 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.68 (3H, s).
【０２２４】実施例150 2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトア
ミド 塩酸塩 (1) ４−フルオロフタル酸無水物 (24.99 g, 150 mmol)
と2-(イソブチルアミノ)酢酸エチル (23.88 g, 150 mm
ol) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液を室温で１時
間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチル
ホルムアミド (200 mL) に溶解し、炭酸カリウム (20.7
3 g, 150 mmol) とヨウ化エチル (14.4 mL, 180 mmol)
を添加した。 その混合物を室温で３時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 残留物をエタノール (300 mL) に溶解し
て２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (102g,
300 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間
撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (300 mL) に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
先に溶出する成分を濃縮し、7-フルオロ-4-ヒドロキシ-
2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリン
カルボン酸 エチルエステル (19.2 g, 41.7%) の結晶を
得た。 融点 104-105°C. 元素分析値 C16H18NO4Fとして 理論値: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56. 実測値: C, 62.81; H, 5.99; N, 4.67.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.76-1.89 (1H, m), 4.41 (2H, d, J
=7.2 Hz), 4.49 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.43-7.50 (1H,
m), 8.08-8.21 (2H, m), 11.34 (1H, s). あとに溶出する成分を濃縮し、6-フルオロ-4-ヒドロキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ンカルボン酸 エチルエステル (13.41 g, 29.1%) の結
晶を得た。 融点 91-92°C. 元素分析値 C16H18NO4Fとして 理論値: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56. 実測値: C, 62.73; H, 5.83; N, 4.53.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.74-1.86 (1H, m), 4.40 (2H, d, J
=7.5 Hz), 4.49 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.34-7.42 (1H,
m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.45-8.51 (1H, m), 11.12 (1
H, s). (2) 6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステ
ル (9.22 g, 30 mmol) と1-ブタノール (3.3 mL, 45 mm
ol) とトリブチルホスフィン (14.9 mL, 60 mmol) のテ
トラヒドロフラン (100 mL) 溶液に1,1'-（アゾジカル
ボニル）ジピペリジン (15.14 g, 60 mmol) を添加し、
その混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、4-ブトキシ-6-フルオロ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (9.25 g, 84.9%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.66
(2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 3.
88 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.46
(2H, q, J=7.2 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 7.34-7.38
(1H, m), 8.44-8.48 (1H, m).
【０２２５】(3) 4-ブトキシ-6-フルオロ-2-イソブチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エ
チルエステル (9.09 g, 25 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (30mL) とエタノール (30 mL) 溶液に水酸化ナトリ
ウム (3.00 g, 75 mmol) を添加した。 得られた混合
物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規
定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をベンジルアルコール
(20 mL) に溶解し、得られた溶液を水素化ナトリウム
(60％油性、5.0 g,125 mmol)のベンジルアルコール (20
mL) 溶液に滴下した。 得られた混合物を１５０°Cで
１２時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られ
た結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテル
から再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボ
ン酸 (9.32 g, 88.1%) の結晶を得た。 融点 151-152°C. 元素分析値 C25H29NO5として 理論値: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31. 実測値: C, 70.89; H, 6.91; N, 3.37.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.98 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.39-1.58 (2H, m), 1.67-1.81 (2H,
m), 2.06-2.19 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.
95 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J
=2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 7.32-7.45
(5H, m), 8.23 (1H, d, J=9.0 Hz). (4) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (7.62
g, 18 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液にオ
キサリル クロリド (1.9 mL, 21.6 mmol) とN,N-ジメチ
ルホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹拌
した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロ
フラン (30 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラ
ヒドロホウ酸ナトリウム (2.38 g, 63 mmol) の1,2-ジ
メトキシエタン (50 mL)懸濁液に０°Cで滴下した。
得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１
規定 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-
ブトキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イ
ソキノリノン (7.11 g, 96.5%) の結晶を得た。 融点 90-91°C. 元素分析値 C25H31NO40.25H2Oとして 理論値: C, 72.53; H, 7.67; N, 3.38. 実測値: C, 72.86; H, 7.71; N, 3.31.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.72-1.85 (2H,
m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.44 (1H, bs), 3.79 (2H,
t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.79 (2H, d,
J=5.4 Hz), 5.19 (2H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.34-
7.45 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz). (5) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-ヒドロキシメチル
-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン(6.96 g, 17 mmo
l) のトルエン (50 mL) 懸濁液に塩化チオニル (2.5 m
L, 34 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加
熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
て、6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-
イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (6.90 g, 94.8%) の
結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.03 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H,
m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.
05 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.80 (2H, s), 5.21 (2H, s),
7.13-7.47 (7H, m), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz). (6) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-
イソブチル-1(2H)-イソキノリノン(6.85 g, 16 mmol)
とフタルイミドカリウム (4.44 g, 24 mmol) のN,N-ジ
メチルホルムアミド (50 mL)溶液を室温で6時間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、2-[(6-ベンジルオキシ-4-ブトキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (7.0
8 g, 82.2%) の非晶質体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.93-1.01 (9H, m), 1.41-1.55 (2
H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.89
(2H, t, J=6.9 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.01 (2
H, s), 5.20 (2H, s), 7.13-7.17 (2H, m), 7.30-7.46
(5H, m), 7.68-7.87 (2H, m), 8.32-8.36 (1H, m).
【０２２６】(7) 2-[(6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)
メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (7.00 g,
13 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液にヒドラジン一水
和物 (1.9 mL, 39 mmol) を添加した。 得られた混合
物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液
をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (50 mL)
に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (4.5 mL, 19.5 mmol)
を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-
ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル (6-ベンジルオ
キシ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ
-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (6.44 g, 97.4
%) の結晶を得た。 融点 104-105°C. 元素分析値 C30H40N2O5として 理論値: C, 70.84; H, 7.93; N, 5.51. 実測値: C, 70.85; H, 7.70; N, 5.48.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.62 (11H, m), 1.72-1.86 (2
H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.75 (2H, t, J=6.6 Hz),
3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.
73 (1H, bs), 5.21(2H, s), 7.08 (1H, d, J=2.6 Hz),
7.15 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.30-7.47(5H, m), 8.
34 (1H, d, J=8.8 Hz). (8) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-イ
ソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート (6.10 g, 12 mmol) と5％パラジウム
炭素 (2.0 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) とエタノ
ール (30 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間
撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮し
た。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエー
テルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒド
ロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル)メチルカルバメート (4.86 g, 96.8%) の結晶
を得た。 融点 185-186°C. 元素分析値 C23H34N2O5として 理論値: C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69. 実測値: C, 66.02; H, 8.14; N, 6.73.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.46-1.58 (11H, m), 1.72-1.85 (2
H, m), 2.06-2.25 (1H, m), 3.82 (2H, t, J=6.6 Hz),
4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.
84 (1H, bs), 7.09-7.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=9.6
Hz), 8.98 (1H, bs). (9) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (0.42 g, 1 mmol) と2-ヨードアセトアミ
ド (0.27 g, 1.5 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.4.
0］-7-ウンデセン (0.22 mL, 1.5 mmol)のN,N-ジメチル
ホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジ
イソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル
[6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ブトキシ-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル
カルバメート (0.37 g, 78.7%) の結晶を得た。 融点 180-181°C. 元素分析値 C25H37N3O6として 理論値: C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84. 実測値: C, 62.90; H, 7.71; N, 8.98.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.67 (2H, m),
1.80-1.94 (2H, m), 2.05-2.23 (2H, m), 3.84 (2H, t,
J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J
=5.6 Hz), 4.62 (2H, s), 4.76 (1H, bs), 5.84 (1H, b
s), 6.59 (1H, bs), 7.07-7.13 (2H, m), 8.37 (1H, d,
J=9.2 Hz). (10) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-
ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (0.29 g, 0.6 mmol)
の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エ
チル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時
間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶を
メタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2
-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミ
ド 塩酸塩 (0.23 g, 92.0%) の結晶を得た。 融点 248-250°C. 元素分析値 C20H30N3O4Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 57.07; H, 7.42; N, 9.98. 実測値: C, 57.22; H, 7.67; N, 9.73.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.47(9H, s), 1.47-1.65 (2H, m),
1.73-2.04 (3H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 4.17(2H,
s), 4.64 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.23 (1
H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.46 (1H, s), 7.73 (1H, s),
8.20 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.62 (3H, s).
【０２２７】実施例151 (E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペナミ
ド 塩酸塩 (1) ジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル(1.4 mL, 7
mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液に水
素化ナトリウム (60％油性、0.28 g, ７ mmol)を添加
し、室温で10分間撹拌した。得られた混合物にtert-ブ
チル (4-ブトキシ-6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート
(3.01 g, 7 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 m
L) 溶液を添加し、室温で1時間撹拌した。 反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリニル)-2-プロペン酸 エチルエステル
(3.11 g, 88.9%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H,
s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.12-2.
22 (1H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J
=7.5 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=
5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=16.0 Hz),
7.65 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.5 H
z), 7.79 (1H,d, J=16.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.1 H
z). (2) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-6-イソキノリニル)-2-プロペン酸 エチルエステル
(1.00 g, 2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とエ
タノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (4
mL) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌
した。 反応液を水に注ぎ、1規定 塩酸で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル
から再結晶して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキ
シカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロペン酸 (0.89
g, 94.7%) の結晶を得た。 融点 207-209°C. 元素分析値 C26H36N2O6として 理論値: C, 66.08; H, 7.68; N, 5.93. 実測値: C, 65.85; H, 7.52; N, 5.91.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.49-1.69 (2H, m),
1.83-1.97 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 3.88 (2H, t,
J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J
=5.6 Hz), 5.16 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=16.0 Hz),
7.62 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.84 (1H, d,
J=16.0 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.2 Hz). (3) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル)-2-プロペン酸 (0.47 g, 1 mmol)
と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド 塩酸塩 (0.38g, 2 mmol) と1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール アンモニウム塩 (0.30 g, 2 mmol) のN,N
-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２時間撹
拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル
-n-ヘキサンから再結晶して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プ
ロぺナミド (0.41 g, 87.2%) の結晶を得た。 融点 149-150°C. 元素分析値 C26H37N3O5 0.5H2Oとして 理論値: C, 64.98; H, 7.97; N, 8.74. 実測値: C, 64.71; H, 7.68; N, 8.56.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.47(9H, s), 1.49-1.67 (2H, m),
1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 3.86 (2H, t,
J=6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J
=5.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 5.86 (1H, bs), 6.01 (1H,
bs), 6.60 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5 H
z), 7.71 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=16.2 Hz), 8.33 (1
H, d, J=8.4 Hz). (4) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル)-2-プロぺナミド (0.14 g, 0.3 m
mol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢
酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で
2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結
晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶し
て、(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロ
ペナミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。 融点 223-225°C. 元素分析値 C21H30N3O3Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 60.49; H, 7.49; N, 10.08. 実測値: C, 60.37; H, 7.77; N, 9.73.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.82-2.08 (3
H, m), 3.93-3.99 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=4.8Hz),
6.84 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.28 (1H, bs), 7.64 (1H,
d, J=16.1 Hz), 7.76 (1H, bs), 7.80-7.87 (2H, m),
8.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.64 (3H, bs).
【０２２８】実施例152 (E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペナミ
ド (1) (E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロ
ペナミド 塩酸塩 (2.04 g, 5 mmol) の水 (20 mL) の
懸濁液に１規定 水酸化ナトリウム (20 mL) を添加し
た。 得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。 反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。得られた結晶を酢酸エチルから再結晶し
て、(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロ
ペナミド (1.02 g, 85.0%) の結晶を得た。 融点 173-175°C. 元素分析値 C21H29N3O3として 理論値: C, 67.90; H, 7.87; N, 11.31. 実測値: C, 67.73; H, 7.90; N, 11.03.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.42(2H, bs), 1.47-1.69 (2H, m),
1.81-1.95 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz),4.01 (2
H, s), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.89 (1H, bs), 6.04
(1H, bs), 6.65(1H, d, J=15.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J
=1.4, 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.78 (1H,
d, J=15.6 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz). 粉末Ｘ線結晶回折のデータ 回折角：２θ（°） 面間隔：ｄ値（オンク゛ストローム） ８．６２ １０．２ ９．９８ ８．８６ １７．４ ５．０９ ２３．０ ３．８７ ２１．９ ４．０６ ２６．３ ３．３８ ２４．２ ３．６８ 実施例153 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1,3-オ
キサゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ホルミル-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート (0.34 g, 0.8 mmol) とp-トルエンスルホニ
ルメチルイソシアニド (0.16 g, 0.8 mmol) および炭酸
カリウム (0.22 g, 1.6 mmol)のメタノール (10 mL) 溶
液を３０分間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、析
出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから
再結晶して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6
-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3
-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.34 g, 91.9%)
の結晶を得た。 融点 152-153°C.元素分析値 C26H35N3O5として 理論値: C, 66.50; H, 7.51; N, 8.95. 実測値: C, 66.25; H, 7.57; N, 9.00.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m),
1.84-1.98 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t,
J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 7.53 (1H, d, J=0.8 Hz),
7.72-7.78 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=0.
8 Hz), 8.45 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1,3-オ
キサゾール-5-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル]メチルカルバメート (0.28 g, 0.6 mmol) の
酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチ
ル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で１時間
撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメ
タノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-
(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1,3-オキ
サゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.2
2 g, 91.7%) の結晶を得た。 融点 211-213°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.84-1.93 (2
H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 3.96-4.01 (4H, m),4.20
(2H, d, J=5.4 Hz), 8.00-8.02 (3H, m), 8.36 (1H, d,
J=9.0 Hz), 8.64(1H, s), 8.82 (3H, bs).
【０２２９】実施例154 2-[[3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキ
シ]アセトアミド (1) ４−ベンジルオキシフタル酸無水物 (25.42 g, 100
mmol)のメタノール (200 mL) 懸濁溶液に28％ナトリウ
ムメトキシドメタノール溶液 (21.22 g, 110 mmol) を
添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を1規定塩酸
(150 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチルホルムアミド
(200 mL) に溶解し、2-(イソブチルアミノ)酢酸メチル
(17.42 g, 120 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (23.00 g, 120 mmo
l) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (18.34 g, 120
mmol) を添加し、室温で３時間撹拌した。 反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 残留物をメタノール (50 mL) に溶解して２８％
ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (38.59 g,200 mm
ol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌し
た。 反応液を１規定塩酸 (200 mL) に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶
出する成分を濃縮し、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-
2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリン
カルボン酸 メチルエステル (4.76 g, 12.1%) の油状物
を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78-1.8
7 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J=7.5 Hz),
5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H,
m), 8.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.34 (1H, s). あとに溶出する成分を濃縮し、6-ベンジルオキシ-4-ヒ
ドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸メチルエステル (21.41 g,54.4%)
の結晶を得た。 融点 109-110°C. 元素分析値 C22H23NO5として 理論値: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67. 実測値: C, 69.28; H, 5.93; N, 3.48.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.81 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.66-1.8
5 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.35 (2H, d, J=7.5 Hz),
5.21 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.38-
7.49 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.38 (1H, d,
J=8.8 Hz), 11.12(1H, s). (2) 6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチ
ルエステル (7.86 g, 20 mmol) のN,N-ジメチルホルム
アミド (100 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、
0.96 g, 24 mmol)を０°Cで添加し、０°Cで３０分間撹
拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメ
タンスルホンイミド (8.57 g, 24 mmol)を添加し、室温
で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ
-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メ
チルエステル (10.50 g, 100%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.92-2.0
5 (1H, m), 3.99 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.23-7.48
(2H, m), 8.37 (1H, d, J=9.2 Hz). (3) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸 メチルエステル (10.50 g,20 mmo
l) と2-フルオロフェニルボロン酸 (3.36 g, 24 mmol)
と炭酸ナトリウム(5.30 g, 50 mmol)のトルエン (50 m
L) とエタノール (10 mL) と水 (10 mL)の混合物をアル
ゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合
物にテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム
(1.16 g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１２時
間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-
(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (6.
06 g, 65.9%) の結晶を得た。 融点 106-107°C. 元素分析値 C28H26NO4Fとして 理論値: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05. 実測値: C, 73.18; H, 5.83; N, 2.86.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.92 (3
H, d, J=7.0 Hz), 2.05-2.19 (1H, m), 3.47 (3H, s),
3.86 (1H, dd, J=7.6, 13.8 Hz), 4.08 (1H, dd,J=7.6,
13.8 Hz), 4.98 (2H, s), 6.50-6.52 (1H, m), 7.13-
7.50 (10H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２３０】(4) 6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェ
ニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリンカルボン酸メチルエステル (0.46 g, 1 mmol) の
メタノール (30 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物
(0.42 g, 10 mmol) の水溶液 (3mL) を添加した。 得
られた混合物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に
注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸
エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、6-ベ
ンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (0.4
1 g, 93.2%) の結晶を得た。 融点 178-179°C. 元素分析値 C27H24NO4F 0.25H2Oとして 理論値: C, 72.07; H, 5.49; N, 3.11. 実測値: C, 72.28; H, 5.20; N, 2.80.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.09-2.2
3 (1H, m), 3.75-3.96 (2H, m), 4.38 (1H, bs), 4.98
(2H, s), 6.49-6.51 (1H, m), 7.10-7.48 (10H,m), 8.3
0 (1H, d, J=8.8 Hz). (5) 6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボ
ン酸 (4.90 g, 11 mmol) のテトラヒドロフラン (50 m
L) 溶液にオキサリル クロリド (1.1 mL, 13.2 mmol)
とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温
で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物を
テトラヒドロフラン (30 mL) に溶解した。 得られた
溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.46 g, 38.5 m
mol) の1,2-ジメトキシエタン (30 mL)懸濁液に０°Cで
滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌し
た。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エ
チル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベン
ジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチ
ル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.38 g, 92.4
%) の結晶を得た。 融点 191-192°C. 元素分析値 C27H26NO3F 0.25H2Oとして 理論値: C, 74.38; H, 6.13; N, 3.21. 実測値: C, 74.52; H, 6.20; N, 3.16.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.85 (1
H, bs), 2.18-2.32 (1H,m), 4.08-4.29 (2H, m), 4.44
(2H, s), 4.94 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.0
9 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.18-7.36 (7H, m), 7.43
-7.54 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz). (6) 6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-3-ヒド
ロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.
31 g, 10 mmol) のトルエン (50 mL) 懸濁液に塩化チオ
ニル (1.5 mL, 20 mmol) を添加した。 得られた混合
物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液
をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-
(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリ
ノン (4.29 g, 95.3%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 3.94 (1H, dd,
J=7.9, 13.1 Hz), 4.31 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.35 (1
H, dd, J=7.9, 13.1 Hz), 4.43 (1H, d, J=12.4 Hz),
4.95 (2H, s), 6.36-6.38 (1H, m), 7.12-7.35 (9H,
m), 7.45-7.56 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz). (7) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-(2-フルオロ
フェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.27
g, 9.5 mmol) とフタルイミドカリウム (2.65 g,14.3 m
mol) のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)溶液を室温
で６時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、2-[[6-ベンジルオ
キシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソイン
ドール-1,3(2H)-ジオン (5.07 g, 95.3%) の非晶質体を
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 3.94 (1H, dd,
J=7.3, 14.8 Hz), 4.33 (1H, dd, J=7.3, 13.9 Hz), 4.
57 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.
93 (2H, s), 6.34(1H, d, J=2.6 Hz), 7.01-7.45 (10H,
m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２３１】(8) 2-[[6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ
フェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジ
オン (5.05 g, 9 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液に
ヒドラジン一水和物 (1.3 mL, 27mmol) を添加した。
得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロ
フラン (50 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (3.1 m
L, 13.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で
１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸
エチル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル [6-ベ
ンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (4.27 g, 89.5%) の結晶を得た。 融点 138-139°C. 元素分析値 C32H35N2O4Fとして 理論値: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28. 実測値: C, 72.27; H, 6.38; N, 5.22.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 3.83-3.94 (1H, m), 3.99-
4.38 (3H, m), 4.58 (1H, bs), 4.95 (2H, s), 6.33 (1
H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.1
6-7.38 (8H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=
9.0 Hz). (9) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフ
ェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (3.98 g, 7.5 mmol)
と5％パラジウム炭素 (1.5 g) のエタノール (50 mL)
懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触
媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 得られた結
晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから
再結晶して、tert-ブチル [4-(2-フルオロフェニル)-6-
ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリニル]メチルカルバメート (3.11 g, 94.2%) の
結晶を得た。 融点 163-164°C. 元素分析値 C25H29N2O4F 0.5H2Oとして 理論値: C, 66.80; H, 6.73; N, 6.23. 実測値: C, 66.80; H, 6.93; N, 6.28.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.11-2.28 (1H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.02-
4.21 (2H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 4.60 (1H, bs), 6.
37 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.2, 8.8 H
z), 7.13-7.23 (4H,m), 7.34-7.47 (1H, m), 8.28 (1H,
d, J=8.8 Hz). (10) tert-ブチル [4-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロ
キシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル]メチルカルバメート (0.44 g, 1 mmol)と2-ヨー
ドアセトアミド (0.37 g, 2 mmol) と1,8-ジアザビシク
ロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.30 mL, 2 mmol)のN,N-ジ
メチルホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時間
撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-
アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(2-フルオロフェニル)-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチルカルバメート (0.30 g, 61.2%) の結晶を得た。 融点 186-188°C. 元素分析値 C27H32N3O5F 0.25H2Oとして 理論値: C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37. 実測値: C, 64.74; H, 6.32; N, 7.97.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3
H, d, J=6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.32 (1H, m),
3.85-4.00 (4H, m), 4.35 (2H, s), 4.59 (1H, bs),
5.70 (1H, bs), 6.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.50 (1H, b
s), 7.07 (1H, dd,J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.37 (3H,
m), 7.46-7.58 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=9.0Hz). (11) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(2
-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.25 g,
0.5 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水
素の酢酸エチル (5mL) 溶液を加えて、得られた溶液を
室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[[3-(ア
ミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセト
アミド (0.02 g, 10.0%) の非晶質体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3
H, d, J=6.6 Hz), 1.66 (2H, bs), 2.18-2.32 (1H, m),
4.07-4.28 (3H, m), 4.35 (2H, s), 5.77 (1H, bs),
6.27 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.05 (1H, d
d, J=2.6, 8.8 Hz),7.22-7.35 (3H, m), 7.45-7.56 (1
H, m), 8.44 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２３２】実施例155 3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチ
ル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (実施例 8(9) ) (2.42g, 5.5
mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液に水
素化ナトリウム(60％油性、0.33 g, 8.3 mmol) を0°C
で添加し、０°Cで３０分間撹拌した。得られた混合物
にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (2.97
g, 8.3mmol)を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、tert-ブチル[4-(2-フルオロフェニル)-2-イ
ソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメ
ート (2.91 g, 92.4%) の非晶質体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m),
3.89-3.99 (1H, m), 4.07-4.27 (2H, m), 4.33-4.44 (1
H, m), 4.59 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.21
-7.44 (1H, m), 7.48-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=
8.8 Hz). (2) tert-ブチル [4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチ
ル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート
(2.86 g, 5 mmol) と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン (0.14g,0.25 mmol) とトリエチルアミン
(0.77 mL, 5.5 mmol) と酢酸パラジウム (56mg, 0.25 m
mol)のテトラヒドロフラン (20 mL) とメタノール (20
mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気５気圧下、100°Cで１
時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブトキ
シカルボニル)アミノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)
-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリン
カルボン酸 メチルエステル (2.23 g, 92.5%) の結晶を
得た。 融点 180-181°C. 元素分析値 C27H31N2O5Fとして 理論値: C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81. 実測値: C, 66.95; H, 6.55; N, 5.75.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.33 (1H, m),
3.86 (3H, s), 3.89-4.43 (4H, m), 4.62 (1H, bs), 7.
23-7.38 (3H, m), 7.47-7.58 (1H, m), 7.46 (1H, d, J
=1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.53 (1H,
d, J=8.4 Hz).
【０２３３】(3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチ
ルエステル (1.93 g, 4 mmol) のテトラヒドロフラン
(10 mL) とメタノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナ
トリウム (8 mL) を添加した。 得られた混合物を室温
で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸
で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-イソプロピ
ルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボ
ン酸 (1.77 g,94.7%) の結晶を得た。 融点 213-214°C. 元素分析値 C26H29N2O5Fとして 理論値: C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98. 実測値: C, 66.51; H, 6.50; N, 5.99.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3
H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m),
4.84 (1H, bs), 7.22-7.34 (3H, m), 7.46-7.57 (1H,
m), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.51 (1
H, d, J=8.4 Hz). (4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.70 g, 1.5mmol)
と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド 塩酸塩 (0.58 g, 3 mmol) と1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール アンモニウム塩 (0.46 g, 3mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で３時間撹
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロ
フラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(2-フ
ルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ
-6-イソキノリンカルボキサミド (0.67 g, 95.7%) の結
晶を得た。 融点 232-233°C. 元素分析値 C26H30N3O4Fとして 理論値: C, 66.79; H, 6.47; N, 8.99. 実測値: C, 66.39; H, 6.75; N, 8.93.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.22-2.30 (1H, m),
3.92-4.19 (3H, m), 4.32-4.40 (1H, m), 4.69 (1H, b
s), 5.78 (1H, bs), 6.10 (1H, bs), 7.23-7.35 (3H,
m), 7.40 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.7
7 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz). (5) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.37 g,0.8 mm
ol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢
酸エチル (5 mL)溶液を加えて、得られた溶液を室温で
１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結
晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-
(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル
-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (0.
30 g, 93.8%) の結晶を得た。 融点 216-218°C. 元素分析値 C21H23N3O2ClF 2H2Oとして 理論値: C, 57.34; H, 6.19; N, 9.55. 実測値: C, 57.41; H, 5.93; N, 9.71.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93
(3H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.16 (1H, m), 3.62-3.80 (1
H, m), 4.02-4.23 (3H, m), 7.43-7.66 (6H, m),8.03
(1H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J=
8.4 Hz), 8.72 (3H,bs).
【０２３４】実施例156 3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチ
ル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (実施例10(4))
(0.23 g, 0.5 mmol) と塩化シアヌル (0.28 g, 1.5 mmo
l)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°C
で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エ
チル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル [6-シア
ノ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,
2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.
19 g, 86.4%) の結晶を得た。 融点 191-192°C. 元素分析値 C26H28N3O3Fとして 理論値: C, 69.47; H, 6.28; N, 9.35. 実測値: C, 69.37; H, 6.42; N, 9.24.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3
H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m),
3.89-4.05 (1H, m), 4.07-4.44 (3H, m), 4.58 (1H, b
s), 7.20-7.40 (4H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.67 (1
H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.2 Hz). (2) tert-ブチル [6-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-2
-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.13 g, 0.3 mmol) の酢酸エ
チル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 m
L) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノー
ル-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチ
ル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソ
キノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩(0.11 g, 91.7%)
の結晶を得た。 融点 228-230°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94
(3H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.76-3.83 (1
H, m), 3.96-4.22 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=1.4Hz),
7.41-7.72 (4H, m), 7.99 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz),
8.49 (1H, d, J=8.4Hz), 8.74 (3H, bs).
【０２３５】実施例157 2-[[3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキ
シ]アセトアミド 塩酸塩 (1) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸 メチルエステル (10.26 g,20 mmo
l) と3-フルオロフェニルボロン酸 (3.36 g, 24 mmol)
と炭酸ナトリウム(5.30 g, 50 mmol)のトルエン (50 m
L) とエタノール (10 mL) と水 (10 mL)の混合物をアル
ゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合
物にテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム
(1.16 g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１２時
間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-
(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル (6.3
1 g, 68.7%) の結晶を得た。 融点 127-128°C. 元素分析値 C28H26NO4Fとして 理論値: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05. 実測値: C, 73.03; H, 5.63; N, 2.77.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.04-2.1
9 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.8-4.00 (2H, m), 4.99 (2
H, s), 6.57 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.96-7.21 (4H, m),
7.24-7.46 (6H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) 6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボ
ン酸メチルエステル (5.97 g, 13 mmol) のテトラヒド
ロフラン(50 mL)およびメタノール (50 mL)の溶液に水
酸化リチウム一水和物 (1.64 g, 39 mmol) の水溶液 (1
0 mL) を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還
流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にし
た後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 残留物をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解
し、オキサリル クロリド (1.0 mL, 12 mmol) とN,N-ジ
メチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間
撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒ
ドロフラン (30 mL) に溶解した。 得られた溶液をテ
トラヒドロホウ酸ナトリウム(1.32 g, 35 mmol) の1,2-
ジメトキシエタン (30 mL) 懸濁液に０°Cで滴下した。
得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を
１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロ
フェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イ
ソキノリノン (1.39 g, 32.2%) の結晶を得た。 融点 146-146.5°C. 元素分析値 C27H26NO3Fとして 理論値: C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25. 実測値: C, 74.87; H, 6.06; N, 3.12.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.2
8 (1H, m), 2.58 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J=7.6 Hz),
4.41 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.91 (2H, s), 6.31 (1H, d,
J=2.2 Hz), 6.95-7.37 (9H, m), 7.44-7.52 (1H, m),
8.25 (1H, d, J=8.8 Hz). (3) 6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒド
ロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.
88 g, 9 mmol) のトルエン (30 mL) 懸濁液に塩化チオ
ニル (1.3 mL, 18 mmol) を添加した。 得られた混合
物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液
をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-
(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリ
ノン (3.71 g, 91.8%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.3
1 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, s),
4.96 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.98-7.32 (9
H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２３６】(4) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-
(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリ
ノン (3.60 g, 8 mmol) とフタルイミドカリウム (2.22
g, 12mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)溶液
を室温で６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢
酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-
[[6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.95 g, 88.2
%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.2
7 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.75 (2H, s),
4.92 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.98-7.14 (4
H, m), 7.21-7.40 (6H, m), 7.68-7.78 (4H, m), 8.38
(1H, d, J=8.8 Hz). (5) 2-[[6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.92 g,
7 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液にヒドラジン一水
和物 (1.0 mL, 21mmol) を添加した。 得られた混合物
を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (30 mL)
に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (2.4 mL, 10.5 mmol) を
添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、tert-ブチル [(6-ベンジルオキシ
-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (3.47
g, 93.5%) の結晶を得た。 融点 180-181°C. 元素分析値 C32H35N2O4Fとして 理論値: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28. 実測値: C, 72.30; H, 6.48; N, 5.32.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.16 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.94 (2H, s), 6.31 (1H, d,
J=2.6 Hz), 6.89-7.35 (9H, m), 7.41-7.52 (1H, m),
8.36 (1H, d, J=8.8 Hz). (6) tert-ブチル [(6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフ
ェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチルカルバメート (3.18 g, 6 mmol) と5
％パラジウム炭素 (1.0 g) のテトラヒドロフラン (20
mL) とエタノール(20 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室
温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧
下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサン
から結晶化して、tert-ブチル [(4-(3-フルオロフェニ
ル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.54 g, 9
6.2%)の結晶を得た。 融点 161-163°C. 元素分析値 C25H29N2O4Fとして 理論値: C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36. 実測値: C, 67.91; H, 6.89; N, 6.38.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=5.7 Hz),
4.18 (2H, d, J=4.5 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.34 (1H,
d, J=2.1 Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.38-7.46 (1H,
m), 7.87 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J=8.4 Hz). (7) tert-ブチル [(4-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロ
キシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル)メチルカルバメート (0.44 g, 1 mmol)と2-ヨー
ドアセトアミド (0.37 g, 2 mmol) と1,8-ジアザビシク
ロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.3 mL, 2 mmol)のN,N-ジ
メチルアセトアミド (10 mL) 溶液を７０°Cで１０時間
撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-
(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(3-フルオロフェニル)
-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.21 g, 42.9%) の結晶を得
た。 融点 241-242°C. 元素分析値 C27H32N3O5F 0.25H2Oとして 理論値: C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37. 実測値: C, 64.61; H, 6.66; N, 8.07.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.0 Hz),
4.35 (2H, s), 4.86 (1H, bs), 6.15 (1H, bs), 6.31
(1H, d, J=2.6 Hz), 6.59 (1H, bs), 6.99-7.25 (4H,
m), 7.45-7.54 (1H,m), 8.42 (1H, d, J=9.2 Hz). (8) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-
(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15
g, 0.3 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化
水素の酢酸エチル (5mL) 溶液を加えて、得られた溶液
を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、酢
酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-
[[3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキ
シ]アセトアミド 塩酸塩 (0.12 g, 92.3%) の結晶を得
た。 融点 209-210°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.84 (2H,bs), 3.94-4.08 (2H, m), 4.3
9 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18-7.41(5H,
m), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.59 (3H, bs).
【０２３７】実施例158 3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチ
ル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (実施例 11 (6) ) (1.76 g,
4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に
水素化ナトリウム(60％油性、0.19 g, 4.8 mmol)を０°
Cで添加し、0°Cで30分間撹拌した。 得られた混合物
にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (1.71
g, 4.8 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、tert-ブチル [4-(3-フルオロフェニル)-2-
イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニル
オキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (2.30 g, 100%)の油状物を得た。1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s),2.14-2.2
8 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.23 (2H, d, J=
5.6 Hz), 4.50(1H, bs), 6.80 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.9
6-7.08 (2H, m), 7.18-7.59 (3H, m),8.55 (1H, d, J=
8.8 Hz). (2) tert-ブチル [(4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ
-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート
(2.29 g, 4 mmol) と1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン (0.11g, 0.2 mmol) とトリエチルアミン
(0.6 mL, 4.4 mmol) と酢酸パラジウム (45mg, 0.2 mmo
l)のテトラヒドロフラン (20 mL) とメタノール (20 m
L)の混合物を一酸化炭素雰囲気５気圧下、１００°Cで
１時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブト
キシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(3-フルオロフェニ
ル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノ
リンカルボン酸 メチルエステル (1.76 g, 91.2%) の結
晶を得た。 融点 206-208°C. 元素分析値 C27H31N2O5Fとして 理論値: C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81. 実測値: C, 66.96; H, 6.63; N, 5.59.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H,
d, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.54 (1H, b
s), 6.99-7.08 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.62 (1
H, d, J=1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.5
0 (1H, d, J=8.4 Hz). (3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.
45 g, 3 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とメタ
ノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (6 m
L) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して、3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(3-フ
ルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ
-6-イソキノリンカルボン酸 (1.34 g, 95.7%) の結晶を
得た。 融点 206‐207°C. 元素分析値 C26H29N2O5Fとして 理論値: C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98. 実測値: C, 66.39; H, 6.33; N, 5.63.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9
H, s), 2.10-2.29 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.17 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.49 (1H, bs), 7.05-7.27
(3H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 8.3
6 (1H, d, J=8.4 Hz). (4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (1.17 g, 2.5mmol)
と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド 塩酸塩 (0.96 g, 5 mmol) と1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール アンモニウム塩 (0.76 g, 5mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２時間撹
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロ
フラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(3-フ
ルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ
-6-イソキノリンカルボキサミド (0.81 g, 69.8%) の結
晶を得た。 融点 147-149°C. 元素分析値 C26H30N3O4F 0.5H2Oとして 理論値: C, 65.53; H, 6.56; N, 8.82. 実測値: C, 65.91; H, 6.44; N, 8.87.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.77 (1H, b
s), 6.11 (1H, bs), 6.98-7.25 (3H, m), 7.37 (1H, d,
J=1.8 Hz), 7.45-7.56 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.
8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz). (5) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.28 g,0.6 mm
ol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢
酸エチル (5 mL)溶液を加えて、得られた溶液を室温で
１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結
晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-
(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル
-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (0.
22 g, 91.7%) の結晶を得た。 融点 292-293°C. 元素分析値 C21H23N3O2ClF 0.5H2Oとして 理論値: C, 61.09; H, 5.86; N, 10.18. 実測値: C, 60.79; H, 6.09; N, 10.04.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-
2.19 (1H, m), 3.87 (2H,bs), 4.00-4.20 (2H, m), 7.2
6-7.45 (4H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 8.01 (1H,dd, J=
1.6, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J=8.4 H
z), 8.61 (3H, bs).
【０２３８】実施例159 (E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミ
ド 塩酸塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソ
キノリンカルボン酸 (6.31 g, 14 mmol) とN-メチルモ
ルホリン (1.8 mL, 16.8 mmol) のテトラヒドロフラン
(50 mL) 溶液に０°Cでクロロギ酸エチル (1.6 mL, 16.
8 mmol) を添加し、０°Cで10分間撹拌した。 得られ
た混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.59 g, 42
mmol) およびメタノール (5 mL) を添加し、０°Cで1
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 析出した結晶を酢酸
エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-
ブチル (6-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1-オキソ-4
-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (4.73 g,77.4%) の結晶を得た。 融点 169-170°C. 元素分析値 C26H32N2O4として 理論値: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42. 実測値: C, 71.25; H, 7.49; N, 6.35.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.04 (1H, bs), 2.16-2.29 (1H, m), 4.06 (2H,
d, J=7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.64 (2H,
d, J=6.0 Hz), 4.66 (1H, bs), 6.89 (1H, s), 7.22-7.
27 (2H, m), 7.49-7.54 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.0
Hz). (2) tert-ブチル (6-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1
-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)
メチルカルバメート (4.58 g, 10.5 mmol)のテトラヒド
ロフラン (50 mL) 溶液に二酸化マンガン (13.7 g) を
添加し、室温で12時間間撹拌した。二酸化マンガンをろ
取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル
(6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.12
g, 90.4%) の結晶を得た。 融点 183-184°C. 元素分析値 C26H30N2O4として 理論値: C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45. 実測値: C, 71.79; H, 6.84; N, 6.36.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.24 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.51 (1H, bs), 7.26-7.30
(2H, m), 7.44 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.51-7.59 (3H,
m), 7.92 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.59 (1H, d, J=
8.2 Hz), 9.95 (1H,s). (3) ジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル(1.0 mL, 5
mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に水
素化ナトリウム (60％油性、0.20 g, 5 mmol)を添加
し、室温で10分間撹拌した。得られた混合物にtert-ブ
チル (6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート
(2.17 g, 5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 m
L) 溶液を添加し、室温で1時間撹拌した。 反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸エチ
ルエステル (2.03 g, 71.7%) の非晶質体を得た。 融点 147-148°C. 元素分析値 C30H36N2O5として 理論値: C, 71.40; H, 7.19; N, 5.55. 実測値: C, 71.37; H, 7.15; N, 5.43.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.31 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m),
4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.13-4.28 (4H, m), 4.53 (1
H, bs), 6.37 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.00 (1H, d, J=1.
4 Hz), 7.18-7.28(2H, m), 7.44-7.67 (5H, m), 8.44
(1H, d, J=8.0 Hz). (4) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸エチルエステル
(0.70g, 1.4 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) と
エタノール (10 mL)溶液に１規定 水酸化ナトリウム (3
mL) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹
拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にし
た後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結
晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.56 g, 84.
8%)の結晶を得た。 融点 172-173°C. 元素分析値 C28H32N2O5として 理論値: C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85. 実測値: C, 70.08; H, 6.80; N, 5.65.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9
H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.15 (2H, d, J=4.0 Hz), 5.62 (1H, bs), 6.27 (1H,
d, J=16.0 Hz), 6.82 (1H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.
48-7.58 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz). (5) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.33 g, 0.7mmo
l) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol) と1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.21 g,1.4 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸
エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3
-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イ
ソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキ
ノリニル]-2-プロぺナミド (0.31 g, 93.9%) の結晶を
得た。 融点 146-147°C. 元素分析値 C28H33N3O4 0.25H2Oとして 理論値: C, 70.05; H, 7.03; N, 8.75. 実測値: C, 70.08; H, 7.09; N, 8.64.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, b
s), 6.38 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.
30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4
Hz). (6) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.24 g, 0. 5
mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の
酢酸エチル (5 mL)溶液を加えて、得られた溶液を室温
で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した
結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶
して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プ
ロぺナミド 塩酸塩 (0.20 g, 95.2%) の結晶を得た。 融点 223-225°C. 元素分析値 C23H26N3O2Cl 1.5H2Oとして 理論値: C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57. 実測値: C, 63.15; H, 6.66; N, 9.34.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.06-
2.16 (1H, m), 3.87 (2H,d, J=4.8 Hz), 4.08 (2H, s),
6.56 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.19 (1H, bs), 7.31 (1H,
d, J=16.0 Hz), 7.42-7.44 (2H, m), 7.54-7.63 (3H,
m), 7.69 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J=1.2, 8.8 Hz),
8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (3H, bs).
【０２３９】実施例160 (E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミ
ド (1) (E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-
4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺ
ナミド 塩酸塩 (実施例159 (6))(0.13 g, 0.3mmol) を
水 (10 mL) 溶解させ、飽和炭酸カリウム水溶液 （10m
L）を添加し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-
2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.06 g, 54.5%) の結
晶を得た。 融点 228-230°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.47 (2
H, bs), 2.19-2.33 (1H,m), 3.69 (2H, s), 4.22 (2H,
d, J=7.0 Hz), 5.70 (2H, bs), 6.43 (1H, d, J=15.8 H
z), 6.99 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.4
7-7.55 (4H, m),7.58 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.44
(1H, d, J=8.4 Hz). エタノール-酢酸エチルから再結晶して、別の結晶形の
結晶を得た。 融点 275-276°C 粉末Ｘ線結晶回折のデータ 回折角：２θ（°） 面間隔：ｄ値（オンク゛ストローム） ８．６６ １０．２ １３．６ ６．５０ １７．５ ５．０７ ２１．４ ４．１５
【０２４０】実施例161 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトア
ミド 塩酸塩 (1) ４−ベンジルオキシフタル酸無水物 (2.54 g, 10 m
mol)のエタノール (30 mL) 懸濁溶液に20％ナトリウム
エトキシドエタノール溶液(3.74 g, 11 mmol) を添加
し、室温で１時間撹拌した。 反応液を1規定塩酸 (150
mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (200
mL) に溶解し、2-(イソブチルアミノ)酢酸tert-ブチル
エステル (2.25 g, 12 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (2.30 g, 1
2 mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.84 g, 1
2 mmol) を添加し、室温で３時間撹拌した。 反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライン
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。 残留物をエタノール (30 mL) に溶解して20％
ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (6.80 g,20 mmo
l) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌し
た。 反応液を１規定 塩酸 (20 mL) に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶
出する成分を濃縮し、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-
2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリン
カルボン酸 tertブチルエステル (0.40 g, 9.5%) の油
状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78-1.8
7 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J=7.5 Hz),
5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H,
m), 8.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.34 (1H, s). あとに溶出する成分を濃縮し、6-ベンジルオキシ-4-ヒ
ドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (1.51g, 35.
7%) の結晶を得た。 融点 133-134°C. 元素分析値 C25H29NO5として 理論値: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31. 実測値: C, 70.84; H, 6.85; N, 3.11.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.81 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.64 (9
H, s), 1.73-1.84 (1H, m), 4.38 (2H, d, J=7.4 Hz),
5.21 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.35-
7.51 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.37 (1H, d,
J=8.8 Hz), 11.17(1H, s). (2) 6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-
ブチルエステル (6.35 g, 15 mmol) のN,N-ジメチルホ
ルムアミド (50 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油
性、0.72 g, 18 mmol)を0°Cで添加し、0°Cで30分間撹
拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメ
タンスルホンイミド (6.43 g, 18 mmol)を添加し、室温
で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ
-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸te
rt-ブチルエステル (6.62 g, 81.2%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.64 (9
H, s), 2.04-2.15 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz),
5.18 (2H, s), 7.20-7.56 (7H, m), 8.34 (1H, d,J=9.2
Hz). (3) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (6.52g, 12
mmol) とフェニルボロン酸 (1.76 g, 14.4 mmol) と炭
酸ナトリウム (3.18g, 30 mmol)のトルエン (50 mL) と
エタノール (10 mL) と水 (10 mL) の混合物をアルゴン
雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。 得られた混合物
にテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム (0.6
9 g, 0.6 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１０時間
加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-2-イ
ソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (5.01 g, 86.4
%) の結晶を得た。 融点 138-139°C. 元素分析値 C31H33NO4として 理論値: C, 76.99; H, 6.88; N, 2.90. 実測値: C, 77.04; H, 6.80; N, 2.70.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.15 (9
H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 3.98 (2H, d, J=7.5 Hz),
4.95 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 (1H, d
d, J=2.4, 8.8 Hz), 7.25-7.36 (6H, m), 7.40-7.45 (4
H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz). (4) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブ
チルエステル (9.03 g, 25 mmol) のトリフルオロ酢酸
(30 mL) 溶液を室温で３時間撹拌した。 反応混合物を
減圧下濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-2-イ
ソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリンカルボン酸 (3.50 g, 82.0%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.09-2.1
4 (1H, m), 3.83 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.96 (2H, s),
6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-7.44 (11H, m), 8.29
(1H, d, J=8.7 Hz). (5) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (3.42
g, 8 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液にオキ
サリル クロリド (0.84 mL, 9.6 mmol) とN,N-ジメチル
ホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフ
ラン (20 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒ
ドロホウ酸ナトリウム (1.06 g, 28 mmol) の1,2-ジメ
トキシエタン (20 mL) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得
られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規
定 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジ
イソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキ
シ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2
H)-イソキノリノン (2.92 g, 88.5%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.16-2.4
0 (2H, m), 4.18 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.43 (2H, s),
4.89 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, d
d, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.34 (7H, m), 7.44-7.52 (3
H, m), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz).
【０２４１】(6) 6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチ
ル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
(2.89 g, 7 mmol) のトルエン (30 mL) 懸濁液に塩化チ
オニル (1.0 mL, 14 mmol) を添加した。 得られた混
合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチ
ル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
(2.61 g, 86.4%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.12-2.3
1 (1H, m), 4.16 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.37 (2H, s),
4.93 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.13 (1H, d
d, J=2.3, 9.0 Hz), 7.19-7.35 (7H, m), 7.45-7.54 (3
H, m), 8.41 (1H, d, J=9.0 Hz). (7) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4
-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (2.59 g, 6 mmol) と
フタルイミドカリウム (1.67 g, 9 mmol) のN,N-ジメチ
ルホルムアミド (30 mL)溶液を室温で６時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液
を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して、2-[(6-ベンジルオキシ-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオ
ン (3.04 g, 93.5%) の結晶を得た。 融点 113-114°C. 元素分析値 C35H30N2O4 0.25H2Oとして 理論値: C, 76.83; H, 5.62; N, 5.12. 実測値: C, 76.68; H, 5.79; N, 4.93.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 2.14-2.2
8 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.76 (2H, s),
4.91 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.10 (1H, d
d, J=2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.39 (10H, m), 7.66-7.76
(4H, m), 8.39 (1H,d, J=8.8 Hz). (8) 2-[(6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-
イソインドール-1,3(2H)-ジオン (2.98 g, 5.5 mmol)
のエタノール (30 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (0.8
mL, 16.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を１時
間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。残留物をテトラヒドロフラン(20 mL) に溶解
し、二炭酸ジ t-ブチル (1.9 mL, 8.3 mmol) を添加し
た。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピル
エーテルから再結晶して、tert-ブチル (6-ベンジルオ
キシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ
-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.29 g, 81.2
%) の結晶を得た。 融点 141-142°C. 元素分析値 C32H35N2O4として 理論値: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46. 実測値: C, 74.60; H, 7.13; N, 5.45.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.17 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.45 (1H, bs), 4.92 (2H,
s), 6.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4,
9.0 Hz), 7.17-7.37(7H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 8.38
(1H, d, J=9.0 Hz). (9) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート (2.05 g, 4 mmol) と5％パラジウム
炭素 (0.6 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) とエタノ
ール (10 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間
撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮し
た。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエー
テルから再結晶して、tert-ブチル (6-ヒドロキシ-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチルカルバメート (1.56 g, 92.3%) の結
晶を得た。 融点 218-219°C. 元素分析値 C25H30N2O4として 理論値: C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63. 実測値: C, 70.85; H, 7.10; N, 6.62.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.33 (1H,
d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20-
7.27 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.97 (1H, bs), 8.
30 (1H, d, J=8.8 Hz). (10) tert-ブチル (6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチ
ルカルバメート (0.63 g, 1.5 mmol) と2-ヨードアセト
アミド (0.43 g, 2.3 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.
4.0］-7-ウンデセン (0.34 mL, 2.3 mmol)のN,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時間撹拌
した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル 6-(2-アミ
ノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメ
ート (0.32 g, 44.4%) の結晶を得た。 融点 226-227°C. 元素分析値 C27H33N3O5として 理論値: C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76. 実測値: C, 67.36; H, 6.73; N, 8.60.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38
(9H, s), 2.07-2.21 (1H,m), 3.88 (2H, d, J=6.6 Hz),
3.95 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.30(1H, d,
J=2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.5
2 (8H, m), 8.24(1H, d, J=8.8 Hz). (11) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (0.24 g, 0.5 mmol)
の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エ
チル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時
間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶を
メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、2-[[3-
(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩
酸塩 (0.19 g, 95.0%) の結晶を得た。 融点 185-186°C. 元素分析値 C22H26N3O3Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 62.23; H, 6.44; N, 9.75. 実測値: C, 62.18; H, 6.40; N, 9.89.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.01-
2.18 (1H, m), 3.37 (2H,bs), 3.85 (2H, bs), 4.05 (2
H, d, J=6.8 Hz), 4.36 (2H, s), 6.30 (1H, d,J=2.0 H
z), 7.19 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.36-7.40 (2H,
m), 7.52-7.58 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.5
5 (3H, s).
【０２４２】実施例162 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトア
ミド (1) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (0.38 g, 0.8 mmol)
の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エ
チル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時
間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物を１規定
水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、室温で１０分間
攪拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 析出した結晶を酢酸エ
チル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[[3-
(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド
(0.19g, 63.3%) の結晶を得た。 融点 161-163°C. 元素分析値 C22H25N3O3 0.25H2Oとして 理論値: C, 68.82; H, 6.69; N, 10.94. 実測値: C, 69.02; H, 6.71; N, 10.80.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.29 (2
H, bs), 2.18-3.66 (2H,s), 4.19 (2H,d, J=7.4 Hz),
4.32 (2H, s), 5.81 (1H, bs), 6.30 (1H, d, J=2.4 H
z), 6.51 (1H, bs), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz),
7.24-7.29 (2H, m),7.44-7.56 (3H, m), 8.43 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.55 (3H, s). 実施例163 (E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナ
ミド 塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリンカルボン酸 (4.60 g, 10 mmol) とN-メチ
ルモルホリン (1.3 mL, 12 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (30 mL) 溶液に０°Cでクロロギ酸エチル (1.2 mL,
12 mmol) を添加し、０°Cで１０分間撹拌した。 得ら
れた混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.13 g,
30 mmol) およびメタノール (5 mL)を添加し、０°Cで
１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 析出した結晶を酢
酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、ter
t-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシメチル-2-ネオペン
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (2.89 g, 64.8%) の結晶を得た。 融点 92-93°C. 元素分析値 C25H38N2O5として 理論値: C, 67.24; H, 8.58; N, 6.27. 実測値: C, 67.09; H, 8.43; N, 6.25.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.46-1.63 (11H,m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.80
(1H, bs), 3.85 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.14 (2H,bs), 4.
56 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.82 (2H, s), 5.15 (1H, bs),
7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, s), 8.19 (1H,
d, J=8.4 Hz). (2) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル
-6-ホルミル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル)メチルカルバメート (2.27 g, 6.2 mmol)のテトラヒ
ドロフラン (30 mL) 溶液に二酸化マンガン (8.1 g) を
添加し、室温で１２時間間撹拌した。二酸化マンガンを
ろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチ
ル (4-ブトキシ-6-ホルミル- 2-ネオペンチル-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート
(2.52 g, 91.6%) の結晶を得た。 融点 149-150°C. 元素分析値 C25H38N2O5 0.25H2Oとして 理論値: C, 66.87; H, 8.19; N, 6.24. 実測値: C, 67.09; H, 8.15; N, 6.05.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (9H, s), 1.06 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.71 (2H, m), 1.84-1.98
(2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.
61 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.96 (1H, dd,
J=1.7, 8.4 Hz),7.53 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.55 (1H,
d, J=8.4 Hz), 10.19 (1H, s).
【０２４３】(3) ジエチルホスホノ酢酸 エチルエステ
ル(1.1 mL, 5.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3
0 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.22 g, 5.
5 mmol)を添加し、室温で１０分間撹拌した。得られた
混合物にtert-ブチル (4-ブトキシ-6-ホルミル- 2-ネオ
ペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート(2.45 g, 5.5 mmol) のN,N-ジメチル
ホルムアミド (10 mL)溶液を添加し、室温で1時間撹拌
した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、(E)-3-[4-ブトキシ-3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペ
ンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-
プロペン酸 エチルエステル (2.03g, 71.7%) の非晶質
体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.06 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-
1.66 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.88 (2H, t,J=6.6
Hz), 4.14 (2H, bs), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.58
(2H, d, J=5.2 Hz), 4.71 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=1
6.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz),7.77 (1H, d,
J=1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J=16.2 Hz), 8.39 (1H, d,
J=8.4 Hz). (4) (E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 エチルエステル
(0.67g, 1.3 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) と
エタノール (5 mL)溶液に１規定 水酸化ナトリウム (3
mL) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌
した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶し
て、(E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.53 g, 84.1
%) の結晶を得た。 融点 138-139°C. 元素分析値 C27H38N2O6として 理論値: C, 66.64; H, 7.87; N, 5.76. 実測値: C, 66.57; H, 7.84; N, 5.57.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.07 (3H, t, J=7.
3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-1.94
(2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.
59 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.32 (1H, bs), 6.57 (1H, d,
J=15.7 Hz), 7.58(1H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (1H, s),
7.83 (1H, d, J=15.7 Hz), 8.29 (1H, d,J=8.5 Hz). (5) (E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.34 g, 0.7 m
mol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド 塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol) と1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.21g, 1.4 mmo
l) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で
２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢
酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)
-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.29 g, 87.9%) の
結晶を得た。 融点 121-122°C. 元素分析値 C27H39N3O5 0.5H2Oとして 理論値: C, 65.56; H, 8.15; N, 8.50. 実測値: C, 66.18; H, 8.06; N, 8.59.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.
2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.83-1.93
(2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.
58 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.74 (1H, b
s), 5.91 (1H, bs),6.60 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.58 (1
H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.7
5 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz). (6) (E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.24 g,0. 5
mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の
酢酸エチル (5 mL)溶液を加えて、得られた溶液を室温
で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した
結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、
(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナ
ミド 塩酸塩 (0.19 g, 90.5%) の結晶を得た。 融点 187-188°C. 元素分析値 C22H32N3O3Cl 0.75H2Oとして 理論値: C, 60.68; H, 7.75; N, 9.65. 実測値: C, 60.53; H, 7.74; N, 9.73.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.9
6 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H, bs),
4.91 (1H, bs), 6.84 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.29 (1H,
bs), 7.63 (1H,d, J=15.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.4 H
z), 7.87 (1H, bs), 8.29 (1H, d, J=8.4Hz), 8.58 (3
H, bs).
【０２４４】実施例164 2-[[3-(アミノメチル)- 2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,
4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノ
リニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (1) ４−ベンジルオキシフタル酸無水物 (4.07 g, 16 m
mol) と2-(イソブチルアミノ)酢酸エチル (2.86 g, 18
mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を室温で１
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチ
ルホルムアミド (30 mL) に溶解し、炭酸カリウム (2.2
1 g, 16 mmol) とヨウ化エチル (1.5 mL, 19.2 mmol)
を添加した。 その混合物を室温で３時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 残留物をエタノール (50 mL) に溶解し
て２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (10.9
g, 32 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間
撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (70 mL) に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
先に溶出する成分を濃縮し、7-ベンジルオキシ-4-ヒド
ロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリンカルボン酸 エチルエステル (4.21 g, 66.6%) の
油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.77-1.91 (1H, m), 4.42-4.52 (4H,
m), 7.31-7.58 (6H, s), 7.97 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.
10 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.45 (1H, s). あとに溶出する成分を濃縮し、6-ベンジルオキシ-4-ヒ
ドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸 エチルエステル (0.80 g,12.7%)
の結晶を得た。 融点 92-93°C. 元素分析値 C23H25NO5として 理論値: C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54. 実測値: C, 69.68; H, 6.20; N, 3.51.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.81 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.39 (2H, d, J
=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 7.
28-7.49 (6H, m), 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.38 (1H,
d, J=8.8 Hz), 11.23 (1H, s). (2) 6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (5.93 g, 15 mmol) と4,4,4-トリフルオロ
ブタノ−ル (2.31 g, 18 mmol) とトリブチルホスフィ
ン (7.5 mL, 30 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL)
溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン (7.57
g, 30 mmol) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌
した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ
-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキ
シ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエ
ステル (6.71 g, 88.5%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.90-2.37 (5H, m), 3.83-3.92 (4H,
m), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.03 (1
H, d, J=2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.3
3-7.46 (5H, m), 8.37 (1H, d, J=9.0 Hz). (3) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,
4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ンカルボン酸 エチルエステル (6.57 g, 13 mmol)のエ
タノール (50 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (2.08 g, 5
2 mmol) の水溶液(20 mL) を添加した。 得られた混合
物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規
定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-
ヘキサンから再結晶して、6-ベンジルオキシ-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (4.89 g, 78.7%)
の結晶を得た。 融点 130-131°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.92-2.3
9 (5H, m), 3.89-3.93 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.79
(1H, d, J=2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz),
7.32-7.41 (5H, m), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２４５】(4) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3
-イソキノリンカルボン酸 (4.77 g, 10 mmol) をテトラ
ヒドロフラン (50 mL) に溶解し、オキサリル クロリド
(1.1 mL, 12 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3dr
ops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減
圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (20 mL) に
溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリ
ウム (1.32 g, 35 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (50
mL) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０
°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得ら
れた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、6-
ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-
(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1(2H)-イソキノリノン
(4.02g, 84.6%) の結晶を得た。 融点 112-113°C. 元素分析値 C25H28NO4F3 として 理論値: C, 65.67; H, 5.94; N, 2.95. 実測値: C, 65.77; H, 6.21; N, 3.03.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.97-2.4
3 (5H, m), 2.56 (1H, bs), 3.83 (2H, t, J=6.2 Hz),
4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.76 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.
20 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.12 (1H, dd,
J=2.2, 8.8 Hz),7.30-7.45 (5H, m), 8.27 (1H, d, J=
8.8 Hz). (5) 6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチ
ル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1(2H)-イソキノリ
ノン (3.80 g, 8 mmol) のトルエン (30 mL) 溶液に塩
化チオニル (1.2 mL, 16 mmol) を添加した。 得られ
た混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメ
チル-2-イソブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1
(2H)-イソキノリノン (3.42 g, 88.8%) の油状物を得
た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.4
6 (5H, m), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.04 (2H, d, J=
7.6 Hz), 4.76 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.02 (1H, d,
J=2.6 Hz), 7.12-7.46 (6H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 H
z). (6) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4
-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1(2H)-イソキノリノン
(3.37 g, 7 mmol) とフタルイミドカリウム (1.94 g, 1
0.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)溶液を
室温で６時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢
酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、2-[[6-ベンジル
オキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロ
ブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.91 g, 94.4%) の
結晶を得た。 融点 131-132°C. 元素分析値 C33H31N2O5F3として 理論値: C, 66.88; H, 5.27; N, 4.73. 実測値: C, 67.25; H, 5.21; N, 4.84.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.95-2.4
0 (5H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=
7.8 Hz), 4.97 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.98 (1H, d,
J=2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.28-7.45
(5H, m), 7.68-7.87 (4H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 H
z).
【０２４６】(7) 2-[[6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3
(2H)-ジオン (3.85 g, 6.5 mmol) のエタノール (30 m
L) 溶液にヒドラジン一水和物 (0.95 mL, 19.5 mmol)
を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテ
トラヒドロフラン (30 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチ
ル (2.2 mL, 9.8mmol) を添加した。 得られた混合物
を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結
晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し
て、tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ
-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.36 g, 87.8
%) の結晶を得た。 融点 117-118°C. 元素分析値 C32H37N2O5F3として 理論値: C, 64.04; H, 6.63; N, 4.98. 実測値: C, 64.33; H, 6.75; N, 5.00.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9
H, s), 1.98-2.44 (5H, m), 3.78 (2H, t, J=6.2 Hz),
3.93 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.46 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.
72 (1H, bs), 5.22 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=2.4 Hz),
7.16 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.31-7.46 (5H, m),
8.34 (1H, d, J=9.0 Hz). (8) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ
-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.09 g, 5.5
mmol) と5％パラジウム炭素 (1.0 g) のテトラヒドロフ
ラン (20 mL) とエタノール (20 mL) 懸濁溶液を水素雰
囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、
ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-ヒドロ
キシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブ
トキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (2.48 g, 95.4%) の結晶を得た。 融点 173-174°C. 元素分析値 C23H31N2O5F3として 理論値: C, 58.47; H, 6.61; N, 5.93. 実測値: C, 58.61; H, 6.66; N, 5.84.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.47 (9
H, s), 2.03-2.45 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=5.9 Hz),
3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.
77 (1H, bs), 7.08-7.14 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8
Hz), 8.86 (1H, bs). (9) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(4,4,
4-トリフルオロブトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリニル]メチルカルバメート (0.47 g, 1 mmol)
とヨードアセトアミド (0.27 g, 1.5 mmol) と1,8-ジア
ザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.22 mL, 1.5 mmo
l)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を７０°C
で１２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブ
チル[6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-4-
(4,4,4-トリフルオロブトキシ)- 1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.25 g,48.
1%) の結晶を得た。 融点 184-186°C. 元素分析値 C25H34N3O6F3として 理論値: C, 56.70; H, 6.47; N, 7.94. 実測値: C, 56.43; H, 6.55; N, 7.87.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9
H, s), 2.05-2.23 (2H, m), 2.32-2.52 (2H, m), 3.91
(2H, t, J=6.4 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.49 (2
H, d, J=5.9 Hz), 4.62 (2H, s), 4.74 (1H, bs), 5.81
(1H, bs), 6.54 (1H, bs), 7.00 (1H, d, J=2.6 Hz),
7.10 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.38 (1H,d, J=8.8 H
z). (10) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-
イソブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)- 1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメー
ト (0.18 g, 0.35 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4
規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得
られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下
濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2
-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩
酸塩 (0.15 g, 93.8%) の結晶を得た。 融点 147-148°C. 元素分析値 C20H27N3O4ClF3 H2Oとして 理論値: C, 49.64; H, 6.04; N, 8.68. 実測値: C, 49.73; H, 5.97; N, 8.60.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.96-
2.13 (3H, m), 2.56-2.71(2H, m), 3.93-4.02 (4H, m),
4.15 (2H, d, J=4.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.05(1H, d,
J=2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.49 (1
H, bs), 7.76 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.7
3 (3H, s).
【０２４７】実施例165 2-[[3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキ
シ]アセトアミド 塩酸塩 (1) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸 メチルエステル (7.70 g, 15mmol)
と4-フルオロフェニルボロン酸 (2.52 g, 18 mmol) と
炭酸ナトリウム (3.97 g, 37.5 mmol)のトルエン (50 m
L) とメタノール (10 mL) と水 (10 mL)の混合物をアル
ゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。 得られた混
合物にテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム
(0.87 g, 0.9 mmol) を添加し、アルゴン雰囲気下、１
２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキ
シ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,
2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル
(5.16 g, 74.9%) の結晶を得た。 融点 118-119°C. 元素分析値 C28H26NO4Fとして 理論値: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05. 実測値: C, 72.92; H, 5.79; N, 2.97.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.2
1 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=7.8 Hz),
4.99 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.07-7.40 (1
0H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) 6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボ
ン酸メチルエステル (5.05 g, 11 mmol) のメタノール
(30 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 (1.38 g, 33 m
mol) の水溶液 (10mL) を添加した。 得られた混合物
を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定
塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジ
イソプロピルエーテルから結晶化して、6-ベンジルオキ
シ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,
2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (3.94 g, 80.5
%) の結晶を得た。 融点 236-237°C. 元素分析値 C27H24NO4Fとして 理論値: C, 72.80; H, 5.43; N, 3.14. 実測値: C, 72.41; H, 5.28; N, 3.02.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.2
4 (1H, m), 3.89 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.99 (2H, s),
6.52 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.24-7.
37 (7H, m), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz). (3) 6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボ
ン酸 (3.79 g, 8.5 mmol) のテトラヒドロフラン(30 m
L) 溶液にオキサリル クロリド (0.9 mL, 10.2 mmol)
とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温
で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物を
テトラヒドロフラン (20 mL) に溶解した。 得られた
溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.13 g, 30 mmo
l) の1,2-ジメトキシエタン (30 mL)懸濁液に０°Cで滴
下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。
反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-(4-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-
1(2H)-イソキノリノン (3.31 g, 90.2%) の結晶を得
た。 融点 143-144°C. 元素分析値 C27H26NO3Fとして 理論値: C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25. 実測値: C, 75.04; H, 6.28; N, 3.22.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.2
5 (1H, m), 2.70 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J=7.8 Hz),
4.41 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.89 (2H, s), 6.28 (1H, d,
J=2.4 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.13-7.34 (9H, m),
8.20-8.26 (1H, m). (4) 6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒド
ロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.
24 g, 7.5 mmol) のトルエン (50 mL) 懸濁液に塩化チ
オニル (1.1 mL, 15 mmol) を添加した。 得られた混
合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチ
ル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソ
キノリノン (3.18 g, 94.4%) の結晶を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.13-2.3
1 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.35 (2H, s),
4.95 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11-7.38 (1
0H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２４８】(5) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-
(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリ
ノン (3.15 g, 7 mmol) とフタルイミドカリウム (1.94
g, 10.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)
溶液を室温で６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸
エチル-ジイソプロピルエーテルで結晶化して、2-[[6-
ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.42 g, 87.2%) の
結晶を得た。 融点 198-199°C. 元素分析値 C35H29N2O4Fとして 理論値: C, 74.98; H, 5.21; N, 5.00. 実測値: C, 74.83; H, 5.01; N, 4.82.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.2
7 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.94 (2H, s),
6.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.02-7.14 (3H, m), 7.20-7.
38 (7H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=9.2
Hz). (6) 2-[[6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.36 g,
6 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液にヒドラジン一水
和物 (0.9 mL, 18mmol) を添加した。 得られた混合物
を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 mL)
に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (2.1 mL, 9 mmol) を添
加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-ベンジ
ルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメ
ート (3.16 g, 99.4%) の結晶を得た。 融点 184-185°C. 元素分析値 C32H35N2O4Fとして 理論値: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28. 実測値: C, 72.07; H, 6.52; N, 5.18.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=6.9 Hz),
4.15 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.52 (1H, bs), 4.94 (2H,
s), 6.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.1
6-7.36 (9H, m), 8.34-8.38 (1H, m). (7) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフ
ェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (2.65 g, 5 mmol)と5
％パラジウム炭素 (0.8 g) のエタノール (20 mL)とテ
トラヒドロフラン (20 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、
室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減
圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-
ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル
[4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカル
バメート(3.11 g, 94.2%) の結晶を得た。 融点 229-230°C. 元素分析値 C25H29N2O4Fとして 理論値: C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36. 実測値: C, 67.98; H, 6.88; N, 6.20.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.00 (1H, d, J=7.4 Hz),
4.16 (2H, d, J=3.6 Hz), 4.49 (1H, bs), 6.33 (1H,
d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.06-
7.18 (4H, m), 7.90(1H, bs), 8.26 (1H, d, J=9.0 H
z). (8) tert-ブチル [4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (0.44 g, 1 mmol) と2-ヨー
ドアセトアミド (0.37 g, 2 mmol) と1,8-ジアザビシク
ロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.30 mL, 2 mmol)のN,N-ジ
メチルホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時間
撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-
(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(4-フルオロフェニル)
-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.24 g, 49.0%) の結晶を得
た。 融点 218-219°C. 元素分析値 C27H32N3O5Fとして 理論値: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45. 実測値: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.13-2.30 (1H,m), 4.04 (2H, d, J=7.6 Hz),
4.17 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.54 (1H, b
s), 5.75 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.49 (1
H, bs), 7.04 (1H,dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.21-7.24 (4
H, m), 8.42 (1H, d, J=9.0 Hz). (9) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-
(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20
g, 0.4 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化
水素の酢酸エチル (5mL) 溶液を加えて、得られた溶液
を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残
留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで結晶化し
て、2-[[3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]
オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.16 g, 94.1%) の結晶
を得た。 融点 189-190°C. 元素分析値 C22H25N3O3FClとして 理論値: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45. 実測値: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.84 (2H,bs), 4.04 (2H, d, J=6.6 H
z), 4.38 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20(1H,
dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.38-7.43 (4H,
m), 7.56 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.53
(3H, bs).
【０２４９】実施例166 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オ
キサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリ
ノン (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソ
キノリンカルボン酸 メチル (0.24 g, 0.53 mmol) とヒ
ドラジン一水和物 (0.65 mL, 13.3 mmol)、およびメタ
ノール (6 mL) の混合物を、封管中 75 ℃にて撹拌し
た。反応液を減圧濃縮した残留物に、メタノール-水
(1:1, 4 mL) を加え固体を析出させた。この固体をろ取
し、水洗後、減圧乾燥することで tert-ブチル [6-(ヒ
ドラジノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメー
ト(0.23 g,94 %) を無色固体で得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz),
4.20 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.70 (1H, br), 7.20-7.30
(3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=5.4 H
z), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) tert-ブチル [6-(ヒドラジノカルボニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.50 mmol)とオル
ト酢酸トリエチル (2.0 mL, 10.9 mmol)、および n-ブ
タノール (10 mL)の混合物を、20分間加熱還流した。反
応液に 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (0.0
75 mL, 0.50 mmol) を添加し、1時間加熱還流した。こ
の反応液に酢酸 (0.040 mL, 0.70 mmol) を添加し、減
圧濃縮した。残留物を水 (10 mL) と酢酸エチル (30 m
L) とに分液し、有機層を水 (20 mL) で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウム (9 g) で乾燥し、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキ
サン:酢酸エチル=2:1 (v/v))にて精製し、tert-ブチル
[2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-3
-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル]メチルカルバメート (0.22 g, 91 %) を無色粉
末で得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.2 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H,
d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.57 (1H, b
r), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05 (1
H, dm, J=8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz). (3) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オ
キサジアゾール-3-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.20 g,
0.41 mmol) に 4規定塩酸酢酸エチル溶液 (4 mL) を加
え、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留
物にジイソプロピルエーテル (5 mL) を加えて析出した
粉末をろ取した。この粉末に飽和重曹水 (30 mL) を加
え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)溶液 (25 mL)
で２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水 (25 m
L) にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (15 g) で
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (酢酸エチル：メタノール＝20:1 (v/
v)) で精製し、更にn-ヘキサン-酢酸エチル (5:1) から
再結晶することにより、標記化合物 (0.11 g, 72 %) を
淡黄色結晶で得た。 元素分析値 C23H24N4O2として、 理論値：C, 71.11; H, 6.23; N, 14.42. 実測値：C, 71.09; H, 6.28; N, 14.37.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.15-2.4
0 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H,
d, J=7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (2H,
m), 7.62 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.6,
8.4 Hz), 8.59 (1H,d, J=8.4 Hz). 融点：179-181℃
【０２５０】実施例167 6-アセチル-3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソ
キノリンカルボン酸 (0.81 g, 1.8 mmol) と、N,O-ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.211 g, 2.16 mmo
l)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.
365 g, 2.7 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.517 g, 2.7 mmol)、N,N
-ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物に、トリエチ
ルアミン (0.301 mL, 2.16 mmol) を加えて室温で17時
間撹拌した。反応液を 0.1 M くえん酸水溶液 (100 mL)
にあけ、酢酸エチル (50 mL) で3回抽出した。有機層
を合わせて、0.1 M くえん酸水溶液 (50 mL) で1回、飽
和重曹水 (50 mL) で2回、飽和食塩水 (50 mL) で1回洗
浄した後、無水硫酸マグネシウム (15 g) で乾燥し、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝３：４ (v/v))で精製
し、tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[メトキシ(メチル)
アミノ]カルボニル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート(0.83 g, 94
%) を無色固体として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.42 (3H,
s), 4.09 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J=5.4 H
z), 4.43 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3
H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.50 (1H, d,
J=8.2 Hz). (2) tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[メトキシ(メチル)
アミノ]カルボニル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.175 g,
0.355 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、
氷冷下、3 M メチルマグネシウムブロミド ジエチルエ
ーテル溶液 (0.15 mL, 0.43 mmol) を滴下した。この混
合物を室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム
水溶液 (5 mL) を加えて反応を停止した。これを酢酸エ
チル (10 mL) で抽出し、有機層を 0.1 M くえん酸水溶
液 (10 mL)、飽和重曹水 (10 mL)、飽和食塩水 (10 mL)
でそれぞれ1回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
(12 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝
５：２ (v/v)) で精製し、tert-ブチル (6-アセチル-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチルカルバメート (0.132 g, 83%) を無
色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=7.2 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27 (3H, s), 4.10 (2H,
d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.49 (1H, b
r), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.65 (4H, m), 7.96 (1
H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.4 Hz). (3) tert-ブチル (6-アセチル-2-イソブチル-1-オキソ-
4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート (0.10 g, 0.22 mmol) を酢酸エチル(4 mL)
に溶解し、これに 4規定 塩酸 酢酸エチル溶液 (1 mL)
を添加して、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル (1:1
0) から析出させて、標記化合物 (0.084 g, 98 %) を淡
黄色粉末として得た。 元素分析値 C22H24N2O2 HCl H2Oとして、 理論値：C, 65.58; H, 6.75; N, 6.95. 実測値：C, 66.25; H, 6.73; N, 6.83.1 H-NMR(CD3OD) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.3
0 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.35-
7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J=
1.4, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4 Hz).融点：179℃
（分解）
【０２５１】実施例168 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(1,3-オキサゾール-
5-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-
4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート(0.20 g, 0.45 mmol) をメタノール (10 mL)
に溶解し、これに p-トルエンスルホニルメチルイソシ
アニド (0.088 g,0.45 mmol) と炭酸カリウム (0.125
g, 0.90 mmol) とを添加した。この混合物を30分間加熱
還流した後、反応液を飽和重曹水 (50 mL) と酢酸エチ
ル-テトラヒドロフラン (1:1 (v/v), 50 mL) とに分液
した。有機層を飽和重曹水 (50 mL)と飽和食塩水 (50 m
L) とで1回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウム (12 g)
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１
(v/v)) で精製し、tert-ブチル [2-イソブチル-6-(1,3-
オキサゾール-5-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.16 g,
75 %) を無色固体として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.15-2.40 (1H, m), 4.09 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.51 (1H, br), 7.20 (1H,
d, J=1.4 Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.4
5-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.86
(1H, s), 8.51 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(1,3-オキサゾール-
5-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.30 mmol) を
メタノール (4 mL) に溶解し、この溶液に 4 規定 塩酸
酢酸エチル溶液(10 mL) を添加した。この混合物を室
温で1時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して、標記
化合物 (0.084 g, 69 %) を無色粉末として得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-
2.20 (1H, m), 3.80-4.10(4H, m), 7.16 (1H, d, J=1.6
Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.65 (3H, m),7.95-8.
00 (1H, m), 8.30 (3H, br), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz),
8.43 (1H, s).融点：217℃（分解） 実施例169 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-(2H-テ
トラゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート(0.86 g, 2.0 mmol) のトルエン溶液 (30mL)
にアジ化ナトリウム (0.16 g, 2.5 mmol) とトリエチル
アミン 塩酸塩 (0.28 g, 2.5 mmol) を添加し、90℃で2
4時間撹拌した。反応液を水 (100 mL) にあけ、0.1 規
定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチル (50 mL) で2回抽
出した。抽出液をあわせ、飽和食塩水 (15 mL) で洗浄
後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥して、減圧濃
縮した。残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピル
エーテル (1:5) から再結晶して、tert-ブチル [2-イソ
ブチル-1-オキソ-4-フェニル-6-(2H-テトラゾール-5-イ
ル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメー
ト (0.36 g, 37 %) を無色結晶で得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9
H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.15 (2H, bd, J=7.4 Hz),
4.22 (2H, bd, J=5.0 Hz), 7.25-7.50 (6H, m),7.73
(1H, bs), 8.05 (1H, dm, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=
8.4 Hz). (2) tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-
6-(2H-テトラゾール-5-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.32 mmol) をテ
トラヒドロフラン (4 mL) に溶解し、この溶液に 4 規
定 塩酸 酢酸エチル溶液 (4 mL) を添加した。この混合
物を室温で17時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し
て、標記化合物 (0.13 g, 97 %) を無色結晶で得た。 元素分析値 C21H22N6O HCl 0.5H2O として、 理論値：C, 57.60; H, 5.98; N, 19.19. 実測値：C, 57.41; H, 5.96; N, 18.73.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-
2.20 (1H, m), 3.90 (2H,bs), 4.10 (2H, d, J=6.6 H
z), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.69(1H,
d, J=1.5 Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 8.52
(3H, br), 8.54 (1H, d, J=8.1 Hz). 融点：218-220℃
【０２５２】実施例170 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルファニ
ル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 3-(アミノメチル)-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェ
ニル-1(2H)-イソキノリノン (0.19 g, 0.50 mmol) とナ
トリウムチオメトキシド (0.043 g, 0.60 mmol)、ジメ
チルスルフィド (2 mL) の混合物を70℃で2時間撹拌し
た。反応液にナトリウムチオメトキシド (0.043 g, 0.6
0 mmol) をさらに添加し、70℃で2時間撹拌した。反応
液を水 (100 mL) と酢酸エチル (25 mL) とに分配し、
水層を酢酸エチル (25 mL) で抽出した。抽出液をあわ
せ、飽和重曹水 (25 mL) と飽和食塩水(25 mL) とで1回
ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝１：５ (v/v))
で精製し、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチル
スルファニル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (0.1
6 g, 88 %) を油状物で得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.15-2.3
5 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H,
d, J=7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.20-7.30 (3
H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルフ
ァニル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (0.13 g,
0.37 mmol) を酢酸エチル (3 mL) に溶解し、この溶液
に4 規定 塩酸 酢酸エチル溶液 (1 mL) を添加した。混
合物を5分間撹拌した後、減圧濃縮して、得られた残留
物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル (1:2) から再
結晶して、標記化合物 (0.14 g, 95 %) を無色結晶で得
た。 元素分析値 C21H24N2OS HClとして、 理論値：C, 64.85; H, 6.48; N, 7.20. 実測値：C, 64.79; H, 6.55; N, 6.99.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.95-
2.20 (1H, m), 2.34 (3H,s), 3.86 (2H, bs), 4.00-4.1
5 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.35-7.65(6H,
m), 8.23 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, bs), 8.58 (2
H, bs). 融点：252-255℃ 実施例171 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]スルファニル]ア
セトアミド 2-メルカプトアセトアミド (0.27 g, 3.0 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド溶液 (2 mL) を窒素雰囲気下氷冷
して、水素化ナトリウム (60 % 油性, 0.12 g,3.0 mmo
l) を添加した。得られた混合物を氷冷下30分間撹拌し
た。得られた懸濁液に 3-(アミノメチル)-6-ブロモ-2-
イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (1.06
g, 2.74 mmol) を添加し、この混合物を80℃で24時間撹
拌した。反応液を水 (100 mL) と酢酸エチル (50 mL)
とに分配し、水層を酢酸エチル (50 mL) で2回抽出し
た。抽出液をあわせ、飽和食塩水 (20 mL)で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル：メタノール＝１：０−１０：１ (v/v))
で精製し、更にn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1) から再結
晶することにより、標記化合物 (0.54 g, 50 %) を無色
粉末で得た。 元素分析値 C22H25N3O2Sとして、 理論値：C, 66.81; H, 6.37; N, 10.62. 実測値：C, 66.40; H, 6.41; N, 10.26.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20-2.3
0 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H,
d, J=7.4 Hz), 5.39 (1H, bs), 6.41 (1H, bs),6.79 (1
H, d, J=1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H,
m), 8.36 (1H,d, J=8.6 Hz). 融点：218-220℃
【０２５３】実施例172 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルフィニ
ル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルファニ
ル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (0.18 g, 0.52
mmol) と、濃硫酸 (0.0168 mL, 0.31 mmol)、メタノー
ル (2 mL)、水 (5 mL) からなる混合物に、オキソン
（登録商標） (0.19g, 0.31 mmol) を添加し、室温で30
分間撹拌した。反応液を飽和重曹水 (50 mL)にあけ、酢
酸エチル (25 mL) で3回抽出した。抽出液をあわせて、
飽和食塩水(10 mL) で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
(9 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール＝１
０：１ (v/v)) で精製し、得られた油状物にジイソプロ
ピルエーテル (1 mL) を加えて固化させることにより、
標記化合物 (0.081 g, 42 %) を淡黄色粉末で得た。 元素分析値 C21H24N2O2S 2H2Oとして、 理論値：C, 62.35; H, 6.98; N, 6.93. 実測値：C, 62.27; H, 6.58; N, 6.36.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20-2.3
5 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H,
d, J=7.4 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H,
m), 7.64 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.63 (1H, d, J=
8.6 Hz). 融点：167℃（分解） 実施例173 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルホニル)
-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-ブロモ-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.24 g, 0.5 mmol) と、ナトリウムチオメト
キシド (0.080 g, 1.1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミ
ド (4 mL) の混合物を85℃で1時間撹拌した後、反応液
を水 (50 mL) にあけ、酢酸エチル (25 mL)で2回抽出し
た。抽出液をあわせ、飽和重曹水 (15 mL) および飽和
食塩水 (15mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
(12 g) で乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１ (v/v)) で精製し、tert-ブチル [2-イソブチ
ル-6-(メチルスルファニル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.17
g, 73 %) を無色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 4.06 (2H,
d, J=7.8 Hz), 4.19 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.46 (1H, b
r), 6.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.4
0-7.60 (3H, m), 8.34 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(メチルスルファニ
ル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (0.17 g, 0.37 mmol) のジク
ロロメタン溶液 (5 mL) に、氷冷下、m-クロロ過安息香
酸 (0.13 g, 0.77 mmol) を添加し、この混合物を室温
で1時間撹拌した。反応液を5 % チオ硫酸ナトリウム水
溶液 (15 mL) で1回、飽和重曹水 (15 mL) で2回洗浄し
た後、PTFEチューブで分液し、有機層を減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１ (v/v)) で精製し、tert-ブ
チル [2-イソブチル-6-(メチルスルホニル)-1-オキソ-4
-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカル
バメート (0.16 g, 93 %) を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.99 (3H, s), 4.12 (2H,
d, J=6.9 Hz), 4.24 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.42 (1H, b
r), 7.30-7.35 (2H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 7.94 (1
H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.66 (1H, d, J=8.4 Hz). (3) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(メチルスルホニル)
-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.16 g, 0.33 mmol) と4規定
塩酸 酢酸エチル溶液 (5 mL) との混合物を1時間撹拌し
た後、減圧濃縮して、得られた残留物を酢酸エチル-ジ
イソプロピルエーテル (1:10) から析出させて、標記化
合物 (0.12 g, 87 %) を無色粉末として得た。 元素分析値 C21H24N2O3S HCl H2O 0.25IPEとして、 理論値：C, 58.18; H, 6.62; N, 6.03. 実測値：C, 58.15; H, 6.87; N, 5.89.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.05-
2.20 (1H, m), 3.22 (3H,s), 3.90 (2H, bs), 4.11 (2
H, bd, J=6.6 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.70 (3
H, m), 8.09 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.57 (1H, d,
J=8.4 Hz), 8.60 (1H, br). 融点：209℃（分解）
【０２５４】実施例174 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メタンスルホニル
アミノ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2
-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (実施
例111 (1) に示した方法と同様の方法で合成した)から
実施例88に示した方法と同様な方法で合成した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.08
(1H, m),2.98 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.03 (2H, d, J
=6.2Hz), 6.75 (1H, d, J=1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m),
7.54-7.58 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=8.8Hz), 8.46 (3
H, bs), 10.29 (1H, bs). 実施例175 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メトキシカルボニ
ルアミノ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2
-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (実施
例111 (1) に示した方法と同様の方法で合成した)から
実施例88に示した方法と同様な方法で合成した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.08
(1H, m),3.59 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.02 (2H, d, J
=6.6Hz), 7.22 (1H, d, J=1.8Hz), 7.34-7.38 (2H, m),
7.54-7.63 (5H, m), 8.23 (1H, d, J=8.8Hz), 8.40 (3
H, bs), 10.04 (1H, s). 実施例176 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(ジメタンスルホニ
ルアミノ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2
-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (実施
例111 (1) に示した方法と同様の方法で合成した)から
実施例88に示した方法と同様な方法で合成した。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11
(1H, m), 3.34 (3H, s),3.44 (2H, s), 3.90 (2H, s),
4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 7.41
-7.45 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J=
8.4,1.8Hz), 8.43(1H, d, J=8.4Hz), 8.44 (3H, bs).
【０２５５】実施例177 N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-メチルウレア
塩酸塩 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチ
ル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸
(実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で合成し
た)から実施例80に示した方法と同様な方法で合成し
た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07
(1H, m), 2.56 (3H, s),3.81 (2H, s), 4.00 (2H, d, J
=7.0Hz), 6.17 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J=2.0Hz), 7.3
4-7.38 (2H, m), 7.54-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=
8.8Hz), 8.39 (3H, bs), 9.13 (1H, s). 実施例178 N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N',N'-ジメチルウ
レア 塩酸塩 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチ
ル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸
(実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で合成し
た)から実施例80に示した方法と同様な方法で合成し
た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07
(1H, m), 2.86 (6H, s),3.81 (2H, s), 4.02 (2H, d, J
=7.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.5
7 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, d, J=
8.8Hz), 8.41 (3H,bs), 8.68 (1H, s). 実施例179 N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ウレア 塩酸塩 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチ
ル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸
(実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で合成し
た)から実施例80に示した方法と同様な方法で合成し
た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07
(1H, m), 3.82 (2H, d, J=4.0Hz), 4.02 (2H, d, J=7.2
Hz), 5.96 (1H, bs), 6.70 (1H, bs), 6.51 (1H,d, J=
1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.79
(1H, dd, J=8.8,1.8Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.4
4 (3H, bs), 9.10 (1H, s).
【０２５６】実施例180 (E)-3-[3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]
-2-プロぺナミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロ
キシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル]メチルカルバメート (2.00 g, 3.5 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド (30 ml) 溶液に水素化ナトリウ
ム (60％油性、0.19 g, 4.8 mmol) を０°Cで添加し、
０°Cで１０分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェ
ニルトリフルオロメタンスルホンイミド (1.71 g, 4.8
mmol)を添加し、室温で３時間撹拌した。 反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、tert-ブチル [4-(4-フルオロフェニル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメー
ト (2.02 g, 88.2%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.6 Hz),
4.22 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.80 (1H,
d, J=2.4 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 8.55 (1H, d, J=8.
6 Hz). (2) tert-ブチル [4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ
-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート
(2.00 g, 3.5 mmol)、アクリル酸 ブチルエステル (0.7
6 ml, 5.3 mmol)、炭酸水素ナトリウム (0.45 g, 5.5 m
mol) 、テトラブチルアンモニウムクロリド (0.11g, 0.
4 mmol) および酢酸パラジウム (90 mg, 0.4 mmol)のN,
N-ジメチルホルムアミド (30 ml) 懸濁液をアルゴン雰
囲気下、100°Cで２４時間加熱撹拌した。 反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]
メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチ
ルエステルの非晶質体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.7 Hz), 1.00 (6
H, d, J=6.6 Hz), 1.34-1.47 (11H, m), 1.62-1.72 (2
H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.8 Hz),
4.13-4.21 (4H, m), 4.50 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J=1
6.5 Hz), 6.98 (1H,d, J=1.6 Hz), 7.19-7.27 (4H, m),
7.55 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.62 (1H, dd,J=1.6, 8.7
Hz), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz). (3) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチル
エステル (0.56g, 1 mmol) のテトラヒドロフラン (10
ml) とメタノール(10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリ
ウム (2 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸
性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピル
エーテルから再結晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-2
-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニ
ル]-2-プロペン酸 (0.36 g, 72.0%) の結晶を得た。 融点 201-202°C. 元素分析値 C28H31N2O5F 0.25H2Oとして 理論値: C, 67.39; H, 6.36; N, 5.61. 実測値: C, 67.69; H, 6.27; N, 5.49.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.49 (9
H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.13 (2H, d, J=3.0 Hz), 5.74 (1H, bs), 6.28 (1H,
d, J=16.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.21-7.34 (5H, m), 7.
43 (1H, d, J=16.4Hz), 8.22 (1H, d, J=8.2 Hz). (4) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸(0.20
g, 0.4 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩 (0.15 g, 0.8 mmol) と1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.12 g,
0.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液
を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 (E)
-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.13 g, 6
5.0%) の結晶を得た。 融点 161-163°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, b
s), 6.38 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.
30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4
Hz). (5) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド
(0.10 g, 0.2 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル
(5 ml) 溶液に溶解し、室温で2時間撹拌した。 反応液
を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチルから結晶化して、
(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]
-2-プロぺナミド 塩酸塩 (0.08 g, 88.8%) の結晶を得
た。 融点 255-258°C. 元素分析値 C23H25N3O2ClF 0.75H2Oとして 理論値: C, 62.30; H, 6.02; N, 9.48. 実測値: C, 61.90; H, 6.38; N, 9.31.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.19 (1H, m), 3.86 (2H,d, J=4.0 Hz), 4.08 (2H, d,
J=7.0 Hz), 6.57 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.00 (1H, d, J
=1.6 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.32-7.51 (5H, m), 7.67
(1H, bs), 7.78 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.35 (1H,
d, J=8.4 Hz), 8.61 (3H, bs).
【０２５７】実施例181 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェ
ニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキ
シ]アセトアミド 塩酸塩 (1) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸 メチルエステル (9.24 g, 18 mmo
l) 、4-メチルフェニルボロン酸 (2.94 g, 21.6 mmol)
および炭酸ナトリウム (2.86 g, 27 mmol)のトルエン
(50 ml)−メタノール (10 ml)−水 (10 ml)混合物をア
ルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混
合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム (1.04 g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１
０時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキ
シ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル
(6.91 g, 84.4%) の結晶を得た。 融点 142.5-143°C. 元素分析値 C29H29NO4として 理論値: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07. 実測値: C, 76.35; H, 6.40; N, 2.86.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04−2.
20 (1H, m), 2.43 (3H,s), 3.47 (3H, s), 3.93 (2H,
d, J=7.6 Hz), 4.97 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=2.6 H
z), 7.11-7.37 (10H, m), 8.42 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェ
ニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン
酸メチルエステル (6.83 g, 15 mmol) のメタノール (5
0 ml) 懸濁液に水酸化リチウム一水和物 (1.89 g, 45 m
mol) の水溶液 (20ml) を添加した。 得られた混合物
を２４時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定
塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジ
イソプロピルエーテルから結晶化して、6-ベンジルオキ
シ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (5.78 g, 87.3%)
の結晶を得た。 融点 153−154°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.03-2.2
1 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.86 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.13 (1H, bs), 4.96 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=2.4 H
z), 7.10 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.13-7.36 (9H,
m), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz). (3) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェ
ニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン
酸 (5.74 g, 13 mmol) のテトラヒドロフラン (50ml)
混合液にオキサリル クロリド (1.4 ml, 15.6 mmol) と
N,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で
１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテ
トラヒドロフラン (20 ml) に溶解した。 得られた溶
液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.72 g, 45.5 mmo
l) の1,2-ジメトキシエタン (50 ml) 懸濁液に０°Cで
滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌し
た。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エ
チル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベン
ジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-(4-メ
チルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン (4.41 g, 79.5%)
の結晶を得た。 融点 74-76°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.16-2.2
6 (1H, m), 2.41 (1H, bs), 2.47 (3H, s), 4.17 (2H,
d, J=7.5 Hz), 4.43 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.39 (1
H, d, J=2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.1
7 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.23-7.34 (7H, m), 8.28 (1H,
d, J=8.8 Hz). (4) 6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチ
ル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン (4.28
g, 10 mmol) のトルエン (50 ml) 懸濁液に塩化チオニ
ル (1.5 ml, 20 mmol) を添加した。 得られた混合物
を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-イ
ソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン
(4.26 g, 95.5%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.14-2.3
0 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.15 (2H, d, J=6.8 Hz),
4.39 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=2.6 H
z), 7.09-7.35 (10H, m), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２５８】(5) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-
イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノ
ン (4.24 g, 9.5 mmol) とフタルイミドカリウム (2.65
g, 14.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 ml)
溶液を室温で６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[[6-ベ
ンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イ
ソインドール-1,3(2H)-ジオン (5.07 g, 96.0%) の結晶
を得た。 融点 158-159°C. 元素分析値 C36H32N2O4として 理論値: C, 77.68; H, 5.79; N, 5.03. 実測値: C, 77.89; H, 5.91; N, 4.96.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14-2.2
8 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.01 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.78 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=2.6 H
z), 7.09 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.12-7.19 (4H,
m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.38 (1
H, d, J=8.8 Hz). (6) 2-[[6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチル
フェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (5.01g, 9
mmol) のエタノール (50 ml) 懸濁液にヒドラジン一水
和物 (1.3 ml, 27mmol) を添加した。 得られた混合物
を１時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (50 ml)
に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (3.1 ml, 13.5 mmol)
を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジ
イソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6
-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカル
バメート (4.48 g, 94.5%) の結晶を得た。 融点 164-164.5°C. 元素分析値 C33H38N2O4として 理論値: C, 75.26; H, 7.27; N, 5.32. 実測値: C, 75.17; H, 7.39; N, 5.17.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.03 (2H,
d, J=7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.48 (1H, b
s), 4.92 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.05-7.1
1 (3H, m), 7.22-7.35 (7H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 H
z). (7) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-
(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル]メチルカルバメート (4.21 g, 8 mmol)と5％
パラジウム炭素 (2.0 g) のエタノール (20 ml) とテト
ラヒドロフラン (20 ml) 懸濁液を水素雰囲気下、室温
で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下
濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブ
チル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-
イソキノリニル]メチルカルバメート (3.28 g, 94.0%)
の結晶を得た。 融点 233-234°C. 元素分析値 C26H32N2O4として 理論値: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42. 実測値: C, 71.35; H, 7.35; N, 6.22.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.41 (9
H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.02 (2H,
d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.46 (1H, b
s), 6.39 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2,
8.8 Hz), 7.08 (2H,d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4
Hz), 7.73 (1H, bs), 8.28 (1H, d, J=8.8Hz). (8) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(4-メ
チルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.44 g, 1 mmol) 、2-ヨード
アセトアミド (0.37 g, 2 mmol) および1,8-ジアザビシ
クロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.30 ml, 2 mmol)のN,N-
ジメチルアセトアミド (10 ml) 溶液を８０°Cで１２時
間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-
アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-4-(4-メチル
フェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチルカルバメート (0.18 g, 36.7%) の結晶を得た。 融点 239-239.5°C. 元素分析値 C28H35N3O5として 理論値: C, 68.13; H, 7.15; N, 8.51. 実測値: C, 67.77; H, 7.09; N, 8.21.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.15-2.29 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.05 (2H,
d, J=7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.33 (2H,
s), 4.48 (1H, bs), 5.69 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J=
2.6 Hz), 6.52 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J=2.6, 9.0 H
z), 7.10 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.9 H
z), 8.42 (1H, d, J=9.0 Hz). (9) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-
イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15 g,
0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶
液に溶解し、室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下
濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエ
ーテルから結晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソ
ブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-
6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド塩酸塩 (0.11
g, 91.7%) の結晶を得た。 融点 278-280°C. 元素分析値 C23H28N3O3 0.5H2Oとして 理論値: C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57. 実測値: C, 62.97; H, 6.53; N, 9.28.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.16 (1H, m), 2.43 (3H,s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H,
d, J=7.0 Hz), 4.36 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.6 H
z), 7.19 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=
8.2 Hz), 7.35 (1H,bs), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.5
7 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.48 (3H, s).
【０２５９】実施例182 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)
-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(4-メ
チルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (実施例 181(7) ) (2.18g, 5 m
mol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液に水素
化ナトリウム (60％油性、0.30 g, 8.3 mmol) を０°C
で添加し、０°Cで３０分間撹拌した。得られた混合物
にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (2.68
g, 8.3mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、tert-ブチル[2-イソブチル-4-(4-メチルフェ
ニル)-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメー
ト (2.85 g, 100%)の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.09 (2H,
d, J=7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.45 (1H, t,
J=2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.12 (2H, d, J
=8.2 Hz), 7.13-7.40 (3H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 H
z). (2) tert-ブチル [2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)
-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2
-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.8
4 g, 5 mmol) 、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン (0.14 g,0.25 mmol)、トリエチルアミン (0.77
ml, 5.5 mmol)および酢酸パラジウム (56 mg, 0.25 mmo
l)のテトラヒドロフラン (20 ml)−メタノール (20 ml)
の混合物を一酸化炭素雰囲気５気圧下、100°Cで１時間
加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフ
ェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボ
ン酸 メチルエステル (2.11 g, 88.3%) の結晶を得た。 融点 193-194.5°C. 元素分析値 C28H34N2O5として 理論値: C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85. 実測値: C, 69.97; H, 7.22; N, 5.71.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.17-2.32 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.86 (3H,
s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.8 H
z), 4.54 (1H, bs), 7.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2
H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.02 (1H,
dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz). (3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル(1.91
g, 4 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)−メタノー
ル (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (8 ml) を
添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、
1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒド
ロフラン-イソプロピルエーテルから再結晶して、3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブ
チル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリンカルボン酸(1.67 g, 90.3%) の結晶を得
た。 融点 230-231°C. 元素分析値 C27H32N2O5として 理論値: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03. 実測値: C, 69.45; H, 7.09; N, 5.67.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.49 (9
H, s), 2.07-2.25 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.05 (2H,
d, J=7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.75 (1H, b
s), 7.21 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8 H
z), 7.48 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.32 (1
H, d, J=8.2 Hz). (4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.92 g, 2 mmol)、1-
エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩 (0.77 g,4 mmol)および1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール アンモニウム塩 (0.61 g, 4 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹
拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒド
ロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブ
チル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリンカルボキサミド (0.82 g, 89.1%) の結晶
を得た。 融点 225-226°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.08 (2H,
d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.52 (1H, b
s), 5.62 (1H, bs), 6.00 (1H, bs), 7.12 (2H, d, J=
7.8 Hz), 7.32 (2H,d, J=7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.8
Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.49(1H, d, J=
8.4 Hz). (5) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.42 g, 0.9 mmo
l) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解
し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、
析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結
晶して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチル
フェニル)-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド
塩酸塩 (0.34 g, 94.4%) の結晶を得た。 融点 286-288°C. 元素分析値 C22H26N3O3Cl 1.25H2Oとして 理論値: C, 62.55; H, 6.80; N, 9.95. 実測値: C, 62.66; H, 6.93; N, 9.99.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-
2.16 (1H, m), 2.45 (3H,s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H,
d, J=7.4 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.39(2H, d,
J=8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.58 (1H, bs),
7.99 (1H, d, J=1.6, 8.2 Hz), 8.16 (1H, bs), 8.36
(1H, d, J=8.2 Hz), 8.49 (3H, bs).
【０２６０】実施例183 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)
-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (実施例3 (4))
(0.37 g, 0.8 mmol) と塩化シアヌル (0.44 g, 2.4 mmo
l)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°C
で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチ
ル [6-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32
g, 91.4%) の結晶を得た。 融点 156-157°C. 元素分析値 C27H31N3O3として 理論値: C, 72.78; H, 7.01; N, 9.43. 実測値: C, 72.66; H, 7.16; N, 9.46.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.09 (2H,
d, J=7.6 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.45 (1H, b
s), 7.10 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=1.4 H
z), 7.35 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.4,
8.2 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.2 Hz). (2) tert-ブチル [6-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.27 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸
エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-
ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-2
-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリ
ノン-6-カルボニトリル 塩酸塩 (0.22 g, 95.7%) の結
晶を得た。 融点 278-279°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.16 (1H, m), 2.45 (3H,s), 3.90 (2H, s), 4.11 (2H,
d, J=7.0 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.31(2H, d,
J=7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.96 (1H, dd,
J=1.4, 8.4 Hz),8.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.65 (3H, b
s). 実施例184 (E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフ
ェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-
プロぺナミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)
-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2
-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実
施例182 (1)) (1.42 g, 2.5 mmol) 、アクリル酸 ブチ
ルエステル (0.54ml, 3.8 mmol)、炭酸水素ナトリウム
(0.32 g, 3.8 mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリ
ド (83 mg, 0.3 mmol)および酢酸パラジウム (67 mg,
0.3 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (30 ml) 懸濁液
をアルゴン雰囲気下、１００°Cで２０時間加熱撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェ
ニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プ
ロペン酸ブチルエステル (0.56 g, 40.3%)の非晶質体を
得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.00 (6
H, d, J=6.6 Hz), 1.35-1.47 (11H, m), 1.62-1.71 (2
H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.49 (3H, s), 4.08 (2H,
d, J=6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, d,
J=4.8 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J=15.9 H
z), 7.04 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.1 H
z), 7.33 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=15.9 H
z), 7.61 (1H, dd,J=1.0, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.
4 Hz). (2) ((E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチル
エステル (0.50 g, 0.9 mmol) のテトラヒドロフラン
(10 ml) −メタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナ
トリウム (2 ml) を添加した。 得られた混合物を室温
で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸
で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブト
キシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メ
チルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニ
ル]-2-プロペン酸 (0.38 g, 84.4%) の結晶を得た。 融点 171-173°C. 元素分析値 C29H34N2O5 0.25H2Oとして 理論値: C, 70.35; H, 7.02; N, 5.66. 実測値: C, 70.16; H, 6.94; N, 5.49.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9
H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05 (2H,
d, J=6.3 Hz), 4.17 (2H, d, J=4.5 Hz), 5.46 (1H, b
s), 6.30 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.20 (2
H, d, J=7.6 Hz), 7.34 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.41 (1H,
d, J=8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J=15.9 Hz),8.29 (1H,
d, J=8.6 Hz). (3) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.25
g, 0.5 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩 (0.19 g, 1 mmol)および1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.15 g,
1 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を
室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 (E)-3
-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イ
ソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.21 g, 84.0
%) の結晶を得た。 融点 152-154°C. 元素分析値 C29H35N3O4 0.75H2Oとして 理論値: C, 69.23; H, 7.31; N, 8.35. 実測値: C, 69.58; H, 7.29; N, 8.01.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.07 (2H,
d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (1H, b
s), 5.71 (2H, bs), 6.40 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.00
(1H, s), 7.12 (2H,d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8
Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz). (4) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド(0.15
g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml)
溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減
圧下濃縮し、残査を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから結晶化して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブ
チル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩 (0.12 g, 9
2.3%) の結晶を得た。 融点 264-266°C. 元素分析値 C24H28N3O2Cl 1.25H2Oとして 理論値: C, 64.28; H, 6.85; N, 9.37. 実測値: C, 64.37; H, 6.88; N, 9.08.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-
2.16 (1H, m), 3.87 (2H,d, J=2.4 Hz), 4.08 (2H, d,
J=6.9 Hz), 6.56 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.00 (1H, d, J
=1.2 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.25-7.42 (5H, m), 7.67
(1H, bs), 7.77 (1H, dd, J=1.2, 8.7 Hz), 8.34 (1H,
d, J=8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
【０２６１】実施例185 2-[[3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキ
シ]アセトアミド 塩酸塩 (1) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリンカルボン酸 メチルエステル (10.27 g,20 mmo
l)、4-クロロフェニルボロン酸 (3.75 g, 24 mmol)およ
び炭酸ナトリウム(5.30 g, 50 mmol)のトルエン (50 m
l)−メタノール (10 ml)−水 (10 ml)混合液をアルゴン
雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物に
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (1.15
g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１０時間加熱
還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-(4-ク
ロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3
-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (5.21 g, 5
4.8%) の結晶を得た。 融点 165.5-166°C. 元素分析値 C28H26NO4Clとして 理論値: C, 70.66; H, 5.51; N, 2.94. 実測値: C, 70.89; H, 5.68; N, 2.78.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.03−2.
21 (1H, m), 3.50 (3H,s), 3.93 (2H, d, J=7.8 Hz),
4.99 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.15-7.22 (3
H, m), 7.26-7.44 (7H, m), 8.42 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) 6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン
酸 メチルエステル (5.00 g, 10.5 mmol) の1,4-ジオキ
サン (50 ml) 懸濁液に水酸化リチウム一水和物 (1.32
g, 31.5 mmol) の水溶液 (20 ml) を添加した。 得ら
れた混合物を２４時間加熱還流した。 反応液を水に注
ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラ
ヒドロフラン-n-ヘキサンから再結晶化して、6-ベンジ
ルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (4.69 g,
96.7%) の結晶を得た。 融点 200-201°C. 元素分析値 C27H24NO4Clとして 理論値: C, 70.20; H, 5.24; N, 3.03. 実測値: C, 70.12; H, 5.28; N, 2.97.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07-2.2
5 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.00 (2H, s),
6.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.4,9.0 H
z), 7.21-7.40 (9H, m), 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz). (3) 6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン
酸 (4.62 g, 10 mmol) のテトラヒドロフラン (50ml)混
合液 にオキサリル クロリド (1.0 ml, 15.6 mmol) と
N,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で
１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテ
トラヒドロフラン (20 ml) に溶解した。 得られた溶
液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.32 g, 35 mmol)
の1,2-ジメトキシエタン (30 ml)懸濁液に０°Cで滴下
した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反
応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジ
イソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキ
シ-4-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソ
ブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.31 g, 96.4%)の結晶
を得た。 融点 87-88°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.2
8 (1H, m), 2.39 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J=7.6 Hz),
4.41 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.92 (2H, s), 6.29 (1H, d,
J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.3
8 (7H, m), 7.45(2H, d, J=8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=
8.8 Hz). (4) 6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロ
キシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.25
g, 9.5 mmol) のトルエン (50 ml) 懸濁液に塩化チオ
ニル (1.4 ml, 19 mmol) を添加した。 得られた混合
物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液
をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-
(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノ
ン (3.98 g, 89.8%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.13-2.3
0 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.34 (2H, s),
4.96 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-7.38 (8
H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２６２】(5) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-
(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノ
ン (3.96 g, 8.5 mmol) とフタルイミドカリウム (2.37
g, 12.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (40 ml)
溶液を室温で６時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[[6-
ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-
イソインドール-1,3(2H)-ジオン (4.72 g, 96.3%) の結
晶を得た。 融点 182-183°C. 元素分析値 C35H29N2O4Clとして 理論値: C, 72.85; H, 5.07; N, 4.85. 実測値: C, 72.95; H, 5.19; N, 4.70.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.09-2.3
1 (1H, m), 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.74 (2H, s),
4.93 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11 (1H, d
d, J=2.6, 8.8 Hz), 7.19-7.41 (9H, m), 7.66-7.79 (4
H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz). (6) 2-[[6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イ
ソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (4.61g, 8 m
mol) のエタノール (50 ml) 懸濁液にヒドラジン一水和
物 (1.2 ml, 24mmol) を添加した。 得られた混合物を
１時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (50 ml)
に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (2.8 ml, 12 mmol) を添
加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-ベンジ
ルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメー
ト (4.16 g, 95.2%) の結晶を得た。 融点 186-187°C. 元素分析値 C32H35N2O4Clとして 理論値: C, 70.25; H, 6.45; N, 5.12. 実測値: C, 70.17; H, 6.43; N, 5.00.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.6 Hz),
4.15 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.46 (1H, bs), 4.95 (2H,
s), 6.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.07-7.16 (3H, m), 7.2
2-7.37 (5H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=
8.8 Hz). (7) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェ
ニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキ
ノリニル]メチルカルバメート (0.54 g, 1 mmol)を48％
臭化水素水溶液 (20 ml) に懸濁し、得られた混合物を
３時間加熱還流した。 反応液を１ 規定 水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液
をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (10 m
l) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.28 ml, 1 mmol)
を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-(4-クロロ
フェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32
g, 71.1%) の結晶を得た。 融点 220-221°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=7.0 Hz),
4.13 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.33 (1H,
d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.03
(2H, d, J=8.2 Hz),7.40 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1
H, bs), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz). (8) tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ
-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.45 g, 1 mmol)のN,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60
％油性、48 mg, 1.2 mmol) を０°Cで添加し、０°Cで
１０分間撹拌した。 得られた混合物に2-ヨードアセト
アミド (0.22 g, 1.2 mmol) を添加し、０°Cで２時間
撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ
-2-オキソエトキシ)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカ
ルバメート (0.27 g, 52.9%) の結晶を得た。 融点 241-242°C. 元素分析値 C27H32N3O5Clとして 理論値: C, 63.09; H, 6.27; N, 8.17. 実測値: C, 63.07; H, 6.32; N, 8.22.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.10-2.28 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.17 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.35 (2H, s), 4.56 (1H, b
s), 5.79 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.50 (1
H, bs), 7.04 (1H,dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.24 (2
H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.41 (1H, d, J=9.0 Hz). (9) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-
(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20g,
0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶
液に溶解し、室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下
濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエ
ーテルから結晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-4-(4-ク
ロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6
-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド塩酸塩 (0.16 g,
88.9%) の結晶を得た。 融点 260-262°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.84 (2H,bs), 4.03 (2H, d, J=7.4 H
z), 4.39 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.21(1H,
dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.36 (1H, bs), 7.40 (2H, d, J
=8.4 Hz), 7.59 (1H, bs), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz),
8.27 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.51 (3H, s).
【０２６３】実施例186 3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル
-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-4-(4-クロロフェニル)
-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (実施例 185(7) ) (1.83g, 4 m
mol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液に水素
化ナトリウム (60％油性、0.24 g, 6 mmol) を０°Cで
添加し、０°Cで１０分間撹拌した。 得られた混合物
にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (2.14
g, 6 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ
-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート
(2.36 g, 100%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.04-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.21 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.81 (1H,
d, J=2.6 Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.50-7.57 (3H,
m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル
-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2
-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.3
5 g, 4 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン (0.11 g,0.2 mmol)、トリエチルアミン (0.6 m
l, 4.4 mmol)および酢酸パラジウム (45 mg, 0.2 mmol)
のテトラヒドロフラン (20 ml)−メタノール (20 ml)混
合物を一酸化炭素雰囲気５気圧下、１００°Cで２時間
加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イ
ソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカル
ボン酸 メチルエステル(1.71 g, 85.9%) の結晶を得
た。 融点 205-207°C. 元素分析値 C27H31N2O5Clとして 理論値: C, 64.99; H, 6.26; N, 5.61. 実測値: C, 64.91; H, 6.44; N, 5.34.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H,
d, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.55 (1H, b
s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.61 (1
H, d, J=1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 8.4
9 (1H, d, J=8.5 Hz). (3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル(1.50
g, 3 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)−メタノー
ル (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (6 ml) を
添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、
1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒド
ロフラン-イソプロピルエーテルから再結晶して、3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-ク
ロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6
-イソキノリンカルボン酸 (1.41 g, 97.2%) の結晶を得
た。 融点 226-227°C. 元素分析値 C26H29N2O5Clとして 理論値: C, 64.39; H, 6.03; N, 5.78. 実測値: C, 64.50; H, 6.36; N, 5.37.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.49 (9
H, s), 2.10-2.26 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz),
4.14 (2H, s), 5.65 (1H, bs), 7.29 (2H, d, J=8.2 H
z), 7.44 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.83 (1
H, d, J=8.0 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz). (4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (1.21 g, 2.5 mmol)
、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド 塩酸塩 (0.96g, 5 mmol)および1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.76 g,5 mmol) のN,
N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間
撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル
-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェ
ニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキ
ノリンカルボキサミド (1.02 g, 85.0%) の結晶を得
た。 融点 144-146°C. 元素分析値 C26H30N3O4Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 63.93; H, 6.29; N, 8.60. 実測値: C, 64.06; H, 6.06; N, 8.53.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9
H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=6.9 Hz),
4.18 (2H, d, J=4.5 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.89 (1H, b
s), 6.22 (1H, bs), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1
H, d, J=1.2 Hz),7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H,
dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.4Hz). (5) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.48 g, 1mmol)
を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解
し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、
析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結
晶して、3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イ
ソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩
酸塩 (0.41 g, 97.6%) の結晶を得た。 融点 260-261°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.17 (1H, m), 3.85 (2H,s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz),
7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.5Hz), 7.
60 (1H, bs), 7.64 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.01 (1H, d,
J=1.5, 8.4 Hz),8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J=8.4 H
z), 8.56 (3H, bs).
【０２６４】実施例187 3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル
-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (実施例186(4))
(0.48 g, 1 mmol) と塩化シアヌル (0.55 g, 3 mmol)の
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4
-(4-クロロフェニル)-6-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ
-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.37 g, 80.4
%) の結晶を得た。 融点 234-235°C. 元素分析値 C26H28N3O3Clとして 理論値: C, 67.02; H, 6.06; N, 9.02. 実測値: C, 67.10; H, 6.09; N, 9.07.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.22 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.44 (1H, bs), 7.16-7.23
(2H, m), 7.26 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.51-7.58 (2H,
m), 7.65 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=
8.6 Hz). (2) tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-6-シアノ-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.28 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸
エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-
ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4
-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリ
ノン-6-カルボニトリル 塩酸塩 (0.23 g, 95.8%) の結
晶を得た。 融点 280-281°C. 元素分析値 C21H21N3OClとして 理論値: C, 62.69; H, 5.26; N, 10.44. 実測値: C, 62.34; H, 5.31; N, 10.45.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.19 (1H, m), 3.87 (2H,s), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz),
7.32 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.43-7.49 (2H, m),7.64-7.
68 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.47 (1
H, d, J=8.4 Hz),8.67 (3H, bs). 実施例188 (E)-3-[3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イ
ソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2
-プロぺナミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル
-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2
-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実
施例186 (1)) (2.06 g, 3.5 mmol)、アクリル酸 ブチル
エステル (0.76 ml, 5.3 mmol)、炭酸水素ナトリウム
(0.45 g, 5.3 mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリ
ド (0.11 g, 0.4 mmol)および酢酸パラジウム (0.09 g,
0.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 懸濁
液をアルゴン雰囲気下、１００°Cで４８時間加熱撹拌
した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ]メチル]- 4-(4-クロロフェニル)-2-イ
ソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2
-プロペン酸ブチルエステル (0.48 g, 23.8%)の結晶を
得た。 融点 149-150°C. 元素分析値 C32H39N2O5Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 67.24; H, 6.97; N, 4.90. 実測値: C, 67.22; H, 7.01; N, 4.93.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00 (6
H, d, J=6.4 Hz), 1.32-1.50 (11H, m), 1.59-1.71 (2
H, m), 2.14-2.30 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.6 Hz),
4.16-4.22 (4H, m), 4.43 (1H, bs), 6.40 (1H, d, J=1
6.2 Hz), 6.98 (1H,d, J=1.4 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4
Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H,d, J=16.2 H
z), 7.63 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=
8.4 Hz). (2) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]- 4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチル
エステル (0.41 g, 0.7 mmol) のテトラヒドロフラン
(10 ml)−メタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナ
トリウム (2 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られ
た結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結
晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸
(0.34 g, 91.9%) の結晶を得た。 融点 147-149°C. 元素分析値 C28H31N2O5Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 65.24; H, 6.16; N, 5.43. 実測値: C, 65.18; H, 6.15; N, 5.31.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (9
H, s), 2.08-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=5.8 Hz),
4.14 (2H, s), 5.46 (1H, bs), 6.32 (1H, d, J=15.8 H
z), 6.82 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (4
H, m), 8.28 (1H, d, J=7.8 Hz). (3) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.20
g, 0.4 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩 (0.15 g, 0.8 mmol)および1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.12
g, 0.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶
液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣を
酢酸エチル−n-ヘキサンから結晶化して、(E)-3-[3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-ク
ロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6
-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.18 g, 90.0%) の
結晶を得た。 融点 152-154°C. 元素分析値 C28H32N3O4Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 65.36; H, 6.37; N, 8.17. 実測値: C, 65.30; H, 6.27; N, 7.99.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9
H, s), 2.12-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.18 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 5.72 (1H, b
s), 5.85 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.91
(1H, d, J=1.2 Hz),7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41-7.5
4 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz). (4) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド(0.15
g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml)
溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減
圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、(E)-3-
[3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロ
ぺナミド 塩酸塩 (0.12 g, 92.3%) の結晶を得た。 融点 261-263°C. 元素分析値 C23H25N3O2Cl2 0.75H2Oとして 理論値: C, 60.07; H, 5.81; N, 9.14. 実測値: C, 59.78; H, 6.14; N, 8.75.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.91-
2.21 (1H, m), 3.85 (2H,s), 4.06 (2H, d, J=7.4 Hz),
6.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.19(1H, b
s), 7.34-7.47 (3H, m), 7.62-7.67 (3H, m), 7.79 (1
H, d, J=8.0 Hz),8.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.60 (3H,
bs).
【０２６５】実施例189 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(4-メチ
ル-1,3-チアゾール-2-イル)-1(2H)-イソキノリノン 二
塩酸塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-
ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソ
キノリンカルボキサミド (0.44 g, 1 mmol) のトルエン
(20 ml) 懸濁液にローソン試薬 (0.24 g, 0.6 mmol)を
添加し、１時間加熱還流した。 反応液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-
(アミノチオカルボニル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.18 g, 39.1%) の結晶を得た。 融点 189-190°C. 元素分析値 C24H35N3O4Sとして 理論値: C, 62.44; H, 7.64; N, 9.10. 実測値: C, 62.38; H, 7.51; N, 8.89.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.64 (11H, m), 1.80-1.93 (2
H, m), 2.04−2.18 (1H, m), 3.83 (2H, t, J=6.8Hz),
3.96 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.
37 (1H, bs), 7.67(1H, d, J=8.3 Hz), 7.83-7.90 (2H,
m), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.31 (1H,bs). (2) tert-ブチル [6-(アミノチオカルボニル)-4-ブトキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (0.46 g, 1 mmol)、ブロモア
セトン (0.20 g, 1.5 mmol)および酢酸ナトリウム (0.1
2 g, 1.5 mmol)のエタノール (10 ml) 懸濁液を１２時
間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル[4-
ブトキシ-2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2
-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ルカルバメート (0.36 g,73.5%) の非晶質体を得た。 元素分析値 C27H37N3O4Sとして 理論値: C, 64.90; H, 7.46; N, 8.41. 実測値: C, 64.63; H, 7.58; N, 8.26.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.75 (2H, m),
1.84-1.98 (2H, m), 2.12−2.26 (1H, m), 2.55 (3H,
d, J=0.8 Hz), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d,
J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.78 (1H, bs),
6.98 (1H, q, J=0.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J=1.8, 8.4
Hz), 8.22 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 H
z). (3) tert-ブチル[4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(4-メチ
ル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-
イソキノリニル]メチルカルバメート (0.30 g, 0.6 mmo
l) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解
し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、
析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブ
チル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1(2H)-イソ
キノリノン 二塩酸塩 (0.27 g, 96.4%) の結晶を得
た。 融点 201-202°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.12 (3
H, m), 2.48 (3H, d, J=0.6 Hz), 3.98-4.02 (4H,m),
4.21 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.51 (1H, q, J=0.6 Hz), 8.
13 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=1.6 H
z), 8.37 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.76 (3H, bs).
【０２６６】実施例190 2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4
-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-(アミノチオカルボニル)-4-ブトキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (実施例 189 (1)) (1.38 g,
3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (10 ml) 溶液
に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃
縮し、残渣をテトラヒドロフラン (20 ml)に懸濁した。
得られた混合物にトリエチルアミン (0.84 ml, 6 mmol)
と9-フルオレニルメチルクロロホルメート (1.16 g,
4.5 mmol)を添加し、０°Cで１時間加熱撹拌した。 反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(ア
ミノカルボチオイル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメー
ト (1.52 g, 86.9%) の非晶質体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.94-1.00 (9H, m), 1.47-1.59 (2
H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.07−2.18 (1H, m), 3.77
(2H, t, J=6.3 Hz), 3.98 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.25
(1H, t, J=6.6 Hz), 4.51-4.53 (4H, m), 5.79 (1H, b
s), 7.26-7.41 (4H,m), 7.63-7.66 (3H, m), 7.75 (2H,
d, J=7.2 Hz), 7.86 (1H, bs), 7.93 (1H,s), 8.00 (1
H, bs), 8.12 (1H, d, J=8.1 Hz). (2) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチ
オイル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.29g,
0.5 mmol) とブロモピルビン酸 エチルエステル (0.19
g, 1 mmol)のエタノール (10 ml) 溶液を１時間加熱還
流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣を酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルで結晶化して、2-[4-ブトキシ-3-
[[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエ
ステル (0.30 g, 90.9%) の結晶を得た。 融点 203-203.5°C. 元素分析値 C39H41N3O6Sとして 理論値: C, 68.90; H, 6.08; N, 6.18. 実測値: C, 68.64; H, 6.10; N, 6.06.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.56-1.75
(2H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (1H, m), 3.
94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.22
(1H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.49
(2H, d, J=6.6 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.23 (1
H, bs), 7.29-7.43 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=7.3 Hz),
8.14 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.24-8.26 (2H, m),
8.47 (1H, d, J=8.4 Hz). (3) 2-[4-ブトキシ-3-[[[(9H-フルオレン-9-イルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-
カルボン酸 エチルエステル (1.70 g, 2.5 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド (25 ml)−テトラヒドロフラン(2
5 ml) 溶液にピロリジン (2 ml) を添加し、室温で１時
間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフ
ラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.89 ml,
4 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間
撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、2-[4-ブトキシ-3-[[(ter
t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾ
ール-4-カルボン酸 エチルエステル (1.21 g, 87.1%)
の結晶を得た。 融点 172-172.5℃. 元素分析値 C29H39N3O6Sとして 理論値: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53. 実測値: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H,
s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.12-2.
26 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J
=7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=
6.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.16 (1H, dd, J=1.8, 8.4 H
z), 8.25 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.49 (1
H, d, J=8.4 Hz). (4) 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
エステル (0.17 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢
酸エチル (5 ml)溶液に溶解し、室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチ
ル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-[3-(ア
ミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボ
ン酸 エチルエステル 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶
を得た。 融点 224-226°C. 元素分析値 C24H32N3O4ClS H2Oとして 理論値: C, 56.29; H, 6.69; N, 8.21. 実測値: C, 56.00; H, 6.43; N, 7.99.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.36(3H, t, J=7.2 Hz), 1.57-1.7
6 (2H, m), 1.83-2.16 (3H, m), 3.98-4.06 (4H,m), 4.
22 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.20
(1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.4 Hz),
8.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.66 (3H, bs), 8.73 (1H,
s).
【０２６７】実施例191 2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4
-カルボン酸 塩酸塩 (1) 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
エステル (1.12 g, 2 mmol) のテトラヒドロフラン (10
ml)−エタノール(5 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウ
ム (4 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液
を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチル
で抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶
を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し
て、2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.97
g, 92.4%) の結晶を得た。 融点 195-196°C. 元素分析値 C27H35N3O6Sとして 理論値: C, 61.23; H, 6.66; N, 7.93. 実測値: C, 61.10; H, 6.71; N, 7.65.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.08 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m),
1.85-1.99 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 3.93 (2H, t,
J=6.2 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.56 (2H, d, J
=5.6 Hz), 4.92 (1H, bs), 8.11 (1H, dd, J=1.8, 8.4
Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.36 (1H,s), 8.49 (1
H, d, J=8.4 Hz). (2) 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.16
g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml)
溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧
下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(ア
ミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボ
ン酸 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。 融点 244-246°C. 元素分析値 C22H28N3O4ClS 0.5H2Oとして 理論値: C, 55.63; H, 6.15; N, 8.85. 実測値: C, 55.45; H, 6.49; N, 8.51.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.84-1.93 (2
H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 3.99-4.02 (4H, m),4.22
(2H, s), 8.21 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.30 (1H,
d, J=1.5 Hz), 8.42(1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (3H, b
s), 8.66 (1H, s). 実施例192 2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4
-カルボキサミド 塩酸塩 (1) 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.79
g, 1.5 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩 (0.58 g, 3 mmol)および1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.46 g,
3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を
室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結
晶をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルから
再結晶して、tert-ブチル [6-[4-(アミノカルボニル)-
1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.74 g, 93.7%)の結晶を得た。 融点 195-196°C. 元素分析値 C27H36N4O4S 0.5H2Oとして 理論値: C, 60.31; H, 6.94; N, 10.42. 実測値: C, 60.62; H, 7.08; N, 10.19.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.98 (4H, m),
2.11-2.28 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (2
H, d, J=7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.91 (1H,
bs), 5.89 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 8.04-8.09 (1H,
m), 8.24-8.25 (1H, m), 8.46-8.51 (2H,m). (2) tert-ブチル [6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チア
ゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,
2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.
32 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 m
l) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を
減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3
-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カ
ルボキサミド 塩酸塩 (0.26 g, 92.6%) の結晶を得
た。 融点 274-276°C. 元素分析値 C22H29N4O3ClS 0.5H2Oとして 理論値: C, 55.74; H, 6.38; N, 11.82. 実測値: C, 56.13; H, 6.33; N, 11.86.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.84-2.18 (3
H, m), 3.99-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, d, J=4.4Hz),
8.28 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.30 (1H, dd, J=1.6, 9.2 H
z), 8.41 (1H, d,J=9.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.71 (3H,
bs).
【０２６８】実施例193 2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4
-カルボニトリル 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チア
ゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,
2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.
32 g, 0.6 mmol) と塩化シアヌル (0.33 g, 1.8 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで
１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル
[4-ブトキシ-6-(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチルカルバメート (0.28 g, 93.3%) の結晶を得た。 融点 160-161°C. 元素分析値 C27H34N4O4Sとして 理論値: C, 63.51; H, 6.71; N, 10.97. 実測値: C, 63.47; H, 6.69; N, 10.99.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.08 (3
H, t, J=7.5 Hz), 1.48 (9H, s), 1.60-1.72 (2H, m),
1.87-1.97 (2H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 3.92 (2H, t,
J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.55 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.86 (1H, bs), 8.01 (1H, dd, J=1.8, 8.2
Hz), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.49 (1
H, d, J=8.2 Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(4-シアノ-1,3-チアゾ
ール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-
イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20 g,0.4 mmo
l) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解
し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、
残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチ
ル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-
6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボニトリル
塩酸塩 (0.17 g, 94.4%) の結晶を得た。 融点 167-169°C. 元素分析値 C22H27N4O2ClS H2Oとして 理論値: C, 56.82; H, 6.29; N, 12.05. 実測値: C, 56.92; H, 6.29; N, 11.95.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3
H, m), 3.98-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.20(1H,
d, J=8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.4 H
z), 8.70 (3H, bs),9.06 (1H, s). 実施例194 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チア
ゾール-2-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソ
キノリンカルボキサミド (4.05 g, 9 mmol) のトルエン
(50 ml) 懸濁液にローソン試薬 (2.19 g, 5.4 mmol)を
添加し、１時間加熱還流した。 反応液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-
(アミノチオカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (3.64 g, 86.9%) の結晶を得た。 融点 228-229°C. 元素分析値 C26H31N3O3Sとして 理論値: C, 67.07; H, 6.71; N, 9.02. 実測値: C, 66.88; H, 6.66; N, 8.85.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.12-2.29 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=6.9 Hz),
4.20 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.23-7.27
(2H, m), 7.33 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.37 (1H, bs), 7.
46-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, bs), 7.76 (1H, dd, J=1.
6, 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) tert-ブチル [6-(アミノチオカルボニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (3.26 g, 7 mmol) を4規定
塩化水素の酢酸エチル (20 ml) 溶液に溶解し、室温で
１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラ
ヒドロフラン (20 ml) に懸濁した。得られた混合物に
トリエチルアミン (2.0 ml, 14 mmol) と9-フルオレニ
ルメチルクロロホルメート (2.72 g, 10.5 mmol)を添加
し、０°Cで１時間加熱撹拌した。 反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチ
オイル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.21 g,
78.1%) の非晶質体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07-2.2
4 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (1H, t, J=
6.8 Hz), 4.25 (2H, d, J=2.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=6.
8 Hz), 5.35 (1H, bs), 7.21-7.60 (13H, m), 7.72-7.7
6 (3H, m), 8.26(1H, d, J=8.6 Hz). (3) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチ
オイル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.47g,
0.8 mmol) とブロモアセトン (0.22 g, 1.6 mmol) のエ
タノール (10 ml)懸濁液を１時間加熱還流した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、9H-フルオレン-9-イルメチル [2-イソブチル
-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.41 g, 82.0%)の非晶質体を得た。 元素分析値 C39H35N3O3S 0.25H2Oとして 理論値: C, 74.32; H, 5.68; N, 6.67. 実測値: C, 74.36; H, 5.44; N, 6.62.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.12-2.2
9 (1H, m), 2.44 (3H, d, J=0.8 Hz), 4.06 (2H, d, J=
7.2 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.27 (2H, d, J=5.
0 Hz), 4.44 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.86
(1H, q, J=0.8 Hz), 7.26-7.44 (7H, m), 7.52-7.57
(5H, m), 7.75 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.02 (１Ｈ， ｄ
ｄ， Ｊ＝１．８， ８．４ Ｈｚ）， ８．５０
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）． （４） ９Ｈ−フルオレン-9-イルメチル [2-イソブチ
ル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカル
バメート(0.38 g, 0.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムア
ミド (10 ml) 溶液にピロリジン (0.5 ml) を添加し、
室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-
(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-4-フェニル-1(2H)-
イソキノリノン (0.13 g, 54.2%) の結晶を得た。 融点 162-163°C. 元素分析値 C24H24N3OS 0.25H2Oとして 理論値: C, 70.64; H, 6.30; N, 10.30. 実測値: C, 70.96; H, 6.38; N, 10.16.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.35 (2
H, bs), 2.13-2.35 (1H,m), 2.45 (3H, d, J=1.2 Hz),
3.69 (2H, s), 4.23 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.85 (1H, q,
J=1.2 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=1.4
Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J=1.4, 8.4 H
z), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０２６９】実施例195 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4
-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (1) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチ
オイル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例 1
94(2)) (2.35 g, 4 mmol) およびブロモピルビン酸エチ
ル（1.56 g, 8 mmol)のエタノール (20 ml) 溶液を１時
間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、2-[3-[[[(9H-フ
ルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]-
2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエ
ステル (1.92 g, 70.3%) の結晶を得た。 融点 151-152°C. 元素分析値 C41H37N3O5Sとして 理論値: C, 72.01; H, 5.45; N, 6.14. 実測値: C, 71.79; H, 5.59; N, 6.02.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.41 (3
H, t, J=7.2 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 4.07 (2H, d, J
=5.7 Hz), 4.19 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.28 (2H, d, J=
5.4 Hz), 4.38-4.45 (4H, m), 4.86 (1H, bs), 7.28-7.
45 (7H, m), 7.75 (2H, d, J=7.1 Hz), 8.11 (1H, s),
8.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.53 (1H,d, J=8.4 H
z). (2) 2-[3-[[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル
-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-
カルボン酸 エチルエステル (1.84 g, 2.7 mmol)のN,N-
ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液にピロリジン (1 m
l) を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、二
炭酸ジ t-ブチル (0.9 ml, 4 mmol) を添加した。 得
られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチル
エステル (1.41 g, 93.4%) の結晶を得た。 融点 170.5-171°C. 元素分析値 C29H39N3O6Sとして 理論値: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53. 実測値: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.41 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.11-2.38 (1H, m),
4.19 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.
42(2H, q, J=7.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.28-7.33 (2H,
m), 7.45 (1H, d,J=1.8 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.1
1 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.52 (1H,
d, J=8.4 Hz). (3) 2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
エステル (0.17 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢
酸エチル (5 ml)溶液に溶解し、室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノー
ル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[3-(ア
ミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-
ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボ
ン酸 エチルエステル 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶
を得た。 融点 265-267°C. 元素分析値 C26H28N3O3ClS 0.5H2Oとして 理論値: C, 61.59; H, 5.76; N, 8.29. 実測値: C, 61.75; H, 5.77; N, 8.40.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.30
(3H, t, J=7.2 Hz), 3.91(2H, s), 4.11 (2H, d, J=7.2
Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.46-7.50 (3H,m), 7.
60-7.72 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.4
8 (1H, d, J=8.4Hz), 8.59 (1H, s), 8.40 (3H, bs). 実施例196 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4
-カルボン酸 塩酸塩 (1) 2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
エステル(1.12 g, 2 mmol) のテトラヒドロフラン (10
ml)−エタノール(10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウ
ム (4 ml) を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液
を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチル
で抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶
を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し
て、2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (1.02
g, 96.2%) の結晶を得た。 融点 213-214°C. 元素分析値 C29H31N3O5Sとして 理論値: C, 65.27; H, 5.86; N, 7.87. 実測値: C, 65.01; H, 5.65; N, 7.65.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9
H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.23 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.88 (1H, bs), 6.40 (1H, b
s), 7.33-7.41 (3H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 8.03 (1
H, dd, J=1.8, 8.4Hz), 8.21 (1H, s), 8.49 (1H, d, J
=8.4 Hz). (2) 2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.16
g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml)
溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧
下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(ア
ミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-
ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボ
ン酸 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。 融点 281-283°C. 元素分析値 C24H24N3O3ClS H2Oとして 理論値: C, 59.07; H, 5.37; N, 8.61. 実測値: C, 59.32; H, 5.42; N, 8.57.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.01-
2.21 (1H, m), 3.90 (2H,s), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz),
7.45-7.51 (3H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 8.41(1H, d
d, J=1.7, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.53 (1
H, s), 8.57 (3H,bs).
【０２７０】実施例197 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4
-カルボキサミド 塩酸塩 (1) 2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.80
g, 1.5 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩 (0.58 g, 3 mmol)および1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.46 g,
3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を
室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結
晶をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルから
再結晶して、tert-ブチル[6-[4-(アミノカルボニル)-1,
3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメ
ート (0.75 g, 93.8%)の結晶を得た。 融点 248-249°C. 元素分析値 C29H32N4O4S 0.25H2Oとして 理論値: C, 64.84; H, 6.10; N, 10.43. 実測値: C, 64.98; H, 6.21; N, 10.23.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.24 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.84 (1H, b
s), 7.29-7.34 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.5
1-7.61 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.11
(1H, s), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) tert-ブチル[6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾ
ール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32
g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml)
溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減
圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-
(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カル
ボキサミド 塩酸塩 (0.27 g, 96.4%) の結晶を得た。 融点 235-237°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.05-
2.21 (1H, m), 3.92 (2H,s), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz),
7.39 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.45-7.50 (2H, m),7.60-7.
66 (3H, m), 7.70 (1H, bs), 7.79 (1H, bs), 8.28 (1
H, d, J=1.6, 8.4Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=
8.4 Hz), 8.58 (3H, bs). 実施例198 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4
-カルボニトリル 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チア
ゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.
32 g, 0.6 mmol) と塩化シアヌル (0.33 g, 1.8 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで
１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル
[6-(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1
-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチルカルバメート (0.28g, 90.3%) の結晶を得た。 融点 209-211°C. 元素分析値 C29H30N4O3Sとして 理論値: C, 67.68; H, 5.88; N, 10.89. 実測値: C, 67.72; H, 5.92; N, 10.62.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.19-2.38 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz),
4.24 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.28-7.32
(2H, m), 7.49 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.52-7.63 (3H,
m), 7.95 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.
54 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) tert-ブチル [6-(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イ
ル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-
3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21 g,0.4 mm
ol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶
解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメ
チル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボニトリ
ル 塩酸塩 (0.17 g, 94.4%) の結晶を得た。 融点 274-276°C. 元素分析値 C24H23N4OClS 0.5H2Oとして 理論値: C, 62.67; H, 5.26; N, 12.18. 実測値: C, 62.57; H, 5.06; N, 12.08.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.01-
2.21 (1H, m), 3.89 (2H,m), 4.11 (2H, d, J=7.2 Hz),
7.45-7.51 (3H, m), 7.61-7.64 (3H, m), 8.14(1H, d
d, J=1.8, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.62 (3
H, bs), 8.95 (1H, s).
【０２７１】実施例199 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-ピ
ロール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.41 g, 1 mmol) と2,5-ジメトキシテトラヒ
ドロフラン (0.19 ml, 1.5 mmol) の酢酸 (10 ml) 溶液
を８０°Cで２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1
H-ピロール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチルカルバメート (0.31 g, 67.4%) の結晶を得た。 融点 164-166°C. 元素分析値 C27H37N3O4として 理論値: C, 69.35; H, 7.98; N, 8.99. 実測値: C, 69.29; H, 8.28; N, 8.87.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.51-1.69 (2H, m),
1.81-1.95 (2H, m), 2.04-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t,
J=6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.53 (2H, d, J
=5.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 6.41-6.43 (2H, m), 7.21-
7.23 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=1.
8 Hz), 8.43-8.48 (1H, m). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-(1H-ピロール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.5 mmol) を4規定
塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶を
メタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、3-(ア
ミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-ピロール
-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩(0.19 g, 9
5.0%) の結晶を得た。 融点 156-157°C. 元素分析値 C22H30N3O2Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 63.99; H, 7.57; N, 10.18. 実測値: C, 64.23; H, 7.86; N, 10.25.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.81-2.13 (3
H, m), 3.96-4.03 (4H, m), 4.19 (2H, bs), 6.39(2H,
t, J=2.2 Hz), 7.55 (2H, t, J=2.2 Hz), 7.70 (1H, d,
J=2.0 Hz), 7.89(1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.33 (1H,
d, J=8.8 Hz), 8.72 (3H, bs). 実施例200 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-テ
トラゾール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.41 g, 1 mmol) の酢酸 (5 ml) 溶液にオル
トギ酸トリメチル (0.33 ml, 3 mmol) を添加し、室温
で３０分間撹拌した。 得られた混合物にアジ化ナトリ
ウム (0.10 g, 1.5 mmol) を添加し、８０°Cで２時間
撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-
ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1H-テトラゾール-
1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.31 g, 66.0%) の結晶を得た。 融点 199-200°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m),
1.83-1.97 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t,
J=6.4 Hz), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.56 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J=2.2, 8.8
Hz), 8.09 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.62 (1H,d, J=8.8 H
z), 9.15 (1H, s). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-(1H-テトラゾール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル]メチルカルバメート (0.24 g, 0.5 mmol) を4
規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室
温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られ
た結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し
て、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H
-テトラゾール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(0.19 g, 95.0%) の結晶を得た。 融点 177-179°C. 元素分析値 C19H27N6O2Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 54.87; H, 6.79; N, 20.21. 実測値: C, 55.08; H, 7.19; N, 20.00.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.67 (2H, m), 1.82-2.10 (3
H, m), 3.98-4.04 (4H, m), 4.23 (2H, bs), 8.17(1H,
dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.52
(1H, d, J=8.6 Hz), 8.73 (3H, bs), 10.38 (1H, s).
【０２７２】実施例201 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-1,
2,3-トリアゾール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩
酸塩 (1) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.41 g, 1 mmol) のメタノール (10 ml) 溶
液にN'-(2,2-ジクロロエチリデン)-4-メチルベンゼンス
ルホノヒドラジド (0.28 g, 1 mmol) を添加し、０°C
で１時間、室温で１２時間撹拌した。 反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3
-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21 g, 45.7%)
の結晶を得た。 融点 190-191°C. 元素分析値 C25H35N5O4として 理論値: C, 63.97; H, 7.51; N, 14.91. 実測値: C, 64.95; H, 7.69; N, 14.63.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m),
1.83-1.97 (2H, m), 2.04-2.24 (1H, m), 3.92 (2H, t,
J=6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J
=5.6 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.81 (1H, dd, J=2.2, 8.8
Hz), 7.91 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.12 (1H,d, J=1.3 H
z), 8.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.8 H
z). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.3mmol)
を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解
し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-1,
2,3-トリアゾール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩
酸塩(81 mg, 62.3%) の非晶質体を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.82-2.12 (3
H, m), 3.89-4.03 (4H, m), 4.22 (2H, d, J=4.4Hz),
8.09 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J=2.0, 8.6 H
z), 8.24 (1H, d,J=2.0 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.6 Hz),
8.75 (3H, bs), 9.11 (1H, d, J=1.3 Hz). 実施例202 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-オキ
ソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1(2
H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-シアノ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.85 g, 2 mmol) 、炭酸ナトリウム (0.85
g, 8 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン (0.42 g, 6
mmol) のエタノール(20 ml) 溶液を１２時間還流撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-[アミノ
(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカル
バメート (0.81 g, 88.0%) の結晶を得た。 融点 209-210°C. 元素分析値 C24H36N4O5として 理論値: C, 62.59; H, 7.88; N, 12.16. 実測値: C, 62.49; H, 7.93; N, 11.98.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.66 (11H, m), 1.78-1.91 (2
H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 3.98
(2H, t, J=6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.02 (2
H, s), 5.16 (1H, bs), 5.37 (1H, bs), 7.62 (1H, d,
J=8.3 Hz), 7.82 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.3 Hz). (2) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチ
ル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-
3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.78 g,1.7 mm
ol) の酢酸エチル (10 ml)−テトラヒドロフラン (10 m
l) 溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.83 g, 5.
1 mmol) を添加し、８０°Cで２時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから結晶化して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブ
チル-1-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキ
サジアゾール-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.54 g, 65.9%) の結晶を得
た。 融点 223-224°C. 元素分析値 C25H34N4O6 0.25H2Oとして 理論値: C, 61.15; H, 7.08; N, 11.41. 実測値: C, 61.00; H, 7.11; N, 11.13.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.61 (2H, m),
1.76-1.90 (2H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 3.86-3.92 (4
H, m), 4.39 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.36 (1H, bs), 7.94
(1H, dd, J=1.4,8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.4 Hz),
8.38 (1H, d, J=8.4 Hz). (3) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-
イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメ
ート (0.44 g, 0.9 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エ
チル (10 ml) 溶液に溶解し、室温で３時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−
ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4
-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,
2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1(2H)-イソキノリノン
塩酸塩(0.36 g, 94.7%) の結晶を得た。 融点 256-258°C. 元素分析値 C20H27N4O4Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 56.20; H, 6.49; N, 13.11. 実測値: C, 56.23; H, 6.65; N, 12.98.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.83-2.16 (3
H, m), 3.95-4.02 (4H, m), 4.21 (2H, s), 8.03(1H, d
d, J=1.8, 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.43 (1
H, d, J=8.4 Hz),8.68 (3H, bs).
【０２７３】実施例203 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-メチ
ル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1(2H)-イソキノリ
ノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチ
ル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-
3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.46 g,1 mmo
l) 、無水酢酸 (0.14 ml, 1.5 mmol)および触媒量の酢
酸のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液を１０時間加熱
還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣を酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルから結晶化して、tert-ブチル [4
-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジ
アゾール-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル]メチルカルバメート (0.22g, 45.8%) の結晶を
得た。 融点 151.5-152°C. 元素分析値 C26H36N4O6として 理論値: C, 64.44; H, 7.49; N, 11.56. 実測値: C, 64.12; H, 7.74; N, 11.54.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.68 (2H, m),
1.86-1.95 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.70 (3H,
s), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.5 H
z), 4.54 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.15 (1
H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 8.42 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.5
1 (1H, d, J=8.7 Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-メチ
ル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15
g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml)
溶液に溶解し、室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧
下濃縮し、得られた結晶をメタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イ
ソブチル-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イ
ル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩(0.11 g, 91.7%) の
結晶を得た。 融点 230-232°C. 元素分析値 C21H29N4O3Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 59.29; H, 6.99; N, 13.17. 実測値: C, 59.50; H, 7.02; N, 12.95.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 1.70-1.99 (2
H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.95-4.02
(4H, m), 4.22 (2H, s), 8.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.3
9 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs). 実施例204 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-テ
トラゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-シアノ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.85 g, 2 mmol)、トリエチルアミン塩酸塩
(0.34 g, 2.5 mmol)およびアジ化ナトリウム (0.16 g,
2.5 mmol) のトルエン (20 ml) 溶液を９０°Cで２４時
間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラ
ヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルで再結晶して、
tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1
H-テトラゾール-5-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.50 g, 53.2%) の結晶を得
た。 融点 152-153°C. 元素分析値 C24H34N6O4 0.25H2Oとして 理論値: C, 60.68; H, 7.32; N, 17.69. 実測値: C, 60.98; H, 7.20; N, 17.29.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95-1.02 (9H, m), 1.48-1.61 (11
H, m), 1.81-1.92 (2H,m), 2.14-2.27 (1H, m), 3.91
(2H, t, J=6.6 Hz), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.57 (2
H, d, J=5.2 Hz), 4.79 (1H, bs), 5.39 (1H, bs), 8.1
2 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz),
8.46 (1H, d, J=1.5 Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-(1H-テトラゾール-5-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル]メチルカルバメート (0.47 g, 1 mmol)を4 規定
塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で
１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結
晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、3-
(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-テト
ラゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.3
8 g, 92.7%) の結晶を得た。 融点 252-254°C. 元素分析値 C19H27N6O2Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 55.47; H, 6.74; N, 20.43. 実測値: C, 55.63; H, 6.67; N, 20.21.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.85-2.10 (3
H, m), 3.98-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.30(1H, d
d, J=1.4, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.51 (1
H, d, J=1.4 Hz),8.63 (3H, bs).
【０２７４】実施例205 2-(アミノメチル)-4-イソブチル-5-フェニル[1,7]ナフ
チリジン-8(7H)-オン 二塩酸塩 (1) 3-ベンゾイルピリジン-2-カルボン酸 (2.27 g, 10
mmol) のトルエン (20 ml) 懸濁液に塩化チオニル (0.8
8 ml, 12 mmol) を添加し、１００°Cで２時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラ
ン (20 ml) に溶解した。 得られた溶液を (イソブチ
ルアミノ)アセトニトリル (1.68 g, 15 mmol) のN,N-ジ
メチルアセトアミド (20 ml) 溶液に滴下し、７０°Cで
１２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣と無水酢酸
(1.1ml, 12 mmol) のアセトニトリル (30 ml) 溶液に
1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (6.0 ml,
40 mmol) を０°Cで添加し、室温で１５時間撹拌した。
反応液に水を加え、室温で３０分間撹拌し、析出した結
晶を濾取した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン−
ジイソプロピルエーテルで再結晶して、7-イソブチル-8
-オキソ-5-フェニル-7,8-ジヒドロ[1,7]ナフチリジン-6
-カルボニトリル(2.65 g, 87.5%) の結晶を得た。 融点 221-222°C. 元素分析値 C19H17N3Oとして 理論値: C, 75.23; H, 5.65; N, 13.85. 実測値: C, 75.20; H, 5.72; N, 13.85.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.30-2.5
1 (1H, m), 4.24 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.46 (2H,
m), 7.52-7.61 (4H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.8,8.3 H
z), 9.01 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz). (2) 7-イソブチル-8-オキソ-5-フェニル-7,8-ジヒドロ
[1,7]ナフチリジン-6-カルボニトリル (2.43 g, 8 mmo
l)、ラネ−コバルト (2.4 ml)および２５％アンモニア
水 (3.2 ml) のテトラヒドロフラン (100 ml)懸濁液
を、水素雰囲気下、５気圧、６０°Cで３時間撹拌し
た。 ラネ−コバルトを濾取し、ろ液を減圧下濃縮し
た。 残留物をテトラヒドロフラン (30 ml) に溶解し
た。得られる溶液に二炭酸ジ t-ブチル (2.3 ml, 10 mm
ol) を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、tert-ブチル (7-イソブチル-8-オキソ-5-フェニ
ル-7,8-ジヒドロ[1,7]ナフチリジン-6-イル)メチルカル
バメート (0.21 g, 6.4%) の結晶を得た。 融点 176-177°C. 元素分析値 C24H29N3O3として 理論値: C, 70.74; H, 7.17; N, 10.31. 実測値: C, 70.59; H, 7.18; N, 10.26.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.23-2.32 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.93 (1H, bs), 7.26-7.33
(4H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 8.76-8.77 (1H, m). (3) tert-ブチル (7-イソブチル-8-オキソ-5-フェニル-
7,8-ジヒドロ[1,7]ナフチリジン-6-イル)メチルカルバ
メート(0.16 g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エ
チル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−酢
酸エチルから再結晶して、2-(アミノメチル)-4-イソブ
チル-5-フェニル[1,7]ナフチリジン-8(7H)-オン 二塩
酸塩 (0.12g, 80.0%) の結晶を得た。 融点 293°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-
2.19 (1H, m), 3.91 (2H,d, J=3.9 Hz), 4.14 (2H, d,
J=7.2 Hz), 7.41-7.44 (3H, m), 7.50-7.62 (3H,m), 7.
71-7.76 (1H, m), 8.79 (3H, bs), 8.88-8.90 (1H, m). 実施例206 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒ
ドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1(2
H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.86 g, 2.0 mmol) 、ヒドロキシルアミン
塩酸塩 (0.21 g, 3.0 mmol)およびエタノール (20 mL)
の混合物に、室温で カリウムtert-ブトキシド (0.34
g, 3.0 mmol) を加えた後、75-80°C で３時間撹拌し
た。反応液を水 (100 mL) に加え、酢酸エチル (50 mL)
で抽出した。有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム (6 g) で乾燥した後、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-ヘキサン-酢酸エチル=1:1 (v/v))にて精製し、tert
-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-イソ
ブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリ
ン-3-イル]メチルカルバメート (0.57 g, 62%) を無色
粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9
H, s), 2.05-2.20 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, s), 5.84
(2H, bs), 7.29 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.31 (1H, br),
7.35-7.55 (5H, m), 7.55 (1H, dd, J= 1.8, 8.4 Hz),
9.83 (1H, s). (2) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチ
ル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ
イソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.25 g, 0.
54 mmol) を酢酸エチル (10 mL) に溶解後、N,N'-カル
ボニルジイミダゾール (0.26 g, 1.6 mmol) を加えて、
3時間加熱還流した。反応液に0.1M-クエン酸水溶液 (25
mL)および酢酸エチル (50 mL)を加えた。、有機層を0.
1M-クエン酸水溶液 (25 mL)、続いて飽和食塩水 (25 m
L) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル
-酢酸エチル=2:1 (v/v) から再結晶して、tert-ブチル
[2-イソブチル-1-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,
2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.24 g, 93
%) を無色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.64 (1H, br), 7.25-7.35
(3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J=1.7,
8.4 Hz), 8.52 (1H,d, J=8.4 Hz). (3) tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-6-(5-オキソ
-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.18 g, 0.37 mmol) をエタノール (4 mL) に
溶解後、4規定 塩酸の酢酸エチル溶液 (4 mL) を添加し
て、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留
物をジイソプロピルエーテル (2 mL) で洗浄した後、酢
酸エチル-エタノール (20:1) から再結晶して、3-(アミ
ノメチル)-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,
2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソ
キノリノン 塩酸塩(0.12 g, 80%) を無色粉末として得
た。 元素分析値 C22H22N4O3 HCl 0.5H2Oとして、 理論値：C, 60.62; H, 5.55; N, 12.85. 実測値：C, 61.01; H, 5.49; N, 12.21.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-
2.25 (1H, m), 3.88 (2H,s), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz),
7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.96(1H, d
d, J=1.8, 8.4 Hz), 8.46 (3H, br), 8.50 (1H, d, J=
8.4 Hz). 融点：253℃（分解）
【０２７５】実施例207 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒ
ドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1(2H)
-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチ
ル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ
イソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.50 g, 1.
1 mmol) 、酢酸 (5 mL)および無水酢酸 (0.12 mL, 1.3
mmol) の混合物を室温で20分間撹拌した。反応液に、窒
素雰囲気下で 10% パラジウム-活性炭素 (0.05 g) を添
加し、室温で1気圧の水素雰囲気下、12時間撹拌した。
不溶物をろ去し、溶媒を留去した。残留物にジイソプロ
ピルエーテル (2 mL) を加えて、tert-ブチル [6-[アミ
ノ(イミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル
-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメー
ト 二酢酸塩 (0.92 g, 85%)を褐色粉末として得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38
(9H, s), 1.80 (6H, s),2.05-2.25 (1H, m), 3.90-4.05
(4H, m), 7.23 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.30-7.45(3H,
m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J=1.4, 8.2 H
z), 8.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.59 (2H, br). (2) tert-ブチル [6-[アミノ(イミノ)メチル]-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-
3-イル]メチルカルバメート 二酢酸塩 (0.25 g,0.43 m
mol)、炭酸ナトリウム (0.40 g, 3.8 mmol)、水 (5 mL)
およびテトラヒドロフラン (5 mL) の混合物を氷冷下激
しく撹拌しながら、クロロカルボニルスルフェニルクロ
リド (0.04 mL, 0.45 mmol) を添加した。反応液を3時
間撹拌後、室温に昇温して更に1時間撹拌した。反応液
を1規定塩酸 (30 mL) に加え、酢酸エチル (30 mL) で2
回抽出した。有機層を合わせ、1規定塩酸 (10 mL)、次
いで飽和食塩水 (10 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウム (12 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸
エチル=1:1 (v/v))にて精製し、tert-ブチル [2-イソブ
チル-1-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チア
ジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (0.084 g, 39%) を黄
色粉末として得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=6.6 Hz),
4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.73 (1H, br), 7.25-7.35
(3H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.8,
8.4 Hz), 8.53 (1H,d, J=8.4 Hz), 11.44 (1H, bs). (3) tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-6-(5-オキソ
-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメ
ート (0.050 g, 0.10 mmol) をテトラヒドロフラン (3
mL) に溶解後、4規定塩酸の酢酸エチル溶液 (2 mL) を
加え、室温で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残
留物にジイソプロピルエーテル-酢酸エチル (2:1)を加
えて、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,
5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-フェニル
-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.041 g, 94%) を淡
黄色粉末として得た。 元素分析値 C22H22N4O2S HCl 0.75H2Oとして、 理論値：C, 57.89; H, 5.41; N, 12.27. 実測値：C, 57.95; H, 5.41; N, 11.58.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-
2.20 (1H, m), 3.93 (2H,s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz),
7.35-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.86(1H, d,
J=1.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.48 (1
H, d, J=8.2 Hz),8.50 (3H, bs). 融点：232-237℃
【０２７６】実施例208 ６−ブロモ−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニ
ル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリ
ル ２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（5.0g）、トルエ
ン（65ml）およびジメチルホルムアミド（0.1ml）の混
合物に、窒素雰囲気下、チオニルクロリド（1.42ml）を
滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。溶媒を留去後、残留
物にトルエン（10ml）を添加し、90℃付近まで加熱し
た。得られる溶液にジイソプロピルエチルアミン（4.21
ml）を添加して約5分間攪拌した後、イソブチルアミノ
アセトニトリル（2.75g）を添加し、同温度付近で3時間
撹拌した。反応液を25℃に冷却後、1N塩酸（50ml）を添
加して攪拌した。有機層を分取し、10%食塩水（50ml）
で洗浄後、溶媒を留去し、２−ベンゾイル−４−ブロモ
−（Ｎ−シアノメチル）−Ｎ−（イソブチル）ベンズア
ミドを得た。残留物にアセトニトリル（15ml）およびエ
タノール（15ml）を添加し、40℃以下で無水酢酸（1.85
ml）および１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウン
デセン（4.90ml）を順次滴下した。反応液を50℃に加熱
し、1時間撹拌した。ついで、反応液を25℃付近に冷却
し、水（12.5ml）を滴下後、同温度で1時間攪拌した。
析出する結晶をろ取し、70%エタノールで洗浄して、表
題化合物を得た（5.31g、収率85%）。1 H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.04(6H,d,J=6.7Hz), 2.30-
2.39(1H,m), 4.15(2H,d,J=7.5Hz), 7.39-7.44(3H,m),
7.55-7.60(3H,m), 7.76(1H,dd,J=1.9Hz,8.6Hz), 8.39(1
H,d,J=8.6Hz) 実施例209 ３−（アミノメチル）−６−ブロモ−２−イソブチル−
４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン ６−ブロモ−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニ
ル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリ
ル（16.0g）、展開コバルト（川研ファインケミカル
製；商品名：ODHT-60）（4ml）、25%アンモニア水（2m
l）およびテトラヒドロフラン（80ml）の混合物を60℃
で1MPaの水素圧で4時間撹拌後、触媒をろ去した。溶媒
を留去して、残留物にアセトニトリル（48ml）を添加
後、約70℃まで加熱した。得られる溶液を25℃まで冷却
して結晶を得、水（80ml）を滴下した。得られる混合物
を5℃付近に冷却後、1時間攪拌した。析出する結晶をろ
取して、表題化合物を得た（14.8g、収率91.4%）。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.00(6H,d,J=6.7Hz), 1.10(2H,br),
2.25(1H,m), 3.65(2H,s), 4.20(2H,d J=7.4Hz), 7.07(1
H,d,J=1.9Hz), 7.08-7.28(2H,m), 7.45-7.54(4H,m), 8.
32(1H,d,J=8.6Hz) 実施例210 ３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−
４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カ
ルボニトリル ３−（アミノメチル）−６−ブロモ−２−イソブチル−
４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（15.0
g）、シアン化亜鉛（2.74g）、テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム（1.35g）、N-メチルピロリドン
（75ml）および水（0.75ml）の混合物を窒素雰囲気下、
内温54〜56℃で攪拌した。反応液に、同温度で、飽和塩
化アンモニウム−25%アンモニア水−水（4：1：4、37.5
ml）を30分間かけて滴下し、1時間攪拌後、さらに5℃以
下で1時間攪拌した。得られる結晶をろ取し、アセトニ
トリル（105ml）に懸濁後、80℃で溶解した。得られる
溶液に活性炭（0.75g）を添加して10分間攪拌後、活性
炭をろ去した。活性炭をアセトニトリル（15ml）で洗浄
し、ろ液を合わせて25℃まで冷却して結晶を得た後、水
（120ml）を滴下した。得られる混合物を5℃に冷却後、
1時間攪拌した。得られる結晶をろ取し、表題化合物を
得た（9.6g、収率74.5%）。1 H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.01(6H,d,J=6.8Hz), 1.13
(2H,br), 2.22-2.31(1H,m), 3.69(2H,s), 4.23(2H,d,J=
7.5Hz), 5.55-5.95(2H,br), 7.24-7.28(3H,m), 7.50-7.
56(3H,m), 7.61(1H,dd,J=1.5Hz,8.3Hz), 8.55(1H,d,J=
8.3Hz)
【０２７７】実施例211 ３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−
４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カ
ルボキサミド 1/2ジメチルスルホキシド溶媒和物 ３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−
４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カ
ルボニトリル（20.0g）、2N水酸化ナトリウム水溶液（6
ml）、ジメチルスルホキシド（100ml）および水（40m
l）の混合物を内温85℃で30分撹拌した。反応液を40℃
に冷却し、さらに5℃以下に冷却後、1時間撹拌した。析
出する結晶をろ取し、水（40ml）で2回洗浄して、表題
化合物（21.7g）を微黄色結晶として得た。1 H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.01(6H,d,J=6.7Hz), 2.20-
2.32(1H,m), 2.62(6H,s;DMSO), 3.68(2H,s), 4.24(2H,
d,J=7.4Hz), 5.55-5.95(2H,br), 7.25-7.30(2H,m), 7.3
9(1H,d,J=1.6Hz), 7.45-7.55(3H,m), 7.79(1H,dd,J=1.5
Hz,8.3Hz), 8.54(1H,d,J=8.3Hz) 実施例212 ３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−
４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カ
ルボキサミド ３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−
４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カ
ルボキサミド（10g）、メタノール（40ml）および1N塩
酸（20ml）の混合物を60℃に加熱した。同温度付近で、
反応液に1N塩酸（約7ml）を加えてpHを2.0にした後、活
性炭（0.5g）を添加して約10分間攪拌した。活性炭をろ
去後、得られる溶液をメタノール−水（２：１）（10m
l）で洗浄し、攪拌下再び60℃付近まで加熱した。同温
度を保ちながら、反応液に5%アンモニア水を加えてpHを
7.3にした後、水（10ml）を滴下した。得られる混合物
を25℃に冷却し、さらに氷冷して、5℃付近で1時間撹拌
した。析出する結晶（8.48g）をろ取し、酢酸エチル（8
5ml）に懸濁後、75℃付近で2時間攪拌した。得られる混
合物を1時間放冷後、氷冷し、5℃付近で1時間攪拌し
た。析出する結晶をろ取し、予め冷却した酢酸エチル
（17ml）で洗浄して、表題化合物の結晶を得た（8.02
g）。 粉末Ｘ線結晶解析のデータ 回折角：２θ（°） 面間隔：ｄ値（オングストローム） ８．９６ ９．８６ １３．７ ６．４６ １５．９ ５．５６ １６．６ ５．３４ ２２．８ ３．８９ ２４．４ ３．６５ ２４．７ ３．６０ ２５．３ ３．５２ ２５．７ ３．４６
【０２７８】実施例213 7-(アミノメチル)-6-イソブチル-8-フェニル[1,3]ジオ
キソロ[4,5-g]イソキノリン-5(6H)-オン 実施例106に示した方法と同様の方法で合成した。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J =6.6 Hz), 1.32 (2
H, br), 2.26 (1H, m),3.64 (2H, s), 4.19 (2H, d, J=
7.6Hz), 6.00 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.23-7.28 (2H,
m), 7.40-7.54 (3H, m), 7.83 (1H, s).
【０２７９】実施例214 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チ
アゾ−ル-5-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (1) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチ
オイル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (1.76g, 3
mmol) と2‐クロロアセト酢酸 エチルエステル(0.99
g, 6 mmol)のエタノール (20 ml) 溶液を１２時間加熱
還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、2-[3-([[(9H-フルオ
レン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-2-イ
ソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキ
ノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチ
ルエステル (1.46 g, 69.9%) の結晶を得た。 融点 157-158°C. 元素分析値 C42H39N3O5Sとして 理論値: C, 72.29; H, 5.63; N, 6.02. 実測値: C, 72.12; H, 5.69; N, 5.79.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.37 (3
H, t, J=7.2 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 2.69 (3H, s),
4.08 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.21 (1H, t, J=6.9 Hz), 4.
26 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.44
(2H, d, J=6.9 Hz), 5.23 (1H, bs), 7.26-7.45 (7H,
m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.9
7 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) 2-[3-([[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]メチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル
-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チア
ゾール-5-カルボン酸エチルエステル (1.40 g, 2 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液にピぺリジ
ン (1 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時
間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロ
フラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.69 m
l, 3mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、2-(3-[[(tert-ブト
キシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メ
チル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (0.
88 g, 76.5%) の結晶を得た。 融点 201-202°C. 元素分析値 C30H37N3O5Sとして 理論値: C, 66.76; H, 6.48; N, 7.30. 実測値: C, 66.85; H, 6.56; N, 7.27.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.37 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m),
2.71 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d,
J=5.6 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (1H, bs),
7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.51-
7.62 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.49
(1H, d, J=8.4 Hz). (3) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン
酸エチルエステル (0.14 g, 0.5 mmol) を4 規定 塩化
水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶
液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、
析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4
-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 エチルエステル
塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。 融点 286-287°C. 元素分析値 C27H30N3O3ClS 0.25H2Oとして 理論値: C, 62.78; H, 5.95; N, 8.13. 実測値: C, 62.94; H, 6.35; N, 8.11.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.29
(3H, t, J=7.2 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.63 (3H,
s), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.28(2H,
q, J=7.2 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.61-7.65 (3H,
m), 8.14 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=
8.4 Hz), 8.59 (3H, bs).
【０２８０】実施例215 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チ
アゾ−ル-5-カルボン酸 塩酸塩 (1) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン
酸エチルエステル(0.69 g, 1.2 mmol) のテトラヒドロ
フラン (10 ml) とエタノール (10 ml) 溶液に１規定
水酸化ナトリウム (3 ml) を添加した。 得られた混合
物を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規
定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残査を酢酸エチル-n-ヘキサン
から結晶化して、2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-
ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール
-5-カルボン酸 (0.61 g, 93.8%) の結晶を得た。 融点 184-186°C. 元素分析値 C30H33N3O5Sとして 理論値: C, 65.79; H, 6.07; N, 7.67. 実測値: C, 65.60; H, 6.23; N, 7.46.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.50 (9
H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.67 (3H, s), 4.08 (2H,
d, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, s), 5.84 (1H, bs), 7.38-7.
44 (2H, m), 7.51-7.71 (5H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8
Hz). (2) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン
酸 (0.17 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチ
ル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時
間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル
-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニ
ル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 塩酸塩
(0.12 g, 92.3%) の結晶を得た。 融点 239-241°C. 元素分析値 C25H26N3O3ClS H2Oとして 理論値: C, 59.82; H, 5.62; N, 8.37. 実測値: C, 59.64; H, 5.46; N, 8.08.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-
2.21 (1H, m), 2.61 (3H,s), 3.91 (2H, s), 4.10 (2H,
d, J=8.8 Hz), 7.44-7.49 (3H, m), 7.61-7.66(3H,
m), 8.12 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=
8.4 Hz), 8.64 (3H,bs).
【０２８１】実施例216 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チ
アゾ−ル-5-カルボキサミド 塩酸塩 (1) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン
酸 (0.44 g, 0.8 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.31 g, 1.6 mmo
l) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩
(0.24 g, 1.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10
ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して、tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)
-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ルカルバメート(0.38 g, 86.4%) の結晶を得た。 融点 227-228°C. 元素分析値 C30H34N4O4Sとして 理論値: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25. 実測値: C, 65.70; H, 6.19; N, 10.35.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.45 (9
H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 2.66 (3H, s), 4.08 (2H,
d, J=7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.00 (1H, b
s), 5.84 (2H, bs), 7.31-7.37 (3H, m), 7.52-7.61 (3
H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d,
J=8.4 Hz). (2) tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-
1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.14 g, 0.25 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸
エチル溶液 (5 ml)に溶解して、得られた溶液を室温で
１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結
晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、2-[3-(ア
ミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-
ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル
-5-カルボキサミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を
得た。 融点 222-224°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-
2.21 (1H, m), 2.56 (3H,s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H,
d, J=6.4 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.61-7.78(5H,
m), 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 H
z), 8.54 (3H, bs).
【０２８２】実施例217 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チ
アゾ−ル-5-カルボニトリル 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-
1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.16 g, 0.3 mmol) と塩化シアヌル (0.17 g,
0.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液
を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、te
rt-ブチル [6-(5-シアノ-4-メチル-1,3-チアゾール-2-
イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.15 g, 93.
8%) の結晶を得た。 融点 209-211°C. 元素分析値 C30H32N4O3Sとして 理論値: C, 68.16; H, 6.10; N, 10.60. 実測値: C, 68.17; H, 5.99; N, 10.70.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.14-2.36 (1H, m), 2.61 (3H, s), 4.10 (2H,
d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.63 (1H, b
s), 7.27-7.32(2H, m), 7.42 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.53
-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.52
(1H, d, J=8.4 Hz). (2) tert-ブチル [6-(5-シアノ-4-メチル-1,3-チアゾー
ル-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.21 g,
0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 m
l) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結
晶化して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メ
チル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボニトリル 塩酸塩 (0.11
g, 91.7%) の結晶を得た。 融点 284-285°C. 元素分析値 C25H25N4OClS 0.25H2Oとして 理論値: C, 63.95; H, 5.47; N, 11.93. 実測値: C, 64.00; H, 5.45; N, 11.73.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-
2.21 (1H, m), 2.54 (3H,s), 3.89 (2H, s), 4.11 (2H,
d, J=7.6 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.52 (1H,d, J=1.
5 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.11 (1H, dd, J=1.5, 8.4
Hz), 8.48 (1H,d, J=8.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
【０２８３】実施例218 2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チ
アゾ−ル-5-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (1) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチ
オイル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.33g, 4
mmol) と2-クロロアセト酢酸エチルエステル (1.32 g,
8 mmol)のエタノール (20 ml) 溶液を１０時間加熱還
流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、2-[4-ブトキシ-3-([[(9H
-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチ
ル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノ
リニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル
エステル (1.81 g, 65.3%) の結晶を得た。 融点 203-204°C. 元素分析値 C40H43N3O6Sとして 理論値: C, 69.24; H, 6.25; N, 6.06. 実測値: C, 69.08; H, 6.11; N, 5.99.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.75
(2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.04-2.23 (1H, m), 2.
81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J
=7.2 Hz), 4.23 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.39 (2H, q, J=
7.2 Hz), 4.49 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.
6 Hz), 5.29 (1H, bs), 7.28-7.43 (4H, m), 7.60 (2H,
d, J=7.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.05 (1H, d
d, J=1.8, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.44 (1
H, d, J=8.4 Hz). (2) 2-[4-ブトキシ-3-([[(9H-フルオレン-9-イルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]メチル)-2-イソブチル-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チア
ゾール-5-カルボン酸エチルエステル (1.73 g, 2.5 mmo
l)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) とテトラヒド
ロフラン(10 ml) 溶液にピロリジン (2 ml)を添加し
た。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に
溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.9 ml, 3.8 mmol) を添
加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール
-5-カルボン酸エチルエステル (1.15 g,80.4%) の結晶
を得た。 融点 145.5-147°C. 元素分析値 C30H41N3O6Sとして 理論値: C, 63.02; H, 7.23; N, 7.35. 実測値: C, 63.00; H, 7.30; N, 7.28.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.08 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H,
s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.08-2.
24 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz),
4.00 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.
54 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.87 (1H, bs), 8.05 (1H, dd,
J=1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H,
d, J=8.6 Hz). (3) 2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン
酸エチルエステル (0.17 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化
水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶
液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し残
渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-
4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イ
ソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸
エチルエステル 塩酸塩(0.14 g, 93.3%) の結晶を得
た。 融点 250-254°C. 元素分析値 C25H34N3O4ClSとして 理論値: C, 59.10; H, 6.75; N, 8.27. 実測値: C, 58.90; H, 6.84; N, 8.25.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 1.57-1.7
6 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.00-2.18 (1H,m), 2.
74 (3H, s), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21 (2H, s), 4.33
(2H, q, J=7.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.32 (1
H, s), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
【０２８４】実施例219 2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チ
アゾ−ル-5-カルボン酸 塩酸塩 (1) 2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン
酸エチルエステル (0.91 g, 1.6 mmol) のテトラヒドロ
フラン (5 ml) とエタノール (5 ml) 溶液に１規定 水
酸化ナトリウム (3 ml) を添加した。 得られた混合物
を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定
塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジ
イソプロピルエーテルから再結晶して、2-(4-ブトキシ-
3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-
メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 (0.78 g, 89.7%)
の結晶を得た。 融点 107-109°C. 元素分析値 C28H37N3O6S 0.5H2Oとして 理論値: C, 60.85; H, 6.93; N, 7.60. 実測値: C, 60.73; H, 6.92; N, 7.41.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.11 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.52 (9H, s), 1.60-1.78 (2H, m),
1.87-2.01 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.82 (3H,
s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.54 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.7
1 (1H, bs), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.10 (1H, s),
8.29 (1H, d, J=8.3 Hz). (2) 2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン
酸 (0.16 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチ
ル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時
間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2
-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニ
ル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 塩酸塩
(0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。 融点 275-276°C. 元素分析値 C23H30N3O4ClS 0.25H2Oとして 理論値: C, 57.01; H, 6.34; N, 8.67. 実測値: C, 57.03; H, 6.28; N, 8.51.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.59-1.72 (2H, m), 1.83-1.91 (2
H, m), 1.99-2.16 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.98-4.06
(4H, m), 4.21 (2H, s), 8.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.3
1 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.65 (3H, bs).
【０２８５】実施例220 2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チ
アゾ−ル-5-カルボキサミド 塩酸塩 (1) 2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン
酸 (0.60 g, 1.1 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.42 g, 2.2 mmo
l) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩
(0.33 g, 2.2 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10
ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた結晶をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-[5-(アミノカ
ルボニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (0.58 g, 96.7%) の結晶を得
た。 融点 233.5-234°C. 元素分析値 C28H38N4O4Sとして 理論値: C, 61.97; H, 7.06; N, 10.32. 実測値: C, 61.95; H, 7.07; N, 10.19.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.55-1.71 (2H, m),
1.80-1.98 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.78 (3H,
s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.4 H
z), 4.53 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.05 (1H, bs), 5.94 (2
H, bs), 7.98 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.19(1H, d,
J=1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-
1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.22 g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸
エチル溶液 (5 ml)に溶解して、得られた溶液を室温で
１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリ
ニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-4-カルボキサミド 塩
酸塩 (0.18 g, 94.7%) の結晶を得た。 融点 270-271°C. 元素分析値 C23H31N4O3ClSとして 理論値: C, 57.67; H, 6.52; N, 11.70. 実測値: C, 57.37; H, 6.46; N, 11.62.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3
H, m), 2.67 (3H, s), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21(2H,
s), 7.77 (2H, bs), 8.27 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.39 (1
H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.66
(3H, bs).
【０２８６】実施例221 2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チ
アゾ−ル-4-カルボニトリル 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-
1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.33 g, 0.6 mmol) と塩化シアヌル (0.33 g,
1.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液
を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、te
rt-ブチル [4-ブトキシ-6-(5-シアノ-4-メチル-1,3-チ
アゾ−ル-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.25 g, 8
0.6%) の結晶を得た。 融点 148.5-149.5°C. 元素分析値 C28H36N4O4Sとして 理論値: C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68. 実測値: C, 64.04; H, 6.96; N, 10.63.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.08 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.75 (2H, m),
1.84-1.98 (2H, m), 2.08-2.28 (1H, m), 2.72 (3H,
s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.4 H
z), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 8.02 (1
H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.4
8 (1H, d, J=8.2 Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(5-シアノ-4-メチル-
1,3-チアゾ−ル-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21
g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5
ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルから結晶化して、2-[3-(アミノメチ
ル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-
6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-4-カルボ
ニトリル 塩酸塩 (0.17 g, 94.4%) の結晶を得た。 融点 166-168°C. 元素分析値 C23H29N4O2ClS 0.5H2Oとして 理論値: C, 58.77; H, 6.43; N, 11.92. 実測値: C, 58.58; H, 6.45; N, 11.91.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.55-1.73 (2H, m), 1.82-1.95 (2
H, m), 1.98-2.16 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.98-4.01
(4H, m), 4.22 (2H, s), 8.17 (1H, dd, J=1.8, 8.4 H
z), 8.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 H
z), 8.69 (3H, bs).
【０２８７】実施例222 3-(アミノメチル)-6-(4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イ
ル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
二塩酸塩 (1) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)- 1,3-チアゾール-4-カルボン酸(1.60
g, 3 mmol) とアジ化ジフェニルホスホリル (0.78 ml,
3.6 mmol) とトリエチルアミン (0.50 ml, 3.6 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で１
時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残査をトルエン (20
ml) に溶解し、１時間加熱還流した。 得られた混合
物に９−フルオレニルメタノール (0.88 g 4.5 mmol)
を添加し、１００℃で３時間撹拌した。 反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、9H-フルオレン-9-イルメチル 2-(3-[[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-1,3
-チアゾ−ル-4-イル カルバメート (1.12 g,51.4%) の
非晶質体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz),
4.11-4.22 (3H, m), 4.45 (2H, s), 4.63 (1H, bs), 7.
24-7.56 (13H, m), 7.77 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.88 (1
H, d, J=7.8 Hz), 7.97 (1H, bs), 8.47 (1H, d, J=7.8
Hz). (2) 9H-フルオレン-9-イルメチル 2-(3-[[(tert-ブトキ
シカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-
4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-1,3-チア
ゾ−ル-4-イル カルバメート (1.09 g, 1.5 mmol)のN,N
-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液にピロリジン (1
ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌
した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(4-アミノ
-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバ
メート (0.59 g, 78.7%) の結晶を得た。 融点 195-196°C. 元素分析値 C28H32N4O3S 0.25H2Oとして 理論値: C, 66.05; H, 6.43; N, 11.00. 実測値: C, 66.20; H, 6.54; N, 10.96.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 1.98-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.8 Hz),
4.14 (2H, bs), 4.21 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.58 (1H, b
s), 5.95 (1H, s), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42 (1H, d,
J=1.6 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J=1.6,
8.2 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.2 Hz). (3) tert-ブチル [6-(4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イ
ル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-
3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g,0.5 mm
ol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶
解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応
液を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチルから結晶化して、
3-(アミノメチル)-6-(4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イ
ル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
二塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。 融点 230°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.99-
2.21 (1H, m), 3.87 (2H,s), 4.10 (2H, d, J=8.2 Hz),
5.48 (3H, bs), 7.10 (1H, s), 7.16-7.62 (6H,m), 8.
03 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67
(3H, bs).
【０２８８】実施例223 N-[2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾー
ル-4-イル]アセトアミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-(4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イ
ル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-
3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20 g,0.4 mm
ol) と塩化アセチル (0.04 ml, 0.6 mmol)のN,N-ジメチ
ルアセトアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-[4-(アセ
チルアミノ)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チルカルバメート (0.18 g, 85.7%) の結晶を得た。 融点 227-228°C. 元素分析値 C30H34N4O4Sとして 理論値: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25. 実測値: C, 65.66; H, 6.44; N, 10.17.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9
H, s), 2.18-2.39 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.19 (2H,
bs), 7.06-7.38 (4H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 7.61
(1H, s), 8.13 (1H, bs), 8.69 (1H, bs). (2) tert-ブチル [6-[4-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾ
ール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.14
g, 0.25 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5
ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結
晶化して、N-[2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3
-チアゾール-4-イル]アセトアミド塩酸塩 (0.11 g, 91.
7%) の結晶を得た。 融点 242-244°C. 元素分析値 C25H27N4O2ClS 2H2Oとして 理論値: C, 57.85; H, 6.02; N, 10.79. 実測値: C, 57.70; H, 5.69; N, 10.69.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (4H, m), 3.86 (2H,s), 4.10 (2H, d, J=6.3 Hz),
7.45-7.48 (3H, m), 7.54-7.66 (4H, m), 8.05(1H, d,
J=8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.65 (3H, bs),
11.03 (1H, s).
【０２８９】実施例224 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-メチ
ルプロパン酸 メチルエステル 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル
カルバメート (0.42 g, 1 mmol) のN,N-ジメチルホルム
アミド (10 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性, 4
8 mg, 1.2 mmol)を添加し、０°Cで１０分間撹拌した。
得られた混合物に2-ブロモイソ酪酸メチル (0.22 g,
1.2 mmol)を添加し、室温で１２時間撹拌した。 反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパ
ン酸メチルエステル (0.31 g, 59.6%) の結晶を得た。 融点 207-209°C. 元素分析値 C30H38N2O6 0.25H2Oとして 理論値: C, 68.35; H, 7.36; N, 5.31. 実測値: C, 68.39; H, 7.54; N, 5.31.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 1.51 (6H, s), 2.11-2.31 (1H, m), 3.53 (3H,
s), 4.04 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 H
z), 4.42 (1H, bs), 6.14 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.94 (1
H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.46-7.5
7 (3H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) 2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチ
ル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-
6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸メチル
エステル (0.16 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢
酸エチル溶液 (5 ml)に溶解して、得られた溶液を室温
で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した
結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化
して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4
-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-
メチルプロパン酸 メチルエステル 塩酸塩(0.10 g, 7
1.4%) の結晶を得た。 融点 236-237°C. 元素分析値 C25H31N2O4Cl 1.25H2Oとして 理論値: C, 62.36; H, 7.01; N, 5.82. 実測値: C, 62.32; H, 6.73; N, 5.58.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44
(6H, s), 1.99-2.18 (1H,m), 3.45 (3H, s), 3.84 (2H,
s), 4.05 (2H, d, J=7.0 Hz), 5.99 (1H, d, J=2.4 H
z), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H,
m), 7.55-7.62 (3H,m), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.57
(3H, bs).
【０２９０】実施例225 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-メチ
ルプロパン酸 塩酸塩 (1) 2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチ
ル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-
6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸メチル
エステル (0.37 g, 0.7 mmol) のテトラヒドロフラン
(10 ml) とメタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナ
トリウム (2 ml) を添加した。 得られた混合物を室温
で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸
で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブ
ラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して、2-[(3-[[(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)オキシ]-2-
メチルプロパン酸 (0.32 g, 91.4%) の結晶を得た。 融点 219-220°C. 元素分析値 C29H36N2O6として 理論値: C, 68.48; H, 7.13; N, 5.51. 実測値: C, 68.48; H, 7.19; N, 5.28.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 1.59 (6H, s), 2.16-2.32 (1H, m), 4.07 (2H,
d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.58 (1H, b
s), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4,
8.8 Hz), 7.14-7.22(2H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 8.30
(1H, d, J=8.8 Hz). (2) 2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチ
ル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-
6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸 (0.13
g, 0.25 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5
ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結
晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキ
シ]-2-メチルプロパン酸 塩酸塩 (0.10 g, 90.9%) の
結晶を得た。 融点 256-257°C. 元素分析値 C24H29N2O4Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 63.50; H, 6.66; N, 6.17. 実測値: C, 63.25; H, 6.66; N, 5.86.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44
(6H, s), 1.99-2.14 (1H,m), 3.86 (2H, s), 4.03 (2H,
d, J=6.9 Hz), 6.17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01(1H, d
d, J=2.2, 8.7 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.49-7.58 (3
H, m), 8.22 (1H,d, J=8.7 Hz), 8.49 (3H, bs).
【０２９１】実施例226 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-メチ
ルプロパンアミド 塩酸塩 (1) 2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチ
ル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-
6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸 (0.20
g, 0.4 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド塩酸塩 (0.15 g, 0.8 mmol) と1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.12 g,
0.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液
を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた
結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶
して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキ
ソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.19
g, 95.0%) の結晶を得た。 融点 219-220°C. 元素分析値 C29H37N3O5 0.25H2Oとして 理論値: C, 68.01; H, 7.38; N, 8.21. 実測値: C, 68.04; H, 7.46; N, 7.97.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.42 (9
H, s), 1.46 (6H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 4.05 (2H,
d, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.45 (1H, b
s), 5.36 (1H, bs), 6.34 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J=
2.6 Hz), 7.03 (1H,dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.25 (2
H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) tert-ブチル [6-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ
エトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15
g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5
ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結
晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキ
シ]-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩 (0.12 g, 92.3%)
の結晶を得た。 融点 182-184°C. 元素分析値 C24H30N3O3Cl AcOEtとして 理論値: C, 63.21; H, 7.20; N, 7.90. 実測値: C, 63.31; H, 7.47; N, 8.11.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38
(6H, s), 1.99-2.18 (1H,m), 3.85 (2H, s), 4.04 (2H,
d, J=6.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04(1H, d
d, J=2.2, 8.8 Hz), 7.17 (1H, bs), 7.34-7.38 (2H,
m), 7.44 (1H, bs), 7.54-7.61 (3H, m), 8.22 (1H, d,
J=8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
【０２９２】実施例227 6-アセチル-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチ
ル-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩 (1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]メチル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (4.46 g, 10 mmol)
とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (1.17 g,
12 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド 塩酸塩 (2.30 g, 12 mmol)と1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール (1.84 g, 12 mmol) とトリエチ
ルアミン (1.7 ml, 12 mmol) のN,N-ジメチルホルムア
ミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライ
ンで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。 得られた結晶を酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-2-
イソブチル-6-[[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル]-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (4.15 g, 84.9%) の結晶を得た。 融点 142-143°C. 元素分析値 C26H39N3O6として 理論値: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58. 実測値: C, 63.59; H, 8.10; N, 8.58.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.02 (3
H, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.62 (2H, m),
1.79-1.93 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.41 (3H,
s), 3.54 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.01 (2
H, d, J=7.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.74 (1H,
bs), 7.74 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J
=1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[[メト
キシ(メチル)アミノ]カルボニル]-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.49g, 1 m
mol)のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液に1.0規定 メ
チルマグネシウムブロミド (5 ml) を０℃で添加した。
得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。 反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライン
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、tert-ブチル (6-アセチル-4-ブトキシ-2-イ
ソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート (0.37 g,84.1%) の結晶を得た。 融点 161-162°C. 元素分析値 C25H36N2O5として 理論値: C, 67.54; H, 8.16; N, 6.30. 実測値: C, 67.30; H, 8.14; N, 6.21.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3
H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m),
1.82-1.97 (2H, m), 2.12-2.25 (1H, m), 2.71 (3H,
s), 3.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.4 H
z), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.01 (1
H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.4
9 (1H, d, J=8.4 Hz). (3) tert-ブチル (6-アセチル-4-ブトキシ-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート (0.13 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の
酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室
温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出し
た結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結
晶して、6-アセチル-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-
イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.10 g, 9
0.9%) の結晶を得た。 融点 171.5-173°C. 元素分析値 C20H29N2O3Clとして 理論値: C, 63.06; H, 7.67; N, 7.35. 実測値: C, 62.77; H, 7.77; N, 7.26.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.84-2.16 (3
H, m), 2.72 (3H, s), 3.92-4.01 (4H, m), 4.20(2H,
s), 8.12 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.26 (1H, s), 8.39 (1
H, d, J=8.2 Hz), 8.70 (3H, bs).
【０２９３】以下に示す実施例228から252の化合物は、
N-Boc中間体から実施例214(2)に示した方法と同様の方
法で合成した。
【０２９４】実施例228 (E)-3-[3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イ
ソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2
-プロぺン酸 塩酸塩 融点 268-270°C. 元素分析値 C23H24N2O3Cl2 0.5H2Oとして 理論値: C, 60.53; H, 5.52; N, 6.14. 実測値: C, 60.49; H, 5.75; N, 5.81.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-
2.18 (1H, m), 3.86 (2H,s), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz),
6.52 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.44(2H,
d, J=8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.64 (2H,
d, J=8.1 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.33 (1H, d,
J=8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
【０２９５】実施例229 3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メ
チルエステル 塩酸塩 融点 177-179°C. 元素分析値 C22H24N2O3Cl2 0.25H2Oとして 理論値: C, 60.07; H, 5.61; N, 6.37. 実測値: C, 60.00; H, 5.89; N, 6.24.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-
2.18 (1H, m), 3.82 (3H,s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H,
d, J=7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61(1H, d,
J=1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, dd,
J=1.6, 8.4 Hz),8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3H, b
s).
【０２９６】実施例230 3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸
塩酸塩 融点 263-265°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.88 (2H,s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz),
7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.4Hz), 7.
67 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.4, 8.2 H
z), 8.44 (1H, d,J=8.2 Hz), 8.46 (3H, bs).
【０２９７】実施例231 3-(アミノメチル)- 2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル
-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボチオアミド 塩酸
塩 融点 257-259°C. 元素分析値 C21H24N3OClS 0.5H2Oとして 理論値: C, 61.37; H, 6.13; N, 10.22. 実測値: C, 61.04; H, 5.99; N, 9.85.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.88 (2H,s), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz),
7.37-7.43 (3H, m), 7.56-7.59 (3H, m), 7.85(1H, d
d, J=1.5, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3
H, bs), 9.67 (1H, bs), 10.02 (1H, bs).
【０２９８】実施例232 3-(アミノメチル)-6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェ
ニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 融点 162-164°C. 元素分析値 C27H28N2O3Cl2 0.25H2Oとして 理論値: C, 66.46; H, 5.89; N, 5.74. 実測値: C, 66.26; H, 5.87; N, 5.49.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-
2.13 (1H, m), 3.82 (2H,s), 4.03 (2H, d, J=7.0 Hz),
5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.23-7.59
(8H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.
8 Hz), 8.52 (3H,bs).
【０２９９】実施例233 3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ
-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 融点 247-249°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99-
2.13 (1H, m), 3.82 (2H,s), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz),
6.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 8.8
Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.16 (1H, d,J=8.8 Hz), 8.42 (3H, bs), 10.30 (1
H, s).
【０３００】実施例234 (E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフ
ェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-
プロぺン酸 塩酸塩 融点 230-231°C. 元素分析値 C25H27N2O3Cl H2Oとして 理論値: C, 64.78; H, 6.57; N, 6.30. 実測値: C, 64.73; H, 6.63; N, 5.86.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-
2.18 (1H, m), 2.45 (3H,s), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H,
d, J=6.6 Hz), 6.47 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.05(1H,
d, J=1.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40 (2H, d,
J=8.1 Hz), 7.49(1H, d, J=16.0 Hz), 7.94 (1H, dd,
J=1.2, 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.50 (3H,
bs).
【０３０１】実施例235 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メ
チルエステル 塩酸塩 融点 254-256°C. 元素分析値 C23H27N2O3Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 65.86; H, 6.61; N, 6.68. 実測値: C, 66.03; H, 6.67; N, 6.50.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-
2.16 (1H, m), 2.45 (3H,s), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H,
s), 4.10 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.8 H
z), 7.41 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, s), 8.06 (1
H, d, J=8.3 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.57 (3H,
bs).
【０３０２】実施例236 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸
塩酸塩 融点 259-261°C. 元素分析値 C22H25N2O3Cl 0.75H2Oとして 理論値: C, 63.76; H, 6.45; N, 6.76. 実測値: C, 63.66; H, 6.49; N, 6.50.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.14 (1H, m), 2.45 (3H,s), 3.89 (2H, s), 4.09 (2H,
d, J=7.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.42(2H, d,
J=7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.05 (1H, dd,
J=1.4, 8.4 Hz),8.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.53 (3H, b
s).
【０３０３】実施例237 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボチオアミド 塩酸
塩 融点 200-202°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.79-2.08 (3
H, m), 3.95-4.01 (4H, m), 4.19 (2H, bs), 7.98(1H,
dd, J=1.5, 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.28
(1H, d, J=8.5 Hz), 8.51 (3H, bs), 9.87 (1H, bs), 1
0.20 (3H, bs).
【０３０４】実施例238 3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-4
-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 融点 244-246°C. 元素分析値 C28H31N2O2Clとして 理論値: C, 72.63; H, 6.75; N, 6.05. 実測値: C, 72.31; H, 6.84; N, 5.93.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-
2.18 (1H, m), 2.43 (3H,s), 3.84 (2H, s), 4.02 (2H,
d, J=7.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.2 H
z), 7.18-7.38 (10H, m), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.
45 (3H, bs).
【０３０５】実施例239 3-(アミノメチル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(4-メ
チルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 融点 255-256°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99-
2.13 (1H, m), 2.42 (3H,s), 3.83 (2H, s), 4.02 (2H,
d, J=7.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.99(1H, d,
J=2.4, 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (2H,
d, J=8.1 Hz),8.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.50 (3H, b
s), 10.27 (1H, s).
【０３０６】実施例240 (E)-3-[3-(アミノメチル)- 4-(4-フルオロフェニル)-2-
イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]
-2-プロぺン酸 塩酸塩 融点 255-256°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.87 (2H,s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz),
6.50 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.07 (1H, d, J=1.2Hz),
7.36-7.48 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.95
(1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.0 Hz),
8.59 (3H, bs).
【０３０７】実施例241 3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-4-(4-フルオロ
フェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸
塩 融点 226-227°C. 元素分析値 C27H28N2O2ClFとして 理論値: C, 69.44; H, 6.04; N, 6.00. 実測値: C, 69.44; H, 5.89; N, 6.12.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.14 (1H, m), 3.83 (2H,s), 4.04 (2H, d, J=7.4 Hz),
5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.23-7.44
(10H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
【０３０８】実施例242 3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキ
シ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 融点 249-251°C. 元素分析値 C20H22N2O2ClF 1.5H2Oとして 理論値: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94. 実測値: C, 59.21; H, 5.99; N, 6.68.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-
2.16 (1H, m), 3.82 (2H,d, J=7.0 Hz), 4.03 (2H, d,
J=7.0 Hz), 6.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.98 (1H,bs),
7.01 (1H, d, J=2.2, 8.8 Hz), 7.34-7.48 (4H, m), 8.
16 (1H, d, J=8.8Hz), 8.61 (3H, bs).
【０３０９】実施例243 3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸
メチルエステル 塩酸塩 融点 177-179°C. 元素分析値 C22H24N2O3ClF 0.5H2Oとして 理論値: C, 61.75; H, 5.89; N, 6.55. 実測値: C, 61.55; H, 6.04; N, 6.34.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-
2.18 (1H, m), 3.81 (3H,s), 3.89 (2H, s), 3.89 (2H,
d, J=7.8 Hz), 7.27-7.47 (3H, m), 7.51 (1H,d, J=1.
3 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J=1.3, 8.4
Hz), 8.46 (1H,d, J=8.4 Hz), 8.59-8.67 (3H, m).
【０３１０】実施例244 3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸
塩酸塩 融点 252-254°C. 元素分析値 C21H22N2O3ClF 0.75H2Oとして 理論値: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70. 実測値: C, 60.29; H, 5.97; N, 6.53.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.89 (2H,bs), 4.04-4.17 (2H, m), 7.2
7-7.52 (4H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 8.06 (1H,dd, J=
1.2, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (3H, b
s).
【０３１１】実施例245 3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-4-(3-フルオロ
フェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸
塩 融点 178-180°C. 元素分析値 C27H28N2O2ClF 0.25H2Oとして 理論値: C, 68.78; H, 6.09; N, 5.94. 実測値: C, 68.57; H, 6.20; N, 5.84.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.11 (1H, m), 3.77-3.90(2H, m), 3.96-4.13 (2H, m),
5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16-7.43
(9H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.7 H
z), 8.60 (3H, bs).
【０３１２】実施例246 3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキ
シ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 融点 226-227°C. 元素分析値 C20H22N2O2ClF 1.5H2Oとして 理論値: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94. 実測値: C, 59.28; H, 6.09; N, 6.85.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-
2.12 (1H, m), 3.82 (2H,bs), 3.92-4.14 (2H, m), 6.2
0 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.4, 8.6Hz),
7.20-7.41 (3H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 8.16 (1H,
d, J=8.6 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０３１３】実施例247 [[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]酢酸メチル
エステル 塩酸塩 融点 228-229°C. 元素分析値 C23H27N2O4Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 63.44; H, 6.37; N, 6.43. 実測値: C, 63.53; H, 6.27; N, 6.30.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.60 (3H,s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H,
d, J=7.2 Hz), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=2.4 H
z), 7.20 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H,
m), 7.54-7.60 (3H,m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47
(3H, bs).
【０３１４】実施例248 [[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]酢酸 塩酸
塩 融点 255-257°C. 元素分析値 C22H25N2O4Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 62.04; H, 6.15; N, 6.58. 実測値: C, 62.15; H, 6.28; N, 6.36.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.86 (2H,s), 4.05 (2H, d, J=7.6 Hz),
4.61 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18(1H, d
d, J=2.2, 8.8 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.52-7.63 (3
H, m), 8.26 (1H,d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
【０３１５】実施例249 3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸
メチルエステル 塩酸塩 融点 243-245°C. 元素分析値 C22H24N2O3ClF 1.0H2Oとして 理論値: C, 63.23; H, 6.27; N, 6.70. 実測値: C, 63.08; H, 5.89; N, 6.46.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.94
(3H, d, J=5.7 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.77-3.80 (1
H, m), 3.81 (3H, s), 3.97-4.05 (2H, m), 4.13-4.21
(1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.1
0 (1H, dd, J=1.6,8.7 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz),
8.66 (3H, bs).
【０３１６】実施例250 3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸
塩酸塩 融点 222-224°C. 元素分析値 C21H22N2O3ClF 0.75H2Oとして 理論値: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70. 実測値: C, 60.37; H, 5.76; N, 6.31.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94
(3H, d, J=6.6 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 3.77-3.84 (1
H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 7.42-7.73 (5H, m),8.08
(1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.2 Hz),
8.66 (3H, bs).
【０３１７】実施例251 3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-4-(2-フルオロ
フェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸
塩 融点 144-145°C. 元素分析値 C27H28N2O2ClF 0.5H2Oとして 理論値: C, 68.13; H, 6.14; N, 5.89. 実測値: C, 68.08; H, 6.43; N, 5.83.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91
(3H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 3.69-4.18 (4
H, m), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.0 Hz),7.22-
7.47 (9H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=8.
8 Hz), 8.52 (3H,bs).
【０３１８】実施例252 3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキ
シ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 融点 259-260°C. 元素分析値 C20H22N2O2Clとして 理論値: C, 63.74; H, 5.88; N, 7.43. 実測値: C, 63.38; H, 5.71; N, 7.43.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91
(3H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.68-4.16 (4
H, m), 6.20 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, dd,J=2.4,
8.6 Hz), 7.37-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=8.6 H
z), 8.55 (3H, bs), 10.37 (3H, bs).
【０３１９】実施例253 3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-4
-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリンカルボン酸 メチルエステル (10.26 g, 20 m
mol) と2-チオフェンボロン酸 (3.07 g, 24 mmol) と炭
酸ナトリウム (5.30 g, 50 mmol)のトルエン (50 ml)
とメタノール (10 ml) と水 (10 ml) の混合溶液をアル
ゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合
物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(1.16 g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１０時
間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、6-(ベンジルオキシ)-2
-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3
-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (2.11 g, 2
3.6%) の結晶を得た。 融点 143-144°C. 元素分析値 C26H25NO4Sとして 理論値: C, 69.78; H, 5.63; N, 3.13. 実測値: C, 69.77; H, 5.76; N, 3.15.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.05−2.
21 (1H, m), 3.59 (3H,s), 3.92 (2H, d, J=7.8 Hz),
5.02 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.98 (1H, d
d, J=1.2, 3.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J=3.4, 5.1 Hz),
7.17 (1H, dd, J=2.4, 9.1 Hz), 7.29-7.42 (5H, m),
7.46 (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=9.1 H
z). (2) 6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-
チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メ
チルエステル (2.01 g, 4.5 mmol) のメタノール(30 m
l) 縣濁液に水酸化リチウム一水和物 (0.57 g, 13.5 mm
ol) の水溶液 (10ml) を添加した。 得られた混合物を
４８時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定
塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液
をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキ
サンから結晶化して、6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチ
ル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リンカルボン酸 (1.71 g, 87.7%) の結晶を得た。 融点 171-172°C. 元素分析値 C25H23NO4S 0.3H2Oとして 理論値: C, 68.41; H, 5.42; N, 3.19. 実測値: C, 68.51; H, 5.84; N, 2.93.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.2
6 (1H, m), 3.89 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.00 (2H, s),
6.79 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.27-7.
45 (5H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J=1.
4, 9.0 Hz). (3) 6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-
チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸
(1.52 g, 3.5 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) に
オキサリル クロリド (0.37 ml, 4.2 mmol) とN,N-ジメ
チルホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹
拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒド
ロフラン (10 ml) に溶解した。 得られた溶液をテト
ラヒドロホウ酸ナトリウム (0.47 g, 12.3 mmol) の1,2
-ジメトキシエタン (20 ml)懸濁液 に０°Cで滴下し
た。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応
液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出
液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、6-(ベンジルオキシ)-3-(ヒ
ドロキシメチル)-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-1(2H)-
イソキノリノン (1.36 g, 92.5%) の結晶を得た。 元素分析値 C25H25NO3Sとして 理論値: C, 71.57; H, 6.01; N, 3.34. 実測値: C, 71.32; H, 6.08; N, 3.25.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.11-2.3
5 (1H, m), 4.18 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J=
6.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.0
0-7.05 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=3.5, 5.2 Hz), 7.23
-7.38 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J=1.0, 5.2 Hz), 8.30
(1H, d, J=9.0 Hz). (4) 6-(ベンジルオキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-2-イソ
ブチル-4-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン (1.26
g, 3 mmol) のトルエン (20 ml) 懸濁液に塩化チオニル
(0.44 ml, 6 mmol) を添加した。 得られた混合物を
２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラ
インで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮して、6-(ベンジルオキシ)-3-(クロロメチル)-2-イ
ソブチル-4-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン (1.30
g, 100%) の油状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12-2.3
1 (1H, m), 4.14 (2H, bs), 4.48 (2H, s), 4.99 (2H,
s), 6.61 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=1.6,
3.5 Hz), 7.11-7.38 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.6,
5.1 Hz), 8.38 (1H,d, J=8.8 Hz). (5) 6-(ベンジルオキシ)-3-(クロロメチル)-2-イソブチ
ル-4-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン (1.31 g, 3
mmol) とフタルイミドカリウム (0.83 g, 4.5 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液を室温で３時
間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、2-[[6-(ベンジルオキシ)
-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ
-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2
H)-ジオン (1.42 g, 86.6%) の非晶質体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12-2.2
5 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.87 (2H, d, J=
3.2 Hz), 4.97 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.0
1 (1H, dd, J=1.3, 3.5 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.28
-7.39 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J=1.3, 5.3 Hz), 7.68-
7.80 (4H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz). (6) 2-[[6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4
-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (1.37 g,2.5 m
mol) のエタノール (20 ml) 縣濁液にヒドラジン一水和
物 (0.36 ml, 7.5mmol) を添加した。 得られた混合物
を１時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 ml)
に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.69 ml, 3 mmol) を
添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を
ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-(ベン
ジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート
(1.19 g, 92.2%)の結晶を得た。 融点 176-177°C. 元素分析値 C30H34N2O4Sとして 理論値: C, 69.47; H, 6.61; N, 5.40. 実測値: C, 69.44; H, 6.68; N, 5.36.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, bs), 4.30 (2H,
d, J=5.0 Hz), 4.56 (1H, bs), 4.98 (2H, s), 6.55
(1H, d, J=2.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J=1.2, 3.5 Hz),
7.10 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J=3.5,
5.4 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J=1.2,
5.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz). (7) tert-ブチル [6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1
-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.3 mmol) を4規定
塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られ
た溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮
し、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテ
ルから結晶化して、3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキ
シ)-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-イソキノリノン 塩
酸塩 (0.11 g, 84.6%) の結晶を得た。 融点 139-141°C. 元素分析値 C25H27N2O2ClS 0.5H2Oとして 理論値: C, 64.71; H, 6.08; N, 6.04. 実測値: C, 65.01; H, 6.18; N, 5.74.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.09 (1H, m), 3.98 (2H,bs), 4.08 (2H, bs), 5.06 (2
H,bs), 6.49 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.20-7.41 (8H, m),
7.85 (1H, dd, J=1.1, 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J=9.0 H
z), 8.59 (3H, bs).
【０３２０】実施例254 3-(アミノメチル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(2-チ
エニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1
-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (1.04 g, 2 mmol) と5％パラジ
ウム炭素 (1.0 g) のエタノール (10 ml) とテトラヒド
ロフラン (10 ml)懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時
間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1
-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.82 g, 96.5%) の結晶を得
た。 融点 216-217°C. 元素分析値 C23H28N2O4Sとして 理論値: C, 64.46; H, 6.59; N, 6.54. 実測値: C, 64.38; H, 6.60; N, 6.33.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 4.04 (2H, bs), 4.30 (2H,
d, J=5.2 Hz), 4.57 (1H, bs), 6.53 (1H, d, J=2.4 H
z), 6.97 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4,
8.8 Hz), 7.13 (1H,dd, J=2.8, 5.6 Hz), 7.40 (1H, b
s), 7.42 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.28 (1H, d,J=8.8 Hz). (2) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チルカルバメート (0.15 g, 0.35 mmol) を4 規定 塩化
水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶
液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、
析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化して、3-(アミノメチル)-6-ヒドロキシ-2-イソ
ブチル-4-(2-チエニル)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.10
g, 83.3%) の結晶を得た。融点 249-251°C. 元素分析値 C18H21N2O2ClS H2Oとして 理論値: C, 56.46; H, 6.05; N, 7.32. 実測値: C, 56.54; H, 6.35; N, 7.06.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.12 (1H, m), 3.98 (2H,bs), 4.08 (2H, bs), 6.41 (1
H, d, J=2.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.0
6 (1H, bs), 7.26-7.29 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J=2.
8, 3.8 Hz), 8.14(1H, d, J=8.6 Hz), 8.67 (3H, bs).
【０３２１】実施例255 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チ
エニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセ
トアミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チルカルバメート (0.43 g, 1 mmol) と2-ヨードアセト
アミド (0.37 g, 2 mmol) と1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0]-7-ウンデセン (0.30 ml, 2 mmol)のN,N-ジメチルア
セトアミド (10 ml) 溶液を８０°Cで１０時間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ
-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエ
ニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメ
ート (0.19 g, 39.6%) の結晶を得た。 融点 219-221°C. 元素分析値 C25H31N3O5S 0.25H2Oとして 理論値: C, 61.27; H, 6.48; N, 8.57. 実測値: C, 61.02; H, 6.38; N, 8.37.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, bs), 4.31 (2H,
d, J=6.0 Hz), 4.39 (2H, s), 4.61 (1H, bs), 5.72
(1H, bs), 6.50 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.51 (1H, bs),
7.01 (1H, dd, J=1.2, 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5,
8.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J=3.6, 5.4 Hz), 7.51 (1H,
dd, J=1.2, 5.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.9 Hz). (2) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-
イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-
イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.3 mmo
l) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解
して、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液
を減圧下濃縮し、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-
1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリ
ニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%)
の非晶質体を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.1４ (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 4.41 (2H, s), 6.
50 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.6, 9.0 H
z), 7.26-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, bs), 7.60 (1H, b
s), 7.83 (1H, dd, J=2.6, 4.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=
9.0 Hz), 8.63 (3H, s).
【０３２２】実施例256 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニ
ル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエ
ステル 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チルカルバメート (1.07 g, 2.5 mmol) のN,N-ジメチル
ホルムアミド (10 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60％
油性, 0.12 g, 3 mmol) を０°Cで添加し、０°Cで３０
分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフル
オロメタンスルホンイミド (1.07 g, 3 mmol)を添加
し、室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブ
チル [2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-6-トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (1.40 g, 100%) の油
状物を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 4.11 (2H, bs), 4.35 (2H,
d, J=5.2 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.00-7.06 (2H,m), 7.
20-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.2, 5.3 Hz), 8.5
2 (1H, d, J=8.4Hz). (2) tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニ
ル)-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (1.40 g,
2.5 mmol) と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ
セン (66 mg, 0.12mmol) とトリエチルアミン (0.39 m
l, 2.8 mmol) と酢酸パラジウム (27 mg, 0.12 mmol)の
テトラヒドロフラン (20 ml) とメタノール (20 ml)の
混合溶液を一酸化炭素雰囲気５気圧下、100°Cで３時間
加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2
-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸
メチルエステル (1.02 g,87.2%) の結晶を得た。 融点 170-171°C. 元素分析値 C25H30N2O5Sとして 理論値: C, 63.81; H, 6.43; N, 5.95. 実測値: C, 63.68; H, 6.68; N, 5.68.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H,
d, J=7.4 Hz), 4.34 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.64 (1H, b
s), 7.05 (1H, dd, J=1.1, 3.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=
3.4, 5.2 Hz), 7.52(1H, dd, J=1.1, 5.2 Hz), 7.82 (1
H, d, J=1.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.3, 8.4 Hz), 8.4
8 (1H, dd, J=0.8, 8.4 Hz). (3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (0.14g, 0.3
mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に
溶解して、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反
応液を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチル-ジイソプロピ
ルエーテルから結晶化して、3-(アミノメチル)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソ
キノリンカルボン酸メチルエステル塩酸塩 (0.11 g, 9
1.7%) の結晶を得た。 融点 227-229°C. 元素分析値 C20H23N2O3ClS 0.25H2Oとして 理論値: C, 58.39; H, 5.76; N, 6.81. 実測値: C, 58.28; H, 6.09; N, 6.41.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.18 (1H, m), 3.35 (2H,s), 3.84 (3H, s), 4.03 (2H,
bs), 7.29-7.33 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=1.4Hz), 7.
88 (1H, dd, J=2.6, 4.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J=1.4,
8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０３２３】実施例257 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニ
ル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (0.85g, 1.8
mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とメタノール (1
0 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (4 ml) を添加
した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反
応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた
結晶をテトラヒドロフラン-イソプロピルエーテルから
再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジ
ヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.79 g, 96.3%) の
結晶を得た。 融点 224-226°C. 元素分析値 C24H28N2O5Sとして 理論値: C, 63.14; H, 6.18; N, 6.14. 実測値: C, 63.00; H, 6.04; N, 5.94.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.49 (9
H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=6.4 Hz),
4.30 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.61 (1H, bs), 7.09 (1H,
d, J=3.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=3.5, 5.2 Hz), 7.53
(1H, dd, J=0.9, 5.2Hz), 7.65 (1H, s), 7.91 (1H, d,
J=8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリンカルボン酸 (0.14 g, 0.3 mmol) を4 規定
塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得ら
れた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃
縮し、残査を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから
結晶化して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ
-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボ
ン酸 塩酸塩 (0.10 g, 90.9%) の結晶を得た。 融点 208-210°C. 元素分析値 C19H21N2O3ClS H2Oとして 理論値: C, 55.54; H, 5.64; N, 6.82. 実測値: C, 55.37; H, 5.74; N, 6.60.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.99-
2.19 (1H, m), 3.33 (2H,s), 4.04 (2H, s), 7.28-7.32
(2H, m), 7.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.86-7.89(1H,
m), 8.06 (1H, dd, J=1.7, 8.2 Hz), 8.41 (1H, d, J=
8.2 Hz), 8.60 (3H,bs).
【０３２４】実施例258 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニ
ル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩
酸塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリンカルボン酸(0.59 g, 1.3 mmol) と1-エチ
ル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩
酸塩 (0.50 g, 2.6mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール アンモニウム塩 (0.40 g, 2.6 mmol)のN,N-ジメ
チルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフ
ラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブ
チル [6-(アミノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4
-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル
カルバメート (0.56 g, 94.9%) の結晶を得た。 融点 248-250°C 元素分析値 C24H29N3O4Sとして 理論値: C, 63.27; H, 6.42; N, 9.22. 実測値: C, 62.99; H, 6.62; N, 9.00.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9
H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.31 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.01 (1H, bs), 6.23 (2H, b
s), 7.06 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.6,
5.2 Hz), 7.48 (1H,d, J=5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.7
Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J
=8.4 Hz). (2) tert-ブチル [6-(アミノカルボニル)-2-イソブチル
-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.5 mmol)を4 規定
塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得ら
れた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃
縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルか
ら再結晶して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカル
ボキサミド 塩酸塩(0.18 g, 94.7%) の結晶を得た。 融点 246-248°C. 元素分析値 C19H22N3O3ClS 0.75H2Oとして 理論値: C, 56.29; H, 5.84; N, 10.36. 実測値: C, 56.19; H, 5.97; N, 10.22.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-
2.18 (1H, m), 3.43 (2H,bs), 4.02 (2H, bs), 7.29-7.
33 (2H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.84-7.87 (1H, m),
8.01 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.35
(1H, d, J=8.4 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０３２５】実施例259 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニ
ル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩
酸塩 (1) tert-ブチル [6-(アミノカルボニル)-2-イソブチル
-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.5 mmol)と塩化シ
アヌル (0.28 g, 1.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミ
ド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブライン
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、tert-ブチル [6-シアノ-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチルカルバメート (0.20 g, 95.2%) の結晶を得た。 融点 189-190°C. 元素分析値 C24H27N3O3Sとして 理論値: C, 65.88; H, 6.22; N, 9.60. 実測値: C, 65.96; H, 6.14; N, 9.51.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.14-2.31 (1H, m), 4.10 (2H, bs), 4.36 (2H,
bs), 4.57 (1H, bs), 7.03 (1H, dd, J=1.2, 3.6Hz),
7.23 (1H, dd, J=3.6, 5.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.5 H
z), 7.55 (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=
1.5, 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.2 Hz). (2) tert-ブチル [6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-4-
(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル
カルバメート (0.17 g, 0.4mmol) を4 規定 塩化水素の
酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解し、得られた溶液を室温
で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査を酢
酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3-
(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニ
ル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩
酸塩 (0.14 g, 93.3%) の結晶を得た。 融点 202-203°C.1 H-NMR(DMSO-d6) : 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.1
6 (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 7.29-7.33 (2H, m),
7.41 (1H, s), 7.87-7.91 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J=
1.1, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, b
s).
【０３２６】実施例260 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(2-ピリ
ジル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.48 g, 1 mmol) とトリブチル(2-ピリジル)
スズ (0.37 g, 1 mmol) とテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム (58 mg, 0.05 mmol)のN,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 ml)の溶液を100°Cで１０時間加熱
撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキ
シ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(2-ピリジル)-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.36 g, 7
5.0%) の結晶を得た。 融点 123-124°C. 元素分析値 C28H37N3O4として 理論値: C, 70.12; H, 7.78; N, 8.76. 実測値: C, 69.91; H, 8.07; N, 8.71.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m),
1.84-1.97 (2H, m), 2.05-2.27 (1H, m), 3.94 (2H, t,
J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.28-7.37 (1H, m), 7.77-
7.85 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.32
(1H, d, J=1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.74-8.
78 (1H, m). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ルカルバメート (0.31 g, 0.65 mmol) を4 規定塩化水
素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液
を室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、3-
(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(2-ピリジ
ル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩(0.27 g, 93.1%)
の非晶質体を得た。 元素分析値 C23H31N3O2Cl2 H2Oとして 理論値: C, 58.72; H, 7.07; N, 8.93. 実測値: C, 59.20; H, 7.46; N, 8.91.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.01
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 1.87-1.95 (2
H, m), 1.99-2.18 (1H, m), 4.02-4.06 (4H, m),4.23
(2H, bs), 7.73 (1H, bs), 8.27-8.28 (3H, m), 8.42-
8.44 (2H, m), 8.46(4H, bs).
【０３２７】実施例261 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(2-チエ
ニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.48 g, 1 mmol) とトリブチル(2-チエニル)
スズ (0.32 ml, 1 mmol) とテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム (58 mg, 0.05 mmol)のテトラヒド
ロフラン (20 ml)の溶液を１２時間加熱還流した。 反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1
-オキソ-6-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.22 g, 45.8%) の結晶を得
た。 融点 130-131°C. 元素分析値 C27H36N2O4Sとして 理論値: C, 66.91; H, 7.49; N, 5.78. 実測値: C, 66.85; H, 7.56; N, 5.70.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m),
1.83-1.97 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.91 (2H, t,
J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J
=5.6 Hz), 4.75 (1H, bs), 7.15 (1H, dd, J=3.6, 5.2
Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.1, 5.2 Hz), 7.48(1H, dd, J=
1.1, 3.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.90
(1H, d, J=1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ルカルバメート (0.15 g, 0.3 mmol) を4 規定塩化水素
の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を
室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得ら
れた結晶をメタノール−ジイソプロピルエーテルから再
結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル
-6-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.11
g, 91.7%) の結晶を得た。 融点 167-170°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.73 (2H, m), 1.82-2.11 (3
H, m), 3.95-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.24(1H, d
d, J=3.7, 5.1 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d,
J=1.6 Hz), 7.96(1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.30 (1H,
d, J=8.4 Hz), 8.64 (3H, bs).
【０３２８】実施例262 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(2-フリル)-2-イソブ
チル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.48 g, 1 mmol) とトリブチル(2-フリル)ス
ズ (0.31 ml, 1 mmol) とテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(58 mg, 0.05 mmol)のテトラヒドロ
フラン (20 ml)の溶液を８０℃で１２時間加熱還流し
た。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽
出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(2-
フリル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート(0.35 g, 76.1%) の結
晶を得た。 融点 157-158°C. 元素分析値 C27H36N2O5として 理論値: C, 69.21; H, 7.74; N, 5.98. 実測値: C, 68.88; H, 7.98; N, 5.75.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.70 (2H, m),
1.86-1.95 (2H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 3.91 (2H, t,
J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J
=5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.54 (1H, dd, J=1.5, 3.3
Hz), 6.85 (1H, dd, J=0.6, 3.3 Hz), 7.56(1H, dd, J=
0.6, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.97
(1H, d, J=1.5 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(2-フリル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル
カルバメート (0.28 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素
の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を
室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査
を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化し
て、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(2-フリル)-2-イ
ソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.22 g, 91.
7%) の結晶を得た。 融点 189-191°C. 元素分析値 C22H29N2O3Cl 1.75H2Oとして 理論値: C, 60.54; H, 7.51; N, 6.42. 実測値: C, 60.46; H, 7.07; N, 6.33.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-2.08 (3
H, m), 3.93-3.99 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=4.8Hz),
6.99 (1H, dd, J=1.8, 3.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.3 H
z), 7.90-7.97 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.7
5 (3H, bs).
【０３２９】実施例263 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩 (1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカル
バメート (0.48 g, 1 mmol) とフェニルボロン酸(0.15
g, 1.2 mmol) と炭酸ナトリウム (0.26 g, 2.5 mmol)の
トルエン (10 ml)とエタノール (2 ml) と水 (2 ml) の
混合溶液をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。
得られた混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム (58 mg, 0.05 mmol)を添加し、アルゴン
雰囲気下、１０時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert
-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメー
ト (0.42 g, 89.4%)の結晶を得た。 融点 155-159°C. 元素分析値 C29H38N2O4として 理論値: C, 72.77; H, 8.00; N, 5.85. 実測値: C, 72.52; H, 7.81; N, 5.73.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m),
1.81-1.95 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 3.92 (2H, t,
J=6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.39-7.56 (3H, m), 7.66-
7.75 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.49 (1H, d,
J=8.6 Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカ
ルバメート (0.34 g, 0.7 mmol) を4 規定 塩化水素の
酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室
温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査を
メタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.28 g, 96.6%) の
結晶を得た。 融点 180-181°C. 元素分析値 C24H31N2O2Clとして 理論値: C, 69.46; H, 7.53; N, 6.75. 実測値: C, 69.15; H, 7.70; N, 6.81.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.4 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-2.12 (3
H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, s), 7.45-7.62
(3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.3
7 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.71 (3H, bs).
【０３３０】実施例264 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[(E)-2-
(1,3-チアゾール-4-イル)エテニル]-1(2H)-イソキノリ
ノン 塩酸塩 (1) トリフェニル(1,3-チアゾール-4-イルメチル)ホス
ホニウム クロリド (0.44g, 1.1 mmol) と炭酸カリウム
(0.15 g, 1.1 mmol) と tert-ブチル (4-ブトキシ-6-
ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル)メチルカルバメート (0.47 g, 1.1 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を添加し、
室温で１０時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた
結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶
して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エテニル]-1,2-
ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.46
g,80.7%) の結晶を得た。 融点 141-142°C. 元素分析値 C29H37N3O4S 0.5H2Oとして 理論値: C, 65.39; H, 7.19; N, 7.89. 実測値: C, 65.58; H, 7.33; N, 8.11.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.06 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m),
1.83-1.97 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t,
J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.52 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.31 (1H, d, J=16.0 Hz),
7.32 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=1.8 Hz),
7.62-7.74 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.87 (1
H, d, J=1.4Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エテニル]-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.16 g,
0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml)
に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残査をメタノール-ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-
ブトキシ-2-イソブチル-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-
イル)エテニル]-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.11
g, 84.6%) の結晶を得た。 融点 164-166°C. 元素分析値 C24H30N3O2ClS 0.75H2Oとして 理論値: C, 56.52; H, 6.42; N, 8.24. 実測値: C, 56.44; H, 6.41; N, 8.21.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06
(3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.83-2.10 (3
H, m), 3.91-4.00 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=4.4Hz),
7.56 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=16.2 Hz),
7.84 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.94 (1H, d
d, J=1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.69 (3
H, bs), 9.22 (1H, s).
【０３３１】実施例265 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[2-(1,3
-チアゾール-4-イル)エチル]-1(2H)-イソキノリノン
塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エテニル]-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21 g,
0.4 mmol) と5％パラジウム炭素 (0.2 g) のテトラヒド
ロフラン (10 ml)懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時
間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチル]-1,2
-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.2
0 g, 95.2%) の結晶を得た。 融点 103-104°C. 元素分析値 C29H39N2C4S 0.5H2Oとして 理論値: C, 65.14; H, 7.54; N, 7.86. 実測値: C, 65.34; H, 7.53; N, 8.12.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.04 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.46-1.65 (2H, m),
1.77-1.91 (2H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 3.22 (4H,
s), 3.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J=7.2 H
z), 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (1H, bs), 6.86 (1
H, d, J=2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.4
4 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.78
(1H, d, J=2.0 Hz). (2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチル]-1,2-ジヒド
ロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.16g, 0.3
mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に
溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反
応液を減圧下濃縮し、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-
イソブチル-6-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチル]-1(2
H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の非晶質
体を得た。 元素分析値 C24H32N3O2ClS 2.5H2Oとして 理論値: C, 56.85; H, 7.35; N, 8.29. 実測値: C, 56.80; H, 7.20; N, 8.13.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.77-1.87 (2
H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 3.16-3.21 (4H, m),3.84
(2H, t, J=6.3 Hz), 3.94 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.15 (2
H, d, J=5.1 Hz),7.35-7.38 (1H, m), 7.49-7.51 (2H,
m), 8.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.56 (3H,bs), 9.11-9.1
8 (1H, m).
【０３３２】実施例266 6-アミノ-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチ
ル-1(2H)-イソキノリノン二塩酸塩 (1) 9H-フルオレン-9-イルメチル 4-ブトキシ-3-[[(ter
t-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル
-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメー
ト (1.14 g, 87.7%)，非晶質体。 [4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソ
キノリンカルボン酸 (0.92 g, 2 mmol) から実施例82
(1)に示した方法と同様の方法で合成した。]1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.44 (9H, s), 1.45-1.62 (2H, m), 1.79-1.90
(2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.
29 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.54-4.62(4H, m), 4.72 (1H,
bs), 7.10 (1H, bs), 7.26-7.46 (5H, m), 7.63 (2H,
d, J=7.3 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.78 (1H,
s), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz). (2) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-ネオペンチ
ル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート (0.66 g, 90.4%)、非晶質体。 [9H-フルオレン-9-イルメチル 4-ブトキシ-3-[[(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1
-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート
(1.11 g, 1.7 mmol) から実施例82(2)に示した方法と同
様の方法で合成した。]1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.44 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.88
(2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.19 (2H, bs), 4.
53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.78-6.81 (2
H, m), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz). (3) 6-アミノ-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペ
ンチル-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (0.19 g, 95.
0%), 非晶質体。 [tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-
2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル)メチルカルバメート (0.21 g, 0.5 mmol) から実
施例82(3)に示した方法と同様の方法で合成した。] 元素分析値 C19H31N3O2Cl2として 理論値: C, 56.43; H, 7.73; N, 10.39. 実測値: C, 56.71; H, 8.05; N, 10.00.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.88 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=
6.2 Hz), 1.48-1.59 (2H,m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.88
(2H, t, J=5.9 Hz), 4.00 (2H, bs), 4.19 (2H,bs),
6.53 (3H, bs), 6.98-7.04 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=
8.4 Hz), 8.54 (3H, bs).
【０３３３】実施例267 N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド
塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-(アセチルアミノ)-4-ブトキシ-2-
ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル]メチルカルバメート (0.30 g, 63.8%), 結晶。[tert
-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメー
ト (0.43 g, 1 mmol) から実施例88(1)に示した方法と
同様の方法で合成した。] 融点 120-121°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.45 (9H, s), 1.47-1.66 (2H, m), 1.79-1.93
(2H, m), 2.26 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.1
4 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.86 (1H, bs),
7.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, bs), 8.15 (1H,
s), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz). (2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミ
ド (0.19 g, 95.0%) ,結晶。[[6-(アセチルアミノ)-4-
ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリニル]メチルカルバミン酸tert-ブチル (0.24
g, 0.5 mmol) から実施例88(2)に示した方法と同様の方
法で合成した。] 融点 191-193°C. 元素分析値 C21H32N3O3Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 60.20; H, 7.94; N, 10.03. 実測値: C, 60.43; H, 8.07; N, 9.90.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=
6.2 Hz), 1.43-1.67(2H,m), 1.72-1.93 (2H, m), 2.13
(3H, s), 3.92 (2H, s), 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H,
s), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6 H
z), 8.27 (1H, s), 8.52 (3H, bs), 10.63 (1H, s).
【０３３４】実施例268 3-(アミノメチル)-7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-4
-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) 7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリンカルボン酸 エチルエステル (24.01 g, 91.0
%), 結晶。[7-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-イソ
ブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボ
ン酸 エチルエステル (19.77 g, 50 mmol)から実施例15
4(2)に示した方法と同様の方法で合成した。]1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.96-2.07 (1H, m), 4.12 (2H, d, J
=7.2 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 7.
30-7.48 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.96 (1H,
d, J=9.0 Hz). (2) 7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチ
ルエステル (16.21 g, 79.1%), 結晶。[7-(ベンジルオ
キシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン
酸 エチルエステル (23.74 g, 45 mmol) とフェニルボ
ロン酸 (6.58 g, 54 mmol) から実施例154(3)に示した
方法と同様の方法で合成した。] 融点 107-108°C. 元素分析値 C29H29NO4として 理論値: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07. 実測値: C, 76.45; H, 6.54; N, 3.06.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.87 (3H, d, J=7.2 Hz), 0.94 (6
H, d, J=6.6 Hz), 2.05−2.23 (1H, m), 3.93 (2H, q,
J=7.2 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.21 (2H,s), 7.
13-7.50 (12H, m), 8.03 (1H, d, J=2.2 Hz). (3) 7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (11.2
1 g, 74.9%), 非晶質体。[7-(ベンジルオキシ)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リンカルボン酸 エチルエステル (15.94 g, 35 mmol)
から実施例154(4)に示した方法と同様の方法で合成し
た。]1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.14-2.2
8 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.15 (2H, s),
7.11-7.48 (12H, m), 7.66 (1H, d, J=1.8 Hz). (4) 7-(ベンジルオキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-2-イソ
ブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (9.31 g, 9
0.1%), 結晶。[7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボ
ン酸 (10.69 g, 25mmol) から実施例154(5)に示した方
法と同様の方法で合成した。] 融点 125-126°C. 元素分析値 C27H27NO3 0.5H2Oとして 理論値: C, 76.75; H, 6.68; N, 3.32. 実測値: C, 76.36; H, 6.46; N, 3.24.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.05 (1
H, bs), 2.20-2.34 (1H,m), 4.25 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.46 (2H, d, J=3.6 Hz), 5.11 (2H, s), 6.92 (1H, d,
J=8.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.29-7.5
6 (10H, m), 7.91(1H, d, J=2.6 Hz). (5) 7-(ベンジルオキシ)-3-(クロロメチル)-2-イソブチ
ル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (7.44 g, 86.2
%), 油状物。[7-(ベンジルオキシ)-3-(ヒドロキシメチ
ル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
(8.27 g, 20 mmol)から実施例154(6)に示した方法と同
様の方法で合成した。]1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.16-2.3
1 (1H, m), 4.20 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.42 (2H, s),
5.20 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13-7.54 (1
1H, m), 8.01 (1H, d, J=2.8 Hz). (6) 2-[[7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4
-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (8.74 g, 94.8%), 非
晶質体。[7-(ベンジルオキシ)-3-(クロロメチル)-2-イ
ソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (7.34 g,
17 mmol) から実施例154(7)に示した方法と同様の方法
で合成した。]1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.17-2.3
1 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.78 (2H, s),
5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1H, d
d, J=2.8, 9.0 Hz), 7.21-7.49 (10H, m), 7.66-7.78
(4H, m), 7.98 (1H,d, J=2.8 Hz). (7) tert-ブチル [7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1
-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチルカルバメート (7.56 g, 92.2%), 結晶。[2-[[7-
(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソイン
ドール-1,3(2H)-ジオン (8.68 g, 16 mmol)から実施例1
54(8)に示した方法と同様の方法で合成した。] 融点 181-182°C. 元素分析値 C32H36N2O4として 理論値: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46. 実測値: C, 74.94; H, 7.14; N, 5.31.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.20-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.55 (1H, bs), 5.16 (2H,
s), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.8,
8.8 Hz), 7.24-7.55(10H, m), 7.96 (1H, d, J=2.8 H
z). (8) 3-(アミノメチル)-7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチ
ル-4-フェニル-イソキノリノン 塩酸塩 (0.21 g, 95.5
%), 結晶。[tert-ブチル [7-(ベンジルオキシ)-2-イソ
ブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノ
リニル]メチルカルバメート (0.26 g, 0.5 mmol) から
実施例214(3)に示した方法と同様の方法で合成した。] 融点 242-243°C. 元素分析値 C27H29N2C2Clとして 理論値: C, 72.23; H, 6.51; N, 6.24. 実測値: C, 71.99; H, 6.54; N, 6.05.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.19 (1H, m), 3.85 (2H,d, J=4.8 Hz), 4.09 (2H, s),
5.26 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.57
(11H, m), 7.85 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.58 (3H, bs).
【０３３５】実施例269 3-(アミノメチル)-7-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-フェ
ニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (7-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (5.75 g, 97.3%), 結晶。[tert-ブチル
[7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメー
ト (7.14 g, 14 mmol) から実施例154(9)に示した方法
と同様の方法で合成した。] 融点 232-233°C. 元素分析値 C25H30N2O4として 理論値: C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63. 実測値: C, 70.81; H, 7.22; N, 6.35.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 4.11 (2H, d, J=7.2 Hz),
4.22 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.91 (1H,
d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.23-
7.28 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 8.52 (1H, d, J=2.
8 Hz), 8.90 (1H, s). (2) 3-(アミノメチル)-7-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-
フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.17 g, 94.
4%), 結晶。[tert-ブチル (7-ヒドロキシ-2-イソブチル
-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニ
ル)メチルカルバメート (0.21 g, 0.5 mmol) から実施
例214(3)に示した方法と同様の方法で合成した。] 融点 259-261°C. 元素分析値 C20H23N2C2Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 66.11; H, 6.52; N, 7.71. 実測値: C, 66.00; H, 6.51; N, 7.53.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-
2.16 (1H, m), 3.85 (2H,s), 4.05 (2H, d, J=7.0 Hz),
6.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.8, 8.8
Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.68 (1
H, d, J=2.8 Hz),8.48 (3H, bs), 10.27 (1H, bs).
【０３３６】実施例270 3-(アミノメチル)-7-エトキシ-2-イソブチル-4-フェニ
ル-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩 (1) tert-ブチル (7-エトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-
4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカ
ルバメート (0.39 g, 86.7%)、結晶。[tert-ブチル (7-
ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.42
g, 1 mmol) と2-ヨードエタン (0.12 ml,1.5 mmol) か
ら実施例154(10)に示した方法と同様の方法で合成し
た。] 融点 163-164°C. 元素分析値 C27H34N2O4として 理論値: C, 71.97; H, 7.61; N, 6.22. 実測値: C, 71.67; H, 7.41; N, 6.28.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 1.44 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.19-2.35 (1H, m),
4.06-4.21 (6H, m), 4.48 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J=
9.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 7.23-7.27
(2H, m), 7.46-7.53(3H, m), 7.86 (1H, d, J=2.6 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-7-エトキシ-2-イソブチル-4-フ
ェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.18 g, 66.7
%), 結晶。[tert-ブチル (7-エトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メ
チルカルバメート(0.32 g, 0.7 mmol) から実施例214
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。] 融点 154-155°C. 元素分析値 C22H27N2O2Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 67.51; H, 7.08; N, 7.16. 実測値: C, 67.30; H, 7.04; N, 7.10.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.37
(3H, t, J=6.8 Hz), 2.01-2.19 (1H, m), 3.86 (2H,
s), 4.07-4.20 (4H, m), 6.83 (1H, d, J=9.0 Hz),7.27
(1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.54-
7.57 (3H, m), 7.73(1H, d, J=2.8 Hz), 8.53 (3H, s).
【０３３７】実施例271 3-(アミノメチル)- 2-イソブチル-7-(2-メトキシエトキ
シ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1) tert-ブチル [2-イソブチル-7-(2-メトキシエトキ
シ)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル]メチルカルバメート (0.34 g, 70.8%), 結晶。[te
rt-ブチル (7-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバ
メート (0.42 g, 1 mmol) とブロモエチルメチルエーテ
ル (0.14 ml, 1.5 mmol) から実施例154(10)に示した方
法と同様の方法で合成した。] 融点 124-125°C. 元素分析値 C28H36N2O5として 理論値: C, 69.98; H, 7.55; N, 5.83. 実測値: C, 69.81; H, 7.37; N, 5.96.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.19-2.35 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.80
(2H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.19-4.27 (4H,
m), 4.51 (1H, bs), 6.89 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1
H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.47-7.5
2 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=2.8 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-7-(2-メトキシエ
トキシ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(0.21 g, 84.0%), 結晶。[tert-ブチル [2-イソブチル-
7-(2-メトキシエトキシ)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジ
ヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.28
g, 0.6 mmol) から実施例214(3)に示した方法と同様の
方法で合成した。] 融点 148-149°C. 元素分析値 C23H29N2O3Cl 0.5H2Oとして 理論値: C, 64.85; H, 7.10; N, 6.58. 実測値: C, 65.25; H, 7.21; N, 6.73.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.99-
2.21 (1H, m), 3.31 (3H,s), 3.63-3.69 (2H, m), 3,86
(2H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 4.22 (2H, s), 6.84 (1
H, d, J=9.2 Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 7.54-7.62 (3H,
m), 7.74 (1H, s), 8.56 (3H, s).
【０３３８】実施例272 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリニル]オキシ]アセトア
ミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [7-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (0.19 g, 40.4%),
結晶。[tert-ブチル [7-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチ
ルカルバメート (0.42 g, 1 mmol) と2-ヨードアセトア
ミド (0.27 g, 1.5 mmol) から実施例154(10)に示した
方法と同様の方法で合成した。] 融点 211-212°C. 元素分析値 C27H33N3O5として 理論値: C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76. 実測値: C, 67.38; H, 6.69; N, 8.87.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz),
4.20 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.51 (1H, bs), 4.58 (2H,
s), 5.86 (1H, bs), 6.57 (1H, bs), 6.94 (1H, d, J=
8.8 Hz), 7.13 (1H,d, J=8.8 Hz), 7.23-7.27 (2H, m),
7.49-7.52 (3H, m), 7.90 (1H, s). (2) 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリニル]オキシ]アセ
トアミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.2%),結晶。[tert-ブチ
ル [7-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メ
チルカルバメート (0.14 g, 0.3 mmol) から実施例214
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。] 融点 244-245°C. 元素分析値 C22H26N3O3Cl 1.75H2Oとして 理論値: C, 59.06; H, 6.65; N, 9.39. 実測値: C, 59.21; H, 6.52; N, 9.33.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-
2.19 (1H, m), 3.85 (2H,d, J=4.2 Hz), 4.09 (2H, d,
J=7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.8Hz), 7.
33 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.5
6-7.60 (3H, m),7.69 (1H, bs), 7.72 (1H, d, J=2.6 H
z), 8.64 (3H, s).
【０３３９】実施例273 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-
1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル (2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-
7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-
3-イソキノリニル)メチルカルバメート (5.01 g,90.4
%), 非晶質体。[tert-ブチル (7-ヒドロキシ-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリ
ニル)メチルカルバメート (4.22 g, 10 mmol) から実施
例155(1)に示した方法と同様の方法で合成した。]1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.20-2.29 (1H, m), 4.09 (2H, d, J=7.5 Hz),
4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.46 (1H, bs), 7.06 (1H,
d, J=9.0 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=
2.7, 9.0 Hz), 7.42-7.56 (3H, m), 8.34 (1H, d, J=2.
7 Hz). (2) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソ
キノリンカルボン酸 メチルエステル (3.11 g, 74.4%),
結晶。[tert-ブチル (2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒ
ドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.99 g,
9 mmol) から実施例155(2)に示した方法と同様の方法で
合成した。] 融点 134-135°C. 元素分析値 C27H32N2O5として 理論値: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03. 実測値: C, 69.46; H, 7.04; N, 5.81.1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.05-2.28 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.10 (2H,
d, J=7.5 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.61 (1H, b
s), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.4
6-7.57 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 9.10
(1H, d, J=1.8 Hz). (3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソ
キノリンカルボン酸 (2.49 g, 92.2%), 結晶。[3-[[(te
rt-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-
1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカ
ルボン酸 メチルエステル (2.79 g, 6 mmol) から実施
例155(3)に示した方法と同様の方法で合成した。] 融点 246°C. 元素分析値 C26H30N2O5 0.25H2Oとして 理論値: C, 68.62; H, 6.76; N, 6.16. 実測値: C, 68.88; H, 6.83; N, 5.87.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9
H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, d, J=6.6 Hz),
3.99 (2H, d, J=4.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.
34 (1H, bs), 7.39-7.42 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m),
8.09 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J=2.0
Hz). (4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソ
キノリンカルボキサミド (0.86 g, 95.6%), 結晶。[3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリ
ンカルボン酸 (0.90 g, 2 mmol) から実施例155(4)に示
した方法と同様の方法で合成した。] 融点 232-233°C. 元素分析値 C26H31N3O4 0.5H2Oとして 理論値: C, 68.10; H, 7.03; N, 9.16. 実測値: C, 68.31; H, 7.07; N, 8.75.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9
H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz),
4.22 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.76 (1H, bs), 5.96 (1H, b
s), 6.74 (1H, bs), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.
30 (2H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J=1.
4, 8.6 Hz), 8.78 (1H, d, J=1.4 Hz). (5) 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボキサミド 塩
酸塩(0.18 g, 94.7%), 結晶。[3-[[(tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボキサミド (0.
23 g, 0.5 mmol) から実施例155(5)に示した方法と同様
の方法で合成した。] 融点 254-256°C. 元素分析値 C21H24N3O2Cl H2Oとして 理論値: C, 63.87; H, 6.38; N, 10.64. 実測値: C, 63.76; H, 6.29; N, 10.30.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-
2.19 (1H, m), 3.89 (2H,d, J=4.4 Hz), 4.13 (2H, d,
J=7.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.37-7.44(2H,
m), 7.54-7.64 (4H, m), 8.16 (1H, dd, J=1.8, 8.6 H
z), 8.30 (1H, bs), 8.67 (3H, bs), 8.85 (1H, d, J=
1.8 Hz).
【０３４０】実施例274 3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミド
塩酸塩 (1) (E)-3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロ-6-イソキノリニル)-2-プロペン酸エチルエステル
(0.90g, 1.8 mmol) と5％パラジウム炭素 (0.5 g) のエ
タノール (10 ml) とテトラヒドロフラン (10 ml) 懸濁
溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒を
ろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して、3-(3-[[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-
プロパン酸エチルエステル (0.82 g, 90.1%) の非晶質
体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.19 (3
H, t, J=7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m),
2.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.
01-4.12 (4H, m), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.40 (1H,
bs), 6.74 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.21-7.26 (2H, m),
7.31 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.46-7.53(3H, m), 8.
39 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-2-プロパン酸エチルエステル (0.61g,
1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) とエタノー
ル (5 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (3 ml) を
添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢
酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得ら
れた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再
結晶して、3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]
メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸 (0.52 g, 91.2
%)の結晶を得た。 融点 182-183°C. 元素分析値 C28H34N2O5として 理論値: C, 70.12; H, 7.36; N, 5.84. 実測値: C, 70.21; H, 7.55; N, 5.68.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz),
2.91 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.06 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.
19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.53 (1H, bs), 6.76 (1H, s),
7.22-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46-
7.52 (3H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz). (3) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-
イソキノリニル)-2-プロパン酸 (0.33 g, 0.7 mmol) と
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド 塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol) と1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール アンモニウム塩 (0.21 g, 1.4mmol) のN,
N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間
撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、 3-(3-[[(tert-ブトキ
シカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-
4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパ
ンアミド (0.31 g, 93.9%) の結晶を得た。 融点 239-240°C. 元素分析値 C28H35N3O4 0.25H2Oとして 理論値: C, 69.76; H, 7.42; N, 8.72. 実測値: C, 69.54; H, 7.41; N, 8.58.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9
H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.43 (2H, t, J=8.0 Hz),
2.92 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.
19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.54 (1H, bs), 5.42 (2H, b
s), 6.75 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.21-7.30 (3H, m), 7.2
1-7.30 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.33-8.37 (1H,
m). (4) 3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミ
ド 塩酸塩 (0.20 g, 95.3%), 結晶。[3-(3-[[(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-
プロパンアミド (0.24 g, 0.5 mmol) から実施例214
(3)に示した方法と同様の方法で合成した。] 融点 186-187°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-
2.16 (1H, m), 2.26 (2H,t, J=7.2 Hz), 2.76 (2H, t,
J=7.2 Hz), 3.86 (2H, s), 4.08 (2H, s), 6.72(1H,
s), 6.75 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 7.38-7.40 (2H,
m), 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 8.2
5 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.57 (3H, bs).
【０３４１】実施例275 2-(2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]エチ
ル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 塩酸塩 (1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-イソブ
チル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル
カルバメート (2.09 g, 5 mmol) と2-ヒドロキシエチル
フタルイミド (1.15 g, 6 mmol) とトリブチルホスフィ
ン (2.5 ml, 10 mmol) のテトラヒドロフラン (30 ml)
溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (2.52 g,
10 mmol) を添加し、その混合物を室温で６時間撹拌し
た。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶を、4
規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、
得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧
下濃縮し、残査をメタノール−ジイソプロピルエーテル
から結晶化して、2-(2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ
-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニ
ル]オキシ]エチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
塩酸塩 (0.14 g, 93.3%) の結晶を得た。 融点 176-177°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99
(3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-2.06 (3
H, m), 3.88-3.94 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=5.5Hz),
4.15 (2H, s), 4.41 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.05 (1H, d,
J=2.4 Hz), 7.14(1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.82-7.92
(4H, m), 8.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.53(3H, bs).
【０３４２】実施例276 3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミド
塩酸塩 (1) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
- 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-
6-イソキノリニル)-2-プロパン酸エチルエステル (0.68
g, 88.3%), 油状物。[(E)-3-(3-[[(tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-
プロペン酸エチルエステル (0.77 g, 1.5 mmol) から実
施例274(1)に示した方法と同様の方法で合成した。]1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49-
1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.70 (2H, t,J=7.8
Hz), 3.11 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.6 H
z), 4.10 (2H, bs), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.58 (2
H, s), 4.62 (1H, bs), 7.35 (1H, dd, J=1.6, 8.2 H
z), 7.51 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 H
z). (2) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6
-イソキノリニル)-2-プロパン酸 (0.40 g, 90.9%), 結
晶。[3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチ
ル]-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒド
ロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸エチルエステル
(0.46g, 0.9 mmol) から実施例274(2)に示した方法と同
様の方法で合成した。]1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.67 (2H, m), 1.79-1.92
(2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.11 (2H, t,J=7.4
Hz), 3.84 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.57
(2H, d, J=5.8 Hz), 4.75 (1H, bs), 7.34 (1H, dd, J=
1.6, 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.6 Hz),8.32 (1H, d,
J=8.5 Hz). (3) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6
-イソキノリニル)-2-プロパンアミド (0.19 g, 86.4%),
結晶。[3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒ
ドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸(0.22g, 0.45 mm
ol) から実施例274(3)に示した方法と同様の方法で合成
した。] 融点 87-88°C. 元素分析値 C27H41N3O5として 理論値: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62. 実測値: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.72 (2H, m), 1.80-1.94
(2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.13 (2H, t,J=7.7
Hz), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56
(2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.50 (2H, bs),
7.32 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, s), 8.29 (1H, d,
J=8.2 Hz). (4) 3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-
1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンア
ミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%),結晶。[3-(3-[[(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-ネ
オペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)
-2-プロパンアミド (0.14 g, 0.3 mmol) から実施例274
(4)に示した方法と同様の方法で合成した。] 融点 151-153°C. 元素分析値 C27H41N3O5Clとして 理論値: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62. 実測値: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H,m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.46
(2H, t, J=7.4 Hz), 3.00 (2H, t, J=7.4 Hz),3.93 (2
H, t, J=6.1 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, d, J=4.0
Hz), 6.82 (1H,bs), 7.44 (1H, bs), 7.47 (1H, d, J=
8.2 Hz), 7.58 (1H, s), 8.17 (1H, d,J=8.2 Hz), 8.53
(3H, bs).
【０３４３】実施例277 [3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキ
ソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトニトリル
塩酸塩 (1) p-トシルメチルイソシアニド (0.94 g, 4.8 mmol)
の1,2-ジメトキシエタン(20 ml) 溶液にt-ブトキシカリ
ウム (0.90 g, 8 mmol) とtert-ブチル (4-ブトキシ-6
-ホルミル-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-
イソキノリニル)メチルカルバメート (1.78 g, 4 mmol)
を−７０℃で添加し、−７０℃で1時間撹拌した。得ら
れた混合物にメタノール (30 ml) を添加し、３０分間
加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4
-ブトキシ-6-(シアノメチル)-2-ネオペンチル-1-オキソ
-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート
(0.66 g, 36.3%) の非晶質体を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.92
(2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.92 (2H, s), 4.1
8 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.72 (1H, bs),
7.40 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.8
Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz). (2) [3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-
オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトニトリ
ル 塩酸塩 (0.10 g, 90.9%), 結晶。[tert-ブチル [4-
ブトキシ-6-(シアノメチル)-2-ネオペンチル-1-オキソ-
1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート
(0.14 g, 0.3 mmol) から実施例214(3)に示した方法と
同様の方法で合成した。] 融点 169-171°C. 元素分析値 C21H30N3O2Cl 0.25H2Oとして 理論値: C, 63.62; H, 7.73; N, 10.60. 実測値: C, 63.70; H, 7.85; N, 10.59.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.4 Hz), 1.52-1.63 (2H,m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.94
(2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.26 (2H,bs),
4.33 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 7.78
(1H, d, J=1.4 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.54 (3
H, bs).
【０３４４】実施例278 2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オ
キソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド
塩酸塩 (1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シアノメチル)-2-ネ
オペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]
メチルカルバメート (0.45g, 1 mmol) のエタノール (2
0 ml) 溶液に水酸化カリウム (0.40 g, 10 mmol) の水
溶液 (5 ml) を添加した。 得られた混合物を１０時間
加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定塩酸で酸性
にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブライン
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。得られた非晶質体と1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.19 g, 1 mmol)
と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩
(0.15 g, 1 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 m
l) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、 tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-
ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イ
ソキノリニル]メチルカルバメート (0.13 g, 54.2%) の
結晶を得た。 融点 197-198°C.1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90
(2H, m), 3.74 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.1
4 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.71 (1H, bs),
5.47 (1H, bs), 5.54 (1H, bs), 7.40 (1H, dd, J=1.
4, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38(1H, d, J=
8.0 Hz). (2) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-ブ
トキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソ
キノリニル]メチルカルバメート (95 mg, 0.2 mmol) を
4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解し
て、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を
減圧下濃縮し、残査をメタノール−ジイソプロピルエー
テルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ
-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリ
ニル]アセトアミド 塩酸塩 (75 mg, 91.5%) の結晶を
得た。 融点 163-165°C.1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=
7.5 Hz), 1.52-1.59 (2H,m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.61
(2H, s), 3.93 (2H, s), 4.02 (2H, bs), 4.24(2H,
s), 7.03 (1H, bs), 7.50 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1
H, s), 7.69 (1H,bs), 8.20 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３４５】実施例279 [3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル
-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトニトリル塩酸
塩 (1) tert-ブチル [6-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル
-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イ
ル]メチルカルバメート (0.33 g, 0.75 mmol) と、トリ
エチルアミン (0.18 mL, 1.1 mmol)、N,N,N',N'-テトラ
メチルエチレンジアミン (0.011 mL, 0.075 mmol)、ト
ルエン (6 mL)、テトラヒドロフラン (6 mL) の混合物
に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド (0.088 mL, 1.
1 mmol) のトルエン溶液 (4 mL) を滴下した。混合物を
氷冷下30分間撹拌した後、0.1規定塩酸 (50 mL) に加
え、酢酸エチル (50 mL) で抽出した。有機層を飽和食
塩水 (15mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (5
g) で乾燥し、溶媒を留去して、メタンスルホン酸(3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-
6-イル)メチルエステル (0.39 g, 100 %) を無色粉末と
して得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.43
(9H, s), 2.15-2.30 (1H,m), 2.91 (3H, s), 4.09 (2H,
d, J= 7.0 Hz), 4.22 (2H, d, J= 6.0 Hz), 4.45 (1H,
br), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.15-
7.30 (2H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 8.51 (1H, d, J=
8.6 Hz). (2) メタンスルホン酸(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルエステル (0.39
g, 0.75 mmol) と、アセトニトリル (5 mL)、テトラヒ
ドロフラン (4mL) の混合物に、トリメチルシリルシア
ニド (0.15 mL, 1.1 mmol) と1.0 Mテトラブチルアンモ
ニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液 (1.1 mL) を
添加し、80℃で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサ
ン：酢酸エチル= 5:2 (v/v))にて精製して、tert-ブチ
ル [6-(シアノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバ
メート (0.25 g, 75%) を無色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.43
(9H, s), 2.15-2.30 (1H,m), 3.71 (2H, s), 4.09 (2H,
d, J= 6.8 Hz), 4.21 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.46 (1H,
br), 6.86 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m),
7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.50-7.60 (3H, m),
8.49 (1H, d, J= 8.4 Hz). (3) tert-ブチル [6-(シアノメチル)-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]
メチルカルバメート (0.13 g, 0.29 mmol) の酢酸エチ
ル溶液 (4 mL) に、4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (1
mL) を添加して、室温で12時間撹拌した。反応液を濃
縮し、残留物をジイソプロピルエーテル (5 mL) で2回
洗浄することにより、[3-(アミノエチル)-2-イソブチル
-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニ
ル]アセトニトリル 塩酸塩 (0.096 g,88%) を淡黄色粉
末として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95
-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.06 (2H, d, J= 5.4
Hz), 4.13 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.35-7.45 (3
H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 8.36 (1H, d, J= 8.0 Hz),
8.43 (3H, bs). 融点：142-144℃
【０３４６】実施例 280 N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-メトキシウレ
ア塩酸塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキ
ノリン-6-カルボン酸 (0.15 g, 0.33 mmol) のN,N-ジメ
チルホルムアミド溶液 (5 mL) にジフェニルホスホニル
アジド (0.09 mL,0.40 mmol) とトリエチルアミン (0.0
56 mL, 0.40 mmol) を添加し、室温で2時間撹拌した。
反応液を水 (50 mL) に加え、酢酸エチル (30 mL) で2
回抽出した。有機層を合わせて、水 (50 mL)、次いで飽
和食塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ム (12 g) で乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をト
ルエン (20 mL) に溶解して、1時間加熱還流した。反応
液を室温に戻し、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
(0.088 g, 0.40 mmol) と、トリエチルアミン (0.056m
L, 0.40 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) の
混合物を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を水 (1
00 mL) に加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル
(20 mL) で抽出した。有機層を合わせて、0.1Mくえん酸
水溶液 (20 mL)、次いで飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウム (8 g) で乾燥して、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1 (v/v))にて精製
し、tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[(メトキシアミノ)
カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロイソキノリン-3-イル)メチルカルバメート (0.13 g,
81%) を無色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.9 Hz), 1.43
(9H, s), 2.20-2.35 (1H,m), 3.74 (3H, d, J= 0.6 H
z), 4.05 (2H, d, J= 6.9 Hz), 4.19 (2H, d, J= 5.5 H
z), 4.59 (1H, br), 6.95 (1H, bs), 7.22 (1H, br),
7.25-7.30 (3H, m),7.45-7.70 (4H, m), 8.40 (1H, d,
J= 8.7 Hz). (2) tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[(メトキシアミノ)
カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロイソキノリン-3-イル)メチルカルバメート (0.12 g,
0.25 mmol) の酢酸エチル溶液 (4 mL) に、4規定塩化水
素の酢酸エチル溶液 (2 mL) を加え、室温で1時間撹拌
した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル (2 mL) で
2回洗浄して、N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-
メトキシウレア塩酸塩 (0.049 g,46%) を淡黄色粉末と
して得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00
-2.20 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.83 (2H, bs), 4.02
(2H, d, J= 6.6 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.30-
7.40 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J=
1.8, 8.8 Hz), 8.21(1H, d, J= 8.8 Hz), 8.39 (3H, b
s), 9.29 (1H, s), 9.60 (1H, s). 融点：297-299℃
【０３４７】実施例281 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボヒドラジド 二塩酸
塩 (1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキ
ノリン-6-カルボン酸 メチルエステル (0.12 g, 0.27 m
mol) と、ヒドラジン一水和物 (0.65 mL, 13 mmol)、メ
タノール (6 mL)の混合物を封管中、75℃で2時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残留物を水-メタノールから再結
晶して、tert-ブチル [6-(ヒドラジノカルボニル)-2-イ
ソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノ
リン-3-イル]メチルカルバメート (0.12 g, 96%) を無
色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.43
(9H, s), 2.20-2.30 (1H,m), 2.48 (3H, br), 4.08 (2
H, d, J= 7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.70 (1
H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69
(1H, d, J= 5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.6 Hz). (2) tert-ブチル [6-(ヒドラジノカルボニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-
3-イル]メチルカルバメート (0.11 g, 0.29 mmol) のメ
タノール溶液 (4 mL) に4規定塩化水素の酢酸エチル溶
液 (1 mL) を添加して、室温で2時間撹拌した。反応液
を濃縮し、残留物を酢酸エチル (5 mL) で洗浄して、3-
(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボヒドラジド 二塩酸塩
(0.095 g, 95%) を淡黄色粉末として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00
-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09 (2H, d, J= 7.0
Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 8.00 (1
H, dm, J= 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (3
H, bs), 11.62 (1H, bs). 融点：291-292℃
【０３４８】実施例282 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オ
キサジアゾール-2-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリ
ノン (1) tert-ブチル [6-(ヒドラジノカルボニル)-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-
3-イル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.50 mmol) と、
オルト酢酸トリメチル (2.0 mL, 11 mmol)、1-ブタノー
ル (10 mL) の混合物を、20分間加熱還流した。反応液
に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (0.075 m
L, 0.50 mmol) を添加し、更に1時間加熱還流した。反
応液に酢酸 (0.040 mL, 0.70 mmol) を加えて中和した
後、濃縮して得た残留物を水 (10 mL)と酢酸エチル (30
mL) とに分配した。有機層を水 (20 mL)、次いで飽和
食塩水(10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム (9 g)
で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=
2:1 (v/v))にて精製し、tert-ブチル [2-イソブチル-6-
(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-
4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチル
カルバメート (0.22 g, 91%) を無色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J= 7.2 Hz), 1.43
(9H, s), 2.15-2.35 (1H,m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H,
d, J= 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.57 (1H,
br), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05
(1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J= 1.4, 8.4 H
z). (2) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オ
キサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジ
ヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート(0.20
g, 0.41 mmol) と4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 m
L) との混合物を、室温で17時間撹拌した。反応液を濃
縮し、残留物をジイソプロピルエーテル (5 mL) で2回
洗浄して、淡黄色粉末を得た。この粉末に飽和重曹水
(30 mL) を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1:
1, v/v, 50 mL) で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和
食塩水 (25 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム (15
g) で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:メタノール=
20:1 (v/v))にて精製、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル
から再結晶して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5
-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フェニル-
1(2H)-イソキノリノン (0.11 g, 72%) を淡黄色結晶と
して得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.15-
2.40 (1H, m), 2.57 (3H,s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2
H, d, J= 7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (3
H, m), 7.62 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J= 1.
6, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.4 Hz). 融点：179-181℃
【０３４９】実施例283 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド 塩酸
塩 (1) tert-ブチル [6-(シアノメチル)-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]
メチルカルバメート (0.13 g, 0.29 mmol) と、2規定水
酸化カリウム水溶液 (5 mL)、エタノール (5 mL) の混
合物を、4時間加熱還流した。反応液を0.1規定水酸化ナ
トリウム水溶液 (100 mL) に加え、酢酸エチル (20 mL)
で2回洗浄した。水層を分離し、1規定塩酸で酸性にし
た後、酢酸エチル (100 mL) で2回抽出した。有機層を
合わせ、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム (12 g) で乾燥し、溶媒を留去することで、(3
-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソ
ブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリ
ン-6-イル)酢酸 (0.36 g, 87%) を淡黄色油状物として
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.42
(9H, s), 2.15-2.35 (1H,m), 3.60 (2H, s), 3.95-4.25
(4H, m), 4.48 (1H, br), 6.81 (1H, d, J= 1.2Hz),
7.10-7.30 (3H, m), 7.38 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.45-
7.55 (2H, m), 8.40 (1H, dm, J= 7.5 Hz). (2) (3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2
-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキ
ノリン-6-イル)酢酸 (0.15 g, 0.32 mmol) と、1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(0.074 g,
0.48 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド 塩酸塩 (0.093 g, 0.48 mmol)、N,N-ジ
メチルホルムアミド (10 mL) の混合物を、室温で17時
間撹拌した。反応液を0.1規定くえん酸水溶液 (50 mL)
に加え、酢酸エチル (25 mL) で2回抽出した。有機層を
合わせ、0.1規定くえん酸水溶液 (50 mL) で1回、飽和
重曹水 (50 mL) で1回、飽和食塩水 (20 mL) で1回洗浄
し、無水硫酸マグネシウム (12 g)で乾燥した後、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (酢酸エチル)にて精製し、tert-ブチル [6-(2-ア
ミノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバ
メート (0.12 g, 81%) を無色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.42
(9H, s), 2.15-2.30 (1H,m), 3.54 (2H, s), 4.00-4.25
(4H, m), 4.44 (1H, br), 5.31 (2H, br), 6.82(1H,
m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.55 (4H, m), 8.46 (1
H, dm, J= 8.0 Hz). (3) 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フ
ェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド
塩酸塩 (0.090 g, 90%), 淡黄色結晶。[tert-ブチル [6
-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4
-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカ
ルバメート (0.11 g, 0.25 mmol) から実施例279(3)に
示した方法と同様の方法で合成した。]1 H-NMR (CD3OD) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.10-
2.30 (1H, m), 3.52 (2H,s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.00
(1H, d, J= 1.2 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65
(5H, m), 8.37 (1H, d, J= 8.0 Hz). 融点：231-233℃
【０３５０】実施例284 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]-1H-イソ
インドール-1,3(2H)-ジオン塩酸塩 (1) メタンスルホン酸(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルエステル (1.1
g, 2.11 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (20 m
L) に、フタルイミドカリウム (0.47 g, 2.5 mmol) を
加え、室温で17時間撹拌した。反応液を水 (200 mL) に
加え、酢酸エチル (100 mL) で2回抽出した。有機層を
合わせて、0.2規定塩酸 (100 mL) で1回、飽和重曹水
(50 mL) で1回、飽和食塩水 (50 mL) で1回洗浄し、無
水硫酸マグネシウム (21 g) で乾燥した後、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-ヘキサン:酢酸エチル= 5:2(v/v))にて精製してtert-
ブチル [6-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソイン
ドール-2-イル)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバ
メート (0.99 g, 84%) を無色結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.42
(9H, s), 2.10-2.30 (1H,m), 4.05 (2H, d, J= 7.4 H
z), 4.20 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.42 (1H, br), 4.80
(2H, s), 6.90 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.15-7.25 (2H,
m), 7.35-7.45 (4H,m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.85
(2H, m), 8.40 (1H, d, J= 8.0 Hz). (2) 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]-1H-
イソインドール-1,3(2H)-ジオン 塩酸塩 (0.10 g,100
%), 無色粉末。[tert-ブチル [6-[(1,3-ジオキソ-1,3-
ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-
3-イル]メチルカルバメート (0.11 g, 0.20 mmol) から
実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95
-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J= 5.4
Hz), 4.77 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 7.25-7.30 (2
H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.52 (1H, dm, J= 8.2 H
z), 7.87 (4H, s),8.29 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.31 (3H,
bs). 融点：196-199℃
【０３５１】実施例285 N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]アセトア
ミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-
イソインドール-2-イル)メチル]-2-イソブチル-1-オキ
ソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチ
ルカルバメート (0.85 g, 1.5 mmol) と、ヒドラジン一
水和物 (0.6 mL, 12 mmol)、エタノール (20 mL)、テト
ラヒドロフラン (10 mL) の混合物を、室温で17時間撹
拌した。反応液をろ過して不溶物を除き、ろ液を濃縮し
た。残留物に酢酸エチル (50 mL) を加えた後、再びろ
過して不溶物を除いた。ろ液を濃縮して、tert-ブチル
[6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル
-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメー
トの粗精製物 (0.82 g) を淡黄色油状物で得た。この粗
精製物 (0.16 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)
に、無水酢酸 (0.034 mL, 0.36 mmol) を添加し、室温
で4時間撹拌した。反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機
層を濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 4:1 (v/v))にて精製し
て、tert-ブチル [6-[(アセチルアミノ)メチル]-2-イソ
ブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリ
ン-3-イル]メチルカルバメート (0.090 g, 63%) を淡黄
色固体として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43
(9H, s), 1.96 (3H, s),2.25-2.35 (1H, m), 4.06 (2H,
d, J= 7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.38 (2H,
d, J= 6.6 Hz), 4.59 (1H, br), 5.84 (1H, br), 6.76
(1H, m), 7.20-7.55 (6H, m), 8.38 (1H, dm, J= 8.4
Hz). (2) N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]アセ
トアミド 塩酸塩 (0.068 g, 96%), 淡黄色粉末。[ert-
ブチル [6-[(アセチルアミノ)メチル]-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]
メチルカルバメート (0.082 g, 0.17 mmol)から実施例2
79(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.75
(3H, s), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04
(2H, d, J= 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J= 6.6 Hz),6.73
(1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 1.6,
8.4 Hz ), 7.50-7.60 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4 H
z), 8.30-8.45 (4H, m). 融点：134-139℃
【０３５２】実施例286 N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]-2-メチ
ルプロパンアミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]
メチルカルバメートの粗精製物 (0.16 g)(実施例285)
のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に、塩化イソブチ
リル (0.038 mL, 0.36 mmol) と、トリエチルアミン
(0.050 mL, 0.36 mmol) を添加し、室温で4時間撹拌し
た。反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機層を濃縮した残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサ
ン:酢酸エチル= 4:1 (v/v))にて精製して、tert-ブチル
[2-イソブチル-6-[(イソブチリルアミノ)メチル]-1-オ
キソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メ
チルカルバメート (0.11 g, 75%) を淡黄色固体として
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.07
(6H, d, J= 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (2H,
m), 4.06 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.4 H
z), 4.41 (2H, d, J= 6.2 Hz), 4.58 (1H, br), 5.79
(1H, br), 6.77 (1H,d, J= 1.2 Hz), 7.20-7.60 (6H,
m), 8.38 (1H, dm, J= 8.2 Hz). (2) N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]-2-
メチルプロパンアミド 塩酸塩 (0.091 g, 98%), 淡黄色
粉末。[tert-ブチル [2-イソブチル-6-[(イソブチリル
アミノ)メチル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイ
ソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.11g, 0.21
mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合
成した。]1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J= 6.6 Hz), 0.91
(6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.35 (2H, m), 3.84 (2H,
bs), 4.06 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.24 (2H, d, J= 5.8
Hz), 6.75 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, d
d, J= 1.0, 8.4 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 8.27 (1H, b
s), 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3H,bs). 融点：189-191℃
【０３５３】実施例287 エチル [3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチルカル
バメート 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]
メチルカルバメートの粗精製物 (0.16 g)（実施例285）
のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に、クロロ炭酸エ
チル (0.035 mL,0.36 mmol) と、トリエチルアミン (0.
050 mL, 0.36 mmol) を添加し、室温で4時間撹拌した。
反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機層を濃縮した残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:
酢酸エチル= 4:1 (v/v))にて精製して、 エチル (3-
[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブ
チル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-
6-イル)メチルカルバメート (0.13 g, 87%) を淡黄色粉
末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.21
(3H, t, J= 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H,
m), 4.07 (2H, d, J= 7.8 Hz), 4.09 (2H, q, J= 7.0 H
z), 4.19 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.31 (2H, d, J= 6.6 H
z), 4.49 (1H, br),4.96 (1H, br), 6.79 (1H, s), 7.2
0-7.55 (6H, m), 8.42 (1H, d, J= 8.4 Hz). (2) [3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチルカルバミ
ド酸エチル 塩酸塩 (0.092 g, 88%), 無色粉末。[エチ
ル (3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-
イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキ
ノリン-6-イル)メチルカルバメート (0.12 g, 0.24 mmo
l) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成
した。]1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.11
(3H, t, J= 7.4 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.86 (2H,
bs), 3.91 (2H, q, J= 7.4 Hz), 4.07 (2H, d, J= 7.8
Hz), 4.13 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.30-
7.40 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J= 1.6, 8.2 Hz ), 7.50
-7.60 (3H, m), 7.64 (1H, d, J= 6.0 Hz),8.28 (1H,
d, J=8.2 Hz), 8.55 (3H, bs). 融点：184-187℃
【０３５４】実施例288 N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]メタンス
ルホンアミド 塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]
メチルカルバメートの粗精製物 (0.16 g)（実施例285）
のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に、メタンスルホ
ニルクロリド (0.028 mL, 0.36 mmol) と、トリエチル
アミン (0.050 mL, 0.36 mmol) を添加し、室温で4時間
撹拌した。反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機層を濃縮
した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-
ヘキサン:酢酸エチル= 2:1 (v/v))にて精製して、 tert
-ブチル (2-イソブチル-6-[[(メチルスルホニル)アミ
ノ]メチル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキ
ノリン-3-イル)メチルカルバメート (0.13 g, 84%) を
淡黄色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43
(9H, s), 2.15-2.35 (1H,m), 2.80 (3H, s), 4.07 (2H,
d, J= 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.8 Hz), 4.29 (2H,
d, J= 6.6 Hz), 4.52 (1H, br), 4.71 (1H, bt, J= 5.
8 Hz), 6.86 (1H,d, J= 1.2 Hz), 7.20-7.30 (2H, m),
7.44 (1H, dd, J= 1.6 8.0 Hz), 7.45-7.60 (3H, m),
8.44 (1H, d, J= 8.0 Hz). (2) N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-
フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]メタ
ンスルホンアミド 塩酸塩 (0.097 g, 100%), 淡黄色粉
末。[tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[(メチルスルホニ
ル)アミノ]メチル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ
イソキノリン-3-イル)メチルカルバメート (0.11 g, 0.
21 mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法
で合成した。] 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95
-2.20 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.86 (2H, bs), 4.07
(2H, d, J= 7.0 Hz), 4.14 (2H, d, J= 6.2 Hz),6.88
(1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.6
3 (1H, t, J= 6.2Hz), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.55
(3H, bs). 融点：117-120℃
【０３５５】実施例289 3,6-ビス(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2
H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-
オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]
メチルカルバメートの粗精製物 (0.16 g)（実施例285）
のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に、二炭酸ジ(tert
-ブチル) (0.086mL, 0.36 mmol) を添加し、室温で4時
間撹拌した。反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機層を濃
縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-ヘキサン:酢酸エチル= 4:1 (v/v))にて精製して、te
rt-ブチル (3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メ
チル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロイソキノリン-6-イル)メチルカルバメート (0.14 g,
93%) を無色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.39
(9H, s), 1.42 (9H, s),2.15-2.35 (1H, m), 4.07 (2H,
d, J= 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.26 (2H,
d, J= 6.6 Hz), 4.45 (1H, br), 4.81 (1H, br), 6.81
(1H, d, J= 1.1Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.40
(1H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.42 (1H,d, J= 8.0 H
z). (2) 3,6-ビス(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル
-1(2H)-イソキノリノン二塩酸塩 (0.080 g, 76%), 無色
粉末。[tert-ブチル (3-[[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルカルバメート
(0.14 g, 0.26 mmol) から実施例279(3)に示した方法と
同様の方法で合成した。]1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95
-2.20 (1H, m), 3.85 (2H, bs), 4.01 (2H, bs), 4.10
(2H, d, J= 6.6 Hz), 7.02 (1H, d, J= 1.0 Hz),7.35-
7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.72 (1H, dm, J=
8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.45 (3H, bs), 8.
62 (3H, bs). 融点：282-285℃
【０３５６】実施例290 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-[5-(ト
リフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1
(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (1) トリフルオロ酢酸エチル (0.038 mL, 0.31 mmol)
と、ヒドラジン一水和物(0.026 mL, 0.50 mmol)、テト
ラヒドロフラン (3 mL) の混合物を、封管中1時間加熱
還流した。反応液を室温に戻し、tert-ブチル [6-[アミ
ノ(イミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル
-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメー
ト 二酢酸塩 (0.14 g, 0.25 mmol) と、水酸化ナトリウ
ム (0.027 g,0.55 mmol) を添加し、3時間加熱還流し
た。反応液を水 (10 mL) と酢酸エチル(30 mL) とに分
配し、有機層を分離して、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム (9 g) で乾燥した後、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 3:1 (v/v))にて精製し
て、tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-
6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-
イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバ
メート (0.074 g, 55%) を無色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43
(9H, s), 2.10-2.35 (1H,m), 4.08 (2H, d, J= 7.4 H
z), 4.18 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.71 (1H, br), 7.20-
7.30 (3H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 8.02 (1H, dd, J=
1.6, 8.6 Hz), 8.46(1H, d, J= 8.6 Hz). (2) 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-[5-
(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]
-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (0.063 g, 100%), 黄
色結晶。[tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-フェ
ニル-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾー
ル-3-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチル
カルバメート (0.065 g, 0.12 mmol) から実施例279(3)
に示した方法と同様の方法で合成した。]1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.72
(1H, br), 2.05-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09
(2H, d, J= 7.2 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70
(4H, m), 8.23 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 8.50 (3H,
bs), 8.52 (1H, d,J=8.4 Hz). 融点：140-143℃
【０３５７】実施例291 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-
1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミジン 二塩酸
塩 tert-ブチル [6-[アミノ(イミノ)メチル]-2-イソブチル
-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イ
ル]メチルカルバメート 二酢酸塩から実施例279(3)に示
した方法と同様の方法で合成した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00
-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.12 (2H, d, J= 7.0
Hz), 7.24 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H,m), 7.
50-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 8.
49 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs), 9.26 (2H, b
s), 9.52 (2H, bs). 融点：171-173℃
【０３５８】実施例292 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1H-イミダゾール-
4-カルボン酸 メチルエステル 二塩酸塩 (1) tert-ブチル [6-[(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチ
ル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ
イソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.47 g, 1.
0 mmol) と、トリエチルアミン (0.17 mL, 1.2 mmol)、
酢酸エチル (10 mL)の混合物に、プロピオル酸メチル
(0.10 g, 1.2 mmol) を添加して、室温で17時間撹拌し
た。反応液を水 (5 mL) に加え、有機層を分離し、無水
硫酸マグネシウム (5 g) で乾燥した。溶媒を留去して
得られた残留物をp-キシレン (10 mL)に溶解し、40時間
加熱還流した。反応液に酢酸エチル (100 mL) を加え、
水 (50mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム (9 g) で
乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1
(v/v))にて精製して、2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル
-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-
5-カルボン酸メチルエステル (0.22 g, 42%) を橙色粉
末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.53
(9H, s), 2.00-2.25 (1H,m), 3.87 (3H, s), 4.00-4.25
(4H, m), 6.37 (1H, br), 7.15-7.25 (1H, m),7.25-7.
55 (7H, m), 7.82 (1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.23 (1H, d,
J= 8.4 Hz). (2) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソ
キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチ
ルエステル (0.10 g, 0.19 mmol) をトリフルオロ酢酸
(3 mL) に溶解し、室温で5分間撹拌した。反応液を濃縮
し、ジメチルスルホキシド (1.2 mL) に溶解して、これ
をHPLCにより精製した。目的画分を集め、濃縮した後、
残留物に4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (1 mL) を添
加した。溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル-
エタノール (10:1, v/v, 2 mL) から再結晶して2-[3-
(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,
2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1H-イミダゾール-4-カ
ルボン酸 メチルエステル 二塩酸塩 (0.050g, 53%) を
黄色粉末として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00
-2.25 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.08 (2
H, d, J= 7.2 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (4
H, m), 7.90 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J= 1.8, 8.4 H
z), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.51 (3H, bs). 融点：266-270℃
【０３５９】実施例293 3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニ
ル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-1,2,4-オキサジ
アゾール-5-カルボン酸 エチルエステル (1) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチ
ル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ
イソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.
50 mmol) と、ピリジン (0.043 mL, 0.53 mmol)、トル
エン (20 mL) の混合物に、クロロオキソ酢酸エチル
(0.059 mL, 0.53 mmol) を添加し、室温で1時間、80℃
で1時間撹拌した。反応液を水 (50 mL) と酢酸エチル
(50 mL) とに分配し、有機層を分離して、飽和食塩水
(20 mL) で洗浄、無水硫酸マグネシウム (9g) で乾燥し
た後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 20:1 - 1:3
(v/v))にて精製して、更にジイソプロピルエーテル-酢
酸エチル (20:1, v/v, 5 mL) から再結晶することによ
り、3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソ
キノリン-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン
酸 エチルエステル (0.13 g, 48%) を無色結晶として得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43
(9H, s), 1.47 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.15-2.35 (1H,
m), 4.11 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J= 5.6 H
z), 4.45-4.60 (1H, br), 4.54 (2H, q, J= 7.2 Hz),
7.25-7.35 (2H, m),7.50-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d,
J= 1.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J= 1.2, 8.4 Hz), 8.60 (1
H, d, J= 8.4 Hz). (2) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]
-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソ
キノリン-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン
酸 エチルエステル (0.070 g, 0.13 mmol) をトリフル
オロ酢酸 (3 mL)に溶解し、室温で5分間撹拌した。反応
液を濃縮して得られた残留物に、4規定塩化水素の酢酸
エチル溶液 (3 mL) を添加した。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル-メタノール (1
5:40:1, v/v, 5 mL) から再結晶して、3-[3-(アミノメ
チル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒド
ロイソキノリン-6-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カ
ルボン酸 エチルエステル (0.061 g, 100%) を無色粉末
として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.34
(3H, t, J= 7.2 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, b
s), 4.10 (2H, d, J= 5.0 Hz), 4.43 (2H, d, J=7.2 H
z), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.22 (1
H, dd, J= 1.4, 8.4 Hz), 8.30-8.60 (3H, br), 8.55
(1H, d, J= 8.4 Hz). 融点：266-270℃
【０３６０】参考例１ ２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸 ベンゼン（2.94ml）、o-ジクロロベンゼン（20ml）およ
び塩化アルミニウム（5.87g）の混合物を5℃に冷却後、
混合物の温度を10℃以下に保ちながら、５−ブロモ無水
フタル酸（5.0g）を少量づつ添加し、25℃付近で1時
間、ついで80℃で1時間攪拌した。反応液を5℃付近まで
冷却し、酢酸エチル（40ml）を滴下後、水（20ml）を40
℃以下で滴下した。有機層を分取し、4N塩酸（20ml）を
添加して析出する固体が溶解するまで攪拌した。有機層
を分取し、水（20ml）で洗浄後、溶媒を留去した。残留
物にトルエン（30ml）および酢酸エチル（3ml）を添加
し、80℃に加熱した。得られる溶液を30分間かけて25℃
に冷却し、析出する結晶をろ取した。該結晶をトルエン
（30ml）および酢酸エチル（1.5ml）の混合物に加熱溶
解後、得られる溶液を25℃まで冷却し、さらに5℃まで
冷却した。析出する結晶をろ取し、トルエンで洗浄し
て、表題化合物を得た（2.81g、収率41.8%）。1 H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：7.41-7.46(2H,m), 7.51-7.6
0(2H,m), 7.69-7.72(3H,m), 7.94(1H,d,J=8.4Hz) 参考例２ イソブチルアミノアセトニトリル イソブチルアミン（180.3g）、トリエチルアミン（274.
9g）および酢酸エチル（900ml）の混合物に、氷冷下30
℃以下でブロモアセトニトリル（304.8g）を約2時間か
けて滴下した。反応液を25℃に調整し、3時間攪拌後、
水（900ml）および10%食塩水（900ml）で洗浄した。溶
媒を留去して得られる薄黄色油状物を減圧蒸留し、bp
10mmHg 82℃の留分を集めて、表題化合物（198.3g）を
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.94(6H,d,J=6.6Hz), 1.17(1H,br),
1.74(1H,m), 2.54(2H,d,J=6.6Hz), 3.59(2H,s)
【０３６１】実験例１ １）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ粗酵素溶液の調製 ヒト結腸腺癌由来細胞株Ｃａｃｏ−２細胞膜に存在する
ジペプチジルペプチダーゼＩＶの酵素活性については、
すでにチャン（Ｙｏｎｇ Ｓ． Ｃｈｕｎｇ）らによっ
て報告（カンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ｒｃｈ）、４５巻、２９７６−２９８２頁、１９８５
年）されている。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ粗酵素
溶液をＣａｃｏ−２（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３７）の培養
細胞より調製した。Ｃａｃｏ−２細胞は、１０％ＦＢＳ
（牛胎児血清、ギブコ（ＧＩＢＣＯ）社製）を含有した
Ｄ−ＭＥＭ培地（日水製）で培養した。細胞抽出液は、
培地を除いて集めた細胞を０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−
１００を含む２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）に浸
し、氷浴中３０分抽出し、１５００ｇで３０分遠心した
上清を分離して調製した。細胞抽出液２２ｍｌを２０ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で調製したセファ
デックスＧ−２００（６００ｍｌ、ファルマシア社製）
に付し、同緩衝液で展開溶出した。１０ｍｌずつ分画
し、酵素活性を調べ、１９０ｍｌ〜２８０ｍｌの画分
（９０ｍｌ）を集めた。同緩衝液２６０ｍｌを加えて希
釈し、粗酵素溶液（１４ｍＵ／ｍｌ、３５０ｍｌ）とし
た。但し、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性１Ｕ
は、グリシル・プロリル−ｐ−ニトロアニリドから１分
間あたり、１μｍｏｌのｐ−ニトロアニリンを生成する
酵素量とする。 ２）Ｃａｃｏ−２由来のジペプチジルペプチダーゼＩＶ
阻害活性の測定 反応は、ナガツらの方法（アナリティカル・バイオケミ
ストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）、７４巻、４６６−４６７頁、１９７６年）に
準じて、９６穴平底プレートを用いて３７℃で実施し
た。水２５μｌ、１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．
５）１０μｌ、１ｍＭグリシル・プロリル−ｐ−ニトロ
アニリド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ＮＡ；バッケム社製）
水溶液５０μｌに試験化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液５μｌを添加し、混合溶液を調製した。次い
で前記１）で得られたＣａｃｏ−２由来のジペプチジル
ペプチダーゼＩＶ粗酵素溶液１０μｌを上記混合溶液に
加え、３７℃で酵素反応を開始した。０時間および３時
間後の吸光度をマイクロプレートリーダー（マルチスキ
ャン バイクロマティック；ラボシステムズ社製）を用
いて波長４０５ｎｍで測定しその増加（△ＯＤｓ）を求
めた。同時に、試験化合物を含まない反応液における吸
光度の増加（△ＯＤｃ）、試験化合物および酵素を含ま
ない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｂ）を求め、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害率を計算
式： ｛１−［（△ＯＤｓ−△ＯＤｂ）／（△ＯＤｃ−△ＯＤ
ｂ）］｝×１００ により求めた。試験化合物群のジペプチジルペプチダー
ゼＩＶ阻害活性は、ＩＣ50値（μＭ）で表し、［表８］
に示した。 ［表８］ 試験化合物 ＩＣ50値 （実施例番号） （μＭ） ９５ ０．２８ １０９ ０．３６ １１２ ０．２５ このように、本発明化合物は、優れたジペプチジルペプ
チダーゼＩＶ酵素阻害活性を有するため、糖尿病の予防
または治療剤などとして有用である。
【０３６２】実験例２ ラット血漿中のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性
の測定 反応はレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）らの方法（ダイア
ビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、１２５３
−１２５８頁、１９９８年）に準じて９６穴平底プレー
トを用いて３０℃で実施した。水６９μｌ、１Ｍトリス
−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）１０μｌ、１ｍＭＧｌｙ−
Ｐｒｏ−ｐ−ＮＡ水溶液１００μｌに、試験化合物の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１μｌを添加し、混
合溶液を調製した。次いでＳＤラット血液より常法で調
製した血漿２０μｌを上記混合溶液に加え、３０℃で酵
素反応を開始した。０時間および１時間後の吸光度をマ
イクロプレートリーダーを用いて波長４０５ｎｍで測定
しその増加（△ＯＤｓ）を求めた。同時に、試験化合物
を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｃ）、
試験化合物および酵素を含まない反応液における吸光度
の増加（△ＯＤｂ）を求め、ジペプチジルペプチダーゼ
ＩＶ酵素活性の阻害率を計算式： ｛１−［（△ＯＤｓ−△ＯＤｂ）／（△ＯＤｃ−△ＯＤ
ｂ）］｝×１００ により求めた。試験化合物群のジペプチジルペプチダー
ゼＩＶ阻害活性は、ＩＣ50値（μＭ）で表し、［表９］
に示した。 ［表９］ 試験化合物 ＩＣ50値 （実施例番号） （μＭ） ９５ ０．１８ １０９ ０．１５ １１２ ０．３２ このように、本発明化合物は、優れたジペプチジルペプ
チダーゼＩＶ酵素阻害活性を有するため、糖尿病の予防
または治療剤などとして有用である。
【０３６３】実験例３ ラットにおける血糖低下作用およびインスリン分泌促進
作用 雌のWistar fattyラット（１７週齢、１群６匹）を一
晩絶食し、尾静脈より採血して、試験化合物投与前の血
糖値を測定した。ついで０．５％メチルセルロースに懸
濁した試験化合物（３ｍｇ/ｋｇ体重/５ｍＬ）を、胃ゾ
ンデを用いて、ラットに経口投与し、６０分後に経口グ
ルコース負荷（１ｇ/ｋｇ体重/５ｍＬ）を開始した。糖
負荷後３０分の時点で採血し、血漿中の血糖値およびイ
ンスリン値を測定した。血糖値は、自動測定装置（日立
７０７０）を用い、インスリン値はラジオイムノアッセ
イキット（商品名：シオノリアインスリンキット（塩野
義製薬製））を用いて測定した。試験化合物群の血糖値
およびインスリン値は、対照群に対する相対値（％）で
表し、［表１０］に示した。 ［表１０］ 被検化合物 血糖値 インスリン値 （実施例番号） （％ of control） （％ of control） ９５ ８２ １８８ １０９ ７３ ２０５ １１２ ７６ ２５５ このように、本発明化合物は、優れた血糖（血中グルコ
ース）低下作用およびインスリン分泌促進作用を有する
ため、糖尿病の予防または治療剤などとして有用であ
る。
【０３６４】 製剤例１（カプセルの製造） １）実施例９５の化合物 ３０ mg ２）微粉末セルロース １０ mg ３）乳糖 １９ mg ４）ステアリン酸マグネシウム １ mg 計 ６０ mg １）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプ
セルに充填する。 製剤例２（錠剤の製造） １）実施例９５の化合物 ３０ g ２）乳糖 ５０ g ３）トウモロコシデンプン １５ g ４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g ５）ステアリン酸マグネシウム １ g １０００錠 計 １４０ g １）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合
し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの
４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠す
る。このようにして、１錠あたり実施例９５の化合物３
０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０３６５】
【発明の効果】本発明化合物および本発明の医薬は、優
れたペプチダーゼ（好ましくはジペプチジルペプチダー
ゼ−ＩＶ）阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤
などとして有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/473 Ａ６１Ｋ 31/473 ４Ｃ０８６ 31/4738 31/4738 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 221/06 221/06 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 405/04 405/04 405/06 405/06 409/04 409/04 413/04 413/04 417/04 417/04 417/06 417/06 471/04 １１３ 471/04 １１３ 491/056 491/056 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 荻野 正樹 兵庫県西宮市上之町15番13号 (72)発明者 阪野 義広 大阪府高槻市名神町17番17−202号 (72)発明者 多和田 紘之 大阪府高槻市宮之川原１丁目11番１号 (72)発明者 山根 太平 兵庫県宝塚市仁川月見ガ丘10番６−203号 Ｆターム(参考） 4C034 AM06 AM12 4C050 AA01 AA08 BB07 CC17 EE01 FF02 FF05 HH01 4C063 AA01 CC15 CC45 CC47 CC52 CC58 CC62 CC75 CC92 DD03 DD07 DD14 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 HH06 JJ01 KK02 LL04 PP03 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD13 EE13 FF06 GG05 HH05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 BC60 BC62 BC69 BC71 BC82 CB09 CB22 CB26 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC20 ZC35

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物またはその塩（ただし、
    ３−（アミノメチル）−２，６，７−トリメチル−４−
    フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン；３−（アミノ
    メチル）−２−メチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イ
    ソキノリノン；３−（アミノメチル）−６−クロロ−２
    −メチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノ
    ン；および３−（アミノメチル）−２−イソプロピル−
    ４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンを除く）。
  2. 【請求項２】 Ａ環で示される５−１０員芳香環がベン
    ゼン環である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａ環が ａ）ハロゲン原子； ｂ）ニトロ基； ｃ）シアノ基； ｄ）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基； ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭
    素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル
    基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルカノイル
    アミノ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ
    基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基から選
    ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよい
    Ｃ1-10アルキル基またはＣ2-10アルケニル基； ｆ）置換されていてもよいヒドロキシ基； ｇ）アシル基； ｈ）置換されていてもよいアミノ基； ｉ）炭素数６〜１４のアリール基； ｊ）置換されていてもよいチオール基；および ｋ）置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基
    を１ないし３個有していてもよい５−１０員芳香環であ
    る請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が炭素数１ないし１０のアルキル基
    である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が炭素数４ないし１０のアルキル基
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが結合手または−Ｏ−である請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｌで示される２価の炭化水素基が炭素数
    １ないし１０のアルキレン基である請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が置換されていてもよい炭化水素基
    である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニ
    トロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数
    １ないし６のアルキル基、炭素数１ないし６のアルコキ
    シ基、芳香族複素環基および炭素数３ないし１０のシク
    ロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれ
    ぞれ有していてもよい、炭素数１ないし１０のアルキル
    基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３
    のアラルキル基である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ２−［３−（アミノメチル）−４−ブ
    トキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒド
    ロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カ
    ルボニトリル；２−［３−（アミノメチル）−４−ブト
    キシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ
    −６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カル
    ボン酸；２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−
    ２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−
    イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサ
    ミド；２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２
    −イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イ
    ソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エ
    チル；（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブト
    キシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ
    −６−イソキノリル］−２−プロペナミド；（Ｅ）−３
    −［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェ
    ニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリ
    ル］−２−プロペナミド；３−（アミノメチル）−２−
    イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒ
    ドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；２−［［３−
    （アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１
    −オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキ
    シ］アセタミド；またはその塩である請求項１記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 ２−［３−（アミノメチル）−４−ブ
    トキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒド
    ロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カ
    ルボニトリルまたはその塩の結晶。
  12. 【請求項１２】 ２−［３−（アミノメチル）−４−ブ
    トキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒド
    ロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カ
    ルボキサミドまたはその塩の結晶。
  13. 【請求項１３】 ２−［３−（アミノメチル）−４−ブ
    トキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒド
    ロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カ
    ルボキサミドまたはその塩の結晶。
  14. 【請求項１４】 ２−［３−（アミノメチル）−４−ブ
    トキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒド
    ロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カ
    ルボン酸エチルまたはその塩の結晶。
  15. 【請求項１５】 （Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）
    −４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２
    −ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミドま
    たはその塩の結晶。
  16. 【請求項１６】 （Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）
    −２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２
    −ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミドま
    たはその塩の結晶。
  17. 【請求項１７】 ３−（アミノメチル）−２−イソブチ
    ル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６
    −イソキノリンカルボキサミドまたはその塩の結晶。
  18. 【請求項１８】 ２−［［３−（アミノメチル）−２−
    イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒ
    ドロ−６−イソキノリル］オキシ］アセタミドまたはそ
    の塩の結晶。
  19. 【請求項１９】 一般式 【化２】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物またはその塩を含有して
    なる医薬。
  20. 【請求項２０】 請求項１９記載の医薬とインスリン製
    剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害
    剤、ビグアナイド剤およびインスリン分泌促進剤から選
    ばれる少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
  21. 【請求項２１】 一般式 【化３】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
    のプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防または治療
    剤。
  22. 【請求項２２】 一般式 【化４】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
    のプロドラッグを含有してなる糖尿病性合併症の予防ま
    たは治療剤。
  23. 【請求項２３】 一般式 【化５】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
    のプロドラッグを含有してなる耐糖能不全の予防または
    治療剤。
  24. 【請求項２４】 一般式 【化６】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
    のプロドラッグを含有してなる肥満の予防または治療
    剤。
  25. 【請求項２５】 一般式 【化７】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物またはその塩またはその
    プロドラッグを含有してなるペプチダーゼ阻害剤。
  26. 【請求項２６】 ペプチダーゼがジペプチジルペプチダ
    ーゼ−ＩＶである請求項２５記載の阻害剤。
  27. 【請求項２７】 一般式 【化８】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
    のプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とす
    る、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
  28. 【請求項２８】 一般式 【化９】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
    のプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とす
    る、該哺乳動物における糖尿病性合併症の予防または治
    療方法。
  29. 【請求項２９】 一般式 【化１０】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
    のプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とす
    る、該哺乳動物における耐糖能不全の予防または治療方
    法。
  30. 【請求項３０】 一般式 【化１１】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそ
    のプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とす
    る、該哺乳動物における肥満の予防または治療方法。
  31. 【請求項３１】 一般式 【化１２】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物またはその塩またはその
    プロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、
    該哺乳動物におけるペプチダーゼの阻害方法。
  32. 【請求項３２】 糖尿病の予防または治療剤を製造する
    ための、一般式 【化１３】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物またはその塩またはその
    プロドラッグの使用。
  33. 【請求項３３】 糖尿病性合併症の予防または治療剤を
    製造するための、一般式 【化１４】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物またはその塩またはその
    プロドラッグの使用。
  34. 【請求項３４】 耐糖能不全の予防または治療剤を製造
    するための、一般式 【化１５】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物またはその塩またはその
    プロドラッグの使用。
  35. 【請求項３５】 肥満の予防または治療剤を製造するた
    めの、一般式 【化１６】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物またはその塩またはその
    プロドラッグの使用。
  36. 【請求項３６】 ペプチダーゼ阻害剤を製造するため
    の、一般式 【化１７】 ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環
    を、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されてい
    てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
    基を、Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子または置換されて
    いてもよい炭化水素基を示す）を；Ｌは２価の炭化水素
    基を示す。］で表される化合物またはその塩またはその
    プロドラッグの使用。
  37. 【請求項３７】 一般式 【化１８】 ［式中、Ａ環は５−１０員芳香環を、Ｒ1およびＲ2は同
    一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基ま
    たは置換されていてもよい複素環基を、Ｘは結合手、−
    Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ3−
    （Ｒ3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
    基を示す）を示す］で表される化合物またはその塩を加
    水分解反応に付すことを特徴とする、一般式 【化１９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
    またはその塩の製造法。
  38. 【請求項３８】 一般式 【化２０】 ［式中、Ａ環は５−１０員芳香環を、Ｒ1およびＲ2は同
    一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基ま
    たは置換されていてもよい複素環基を、Ｘは結合手、−
    Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ3−
    （Ｒ3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
    基を示す）、Ｙはハロゲン原子を示す］で表される化合
    物またはその塩。
  39. 【請求項３９】 一般式 【化２１】 ［式中、Ａ環は５−１０員芳香環を、Ｒ1およびＲ2は同
    一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基ま
    たは置換されていてもよい複素環基を、Ｘは結合手、−
    Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ3−
    （Ｒ3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
    基を示す）を、Ｙはハロゲン原子を示す］で表される化
    合物またはその塩。
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