KR20020049044A - 혈당저하 및 지질혈저하 활성을 갖는 5-원ｎ-헤테로고리형 화합물 - Google Patents

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Abstract

진성 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
[식중, R1은 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타내고;
X는 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- 또는 -NR6- (식중, 각각의 R4및 R6은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 히드록실 기에 대한 보호기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
m은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
Y는 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- 또는 -NR7CO- (식중 R7은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
고리 A는 1 내지 3 개의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고;
n은 1 내지 8의 정수를 나타내며;
고리 B는 알킬 기로 추가로 치환될 수 있는 질소-함유 5-원 헤테로 고리를 나타내고;
X1은 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -S0-, -SO2-, -O-SO2- 또는 -NR16- (식중, R16은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타내며;
W는 결합 또는 탄소수 1 내지 20의 2가 탄화수소 잔기를 나타내고;
R3는 화학식 -OR8(R8은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다) 또는 -NR9R10(동일하거나 상이한 각각의 R9및 R10은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기, 치환될 수 있는 헤테로고리형 기, 또는 치환될 수 있는 아실 기를 나타내고; R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다)의 기를 나타내고;
단, 고리 A가 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, Y가 산소 원자, 황 원자, -NH- 또는 -CONH-인 경우에는, R1이 치환될 수 있는 헤테로고리형 기이거나 R2가 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기이다].

Description

혈당저하 및 지질혈저하 활성을 갖는 5-원 Ｎ-헤테로고리형 화합물 {5-MEMBERED N-HETEROCYCLIC COMPOUNDS WITH HYPOGLYCEMIC AND HYPOLIPIDEMIC ACTIVITY}
JP-A 10-72434에는 하기 화학식의 2,4-치환 아닐린 유도체, 및 이를 함유하는 제초제가 기재되어 있다:
[식중, R1은 알킬, 할로알킬, 알콕시 등을 나타내고; R2는 수소 원자, 알킬, 할로알킬 등을 나타내고; R3는 알킬, 시클로알킬, 알케닐 등을 나타내며; X는 산소, 황, NR5또는 단일 결합을 나타내고; Q는 아졸 등을 나타낸다].
그러나, 상기 유도체는 혈당저하 효과 또는 지질혈저하 효과를 갖는 것으로 보고되지 않았다.
스테로이드 호르몬 수용체 및 티로이드 호르몬 수용체가 전형적으로 예시되는 핵내 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 구성원인 페록시좀 증식제-활성화 수용체 감마 (PPARγ)는 지방질 세포 분화의 매우 초기에 발현이 유도되어, 지방질 세포의 분화에서의 마스터 조절자로서 중요한 역할을 한다. PPARγ는 리간드에 결합함으로써 레티노이드 X 수용체 (RXR)와 이량체를 형성하고, 핵내 표적 유전자의 응답성 부위에 결합하여 전사 효율을 직접 조절한다 (활성화시킨다). 최근, 프로스타글란딘 D2의 대사산물인 15-데옥시-Δ12.14프로스타글란딘 J2가 PPARγ에 대한 내재성 리간드로서 작용할 가능성이 제안되었고, 티아졸리딘디온 유도체가 전형적으로 예시되는 인슐린 내성 인핸서의 계열이 PPARγ에 대한 리간드 활성을 갖고, 이의 효능은 이의 혈당저하 효과 또는 지방질 세포 분화-촉진 효과에 비례하는 것으로 나타났다 [Cell, vol. 83, p. 803 (1995): the Journal of Biological Chemistry, vol. 270, p. 12953 (1995); Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 655 (1996)]. 또한, 최근, 1) PPARγ가 인간 지방육종 기원의 배양 세포에서 발현되며, 이의 증식은 PPARγ 리간드의 첨가에 의해 중지되고 [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 94, p. 237 (1997)], 2) 인도메타신 및 페노프로펜이 전형적으로 예시되는 비스테로이드성 항염증 약물이 PPARγ 리간드 활성을 갖고 [the Journal of Biological Chemistry, vol. 272, p. 3406 (1997)], 3) PPARγ가 활성화된 대식세포에서 고수준으로 발현되고, 염증에 수반되는 유전자의 전사가 이의 리간드의 첨가에 의해 억제되며 [Nature, vol. 391, p. 79 (1998)], 4) PPARγ 리간드가 단핵세포에 의한 염증성 사이토카인 (TNFα, IL-1β, IL-6)의 생성을 억제하는 [Nature, vol. 391, p. 82 (1998)] 것으로 나타났다.
진성 당뇨병, 과지질혈증, 내당력 장애, 염증성 질환, 동맥경화증 등의 예방 또는 치료제로서 유용하고, 낮은 부작용과 같은 약학적으로 우수한 성질을 갖는 신규 화합물의 개발이 요구된다.
본 발명은 우수한 혈당저하 효과 및 지질혈저하 효과를 갖는 신규 질소 함유 5-원 헤테로고리형 화합물로서, 진성 당뇨병, 과지질혈증, 내당력 장애, 염증성 질환, 동맥경화증 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 질소 함유 5-원 헤테로고리형 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 질소 함유 5-원 헤테로고리형 화합물을 함유하는, 진성 당뇨병, 과지질혈증 또는 내당력 장애의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 질소 함유 5-원 헤테로고리형 화합물을 함유하는, 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제 또는 인슐린 내성 개선제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (31)에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
[식중, R1은 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를나타내고;
X는 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- 또는 -NR6- (식중, 각각의 R4및 R6은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 히드록실 기에 대한 보호기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
m은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
Y는 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- 또는 -NR7CO- (식중 R7은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
고리 A는 1 내지 3 개의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고;
n은 1 내지 8의 정수를 나타내며;
고리 B는 알킬 기로 추가로 치환될 수 있는 질소-함유 5-원 헤테로 고리를 나타내고;
X1은 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -S0-, -SO2-, -O-SO2- 또는 -NR16- (식중, R16은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타내며;
W는 결합 또는 탄소수 1 내지 20의 2가 탄화수소 잔기를 나타내고;
R3는 화학식 -OR8(R8은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다) 또는 -NR9R10(동일하거나 상이한 각각의 R9및 R10은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기, 치환될 수 있는 헤테로고리형 기, 또는 치환될 수 있는 아실 기를 나타내고; R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다)의 기를 나타내고;
단, 고리 A가 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, Y가 산소 원자, 황 원자, -NH- 또는 -CONH-인 경우에는, R1이 치환될 수 있는 헤테로고리형 기이거나 R2가 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기이다];
(2) 상기 (1)에 있어서, X1이 결합이고, 고리 B가 질소-함유 5-원 헤테로고리형 기인 화합물;
(3) 상기 (1)에 있어서, R1이 치환될 수 있는 헤테로고리형 기 또는 치환될 수 있는 고리형 탄화수소 기인 화합물;
(4) 상기 (1)에 있어서, R1이 치환될 수 있는 헤테로고리형 기인 화합물;
(5) 상기 (1)에 있어서, X가 결합인 화합물;
(6) 상기 (1)에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물;
(7) 상기 (1)에 있어서, Y가 산소 원자인 화합물;
(8) 상기 (1)에 있어서, 고리 A가 각각 1 내지 3 개의 치환체를 추가로 가질 수 있는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리인 화합물;
(9) 상기 (1)에 있어서, n이 1 내지 3의 정수인 화합물;
(10) 상기 (1)에 있어서, X1이 결합 또는 산소 원자인 화합물;
(11) 상기(1)에 있어서, W가 탄소수 1 내지 8의 2가 탄화수소 잔기인 화합물;
(12) 상기 (1)에 있어서, R3가 화학식 -OR8(R8은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기인 화합물;
(13) 상기 (1)에 있어서,
3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산,
3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산,
3-[3-에톡시-1-[4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산,
3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산,
3-[1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산, 또는
3-[1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산
인 화합물;
(14) 상기 (1)에 정의된 화합물의 프로드러그;
(15) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 약학적 조성물:
[식중, R1은 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타내고;
X는 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- 또는 -NR6- (식중, 각각의 R4및 R6은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 히드록실 기에 대한 보호기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
m은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
Y는 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- 또는 -NR7CO- (식중 R7은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
고리 A는 1 내지 3 개의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고;
n은 1 내지 8의 정수를 나타내며;
고리 B는 알킬 기로 추가로 치환될 수 있는 질소-함유 5-원 헤테로 고리를 나타내고;
X1은 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -S0-, -SO2-, -O-SO2- 또는 -NR16- (식중, R16은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타내며;
W는 결합 또는 탄소수 1 내지 20의 2가 탄화수소 잔기를 나타내고;
R3는 화학식 -OR8(R8은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다) 또는 -NR9R10(동일하거나 상이한 각각의 R9및 R10은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기, 치환될 수 있는 헤테로고리형 기, 또는 치환될 수 있는 아실 기를 나타내고; R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다)의 기를 나타낸다];
(16) 상기 (15)에 있어서, X1이 결합이고, 고리 B가 질소-함유 5-원 헤테로고리형 기인 조성물;
(17) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 진성 당뇨병의 예방 또는 치료제;
(18) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 과지질혈증의 예방 또는 치료제;
(19) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 내당력장애의 예방 또는 치료제;
(20) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제;
(21) 상기 (20)에 있어서, 페록시좀 증식제-활성화 수용체에 대한 리간드인 조절제;
(22) 상기 (20)에 있어서, 레티노이드 X 수용체에 대한 리간드인 조절제;
(23) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 인슐린 내성 개선제;
(24) 진성 당뇨병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물에서의 진성 당뇨병의 예방 또는 치료 방법으로, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(25) 과지질혈증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물에서의 과지질혈증의 예방 또는 치료 방법으로, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(26) 내당력 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물에서의 내당력 장애의 예방 또는 치료 방법으로, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(27) 레티노이드-관련 수용체 기능의 조절을 필요로 하는 포유 동물에서의 레티노이드-관련 수용체 기능의 조절 방법으로, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(28) 진성 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도;
(29) 과지질혈증의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도;
(30) 내당력 장애의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도;
(31) 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도.
(1) R1의 정의
(1-1) R1에서의 "탄화수소 기"의 정의
화학식 I 및 II 내의 R1에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기"에서의 탄화수소 기로는 지방족 탄화수소 기, 지환족 탄화수소 기, 지환족-지방족 탄화수소 기, 방향족-지방족 탄화수소 기, 및 방향족 탄화수소 기가 예시된다. 이러한 탄화수소 기의 탄소수는 바람직하게는 1 내지 14이다.
지방족 탄화수소 기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소 기이다. 지방족 탄화수소 기의 예로는 탄소수 1 내지 8의 포화 지방족 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬 기), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, t.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 및 옥틸; 및 탄소수 2 내지 8의 불포화 지방족 탄화수소 기 (예를 들어, 탄소수 2 내지 8의 알케닐 기, 탄소소 4 내지 8의 알카디에닐 기, 탄소수 2 내지 8의 알케닐알키닐 기, 탄소수 4 내지 8의 알카디이닐 기), 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디이닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 및 1-옥티닐이 포함된다.
지환족 탄화수소 기는 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 지환족 탄화수소 기이다. 지환족 탄화수소 기의 예로는 탄소수 3 내지 7의 포화 지환족 탄화수소 기 (예를 들어, 시클로알킬 기), 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸; 및 탄소수 5 내지 7의 불포화 지환족 탄화수소 기 (예를 들어, 시클로알케닐 기, 시클로알카디에닐 기), 예컨대 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 및 2,4-시클로헵타디에닐이 포함된다.
지환족-지방족 탄화수소 기로는 상기 언급된 지환족 탄화수소 기와 지방족 탄화수소 기의 결합으로부터 생성된 것들 (예를 들어, 시클로알킬-알킬 기, 시클로알케닐-알킬 기)이 예시되고, 탄소수 4 내지 9의 지환족-지방족 탄화수소 기가 바람직하다. 지환족-지방족 탄화수소 기의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸, 및 시클로헵틸에틸이 포함된다.
방향족-지방족 탄화수소 기는 바람직하게는 탄소수 7 내지 13의 방향족-지방족 탄화수소 기 (예를 들어, 탄소수 7 내지 13의 아르알킬 기, 탄소수 8 내지 13의 아릴알케닐 기)이다. 방향족-지방족 탄화수소 기의 예로는 탄소수 7 내지 9의 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 및 3-페닐프로필; 탄소수 11 내지 13의 나프틸알킬, 예컨대 α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, 및 β-나프틸에틸; 탄소수 8 내지 10의 페닐알케닐, 예컨대 스티릴; 및 탄소수 12 내지 13의 나프틸알케닐, 예컨대 2-(2-나프틸비닐)이 포함된다.
방향족 탄화수소 기는 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 아릴 기)이다. 방향족 탄화수소 기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 및 비페닐릴이 포함되고, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
상기 언급된 탄화수소 기 중에서, 지환족 탄화수소 기 및 방향족 탄화수소 기와 같은 고리형 탄화수소 기가 바람직하다. 탄화수소 기는 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 기이고, 페닐, 나프틸 등이 바람직하다.
(1-2) R1에서의 "헤테로고리형 기"의 정의
화학식 I 및 II 내의 R1에 대한 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"에서의 헤테로고리형 기로는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 탄소 원자에 더하여 고리를 구성하는 원자로서 함유하는 5- 내지 7-원의 단일고리형 헤테로고리형 기, 또는 축합된 헤테로고리형 기가 예시된다. 축합된 헤테로고리형 기의 예로는 이러한 5- 내지 7-원의 단일고리형 헤테로고리형 기와 1 내지 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5-원 고리의 축합으로부터 생성되는 기가 포함된다.
구체적으로, 헤테로고리형 기의 예로는 방향족 헤테로고리형 기 예컨대 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴, 2-퀴녹살릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 벤지미다졸-1-일, 벤지미다졸-2-일, 인돌-1-일, 인돌-3-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일 및 벤즈트리아졸-1-일; 및 비-방향족 헤테로고리형 기 예컨대 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피페라지닐, 헥사메틸렌이민-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-3-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일, 2,4-디옥소옥사졸리딘-3-일, 2,4-디옥소티아졸리딘-3-일, 1-옥소-프탈라진-2-일 및 2-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤조티아진-4-일이 포함된다.
바람직하게는 헤테로고리형 기는 벤젠 고리 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴)와 축합될 수 있는 방향족 헤테로고리형 기, 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기이다. 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴 등이 특히 바람직하다.
(1-3) R1에서의 "치환체"의 정의
화학식 I 및 II 내의 R1에 대한 각각의 탄화수소 기 및 헤테로고리형 기는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 치환가능한 위치에서 가질 수 있다. 치환체의 예로는 "할로겐 원자", "니트로 기", "치환될 수 있는 지방족 탄화수소 기", "치환될 수 있는 지환족 탄화수소 기", "치환될 수 있는 방향족 탄화수소 기", "치환될 수 있는 방향족 헤테로고리형 기", "치환될 수 있는 비-방향족헤테로고리형 기", "치환될 수 있는 아실 기", "치환될 수 있는 아미노 기", "치환될 수 있는 히드록시 기", "치환될 수 있는 티올 기", 및 "에스테르화될 수 있는 카르복실 기"가 포함된다.
"할로겐 원자"의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되고, 불소 및 염소가 바람직하다.
"치환될 수 있는 지방족 탄화수소 기"에서의 지방족 탄화수소 기로는 탄소수 1 내지 15의 직쇄형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기, 예컨대 알킬 기, 알케닐 기, 및 알키닐 기가 예시된다.
알킬 기의 바람직한 예로는 탄소수 1 내지 10의 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, t.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실이 포함된다.
알케닐 기의 바람직한 예로는 탄소수 2 내지 10의 알케닐 기, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 및 1-옥테닐이 포함된다.
알키닐 기의 바람직한 예로는 탄소수 2 내지 10의 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 및 1-옥티닐이 포함된다.
"치환될 수 있는 지방족 탄화수소 기"에서의 치환체의 예로는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬 기, 탄소수 6 내지 14의 아릴 기 (예를 들어, 페닐, 나프틸), 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴), 비-방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐, 피페라지닐), 탄소수 7 내지 9의 아르알킬 기, 아미노 기, 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 또는 탄소수 2 내지 8의 아실 기 (예를 들어, 알카노일 기)로 단일- 또는 이-치환된 아미노 기, 아미디노 기, 탄소수 2 내지 8의 아실 기 (예를 들어, 알카노일 기), 카르바모일 기, 탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 단일- 또는 이-치환된 카르바모일 기, 술파모일 기, 탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 단일- 또는 이-치환된 술파모일 기, 카르복실 기, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카르보닐 기, 히드록시 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 알케닐옥시 기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬옥시 기, 탄소수 7 내지 9의 아르알킬옥시 기, 탄소수 6 내지 14의 아릴옥시 기 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시), 티올 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 기, 탄소수 7 내지 9의 아르알킬티오 기, 탄소수 6 내지 14의 아릴티오 기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), 술포 기, 시아노 기, 아지드 기, 니트로 기, 니트로소 기, 및 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)가 포함된다. 치환체의 수는, 예를 들어, 1내지 3이다.
"치환될 수 있는 지환족 탄화수소 기"에서의 지환족 탄화수소 기로는 탄소수 3 내지 12의 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소 기, 예컨대 시클로알킬 기, 시클로알케닐 기, 및 시클로알카디에닐 기가 예시된다.
시클로알킬 기의 바람직한 예로는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 및 비시클로[4.3.1]데실이 포함된다.
시클로알케닐 기의 바람직한 예로는 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐 기, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 및 3-시클로헥센-1-일이 포함된다.
시클로알카디에닐 기의 바람직한 예로는 탄소수 4 내지 10의 시클로알카디에닐 기, 예컨대 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일이 포함된다.
"치환될 수 있는 방향족 탄화수소 기"에서의 방향족 탄화수소 기의 바람직한 예로는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 아릴 기), 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 및 비페닐릴이 포함되고, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
"치환될 수 있는 방향족 헤테로고리형 기"에서의 방향족 헤테로고리형 기의바람직한 예로는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 탄소 원자에 더하여 고리를 구성하는 원자로서 함유하는 5- 내지 7-원의 방향족 단일고리형 헤테로고리형 기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 및 트리아지닐; 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 탄소 원자에 더하여 고리를 구성하는 원자로서 함유하는 탄소수 3 내지 13의 축합된 2고리형 또는 3고리형 방향족 헤테로고리형 기, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르보닐릴, β-카르보닐릴, γ-카르보닐릴, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐이 포함된다.
"비-방향족 헤테로고리형 기"에서의 비-방향족 헤테로고리형 기의 바람직한 예로는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 탄소 원자에 더하여 고리를 구성하는 원자로서 함유하는 탄소수 2 내지 10의 비-방향족 헤테로고리형 기, 예컨대 옥실라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노가 포함된다.
상기 언급된 "치환될 수 있는 지환족 탄화수소 기", "치환될 수 있는 방향족 탄화수소 기", "치환될 수 있는 방향족 헤테로고리형 기" 및 "치환될 수 있는 비-방향족 헤테로고리형 기"에서의 치환체의 예로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐 기, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬 기, 탄소수 6 내지 14의 아릴 기 (예를 들어, 페닐, 나프틸), 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴), 비-방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐, 피페라지닐), 탄소수 7 내지 9의 아르알킬 기, 아미노 기, 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 또는 탄소수 2 내지 8의 아실 기 (예를 들어, 알카노일 기)로 단일- 또는 이-치환된 아미노 기, 아미디노 기, 탄소수 2 내지 8의 아실 기 (예를 들어, 알카노일 기), 카르바모일 기, 탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 단일- 또는 이-치환된 카르바모일 기, 술파모일 기, 탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 단일- 또는 이-치환된 술파모일 기, 카르복실 기, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카르보닐 기, 히드록시 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 알케닐옥시 기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬옥시 기, 탄소수 7 내지 9의 아르알킬옥시 기, 탄소수 6 내지 14의 아릴옥시 기 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시), 티올 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 기, 탄소수 7 내지 9의 아르알킬티오 기, 탄소수 6 내지 14의 아릴티오 기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), 술포 기, 시아노 기, 아지드 기, 니트로 기, 니트로소 기, 및 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)가 포함된다. 치환체의 수는, 예를 들어, 1 내지 3일 수 있다.
"치환될 수 있는 아실 기"에서의 아실 기로는 탄소수 1 내지 13의 아실 기, 구체적으로 포르밀 및 화학식 -COR11, -SO2R11, -SOR11또는 -PO3R11R12(식중, 동일하거나 상이한 각각의 R11및 R12는 탄화수소 기 또는 방향족 헤테로고리형 기를 나타낸다)의 기가 예시된다.
R11또는 R12에 대한 탄화수소 기로는 상기 R1을 예시하기 위해 언급된 탄화수소 기들이 예시된다. 탄소수 1 내지 10의 알킬 기, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬 기, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 기, 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐 기, 및 탄소수 6 내지 12의 아릴 기가 특히 바람직하다.
R11또는 R12에 대한 방향족 헤테로고리형 기로는 상기 R1을 예시하기 위해 언급된 방향족 헤테로고리형 기들이 예시된다. 티에닐, 푸릴, 피리딜 등이 특히 바람직하다.
아실 기의 바람직한 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로토닐, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일, 니코티노일, 및 이소니코티노일이 포함된다.
상기 아실 기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다. 이같은 치환체의 예로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 요오드)로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 C1-6알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시, 및 아미노가 포함된다.
"치환될 수 있는 아미노 기"로는 탄소수 1 내지 10의 알킬 기, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬 기, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 기, 탄소수 3 내지 10의 시클로알케닐 기, 탄소수 1 내지 13의 아실 기 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴 기로 단일- 또는 이-치환될 수 있는 아미노 기가 예시된다.
여기에서, 아실 기로는 상기 언급된 것과 동일한 아실 기가 예시되고, 탄소수 2 내지 10의 알카노일 기, 탄소수 7 내지 13의 아릴카르보닐 기 등이 바람직하다.
치환된 아미노 기의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 페닐아미노, 및 N-메틸-N-페닐아미노가 포함된다.
"치환될 수 있는 히드록시 기"로는 각각 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 기, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 기, 탄소수 7 내지 10의 아랄킬, 탄소수 1 내지 13의 아실 기 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴 기로 치환될 수 있는 히드록시 기가 예시된다.
이러한 "탄소수 1 내지 10의 알킬 기", "탄소수 2 내지 10의 알케닐 기", "탄소수 7 내지 10의 아랄킬", "탄소수 1 내지 13의 아실 기" 또는 "탄소수 6 내지 12의 아릴 기"가 가질 수 있는 치환체의 예로는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 C1-6알콕시 기, 히드록시, 니트로, 및 아미노가 포함된다. 치환체의 수는, 예를 들어, 1 내지 2이다.
치환된 히드록시 기의 예로는 각각 치환될 수 있는 알콕시 기, 알케닐옥시 기, 아르알킬옥시 기, 아실옥시 기 및 아릴옥시 기가 포함된다.
알콕시 기의 바람직한 예로는 탄소수 1 내지 10의 알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시, t.-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 및 시클로헥실옥시가 포함된다.
알케닐옥시 기의 바람직한 예로는 탄소수 2 내지 10의 알케닐옥시 기, 예컨대 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시, 2-시클로펜테닐옥시, 및 2-시클로헥세닐옥시가 포함된다.
아르알킬옥시 기의 바람직한 예로는 탄소수 7 내지 10의 아르알킬옥시 기, 예컨대 페닐-C1-4알킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시)가 포함된다.
아실옥시 기의 바람직한 예로는 탄소수 2 내지 13의 아실옥시 기가 포함되고, 탄소수 2 내지 4의 알카노일옥시 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시)가 더욱 바람직하다.
아릴옥시 기의 바람직한 예로는 탄소수 6 내지 14의 아릴옥시 기, 예컨대 페녹시 및 나프틸옥시가 포함된다.
상기 언급된 알콕시 기, 알케닐옥시 기, 아르알킬옥시 기, 아실옥시 기 및 아릴옥시 기는 치환가능한 위치에 1 내지 2 개의 치환체를 가질 수 있나. 이같은 치환체의 예로는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 C1-6알콕시 기, 히드록시, 니트로, 및 아미노가 포함된다. 예를 들어, 치환된 아릴옥시 기의 예로는 4-클로로페녹시 및 2-메톡시페녹시가 포함된다.
치환될 수 있는 티올 기로는 탄소수 1 내지 10의 알킬 기, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬, 탄소수 2 내지 13의 아실, 탄소수 6 내지 14의 아릴, 헤테로아릴 등으로 치환될 수 있는 티올 기가 예시된다.
치환된 티올 기의 예로는 알킬티오, 시클로알킬티오, 아르알킬티오, 아실티오, 아릴티오, 및 헤테로아릴티오가 포함된다.
알킬티오 기의 바람직한 에로는 탄소수 1 내지 10의 알킬티오 기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec.-부틸티오, t.-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 및 노닐티오가 포함된다.
시클로알킬티오 기의 바람직한 예로는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬티오 기, 예컨대 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 및 시클로헥실티오가 포함된다.
아르알킬티오 기의 바람직한 예로는 탄소수 7 내지 10의 아르알킬티오 기, 예컨대 페닐-C1-4알킬티오 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오)가 포함된다.
아실티오 기의 바람직한 예로는 탄소수 2 내지 13의 아실티오 기가 포함되고, 탄소수 2 내지 4의 알카노일티오 기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오)가 더욱 바람직하다.
아릴티오 기의 바람직한 예로는 탄소수 6 내지 14의 아릴티오 기, 예컨대 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다.
헤테로아릴티오 기의 바람직한 예로는 2-피리딜티오, 3-피리딜티오, 2-이미다졸릴티오, 및 1,2,4-트리아졸-5-일티오가 포함된다.
에스테르화될 수 있는 카르복실 기에서의 에스테르화 카르복실 기로는 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐), 탄소수 8 내지 10의 아르알킬옥시카르보닐 기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 및 1 또는 2 개의 탄소수 1 내지 3의 알킬 기로 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 15의 아릴옥시카르보닐 기 (예를 들어, 페녹시카르보닐, p-톨릴옥시카르보닐)가 예시된다.
아미드화될 수 있는 카르복실 기에서의 아미드화 카르복실 기로는 화학식 -CON(R13)(R14) (식중, 동일하거나 상이한 각각의 R13및 R14는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타낸다)의 기가 예시된다.
여기에서, R13및 R14에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기"에서의 탄화수소 기로는 R1에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기"에서의 탄화수소 기를 예시하기 위해 언급된 지방족 탄화수소 기, 지환족 탄화수소 기 및 방향족 탄화수소 기가 예시된다. 또한, R13및 R14에 대한 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"에서의 헤테로고리형 기로는 R1에 대한 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"에서의 헤테로고리형 기를 예시하기 위해 언급된 헤테로고리형 기가 예시된다. 이러한 탄화수소 기 및 헤테로고리형 기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다. 각각의 치환체의 예로는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬,요오드)로 치환될 수 있는 C1-6알콕시 기, 니트로, 히드록시, 및 아미노가 포함된다.
화학식 I 및 II 내의 R1에 대한 탄화수소 기 및 헤테로고리형 기에서의 치환체는 바람직하게는 하기 1) 내지 4) 등이다:
1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10 (바람직하게는 1 내지 4)의 알킬 기;
2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 10 (바람직하게는 3 내지 7)의 시클로알킬 기;
3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 방향족 헤테로고리형 기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐 등);
4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 14의 아릴 기 (바람직하게는 페닐, 나프틸 등). 치환체의 수는, 예를 들어, 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2이다.
바람직하게는 치환체는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기, 푸릴, 티에닐, 페닐, 나프틸 등이다.
(1-4) R1의 바람직한 예
화학식 I 및 II에서, 바람직하게는 R1은 치환될 수 있는 헤테로고리형 기 또는 치환될 수 있는 고리형 탄화수소 기이다. 더욱 바람직하게는, R1은 치환될 수 있는 헤테로고리형 기이다. 여기에서, 바람직하게는 헤테로고리형 기는 벤젠 고리와 축합될 수 있는 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로고리형 기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴)이다. 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴등이 특히 바람직하다.
상기 언급된 헤테로고리형 기 또는 고리형 탄화수소 기가 가질 수 있는 치환체의 바람직한 예로는 하기 1) 및 2)가 포함된다:
1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 각각 가질 수 있는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 페닐 또는 나프틸;
2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 각각 가질 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 기. 치환체의 수는, 예를 들어, 1 또는 2이다.
특히 바람직하게는 R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬 기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 기, 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체를 각각 가질 수 있는 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 피라졸릴이다.
(2) X의 정의
화학식 I 및 II에서, X는 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- 또는 -NR6- (식중, 각각의 R4및 R6은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 히드록실 기에 대한 보호기를 나타낸다)의 기를 나타내고; 바람직하게는 결합, -CR4(OR5)- 또는 -NR6- (식중 기호들은 상기와 동일한 의미를 갖는다), 더욱 바람직하게는 결합 또는 -NR6- (식중 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다)이다. 특히 바람직하게는 X는 결합이다.
여기에서, R4및 R6에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기"로는 상기 R1을 예시하기 위해 언급된 "치환될 수 있는 탄화수소 기"가 예시된다. 상기 "치환될 수 있는 탄화수소 기"는 바람직하게는 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, 및 t.-부틸이다. 상기 알킬 기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다. 이같은 치환체의 예로는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 탄소수 1 내지 4의 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시, t.-부톡시), 히드록시, 니트로, 아미노, 및 탄소수 1 내지 4의 아실 기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알카노일 기, 예컨대 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐)가 포함된다.
바람직하게는 R4및 R6는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기이다.
R5에 대한 히드록실 기에 대한 보호기의 예로는 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), 페닐, 트리틸, C7-10아르알킬 (예를 들어, 벤질), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 벤조일, C7-10아르알킬-카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), 및 C2-6알케닐 (예를 들어, 1-알릴)이 포함된다. 이러한 기들은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필), C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 니트로 등으로 치환될 수 있다.
(3) m 및 Y의 정의
화학식 I 및 II에서, m은 0 내지 3의 정수, 바람직하게는 1 내지 3의 정수, 더욱 바람직하게는 1 또는 2를 나타낸다.
화학식 I 및 II에서, Y는 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- 또는 -NR7CO- (식중 R7은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고, 바람직하게는 산소 원자, 황 원자, -NR7- 또는 -NR7CO- (식중 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다)이다.
여기에서, R7에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기"로는 상기 R4및 R6을 예시하기 위해 언급된 "치환될 수 있는 탄화수소 기"가 예시된다. 바람직하게는 R7은 수소 원자이다. 특히 바람직하게는 Y는 산소 원자이다.
(4) 고리 A의 정의
화학식 I 및 II에서, 고리 A에 대한 "1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 방향족 고리"에서의 "방향족 고리"로는 벤젠 고리, 축합된 방향족 탄화수소 고리, 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로 고리, 및 축합된 방향족 헤테로 고리가 예시된다.
여기에서, "축합된 방향족 탄화수소 고리"의 예로는 탄소수 9 내지 14의 축합된 방향족 탄화수소 고리가 포함된다. 구체적으로, 나프탈렌, 인덴, 플루오렌, 안트라센 등이 언급될 수 있다.
"5- 또는 6-원의 방향족 헤테로 고리"의 예로는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 탄소 원자에 더하여 함유하는 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로 고리가 포함된다. 구체적으로, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 푸라잔 등이 언급될 수 있다.
"축합된 방향족 헤테로 고리"의 예로는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 탄소 원자에 더하여 함유하는 9- 내지 14-원 (바람직하게는 9- 또는 10-원)의 축합된 방향족 헤테로 고리가 포함된다.구체적으로, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤지미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤지소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 인돌, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 프탈리미드 등이 언급될 수 있다.
"방향족 고리"는 바람직하게는 벤젠 고리, 탄소수 9 내지 14의 축합된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 나프탈렌 등), 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로 고리 (바람직하게는, 피리딘, 이속사졸 등) 등이다.
고리 A에 대한 "1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 방향족 고리"에서의 "치환체"의 예로는 치환될 수 있는 지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 알킬 기), 치환될 수 있는 히드록시 기, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 아실 기, 니트로 기, 및 치환될 수 있는 아미노 기가 포함된다. 모든 이러한 치환체들은 R1에서의 치환체를 예시하기 위해 언급된 것들이다. 상기 치환체들은 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기, 히드록시 기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 기, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬옥시 기 (바람직하게는 벤질옥시), 또는 할로겐 원자이다.
바람직하게는 고리 A는 "1 내지 3 개의 치환체를 각각 추가로 가질 수 있는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리", 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기, 히드록시 기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 기, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬옥시 기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 각각 추가로 가질 수 있는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다. 고리 A는 특히 바람직하게는 벤젠 고리이다.
(5) n의 정의
화학식 I 및 II에서, n은 1 내지 8의 정수, 바람직하게는 1 내지 3의 정수를 나타낸다.
(6) 고리 B의 정의
화학식 I 및 II에서, 고리 B에 대한 "알킬 기로 추가로 치환될 수 있는 질소-함유 5-원 헤테로 고리"에서의 "질소-함유 5-원 헤테로 고리"로는 1 개 이상의 질소 원자를 탄소 원자에 더하여 고리를 구성하는 원자로 함유하고, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 5-원의 헤테로 고리가 예시된다.
질소-함유 5-원 헤테로 고리의 바람직한 예로는 5-원의 방향족 헤테로 고리 예컨대 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 및 테트라졸; 및 5-원의 비-방향족 헤테로 고리 예컨대 피롤리딘, 이미다졸리딘, 및 피라졸리딘이 포함된다. 질소-함유 5-원 헤테로 고리는 바람직하게는 1 개 이상의 질소 원자를 탄소 원자에 더하여 고리를 구성하는 원자로 함유하고, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 5-원의 방향족 헤테로 고리, 예컨대 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸이다. 피롤, 피라졸, 이미다졸 등이 특히 바람직하다.
"알킬 기로 추가로 치환될 수 있는 질소-함유 5-원 헤테로 고리"에서의 "알킬 기"로는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기가 예시된다. 구체적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등이 언급될 수 있고, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
바람직하게는 고리 B는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 각각 추가로 치환될 수 있는 피롤, 피라졸 또는 이미다졸이다. 특히 바람직하게는 고리 B는 피라졸이다.
(7) X1의 정의
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ에서, X1은 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -SO-, -SO2-, -O-SO2- 또는 -NR16- [식 중, R16는 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다]의 기를 나타낸다.
여기에서, R16에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기"로는 상기 R4및 R6를 예시하기 위해 언급된 "치환될 수 있는 탄화수소 기"가 예시된다.
X1은 바람직하게는 결합 또는 산소 원자이다.
(8) R2의 정의
화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ에서, R2에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기" 및 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"로는 R1을 예시하기 위해 언급된 "치환될 수 있는 탄화수소 기" 및 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"가 각각 예시된다.
(8-1) 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 X1이 결합인 경우
R2에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기"에서의 탄화수소 기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 알킬 기) 또는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 기, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 페닐, 나프틸)이다.
R2에 대한 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"에서의 헤테로고리형 기는 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜)이다.
상기 언급된 "치환될 수 있는 탄화수소 기" 및 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"에서의 치환체는 바람직하게는 1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필), 3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시), 4) 탄소수 7 내지 10의 아르알킬옥시 기 (예를 들어, 벤질옥시), 5) 탄소수 6 내지 14의 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시), 6) 방향족헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐) 등이다.
R2는 바람직하게는 1) 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 페닐, 나프틸), 또는 2) 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜)이다.
R2는 더욱 바람직하게는 1) 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 페닐, 나프틸), 또는 2) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜)이다. 페닐, 푸릴, 티에닐 등이 특히 바람직하다.
(8-2) 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 X1이 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -SO-, -SO2-, -O-SO2- 또는 -NR16- [식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다]의 기인 경우.
R2에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기"에서의 탄화수소 기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)), 탄소수 7 내지 13의 방향족-지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질)), 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 페닐, 나프틸)이다.
R2에 대한 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"에서의 헤테로고리형 기는 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜)이다.
상기 언급된 "치환될 수 있는 탄화수소 기" 및 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"에서의 치환체는 바람직하게는 1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸), 3) 탄소수 7 내지 10의 아르알킬옥시 기 (예를 들어, 벤질옥시), 4) [탄소수 1 내지 3의 알킬 기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로헥실), 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있는, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴)]-탄소수 1 내지 6의 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 5) 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜), 6) 탄소수 6 내지 14의 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시), 7) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시) 등이다. 치환체의 수는, 예를 들어, 1 내지 3이다.
R2는 바람직하게는 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)), 치환될 수 있는 탄소수 7 내지 13의 방향족-지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질)), 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜))이다.
R2는 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)) 또는 탄소수 7 내지 13의 방향족-지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질))이다.
(9) W의 정의
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ에서, W에 대한 "탄소수 1 내지 20의 2가 탄화수소 잔기"로는 "2가 비-고리형 탄화수소 잔기", "2가 고리형 탄화수소 잔기", 및 하나 이상의 "2가 비-고리형 탄화수소 잔기"와 하나 이상의 "2가 고리형 탄화수소 잔기"를 조합함으로써 수득되는 2가 기가 예시된다.
여기에서, "2가 비-고리형 탄화수소 잔기"의 예로는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌, 탄소수 2 내지 20의 알케닐렌 및 탄소수 2 내지 20의 알키닐렌이 포함된다.
"2가 고리형 탄화수소 잔기"의 예로는 탄소수 5 내지 20의 시클로알칸, 탄소수 5 내지 20의 시클로알켄 또는 탄소수 6 내지 20의 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 인덴, 안트라센)로부터 두 개의 임의적으로 선택된 수소 원자를 제거함으로써 수득된 2가 기가 포함된다. 구체적으로, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,2-시클로헵틸렌, 1,3-시클로헵틸렌, 1,4-시클로헵틸렌, 3-시클로헥센-1,4-일렌, 3-시클로헥센-1,2-일렌, 2,5-시클로헥사디엔-1,4-일렌, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,4-나프틸렌, 1,6-나프틸렌, 2,6-나프틸렌, 2,7-나프틸렌, 1,5-인데닐렌,2,5-인데닐렌 등이 언급될 수 있다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ에서의 W가 탄소수 1 내지 20의 2가 탄화수소 잔기인 화합물은, W가 결합인 화합물보다, 더욱 강한 혈당저하 및 지질혈저하 효과를 갖는다. 따라서, W가 탄소수 1 내지 20의 2가 탄화수소 잔기인 것이 바람직하다. W는 더욱 바람직하게는 "탄소수 1 내지 8의 2가 탄화수소 잔기"이며, 하기가 바람직하다:
(1) C1-8알킬렌 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- );
(2) C2-8알케닐렌 (예를 들어, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-); 또는
(3) C2-8알키닐렌 (예를 들어, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH2-CH2-).
W는 특히 바람직하게는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH- 등이다.
(10) R3의 정의
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ에서, R3는 화학식 -OR8(R8은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸10
다) 또는 -NR9R10(동일하거나 상이한 각각의 R9및 R10은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기, 치환될 수 있는 헤테로고리형 기 또는 치환될 수 있는 아실 기를 나타내고; R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다)의 기이다.
R8에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기"로는 R1을 예시하기 위해 언급된 "치환될 수 있는 탄화수소 기"가 예시된다.
상기 "치환될 수 있는 탄화수소 기"는 바람직하게는 "탄소수 1 내지 4의 알킬 기", "탄소수 1 내지 4의 알킬 기 및 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 기" 등이다. 여기에서, "탄소수 1 내지 4의 알킬 기"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등이 포함되며, 메틸 및 에틸이 바람직하다. "할로겐 원자"로서 염소가 바람직하다. "탄소수 6 내지 10의 아릴기"의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함되고, 페닐이 바람직하다.
R9및 R10에 대한 "치환될 수 있는 탄화수소 기" 및 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"로는 R1을 예시하기 위해 언급된 "치환될 수 있는 탄화수소 기" 및 "치환될 수 있는 헤테로고리형 기"가 각각 예시된다.
R9및 R10에 대한 "치환될 수 있는 아실 기"로는 R1에서의 치환체를 예시하기 위해 언급된 "치환될 수 있는 아실기"가 예시된다.
함께 결합된 R9및 R10에 의해 형성된 고리의 예로는 5- 내지 7-원 고리형 아미노기, 바람직하게는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-헥사메틸렌이미닐, 4-모르폴리노, 4-티오모르폴리노 등이 포함된다.
R9및 R10는 바람직하게는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)이다.
R3는 바람직하게는 화학식 -OR8(기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다)의 기이고, R8은 바람직하게는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)이다.
(11) 바람직한 화합물
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물이 포함된다.
(A) 식중 기호들이 하기와 같은 화합물:
R1은 벤젠 고리와 축합될 수 있고 하기 1) 및 2)에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴)이고:
1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 각각 가질 수 있는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 페닐 또는 나프틸; 및
2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 각각 가질 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 기;
X는 결합 또는 -NR6- (식중 R6은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기이다)이고;
m은 1 또는 2이고;
Y는 산소 원자, 황 원자, -NH- 또는 -NHCO-이고;
고리 A는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기, 히드록시 기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 기, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬옥시 기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 각각 추가로 가질 수 있는, 벤젠 고리, 탄소수 9 내지 14의 축합된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 나프탈렌 등) 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리 (바람직하게는 피리딘, 이속사졸 등)이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
고리 B는 "하나 이상의 질소 원자를 탄소 원자에 더하여 고리 구성 원자로서함유하고, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 5-원 방향족 헤테로 고리" (예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸)이고, 이는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 추가로 치환될 수 있고;
X1은 결합이고;
R2는 1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필), 3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시), 4) 탄소수 7 내지 10의 아르알킬옥시 기 (예를 들어, 벤질옥시), 5) 탄소수 6 내지 14의 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시) 및 6) 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 알킬 기), 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 페닐, 나프틸) 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜)이고;
W는 C1-8알킬렌, C2-8알케닐렌 또는 C2-8알키닐렌이고;
R3는 -OR8(R8는 수소 원자, "탄소수 1 내지 4의 알킬 기" 또는 "탄소수 1 내지 4의 알킬 기 및 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 기"이다) 또는 -NR9R10(동일하거나 상이한 각각의 R9및 R10은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기이다)임.
(B) 식중 기호들이 하기와 같은 화합물:
R1은 벤젠 고리와 축합될 수 있고 하기 1) 및 2)에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴)이고:
1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 각각 가질 수 있는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 페닐 또는 나프틸; 및
2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 히드록시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 각각 가질 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 또는 탄소수 3 내지7의 시클로알킬 기;
X는 결합 또는 -NR6- (식중 R6은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기이다)이고;
m은 1 또는 2이고;
Y는 산소 원자, 황 원자, -NH- 또는 -NHCO-이고;
고리 A는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기, 히드록시 기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 기, 탄소수 7 내지 10의 아르알킬옥시 기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 각각 추가로 가질 수 있는, 벤젠 고리, 탄소수 9 내지 14의 축합된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 나프탈렌 등) 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리 (바람직하게는 피리딘, 이속사졸 등)이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
고리 B는 "하나 이상의 질소 원자를 탄소 원자에 더하여 고리 구성 원자로서 함유하고, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 5-원 방향족 헤테로 고리" (예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸)이고, 이는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 추가로 치환될 수 있고;
X1은 결합이고;
R2는 1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸), 3) 탄소수 7 내지 10의 아르알킬옥시 기 (예를 들어, 벤질옥시), 4) [탄소수 1 내지 3의 알킬 기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로헥실), 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있는, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴)]-탄소수 1 내지 6의 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 5) 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜), 6) 탄소수 6 내지 14의 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시) 및 7) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 각각 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소 기 (바람직하게는 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)), 탄소수 7 내지 13의 방향족-지방족 탄화수소기 (바람직하게는 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질)) 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리형 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜)이고;
W는 C1-8알킬렌, C2-8알케닐렌 또는 C2-8알키닐렌이고;
R3는 -OR8(R8는 수소 원자, "탄소수 1 내지 4의 알킬 기" 또는 "탄소수 1 내지 4의 알킬 기 및 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 기"이다) 또는 -NR9R10(동일하거나 상이한 각각의 R9및 R10은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지4의 알킬 기이다)임.
(12) 염
화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 (이하, 각각 화합물 (Ⅰ) 또는 화합물 (Ⅱ)로도 칭함)의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염이고, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노 산과의 염이 예시된다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예로는 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 및 알루미늄 염 및 암모늄 염이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.
무기 산과의 염의 바람직한 예로는 염산, 브롬화수산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다.
유기 산과의 염의 바람직한 예로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산 등과의 염이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
상기 염들 중에서, 나트륨 염, 칼륨 염, 염산염 등이 바람직하다.
(13) 프로드러그 등
화합물 (Ⅱ)의 프로드러그는 생체 내의 생리 조건하에서, 효소, 위액 등의 반응에 의해, 화합물 (Ⅱ)로 전환될 수 있는 화합물, 구체적으로는 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에서 화합물 (Ⅱ)로 전환될 수 있는 화합물, 또는 위액 등에 의한 가수분해 등에서 화합물 (Ⅱ)로 전환될 수 있는 화합물을 가리킨다. 화합물 (Ⅱ)의 프로드러그의 예로는 화합물 (Ⅱ)의 아미노 기의 아실화, 알킬화 또는 인산화에 의해 유도되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (Ⅱ)의 아미노 기의 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸리닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화에 의해 유도되는 화합물); 화합물 (Ⅱ)의 히드록실기의 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보레이트화에 의해 유도되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (Ⅱ)의 히드록실 기의 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화에 의해 유도되는 화합물); 및 화합물 (Ⅱ)의 카르복실 기의 에스테르화 또는 아미드화에 의해 유도되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (Ⅱ)의 카르복실 기의 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화에 의해 유도되는 화합물)이 포함된다. 이러한 화합물들은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화합물 (Ⅱ)로부터 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅱ)의 프로드러그는 ["Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Drugs)", vol. 7, Molecular Designing, Hirokawa Shoten 발행, 1990, pp. 163 - 198]에 개시된 생리 조건 하에서, 화합물 (Ⅱ)로 전환될 수 있는 것일 수 있다.
화합물 (Ⅰ)의 프로드러그로서, 화합물 (Ⅱ)와 동일한 프로드러그가 예시된다.
또한, 화합물 (Ⅰ) 및 화합물 (Ⅱ)를 동위 원소 (예를 들어,3H,14C,35S,125I)를 사용하여 표지할 수 있다.
또한, 화합물 (Ⅰ) 및 화합물 (Ⅱ)는 무수물 또는 수화물일 수 있다.
(14) 제형물
화합물 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 및 그의 염 (이하, "본 발명의 화합물"로 언급되기도 함)은 독성이 낮고, 포유동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이)에서의 하기 언급된 다양한 질병의 예방 및 치료제로서, 그대로, 또는 약리학적으로 허용가능한 담체 등과의 부가 혼합에 의해 제조된 약학적 조성물의 형태로 사용할 수 있다.
여기에서, 약리학적으로 허용가능한 담체로는 약학적 제제에 대한 재료로서 통상 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 성분이 예시되고, 이들은 고형 제제에 대한 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제로서; 및 액체 제제에 대한 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충액, 무통화제 등으로 제형될 수 있다. 또한, 살균제, 산화방지제, 착색제 및 감미제와 같은 기타의 부가적 약학적 제제도 필요하다면 사용할 수 있다.
부형제의 바람직한 예로는 락토스, 사카로스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 젤라틴화 전분, 덱스트린, 결정형 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란, 경질 무수규산, 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트가 포함된다.
윤활제의 바람직한 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드성 실리카가 포함된다.
결합제의 바람직한 예로는 젤라틴화 전분, 수크로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 결정형 셀룰로스, 사카로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.
붕해제의 바람직한 예로는 락토스, 사카로스, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카멜로스 소듐, 카르복시메틸 전분 소듐, 경질 무수규산, 및 저-치환 히드록시프로필셀룰로스가 포함된다.
용매의 바람직한 예로는 주사용수, 생리 식염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 및 면실유가 포함된다.
가용화제의 바람직한 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨 및 아세트산나트륨이 포함된다.
현탁제의 바람직한 예로는 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 모노스테테아르산 글리세롤과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스와 같은 친수성 중합체; 및 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌-경화 피마자유가 포함된다.
등장화제의 바람직한 예로는 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코스가 포함된다.
완충액의 바람직한 예로는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충액이 포함된다.
무통화제의 바람직한 예로는 벤질 알콜이 포함된다.
살균제의 바람직한 예로는 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산 및 소르빈산이 포함된다.
산화방지제의 바람직한 예로는 술파이트 및 아스코르베이트가 포함된다.
착색제의 바람직한 예로는 식용 수용성 타르 색소 (예를 들어, 식용색소 적색 No. 2 및 No. 3, 식용색소 황색 No. 4 및 No. 5, 식용색소 청색 No. 1 및 No. 2), 수불용성 래이크 색소 (예를 들어, 식용 수용성 타르 색소의 알루미늄 염) 및 천연 색소 (예를 들어, β-카로텐, 클로로필, 레드 옥시드)와 같은 식용 색소가 포함된다.
감미제의 바람직한 예로는 사카린 소듐, 디포타슘 글리시르헤티네이트, 아스파탐 및 스테비아가 포함된다.
(15) 투약 형태
약학적 조성물의 투약 형태의 예로는 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 시럽, 에멀션 및 현탁액과 같은 경구 제제; 및 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 외용 제제 (예를 들어, 비강 투여용 제제, 경피 제제, 연고), 좌제 (예를 들어, 직장 좌제, 질 좌제), 펠렛, 점적 주입제 및 서방성 제제와 같은 비-경구 제제가 포함된다. 상기 제제는 각각 경구적으로 또는 비-경구적으로 안전하게 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 약학적 제조 기술 분야에서의 통상적인 방법, 예를 들어 일본 약전 (Japanese Pharmacopoeia)에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 제제에 대한 구체적인 제조 방법은 하기에 상세히 기술된다.
예를 들어, 경구 제제는 유효 성분에 부형제 (예를 들어, 락토스, 사카로스, 전분, D-만니톨), 붕해제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘), 결합제 (예를 들어, 젤라틴화 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈) 또는 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 6000)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 압축 성형한 후, 필요하다면 맛의 차폐, 장용 코팅 또는 서방성을 위한 코팅 베이스를 사용하는 그 자체로 공지된 방법에 의해 의해 코팅함으로써 제조한다.
코팅 베이스의 예로는 당 코팅 베이스, 수용성 필름 코팅 베이스, 장용 필름 코팅 베이스, 서방성 필름 코팅 베이스가 포함된다.
당 코팅 베이스로서 사카로스가 사용된다. 또한, 탈크, 침전 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 종을 조합하여 사용할 수 있다.
수용성 막 코팅 베이스의 예로는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체; 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표), Rhom Pharma] 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체; 풀루란과 같은 다당류가 포함된다.
장용 필름 코팅 베이스의 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 셀룰로스 중합체; 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상표), Rhom Pharma], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표), Rhom Pharma], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표), Rhom Pharma]와 같은 아크릴산 중합체; 쉘락(Shellac)과 같은 천연 산물 등이 포함된다.
서방성 필름 코팅 베이스의 예로는 에틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체; 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표), Rhom Pharma] 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표), Rhom Pharma]와 같은 아크릴산 중합체가 포함된다.
둘 이상의 상기 코팅 베이스를 적당한 비의 부가혼합물로 사용할 수 있다. 코팅시에, 산화티탄, 적색 산화제2철과 같은 차광제가 사용될 수 있다.
주사액은 유효 성분을 수성 용매 (예를 들어, 증류수, 생리염수, 링거액), 또는 유성 용매 (예를 들어, 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유와 같은 식물유; 프로필렌 글리콜)에, 분산제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌-경화된 캐스터 오일 60), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트), 방부제 (메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀), 등장화제 (예를 들어, 나트륨 클로라이드, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스) 등과 함께 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조한다. 바람직하다면, 가용화제 (예를 들어, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민), 무통화제 (예를 들어, 벤질알콜)와 같은 첨가물을 사용할 수 있다.
(16) 약제
본 발명의 화합물은 인슐린 내성 개선제, 인슐린 감도 강화제, 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제, 페록시좀 증식제-활성화 수용체에 대한 리간드, 및 레티노이드 X 수용체에 대한 리간드 등으로서 사용될 수 있다. 여기에서 사용되는 "기능 조절제"라는 용어는 작동약 및 길항약 모두를 나타낸다. 기능 조절제는 부분적 작동약 또는 부분적 길항약일 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈당저하 효과, 지질혈저하 효과, 인슐린혈저하 효과, 인슐린 내성 개선 효과, 인슐린 감도 강화 효과 및 레티노이드-관련 수용체 기능조절 효과를 갖는다. 여기에서 사용되는 "레티노이드-관련 수용체"라는 용어는 핵 수용체로서 분류되고, 리간드가 유용성 비타민 등과 같은 신호 분자인 DNA-결합 전사 인자이고, 임의의 단량체 수용체, 동종이량체 수용체 및 이종이량체 수용체일 수 있다.
여기에서, 단량체 수용체의 예로는 레티노이드 O 수용체 (이하, ROR로서 약술되기도 함)α(GenBank Accession No. L14611), RORβ(GenBank Accession No. L14160), RORγ(GenBank Accession No. U16997); Rev-erb α(GenBank Accession No. M24898), Rev-erb β(GenBank Accession No. L31785); ERRα(GenBank Accession No. X51416), ERRβ(GenBank Accession No. X51417); Ftz-FIα(GenBank Accession No. S65876), Ftz-FIβ(GenBank Accession No. M81385); TIx (GenBank Accession No. S77482); GCNF (GenBank Accession No. U14666)가 포함된다.
동종이량체 수용체의 예로는 레티노이드 X 수용체 (이하, RXR로서 약술되기도 함)α(GenBank Accession No. X52733), RXRβ (GenBank Accession No. M84820), RXRγ(GenBank Accession No. U38480); COUPα(GenBank Accession No. X12795), COUPβ(GenBank Accession No. M64497), COUPγ(GenBank Accession No. X12794); TR2α(GenBank Accession No. M29960), TR2β(GenBank Accession No. L27586); 또는 HNF4α(GenBank Accession No. X76930), HNF4γ(GenBank Accession No. Z49826) 등에 의해 형성되는 동종이량체가 포함된다.
이종이량체 수용체의 예로는 상기 언급된 레티노이드 X 수용체 (RXRα, RXRβ 또는 RXTγ)와, 레티노이드 A 수용체 (이하, RAR로서 약술되기도 함)α(GenBankAccession No. X00614), RARβ(GenBank Accession No. Y00291), RARγ(GenBank Accession No. M24857); 티로이드 호르몬 수용체 (이하, TR로 약술되기도 함)α(GenBank Accession No. M24748), TR β(GenBank Accession No. M26747); 비타민 D 수용체 (VDR) (GenBank Accession No. J03258): 페록시좀 증식제-활성화 수용체 (이하, PPAR로 약술되기도 함)α(GenBank Accession No. L02932), PPARβ(PPARδ)(GenBank Accession No. U10375), PPARγ(GenBank Accession No. L40904); LXRα(GenBank Accession No. U22662), LXRβ(GenBank Accession No. U14534); FXR (GenBank Accession No. U18374); MB67(GenBank Accession No. L29263); ONR (GenBank Accession No. X75163); 및 NURα(GenBank Accession No. L13740), NURβ(GenBank Accession No. X75918) 및 NURγ(GenBank Accession No. U12767)로부터 선택된 하나의 수용체에 의해 형성된 이종이량체가 포함된다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 레티노이드-관련 수용체 중에서 특히 레티노이드 X 수용체 (RXRα, RXRβ,RXRγ) 및 페록시좀-증식제 활성화 수용체 (PPARα, PPARβ(PPARδ),PPARγ)에 대해 특히 우수한 리간드 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 레티노이드 X 수용체와 페록시좀 증식제-활성화 수용체로부터 형성된 이종이량체 수용체, 바람직하게는 RXRα과 PPARγ로부터 형성되는 이종이량체 수용체에서, 페록시좀 증식제-활성화 수용체에 대해 우수한 리간드 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 레티노이드-관련 수용체 리간드는 페록시좀 증식제-활성화 수용체에 대한 리간드 또는 레티노이드 X 수용체에 대한 리간드로서 유리하게사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서, W에 대해 탄소수 1 내지 20의 2가 탄화수소 잔기 (특히, 메틸렌과 같은 알킬렌)를 갖는 화합물이 PPARγ작동약 또는 PPARγ부분 작동약으로서 바람직하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물 중에서, 특히 W에 대해 결합을 갖는 화합물이 PPARγ길항약 또는 PPARγ부분 길항약으로서 바람직하게 사용될 수 있다.
(17) 표적 질병
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들어, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 임신성 진성 당뇨병)의 예방 또는 치료제; 과지질혈증 (예를 들어, 고글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증, 과-고밀도-지단백질혈증, 식후의 과지질혈증)의 예방 또는 치료제; 인슐린 감도 강화제; 인슐린 내성 개선제; 내당력 장애 (IGT)의 예방 또는 치료제; 및 내당력 장애에서 진성 당뇨병으로의 진행 예방제로서 사용될 수 있다.
진성 당뇨병의 진단 기준에 관해, 새로운 진단 기준이 일본 당뇨병 협회 (Japan Diabetes Society)에 의해 1998 년에 보고되었다.
이러한 보고에 따르면, 진성 당뇨병은 공복시 혈당 수치 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)가 126 mg/dl 이상이거나, 75 g의 경구 내당력 시험 (75 g OGTT)의 2-시간 값 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 200 mg/dl 이상이거나, 비-공복시 혈당 수치 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)가 200 mg/dl 이상인 상태이다. 또한, 상기의 진성 당뇨병의 정의의 범주 내에 속하지 않고, "공복시 혈당 수치 (정맥 혈장내의 글루코스 농도)가 110 mg/dl 미만이거나, 75 g의 경구 내당력 시험 (75 g OGTT)의 2-시간 값 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 140 mg/dl 미만인 상태" (정상 상태)가 아닌 상태를 "경계 유형"이라고 한다.
또한, 진성 당뇨병에 대한 진단 기준에 관해, 새로운 진단 기준이 1997 년에 ADA (American Diabetic Association)에 의해, 1998 년에 WHO에 의해 보고되었다.
상기 보고에 따르면, 진성 당뇨병은 공복시 혈당 수치 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)가 126 mg/dl 이상이고, 75 g의 경구 내당력 시험의 2-시간 값 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 200 mg/dl 이상인 상태이다.
또한, 상기 보고에 따르면, 내당력 장애는 공복시 혈당 수치 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)가 126 mg/dl 미만이고, 75 g의 경구 내당력 시험의 2-시간 값 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만인 상태이다. 또한, ADA 보고에 따르면, 공복시 혈당 수치 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)가 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만인 상태를 IFG (공복 글루코스 장애)라고 한다. 한편, WHO 보고에 따르면, 75 g의 경구 내당력 시험의 2-시간 값 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 140 mg/dl 미만인 IFG (공복 글루코스 장애: impaired fasting glucose)의 상태를 IFG (공복 혈당 장애: impaired fasting glycemia)라고 한다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 상기의 새로운 진단 기준에 의해 정의된 진성 당뇨병, 경계 유형, 내당력 장애, IFG (공복 글루코스 장애) 및 IFG (공복 혈당 장애)의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 경계 유형, 내당력 장애, IFG (공복 글루코스 장애) 또는 IFG (공복 혈당 장애)의 진성 당뇨병으로의 진행을 예방하는데에도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병성 합병증 (예를 들어, 신경병증, 신병증, 망막병증, 백내장, 거대혈관병증, 골감소증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염성 질환 (예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 피부 연부 조직 감염, 하지 (inferior limb) 감염), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청력 감쇠, 뇌혈관질환, 말초순환장애 등), 비만, 골다공증, 악액질 (예를 들어, 암종성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈`액질환성 악액질, 내분비질환성 악액질, 감염성 악액질, 후천성 면역결핍증에 의해 유발된 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭성 난소증후군, 신질환 (예를 들어, 당뇨병성 신병증, 사구체성 신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신질환), 근이영양증, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관질환 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중), 인슐린 내성 증후군, 증후군 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유발 감각 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류마티스성 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 종창의 완화, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (예를 들어, 비-알콜성 지방성 간염과 같은 지방성 간염을 포함함), 폐렴, 췌장염, 염증성 대장염, 궤양성 대장염), 내장 비만 증후군 등의 예방 또는 치료제로서도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 전체 콜레스테롤 저하 작용을 갖고 혈장 항-동맥경화증 지수 [(HDL 콜레스테롤/전체 콜레스테롤)×100]을 강화시키므로, 동맥경화증 (예를 들어, 죽상경화증) 등의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 위장궤양, 급성 또는 만성 위염, 담도이상운동증 또는 담낭염에 각각 수반되는 복통, 구역, 구토 또는 명치부위의 불쾌감을 개선시키는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 식욕 및 음식 섭취를 제어 (강화 또는 저해)할 수 있으므로, 마른 체격 및 식이공포증 (마른 체격 또는 식이공포증을 겪고 있는 대상자에게 투여시 체중 증가)의 치료제 또는 비만 치료제로서 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 TNF-α매개 염증성 질환의 예방 또는 치료제로서도 사용될 수 있다. TNF-α매개 염증성 질환은 TNF-α의 존재하에 발생하는 염증성 질환을 의미하고 TNF-α의 저해 작용으로써 치료될 수 있다. 이같은 염증성 질환의 예로는 당뇨병성 합병증 (예를 들어, 망막병증, 신병증, 신경병증, 거대혈관병증), 류마티스성 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 종창의 완화, 신경통, 인후염, 방광염, 간염, 폐렴, 위점막 손상 (아스피린-유발 위점막 손상) 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 세포자멸사 (apoptosis) 저해 효과를 갖고, 세포자멸사의 촉진에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 세포자멸사의 촉진에 의해 매개되는 질병의 예로는 바이러스성 질병 (예를 들어, AIDS, 격증 간염), 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 근육위축성 외측 경화증, 망막색소변성, 소뇌변성), 골수이형성증 (예를 들어, 재생불량성 빈혈), 허혈성 질환 (예를 들어, 심근경색, 뇌졸중), 간의 질환 (예를 들어, 알콜성 간염, B 형 간염, C 형 간염), 관절 질환 (예를 들어, 골관절염), 죽상경화증 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 내장 지방의 감소, 내장 지방의 축적 저해, 당대사의 회복, 지질 대사의 회복, 인슐린 내성의 회복, 산화 LDL의 생성 저해, 지단백질 대사의 회복, 관상 동맥 대사의 회복, 심혈관성 합병증의 예방 또는 치료, 심부전증성 합병증의 예방 또는 치료, 혈중 잔유물의 저하, 무배란의 예방 또는 치료, 다모증의 예방 또는 치료, 안드로젠과잉증의 예방 또는 치료 등을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 상기 기술된 다양한 질병 (예를 들어, 심근 경색과 같은 심혈관성 사건 등)의 진행의 2 차 예방 또는 저해를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물을 미다졸람, 케토코나졸 등과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 투여 대상자, 투여 경로, 표적 질병, 임상적 상태 등에 따라 변할 수 있지만, 예를 들어, 성인 당뇨병 환자에의 경구 투여를 위해, 유효 성분, 즉 본 발명의 화합물을 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.05 내지 10 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1내지 2 mg/kg 체중의 통상적인 투여량/투여를 1 일에 1 내지 3 회 투여하는 것이 바람직하다.
(18) 약물의 공동 사용
본 발명의 화합물을 진성 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 항-과지질혈증 약제, 강압제, 항비만제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기부전 회복제, 실금 또는 빈뇨증 치료제 등 (이하, 공동 약물로서 약술됨)과 조합하여 사용할 수 있다. 상기의 경우, 본 발명의 화합물 및 공동 약물의 투여 시점은 제한되지 않는다. 그들은 투여 대상자에 동시에 또는 시차적으로 투여될 수 있다. 공동 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 기준으로 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 공동 약물의 비율은 투여 대상자, 투여 경로, 표적 질병, 임상적 상태, 조합, 및 기타 요인들에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 투여 대상자가 인간인 경우, 예를 들어, 공동 약물은 본 발명의 화합물의 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
진성 당뇨병의 치료제의 예로는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출된 제제; 대장균 또는 효모를 사용하는 유전자 공학 기술에 의해 합성되는 인간 인슐린 제제, 인슐린 내성 개선제 (예를 들어, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로지글리타존 또는 그의 말레에이트, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614), α-글루코시다제 저해제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민), 인슐린 분비촉진제 (술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그의 칼슘 염 수화물, GLP-1), 아미린 작동약 (예를 들어, 프람닌티드), 포스포티로신 포스파타제 저해제 (예를 들어, 바나딘산), 디펩티딜펩티다제 Ⅳ 저해제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98), β3 작동약 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), 당신생 저해제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 글루코스-6-포스파타제 저해제, 글루카곤 길항약), SGLT (나트륨-글루코스 공전달자) 저해제 (예를 들어, T-1095)가 포함된다.
당뇨병성 합병증의 치료제의 예로는 알도스 환원효소 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, SNK-860, CT-112), 신경영양성 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF), PKC 저해제 (예를 들어, LY-333531), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, 피라톡사틴, N-펜아실티아졸륨 브로미드 (ALT766), EXO-226), 활성 산소 소거제 (예를 들어, 티오크틴산), 뇌 혈관확장제 (예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴)가 포함된다.
항-과지질혈증 약제의 예로는 콜레스테롤 합성 저해제인 스타틴 화합물 (예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 그들의 염 (예를 들어, 나트륨 염)), 스쿠알렌 합성 저해제 또는 트리글리세라이드 저하 작용을 갖는 피브레이트 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트)이 포함된다.
강압제의 예로는 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프닐, 델라프릴), 안지오텐신 Ⅱ 길항약 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 테르미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄), 칼슘 길항약 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀), 클로니딘이 포함된다.
항비만제의 예로는 중추 신경계에 작용하는 항비만 약물 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱스암페타민, 마진돌, 페닐프로파놀아민, 클로벤조렉스), 췌장 리파제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트), β3 작동약 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), 식욕부진 펩티드 (예를 들어, 렙틴 (leptin), CNTF (모양체(毛樣體) 신경영양성인자)), 콜레시스토키닌 (cholecystokinin) 작동약 (예를 들어, 린티트리프트, FPL-15849)이 포함된다.
이뇨제의 예로는 잔틴 유도체 (예를 들어, 테오브로마인 및 나트륨 살리실레이트, 테오브로마인 및 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 안티알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로노락톤, 트리암테렌), 카르보네이트 데히드라타제 저해제 (예를 들어, 아세타졸아미드), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드가 포함된다.
화학요법제의 예로는 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포사미드), 대사 길항약 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항종양 항생제 (예를 들어, 미토마이신, 아드리아마이신), 식물-유래 항종양제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드가 포함된다. 이들 중에서, 푸르툴론 및 네오 푸르툴론과 같은 5-플루오로우라실 유도체가 바람직하다.
면역요법제의 예로는 미생물- 또는 세균-유래 성분 (예를 들어, 무라밀 펩티드 유도체, 피시바닐, 면역강화제 폴리사카라이드 (예를 들어, 렌티난, 쉬조필란, 크레스틴), 유전자 변형 사이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터루킨 (IL)), 콜로니 자극제 (예를 들어, 과립백혈구 집락 자극 인자, 에리트로포이에틴) 등이 포함된다. 이들 중에서, IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.
골다공증 치료제의 예로는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘칼토닌, 연어 칼시토닌, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 소듐 수화물, 인카드로네이트 디소듐이 포함된다.
항치매제의 예로는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란테인이 포함된다.
발기부전 회복제의 예로는 아포모르핀, 실데나필 시트레이트가 포함된다.
실금 또는 빈뇨증 치료제의 예로는 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드가 포함된다.
또한, 악액질 회복의 효과가 동물 모델에서 또는 임상적으로 확인된 약제, 즉 시클로옥시게나제 저해제 (예를 들어, 인도메타신) (Cancer Research, vol. 49, pp. 5935-5939, 1989), 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트) (Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp. 213-225, 1994), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 덱사메타손), 메토클로프라미드 약제, 테트라히드로칸나비놀 약제 (상기 참조가 둘 모두에 적용됨), 지방 대사 회복제 (예를 들어, 에이코사펜탄산) (British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318, 1993), 성장호르몬, IGF-1, 및 악액질-유발 인자 TNF-α, LIF, IL-6 또는 옹코스타틴 M에 대한 항체을 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
공동 약물은 바람직하게는 인슐린 제제, 인슐린 내성 개선제, α-글루코시다제 저해제, 비구아니드, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 등이다.
상기 공동 약물은 적절한 비의 둘 이상의 종의 혼합물로서 사용될 수 있다. 둘 이상의 공동 약물을 사용하는 경우, 바람직한 조합에는 하기가 포함된다.
1) 인슐린 내성 개선제 및 인슐린 제제;
2) 인슐린 내성 개선제 및 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아);
3) 인슐린 내성 개선제 및 α-글루코시다제 저해제;
4) 인슐린 내성 개선제 및 비구아니드;
5) 인슐린 내성 개선제, 인슐린 제제 및 비구아니드;
6) 인슐린 내성 개선제, 인슐린 제제 및 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아);
7) 인슐린 내성 개선제, 인슐린 제제 및 α-글루코시다제 저해제;
8) 인슐린 내성 개선제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 비구아니드;
9) 인슐린 내성 개선제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 α-글루코시다제 저해제; 및
10) 인슐린 내성 개선제, 비구아니드 및 α-글루코시다제 저해제.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 공동 약물과 조합하여 사용하는 경우, 각 약물의 양을 그들의 부작용을 고려하여 안전한 범위내로 감소시킬 수 있다. 특히, 인슐린 내성 개선제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아) 및 비구아니드의 투여량은 통상의 투여량과 비교하여 감소될 수 있다. 따라서, 상기 약제에 의해 유발될 수 있는 부작용을 안전하게 예방할 수 있다. 또한, 당뇨병성 합병증에 대한 약제, 항-과지방혈증 약제 및 강압제의 투여량이 감소될 수 있으므로, 상기 약제에 의해 유발될 수 있는 부작용을 효과적으로 예방할 수 있다.
(19) 제조 방법
본 발명의 화합물의 제조 방법을 이하에 기술한다. 화합물 (Ⅰ)은 화합물 (Ⅱ)에 포함되므로, 화합물 (Ⅱ)의 제조 방법을 기술한다.
화합물 (Ⅱ)는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 방법 A 내지 F 및 방법 H 중 임의의 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[방법 A]
[식 중, Z는 히드록시 기, 할로겐 원자 또는 화학식 OSO2R15(식 중, R15는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 기임)이고; 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐].
여기에서, R15에 대한 "탄소수 1 내지 4의 알킬 기" 및 "탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 기"에서의 탄소수 1 내지 4의 알킬 기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 t.-부틸이 예시되고, 메틸이 바람직하다.
R15에 대한 "탄소수 1 내지 4의 알킬 기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 기"에서의 탄소수 6 내지 10의 아릴 기로는 페닐 및 나프틸이 예시되고, 페닐이 바람직하다.
이러한 방법에서, 화합물 (Ⅱ)는 화합물 (Ⅲ)와 화합물 (Ⅳ)의 반응에 의해 제조된다.
Z가 히드록시 기인 경우, 이러한 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어,[Synthesis, p.1 (1981)]에 기술된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 의해 수행된다. 즉, 이러한 반응은 유기 인 화합물 및 친전자제의 존재하에, 반응을 방해하지 않는 용매 중에서 통상적으로 수행될 수 있다.
유기 인 화합물의 예로는 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀이 포함된다.
친전자제의 예로는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 아조디카르보닐 피페라진이 포함된다.
사용되는 유기 인 화합물 및 친전자제의 양은 바람직하게는 화합물 (Ⅳ)에 대해 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응을 방해하지 않는 용매의 예로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 디옥산과 같은 에테르; 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드가 포함된다. 상기 용매들을 적절한 비의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상적으로는 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 통상적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다
Z가 할로겐 원자 또는 화학식 OSO2R15의 기인 경우, 상기 반응은 염기의 존재하에, 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행된다.
염기의 예로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 아민; 수소화칼륨 및 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물, 및 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 및 칼륨 t.-부톡시드와 같은 알칼리 금속 메톡시드가 포함된다.
사용되는 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (Ⅳ)에 대해 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응을 방해하지 않는 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디에틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤 및 2-부타논과 같은 케톤; 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드가 포함된다. 이러한 용매들은 적절한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.
이러한 반응 온도는 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 통상적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
상기와 같에 수득된 화합물 (Ⅱ)는 농축, 감압하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지의 분리 및 정제 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 방법 A에서 출발 화합물로서 사용되는 화합물 (Ⅲ) 및 화합물 (Ⅳ)는 공지의 화합물이다. Z가 히드록시 기인 화합물 (Ⅲ)은, 예를 들어, EP-A 710659에 기술되어 있다. 또한, 화합물 (Ⅲ)는 EP-A 629624 (JP-A-7(1995)-53555), WO 98/03505 등에 기술되어 있다. 또한, 화합물 (Ⅲ)은 상기 특허 공보에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수도 있다.
한편, 화합물 (Ⅳ)는, 예를 들어 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 24, p. 1669(1987)]; [Journal of Organic Chemistry, vol. 62, p. 2649(1997)]; [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, p. 1047 (1996)] 등에 기술되어 있다. 또한, 화합물 (Ⅳ)는 상기 공보에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
R3가 OR8이고, W가 -CH=CH- 또는 -(CH2)2-인 화학식 II의 화합물 [각각 화합물 (Ⅱ-2) 또는 화합물 (Ⅱ-3)]) 또한 하기 방법 B 에 의해서 제조될 수 있다.
[방법 B]
[식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다].
(공정 1)
본 반응은 환원제의 존재 하에 반응과 방해하지 않는 용매 내에서 통상의 방법에 의해 수행된다.
환원제의 예로는 붕수소화나트륨, 붕수소화리튬, 리튬 알루미늄 히드리드, 및 디이소부틸 알루미늄 히드리드가 포함된다.
사용되는 환원제의 양은, 화합물 (II-1)에 비해 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 몰 당량이다.
반응을 방해하지 않는 용매의 예로는, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디에틸 에테르; 물; 및 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올이 포함된다. 상기 용매들은 적절한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 보통 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득한 화합물 (V)는 분리 및 정제의 공지된 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 방법 B의 공정 1에서 출발 화합물로 사용되는 화합물 (II-1)은, 예를 들어, 상기 방법 A에 의해 제조될 수 있다. 또한, 화합물 (II-1)은 예를 들어, [Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 24, p. 1669 (1987)]; [Journal of Organic Chemistry, vol. 62, p. 2649 (1997)]; [Bioorganic & MedicinalChemistry Letters, vol. 6, p. 1047 (1996)] 등에 기술된 방법, 또는 이에 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
(공정 2)
상기 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 산화제 존재 하에 통상적인 방법으로 수행된다.
산화제의 예로는 금속 산화제, 예컨대 이산화망간, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 및 산화루테늄이 포함된다.
사용되는 산화제의 양은 화합물 (V)에 비해 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰 당량이다.
반응을 방해하지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디에틸 에테르; 및 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄이 포함된다. 상기 용매들은 적절한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 보통 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
또한, 화합물 (VI)은 반응 시약, 예컨대 삼산화황-피리딘 착물 또는 염화옥살릴을 디메틸 술폭시드, 또는 디메틸 술폭시드 및 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄의 용매 혼합물 내의 화합물 (V)에 첨가하고, 이를 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응 시약의 양은 화합물 (V)에 비해 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰 당량이다.
사용되는 유기 염기의 양은 화합물 (V)에 비해 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰 당량이다.
반응 온도는 보통 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득한 화합물 (VI)은 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(공정 3)
상기 반응에서, 화합물 (II-2)는 유기 인 시약 및 화합물 (VI)의 반응으로 제조된다.
상기 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 통상적 방법으로 수행된다.
유기 인 시약의 예로는 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트, 및 에틸 디메틸포스포노아세테이트가 포함된다.
사용되는 유기 인 시약의 양은 화합물 (VI)에 비해 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰 당량이다.
염기의 예로는 알칼리 금속염, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 및 탄산칼륨; 아민, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 및 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운덱-7엔; 금속 수소화물, 예컨대 수소화칼륨 및 수소화나트륨; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 및 포타슘 t.-부톡시드가 포함된다.
사용되는 상기 염기의 양은 화합물 (VI)에 비해 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응을 방해하지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디에틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드가 포함된다. 상기 용매들은 적절한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 보통 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득한 화합물 (II-2)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(공정 4)
상기 반응은 수소 대기 하에, 또는 반응을 방해하지 않는 용매 내의 수소원 (예를 들어, 포름산) 및 금속 촉매의 존재 하에 통상적 방법으로 수행된다.
금속 촉매의 예로는 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 산화백금, 래니 니켈, 및 윌킨슨 (Wilkinson's) 촉매가 포함된다.
사용되는 상기 전이 금속 촉매의 양은 화합물 (II-2)에 비해 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 몰 당량이다.
반응을 방해하지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디에틸 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 및 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올이 포함된다. 상기 용매들은 적절한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 보통 약 -50 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득한 화합물 (II-3)은 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
[방법 C]
[식중, Y'은 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 -NR7-의 기를 나타내며 (식중, R7은 상기에서와 동일한 의미를 갖는다); 기타 기호들은 상기에서와 동일한 의미를 갖는다].
상기 방법에서, 화합물 (II-4)는 화합물 (VII)와 화합물 (VIII)의 반응으로 생성된다. 상기 반응은 방법 A에서의 화합물 (III)과 화합물 (IV)의 반응과 동일한 방식으로 수행된다.
이렇게 수득한 화합물 (II-4)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 방법 C에서 출발 화합물로 사용되는 화합물 (VII)은 공지된 화합물이며, 예를 들어 [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 34, p. 2840 (1986)]; [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, p. 2617 (1992)]; WO 98/03505 등에 기술되어 있다. 나아가, 화합물 (VII)은 상기 문헌에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
[방법 D]
[식중, 기호들은 상기에서와 동일한 의미를 갖는다].
상기 방법에서, 화합물 (II-6)은 화합물 (II-5)를 가수분해하여 제조된다.
상기 가수분해 반응은 수화 용매 내에서 산 또는 염기의 존재 하에 통상적 방법으로 수행된다.
산의 예로는 염산, 황산, 아세트산, 및 브롬화수소산이 포함된다.
염기의 예로는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산칼륨 및 탄산나트륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드; 및 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 및 수산화리튬이 포함된다.
사용되는 산 또는 염기의 양은 보통 화합물 (II-5)에 비해 과량이다. 바람직하게는, 사용되는 산의 양은 화합물 (II-5)에 비해 약 2 내지 약 50 당량이며, 사용되는 염기의 양은 화합물 (II-5)에 비해 약 1.2 내지 약 5 당량이다.
수화 용매의 예로는 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디에틸 에테르; 디메틸 술폭시드 및 아세톤으로부터 선택되는 하나 이상의 용매와 물의 용매 혼합물이 포함된다.
반응 온도는 보통 약 -20 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 약 0.1 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득한 화합물 (II-6)은 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 방법 D에서 출발 물질로 사용되는 화합물 (II-5)는 예를 들어, 상기 방법 A 내지 C에 의해 제조된다.
화학식 II에서 R3로 NR9R10을 갖는 화합물 (II-7)은 또한 하기 방법 E로 제조될 수 있다.
[방법 E]
[식중, 기호들은 상기에서와 동일한 의미를 갖는다].
상기 방법에서, 화합물 (II-7)은 화합물 (II-6)을 아미드화시켜 제조된다. 상기 반응은 공지된 방법 자체, 예컨대, 화합물 (II-6) 및 화합물 (IX)가 축합제 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드)에 의해 직접 축합되는 방법, 화합물 (II-6)의 반응성 유도체와 화합물 (IX)가 적절히 반응되는 방법 등에 의해 수행된다. 여기서, 화합물 (II-6)의 반응성 유도체로는 산 무수물, 산 할라이드 (산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드, 또는 혼합 산 무수물 (예를 들어, 메톡시카르본산, 에톡시카르본산, 또는 이소부톡시카르본산과의 무수물)이 예시된다.
산 할라이드가 사용되는 경우, 예를 들어, 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 수행된다.
염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 및 탄산칼륨이 포함된다.
반응을 방해하지 않는 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 및 톨루엔; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디에틸 에테르; 에틸 아세테이트, 및 물이 포함된다. 상기 용매들은 적절한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.
사용되는 화합물 (IX)의 양은 화합물 (II-6)에 비해 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰 당량이다.
반응 온도는 보통 -30 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 0.5 내지 20 시간이다.
또한, 혼합 산 무수물이 사용되는 경우, 화합물 (II-6)과 클로로카르본산 에스테르 (예를 들어, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트)를 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨) 존재 하에 반응시키고, 화합물 (IX)와 더 반응시킨다.
사용되는 화합물 (IX)의 양은 화합물 (II-6)에 비해 보통 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰 당량이다.
반응 온도는 보통 -30 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 0.5 내지 20 시간이다.
이렇게 수득한 화합물 (II-7)은 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 방법 E에서 출발 화합물로 사용되는 화합물 (II-6)은, 예를 들어, 상기 방법 A 내지 D에 의해 제조된다.
[방법 F]
[식중, X2는 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 -NR16- (식중, R16은 상기에서와 동일한 의미를 갖는다)의 기를 나타내며; Z1은 히드록시기, 할로겐 원자 또는 화학식OSO2R17(식중, R17은 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 나타낸다)의 기를 나타내고; 기타 기호들은 상기에서와 동일한 의미를 갖는다].
R17에 대한 "탄소수 1 내지 4의 알킬기" 및 "탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기"로는 상기 R15를 예시하기 위해 언급된 것들이 예시된다.
상기 방법에서, 화합물 (II-9)는 화합물 (II-8)과 화합물 (XI)의 반응으로 제조된다. 상기 반응은 방법 A에서의 화합물 (III)과 화합물 (IV)의 반응과 동일한 방식으로 수행된다.
이렇게 수득한 화합물 (II-9)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 방법 F에서 출발 화합물로 사용되는 화합물 (II-8)은, 예를 들어, [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, p. 1047 (1996)] 등에 기술된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 또한 제조될 수 있다. 나아가, 화합물 (II-8)은 또한 상기 방법 A 내지 E에 의해 제조될 수 있다.
방법 C에서 출발 화합물로 사용되는 화합물 (VIII)은, 예를 들어, 하기 방법 G에 의해 제조될 수 있다.
[방법 G]
[식중, 기호들은 상기에서와 동일한 의미를 갖는다].
상기 반응은 방법 A에서의 화합물 (III)과 화합물 (IV)의 반응과 동일한 방식으로 수행된다. 축합 반응은 화합물 (X)의 반응 후 탈보호될 수 있는 -Y'H 부분이 보호되어 수행될 수 있다. 유용한 보호기에는 벤질기, 메톡시메틸기, 및 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기)가 포함된다.
화학식 II 에서의 R3에 대해 OH를 갖고 W에 대해 -CH2-를 갖는 화합물 (II-10)은 또한 하기 방법 H에 의해 제조될 수 있다.
[방법 H]
[식중, 기호들은 상기에서와 동일한 의미를 갖는다].
(공정 5)
화합물 (XII)는 화합물 (VI) 및 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드를, 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 염기, 예컨대 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨, 및 수소화리튬의 존재 하에 반응시킨 후 가알콜분해를 수행하여 제조될 수 있다.
사용되는 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드의 양은 화합물 (VI)에 비해 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 몰 당량이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (VI)에 비해 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 몰 당량이다.
가알콜분해에 사용되는 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올,및 이소프로판올이 포함된다.
반응을 방해하지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 및 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄이 포함된다. 상기 용매들은 적절한 비의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 보통 약 -100 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득한 화합물 (XII)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 방법 H의 공정 5에서 출발 화합물로 사용되는 화합물 (VI)은, 예를 들어, 상기 방법 B의 공정 2에 의해 제조될 수 있다.
(공정 6)
상기 방법에서, 화합물 (II-10)은 화합물 (XII)을 가수분해시켜 제조된다.
상기 가수분해 반응은 수화 용매 내에서 산 또는 염기의 존재 하에 통상적 방법으로 수행된다.
산의 예로는 염산, 황산, 아세트산, 및 브롬화수소산이 포함된다.
염기의 예로는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산칼륨 및 탄산나트륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드; 및 알칼리 금속 수산화물, 예컨대수산화칼륨, 수산화나트륨, 및 수소화리튬이 포함된다.
사용되는 산 또는 염기의 양은 보통 화합물 (XII)에 비해 과량이다. 바람직하게는, 사용되는 산의 양은 화합물 (XII)에 비해 약 2 내지 약 50 당량이며, 사용되는 염기의 양은 화합물 (XII)에 비해 약 1.2 내지 약 5 당량이다.
수화 용매의 예로는 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디에틸 에테르; 디메틸 술폭시드 및 아세톤로부터 선택되는 하나 이상의 용매와 물의 용매 혼합물이 포함된다.
반응 온도는 보통 약 -20 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃이다.
반응 시간은 보통 약 0.1 내지 약 20 시간이다.
이렇게 수득한 화합물 (II-10)은 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 감압 하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
출발 화합물이 상기 기술된 각각의 반응에서 치환기로서 아미노, 카르복시, 히드록시, 또는 카르보닐을 갖는 경우, 상기 기들은 펩티드 화학 및 이에 도입된 기타 분야에 통상 사용되는 보호기를 가질 수 있다. 필요하다면, 목적 화합물은 반응 후에 보호기를 제거하여 수득될 수 있다.
아미노를 위한 보호기의 예로는 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), C1-6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 벤조일, C7-10아랄킬-카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐), C7-14아르알콕시-카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸, 프탈로일, N,N-디메틸아미노메틸렌, 실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), 및 C2-6알케닐 (예를 들어, 1-알릴)이 포함된다. 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 니트로 등으로 치환될 수 있다.
카르복시를 위한 보호기의 예로는 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), C7-11아랄킬 (예를 들어, 벤질), 페닐, 트리틸, 실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), 및 C2-6알케닐 (예를 들어, 1-알릴)이 포함된다. 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 니트로 등으로 치환될 수 있다.
히드록시를 위한 보호기의 예로는 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), 페닐, 트리틸, C7-10아랄킬 (예를 들어, 벤질), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 벤조일, C7-10아랄킬-카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), 및 C2-6알케닐 (예를 들어, 1-알릴)이 포함된다. 상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필), C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 니트로 등으로 치환될 수 있다.
카르보닐을 위한 보호기의 예로는 고리형 아세탈 (예를 들어, 1,3-디옥산) 및 비고리형 아세탈 (예를 들어, 디-C1-6알킬아세탈)이 포함된다.
또한, 상기 보호기는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 발행 (1980)]에 기술된 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 등을 사용하는 방법, 환원 방법 등이 사용될 수 있다.
화합물 (II)에 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 또는 회전 이성질체가 포함되는 경우, 상기 이성질체들도 또한 화합물 (II)에 포함되며, 합성 또는 분리의 공지된 방법 자체에 의해 단일 물질로 각각 수득될 수 있다. 예를 들어, 광학 이성질체가 화합물 (II)에 존재하는 경우, 상기 화합물로부터 분리되는 광학 이성질체가 또한 화합물 (II)에 포함된다.
광학 이성질체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 광학 이성질체는 광학 활성 합성 중간체를 이용하거나, 통상적 방법으로 최종 산물의 라세미체를 광학 분리하여 수득된다.
광학 분리 방법의 예로는 공지된 방법 자체, 예컨대 분별 재결정화 방법, 키랄 컬럼 방법, 및 부분입체이성질체 방법이 포함된다.
1) 분별 재결정화 방법
라세미체 및 광학 활성 화합물 [예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신초닌, (-)-신초니딘, 브루신] 간에 염이 형성되고, 그 염이 분별 재결정화 등에 의해 분리되고, 원한다면, 중화 공정을 거쳐, 유리 광학 이성질체를 수득하는 방법.
2) 키랄 컬럼 방법
라세미체 또는 그의 염이 광학 이성질체 분리를 위한 컬럼 (키랄 컬럼)에 적용되는 방법. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 광학 이성질체는, 광학 이성질체 혼합물을 키랄 컬럼, 예컨대 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 제조) 또는 키랄 시리즈 (DAICEL Chemical IND. 제조)에 첨가하고, 이를 물, 다양한 완충액 (예를 들어, 포스페이트 완충액), 유기 용매 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민), 또는 그의 용매 혼합물 내에서 전개시켜 분리된다. 기체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 키랄 컬럼, 예컨대 CP-Chirasil-DeX CB (GL Science 제조)가 사용되어 광학 이성질체가 분리된다.
3) 부분입체이성질체 방법
라세미체 혼합물 및 광학 활성 시약을 화학적으로 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물을 수득한 후, 통상적 분리 방법 (예를 들어, 분별 재결정화, 크로마토그래피)을 수행하여 단일 물질을 수득하고, 화학 반응, 예컨대 산 가수분해하여 광학 활성 시약 부분을 제거하여, 목적 광학 이성질체가 수득되는 방법. 예를 들어, 화합물 (I)이 그 분자 내에 히드록시 또는 일차 또는 이차 아미노를 갖는 경우, 상기 화합물, 광학 활성 유기 산 (예를 들어, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산) 등을 축합 반응시켜 각각 에스테르 또는 아미드의 부분입체이성질체를 수득한다. 한편, 화합물 (I)이 카르복실기를 갖는 경우, 상기 화합물 및 광학 활성 아민 또는 알콜 시약을 축합 반응시켜 각각 아미드 또는 에스테르의 부분입체이성질체를 수득한다. 이렇게 분리된 부분입체이성질체 산 가수분해 또는 염기 가수분해 반응시켜, 본래 화합물의 광학 이성질체로 전환시킨다.
본 발명을 이하에서 하기 시험예, 참조예, 실시예 및 제조예에 의해 보다 자세히 설명하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 하기 참조예 및 실시예에서의 %는 달리 언급되지 않는다면 중량 백분율을 의미한다. 실온은 1 내지 30 ℃의 온도를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 염기, 아미노산 및 기타 약어들은 [IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature]에 명시된 약어 또는 해당 분야에서 통상사용되는 약어를 기준으로 하였다. 일부 예를 하기에 나타낸다. 아미노산에 광학 이성질체가 존재할 수 있는 경우, 달리 언급되지 않는다면 L-입체배치이다.
본 명세서에서 서열목록의 서열 번호는 하기 해당 서열을 나타낸다.
[서열 번호 1]
참조예 1에 사용되는 프라이머 PAG-U의 염기 서열을 나타낸다.
[서열 번호 2]
참조예 1에 사용되는 프라이머 PAG-L의 염기 서열을 나타낸다.
[서열 번호 3]
참조예 2에 사용되는 프라이머 XRA-U의 염기 서열을 나타낸다.
[서열 번호 4]
참조예 2에 사용되는 프라이머 XRA-L의 염기 서열을 나타낸다.
[서열 번호 5]
참조예 4에 사용되는 프라이머 PPRE-U의 염기 서열을 나타낸다.
[서열 번호 6]
참조예 4에 사용되는 프라이머 PPRE-L의 염기 서열을 나타낸다.
[서열 번호 7]
참조예 4에 사용되는 프라이머 TK-U의 염기 서열을 나타낸다.
[서열 번호 8]
참조예 4에 사용되는 프라이머 TK-L의 염기 서열을 나타낸다.
시험예 1
마우스에서의 혈당저하 및 지질혈저하 작용
시험 화합물을 분말 사료 (CE-2, Japan Clea) 내에 0.01 % (실시예 12, 30, 89, 186의 화합물), 0.005 % (실시예 7, 80, 82, 181, 182, 184, 256, 262, 283의 화합물), 0.001 % (실시예 9, 104, 110, 155, 156, 160, 167, 169, 172, 174, 176, 189의 화합물), 또는 0.0003 % (실시예 38, 40, 44의 화합물)의 농도로 혼합하고, 비만 및 제2형 당뇨병 모델인 KKAy마우스 (9 내지 12 주령, 1 군 당 5 마우스)에 4 일 동안 자유 급식하였다. 이 기간 동안, 물도 자유 급식하였다. 혈액을 안와 정맥 돌기로부터 샘플링하고, 혈액에서 분리된 혈장 내의 글루코오스 및 트리글리세리드 수준을 L형 Wako Glu2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 또는 L형 Wako TGㆍH (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 각각 이용하여 효소에 의해 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
표에서, 각 처리군의 수치는 비처리군과 비교한 감소 백분율로 나타낸다.
상기 결과는 본 발명의 화합물들이 강력한 혈당저하 및 지질혈저하 효과를 보유하고 있음을 나타낸다. 따라서, 화합물들이 당뇨병, 과지질혈증 (특히 고트리글리세리드혈증), 내당력 장애 등의 예방 또는 치료제로서 유용함이 증명된다.
시험예 2
마우스에서의 전체 콜레스테롤 저하 작용 및 혈장 항-동맥경화증 지수-강화 작용
시험 화합물을 분말 사료 (CE-2, Japan Clea) 내에 0.01 % (실시예 12, 30, 89의 화합물), 0.005 % (실시예 38, 40, 44, 181, 184, 262, 283의 화합물), 또는 0.001 % (실시예 9, 156, 167, 172, 174, 176, 189의 화합물)의 농도로 혼합하고, 비만 및 제 2 형 당뇨병 모델인 KKAy마우스 (9 내지 12 주령, 1 군 당 5 마우스)에 4 일 동안 자유 급식하였다. 이 기간 동안, 물도 자유 급식하였다. 혈액을 안와 정맥 돌기로부터 샘플링하고 혈장을 분리하였다. 전체 콜레스테롤 수준은 L형 Wako Cholesterol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 사용하여 측정하였다. 지단백질을 함유하는 apoB용 침전 시약을 혈장의 일부에 첨가하여, 비-HDL 지단백질을 침전시키고, 생성된 상층액 내의 콜레스테롤 (HDL 콜레스테롤)을 측정하였다. 상기 콜레스테롤 수준에 의해, 혈장 항-동맥경화증 지수 [(HDL 콜레스테롤/전체 콜레스테롤) ×100]를 계산하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표에서, "전체 콜레스테롤 저하 작용 (%)"는 비처리군에서의 전체 콜레스테롤 수준을 100 %로 잡았을 때 처리군에서의 전체 콜레스테롤 수준의 감소 백분율 (%)을 나타낸다. "혈장 항-동맥경화증 지수-강화 작용 (%)"는 비처리군에서의 혈장 항-동맥경화증 지수를 100 %로 잡았을 때, 처리군에서의 혈장 항-동맥경화증 지수의 증가 백분율 (%)을 나타낸다.
상기 결과는, 본 발명의 화합물들이 전체 콜레스테롤 저하 및 혈장 항-동맥경화증 지수-강화 효과를 보유하고 있음을 나타낸다. 따라서, 화합물들은 고콜레스테롤혈증 및/또는 저-HDL-콜레스테롤혈증의 혈장 지단백질 프로필을 개선시킴으로써 동맥경화증 예방 또는 치료제로서 유용함이 증명된다.
시험예 3
(PPARγ-RXRα 이종이량체 리간드 활성)
후술되는 참조예 5에서 수득되는 PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1 세포를 10 % 소 태아 혈청 (Life Technologies, Inc. (USA) 제조) 함유 HAM F12 배지 (NISSUISEIYAKU 제조)에서 배양한 후, 2 ×104세포/웰의 밀도로 96-웰 백색 플레이트 (Corning Costar Corporation (USA) 제조)에 접종하고, 37 ℃ CO２기체 인큐베이터에서 하룻밤 동안 배양하였다.
96 웰 백색 플레이트를 PBS (포스페이트-완충 식염수)로 세정한 후, 0.1 % 무지방산 소 혈청 알부민 (BSA) 함유 HAM F12 배지 90 ㎕ 및 시험 화합물 10 ㎕을 첨가하고, 37 ℃ CO２기체 인큐베이터에서 48 시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후, PIKKAGENE 7.5 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조) 40 ㎕를 첨가하였다. 교반 후, 루시퍼라아제 활성을 Lumistar (BMG Labtechnologies GmbH (Germany) 제조)를 사용하여 측정하였다.
비처리군에서의 루시퍼라아제 활성을 1로 잡고, 각 시험 화합물의 루시퍼라아제 활성을 기준으로 배가 유도 (fold induction)를 계산하였다. 시험 화합물 농도값 및 증가 배수를 PRISM 2.01 (GraphPad Software Inc. (USA) 제조)를 사용해 분석하여, 최대 배가 유도의 50 %를 얻기 위한 시험 화합물의 유효 농도인 EC50값을 계산하였다. 표 3에 결과를 나타낸다.
상기 결과는, 본 발명의 화합물들이 강력한 PPARγ-RXRα 이종이량체 리간드 활성을 가짐을 나타낸다.
참조예 1
(인간 PPARγ 유전자 클로닝)
[Greene 등 (Gene Expr., 1995, Vol.4(4-5), 페이지 281 - 299)]에 보고된 PPARγ 유전자의 염기 서열을 참조로 제조된 하기에 나타낸 프라이머 세트를 사용하는 PCR 방법에 의해, 심장 cDNA (Toyobo Co., Ltd. 제조, 상표명: QUICK-Clone cDNA)를 주형으로 사용하여 인간 PPARγ 유전자를 클로닝하였다.
PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3' (서열 번호 1)
PAG-L: 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3' (서열 번호 2)
PCR 반응은 AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)을 사용하여 핫 스타트 (Hot Start) 방법에 의해 수행하였다. 일차로, 10 ×LA PCR 완충액 2 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 3 ㎕, 각각의 12.5 μM 프라이머 용액 2.5 ㎕ 및 멸균 증류수 10 ㎕를 혼합하여 바닥층 용액 혼합물을 수득하였다. 주형인 인간 심장 cDNA (1 ng/㎖) 1 ㎕, 10 ×LA PCR 완충액 3 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 1 ㎕, TaKaRa LA Taq DNA 중합효소 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조) 0.5 ㎕ 및 멸균 증류수 24.5 ㎕를 혼합하여 상층 용액 혼합물을 수득하였다.
상기 기술된 바닥층 용액 혼합물에, AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조) 1 유닛을 첨가하여, 70 ℃에서 5 분 후 얼음에서 5 분 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물에 상층 용액 혼합물을 첨가하여, PCR 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 포함하는 튜브를 열 싸이클러 (Perkin Elmer (USA) 제조)에 세팅하고, 95 ℃에서 2 분 동안 처리하였다. 95 ℃에서 15 초 및 68 ℃에서 2 분 간의 싸이클을 35 회 반복한 후, 튜브를 72 ℃에서 8 분 동안 처리하였다.
이렇게 수득한 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1 %) 상에서 전기영동하고, PPARγ유전자를 포함하는 1.4 kb DNA 단편을 겔로부터 회수한 후, pT7 Blue-T 벡터 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)에 삽입하여, 플라스미드 pTBT-hPPARγ를 수득하였다.
참조예 2
(인간 RXRα 유전자 클로닝)
[Mangelsdorf, D. J. 등 (Nature, 1990, Vol. 345 (6272), 페이지 224 - 229)]에 보고된 RXRα 유전자의 염기 서열을 참조로 제조된 하기 나타낸 프라이머 세트를 사용하는 PCR 방법에 의해, 주형으로 신장 cDNA (Toyobo Co., Ltd. 제조, 상표명: QUICK-Clone cDNA)를 사용하여 인간 RXRα 유전자를 클로닝하였다.
XRA-U: 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3' (서열 번호 3)
XRA-L: 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (서열 번호 4)
PCR 반응을 AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)를 사용하여 핫 스타트 방법에 의해 수행하였다. 일차로, 10 ×LA PCR 완충액 2 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 3 ㎕, 각각의 12.5 μM 프라이머 용액 2.5 ㎕ 및 멸균 증류수 10 ㎕를 혼합하여, 바닥층 용액 혼합물을 수득하였다. 주형인 인간 신장 cDNA (1 ng/㎖) 1 ㎕, 10 ×LA PCR 완충액 3 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 1 ㎕, TaKaRa LA Taq DNA 중합효소 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조) 0.5 ㎕ 및 멸균 증류수 24.5 ㎕를 혼합하여 상층 용액 혼합물을 수득하였다.
상기 기술된 바닥층 용액 혼합물에, AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조) 1 유닛을 첨가하여, 70 ℃에서 5 분 후 얼음에서 5 분 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물에 상층 용액 혼합물을 첨가하여, PCR 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 포함하는 튜브를 열 싸이클러 (Perkin Elmer (USA) 제조)에 세팅하고, 95 ℃에서 2 분 동안 처리하였다. 95 ℃에서 15 초 및 68℃에서 2 분 간의 싸이클을 35 회 반복한 후, 튜브를 72 ℃에서 8 분 동안 처리하였다.
이렇게 수득한 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1 %) 상에서 전기영동하고, RXRα 유전자를 포함하는 1.4 kb DNA 단편을 겔로부터 회수한 후, pT7 Blue-T 벡터 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)에 삽입하여, 플라스미드 pTBT-hRXRα를 수득하였다.
참조예 3
(인간 PPARγ, RXRα를 발현하는 플라스미드의 구축)
플라스미드 pVgRXR (Invitrogen (USA) 제조)의 7.8 kb FspI-NotI 단편을 참조예 2에서 수득한 플라스미드 pTBT-hRXRα의 RXRα 유전자를 포함하는 0.9 kb FspI-NotI 단편에 결찰시켰다. 이어서, pVgRXR2를 BstXI으로 절단한 후, T4DNA 중합효소 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)로 처리하여 블런트(blunt) 말단을 수득하였다. 이어서 KpnI에서 절단하여, 6.5 kb DNA 단편을 수득하였다.
한편, 참조예 1에서 수득한 플라스미드 pTBT-hPPARγ를 Sal I으로 절단한 후, T4DNA 중합효소 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)로 처리하여 블런트 말단을 수득하였다. 이어서 KpnI에서 절단하여 인간 PPARγ 유전자를 포함하는 1.4 kb DNA 단편을 수득하였다.
두 DNA 단편을 결찰시켜 플라스미드 pVgRXR2-hPPARγ를 구축하였다.
참조예 4
(리포터 플라스미드의 구축)
아실 CoA 산화효소의 PPAR-반응 요소 (PPRE)를 포함하는 DNA 단편을 하기 5'-말단 인산화 합성 DNA를 이용하여 제조하였다.
PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3'(서열 번호 5)
PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (서열 번호 6)
일차로, PPRE-U와 PPRE-L를 어닐링시키고, 플라스미드 pBlue Script SK+의 Sal I 부위에 삽입하였다. 삽입 단편의 염기 서열을 결정하여, 4 개 PPRE가 일렬로 결찰된 플라스미드 pBSS-PPRE4를 선택하였다.
[Luckow, B 등 (Nucleic Acids Res., 1987, Vol.15(13), p.5490)]에 보고된 티미딘 키나아제의 프로모터 영역의 염기 서열을 참조로 제조된 하기에 나타낸 프라이머를 사용하는 PCR 방법에 의해, pRL-TK 벡터 (Promega (USA) 제조)를 주형으로 사용하여 HSV 티미딘 키나아제 미니멈 프로모터 (TK 프로모터) 영역을 클로닝하였다.
TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (서열 번호 7)
TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' (서열 번호 8)
PCR 반응을 AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.)를 사용하여 핫 스타트 방법에 의해 수행하였다. 일차로, 10 ×LA PCR 완충액 2 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 3 ㎕, 각각의 12.5 μM 프라이머 용액 2.5 ㎕ 및 멸균 증류수 10 ㎕를 혼합하여 바닥층 용액 혼합물을 수득하였다. 주형인 pRL-TK 벡터 (Promega (USA) 제조) 1 ㎕, 10 ×LA PCR 완충액 3 ㎕, 2.5 mM dNTP 용액 1 ㎕, TaKaRa LA Taq DNA 중합효소 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조) 0.5 ㎕ 및 멸균 증류수 24.5 ㎕를 혼합하여 상층 용액 혼합물을 수득하였다.
상기 기술된 바닥층 용액 혼합물에, AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조) 1 유닛을 첨가하여, 70 ℃에서 5 분 후 얼음에서 5 분 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물에 상층 용액 혼합물을 첨가하여, PCR 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 포함하는 튜브를 열 싸이클러 (Perkin Elmer (USA) 제조)에 세팅하고, 95 ℃에서 2 분 동안 처리하였다. 95 ℃에서 15 초 및 68 ℃에서 2 분 간의 싸이클을 35 회 반복한 후, 튜브를 72 ℃에서 8 분 동안 처리하였다.
이렇게 수득한 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1 %) 상에서 전기영동하고, TK 프로모터를 포함하는 140 b DNA 단편을 겔로부터 회수한 후, pT7 Blue-T 벡터 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)에 삽입하였다. 이렇게 수득한 플라스미드를 제한 효소 Bg1 II 및 NcoI으로 절단하여 TK 프로모터를 포함하는 단편을 수득하고, 플라스미드 pGL3-기본 벡터 (Promega (USA) 제조)의 Bg1 II-NcoI 단편에 결찰시켜, 플라스미드 pGL3-TK를 수득하였다.
이렇게 수득한 플라스미드 pGL3-TK의 4.9 kb NheI-XhoI 단편을 플라스미드 pBSS-PPRE4의 200 b NheI-XhoI 단편에 결찰시켜, 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK를 수득하였다.
이렇게 수득한 상기 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK를 BamHI (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)으로 절단한 후, T4DNA 중합효소 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)로 처리하여, 블런트 말단을 형성시킴으로써, DNA 단편을 수득하였다.
한편, pGFP-C1 (Toyobo Co., Ltd. 제조)를 Bsu36I (NEB)로 절단한 후 T4DNA 중합효소 (TAKARA SHUZO CO., LTD. 제조)로 처리하여 블런트 말단을 형성시킴으로써, 1.6 kb의 DNA 단편을 수득하였다.
두 DNA 단편을 결찰시켜 리포터 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK 네오를 수득하였다.
참조예 5
(인간 PPARγ-및 RXRα-발현 플라스미드 및 리포터 플라스미드의 CHO-K1 세포 내로의 삽입, 및 발현 세포의 구축)
10 % 소 태아 혈청 (Life Technologies, Inc. (USA) 제조)이 보충된 HAM F12 배지 (NISSUI SEIYAKU 제조)를 함유하는 750 ㎖ 조직 배양 플라스크 (Corning Costar Corporation (USA) 제조)에서 배양된 CHO-K1 세포를 0.5 g/L 트립신-0.2 g/L EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) (Life Technologies, Inc. (USA) 제조)로 처리하여 스크랩한 후, 세포를 PBS (포스페이트-완충 식염수) (Life Technologies, Inc. (USA) 제조)로 세정하고 원심분리 (1000 rpm, 5 분) 한 후, PBS에 현탁시켰다. 이어서, DNA를 유전자 PULSER (Bio-Rad Laboratories (USA) 제조)를 사용하여 하기 조건 하에 세포 내로 도입하였다.
즉, 0.4 cm 간격의 큐벳에, 8 ×106세포 및 참조예 3에서 수득한 플라스미드 pVgRXR2-hPPARγ 10 ㎍ 및 참조예 4에서 수득한 리포터 플라스미드 pGL3-4ERPP-TK neo 10 ㎍을 첨가하고, 960 μF의 전기 용량 하에 전압 0.25 kV로 일렉트로포레이션하였다. 이어서, 세포를 10 % 소 태아 혈청을 함유하는 HAM F12 배지로 옮겨서 24 시간 동안 배양한 후, 세포를 다시 스크랩하여 원심분리하고, 이어서 500 ㎍/㎖의 제네티신 (GENETICIN, Life Technologies, Inc. (USA) 제조) 및 250 ㎍/㎖의 제오신 (ZEOCIN, Invitrogen (USA) 제조)가 보충된 10 % 소 태아 혈청 함유 HAM F12 배지에 현탁시키고, 104세포/㎖의 밀도로 희석하여 96-웰 플레이트 (Corning Costar Corporation (USA) 제조)에 접종하고, 37 ℃ CO２기체 인큐베이터에서 배양하여, 제네티신(GENETICIN)- 및 제오신(ZEOCIN)-내성 형질전환체를 수득하였다.
이어서, 이렇게 수득한 형질전환체 세포주를 24-웰 플레이트 (Corning Costar Corporation (USA) 제조)에서 배양하여, 피오글리타존 히드로클로라이드 10μM의 첨가에 의해 루시퍼라아제가 발현 및 유도된 세포주, 즉 PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1 세포를 선택하였다.
참조예 6
리튬 알루미늄 히드리드 (2.53 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 내의 메틸 1-(4-벤질옥시벤질)-4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (21.52 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (30.00 g) 및 헥산 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, [1-(4-벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (19.68 g, 수율: 98 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 122 - 123 ℃.
참조예 7
[1-(4-벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (19.00 g), 활성 이산화망간 (41.19 g), 및 테트라히드로푸란 (300 ㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 1-(4-벤질옥시벤질)-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (18.56 g, 수율: 98 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시켰다. 융점: 100 - 101 ℃.
참조예 8
에틸 (E)-3-[1-(4-벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트 (19.50 g), 5 % 팔라듐-탄소 (20.00 g), 및 테트라히드로푸란 (200 ㎖)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 수소 대기 하에 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (14.92 g, 수율: 96 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 오일성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ：1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.58 (2H, m), 2.88-3.02 (2H, m),4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.93 (2H, s), 6.46-6.54 (1H, m), 6.66-6.84 (3H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.14-7.44 (5H, m).
참조예 9
리튬 알루미늄 히드리드 (232 mg)를 메틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (2.92 g), 디에틸 에테르 (50 ㎖), 및 테트라히드로푸란 (25 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여, [1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (2.37 g, 수율: 86 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 비결정성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ : 2.43 (3H, s), 4.64 (2H, s), 4.99 (4H, s like), 6.73-6.77 (1H, m), 6.80-6.83 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.12-7.56 (10H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
참조예 10
[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (3.98 g), 활성 이산화망간 (8.00 g), 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (2.85 g, 수율: 72 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 117 - 118 ℃.
참조예 11
리튬 알루미늄 히드리드 (305 mg)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (40 ml) 내의 메틸 1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질-4-페닐-3-피롤카르복실레이트 (1.78 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 [1-[4-[2-[N-메틸-[N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (1.45 g, 수율: 87 %)을 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.35-1.5 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.18 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.63 (2H, d, J=4.5 Hz), 4.96 (2H, s), 6.45-6.6 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15-7.6 (6H, m), 8.1-8.2 (1H, m).
참조예 12
[1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (1.45 g), 활성 이산화망간 (4.0 g) 및 테트라히드로푸란 (60 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켜, 1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (1.40 g, 수율 97 %)를 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.15 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.19 (2H, t, J=5.5 Hz), 5.02 (2H, s), 6.45-6.6 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.2-7.5 (7H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 9.84 (1H, s).
참조예 13
리튬 알루미늄 히드리드 (0.258 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (30 ml) 내의 메틸 1-(6-벤질옥시-2-나프틸메틸)-4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (3.04 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (2.19 g) 및 헥산 (30 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-(6-벤질옥시-2-나프틸메틸)-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (2.54 g, 수율: 89 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 116-117 ℃.
참조예 14
[1-(6-벤질옥시-2-나프틸메틸)-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (2.39 g), 활성 이산화망간 (4.80 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-(6-벤질옥시-2-나프틸메틸)-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (2.24 g, 수율: 94 %)를 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 140-141 ℃.
참조예 15
에틸 (E)-3-[1-(6-벤질옥시-2-나프틸메틸)-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트 (1.46 g), 5 % 팔라듐-탄소 (1.5 g), 에탄올 (15 ml) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 수소 대기 하에 실온에서 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[1-(6-히드록시-2-나프틸메틸)-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트 (1.08 g, 수율: 90 %)를 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.10 (2H, s), 5.57 (1H, br.s), 6.55 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.07-7.45 (8H, m), 7.54 (1H, s), 7.60-7.71 (2H, m).
참조예 16
리튬 알루미늄 히드리드 (0.25 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (30 ml) 내의 에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)피롤-3-카르복실레이트 (2.40 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (2.13 g) 및 헥산 (30 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)-3-피롤릴]메탄올 (2.09 g, 수율: 95 %)을 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.44 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.99 (4H, s), 6.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.94-7.22 (6H, m), 7.36-7.69 (5H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.46-8.53 (1H, m).
참조예 17
1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)-3-피롤릴]메탄올 (2.01 g), 활성 이산화망간 (5.09 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)피롤-3-카르브알데히드 (1.71 g, 수율: 85 %)를 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.44 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.96-7.28 (6H, m), 7.38-7.49 (4H, m), 7.62-7.74 (1H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.54-8.60 (1H, m), 10.16 (1H, s).
참조예 18
메탄술포닐 클로라이드 (5.03 ml)를 3,5-디벤질옥시벤질 알콜 (16.0 g), 트리에틸아민 (9.06 ml) 및 테트라히드로푸란 (200 ml)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3,5-디벤질옥시벤질 메탄술포네이트 (22.20 g, 수율: 91 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 85-86 ℃.
참조예 19
리튬 알루미늄 히드리드 (1.97 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (250 ml) 내의 메틸 1-(3,5-디벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤카르복실레이트 (26.2 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (16.1 g) 및 헥산 (250 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-(3,5-디벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (24.20 g, 수율: 98 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 115-116 ℃.
참조예 20
[1-(3,5-디벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (23.8 g), 활성 이산화망간 (50.00 g) 및 테트라히드로푸란 (200 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-(3,5-디벤질옥시벤질)-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (23.10 g, 수율: 97 %)를 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 117-118 ℃.
참조예 21
에틸 (E)-3-[1-(3,5-디벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트 (19.0 g), 5 % 팔라듐-탄소 (40.0 g), 에탄올 (200 ml) 및 테트라히드로푸란 (200 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 수소 대기 하에 실온에서 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[1-(3,5-디히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (12.10 g, 수율: 95 %)를 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.49 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.93 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.01 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.77 (2H, s), 6.09 (2H, d, J=2.2 Hz), 6.24 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.33 (2H, s), 6.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.4Hz), 7.14-7.37 (5H, m).
참조예 22
리튬 알루미늄 히드리드 (884 mg)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 내의 에틸 1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (9.61 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]메탄올 (23.10 g, 수율: 97 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 88-89 ℃.
참조예 23
티오닐 클로라이드 (1.83 ml)를 0 ℃에서 톨루엔 (100 ml) 내의 [1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]메탄올 (8.43 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ml)에 용해시키고, 이 용액을 0 ℃에서 디에틸 말로네이트 (18.3 g), 수소화나트륨 (60 %, 유성, 3.65 g) 및 테트라히드로푸란 (100 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 디에틸 2-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]메틸말로네이트 (9.50 g, 수율: 81 %)를 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.15 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 3.52 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.08 (4H, q, J=7.1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15-7.47 (11H, m), 7.60-7.66 (2H, m).
참조예 24
메틸 3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), 5 % 팔라듐-탄소 (1.00 g) 및 테트라히드로푸란 (10 ml)의 혼합물을 18 시간 동안 수소 대기 하에 실온에서 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 메틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (325 mg, 수율: 80 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 87-88 ℃.
참조예 25
메탄술포닐 클로라이드 (3.37 g)를 0 ℃에서 2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에탄-1-올 (7.0 g), 트리에틸아민 (2.97 g) 및 에틸 아세테이트 (300 ml)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸 메탄술포네이트 (8.44 g, 수율: 96 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 66-67 ℃.
참조예 26
4-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일메틸)페녹시메틸]-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.62 g), 옥시염화인 (1.00 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물을 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (950 mg, 수율: 55 %)를 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.43 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.97 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 7.10 (2H, d, J=9 Hz), 7.4-7.5 (3H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 9.92 (1H, s).
참조예 27
리튬 알루미늄 히드리드 (262 mg)를 0 ℃에서 디에틸 에테르 (50 ml) 내의 메틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (3.50 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올 (3.04 g, 수율: 92 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.72-1.87 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.99 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17-7.46 (9H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
참조예 28
메탄술포닐 클로라이드 (0.625 ml)를 0 ℃에서 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로판-1-올 (2.98 g), 트리에틸아민(1.74 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (50 ml)에 용해시킨 후, 요오드화나트륨 (1.86 g)을 첨가하고, 용액을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 농축시켜, 1-요오도-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로판 (3.60 g, 수율 98 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.96-2.08 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.69-2.77 (2H, m), 3.15 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.99 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.48 (9H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
참조예 29
1-요오도-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로판 (1.75 g), 시안화나트륨 (291 mg) 및 디메틸 술폭사이드 (5 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 4-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]부티로니트릴 (1.34 g, 수율: 92 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.76-1.92 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.99 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.47 (9H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
참조예 30
수소화나트륨 (60 %, 유성, 476 mg)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 내의 디에틸 말로네이트 (2.37 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (15 ml) 내의 1-요오도-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로판 (1.75 g)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 이를 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 디에틸 2-[3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로필]말로네이트 (1.63 g, 수율: 88 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.23 (6H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.29 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.15 (4H, q,J=7.1 Hz), 4.99 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17-7.47 (9H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
참조예 31
리튬 알루미늄 히드리드 (2.03 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (150 ml) 내의 에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (40.00 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1H-피라졸-4-일]메탄올 (35.91 g, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 157-158 ℃.
참조예 32
[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1H-피라졸-4-일]메탄올 (27.02 g), 활성 이산화망간 (52.29 g), 클로로포름 (50 ml) 및 테트라히드로푸란 (300 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (25.69 g, 수율: 95 %)를 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 155-156 ℃.
참조예 33
리튬 알루미늄 히드리드 (0.98 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (75 ml) 내의 에틸 1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (19.16 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-일]메탄올 (17.25 g, 수율: 96 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 80-81 ℃.
참조예 34
[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-일]메탄올 (16.59 g), 활성 이산화망간 (35.19 g) 및 테트라히드로푸란 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된결정을 여과에 의해 수집하여, 1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (14.73 g, 수율: 89 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 109-110 ℃.
참조예 35
리튬 알루미늄 히드리드 (0.58 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 내의 메틸 3-이소프로필-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (9.02 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 [3-이소프로필-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]메탄올 (8.20 g, 수율: 97 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 98-99 ℃.
참조예 36
에틸 3-옥소헥사노에이트 (15.80 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (17.9 g)의 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (200 ml)에 용해시키고 탈기시킨 후, 벤질히드라진 디히드로클로라이드 (22.0 g)를 첨가하고, 용액을 질소 대기 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:9, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 1-벤질-5-프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (22.81 g, 수율: 84 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.32 (2H, s), 7.08-7.13 (2H, m), 7.26-7.34 (3H, m), 7.92 (1H, s).
참조예 37
리튬 알루미늄 히드리드 (2.58 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (300 ml) 내의 에틸 1-벤질-5-프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (18.50 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (21.88 g) 및 헥산 (100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켜, (1-벤질-5-프로필-1H-피라졸-4-일)메탄올 (14.99 g, 수율: 96 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.38-1.57 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6Hz), 4.52 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.51 (1H, s).
참조예 38
(1-벤질-5-프로필-1H-피라졸-4-일)메탄올 (14.99 g), 활성 이산화망간 (30.0 g) 및 테트라히드로푸란 (300 ml)의 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 1-벤질-5-프로필-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (10.69 g, 수율: 72 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 0.93 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=8.0 Hz), 5.33 (2H, s), 7.11-7.16 (2H, m), 7.26-7.37 (3H, m), 7.96 (1H, s), 9.88 (1H, s).
참조예 39
수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.25 g)를 0 ℃에서 1-벤질-5-프로필-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (12.60 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (10.69 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 (E)-3-(1-벤질-5-프로필-1H-피라졸-4-일)프로페노에이트 (11.90 g, 수율: 85 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36-1.60 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=7.6 HZ)), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.30 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.26-7.37 (3H, m), 7.50 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.77 (1H, s).
참조예 40
에틸 (E)-3-(1-벤질-5-프로필-1H-피라졸-4-일)프로페노에이트 (6.00 g), 5 % 팔라듐-탄소 (12.0 g), 포름산 (50 ml) 및 에탄올 (100 ml)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-(3-프로필-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (3.45 g, 수율: 82 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 0.97 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.76 (2H, m), 2.50-2.79 (6H, m), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.34 (1H, s).
참조예 41
에틸 벤조일아세테이트 (20.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (18.59 g)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (200 ml)에 용해시키고 탈기시킨 후, 벤질히드라진 디히드로클로라이드 (22.25 g)를 첨가하고, 용액을 질소 대기 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:6, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (20.9 g, 수율: 66 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: 78-79 ℃.
참조예 42
리튬 알루미늄 히드리드 (2.50 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (300 ml) 내의 에틸 1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (20.2 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (21.23 g) 및 헥산 (100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 (1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 (17.4 g, 수율: 100 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 4.46 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.23-7.32 (5H, m), 7.41-7.45 (3H, m), 7.69 (1H, s).
참조예 43
(1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 (9.76 g), 활성 이산화망간 (20.0 g) 및 테트라히드로푸란 (200 ml)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (7.30 g, 수율: 75 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 99-100 ℃.
참조예 44
수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.28 g)를 0 ℃에서 1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (7.00 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (6.59 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 (E)-3-(1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)프로페노에이트 (6.30 g, 수율: 71 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 62-63 ℃.
참조예 45
에틸 (E)-3-(1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)프로페노에이트 (300 mg), 5 % 팔라듐-탄소 (600 mg), 포름산 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (120 mg, 수율: 55 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.98 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.38-7.58 (6H, m).
참조예 46
리튬 알루미늄 히드리드 (1.93 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (150 ml) 내의 에틸 3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (15.00 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (21.03 g) 및 헥산 (100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다.수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, [3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (11.38 g)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 116-117 ℃.
참조예 47
수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.80 g)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 내의 [3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (3.20 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 4-플루오로벤즈알데히드 (2 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤즈알데히드 (4.26 g, 수율: 86 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 84-85 ℃.
참조예 48
붕수소화나트륨 (0.25 g)을 0 ℃에서 4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤즈알데히드 (3.50 g), 메탄올 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (25 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 묽은 염산을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤질 알콜 (3.41 g, 수율: 97 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 83-84 ℃.
참조예 49
수소화나트륨 (60 %, 유성, 180 mg)를 0 ℃에서 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (1.00 g), 벤질 4-클로로메틸벤조에이트 (1.17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 벤질 4-[4-(3-에톡시-3-옥소-1-프로필)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조에이트 (1.68 g, 수율: 88 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.35 (4H, s), 7.25-7.46 (11H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 8.02-8.07 (2H, m).
참조예 50
벤질 4-[4-(3-에톡시-3-옥소-1-프로필)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조에이트 (1.67 g), 5 % 팔라듐-탄소 (2.00 g), 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 4-[4-(3-에톡시-3-옥소-1-프로필)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조에이트 (1.08 g, 수율: 79 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점 97-98 ℃.
참조예 51
수소화나트륨 (60 %, 유성, 850 mg)를 0 ℃에서 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (4.69 g), 벤질 3-클로로메틸벤조에이트 (5.50 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 5 % 팔라듐-탄소 (12.0 g) 및 에탄올 (200 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-(3-에톡시-3-옥소-1-프로필)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조에이트 (2.41 g, 수율 33 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 101-102 ℃.
참조예 52
티오닐 클로라이드 (4.35 g)를 0 ℃에서 톨루엔 (100 ml) 내의 (1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 (8.06 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 10 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 1-벤질-4-클로로메틸-5-페닐-1H-피라졸 (8.31 g, 수율: 96 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 4.44 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.22-7.36 (5H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.72 (1H, s).
참조예 53
1-벤질-4-클로로메틸-5-페닐-1H-피라졸 (8.31 g), 시안화칼륨 (2.87 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다.잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 (1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아세토니트릴 (3.50 g, 수율: 44 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.45 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.19-7.30 (5H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.67 (1H, s).
참조예 54
(1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아세토니트릴 (3.50 g), 4N 수산화칼륨 수용액 (16 ml) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, (1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아세트산 (3.70 g, 수율: 99 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.42 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.22-7.26 (5H, m), 7.40-7.44 (3H, m), 7.65 (1H, s).
참조예 55
(1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아세트산 (3.70 g), 진한 황산 (0.5 ml) 및 에탄올 (200 ml)의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:6, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 (1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (3.62 g, 수율: 89 %)를 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.38 (2H, s), 4.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.21-7.28 (5H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.63 (1H, s).
참조예 56
에틸 (1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (3.60 g), 5 % 팔라듐-탄소 (7.00 g), 포름산 (40 ml) 및 에탄올 (150 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, 에틸 (3-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (2.33 g, 수율: 90 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.61 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.36-7.64 (6H, m).
참조예 57
에틸 (1-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (800 mg), 5 % 팔라듐-탄소 (1.50 g), 테트라히드로푸란 (20 ml) 및 에탄올 (30 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 [1-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (400 mg, 수율: 63 %)를 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.11 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.57 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.36 (1H, br.s), 6.69-6.74 (2H, m), 6.93-6.98 (2H, m), 7.26-7.45 (4H, m), 7.58-7.62 (2H, m).
참조예 58
리튬 알루미늄 히드리드 (323 mg)를 0 ℃에서 에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.55 g), 디에틸 에테르 (25 ml) 및 테트라히드로푸란 (25 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 물 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과하여, [1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]메탄올 (2.93 g, 수율: 92 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 100-101 ℃.
참조예 59
[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]메탄올 (2.82g), 활성 이산화망간 (6.00 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.63 g, 수율: 94 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.44 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.84 (1H, s), 7.97-8.04 (3H, m), 9.82 (1H, s).
참조예 60
수소화나트륨 (60 %, 유성, 880 mg)를 0 ℃에서 3,5-디메틸피라졸 (2.11 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (6.28 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸 (5.49 g, 수율: 74 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 86-87 ℃.
참조예 61
에틸 3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (11.53 g), 벤질 브로마이드 (18 ml), 탄산칼륨 (21.12 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (13.52 g, 수율: 95 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 71-72 ℃.
참조예 62
리튬 알루미늄 히드리드 (6.64 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (500 ml) 내의 에틸 1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (58.90 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 (1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)메탄올 (45.30 g, 수율:88 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 79-80 ℃.
참조예 63
(1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)메탄올 (14.70 g), 활성 이산화망간 (30.00 g) 및 테트라히드로푸란 (200 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (13.10 g, 수율: 90 %)를 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 85-86 ℃.
참조예 64
수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.94 g)를 0 ℃에서 1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (12.90 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (9.60 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 (E)-3-(1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)프로페노에이트 (14.50 g, 수율: 91 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 88-89 ℃.
참조예 65
에틸 (E)-3-(1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)프로페노에이트 (14.30 g), 5 % 팔라듐-탄소 (28.00 g), 에탄올 (150 ml) 및 테트라히드로푸란 (150 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 3-(1-벤질-3-히드록시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (9.01 g, 수율: 83 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 75-76 ℃.
참조예 66
수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.28 g)를 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 내의 에틸 3-(1-벤질-3-히드록시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (8.78 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 요오도에탄 (2.82 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N 염산 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-(1-벤질-3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (8.80 g, 수율: 91 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.48-2.55 (2H,m), 2.62-2.70 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.26-7.37 (3H, m).
참조예 67
에틸 3-(1-벤질-3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (21.20 g), 5 % 팔라듐-탄소 (40.00 g), 에탄올 (200 ml) 및 포름산 (100 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액 및 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (10.70 g, 수율: 72 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.51-2.59 (2H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.18 (1H, s), 9.15 (1H, s).
참조예 68
에틸 3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (5.32 g), 5 % 팔라듐-탄소 (3.45 g) 및 테트라히드로푸란 (100 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (3.56 g, 수율: 86 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.44-2.72 (4H, m), 4.03-4.29 (4H, m), 4.96 (2H, s), 6.58-6.68 (2H, m), 6.90-7.03 (3H, m).
참조예 69
리튬 알루미늄 히드리드 (1.52 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (200 ml) 내의 에틸 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-벤질옥시벤질옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (11.00 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-벤질옥시벤질옥시)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (7.11 g, 수율: 70 %)을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 128-129 ℃.
참조예 70
[1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-벤질옥시벤질옥시)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (6.84 g), 활성 이산화망간 (14.00 g) 및 테트라히드로푸란 (70 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-벤질옥시벤질옥시)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (6.50 g, 수율: 95 %)를 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 138-139 ℃.
참조예 71
에틸 (E)-3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-벤질옥시벤질옥시)-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (6.61 g), 5 % 팔라듐-탄소 (13.00 g), 에탄올 (150 ml) 및 테트라히드로푸란 (150 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-히드록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.98 g, 수율: 89 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 143-144 ℃.
참조예 72
수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.40 g)를 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 내의 5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메탄올 (9.46 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (50 ml) 내의 메틸 2-클로로-4-피리딘카르복실레이트 (8.58 g)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-4-피리딘카르복실레이트 (2190 mg, 수율: 14 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 106-107 ℃.
참조예 73
리튬 알루미늄 히드리드 (228 mg)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (20 ml) 내의 메틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-4-피리딘카르복실레이트 (1.95 g)의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (1.93 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-4-피리딜메탄올 (1.37 g, 수율: 77 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 100-101 ℃.
참조예 74
2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-4-피리딜메탄올 (1.19 g) 및 티오닐 클로라이드 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (680 mg, 수율: 54 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 104-105 ℃.
참조예 75
메틸 5-히드록시-3-피리딘카르복실레이트 (9.84 g), 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (13.40 g), 탄산칼륨 (8.90 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 메틸 5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딘카르복실레이트 (12.42 g, 수율: 59 %)를 담황색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 119-120 ℃.
참조예 76
리튬 알루미늄 히드리드 (1.02 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (100 ml) 내의 메틸 5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딘카르복실레이트 (10.70 g)의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (8.93 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다.침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메탄올 (8.93 g, 수율: 91 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 111-112 ℃.
참조예 77
5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메탄올 (1.33 g) 및 티오닐 클로라이드 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 테트라히드로푸란-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 3-클로로메틸-5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (911 mg, 수율: 64 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 98-99 ℃.
참조예 78
붕수소화나트륨 (0.378 g)을 실온에서 4-메톡시-3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤즈알데히드 (3.23 g), 테트라히드로푸란 (15 ml) 및 메탄올 (15 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 4-메톡시-3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜의 결정을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켜, 담황색의 판상 결정 (3.22 g, 99 %)을 수득하였다. 융점: 144-145 ℃.
참조예 79
4-메톡시-3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (3.22 g), 티오닐 클로라이드 (0.73 ml) 및 톨루엔 (50 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 4-(5-클로로메틸-2-메톡시페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (2.59 g, 수율: 75 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 129-130 ℃.
참조예 80
붕수소화나트륨 (378 g)을 실온에서 3-에톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤즈알데히드 (3.37 g), 테트라히드로푸란 (50 ml) 및 메탄올 (50 ml)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, 3-에톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (3.28 g, 수율: 97 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 130-131 ℃.
참조예 81
티오닐 클로라이드 (0.73 ml)를 실온에서 3-에톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (3.05 g), 테트라히드로푸란 (25 ml) 및 톨루엔 (50 ml)의 혼합물에 천천히 적가하고, 이를 80 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, 4-(4-클로로메틸-2-에톡시페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (2.94 g, 수율: 91 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 138-139 ℃.
참조예 82
수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.40 g)를 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (70 ml) 내의 메틸 3-히드록시이소옥사졸-5-카르복실레이트 (5.01 g)의 용액에 첨가하고, 이를 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (7.26 g)을 혼합물에 첨가하였다. 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 메틸 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-이소옥사졸카르복실레이트 (7.96 g, 수율: 72 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 123-124 ℃.
참조예 83
디이소부틸알루미늄 히드리드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 60 ml)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (150 ml) 내의 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-이소옥사졸카르복실레이트 (7.86 g)의 용액에 천천히 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-이소옥사졸릴메탄올 (5.93 g, 수율: 86 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 99-100 ℃.
참조예 84
티오닐 클로라이드 (0.80 ml)를 실온에서 톨루엔 (50 ml) 내의 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-이소옥사졸릴메탄올 (2.86 g)의 용액에 천천히 첨가하고, 이를 환류 하에 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, 5-클로로메틸-3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)이소옥사졸 (2.70 g, 수율: 89 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 105-106 ℃.
참조예 85
붕수소화나트륨 (620 mg)을 0 ℃에서 4-[2-[1-옥소-2 (1H)-프탈아디닐]에톡시]벤즈알데히드 (4.90 g), 메탄올 (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 묽은 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 4-[2-[1-옥소-2 (1H)-프탈아디닐]에톡시]벤질 알콜 (4.53 g, 수율: 92 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 142-143 ℃.
참조예 86
붕수소화나트륨 (600 mg)을 0 ℃에서 3-[2-[1-옥소-2 (1H)-프탈아디닐]에톡시]벤즈알데히드 (5.00 g), 메탄올 (30 ml) 및 테트라히드로푸란 (30 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 묽은 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[2-[1-옥소-2 (1H)-프탈아디닐]에톡시]벤질 알콜 (4.80 g, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 133-134 ℃.
참조예 87
티오닐 클로라이드 (1 ml)를 실온에서 톨루엔 (40 ml) 내의 4-[2-[1-옥소-2 (1H)-프탈아디닐]에톡시]벤질 알콜 (3.80 g)의 용액에 천천히 첨가하고, 이를 90 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, 2-[2-(4-클로로메틸페녹시)에틸]-1 (2H)-프탈아디논 (3.62 g, 수율: 95 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 4.37-4.47 (2H, m), 4.54 (2H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 6.86-6.96 (2H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.66-7.86 (3H, m), 8.19 (1H, s), 8.40-8.48 (1H, m)
참조예 88
티오닐 클로라이드 (1.3 ml)를 실온에서 톨루엔 (30 ml) 내의 3-[2-[1-옥소-2 (1H)-프탈아디닐]에톡시]벤질 알콜 (4.59 g)의 용액에 천천히 첨가하고, 이를 90 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, 2-[2-(3-클로로메틸페녹시)에틸]-1 (2H)-프탈아디논 (4.39 g, 수율: 95 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 4.40-4.48 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.62-4.70 (2H, m), 6.84-7.00 (3H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.64-7.88 (3H, m), 8.19 (1H, s), 8.40-8.50 (1H, m).
참조예 89
수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.80 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (100 ml)내의 5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메탄올 (8.51 g)의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (75 ml) 내의 메틸 6-클로로-2-피리딘카르복실레이트 (7.72 g)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 40 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, 메틸 6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딘카르복실레이트 (7.41 g, 수율: 51 %)를 황색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 97-98 ℃.
참조예 90
리튬 알루미늄 히드리드 (759 mg)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (60 ml) 내의 메틸 6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딘카르복실레이트 (6.49 g)의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (6.44 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물 및 티오닐 클로라이드 (20 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 2-클로로메틸-6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (2.74 g, 수율: 44 %)을 무색결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 85-86 ℃.
참조예 91
리튬 알루미늄 히드리드 (2.43 g)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (200 ml) 내의 메틸 6-페닐-3-피리딘카르복실레이트 (14.00 g)의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (22.50 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜서, 6-페닐-3-피리딜메탄올 (11.63 g, 수율: 96 %)을 담황색 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.91 (1H, br.s), 4.78 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.34-7.54 (3H, m), 7.70-7.84 (2H, m), 7.93-8.04 (2H, m), 8.64-8.71 (1H, m).
참조예 92
티오닐 클로라이드 (10 ml)를 실온에서 톨루엔 (100 ml) 내의 6-페닐-3-피리딜메탄올 (11.60 g)의 용액에 천천히 첨가하고, 이를 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜서, 5-클로로메틸-2-페닐피리딘 (11.49 g, 수율: 89 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 95-96 ℃.
참조예 93
수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.88 g)를 0 ℃에서 2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메탄올 (10.80 g), 메틸 2-클로로-4-피리딘카르복실레이트 (10.30 g), 테트라히드로푸란 (100 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-4-피리딘카르복실레이트 (2.86 g, 수율: 15 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 80-81 ℃.
참조예 94
리튬 알루미늄 히드리드 (304 mg)를 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (30 ml) 내의 에틸 2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-4-피리딘카르복실레이트 (2.63 g)의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (2.58 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물, 티오닐 클로라이드 (10 ml) 및 톨루엔 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 4-클로로메틸-2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]피리딘 (1020 mg, 수율: 42 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 107-108 ℃.
참조예 95
수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.00 g)를 0 ℃에서 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄올 (8.77 g), 메틸 2-클로로-4-피리딘카르복실레이트 (8.24 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 테트라히드로푸란으로 용리된 분획으로부터 메틸 2-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딘카르복실레이트 (2.78 g, 수율: 18 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 157-158 ℃.
참조예 96
디이소부틸알루미늄 히드리드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 30 ㎖)를 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 내의 메틸 2-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딘카르복실레이트 (3.97 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (12.2 g)를 이 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 2-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딜메탄올 (3.12 g, 수율 86 %)을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 143-144 ℃.
참조예 97
2-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딜메탄올 (2.90 g) 및 티에닐 클로라이드 (10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 테트라히드로푸란으로 용리된 분획으로부터 5-클로로-2-(4-클로로메틸-2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (2.63 g, 수율 85 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 118-119 ℃
참조예 98
수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.88 g)을 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 내의 메틸 5-히드록시-3-피리딘카르복실레이트 (10.00 g) 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (24.00 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4 부피비)으로 용리된 분획으로부터 메틸 5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-피리딘카르복실레이트 (18.06 g, 수율 97 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 4.01 (3H, s), 8.23 (1H, dd, J=1.4, 2.6 Hz), 8.77 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.26 (1H, d, J=1.4 Hz).
참조예 99
메틸 5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-피리딘카르복실레이트 (18.00 g), 페닐보론산 (7.88 g), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (3.01 g), 탄산나트륨 (13.51 g), 에탄올 (80 ㎖), 물 (80 ㎖) 및 톨루엔 (500 ㎖)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 하룻밤 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 5-페닐-3-피리딘카르복실레이트 (8.63 g, 수율 60 %)를 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.44 (3H, t, J=6.8 Hz), 4.46 (2H, q, J=6.8 Hz), 7.42-7.70 (5H,m), 8.44-8.56 (1H, m), 9.00 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.20 (1H, d, J=1.8 Hz).
참조예 100
리튬 알루미늄 히드리드 (1.45 g)를 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 내의 에틸 5-페닐-3-피리딘카르복실레이트 (8.60 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (13.40 g)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 5-페닐-3-피리딜메탄올 (4.82 g, 수율 69 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 71-72 ℃
참조예 101
5-페닐-3-피리딜메탄올 (4.50 g) 및 티오닐 클로라이드 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 이 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 3-클로로메틸-5-페닐피리딘 (4.28 g, 수율 86 %)을 테트라히드로푸란으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 75-76 ℃
참조예 102
메틸 3-히드록시이속사졸-5-카르복실레이트 (5.01 g), 2-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드 (8.99 g), 탄산칼륨 (14.50 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 메틸 3-(2-퀴놀릴메톡시)-5-이속사졸카르복실레이트 (7.78 g, 수율 78 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 133-134 ℃.
참조예 103
디이소부틸알루미늄 히드리드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 60 ㎖)를 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 내의 메틸 3-(2-퀴놀릴메톡시)-5-이속사졸카르복실레이트 (7.39 g)의 용액에 0 ℃에서 천천히 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 3-(2-퀴놀릴메톡시)-5-이속사졸릴메탄올 (4.95 g, 수율 74 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 111-112 ℃
참조예 104
3-(2-퀴놀릴메톡시)-5-이속사졸릴메탄올 (1.54 g) 및 티오닐 클로라이드 (5㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 2-(5-클로로메틸-3-이속사졸릴옥시메틸)퀴놀린 (1.61 g, 수율 98 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 126-127 ℃
참조예 105
tert-부틸 리튬 (1.7M 펜탄 용액, 15 ㎖)을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 내의 5-클로로-2-페닐피리딘 (4.70 g)의 용액에 -78 ℃에서 질소 대기 하에 천천히 첨가하고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2.3 ㎖)를 이 혼합물에 천천히 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 묽은 염산 첨가 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 붕수소화나트륨 (946 mg)을 상기 잔류물, 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 메탄올 (50 ㎖)의 혼합물에 실온에서 천천히 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 3-클로로-6-페닐-2-피리딜메탄올 (2.35 g, 수율 43 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:6, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 담황색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 69-70 ℃
참조예 106
3-클로로-6-페닐-2-피리딜메탄올 (2.20 g), 5 % 팔라듐-탄소 (1.10g), 트리에틸아민 (1.4 ㎖), 메탄올 (20 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 6-페닐-2-피리딜메탄올 (1.76 g, 수율 95 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 4.20 (1H, t, J=3.8 Hz), 4.82 (2H, d, J=3.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=0.8, 7.6 Hz), 7.38-7.54 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J=0.8, 7.6 Hz), 7.76 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.99-8.05 (2H, m).
참조예 107
3-클로로-6-페닐-2-피리딜메탄올 (2.20 g) 및 티오닐 클로라이드 (15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 농축시키고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 3-클로로-2-클로로메틸-5-페닐피리딘 (2.25 g, 수율 94 %)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 74-75 ℃
참조예 108
6-페닐-2-피리딜메탄올 (1.76 g) 및 티오닐 클로라이드 (10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 2-클로로메틸-5-페닐피리딘 (1.91 g, 수율 99 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 4.75 (2H, s), 7.36-7.52 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz), 7.77 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.96-8.02 (2H, m).
참조예 109
수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.40 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 내의 2-페닐-4-티아졸릴메탄올 (6.69 g) 및 메틸 6-클로로-3-피리딘카르복실레이트 (6.01 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 리튬 알루미늄 히드리드 (1.33 g)를 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 내의 잔류물의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (11.3 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 6-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메탄올 (5.81 g, 수율 56 %)을 테트라히드로푸란으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 134-135 ℃
참조예 110
수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.58g)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 내의 2-퀴놀릴메탄올 (6.29 g) 및 메틸 6-클로로-3-피리딘카르복실레이트 (6.78g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 리튬 알루미늄 히드리드 (1.50 g)를 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 내의 잔류물 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (12.7 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 2-(2-퀴놀릴메톡시)-5-피리딜메탄올 (5.31 g, 수율 50 %)을 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 124-125 ℃
참조예 111
6-(2-퀴놀릴메톡시)-3-피리딜메탄올 (2.66 g) 및 티오닐 클로라이드 (10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 2-(5-클로로메틸-2-피리딜옥시메틸)퀴놀린 (2.50 g, 수율 88 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 118-119 ℃
참조예 112
6-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메탄올 (2.98g) 및 티오닐 클로라이드 (15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 5-클로로메틸-2-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)피리딘 (2.40 g, 수율 76 %)을 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 117-118 ℃
참조예 113
3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메탄올 (3.00 g), 티오닐 클로라이드 (2.5 ㎖) 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 4-클로로메틸-3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸 (3.10 g, 수율 94 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.44 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.46-7.60 (1H, m), 8.18-8.42 (2H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 9.43 (1H, s)
참조예 114
2-메틸-5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (18.04 g), 3-클로로퍼벤조산 (18.85 g) 및 테트라히드로푸란 (100 ㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 테트라히드로푸란으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 수득된 무색의 유성 물질의 무수 아세트산 (100 ㎖) 내의 용액을 130 ℃에서 가열된 무수 아세트산 (100 ㎖)에 천천히 첨가하고, 이를 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 [5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]아세테이트 (18.09g, 수율 83 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.13 (3H, s), 2.45 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.26-7.50 (5H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8.38-8.43 (1H, m).
참조예 115
[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]아세테이트 (18.00 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (75 ㎖) 및 메탄올 (100 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메탄올 (14.29 g, 수율 91 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 125-126 ℃
참조예 116
붕수소화나트륨 (835 mg)을 테트라히드로푸란 (150 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 내의 6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)니코틴알데히드 (13.0 g)의 용액에 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축시켜 6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메탄올의 결정을 수득하였다. 이를 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 무색의프리즘 결정 (12.4 g, 수율 95 %)을 수득하였다. 융점: 121-122 ℃
참조예 117
티오닐 클로라이드 (5.39 g)를 6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메탄올 (12.2 g) 및 톨루엔 (200 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 5-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (11.7 g, 수율 90 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 무색의 프리즘 결정을 수득하였다. 융점: 86-87 ℃
참조예 118
붕수소화나트륨 (410 mg)을 6-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]니코틴알데히드 (3.10 g), 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 에탄올 (50 ㎖)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 6-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-피리딜메탄올 (2.86 g, 수율 92 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 120-121 ℃
참조예 119
6-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-피리딜메탄올 (1.87 g) 및 티오닐 클로라이드 (15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 5-클로로메틸-2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]피리딘 (1.41 g, 수율 71 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로부터 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 95-96 ℃
참조예 120
리튬 알루미늄 히드리드 (1.33 g)를 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 내의 에틸 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (15.1 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (12.26 g) 및 헥산 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일메탄올 (12.9 g, 수율 95 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 112-113 ℃
참조예 121
1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일메탄올 (11.7 g), 활성 이산화망간 (20.0 g) 및 테트라히드로푸란 (150 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (10.9 g, 수율 94 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 97-98 ℃
참조예 122
5-히드록시-2-메틸피리딘 (8.46 g), 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (15.20 g), 탄산칼륨 (15.98 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 2-메틸-5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (19.68g, 수율 96 %)을 테트라히드로푸란-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 담황색 결정으로 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 103-104 ℃
참조예 123
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.02 g), 1,2-디브로모에탄 (20 ㎖), 탄산칼륨 (1.68 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20㎖)의 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[4-(2-브로모에톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1530 mg, 수율 58 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46-2.58 (2H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.24-4.35 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.84-6.94 (2H, m), 7.16-7.52 (6H, m), 7.58-7.68 (2H, m).
참조예 124
디메톡시에탄 (60 ㎖) 내의 p-톨루엔술포닐메틸이소시아나이드 (12.3 g)의 용액을 칼륨 t-부톡시드 (13.5 g) 및 디메톡시에탄 (60 ㎖)의 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하고, 생성물을 5 분 동안 교반하였다. 디메톡시에탄 (60 ㎖) 내의 1-벤질-5-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (13.0 g)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 승온시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (180 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 생성된 무색의 유성 물질, 4N 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖), 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 및 에탄올 (100 ㎖)의 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 묽은 염산으로 중화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물, 에틸 요오다이드 (6.5 ㎖), 탄산칼륨 (14.9 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로 수득하였다. 생성된 유성 물질, 5 % 팔라듐-탄소 (30.0g), 포름산 (80㎖) 및 에탄올 (160 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-페닐-1H-피라졸-4-일아세테이트 (4.65 g, 수율 34 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.61 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz),7.32-7.47 (3H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 11.38 (1H, br.s).
참조예 125
리튬 알루미늄 히드리드 (300 mg)를 테트라히드로푸란 (70 ㎖) 내의 에틸 1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.56 g)의 용액에 0 ℃에서 천천히 첨가하고, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (3.40 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일메탄올 (1.27 g, 수율 89 %)을 아세톤-헥산 (2:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ:1.60 (1H, t, J=5.5Hz), 2.48 (3H, s), 4.68 (2H, d, J=5.5 Hz), 5.26 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.25-7.5 (7H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 7.7-7.8 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.15 (1H, d, J=2 Hz).
참조예 126
1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일메탄올 (1.25 g), 활성 이산화망간 (3.00 g) 및 에틸 아세테이트 (80 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과 분리한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-카르보알데히드 (1.20g, 수율 96 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ:2.48 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.4-7.6 (7H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 7.65-7.8 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.0-8.05 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=2 Hz), 9.93 (1H, s).
참조예 127
디메톡시에탄 (15 ㎖) 내의 p-톨루엔술포닐메틸이소시아나이드 (3.08 g)의 용액을 칼륨 t-부톡시드 (3.37 g) 및 디메톡시에탄 (15 ㎖)의 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하고, 생성물을 5 분 동안 교반하였다. 디메톡시에탄 (30 ㎖) 내의 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (5.80 g)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 동일한 온도에서 교반한 후, 혼합물을 승온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (45 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일아세토니트릴 (4.52 g, 수율 76 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 86-87 ℃
참조예 128
에틸 1-(4-페녹시벤질)-3-(4-페녹시벤질옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (21.50 g), 5 % 팔라듐-탄소 (10.43 g) 및 테트라히드로푸란 (300 ㎖)의 혼합물을 수소 대기 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켜 에틸 3-히드록시-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (13.35 g, 수율 96 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 117-118 ℃
참조예 129
리튬 알루미늄 히드리드 (205 mg)를 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 내의 메틸 1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (1.30 g)의 용액에 0 ℃에서 천천히 첨가하고, 생성물을 3 시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (2.80 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 [1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (1.15 g, 수율 94 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (3:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.48 (3H, s), 4.63 (2H, br s), 4.98 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.7-6.85 (2H, m), 7.2-7.55 (10H, m), 7.95-8.1 (3H, m).
참조예 130
[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐-3-피롤릴]메탄올 (1.15 g), 활성 이산화망간 (2.30 g) 및 에틸 아세테이트 (80 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켜 1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (1.06 g, 수율 93 %)를 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.48 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=2 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.25-7.5 (10H, m), 7.95-8.15 (3H, m), 9.86 (1H, s).
참조예 131
에틸 (E)-3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (12.13 g), 5 % 팔라듐-탄소 (10.22 g) 및 테트라히드로푸란 (100 ㎖)의 혼합물을 수소 대기 하에 5 시간 동안 교반하였다 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켜 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (9.52 g, 수율 98 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.48-2.58 (2H, m), 2,88-3.00 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.19 (2H, s), 6.62-6.74 (2H, m), 6.98-7.10 (2H, m), 7.18-7.45 (4H, m), 7.56-7.66 (2H, m).
참조예 132
에틸 (E)-3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (10.0 g), 5 % 팔라듐-탄소 (20.0 g), 에탄올 (100 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (100 ㎖)의 혼합물을 수소 대기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜 에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (7.15 g, 수율 88 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 2,90 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.15 (2H, s), 6.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.07 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.56 (2H, dd, J=5.4, 8.8 Hz), 7.59 (1H, s).
참조예 133
5-페닐-2-피리딜메틸 아세테이트 (3.68 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (30 ㎖), 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 및 메탄올 (300 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 용액을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 5-페닐-2-피리딜메탄올 (2.84 g, 수율 95 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 86-87 ℃
참조예 134
5-페닐-2-피리딜메탄올 (1.98g), 티오닐 클로라이드 (1.6 ㎖) 및 톨루엔 (30 ㎖)의 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물, 4-히드록시벤질 알콜 (1.37 g), 탄산칼륨 (3.18 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질 알콜 (2.69 g, 수율 86 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 159-160 ℃
참조예 135
붕수소화나트륨 (0.36 g)을 4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤즈알데히드 (2.65 g) 및 메탄올 (50 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 묽은 염산 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질 알콜 (2.43 g, 수율 91 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 141-142 ℃
참조예 136
4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질알콜 (2.39 g), 티오닐 클로라이드 (0.69 ㎖) 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-2-페닐옥사졸 (2.34 g, 수율 92 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 129-130 ℃
참조예 137
리튬 알루미늄 히드리드 (320 mg)를 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 내의 메틸 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.00g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (2.95 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 [3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (3.56 g, 수율 97 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 103-104 ℃
참조예 138
[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (2.85 g), 활성 이산화망간 (8.42 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과 분리한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.61 g, 수율 92 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 129-130 ℃
참조예 139
4-(2-브로모에톡시)벤즈알데히드 (4.97g), 1 (2H)-프탈아지논 (3.27 g), 탄산칼륨 (6.20 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 4-[2-[1-옥소-2 (1H)-프탈아지닐]에톡시]벤즈알데히드 (5.36 g, 수율 84 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 126-127 ℃
참조예 140
3-(2-브로모에톡시)벤즈알데히드 (6.00 g), 1 (2H)-프탈라지논 (4.21 g), 탄산칼륨 (7.24 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 3-[2-[1-옥소-2 (1H)-프탈라지닐]에톡시]벤즈알데히드 (6.94 g, 수율 90 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 110-111 ℃
참조예 141
에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (7.59 g), 2-클로로피리딘 (5 ㎖), 수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.32 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖)의 혼합물을 180 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:9, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (8.31 g, 수율 73 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 79-80 ℃
참조예 142
붕수소화나트륨 (0.45 g)을 4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤즈알데히드 (6.35 g), 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 묽은 염산 및 물로 중화시켜 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집한 후, 공기 건조시켜 4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질 알콜 (5.76 g, 수율 90 %) 결정을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 무색의 침상물질을 수득하였다. 융점: 145-146 ℃
참조예 143
톨루엔 (5 ㎖) 내의 티오닐 클로라이드 (1.5 ㎖)의 용액을 4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질 알콜 (4.35 g), 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-2-페닐티아졸 (4.10 g, 수율 89 %)의 무색 결정을 수득하였다. 융점: 98-99 ℃
참조예 144
4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐티아졸 (5.40 g), 4-히드록시벤즈알데히드 (2.91 g), 무수 탄산칼륨 (4.95 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤즈알데히드 (6.85 g, 수율 93 %)의 결정을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 무색의 프리즘을 수득하였다. 융점: 118-119 ℃
참조예 145
붕수소화나트륨 (0.38 g)을 4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤즈알데히드 (6.00 g), 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하에 첨가하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 묽은 염산 및 물로 중화시켜 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질 알콜 (5.68 g, 수율 94 %)의 결정을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 무색의 프리즘을 수득하였다. 융점: 94-95 ℃
참조예 146
톨루엔 (5 ㎖) 내의 티오닐 클로라이드 (1.5 ㎖)의 용액을 4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질 알콜 (4.50 g), 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐티아졸 (4.50 g, 수율 94 %)의 결정을 수득하였다. 융점: 100-101 ℃
참조예 147
4-클로로메틸-2-페닐티아졸 (8.60 g), 나트륨 아세테이트 (10.1 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (80 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 용액을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물, 4N 수산화나트륨 수용액 (25 ㎖), 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 메탄올 (50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로부터 용리된 분획으로부터 2-페닐-4-티아졸릴메탄올 (7.05 g, 수율 90 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 71-72 ℃
참조예 148
2-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드 (21.4 g), 나트륨 아세테이트 (32.8 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖)의 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물, 4N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖), 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 및 메탄올 (100 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 2-퀴놀릴메탄올 (14.0 g, 수율 88 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 68-69 ℃
참조예 149
수소화나트륨 (60 %, 유성, 5.01 g)을 테트라히드로푸란 (500 ㎖) 내의 5-히드록시-2-메틸피리딘 (12.45 g) 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (40.80 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 6-메틸-3-피리딜 트리플루오로메탄술포네이트 (23.10 g, 수율 84 %)를 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.61 (3H, s), 7.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J=2.8 Hz).
참조예 150
6-메틸-3-피리딜 트리플루오로메탄술포네이트 (23.00 g), 페닐보론산 (11.83 g), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (5.00 g), 탄산나트륨 (22.43 g), 에탄올 (100 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 톨루엔 (500 ㎖)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 하룻밤 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 2-메틸-5-페닐피리딘 (15.24 g, 수율 94 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.61 (3H, s), 7.23 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.32-7.63 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.6, 8.0 Hz), 8.73 (1H, d, J=2.6 Hz).
참조예 151
2-메틸-5-페닐피리딘 (3.00 g), 3-클로로퍼벤조산 (4.79 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 테트라히드로푸란으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 무수 아세트산 내의 생성된 무색의 유성 물질의 용액 (50 ㎖)을 130 ℃에서 가열된 무수 아세트산 (50 ㎖)에 천천히 첨가하고, 이를 2 시간 동안 교반 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 5-페닐-2-피리딜메틸 아세테이트 (3.68 g, 수율 92 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 71-72 ℃
참조예 152
디메톡시에탄 (50 ㎖) 내의 p-톨루엔술포닐메틸이소시아나이드 (10.3 g)의 용액을 칼륨 t-부톡시드 혼합물 (11.2 g) 및 디메톡시에탄 (50 ㎖)의 혼합물에 -78℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 디메톡시에탄 (50 ㎖) 내의 1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (14.6 g)의 용액을 이 혼합물에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 상승시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (150 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일아세토니트릴 (13.1 g, 수율 86 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.42 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.18-7.24 (3H, m), 7.27-7.47 (8H, m).
참조예 153
1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일아세토니트릴 (13.0 g), 4N 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖), 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 및 에탄올 (100 ㎖)의 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 묽은 염산으로 중화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물, 에틸 요오다이드 (5.2 ㎖), 탄산칼륨 (11.9 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (14.9 g, 수율 99 %)를 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.39 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.12 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.17-7.26 (3H, m), 7.28-7.49 (8H, m).
참조예 154
에틸 1-벤질-3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (14.9 g), 5 % 팔라듐-탄소 (15.0 g), 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 및 에탄올 (150 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켜 에틸 1-벤질-3-히드록시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (9.76 g, 수율 88 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 156-157 ℃
참조예 155
수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.20 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 내의 에틸 1-벤질-3-히드록시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (7.81 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드 (2.40 ㎖)를 그 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 1-벤질-3-에톡시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (7.52 g, 수율 87 %)를 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.36 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.10 (2H, s), 7.16-7.38 (6H, m).
참조예 156
에틸 1-벤질-3-에톡시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (7.50 g), 5 % 팔라듐-탄소 (15.0 g), 포름산 (50 ㎖) 및 에탄올 (100 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 에틸 3-에톡시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (2.79 g, 수율 54 %)를 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.41 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.38 (1H, s), 9.38 (1H,br.s).
참조예 157
리튬 알루미늄 히드리드 (1100 mg)를 테트라히드로푸란 (50㎖) 내의 에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (14.39g)의 용액에 천천히 0 ℃에서 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (12.14 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 [1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (12.20g, 수율: 93 %)을 담황색 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.44 (3H, s), 4.69 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.99 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.96-7.13 (3H, m), 7.20-7.34 (4H, m), 7.38-7.48 (4H, m), 7.96-8.06 (2H, m).
참조예 158
[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (12.15g), 활성 이산화망간 (37.03g) 및 테트라히드로푸란 (200㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거하고, 그 여과액을 농축시켜 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (11.68g, 수율: 96 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점 : 136-137 ℃.
참조예 159
리튬 알루미늄 히드리드 (540 mg)를 테트라히드로푸란 (50㎖) 내의 에틸 1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (7.10g)의 용액에 0 ℃에서 천천히 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (4.33g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 [1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (6.31g, 수율: 96 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점 : 147-148 ℃.
참조예 160
[1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (5.57 g), 활성 이산화망간 (16.11 g) 및 테트라히드로푸란 (100 ㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켜 1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (5.39g, 수율: 98 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점 : 115-116 ℃.
참조예 161
디메톡시에탄 (10 ㎖) 내의 p-톨루엔술포닐메틸이소시아나이드 (0.95 g)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (1.01 g) 및 디메톡시에탄 (10 ㎖)의 혼합물에 -78 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 디메톡시에탄 (20 ㎖) 내의 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.01g)의 용액을 상기 혼합물에 첨가한 후, 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (40㎖)을 그 혼합물에 첨가하고, 환류를 1 시간 동안 실시하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 [1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]아세토니트릴 (1.69g, 수율: 78 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.44 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.99 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.96-7.48 (11H, m), 7.95-8.08 (2H, m).
참조예 162
1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (5.02 g), 디에틸 말로네이트 (2.12 g), 피페리딘 (0.35 ㎖), 벤조산 (0.27 g) 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 공비 탈수시켰다. 이 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 붕수소화나트륨 (170 mg)을 수득된 무색의 유성 물질, 에탄올 (20 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 디에틸 [1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메틸 말로네이트 (6.08 g, 수율: 92 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 담황색 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.14-1.35 (6H, m), 2.44 (3H, s), 3.24 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.61 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.05-4.18 (4H, m), 4.98 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.92-7.34 (8H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 7.96-8.06 (2H, m).
참조예 163
1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (3.70g), 디에틸 말로네이트 (1.56 g), 피페리딘 (0.25 ㎖), 벤조산 (0.20 g) 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 공비 탈수시켰다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 붕수소화나트륨 (150 mg)을 수득된 무색의 유성 물질, 에탄올 (30 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (30 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 디에틸 [1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메틸 말로네이트 (4.09g, 수율: 84 %)를 담황색 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.18 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.24 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.62 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.12 (4H, q, J=7.0 Hz), 5.20 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.94-7.04 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J=3.6, 5.2 Hz), 7.15-7.36 (6H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.90-7.99 (2H, m).
참조예 164
리튬 알루미늄 히드리드 (210 mg)를 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 내의 에틸 1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.73 g)의 용액에 0 ℃에서 조금씩 (portionwise) 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (1.80 g)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 수득된 [1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (2.33 g, 수율:94 %)을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점 :155-156 ℃.
참조예 165
[1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (2.03 g), 활성 이산화망간 (6.00 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켜 1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.74 g, 수율: 86 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점 :153-154 ℃.
참조예 166
1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.60 g), 디에틸 말로네이트 (0.69 g), 피페리딘 (0.12 ㎖), 벤조산 (0.09 g) 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 공비 탈수시켰다. 이 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 붕수소화나트륨 (105 mg)을 수득된 무색의 유성 물질, 에탄올 (20 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 디에틸 [1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메틸 말로네이트 (1.76 g, 수율: 83 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.18 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.24 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.61 (1H, , J=7.8 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.07 (2H, d, J =1.0 Hz), 5.20 (2H, s), 6.95-7.01 (2H, m), 7.0 (1H, dd, J=5.0, 3.6 Hz), 7.17-7.32 (5H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.73 (1H, J=1.0 Hz), 8.02-8.08 (2H, m).
참조예 167
2-아세틸티오펜 (50.75 g), 수소화나트륨 (60 %, 유성, 16.33 g) 및 디에틸 카르보네이트 (500 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수층을 묽은 염산으로 중화시켰다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (52.46 g)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (500 ㎖)에 용해시켰다. 히드라진 수화물 (20.09 g)를 상기 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 결정들을 여과에 의해 수집하여 에틸 3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (73.22g, 수율: 82 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점 : 123-124 ℃.
실시예 1
수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.55 g)을 메틸 4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (11.61 g), 4-벤질옥시벤질 클로라이드 (15.23 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4)시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)로 용리된 분획으로부터 메틸 1-(4-벤질옥시벤질)-4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (22.16 g, 수율: 97 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 97-98 ℃.
실시예 2
수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.13 g)을 1-(4-벤질옥시벤질)-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (18.00 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (12.09 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 (E)-3-[1-(4-벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (20.16 g, 수율: 94 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 111-112 ℃.
실시예 3
수소화나트륨 (60 %, 유성, 298 mg)을 메틸 4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (1.50 g), 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (2.34 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 메틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (3.12 g, 수율: 88 %)를 수득하였다.이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 115-116 ℃.
실시예 4
수소화나트륨 (60 %, 유성, 222 mg)을 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (2.37 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.1 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (30 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)로부터 용리된 분획으로부터 에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (2.13 g, 수율: 78 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 120-121 ℃.
실시예 5
에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (600 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (7 ㎖)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정들을 여과에 의해 수집하여 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (521 mg, 수율: 92 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 154-155 ℃.
실시예 6
에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (700 mg), 5 % 팔라듐-탄소 (1.00 g) 및 테트라히드로푸란 (15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:7, 부피비)으로부터 용리된 분획으로부터 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (618 mg, 수율: 88 %)를 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ:1.20 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 2.47-2.56 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10-7.47 (10H, m), 7.97-8.04 (2H, m).
실시예 7
에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (531 mg), 수산화리튬 1수화물 (128 mg), 테트라히드로푸란 (6 ㎖), 에탄올 (4 ㎖) 및 물 (4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산을 첨가하여 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정들을 여과하여 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (451 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 124-125 ℃.
실시예 8
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.01 g), 4-클로로메틸-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (0.75 g), 탄산칼륨 (0.63 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 1N 염산을 첨가하여 잔류물을 산성화시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (1.02 g, 수율: 73 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 86-87 ℃.
실시예 9
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.30 g), 4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (0.95 g), 탄산 칼륨 (1.20 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (8 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 에탄올 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가한 후, 1N 염산을 첨가하여 잔류물을 산성화시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (1.43 g, 수율: 77 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 117-118 ℃.
실시예 10
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.55 g), 벤질 브로마이드 (0.7 ml), 탄산 칼륨 (0.92 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (8 ml), 테트라히드로푸란 (8 ml) 및 에탄올 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가한 후, 1N 염산을 첨가하여 잔류물을 산성화시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-(4-벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (1.53 g, 수율: 84 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 130-131 ℃.
실시예 11
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.31 g), 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (0.73 g), 탄산 칼륨 (0.69 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (8 ml), 테트라히드로푸란 (8 ml) 및 에탄올 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가한 후, 1N 염산을 첨가하여 잔류물을 중화시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-(2-피리딜메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (1.06 g, 수율: 69 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-물로부터 재결정화시켰다. 융점: 109-110 ℃.
실시예 12
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.35 g), 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (0.76 g), 탄산 칼륨 (0.85 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (8 ml), 테트라히드로푸란 (8 ml) 및 에탄올 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가한 후, 1N 염산을 첨가하여 잔류물을 중화시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (0.76 g, 수율: 48 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-물로부터 재결정화시켰다. 융점: 131-132 ℃.
실시예 13
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.10 g), 4-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (0.60 g), 탄산 칼륨 (0.88 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가한 후, 1N 염산을 첨가하여 잔류물을 중화시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-(4-피리딜메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (0.98 g, 수율: 75 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 124-125 ℃.
실시예 14
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (2.84 g), 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에탄올 (2.48 g), 트리페닐포스핀 (3.31 g) 및 테트라히드로푸란 (25 ml)의 혼합물에 40 % 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (5.66 g)을 실온에서 천천히 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (15 ml),테트라히드로푸란 (15 ml) 및 에탄올 (15 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가한 후, 1N 염산을 첨가하여 잔류물을 산성화시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (2.72 g, 수율: 57 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-물로부터 재결정화시켰다. 융점: 147-148 ℃.
실시예 15
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-(4-클로로메틸-2-티아졸릴)피라진 (349 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[4-페닐-1-[4-[2-(2-피라디닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (629 mg, 수율: 80 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.96 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.51 (1H, d,J=2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.42 (5H, m), 7.50 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J=2.4, 1.6 Hz), 8.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.43 (1H, d, J=1.6 Hz).
실시예 16
에틸 3-[4-페닐-1-[4-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (629 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 무색 결정으로서 3-[4-페닐-1-[4-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (523 mg, 수율: 88 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 137-138 ℃.
실시예 17
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (699 mg), 3-푸란메탄올 (0.172 ml), 트리페닐포스핀 (577 mg) 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물에 40 % 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.04 g)을 실온에서 천천히 적가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(3-푸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (385 mg, 수율: 45 %)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.94 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.91 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.50 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.43 (5H, m), 7.49 (1H, d, J=1.8 Hz).
실시예 18
에틸 3-[1-[4-(3-푸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (382 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다.
수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(3-푸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (257 mg, 수율: 72 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 110-111 ℃.
실시예 19
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (873 mg), 2-티오펜메탄올 (0.237 ml), 트리페닐 포스핀 (984 mg) 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물에 40 % 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.74 g)을 실온에서 천천히 적가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(2-티에닐메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (620 mg, 수율: 56 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.94 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.90-7.02 (3H, m), 7.14-7.25 (4H, m), 7.30-7.41 (5H, m).
실시예 20
에틸 3-[4-페닐-1-[4-(2-티에닐메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (620 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다.
수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-(2-티에닐메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (272 mg, 수율: 47 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 127-128 ℃.
실시예 21
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (873 mg), 3-티오펜메탄올 (0.236 ml), 트리페닐 포스핀 (984 mg) 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물에 40 % 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.74 g)을 실온에서 천천히 적가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(3-티에닐메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (629 mg, 수율: 56 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.93 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.22 (4H, m), 7.31-7.41 (6H, m).
실시예 22
에틸 3-[4-페닐-1-[4-(3-티에닐메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (624 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-(3-티에닐메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피온산(421 mg, 수율: 72 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 118-119 ℃.
실시예 23
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (873 mg), 푸르푸릴 알콜 (0.216 ml), 트리페닐 포스핀 (984 mg) 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물에 40 % 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.74 g)을 실온에서 천천히 적가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(2-푸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (624 mg, 수율: 58 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.94 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J=3.2, 1.4 Hz), 6.43 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10-7.45 (8H, m).
실시예 24
에틸 3-[1-[4-(2-푸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (624 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 3-[1-[4-(2-푸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (386 mg, 수율: 66 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.94 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J=3.4, 1.8 Hz), 6.42 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.44 (8H, m).
실시예 25
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 3-클로로메틸-2-메틸피리딘 (212 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(2-메틸-3-피리딜메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (581 mg, 수율: 85 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.59 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.96 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11-7.42 (8H, m), 7.71 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 8.48 (1H, dd, J=4.8, 1.8 Hz).
실시예 26
에틸 3-[1-[4-(2-메틸-3-피리딜메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (568 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(2-메틸-3-피리딜메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (465 mg, 수율: 87 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 158-159 ℃.
실시예 27
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐티아졸 (336 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (690 mg, 수율: 86 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.94 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.29-7.46 (7H, m), 7.86-7.91 (2H, m).
실시예 28
에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (671 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (495 mg, 수율: 78 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 157-158 ℃.
실시예 29
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-페닐티아졸 (315 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[4-페닐-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (717 mg, 수율: 91 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.30-7.49 (8H, m), 7.91-7.99 (2H, m).
실시예 30
에틸 3-[4-페닐-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (706 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (619 mg, 수율: 93 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 111-112 ℃.
실시예 31
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-(2-피리딜)티아졸 (316 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로서 에틸 3-[4-페닐-1-[4-[2-(2-피리딜)-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (590 mg, 수율: 75 %)를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 81-82 ℃.
실시예 32
에틸 3-[4-페닐-1-[4-[2-(2-피리딜)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (471 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml)및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-[2-(2-피리딜)-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (408 mg, 수율: 91 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 117-118 ℃.
실시예 33
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-(4-피리딜)티아졸 (316 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[4-페닐-1-[4-[2-(4-피리딜)-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (867 mg, 수율: 89 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.51 (1H, d,J=2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.29-7.41 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.81 (2H, dd, J=4.8, 1.4 Hz), 8.71 (2H, dd, J=4.8, 1.4 Hz).
실시예 34
에틸 3-[4-페닐-1-[4-[2-(4-피리딜)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (864 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-[2-(4-피리딜)-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (771 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 149-150 ℃.
실시예 35
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-(3-클로로메틸페닐)피라진 (307 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다.잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[4-페닐-1-[4-[3-(2-피라지닐)벤질옥시)벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (647 mg, 수율: 83 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.94 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.41 (5H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.92-8.00 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.64 (1H, dd, J=2.6, 1.4 Hz), 9.04 (1H, d, J=1.4 Hz).
실시예 36
에틸 3-[4-페닐-1-[4-[3-(2-피라지닐)벤질옥시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (647 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-[3-(2-피라지닐)벤질옥시]벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (470 mg, 수율: 77 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 91-92 ℃.
실시예 37
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸페닐-2-(2-푸릴)티아졸 (299 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (643 mg, 수율: 84 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.95 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.52-6.55 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.41 (6H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.8, 0.6 Hz).
실시예 38
에틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (641 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (485 mg, 수율: 78 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 114-115 ℃.
실시예 39
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)티아졸 (324 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[4-페닐-1-[4-[2-(2-티에닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (590 mg, 수율: 74 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.94 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.03-7.40 (10H, m), 7.52 (1H, dd, J=3.6, 1.0 Hz).
실시예 40
에틸 3-[4-페닐-1-[4-[2-(2-티에닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (582 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-[2-(2-티에닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (421 mg, 수율: 76 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 106-107 ℃.
실시예 41
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (349 mg), 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 히드로클로라이드 (276 mg), 탄산 칼륨 (276 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(2-메틸-4-티아졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (373 mg, 수율: 81 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.73 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.94 (2H, s), 5.15 (2H, s),6.50 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14-7.41 (6H, m).
실시예 42
에틸 3-[1-[4-(2-메틸-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (368 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(2-메틸-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (251 mg, 수율: 73 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 113-114 ℃.
실시예 43
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-페닐옥사졸 (290 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[4-페닐-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (550 mg, 수율: 72 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01-7.50 (10H, m), 7.73 (1H, s), 8.01-8.10 (2H, m).
실시예 44
에틸 3-[4-페닐-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (532 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (428 mg, 수율: 85 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 139-140 ℃.
실시예 45
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (524 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-(3-피리딜)티아졸 (316 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[4-페닐-1-[4-[2-(3-피리딜)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (657 mg, 수율: 84 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.96 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.02-7.42 (9H, m), 8.24 (1H, ddd, J=8.2, 2.0, 1.2 Hz), 8.66 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz), 9.17 (1H, d, J=2.0 Hz).
실시예 46
에틸 3-[4-페닐-1-[4-(2-(3-피리딜)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피오네이트 (655 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[4-[2-(3-피리딜)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (537 mg, 수율: 92 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 118-119 ℃.
실시예 47
0 ℃에서 톨루엔 (40 ml) 내의 4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질 알콜 (1.50 g)의 용액에 티오닐 클로라이드 (830 mg)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물 및 메틸 4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (1.40 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml)에 용해시켰다. 0 ℃에서 수소화나트륨 (60 %, 유성, 465 mg)를 용액에 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 메틸 1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (1.80 g, 수율: 70 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.15 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.19 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.97 (2H, s), 6.5-6.6 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.2-7.55 (7H, m), 8.1-8.2 (1H, m).
실시예 48
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.10 g) 및 1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (1.35 g)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 200.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 2N 염산을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 아세톤-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 (E)-3-[1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트 (1.35 g, 수율: 85 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 3.16 (3H, s), 3.95-4.25 (6H, m), 4.98 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=16 Hz), 6.5-6.6 (2H, m), 6.69 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 7.2-7.55 (6H, m), 7.69 (2H, d, J=16 Hz), 8.1-8.2 (1H, m).
실시예 49
에틸 (E)-3-[1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트 (1.32 g), 5 % 팔라듐-탄소 (1.0 g), 테트라히드로푸란 (40 ml) 및 에탄올 (40 ml)의 혼합물의 촉매적 수소화를 상온 및 상압에서 수행하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합 용액에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ml)을 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 1N 염산 (10 ml)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (900 mg, 수율: 72 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 융점: 110-111 ℃.
실시예 50
3-페녹시벤질 클로라이드 (11.32 g) 및 에틸 3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (11.30 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)에 용해시켰다. 0 ℃에서 수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.49 g)를 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 수산화 칼륨 (8.53 g) 및 에탄올 (150 ml)의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 용매를 감압하에 제거한 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 1N 염산을 사용하여 산성화시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-(3-페녹시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (14.83 g, 수율: 77 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 148-149 ℃.
실시예 51
메틸 4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (1.81 g), 6-벤질옥시-2-클로로메틸나프탈렌 (2.54 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (35 ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.36 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 테트라히드로푸란-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로서 메틸 1-(6-벤질옥시-2-나프틸메틸)-4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (3.20 g, 수율: 80 %)를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점 : 109-110 ℃.
실시예 52
0 ℃에서 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (0.992 ml) 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.20 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (20 ml) 내의 1-(6-벤질옥시-2-나프틸메틸)-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (2.09 g)의 용액을 혼합물에 천천히 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 (E)-3-[1-(6-벤질옥시-2-나프틸메틸)-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트 (1.65 g, 수율: 68 %)를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 119-120 ℃.
실시예 53
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(6-히드록시-2-나프틸메틸)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (360 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 36.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (207 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-나프틸메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (304 mg, 수율: 59 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.15-7.48 (11H, m), 7.56 (1H, s), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.99-8.06 (2H, m).
실시예 54
에틸 3-[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-나프틸메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (304 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-나프틸메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (243 mg, 수율: 84 %)을 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 122-123 ℃.
실시예 55
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(6-히드록시-2-나프틸메틸)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (360 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 36.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-플루오로벤질 클로라이드 (0.119 ml)를 이 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (404 mg, 수율: 88 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.12 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06-7.43 (11H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m).
실시예 56
에틸 3-[1-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (401 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (289 mg, 수율: 76 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 143-144 ℃.
실시예 57
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(6-히드록시-2-나프틸메틸)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (599 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 3-피콜릴 클로라이드 (230 mg)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[4-페닐-1-[6-(3-피리딜메톡시)-2-나프틸메틸]-3-피롤릴]프로피오네이트 (647 mg, 수율: 88 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.13 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.16-7.43 (9H, m), 7.57 (1H, s), 7.68-7.84 (3H, m), 8.60 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.74 (1H, s).
실시예 58
에틸 3-[4-페닐-1-[6-(3-피리딜메톡시)-2-나프틸메틸]-3-피롤릴]프로피오네이트 (638 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-페닐-1-[6-(3-피리딜메톡시)-2-나프틸메틸]-3-피롤릴]프로피온산 (508 mg, 수율: 84 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 158-159 ℃.
실시예 59
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-(6-히드록시-2-나프틸메틸)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (799 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 80.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 3-클로로메틸-2-메틸피리딘 (283 mg)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[6-(2-메틸-3-피리딜메톡시)-2-나프틸메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (959 mg, 수율: 95 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.63 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.13 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.14-7.48 (9H, m), 7.57 (1H, s), 7.69-7.79 (3H, m), 8.49 (1H, dd, J=4.8, 1.8 Hz).
실시예 60
에틸 3-[1-[6-(2-메틸-3-피리딜메톡시)-2-나프틸메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (959 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml), 테트라히드로푸란 (8 ml) 및 에탄올 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (4 ml)을혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[6-(2-메틸-3-피리딜메톡시)-2-나프틸메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (750 mg, 수율: 83 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 163-164 ℃.
실시예 61
0 ℃에서 에틸 4-(2-피리딜)피롤-3-카르복실레이트 (1.10 g), 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.83 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.22 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 테트라히드로푸란-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)피롤-3-카르복실레이트 (2.43 g, 수율: 97 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.99 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.94-7.24 (6H, m), 7.35-7.48 (4H, m), 7.60-7.72 (1H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.51-8.58 (1H, m).
실시예 62
0 ℃에서 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.00 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.17 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (1.65 g)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)-3-피롤]프로페노에이트 (1.83 g, 수율: 96 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.99 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.94-7.24 (7H, m), 7.34-7.52 (4H, m), 7.58-7.72 (1H, m), 7.86-8.16 (3H, m), 8.58-8.66 (1H, m).
실시예 63
에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)-3-피롤릴]프로페노에이트 (1.80 g), 5 % 팔라듐-탄소 (2.32 g) 및 테트라히드로푸란 (30 ml)의 혼합물을 실온, 수소 대기에서 하룻밤 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.61 g, 수율: 89 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.56-2.66 (2H, m), 3.04-3.16 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.96 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.92-7.18 (6H, m), 7.34-7.66 (5H, m), 7.94-8.04 (2H, m), 8.50-8.56 (1H, m).
실시예 64
에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.46 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (6 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-(2-피리딜)-3-피롤릴]프로피온산 (1.20 g, 수율: 87 %)을 수득하였다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드-물로부터 재결정화시켰다. 융점: 155-156 ℃.
실시예 65
0 ℃에서 메틸 4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (11.10 g), 3,5-디벤질옥시벤질메탄술포네이트 (21.9 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.20 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 테트라히드로푸란-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 메틸 1-(3,5-디벤질옥시벤질)-4-페닐피롤-3-카르복실레이트 (26.4 g, 수율: 95 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.72 (3H, s), 4.95 (2H, s), 4.99 (4H, s), 6.41 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.56 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.64 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.21-7.42 (15H, m), 7.44-7.50 (2H, m).
실시예 66
0 ℃에서 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (10.5 ml) 및 테트라히드로푸란 (150 ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 2.11 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (20 ml) 내의 1-(3, 5-디벤질옥시벤질)-4-페닐피롤-3-카르브알데히드 (22.7 g)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 (E)-3-[1-(3,5-디벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트(21.9 g, 수율: 84 %)를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 98-99 ℃.
실시예 67
에틸 (E)-3-[1-(3,5-디벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트 (544 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과하고, E-3-[1-(3,5-디벤질옥시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로펜산 (479 mg, 수율: 93 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 182-183 ℃.
실시예 68
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 내의 에틸 3-[1-(3,5-디히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (4.93 g)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.54 g)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-(4-클로로메틸-2-티아졸릴)피라진 (2.86 g)을 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 무색 결정으로서 에틸3-[1-[3-히드록시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-피롤릴]프로피오네이트 (2.00 g, 수율: 27 %)를 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 156-157 ℃.
실시예 69
에틸 3-[1-[3-히드록시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-피롤릴]프로피오네이트 (324 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ml), 테트라히드로푸란 (3 ml) 및 에탄올 (3 ml)의 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 1N 염산 (1.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[3-히드록시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-피롤릴]프로피온산 (277 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 206-207 ℃.
실시예 70
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 내의 에틸 3-[1-[3-히드록시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (378 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 28.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.0523 ml)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[3-메톡시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (361 mg, 수율: 93 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.77 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.52 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.53 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.16-7.42 (5H, m), 7.48 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J=2.6, 1.4 Hz), 8.61 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.43 (1H, d, J=1.4 Hz).
실시예 71
에틸 3-[1-[3-메톡시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (361 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ml), 테트라히드로푸란 (3 ml) 및 에탄올 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1N 염산 (1.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[3-메톡시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (338 mg, 수율: 99 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 111-112 ℃.
실시예 72
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 내의 에틸 3-[1-[3-히드록시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (378 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 28.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 요오도에탄 (0.0672 ml)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 에틸 3-[1-[3-에톡시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (385 mg, 수율: 97 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.94 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.50-6.53 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.16-7.42 (5H, m), 7.48 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J=2.4, 1.2 Hz), 8.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.42 (1H, d, J=1.2 Hz).
실시예 73
에틸 3-[1-[3-에톡시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (370 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 환류 조건하에 하룻밤 동안 교반한 후, 1N 염산 (6 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[3-에톡시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (210 mg, 수율: 60 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 97-98 ℃.
실시예 74
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 내의 에틸 3-[1-[3-히드록시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (378 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 28.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.10 ml)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로서 에틸 3-[1-[3-벤질옥시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴 메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (419 mg, 수율: 95 %)를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점 : 126-127 ℃.
실시예 75
에틸 3-[1-[3-벤질옥시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (347 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 환류 조건하에 하룻밤 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[3-벤질옥시-5-[2-(2-피라지닐)-4-티아졸릴메톡시]벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (274 mg, 수율: 83 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 109-110 ℃.
실시예 76
0 ℃에서 4-벤질옥시벤질 클로라이드 (10.8 g), 에틸 3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.85 g)를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (15.3 g, 수율: 80 %)를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다. 융점: 102-103 ℃.
실시예 77
디에틸 2-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일메틸]말로네이트 (9.41 g), 4N 수산화 칼륨 수용액 (30 ml), 및 에탄올 (30 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (20 ml)에 용해시키고, 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (7.52 g, 수율: 99 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 147-148 ℃.
실시예 78
3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (7.01 g), 요오도메탄 (2.12 ml), 탄산 칼륨 (4.70 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 메틸 3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (6.51 g,수율: 90 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.48-2.57 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17-7.46 (11H, m), 7.59-7.66 (2H, m).
실시예 79
4-클로로메틸-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (312 mg), 메틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), 탄산 칼륨 (397 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (5:6, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 메틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (687 mg, 수율: 87 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.42 (3H, s), 2.49-2.58 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.51-6.54 (1H, m), 6.94-7.02 (3H, m), 7.18-7.46 (6H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.60-7.66 (1H, m).
실시예 80
메틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (610 mg), 수산화리튬 1수화물 (154 mg), 테트라히드로푸란 (6 ml), 물 (4 ml) 및 메탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3.7 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (583 mg, 수율: 98 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 152-153 ℃.
실시예 81
4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (338 mg), 메틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), 탄산 칼륨 (397 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 유성 물질로서 메틸 3-[1-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (715 mg, 수율: 88 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.41 (3H, s), 2.49-2.58 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.61 (3H,s), 4.96 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.17-7.46 (7H, m), 7.60-7.66 (3H, m).
실시예 82
메틸 3-[1-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (633 mg), 수산화리튬 1수화물 (155 mg), 테트라히드로푸란 (6 ml), 물 (4 ml) 및 메탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3.7 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (581 mg, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 159-160 ℃.
실시예 83
디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 내 40 %, 753 mg)을 메틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), [5-메틸-2-(4-피리딜)-4-옥사졸릴]메탄올 (274 mg), 트리페닐포스핀 (414 mg) 및 테트라히드로푸란 (7 ml)의 혼합물에 실온에서 천천히 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 유성 물질을 에틸 아세테이트-헥산 (3:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다. 수득된 유성 물질, 수산화리튬 1수화물 (181 mg), 테트라히드로푸란 (6 ml), 물 (4 ml) 및 메탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N 염산 (4.3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-[5-메틸-2-(4-피리딜)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (470 mg, 수율: 68 %)을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 154-155 ℃.
실시예 84
3-클로로메틸-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸 (307 mg), 메틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), 탄산칼륨 (397 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 메틸 3-[3-페닐-1-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (651 mg, 수율: 89 %)을 무색의 유성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 2.49-2.57 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.25 (4H,s), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.66 (11H, m), 8.13-8.19 (2H, m).
실시예 85
메틸 3-[3-페닐-1-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시)벤질]-1H-피라졸 -4-일]프로피오네이트 (560 mg), 수산화리튬 1수화물 (139 mg), 테트라히드로푸란 (6 ml), 물 (4 ml) 및 메탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3.4 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-페닐-1-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (529 mg, 수율: 97 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 166-167 ℃.
실시예 86
디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 내 40 %, 1.00 g)을 메틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), (2,5-디메틸-4-옥사졸릴]메탄올 (275 mg), 트리페닐포스핀 (585 mg) 및 테트라히드로푸란 (10 ml)의 혼합물에 실온에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 메틸 3-[1-[4-(2,5-디메틸-4-옥사졸릴메톡시)벤질]3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (288 mg, 수율: 44 %)을 유성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (6:5, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.49-2.58 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.47 (6H, m), 7.59-7.66 (2H, m).
실시예 87
메틸 3-[1-[4-(2,5-디메틸-4-옥사졸릴메톡시)벤질]3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (254 mg), 수산화리튬 1수화물 (69.9 mg), 테트라히드로푸란 (6 ml), 물 (4 ml) 및 메탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N 염산 (1.7 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켜 3-[1-[4-(2,5-디메틸-4-옥사졸릴메톡시)벤질]3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (243 mg, 수율: 99 %)을 비결정성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.85 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.15-7.47 (6H, m), 7.61 (2H, d, J=7.0 Hz).
실시예 88
3-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (324 mg), 메틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), 탄산칼륨 (397 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 메틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (657 mg, 수율: 90 %)을 무색의 유성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ2.43 (3H,s), 2.49-2.58 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.61 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.47 (9H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
실시예 89
메틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (640 mg), 수산화리튬 1수화물 (363 mg), 테트라히드로푸란 (6 ml), 물 (4 ml) 및 메탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N 염산 (9 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (592 mg, 수율: 97 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 179-180 ℃.
실시예 90
4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤질 알콜 (400 mg)을 티오닐 클로라이드 (1 ml)에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60 mg)을 잔류물, 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (320 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[1-[4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (340 mg, 수율: 50 %)을 무색의 유성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.39 (3H,s), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.94 (2H, t, J=7.7 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.97 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.94-6.99 (2H, m), 7.11-7.45 (7H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.74-7.82 (1H, m), 7.91 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.36-8.39 (1H, m), 8.53 (1H, s).
실시예 91
3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (148 mg), 메틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (300 mg), 탄산칼륨 (357 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 무색의 유성 물질을 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 수득하였다. 수득된 유성 물질, 수산화리튬 1수화물 (108 mg), 테트라히드로푸란 (6 ml), 물 (4 ml) 및 메탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.6 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-페닐-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (279 mg, 수율: 78 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 112-113 ℃.
실시예 92
에틸 1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.79 g), 수산화칼륨 (0.75 g) 및 에탄올 (30 ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 1N 염산으로 산성화시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.36 g, 수율: 82 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 152-153 ℃.
실시예 93
4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (2.42 g), 에틸 1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.40 g), 탄산칼륨 (2.51 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물, 수산화칼륨 (1.78 g) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 용매를 감압 하에 제거한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 1N 염산으로 산성화시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 1-[4-(5-메틸-2 페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (3.66 g, 수율: 75 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 165-166 ℃.
실시예 94
4-클로로메틸-2-페닐티아졸 (1.19 g), 에틸 1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.65 g), 탄산칼륨 (1.18 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물, 수산화칼륨 (0.93 g) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 용매를 감압 하에 제거한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 1N 염산으로 산성화시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-페닐-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.82 g, 수율: 76 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 119-120 ℃.
실시예 95
티오닐 클로라이드 (1 ml)을 톨루엔 (50 ml) 내의 [1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]메탄올 (3.01 g)의 용액에 0 ℃에서 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)에 용해시켰다. 시안화나트륨 (0.82 g)을 0 ℃에서 용액에 첨가한 후, 용액을 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 비결정성 물질을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다. 수득된 비결정성 물질, 4N 수산화칼륨 수용액 (10 ml) 및 에탄올(20 ml)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 용매의 제거 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 1N 염산으로 산성화시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 [1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (2.38 g, 수율: 74 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 156-157 ℃.
실시예 96
4-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]부티로니트릴 (1.27 g), 4N 수산화칼륨 수용액 (5 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 4-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]부탄산 (709 mg, 수율: 54 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 118-119 ℃.
실시예 97
디에틸 2-[3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로필]말로네이트 (1.56 g), 4N 수산화칼륨 수용액 (5 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물 및 피리딘 (10 ml)의 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산으로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 5-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]펜탄산 (857 mg, 수율: 65 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 109-110 ℃.
실시예 98
테트라키스 (트리페놀포스핀)팔라듐 (120 mg)을 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-트리플루오로메탄술포닐록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.20 g), 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (0.46 g), 2N 탄산나트륨 수용액 (2.6 ml), 에탄올 (3 ml) 및 톨루엔 (50 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 13시간 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 무색의 유성 물질을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 에탄올 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (250 mg, 수율: 22 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 149-150 ℃.
실시예 99
테트라키스 (트리페놀포스핀)팔라듐 (130 mg)을 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-트리플루오로메탄술포닐록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.31 g), 4-플루오로페닐보론산 (0.31 g), 2N 탄산나트륨 수용액 (2.9 ml), 에탄올 (3 ml) 및 톨루엔 (50 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 아르곤 대기에서 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (540 mg, 수율 45 %)를 무색 결정으로 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 93-94 ℃.
실시예 100
에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 에탄올 (3 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (330 mg, 수율: 69 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 139-140 ℃.
실시예 101
테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (790 mg)을 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-트리플루오로메탄술포닐록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.00 g), 4-메톡시페닐보론산 (0.77 g), 2N 탄산나트륨 수용액 (5.0 ml), 에탄올 (5 ml) 및 톨루엔 (100 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 아르곤 대기에서 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[3-(4-메톡시페닐)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (450 mg, 수율: 24 %)을 유성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H,s), 2.51 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.99 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.93-7.02 (4H, m), 7.16-7.26 (3H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
실시예 102
에틸 3-[3-(4-메톡시페닐)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (450 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 에탄올 (3 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-(4-메톡시페닐)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (350 mg, 수율: 81 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 137-138 ℃.
실시예 103
테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (990 mg)을 에틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-트리플루오로메탄술포닐록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.50 g), 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (1.23 g), 2N 탄산나트륨수용액 (6.5 ml), 에탄올 (7 ml) 및 톨루엔 (100 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 아르곤 대기에서 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 무색의 유성 물질을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 에탄올 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (680 mg, 수율: 29 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 92-93 ℃.
실시예 104
테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (878 mg)을 에틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-트리플루오로메탄술포닐록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.22 g), 4-플루오로페닐보론산 (798 mg), 2N 탄산나트륨 수용액 (10 ml), 에탄올 (10 ml) 및 톨루엔 (30 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에첨가하고, 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (350 mg, 수율: 17 %)을 무색의 유성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.42 (3H,s), 2.51 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.98 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=3.4, 1.8 Hz), 6.96-7.01 (3H, m), 7.05-7.23 (5H, m), 7.53-7.63 (2H, m).
실시예 105
에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (350 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 에탄올 (4 ml) 및 테트라히드로푸란 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (150 mg, 수율: 45 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 125-126 ℃.
실시예 106
4-(4-클로로메틸페녹시)메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (7.13 g), 에틸 3-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.17 g), 탄산칼륨 (4.72 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (70 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물, 수산화칼륨 (4.83 g) 및 에탄올 (150 ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 용매를 감압 하에 제거한 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-이소프로필-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르복실산 (11.39 g, 수율: 78 %)을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 194-195 ℃.
실시예 107
3-이소프로필-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르복실산 (10.09 g), 요오도메탄 (2 ml), 탄산칼륨 (4.83 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 메틸 3-이소프로필-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (9.80 g, 수율: 94 %)를 무색 결정으로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 90-91 ℃.
실시예 108
메탄술포닐 클로라이드를 [3-이소프로필-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]메탄올 (2.02 g), 트리에틸아민 (0.8 ml) 및 에틸 아세테이트 (30 ml)의 혼합물에 0 ℃에서 적가하고, 이를 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해시켰다. 이 용액을디에틸 말로네이트 (2.35 g) 및 수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.55 g)을 사용하여 별도로 제조한 소듐 디에틸 말로네이트의 테트라히드로푸란 용액 (30 ml)에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (50 ml)에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액 (15 ml)을 상기 용액에 첨가하고, 이를 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 제거한 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 이를 묽은 염산으로 산성화시켰다. 수득된 결정을 여과하고, 물로 세정한 후, 결정을 피리딘 (50 ml)에 용해시키고, 이를 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 묽은 염산으로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-이소프로필-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시) 벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (1.23 g, 수율: 55 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 97-98 ℃.
실시예 109
수소화나트륨 (60 %, 유성, 110 mg)를 4-[ (4-클로로메틸페녹시)메틸]-5-메틸-2-페닐옥사졸 (910 mg), 에틸 3-(3-프로필-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (500 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이를 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-프로필-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (620 mg, 수율: 53 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 0.97 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.60-1.75 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.45-2.59 (4H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.98 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.94-7.04 (3H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.42-7.45 (3H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
실시예 110
에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-프로필-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (610 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.6 ml), 에탄올 (3 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-프로필-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (480 mg, 수율: 80 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 153-154 ℃.
실시예 111
실시예 109 에서의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 실시예 109의 화합물의 용리 후에 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-5-프로필-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (240 mg, 수율: 21 %)을 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35-1.47 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.43-2.58 (4H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.96 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.91-7.06 (4H, m), 7.33 (1H, s), 7.41-7.45 (3H, m), 7.98-8.03 (2H, m).
실시예 112
에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-5-프로필-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (210 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (1 ml), 에탄올 (1 ml) 및 테트라히드로푸란 (1 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-5-프로필-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (170 mg, 수율: 85 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 158-159 ℃.
실시예 113
에틸 3-[1-[4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-)-4-일메톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (340 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ml), 에탄올 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-(3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤질]-3-페닐-)-4-일]프로피온산 (320 mg, 수율: 88 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 131-132 ℃.
실시예 114
수소화나트륨 (60 %, 유성, 200 mg)을 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (1.04 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (15 ml)에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 30분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 4-[2-(4-클로로메틸페녹시)에틸]-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.43 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 유성 물질을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다. 수득된 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml), 에탄올 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에폭시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (930 mg, 수율: 71 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 142-143 ℃.
실시예 115
수소화나트륨 (60 %, 유성, 170 mg)을 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (890 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (50 ml)에 0 ℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸 메탄 술포네이트 (2.79 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 90 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.19 g, 수율: 62 %)를 무색 결정으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 81-82 ℃.
실시예 116
에틸 3-[1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (900 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3.4 ml), 에탄올 (3 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (860 mg, 수율: 91 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 85-86 ℃.
실시예 117
티오닐 클로라이드 (0.31 ml)를 4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질 알콜 (900 mg)의 톨루엔 용액 (30 ml)에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 탄산수소나트륨으로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물 및 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (860 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (60 %, 유성, 100 mg)를 상기 용액에 첨가한 후, 이를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (0.75 g, 수율: 68 %)을 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46-2.54 (2H, m), 2.89-2.97 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.19 (2H, t, J=5.4 Hz), 5.21 (2H, s), 6.51-6.59 (2H, m), 6.83-6.89 (2H, m), 7.15-7.51 (7H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 8.13-8.17 (1H, m).
실시예 118
에틸 3-[1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (750 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 에탄올 (3 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 3-[1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (610 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 110-111 ℃.
실시예 119
2-클로로메틸-6-(2-플루오로벤질옥시)나프탈렌 (540 mg) 및 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (390 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (60 %, 유성, 70 mg)을 상기 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[1-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (0.58 g, 수율: 72 %)을 무색의 유성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.50 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 4.04 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.25 (2H, s), 7.06-7.77 (16H, m).
실시예 120
에틸 3-[1-[6-(2-플루오로벤질옥시-2-나프틸메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (580 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.2 ml), 에탄올 (3 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 수득된 무색 결정을 여과로 수집하고, 3-[1-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (450 mg, 수율: 85 %)을 수득하였다. 이를 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 152-153 ℃.
실시예 121
4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조산 (500 mg), 4-트리플루오로메틸벤질아민 (250 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (210 mg), WSC (270 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산으로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[3-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (550 mg, 수율: 77 %)을 무색의 비결정성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (3:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.33 (2H, s), 6.83 (1H, br.s), 7.24-7.47 (9H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 7.96-8.01 (2H, m).
실시예 122
에틸 3-[3-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (680 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.7 ml), 에탄올 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 3-[3-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (620 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 151-152 ℃.
실시예 123
4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조산 (500 mg),(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메틸아민 (260 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (210 mg), WSC (270 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산으로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 황색 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메틸아미노카르보닐)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (600 mg, 수율: 87 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 190-191 ℃.
실시예 124
에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메틸아미노카르보닐)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (550 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.3 ml), 에탄올 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메틸아미노카르보닐)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (500 mg, 수율: 96 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-메탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 177-178 ℃.
실시예 125
3-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조산 (700 mg), 4-트리플루오로메틸벤질아민 (390 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (340 mg), WSC (430 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[3-페닐-1-[3-(4-트리플루오로메틸벤질아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (900 mg, 수율: 91 %)을 아세톤-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 유성 물질을 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.13 (3H, t, J=7 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.98 (2H, q, J=7 Hz), 4.68 (2H, d, J=6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.80 (1H, br.s), 7.25-7.65 (13H, m), 7.7-7.8 (1H, m).
실시예 126
에틸 3-[3-페닐-1-[3-(4-트리플루오로메틸벤질아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (870 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 에탄올 (6 ml) 및 테트라히드로푸란 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이어서 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 3-[3-페닐-1-[3-(4-트리플루오로메틸벤질아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (730 mg, 수율: 89 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다. 융점: 165-166 ℃.
실시예 127
4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조산 (300 mg), 2-피콜릴아민 (95 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (130 mg), WSC (170 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[3-페닐-1-[3-(2-피콜릴아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (200 mg, 수율: 54 %)을 무색의 유성 물질로서 에틸 아세테이트-메탄올 (50:1, 부피비)로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.76 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.36 (2H, s), 7.18-7.49 (7H, m), 7.61-7.84 (6H, m), 8.53 (1H, d, J=4.0 Hz).
실시예 128
에틸 3-[3-페닐-1-[3-(2-피콜릴아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (180 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (0.77 ml), 에탄올 (1 ml) 및 테트라히드로푸란 (1 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.77 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 3-[3-페닐-1-[3-(2-피콜릴아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (120 mg, 수율: 71 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 83-85C (분해).
실시예 129
4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조산 (400 mg), 2-아미노피리딘 (120 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (200 mg), WSC (250 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산으로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[3-페닐-1-[3-(2-피리딜아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (200 mg, 수율: 40 %)을 무색의 유성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (5:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.37 (2H, s), 7.05-7.12 (1H, m), 7.26-7.86(11H, m), 8.30-8.39 (2H, m), 8.56 (1H, br s).
실시예 130
에틸 3-[3-페닐-1-[3-(2-피리딜아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (200 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (0.88 ml), 에탄올 (1 ml) 및 테트라히드로푸란 (1 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.88 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 3-[3-페닐-1-[3-(2-피리딜아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (110 mg, 수율: 58 %)을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 187-188 ℃.
실시예 131
4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조산 (400 mg), 2-(2-피리딜)에틸아민 (170 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (200 mg), WSC (250 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산으로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[3-페닐-1-[3-[2-(2-피리딜)에틸아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (460 mg, 수율: 87 %)을 무색의 유성 물질로서 에틸 아세테이트-메탄올 (50:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.08 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.85 (2H, q, J=6.0 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.33 (2H, s), 7.07-7.72 (13H, m), 8.49 (1H, d, J=4.0 Hz).
실시예 132
에틸 3-[3-페닐-1-[3-[2-(2-피리딜)에틸아미노카르보닐]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (450 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 에탄올 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 3-[3-페닐-1-[3-[2-(2-피리딜)에틸아미노카르보닐]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (400 mg, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 166-167 ℃.
실시예 133
4-[4-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일메틸]벤조산 (400 mg), 3-아미노피리딘 (160 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (200 mg), WSC (250mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산으로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 3-[3-페닐-1-[3-(3-피리딜아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (280 mg, 수율: 56 %)를 무색 결정으로서 에틸 아세테이트-메탄올 (50:1, 부피비)로 용리된 분획으로부터 수득하였다. 융점: 111-112 ℃.
실시예 134
에틸 3-[3-페닐-1-[3-(3-피리딜아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (230 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.2 ml), 에탄올 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (1.2 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 3-[3-페닐-1-[3-(3-피리딜아미노카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (190 mg, 수율: 86 %)을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 131-132 ℃.
실시예 135
2-(4-벤질옥시페닐)에탄올 (1.19 g), 트리에틸아민 (700 mg) 및 에틸 아세테이트 (30 ml)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (790 mg)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물, 에틸 (3-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (1.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 190 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 [1-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (0.45 g, 수율: 24 %)을 무색의 유성 물질로서 디에틸 에테르-헥산 (2:3, 부피비)로 용리된 분획을 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.15 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.57 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.31 (2H, t, J=7.4 Hz), 5.05 (2H, s), 6.87-6.92 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m), 7.31-7.47 (9H, m), 7.58-7.64 (2H, m).
실시예 136
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 1-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (400 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60 %, 유성, 50 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에,4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (290 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 [1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (260 mg, 수율: 46 %)을 무색의 유성 물질로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.57 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.31 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.97 (2H, s), 6.91-6.96 (2H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.26-7.45 (7H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
실시예 137
에틸 [1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (260 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (1 ml), 에탄올 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (1 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일아세트산 (170 mg, 수율: 68 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 104-105 ℃.
실시예 138
4-(4-클로로메틸페녹시)메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (3.55 g), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.50 g), 탄산칼륨 (2.76 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.79 g, 수율: 91 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 108-109 ℃.
실시예 139
수소화나트륨 (60 %, 유성, 336 mg)을, 테트라히드로푸란 (20 ml) 내의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.67 ml)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 이를 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에, 테트라히드로푸란 (20 ml) 내의 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.61 g)의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (2.78 g, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 112-113 ℃.
실시예 140
에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (887 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml), 에탄올 (8 ml) 및 테트라히드로푸란 (8 ml)의 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 수득된 결정을 여과에 의해 수집하고, (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로펜산 (672 mg, 수율: 81 %)을 수득하였다. 이를 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 186-187 ℃.
실시예 141
에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (1.78 g), 5 % 팔라듐-탄소 (2.0 g), 에탄올 (20 ml), 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.57 g, 수율: 88 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.77 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.39-7.46 (3H, m), 7.97-8.03 (2H, m).
실시예 142
에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.34 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ml), 에탄올 (12 ml), 및 테트라히드로푸란 (12 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N 염산 (6 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (1.21 g, 수율: 97 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 124-125 ℃
실시예 143
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (900 mg) 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.10 g)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 200 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 (E)-3-[3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (740 mg)를 수득하였다. 모액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 150 mg의 결정을 추가로 수득하였다. 모두 890 mg (수율: 87 %)였다. 이를 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다. 융점: 98-99 ℃
실시예 144
에틸 (E)-3-[3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (800 mg), 5 % 팔라듐-탄소 (400 mg), 에탄올 (30 ml), 및 테트라히드로푸란 (10 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (770 mg, 수율: 96 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7 Hz), 2.09 (3H,s), 2.22 (3H, s), 2.35-2.5 (5H, m), 2.6-2.75 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7 Hz), 4.96 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 7.4-7.5 (3H, m), 7.95-8.1 (2H, m).
실시예 145
에틸 3-[3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸 -4-일]프로피오네이트 (760 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 에탄올 (5 ml), 및 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 1N 염산으로 산성화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 이를 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 3-[3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산을 수득하였다 (550 mg, 수율: 77 %). 융점: 170-171 ℃
실시예 146
에틸 [1-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (440 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 에탄올 (2 ml), 및 테트라히드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세트산을 수득하였다 (350 mg, 수율: 85 %). 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 199-200 ℃
실시예 147
에틸 3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (12.18 g), 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (55.11 g), 탄산칼륨 (25.52 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산으로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로서 에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (48.16 g, 수율: 87 %)를 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 118-119 ℃.
실시예 148
1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (25.20 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (9.50 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.68 g)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (25.58 g, 수율: 92 %)를 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 148 -149 ℃
실시예 149
에틸 (E)-3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (24.15 g), 5 % 팔라듐-탄소 (34.22 g), 및 테트라히드로푸란 (400 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로서 에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트를 수득하였다 (13.93 g, 수율: 92 %). 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 137 -138 ℃
실시예 150
에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸 -4-일]프로피오네이트 (650 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산을 수득하였다 (560 mg, 수율: 91 %). 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 197-198 ℃
실시예 151
테트라히드로푸란 (80 ml) 내의 에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.00 g)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 100 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용액을 30 분 동안 교반하였다. N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (930 mg)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산으로 세정한 후, 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트를 수득하였다 (1.31 g, 수율: 100 %).
NMR(CDCl3) δ：1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.48-2.56 (2H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.99 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.98-7.02 (2H, m), 7.11-7.20 (3H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
실시예 152
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (462 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 40.0 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.187 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고,실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-메톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트를 수득하였다 (382 mg, 수율: 80 %).
NMR(CDCl３) δ：1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.98 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
실시예 153
에틸 3-[3-메톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (380 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml), 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-메톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산을 수득하였다 (319 mg, 수율: 89 %). 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 127-128 ℃
실시예 154
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (462 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 40.0 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 요오도에탄 (0.240 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트를 수득하였다 (452 mg, 수율: 92 %).
NMR(CDCl3) δ：1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.97-8.06 (2H, m).
실시예 155
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (441 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml), 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산을 수득하였다 (328 mg, 수율: 79 %). 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 96-97 ℃.
실시예 156
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (710 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 72.0 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 요오도프로판 (0.33 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-프로필옥시-1H-피라졸-4-일]프로피온산을 수득하였다 (0.59 g, 수율: 81 %). 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 108-109 ℃.
실시예 157
에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸 -4-일]프로피오네이트 (700 mg), 탄산칼륨 (250 mg), 요오도이소프로판 (1.03 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 80-90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-이소프로폭시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트를 수득하였다 (460 mg, 수율: 60 %).
NMR(CDCl３) δ：1.21 (3H, t, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.45-2.7 (4H, m), 4.09 (2H, q, J=7 Hz), 4.75-4.95 (1H, m), 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.92 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 7.4-7.5 (3H, m), 7.95-8.1 (2H, m).
실시예 158
에틸 3-[3-이소프로폭시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (440 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-이소프로폭시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산을 수득하였다 (380 mg, 수율: 91 %). 이를 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다. 융점: 106-107 ℃.
실시예 159
에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸 -4-일]프로피오네이트 (500 mg), 탄산칼륨 (165 mg), 벤질 브로마이드 (205 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-벤질옥시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (385 mg, 수율: 64 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.19 (3H, t, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.45-2.7 (4H, m), 4.07 (2H, q, J=7 Hz), 4.99 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.96 (1H, s), 6.98 (2H,d, J=9 Hz), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 7.3-7.5 (8H, m), 7.95-8.1 (2H, m).
실시예 160
에틸 3-[3-벤질옥시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸 -4-일]프로피오네이트 (380 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (3 ml), 및 에탄올 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)으로 희석하여, 무색 결정을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 3-[3-벤질옥시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (300 mg, 수율: 83 %)을 산출하였다. 융점: 108-109 ℃.
실시예 161
N,N-디메틸포름아미드 (80 ml) 내의 에틸 3-[3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.00 g)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 100 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (0.45 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질,1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-1H-피라졸-4-일]프로피온산을 수득하였다 (960 mg, 수율: 76 %). 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 107-108 ℃
실시예 162
에틸 3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.50 g), 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (22.85 g), 탄산칼륨 (15.11 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산으로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로서 에틸 1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (19.96 g, 수율: 82 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 133-134 ℃.
실시예 163
1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (14.09 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (5.88 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.01 g)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 (E)-3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트를 수득하였다 (13.91 g, 수율: 89 %). 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 138-139 ℃
실시예 164
에틸 (E)-3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (12.5 g), 5 % 팔라듐-탄소 (20.0 g), 에탄올 (200 ml), 및 테트라히드로푸란 (200 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-히드록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (4.40 g, 수율: 56 %)를 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 145-146 ℃.
실시예 165
테트라히드로푸란 (100 ml) 내의 에틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-히드록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (4.29 g)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 420 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용액을 10 분 동안 교반하였다. N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (3.75 g)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 0 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산으로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (5.02 g, 수율: 91 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.98 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.96-7.01 (3H, m), 7.12 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.8, 0.8 Hz).
실시예 166
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-히드록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (452 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 40.0 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 요오도에탄 (0.240 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (348 mg, 수율: 73 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl３) δ：1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.48-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3.6, 2.0 Hz), 6.92-6.99 (4H, m), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.0, 0.6 Hz).
실시예 167
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (381 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml), 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산을 수득하였다 (327 mg, 수율: 91 %).이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 129-130 ℃.
실시예 168
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-히드록시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (452 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 40.0 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.178 ml)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-벤질옥시-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (383 mg, 수율: 71 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.63-2.71 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.97 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.90-6.99 (4H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.27-7.47 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J=1.8, 1.0 Hz).
실시예 169
에틸 3-[3-벤질옥시-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (379 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml), 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-벤질옥시-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산을 수득하였다 (299 mg, 수율: 83 %). 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 104-105 ℃.
실시예 170
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (1.59 g), 4-벤질옥시-3-메톡시벤질 클로라이드 (1.97 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.30 g)을 0 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[1-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.93 g, 수율: 89 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46-2.54 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q,J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.28-7.44 (5H, m).
실시예 171
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (505 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 58.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (301 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (661 mg, 수율: 88 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl３) δ：1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.00 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.95 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.98-8.03 (2H, m).
실시예 172
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (660 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml), 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (510 mg, 수율: 82 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 122-123 ℃.
실시예 173
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (505 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 58.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (573 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 황색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시] -3-메톡시벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (564 mg, 수율: 76 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.99 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J=3.6, 0.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.8, 0.8 Hz).
실시예 174
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (561 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (506 mg, 수율: 96 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 133 -134 ℃.
실시예 175
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (505 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 58.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (310 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg, 수율: 66 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.99 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J=4.8, 3.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J=3.6, 1.2 Hz).
실시예 176
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (499 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml), 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (392 mg, 수율: 83 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 123-124 ℃.
실시예 177
에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (505 mg), 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (476 mg), 탄산칼륨 (601 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (531 mg, 수율: 83 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.99 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J=8.0, 4.8 Hz), 7.79 (1H, dt, J=8.0, 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.67 (1H, s).
실시예 178
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (527 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[3-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (381 mg, 수율: 77 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 124-125 ℃.
실시예 179
에틸 3-[3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.50 g), 4-벤질옥시벤질 클로라이드 (1.81 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.35 g)을 0 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.76 g, 수율: 96 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.70 (4H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.03 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.88-6.98 (3H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.30-7.48 (5H, m).
실시예 180
에틸 3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (490 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (430 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 115-116 ℃.
실시예 181
에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.50g), 4-클로로메틸-2-페닐티아졸 (1.05 g), 탄산칼륨 (1.30 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (10 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (1.60 g, 수율: 73 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 114-115 ℃.
실시예 182
에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.20 g), 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐티아졸 (0.95 g), 탄산칼륨 (1.06 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다.잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 수득된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (10 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (1.46 g, 수율: 81 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 73-74 ℃.
실시예 183
에틸 3-[3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (318 mg), 5-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (472 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (651 mg, 수율: 88 %)를수득하였다.
NMR(CDCl３) δ：1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.55 (5H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.98 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.39-7.46 (4H, m), 7.98-8.04 (3H, m).
실시예 184
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (638 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (495 mg, 수율: 82 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 143-144 ℃.
실시예 185
에틸 3-[3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (318 mg), 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-2-페닐옥사졸 (450 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (616 mg, 수율: 86 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 80-81 ℃.
실시예 186
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (523 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (456 mg, 수율: 93 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 135-136 ℃.
실시예 187
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (415 mg), 3-(4-클로로메틸페녹시메틸)피리딘 (554 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 80.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (340 mg, 수율: 55 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl３) δ：1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.4, 4.8 Hz), 7.77 (1H, dt, J=7.4, 2.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J=4.8, 2.0 Hz), 8.68 (1H, d, J=2.0 Hz).
실시예 188
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (340 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml), 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (260 mg, 수율: 82 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 120-121 ℃.
실시예 189
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (300 mg), 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (450 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 수득된 무색 결정, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 염산 (5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (460 mg, 수율: 70 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 156-157 ℃.
실시예 190
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (415 mg), 2-[N-[2-(4-클로로메틸페녹시)에틸]-N-메틸아미노]피리딘 (554 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 80.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (771 mg, 수율: 85 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl３) δ：1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.47-2.54 (2H, m), 2.59-2.67 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.97 (2H, s), 6.49-6.58 (2H, m), 6.84 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.89 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (1H, ddd, J=8.6, 7.2, 1.8 Hz), 8.15 (1H, ddd, J=5.0, 1.8, 1.0 Hz).
실시예 191
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (769 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml), 테트라히드로푸란 (8 ml), 및 에탄올 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (4 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 3-[3-에톡시-1-[4-[2-[N-메틸-N-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (402 mg, 수율: 56 %)을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.50-2.68 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 6.50-6.58 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (1H, s), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1H, ddd, J=8.6, 7.2, 2.0 Hz), 8.15 (1H, ddd, J=7.2, 2.0, 1.0 Hz).
실시예 192
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg), 2-[4-(4-클로로메틸페녹시)피페리딘-1-일]피리딘 (404 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[1-(2-피리딜)피페리딘-4-일옥시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (609 mg, 수율: 85 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl３) δ：1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.76-1.93 (2H,m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.85-3.97 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.46-4.57 (1H, m), 4.99 (2H, s), 6.60 (1H, ddd, J=7.0, 5.0, 0.8 Hz), 6.69 (1H, dt, J=8.8, 0.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, ddd, J=8.8, 7.0, 1.8 Hz), 8.19 (1H, ddd, J=5.0, 1.8, 0.8 Hz).
실시예 193
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[1-(2-피리딜)피페리딘-4-일옥시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (598 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-[1-(2-피리딜)피페리딘-4-일옥시]벤질] -1H-피라졸-4-일]프로피온산 (408 mg, 수율: 72 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 142-143 ℃.
실시예 194
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg), 2-[2-(4-클로로메틸페녹시)에틸]-5-에틸피리딘 (414 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (520 mg, 수율: 77 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46-2.54 (2H, m), 2.57-2.68 (4H, m), 3.22 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.33 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.97 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.0 Hz).
실시예 195
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (519 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2.5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (228 mg, 수율: 47 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 89-90 ℃.
실시예 196
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (690 mg), 4-[2-(4-클로로메틸페녹시)에틸)]-5-메틸-2-페닐옥사졸 (1.05 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 130 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 수득된 무색의 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml), 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (6 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (1.09 g, 수율: 72 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 142-143 ℃.
실시예 197
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (780 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 180 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메톡시]페닐]에틸 메탄술포네이트 (2.17 g)를 상기 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가한 후, 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.08 g, 수율: 58 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl３) δ：1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.49-2.65 (4H, m), 3.00 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.04 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.89-7.01 (4H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
실시예 198
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.08 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (4.2 ml), 테트라히드로푸란 (3 ml), 및 에탄올 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)페닐]에틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (880 mg, 수율: 88 %)을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 110-111 ℃.
실시예 199
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (509 mg), 4-(2-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (753 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 96.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.09 g, 수율: 93 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.03 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.91-6.93 (2H, m), 7.01-7.06 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.98-8.05 (2H, m).
실시예 200
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.09 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (5 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (834 mg, 수율: 82 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 127-128 ℃.
실시예 201
에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (509 mg), 4-(3-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (753 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 96.0 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (809 mg, 수율: 69 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.48-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q,J=7.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.74-6.83 (2H, m), 6.91-6.97 (2H, m), 7.25 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.42-7.45 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
실시예 202
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (808 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml), 테트라히드로푸란 (8 ml), 및 에탄올 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (4 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-메탄올 (5:1, 부피비)로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 3-[3-에톡시-1-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (709 mg, 수율: 93 %)을 수득하였다.
NMR(CDCl３) δ：1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.48 (3H, s), 2.67 (4H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.96 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.84-6.91 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.47 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m).
실시예 203
에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.84 g), 5 % 팔라듐-탄소 (5.00 g), 에탄올 (25 ml), 및 테트라히드로푸란 (25 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 3-히드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (968 mg, 수율: 56 %)를 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 152-153 ℃.
실시예 204
에틸 3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10.30 g), 4-벤질옥시벤질 클로라이드 (18.60 g), 탄산칼륨 (16.60 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산으로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 무색 결정으로서 에틸 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-벤질옥시벤질옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (11.90 g, 수율: 54 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 124-125 ℃.
실시예 205
테트라히드로푸란 (50 ml) 내의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.74 ml)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 552 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란 (100 ml) 내의 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-벤질옥시벤질옥시)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(6.31 g)의 용액을 천천히 첨가하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산으로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여, 에틸 3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-벤질옥시벤질옥시)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (6.79 g, 수율: 95 %)를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 98-99 ℃.
실시예 206
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-[3-히드록시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (435 mg)의 용액에, 수소화나트륨 (60 %, 유성, 120 mg)을 0 ℃에서 첨가한 후, 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 3-피콜릴 클로라이드 (574 mg)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산으로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-(3-피리딜메톡시)-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (533 mg, 수율: 75 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl３) δ：1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.46-2.54 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m),4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 8.55-8.60 (2H, m), 8.69 (2H, s).
실시예 207
에틸 3-[3-(3-피리딜메톡시)-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (529 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml), 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-(3-피리딜메톡시)-1-[4-(3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (427 mg, 수율: 86 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 116-117 ℃.
실시예 208
에틸 3-[1-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.92 g), 5 % 팔라듐-탄소 (6.00 g), 에탄올 (20 ml), 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.04 g, 수율: 89 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ：1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.65 (1H, br.s), 6.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.73 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.93 (1H, s).
실시예 209
에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (360 mg), 2-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드 (270 mg), 탄산칼륨 (300 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 생성된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)을 상기 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[4-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (420 mg, 수율: 86 %)을 수득하였다. 이를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 140-141 ℃.
실시예 210
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg) 및 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (472 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-4-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (640 mg, 수율: 87 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 2.49-2.57 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.39-7.46 (3H, m), 7.97-8.04 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=5.2 Hz).
실시예 211
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-4-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (638 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후,1N 염산 (3 ml)을 상기 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-에톡시-1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-4-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (495 mg, 수율: 82 %)을 수득하였다. 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 114-115 ℃.
실시예 212
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg) 및 3-클로로메틸-5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (472 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 에틸 3-[3-에톡시-1-[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (616 mg, 수율: 84 %)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.07 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=1.4, 3.0Hz), 7.41-7.47 (3H, m), 7.97-8.03 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=3.0 Hz).
실시예 213
에틸 3-[3-에톡시-1-[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (613 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (532 mg, 수율: 92 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 133-134 ℃.
실시예 214
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg) 및 4-(5-클로로메틸-2-메톡시페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (516 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여에틸 3-[3-에톡시-1-[4-메톡시-3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (647 mg, 수율: 83 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색 결정으로서 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 109-110 ℃.
실시예 215
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-메톡시-3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (572 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-메톡시-3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (498 mg, 수율: 92 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 136-137 ℃.
실시예 216
수소화나트륨 (60 %, 유성, 50.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (265 mg) 및 4-(4-클로로메틸-2-에톡시페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (447 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[3-에톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (548 mg, 수율: 82 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 4.05 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.98 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 6.75 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.94 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.96-8.03 (2H, m).
실시예 217
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-에톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (544 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[3-에톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (466 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 105-106 ℃.
실시예 218
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg) 및 5-클로로메틸-3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)이소옥사졸 (457 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-이소옥사졸릴메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (653 mg, 수율: 91 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색 결정으로서 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 82-83 ℃.
실시예 219
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-이소옥사졸릴메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (519 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-이소옥사졸릴메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (459 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 142-143 ℃.
실시예 220
수소화나트륨 (60 %, 유성, 90.3 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (400 mg) 및 2-[2-(4-클로로메틸페녹시)에틸]-1 (2H)-프탈아지논 (650 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 무색의 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-[2-[1-옥소프탈아진-2 (1H)-일]에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (730 mg, 수율: 84 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 152-153 ℃.
실시예 221
수소화나트륨 (60 %, 유성, 90.3 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (400 mg) 및 2-[2-(3-클로로메틸페녹시)에틸]-1 (2H)-프탈아지논 (650 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질 (1:1, 부피비)을 수득하였다. 생성된 무색의 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[3-[2-[1-옥소프탈아진-2 (1H)-일]에톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (690 mg, 수율: 79 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 146-147 ℃.
실시예 222
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg) 및 2-클로로메틸-6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (472 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (656 mg, 수율: 89 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.51-2.59 (2H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.13 (1H, s), 7.41-7.46 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J=7.2, 8.0 Hz), 7.99-8.05 (2H, m).
실시예 223
에틸 3-[3-에톡시-1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (652 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (522 mg, 수율: 85 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 144-145 ℃.
실시예 224
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (302 mg) 및 5-클로로-2-클로로메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (302 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 3-[1-[4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (625 mg, 수율: 86 %)를 에틸 아세테이트로 용리되는 분획으로부터 무색 결정으로서 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 69-70 ℃.
실시예 225
에틸 3-[1-[4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (507 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖), 테트라히드로푸란 (4 ㎖) 및 에탄올 (4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (448 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점: 153-154 ℃.
실시예 226
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (478 mg) 및 2-클로로메틸-5-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (316 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (442 mg, 수율: 60 %)를 에틸 아세테이트로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.55 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.54 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.99 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.02 (1H, dd, J=2.0, 6.2 Hz), 6.92 (1H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d,J=8.8 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.71 (1H, s).
실시예 227
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (441 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖), 테트라히드로푸란 (4 ㎖) 및 에탄올 (4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-(5-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (335 mg, 수율: 81 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 197-198 ℃.
실시예 228
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (478 mg) 및 1-클로로메틸-1H-벤조트리아졸 (251 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (652 mg, 수율: 97 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.45-2.53 (2H, m), 2.59-2.67 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.96 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.01-7.11 (4H, m), 7.40 (1H, ddd, J=1.2, 7.0, 8.4 Hz), 7.53 (1H, ddd, J=1.2, 7.0, 8.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz).
실시예 229
에틸 3-[1-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (652 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (576 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 136-137 ℃.
실시예 230
에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (690 mg), 5-클로로메틸-2-페닐피리딘 (470 mg), 탄산칼륨 (450 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 생성된 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (5 ㎖)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-(6-페닐-3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (900 mg, 수율: 91 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 140-141 ℃.
실시예 231
에틸 3-[1-[4-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (676 mg), 페닐보론산 (195 mg), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (40.4 mg), 탄산나트륨 (339 mg), 에탄올 (3 ㎖), 물 (3 ㎖) 및 톨루엔 (15 ㎖)의 혼합물을 하룻밤 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (707 mg, 수율: 96 %)를 에틸 아세테이트로 용리되는 분획으로부터 무색 결정으로서 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으침전된 결정정화시켰다. 융점: 104-105 ℃.
실시예 232
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (551 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-(5-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (469 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 160-161 ℃.
실시예 233
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg) 및 4-클로로메틸-2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]피리딘 (457 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-4-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (643 mg, 수율: 89 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 2.49-2.57 (2H, m), 2.63-2.71 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 6.51 (1H, dd, J=1.8, 3.4 Hz), 6.63 (1H, dd, J=1.8, 5.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=0.8, 3.4 Hz), 7.03 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=0.6, 1.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J=0.6, 5.4 Hz).
실시예 234
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-4-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (639 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-4-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (569 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 138-139 ℃.
실시예 235
수소화나트륨 (60 %, 유성, 160 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (849 mg) 및 5-클로로-2-(4-클로로메틸-2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (1230 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[2-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딜메틸]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1570 mg, 수율: 81 %)를 에틸 아세테이트로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.50-2.58 (2H, m), 2.63-2.71 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.04 (2H, s), 5.56 (2H, d, J=0.8 Hz), 6.50 (1H, d, J=0.6 Hz), 6.65 (1H, dd, J=1.4, 5.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.8, 7.2 Hz), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=7.2, 9.2 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.12 (1H, dd, J=0.6, 5.2 Hz).
실시예 236
에틸 3-[1-[2-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딜메틸]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (605 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[2-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딜메틸]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (534 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 160-161 ℃.
실시예 237
에틸 3-[1-[2-(5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딜메틸]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (968 mg), 페닐보론산 (280 mg), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (57.8 mg), 탄산나트륨 (488 mg), 에탄올 (3 ㎖), 물 (3 ㎖) 및 톨루엔 (15 ㎖)의 혼합물을 하룻밤 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1040 mg, 수율: 99 %)를 에틸 아세테이트로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.49-2.56 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.49 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.74 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.02 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J=7.0, 9.2 Hz), 7.42-7.72 (7H, m), 8.08 (1H, d, J=5.2 Hz).
실시예 238
에틸 3-[3-에톡시-1-[2-(5-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1030 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ㎖), 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 및 에탄올 (8 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (4 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[2-(5-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-4-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (922 mg, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 177-178 ℃.
실시예 239
에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (700 mg), 3-클로로메틸-5-페닐피리딘 (500 mg), 탄산칼륨 (500 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-페닐-3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (720 mg, 수율: 67 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.45-2.70 (4H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.88-7.02 (2H, m), 7.10-7.22 (2H, m), 7.40-7.64 (5H, m), 7.96 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 240
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-페닐-3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (700 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-(5-페닐-3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (560 mg, 수율: 85 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 92-93 ℃.
실시예 241
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (371 mg) 및 2-(5-클로로메틸-3-이소옥사졸릴메틸)퀴놀린 (481 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[3-(2-퀴놀릴메톡시)-5-이소옥사졸릴메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (722 mg, 수율: 92 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.49-2.57 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.06 (2H, s), 5.54 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.51-7.60 (2H, m), 7.73 (1H, ddd, J=1.6, 7.0, 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 8.06-8.12 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=8.6 Hz).
실시예 242
에틸 3-[3-에톡시-1-[3-(2-퀴놀릴메톡시)-5-이소옥사졸릴메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (721 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[3-(2-퀴놀릴메톡시)-5-이소옥사졸릴메틸]-1H -피라졸-4-일]프로피온산 (608 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 123-124 ℃.
실시예 243
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (478 mg) 및 3-클로로-2-클로로메틸-6-페닐피리딘 (357 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[4-(3-클로로-6-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (740 mg, 수율: 95 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.46-2.54 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.00 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37-7.51 (3H, m), 7.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.4 Hz),7.91-7.98 (2H, m).
실시예 244
에틸 3-[1-[4-(3-클로로-6-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (738 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-(3-클로로-6-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-3-에톡시-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (669 mg, 수율: 96 %). 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 120-121 ℃.
실시예 245
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (478 mg) 및 2-클로로메틸-6-페닐피리딘 (306 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(6-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (689 mg, 수율: 95 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.46-2.55 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.00 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38-7.53 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J=0.8, 7.6 Hz), 7.71 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.97-8.03 (2H, m).
실시예 246
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(6-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (685 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-(6-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (482 mg, 수율: 75 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 95-96 ℃.
실시예 247
에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (600 mg), 2-클로로메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (360 mg), 탄산칼륨 (550 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (730 mg, 수율: 84 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.68 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.98 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.91 (1H, s), 6.98-7.17 (4H, m), 7.23-7.41 (3H, m), 7.72-7.82 (1H, m).
실시예 248
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (700 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (520 mg, 수율: 79 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-물로부터 재결정화시켰다. 융점: 177-178℃.
실시예 249
5-페닐-2-피리딜메탄올 (300 mg), 염화티오닐 (0.25 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 생성된 결정을 여과시키고, 헥산으로 세정시켰다. 생성된 결정, 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), 탄산칼륨 (420 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)의 혼합물을 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (730 mg, 수율: 96 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.70 (4H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.90-7.02 (3H, m), 7.07-7.19 (2H, m), 7.34-7.68 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 250
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (700 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (620 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 127-128 ℃.
실시예 251
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 2-(5-클로로메틸-2-피리딜옥시메틸)퀴놀린 (498 mg), 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (371 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[6-(2-퀴놀릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (733 mg, 수율: 91 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m), 2.60-2.68 (2H,m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.98(2H, s), 5.67 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J=0.8, 8.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 7.53 (1H, ddd, J=1.4, 7.0, 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1H, ddd, J=1.4, 7.0, 8.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J=0.8, 2.6 Hz), 8.07-8.13 (1H, m), 8.15 (1H, d, J=8.6 Hz).
실시예 252
에틸 3-[3-에톡시-1-[6-(2-퀴놀릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (732 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[6-(2-퀴놀릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (629 mg, 수율: 91 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 133-134 ℃.
실시예 253
수소화나트륨 (60 %, 유성, 60.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 5-클로로메틸-2-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)피리딘 (475 mg), 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (318 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[6-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (657 mg, 수율: 89 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.56 (2H, m), 2.61-2.69 (2H,m), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.54 (2H, d, J=0.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J=0.8 Hz), 7.40-7.49 (4H, m), 7.92-8.01 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=2.6 Hz).
실시예 254
에틸 3-[3-에톡시-1-[6-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (655 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[6-(2-페닐-4-티아졸메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (569 mg, 수율: 92 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 121-122 ℃.
실시예 255
2-(4-클로로메틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘 (350 mg), 에틸 3-[3-에톡시-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (500 mg), 탄산칼륨 (500 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (700 mg, 수율: 91 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.44-2.71 (4H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.96 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.88-6.98 (3H, m), 7.08-7.20 (3H, m), 7.72- 7.82 (1H, m), 7.86-7.94 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 8.53 (1H, s).
실시예 256
에틸 3-[3-에톡시-1-[4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (680 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[4-(3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (620 mg, 수율: 97 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 126-127 ℃.
실시예 257
5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메탄올 (550 mg) 및 염화티오닐 (10 ㎖)의 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 잔류물, 에틸 3-(3-에톡시-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (400 mg), 탄산칼륨 (510 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[3-에톡시-1-[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (730 mg, 수율: 80 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.47-2.75 (4H, m), 4.03-4.28 (4H, m), 5.02 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.93 (1H,d, J=8.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=3.0, 8.8 Hz), 7.38- 7.50 (3H, m), 7.94-8.06 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=3.0 Hz).
실시예 258
에틸 3-[3-에톡시-1-[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (730 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[3-에톡시-1-[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (650 mg, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 133-134 ℃.
실시예 259
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (549 mg), 에틸 3-에톡시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (347 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일아세테이트 (618 mg, 수율: 74 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 3.36 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.98 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.97-8.04 (2H, m).
실시예 260
에틸 3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일아세테이트 (618 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일아세트산 (502 mg, 수율: 86 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 125-126 ℃.
실시예 261
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 5-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (551 mg), 에틸3-에톡시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (347 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-에톡시-1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일아세테이트 (608 mg, 수율: 73 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 3.36 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (1H, s), 7.39- 7.49 (4H, m), 7.98-8.07 (3H, m).
실시예 262
에틸 3-에톡시-1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일아세테이트 (605 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-에톡시-1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일아세트산 (518 mg, 수율: 91%)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 126-127 ℃.
실시예 263
수소화나트륨 (60 %, 유성, 39.4 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 5-클로로메틸-2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]피리딘 (300 mg), 에틸 3-에톡시-1H-피라졸-4-일아세테이트 (195 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-에톡시-1-[6-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일아세테이트 (364 mg, 수율: 79 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=1.8, 3.2 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 7.19 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J=2.4 Hz).
실시예 264
에틸 3-에톡시-1-[6-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일아세테이트 (364 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖), 테트라히드로푸란 (4 ㎖) 및 에탄올 (4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-에톡시-1-[6-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일아세트산 (308 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 155- 156 ℃.
실시예 265
수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.30 g)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 내의 에틸 3-[1-(3,5-디히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.83 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-페닐티아졸 (1.05 g)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[3,5-비스 (2-페닐-4-티아졸메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (513 mg, 수율: 14 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.21 (4H, s), 6.47 (2H, d, J=2.2 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.66 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16-7.46 (13H, m), 7.90-7.97 (4H, m).
실시예 266
에틸 3-[1-[3,5-비스 (2-페닐-4-티아졸메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (498 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[3,5-비스 (2-페닐-4-티아졸메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (378 mg, 수율: 79 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 78-79 ℃.
실시예 267
수소화나트륨 (60 %, 유성, 190 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 내의 1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐-3-피롤카르브알데히드 (1.05 g) 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.05 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 (E)-3-[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로페노에이트를 수득하였다. 결정을 에탄올 (80 ㎖)에 용해시키고, 표준 압력 하에 실온에서 5 % 팔라듐-탄소 (800 mg) 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.05 g, 수율: 86 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7 Hz), 2.48 (3H, s), 2.4-2.55 (2H, m), 2.9- 3.0 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7 Hz), 4.94 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.70 (1H, d, J=2 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.15-7.5 (9H, m), 7.95-8.1 (3H, m).
실시예 268
에틸 3-[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1.03 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (8 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 3-[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산의 결정을 아세톤-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 제결정시켜 무색 프리즘 (740 mg, 수율: 74 %)을 수득하였다. 융점: 123-124 ℃.
실시예 269
수소화나트륨 (60 %, 유성, 0.56 g)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 내의 에틸 3-[1-(3,5-디히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (5.12 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드 (1.12 ㎖)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-(3,5-디에톡시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1040 mg, 수율: 24 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.48-2.56 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.08 (4H, q, J=7.0 Hz), 4.91 (2H, s), 6.29 (2H, d, J=2.2 Hz), 6.36 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.29-7.42 (4H, m).
실시예 270
실시예 269에 기술된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서, 에틸 3-[1-(3-에톡시-5-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (2040 mg, 수율: 37 %)을실시예 269에 기술된 화합물 다음으로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.89 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.06 (1H, s), 6.29-6.32 (2H, m), 6.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.15-7.41 (5H, m).
실시예 271
수소화나트륨 (60 %, 유성, 50.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-[1-(3-에톡시-5-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (492 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (260 mg)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[3-에톡시-5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (622 mg, 수율: 88 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.41 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.08 (2H, q,J=7.0 Hz), 4.93 (4H, s), 6.34 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16-7.45 (8H, m), 7.98-8.03 (2H, m).
실시예 272
에틸 3-[1-[3-에톡시-5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (621 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2.5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[3-에톡시-5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (439 mg, 수율: 74 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 126-127 ℃.
실시예 273
수소화나트륨 (60 %, 유성, 50.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 내의 에틸 3-[1-(3-에톡시-5-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (492 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-페닐티아졸 (262 mg)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[3-에톡시-5-(2-페닐-4-티아졸메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (601 mg, 수율: 85 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.48-2.56 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.93 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.34 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.52 (1H, s), 6.72 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.15-7.46 (9H, m), 7.92- 7.96 (2H, m).
실시예 274
에틸 3-[1-[3-에톡시-5-(2-페닐-4-티아졸메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (595 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2.5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[3-에톡시-5-(2-페닐-4-티아졸메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (538 mg, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 109-110 ℃.
실시예 275
수소화나트륨 (60 %, 유성, 50.0 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 내의 에틸 3-[1-(3-에톡시-5-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (492 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)티아졸 (270 mg)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[3-에톡시-5-[2-(2-티에닐)-4-티아졸메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (657 mg, 수율: 92 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.48-2.56 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.92 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.48 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=3.6, 5.2 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.29-7.40 (5H, m), 7.50 (1H, dd, J=1.2, 3.6 Hz).
실시예 276
에틸 3-[1-[3-에톡시-5-[2-(2-티에닐)-4-티아졸메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (653 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2.5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[3-에톡시-5-[2-(2-티에닐)-4-티아졸메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (545 mg, 수율: 88 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 104-105 ℃.
실시예 277
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (600 mg), 5-클로로메틸-2-페닐피리딘 (370 mg), 탄산칼륨 (450 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 무색의 유성 물질을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리되는 분획으로부터 수득하였다. 생성된 무색의 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[4-페닐-1-[4-(6-페닐-3-피리딜메톡시)벤질]-3-피롤릴]프로피온산 (820 mg, 수율: 98 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다.융점: 185-186 ℃.
실시예 278
5-페닐-2-피리딘메탄올 (390 mg), 염화티오닐 (0.3 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 생성된 결정을 여과시키고 헥산으로 세정시켰다. 생성된 결정, 에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (790 mg), 탄산칼륨 (700 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖)의 혼합물을 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1050 mg, 수율: 96 %)를 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리되는 분획으로부터 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46-2.58 (2H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.95 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.94-7.04 (2H, m), 7.08-7.64 (13H, m), 7.91 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 279
에틸 3-[1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피오네이트 (1020 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ㎖), 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (4 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 3-[1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-4-페닐-3-피롤릴]프로피온산 (930 mg, 수율: 97 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 169-170 ℃.
실시예 280
4-벤질옥시벤질 클로라이드 (11.60 g), 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (11.70 g), 탄산칼륨 (13.80 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여 에틸 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (16.90 g, 수율: 79 %)를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 103-104 ℃.
실시예 281
수소화나트륨 (60 %, 유성, 1.10 g)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 내의 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(9.66 g) 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (5.46 ㎖)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 붓고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 건조 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정으로 에틸 (E)-3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (10.60 g, 수율: 93 %)를 수득하였다. 융점: 113-114 ℃.
실시예 282
수소화나트륨 (60 %, 유성, 140 mg)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 내의 1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.20 g) 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (780 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 에틸 (E)-3-[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트를 수득하였다. 결정을 에탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, 표준 압력 하에 실온에서 5 % 팔라듐-탄소 (1.0 g) 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-[1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.20 g, 수율: 86 %)를 무색의 유성 물질로서 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J=7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J=7,5 Hz), 4.08 (2H, q, J=7 Hz), 5.23 (2H, s), 5.29 (2H, s),6.80 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.2-7.65 (10H, m), 7.95-8.15 (3H, m).
실시예 283
에틸 3-[1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1.20 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1N 염산으로 중화시키고, 침전된 3-[1-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산의 결정을 여과에 의해 수집하였다. 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 무색 프리즘 결정 (810 mg, 수율: 71 %)을 수득하였다. 융점: 172-173 ℃.
실시예 284
1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일메탄올 (26.39 g), 활성 이산화망간 (70.26 g) 및 테트라히드로푸란 (300 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 수소화나트륨 (60 %, 유성, 3.20 g)을 생성된 무색의 유성 물질 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 내의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (18.19 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 붓고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 건조시킨 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 에틸 (E)-3-[1-(4-벤질옥시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트(26.71 g, 수율: 86 %)를 수득하였다. 융점: 94-95 ℃.
실시예 285
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (600 mg), 2-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드 (380 mg), 탄산칼륨 (360 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mg)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 생성된 무색의 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-페닐-1-[4-(2-퀴놀릴메톡시)벤질)]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (660 mg, 수율: 83 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 147-148 ℃.
실시예 286
에틸 3-[1-[4-(2-브로모에톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1050 mg), 1 (2H)-프탈라지논 (530 mg), 탄산칼륨 (1000 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)에서 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 생성된 무색의 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-[2-[1-옥소프탈라진-2 (1H)-일]에톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (1460 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 155-156 ℃.
실시예 287
에틸 3-[1-[4-(2-브로로에톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (883 mg), 2H-1,4-벤조티아진-3 (4H)-온 (320 mg), 탄산칼륨 (530 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산(1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 생성된 무색의 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 3-[1-[4-[2-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시]벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (680 mg, 수율: 69 %)을 무색의 비결정성 물질로 수득하였다.
실시예 288
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (600 mg), 5-클로로메틸-2-페닐피리딘 (350 mg), 탄산칼륨 (460 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 무색의 유성 물질을 수득하였다. 생성된 무색의 유성 물질, 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ml)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-페닐-1-[4-(6-페닐-3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (710 mg, 수율: 85 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 155-156 ℃.
실시예 289
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (840 mg), 3-클로로메틸-5-페닐피리딘 (550 mg), 탄산칼륨 (500 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-페닐-1-[4-(5-페닐-3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1010 mg, 수율: 81 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46-2.56 (2H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.92-7.04 (2H, m), 7.16-7.67 (13H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 290
에틸 3-[3-페닐-1-[4-(5-페닐-3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (980 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (4 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-페닐-1-[4-(5-페닐-3-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (760 mg, 수율: 82 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 161-162 ℃.
실시예 291
에틸 3-[1-(4-히드록시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (460 mg), 2-클로로메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (250 mg), 탄산칼륨 (360 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[1-[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (550 mg, 수율: 85 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.45-2.56 (2H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.22 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.01-7.10(2H, m), 7.16-7.47 (9H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.73-7.82 (1H, m).
실시예 292
에틸 3-[1-[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (520 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (420 mg, 수율: 86 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 225-226 ℃.
실시예 293
에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (950 mg), 2-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드 (600 mg), 탄산칼륨 (700 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1210 mg, 수율: 92 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.45-2.56 (2H, m), 2.83-2.96 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.21 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.94-7.26 (7H, m), 7.50-7.88 (6H, m), 8.04-8.13 (1H, m), 8.16-8.24 (1H, m).
실시예 294
에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1150 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-(2-퀴놀릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (1010 mg, 수율: 93 %)을 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 178-179 ℃.
실시예 295
5-페닐-2-피리딘메탄올 (330 mg), 티오닐 클로라이드 (0.3 ml) 및 톨루엔 (10 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 생성된 결정을 여과하고 헥산으로 세정하였다. 생성된 결정,에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (650 mg), 탄산칼륨 (550 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (850 mg, 수율: 90 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.56 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.22 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.94-7.26 (8H, m), 7.34-7.68 (7H, m), 7.91 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 296
에틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (800 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (3 ml) 및 에탄올 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (700 mg, 수율: 93%)을 수득하였다. 이것을 에탄올-물로부터 재결정화시켰다. 융점: 162-163 ℃.
실시예 297
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (428 mg), 2-(5-클로로메틸-2-피리딜옥시메틸)퀴놀린 (498 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-페닐-1-[6-(2-퀴놀릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (651 mg, 수율: 76 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.48-2.56 (2H, m), 2.90-2.98 (2H,m), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.29-7.65 (8H, m), 7.53 (1H, ddd, J=1.4, 7.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, ddd, J=1.8, 6.8, 8.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.08-8.18 (3H, m).
실시예 298
에틸 3-[3-페닐-1-[6-(2-퀴놀릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (650 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-페닐-1-[6-(2-퀴놀릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (489 mg, 수율: 80 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 166-167 ℃.
실시예 299
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (428 mg), 5-클로로메틸-2-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)피리딘 (554 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-페닐-1-[6-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (678 mg, 수율: 74 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 88-89 ℃.
실시예 300
에틸 3-[3-페닐-1-[2-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-5-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (603 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml), 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-페닐-1-[6-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (500 mg, 수율: 88 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 107-108 ℃.
실시예 301
4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질 알콜 (600 mg), 티오닐 클로라이드 (0.35 ml), 및 톨루엔 (30 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 수소화나트륨 (60 %, 유성, 92.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 내의 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (510 mg) 및 잔류 유성 물질의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-페닐-1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (970 mg, 수율: 91 %)를 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.18 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.47-2.57 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.4 Hz), 5.24 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.68 (14H, m), 7.91 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 302
에틸 3-[3-페닐-1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (970 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-페닐-1-[4-(5-페닐-2-피리딜메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (820 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 149-150 ℃.
실시예 303
수소화나트륨 (60 %, 유성, 110 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (580 mg) 및 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-2-페닐티아졸 (760 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-페닐-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1110 mg, 수율: 89 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.47-2.57 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.24 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.96-7.05 (2H, m), 7.18-7.49 (10H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.90-7.99 (2H, m).
실시예 304
에틸 3-[3-페닐-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (1110 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-페닐-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (630 mg, 수율: 60 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 132-133 ℃.
실시예 305
5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딘메탄올 (630 mg) 및 티오닐 클로라이드 (10 ml)의 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 결정, 에틸 3-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)프로피오네이트 (520 mg), 탄산칼륨 (590 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[1-[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (950 mg, 수율: 85 %)를 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.48-2.58 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.54 (8H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 7.95-8.08 (2H, m), 8.38 (1H, d, J=2.6 Hz).
실시예 306
에틸 3-[1-[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (930 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[5-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-2-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (830 mg, 수율: 94 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 175-176 ℃.
실시예 307
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 (3-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (403 mg) 및 5-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (551 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 [1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (513 mg, 수율: 58 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.48 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, q,J=7.0 Hz), 5.26 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.47 (7H, m), 7.53-7.62 (3H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 308
에틸 [1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (509 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml), 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세트산 (408 mg, 수율: 85 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 144-145 ℃.
실시예 309
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 (3-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (403 mg) 및 5-클로로메틸-2-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)피리딘 (554 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 [3-페닐-1-[6-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (594 mg, 수율: 66 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 75-76 ℃.
실시예 310
에틸 [3-페닐-1-[6-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (536 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml), 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, [3-페닐-1-[6-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-1H-피라졸-4-일]아세트산 (459 mg, 수율: 91 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 118-119 ℃.
실시예 311
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 (3-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (403 mg) 및 5-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)피리딘 (579 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 [1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (476 mg, 수율: 52 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.29-7.47 (7H, m), 7.53-7.62 (3H, m), 7.86-7.92 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 312
에틸 [1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (475 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (4 ml), 및 에탄올 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세트산 (402 mg, 수율: 89 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 140-141 ℃.
실시예 313
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의에틸 (3-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (403 mg) 및 5-클로로메틸-2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]피리딘 (575 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 [1-[6-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (575 mg, 수율: 63 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.59 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.56 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.24 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.29-7.47 (7H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 7.94-8.01 (2H, m), 8.12 (1H, d, J=2.6 Hz).
실시예 314
에틸 [1-[6-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (575 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml), 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-[6-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세트산 (466 mg, 수율: 86 %)을 수득하였다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 148-149 ℃.
실시예 315
수소화나트륨 (60 %, 유성, 70.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 에틸 (3-페닐-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (403 mg) 및 5-클로로메틸-2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]피리딘 (533 mg)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 [1-[6-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (581 mg, 수율: 67 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.26 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=1.8, 3.6 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=0.6, 3.6 Hz), 7.30-7.46 (4H, m), 7.52-7.61 (4H, m), 8.14 (1H, d, J=2.2 Hz).
실시예 316
에틸 [1-[6-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (578 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml), 및 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, [1-[6-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-일]아세트산 (467 mg, 수율: 86 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 135-136 ℃.
실시예 317
[1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아세토니트릴 (4.37 g), 4N 수산화나트륨 용액 (20 ml), 테트라히드로푸란 (20 ml), 및 에탄올 (20 ml)의 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 묽은 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 [1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아세트산 (4.37 g, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 194-195 ℃.
실시예 318
[1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아세트산 (4.16g), 메틸 요오다이드 (0.95 ml), 탄산칼륨 (2.76 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 메틸 [1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아세테이트 (4.21 g, 수율: 98 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 58-59 ℃
실시예 319
에틸 3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (8.95 g), 4-페녹시벤질 클로라이드 (25.35 g), 탄산칼륨 (31.88 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 1-4-(페녹시벤질)-3-(4-페녹시벤질옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (22.71 g, 수율: 76 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.31 (3H, t, J=7.4 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.4 Hz), 5.09 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.93-7.50 (18H, m), 7.67 (1H, s).
실시예 320
에틸 1-4-(페녹시벤질)-3-(4-페녹시벤질옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-4-(페녹시벤질)-3-(4-페녹시벤질옥시)-1H-피라졸-4-카르복실산 (450 mg, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 141-142 ℃.
실시예 321
에틸 3-히드록시-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.00 g), 4-(4-클로로메틸-2-메톡시페녹시메틸)-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸 (3.00 g), 탄산칼륨 (2.52 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질옥시]-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.30 g, 수율: 94 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 98-99 ℃.
실시예 322
에틸 3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질옥시]-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1500 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질옥시]-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1330 mg, 수율: 93 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 153-154 ℃.
실시예 323
3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질옥시]-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.80 g), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 암모니아 착물 (0.22 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.28 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]-3-메톡시벤질옥시]-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르바미드 (0.75 g, 수율: 94 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 105-106 ℃.
실시예 324
에틸 3-히드록시-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.00 g), 4-(4-클로로메틸-2-메톡시페녹시메틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 (3.06 g), 탄산칼륨 (2.50 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.43 g, 수율: 95 %)을 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 127-128 ℃.
실시예 325
에틸 3-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시]-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (750 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (2 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (2 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사질릴메톡시)벤질옥시]-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (680 mg, 수율: 95 %)를 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 176-177 ℃.
실시예 326
에틸 1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (250 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (1 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (1 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-3-[4-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]벤질옥시]-1H-피라졸-4-카르복실산 (230 mg, 수율: 93 %)를 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 144-145 ℃.
실시예 327
수소화나트륨 (60 %, 유성, 310 mg)을 메틸 4-페닐-3-피롤카르복실레이트(1.20 g), 5-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (1.88 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 메틸 1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-4-페닐-1H-피롤-4-카르복실레이트 (2.74 g, 수율: 96 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl３)d：2.48 (3H, s), 3.72 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.2-7.5 (10H, m), 7.95-8.15 (3H, m).
실시예 328
수소화나트륨 (60 %, 유성, 270 mg)을 에틸 3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.20 g), 5-클로로메틸-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)피리딘 (1.75 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 디에틸 에테르-헥산 (2:3, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 1-[6-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-3-피리딜메틸]-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.56 g, 수율: 57 %)을 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl３)d：1.14 (3H, t, J=7 Hz), 2.45 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 5.10 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.2-7.5 (9H, m), 7.80 (1H, d, J=2 Hz), 7.95-8.05 (3H, m).
실시예 329
에틸 3-히드록시-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.07 g), 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (2.58 g), 탄산칼륨 (1.73 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.86 mg, 수율: 96 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 96-97 ℃.
실시예 330
에틸 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1600 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (10ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1470 mg, 수율: 97 %)를 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 222-223 ℃.
실시예 331
3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.75 g), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 암모니아 착물 (0.26 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.33 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세티이트-헥산 (1:2, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르바미드 (0.70 g, 수율: 94 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 158-159 ℃.
실시예 332
수소화나트륨 (60 %, 유성, 220 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 내의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.06 g) 및 3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-카르발데히드 (2.00 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 (E)-3-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (2.19 g, 수율: 95 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 93-94 ℃.
실시예 333
에틸 (E)-3-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (450 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (1.5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (1.5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, (E)-3-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로펜산 (410 mg, 수율: 96 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점:210-211 ℃.
실시예 334
에틸 (E)-3-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (1100 mg), 5 % 팔라듐-탄소 (390 mg), 및 테트라히드로푸란 (30 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, 부피비)으로 용리된 분획으로부터 에틸 3-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (980 mg, 수율: 95 %)를 무색의 유성 물질로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.39 (3H, s), 2.45-2.72 (4H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.05 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.90-7.46 (13H, m), 7.94-8.06 (2H, m).
실시예 335
에틸 3-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (800 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-1-(4-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (740 mg, 수율: 97 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 120-121 ℃.
실시예 336
에틸 3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10.23 g), 4-(4-클로로메틸페녹시)메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 (14.66 g), 탄산칼륨 (13.09 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (19.88 g, 수율: 87 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 113-114 ℃.
실시예 337
에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (900 mg), 1N 수산화나트륨 용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (750 mg, 수율: 88 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 204-205 ℃.
실시예 338
1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]아세토니트릴 (1.69 g), 4N 수산화나트륨 용액 (10 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 냉각 후, 1N 염산 (40 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]아세트산 (1.13 g, 수율: 64 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 98-99 ℃.
실시예 339
디에틸 1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메틸말로네이트 (6.08 g), 4N 수산화나트륨 용액 (10 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 1N 염산 (40 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색의 유성 물질을 피리딘 (50 ml)에 용해시키고, 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거한 후, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (4.02 g, 수율: 80 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 172-173 ℃.
실시예 340
수소화나트륨 (60 %, 유성, 150 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 내의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (0.82 g) 및 1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르발데히드 (1.54 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 (E)-3-[1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (1.65 g, 수율: 93 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 104-105 ℃.
실시예 341
에틸 (E)-3-[1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로페노에이트 (1.25 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 (5 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, (E)-3-[1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로펜산 (970 mg, 수율: 82 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 137-138 ℃.
실시예 342
디에틸 1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메틸말로네이트 (4.09 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (30 ml), 테트라히드로푸란 (30 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 1N 염산 (30 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색의 유성 물질을 피리딘 (50 ml)에 용해시키고, 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거한 후, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (3.25 g, 수율: 95 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 133-134 ℃.
실시예 343
에틸 3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.43 g), 4-(4-클로로메틸페녹시)메틸-2-페닐옥사졸 (1.88 g), 탄산칼륨 (1.30 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.81 g, 수율: 92 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 114-115 ℃.
실시예 344
디에틸 [1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]메틸말로네이트 (1.75 g), 2N 수산화나트륨 용액 (10 ml), 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 1N 염산 (20 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색의 유성 물질을 피리딘 (30 ml)에 용해시키고, 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거한 후, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 묽은 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-[1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (1.24 g, 수율: 85 %)을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 145-146 ℃.
실시예 345
에틸 3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.60 g), 4-(4-클로로메틸페녹시)메틸-2-페닐티아졸 (7.96 g), 탄산칼륨 (6.98 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (75 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, 부피비)로 용리된 분획으로부터 에틸 1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10.93 g, 수율: 87 %)를 무색 결정으로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 94-95 ℃.
실시예 346
에틸 1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (750 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml), 테트라히드로푸란 (5 ml), 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 1N 염산 (3 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 무색 결정을 여과에 의해 수집하여, 1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (640 mg, 수율: 90 %)을 수득하였다. 이것을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점: 187-188 ℃.
제조예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 4의 화합물 30 mg
2) 미세 분할 셀룰로오스10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 60 mg
1), 2), 3) 및 4)를 부가혼합하여 젤라틴 캡슐에 채운다.
제조예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 4의 화합물30 g
2) 락토오스50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
정제 1000 개 140 g
전체 양의 1), 2) 및 3)과 30 g의 4)를 물과 함께 혼련시키고, 진공 건조시킨 후, 과립화시켰다. 입상 혼합물을 14 g의 4) 및 1 g의 5)와 부가혼합하고, 생성된 혼합물을 타정기를 사용하여 타정하여, 각각 30 mg의 실시예 4의 화합물을 함유하는 정제 1000 개를 수득하였다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 독성이 낮고, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 임신성 진성 당뇨병)의 예방 또는 치료제; 과지질혈증 (예를 들어, 고글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증, 과-고밀도-지단백질혈증, 식후의 과지질혈증)의 예방 또는 치료제; 인슐린 감도 강화제; 인슐린 내성 개선제; 내당력 장애 (IGT)의 예방 또는 치료제; 및 내당력 장애에서 진성 당뇨병으로의 진행 예방제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병성 합병증 (예를 들어, 신경병증, 신병증, 망막병증, 백내장, 거대혈관병증, 골감소증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염성 질환 (예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 피부 연부 조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청력 감쇠, 뇌혈관질환, 말초순환장애 등), 비만, 골다공증, 악액질 (예를 들어, 암종성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈`액질환성 악액질, 내분비질환성 악액질, 감염성 악액질, 후천성 면역결핍증에 의해 유발된 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭성 난소증후군, 신질환 (예를 들어, 당뇨병성 신병증, 사구체성 신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신질환), 근이영양증, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관질환 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중), 인슐린 내성 증후군, 증후군 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유발 감각 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류마티스성 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 종창의 완화, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (예를 들어, 비-알콜성 지방성 간염과 같은 지방성 간염을 포함함), 폐렴, 췌장염, 염증성 대장염, 궤양성 대장염), 내장 비만 증후군, 동맥경화증 (예를 들어, 죽상경화증) 등의 예방 또는 치료제로서 또한 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은, 위장궤양, 급성 또는 만성 위염, 담도이상운동증 또는 담낭염에 각각 수반되는 복통, 구역, 구토 또는 명치부위의 불쾌감을 개선시키는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학적 조성물은 식욕 및 음식 섭취를 제어 (강화 또는 저해)할 수 있으므로, 마른 체격 및 식이공포증 (마른 체격 또는 식이공포증을 겪고 있는 대상자에게 투여시 체중 증가)의 치료제 또는 비만 치료제로서 사용될 수 있다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    [식중, R1은 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타내고;
    X는 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- 또는 -NR6- (식중, 각각의 R4및 R6은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 히드록실 기에 대한 보호기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
    m은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
    Y는 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- 또는 -NR7CO- (식중 R7은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
    고리 A는 1 내지 3 개의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고;
    n은 1 내지 8의 정수를 나타내며;
    고리 B는 알킬 기로 추가로 치환될 수 있는 질소-함유 5-원 헤테로 고리를 나타내고;
    X1은 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -S0-, -SO2-, -O-SO2- 또는 -NR16- (식중, R16은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타내며;
    W는 결합 또는 탄소수 1 내지 20의 2가 탄화수소 잔기를 나타내고;
    R3는 화학식 -OR8(R8은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다) 또는 -NR9R10(동일하거나 상이한 각각의 R9및 R10은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기, 치환될 수 있는 헤테로고리형 기, 또는 치환될 수 있는 아실 기를 나타내고; R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다)의 기를 나타내고;
    단, 고리 A가 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, Y가 산소 원자, 황 원자, -NH- 또는 -CONH-인 경우에는, R1이 치환될 수 있는 헤테로고리형 기이거나 R2가 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, X1이 결합이고, 고리 B가 질소-함유 5-원 헤테로고리형기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 치환될 수 있는 헤테로고리형 기 또는 치환될 수 있는 고리형 탄화수소 기인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 치환될 수 있는 헤테로고리형 기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X가 결합인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, Y가 산소 원자인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 고리 A가 각각 1 내지 3 개의 치환체를 추가로 가질 수 있는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, n이 1 내지 3의 정수인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, X1이 결합 또는 산소 원자인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, W가 탄소수 1 내지 8의 2가 탄화수소 잔기인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R3가 화학식 -OR8(R8은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산,
    3-[3-에톡시-1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산,
    3-[3-에톡시-1-[4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일메톡시]벤질]-1H-피라졸-4-일]프로피온산,
    3-[1-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산,
    3-[1-[4-(2-페닐-4-티아졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산, 또는
    3-[1-[4-(2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질]-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로피온산
    인 화합물.
  14. 제 1 항에 정의된 화합물의 프로드러그.
  15. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 약학적 조성물:
    [화학식 II]
    [식중, R1은 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타내고;
    X는 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- 또는 -NR6- (식중, 각각의 R4및 R6은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 히드록실 기에 대한 보호기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
    m은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
    Y는 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- 또는 -NR7CO- (식중 R7은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
    고리 A는 1 내지 3 개의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 방향족 고리를 나타내고;
    n은 1 내지 8의 정수를 나타내며;
    고리 B는 알킬 기로 추가로 치환될 수 있는 질소-함유 5-원 헤테로 고리를 나타내고;
    X1은 결합, 산소 원자, 황 원자, 또는 화학식 -S0-, -SO2-, -O-SO2- 또는 -NR16- (식중, R16은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다)의 기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기 또는 치환될 수 있는 헤테로고리형 기를 나타내며;
    W는 결합 또는 탄소수 1 내지 20의 2가 탄화수소 잔기를 나타내고;
    R3는 화학식 -OR8(R8은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기를 나타낸다) 또는 -NR9R10(동일하거나 상이한 각각의 R9및 R10은 수소 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기, 치환될 수 있는 헤테로고리형 기, 또는 치환될 수 있는 아실 기를 나타내고; R9및 R10은 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다)의 기를 나타낸다].
  16. 제 15 항에 있어서, X1이 결합이고, 고리 B가 질소-함유 5-원 헤테로고리형 기인 조성물.
  17. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 진성 당뇨병의 예방 또는 치료제:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  18. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 과지질혈증의 예방 또는 치료제:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  19. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 내당력 장애의 예방 또는 치료제:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  20. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  21. 제 20 항에 있어서, 페록시좀 증식제-활성화 수용체에 대한 리간드인 조절제.
  22. 제 20 항에 있어서, 레티노이드 X 수용체에 대한 리간드인 조절제.
  23. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 인슐린 내성 개선제:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  24. 진성 당뇨병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물에서의 진성 당뇨병의 예방 또는 치료 방법으로, 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  25. 과지질혈증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물에서의 과지질혈증의 예방 또는 치료 방법으로, 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  26. 내당력 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물에서의 내당력 장애의 예방 또는 치료 방법으로, 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  27. 레티노이드-관련 수용체 기능의 조절을 필요로 하는 포유 동물에서의 레티노이드-관련 수용체 기능의 조절 방법으로, 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  28. 진성 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조를 위한, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  29. 과지질혈증의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조를 위한, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  30. 내당력 장애의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조를 위한, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
  31. 레티노이드-관련 수용체 기능 조절제의 제조를 위한, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도:
    [화학식 II]
    [식중, 기호들은 제 15 항에서와 동일한 의미를 갖는다].
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