ES2243044T3 - Derivados de sulfonamida para el tratamiento de trastornos del snc. - Google Patents
Derivados de sulfonamida para el tratamiento de trastornos del snc.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: en la que el grupo D se selecciona de un grupo de fórmula (A), mostrado a continuación: en la que P es un anillo alicíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono en el/los anillo(s); es un enlace simple, un alquilenoC1-6 o un grupo alquenilenoC2-6; R1 es halógeno, alquiloC1-6 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor, cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6, OCF3, hidroxi, hidroxialquiloC1-6, hidroxialcoxiC1-6, alcoxiC1-6alcoxiC1-6, alcanoíloC1- 6, amino, alquilamino o dialquilamino, SR11 en donde R11 es hidrógeno o alquiloC1-6 o R1 es arilo, arilalquiloC1-6, un anillo heterocíclico bicíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; n es 0, 1, 2 ó 3; y R2 es hidrógeno, alquiloC1-6, arilo, arilalquiloC1-6 o cicloalquiloC3-6; o R3 es un grupo R5 o junto con R5 forma un grupo (CH2)2O o (CH2)3O opcionalmente sustituido con 1 o más grupos alquiloC1-6; R4 es un anillo de piperazina sustituido opcionalmente por alquiloC1-6; R5 es hidrógeno, halógeno, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxialquiloC1-6, hidroxialcoxiC1-6, alcoxiC1-6alcoxiC1-6, alcanoíloC1-6 o trifluorometilo.
Description
Derivados de sulfonamida para el tratamiento de
trastornos del SNC.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que
tienen actividad farmacológica, procedimientos para su preparación,
a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de
trastornos del SNC.
Los documentos
EP-A-0021580 y
EP-A-0076072 describen derivados de
naftilsulfonamida que se desvelan por tener actividad antiarrítmica.
La solicitud de patente europea EP 0815861 desvela una serie de
compuestos de arilsulfonamida que se sabe que poseen actividad
frente al receptor 5HT_{6} y que son útiles en el tratamiento de
diversos trastornos del SNC. Ahora se ha descubierto una clase
estructuralmente distinta de compuestos que también se ha
encontrado que tienen actividad antagonista frente al receptor
5HT_{6}.
Por tanto, la presente invención proporciona, en
un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo:
en la que el grupo D se selecciona
de un grupo de fórmula (A), mostrado a
continuación:
- en la que P es un anillo alicíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono en el/los anillo(s):
- A es un enlace simple, un alquilenoC_{1-6} o un grupo alquenilenoC_{2-6}:
- R^{1} es halógeno, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor, cicloalquiloC_{3-6}, alcoxiC_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi, hidroxialquiloC_{1-6}, hidroxialcoxiC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}alcoxiC_{1-6}, alcanoíloC_{1-6}, amino, alquilamino o dialquilamino, SR^{11} en donde R^{11} es hidrógeno o alquiloC_{1-6} o R^{1} es arilo, arilalquiloC_{1-6}, un anillo heterocíclico bicíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre:
- n es 0, 1, 2 ó 3; y
- R^{2} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, arilo, arilalquiloC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-6}; o
R^{3} es un grupo R^{5} o junto con R^{5}
forma un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O
opcionalmente sustituido con 1 o más grupos
alquiloC_{1-6};
R^{4} es un anillo de piperazina sustituido
opcionalmente por alquiloC_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-6},
alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o
más átomos de flúor, hidroxi,
hidroxialquiloC_{1-6},
hidroxialcoxiC_{1-6},
alcoxiC_{1-6}alcoxiC_{1-6},
alcanoíloC_{1-6} o trifluorometilo.
Los grupos alquilo, bien solos o como parte de
otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada. El término
"halógeno" se usa en el presente documento para describir, a
menos que se especifique otra cosa, un grupo seleccionado entre
flúor, cloro, bromo o yodo. El término "arilo" se usa en el
presente documento para describir, a menos que se especifique otra
cosa, un grupo tal como fenilo o naftilo. Tales grupos arilo pueden
estar sustituidos opcionalmente por uno o más
alquiloC_{1-6} o halógeno.
El grupo P puede estar saturado o insaturado e
incluye anillos alicíclicos bicíclicos o tricíclicos condensados o
no condensados, que contienen anillos saturados y/o insaturados. Los
ejemplos del grupo P que contienen tanto un anillo saturado como
insaturado incluyen indanilo y tetrahidronaftilo. Con tales
ejemplos, el grupo A está unido al grupo P a través de un átomo de
carbono del anillo insaturado. Cuando P es un anillo monocíclico,
los ejemplos adecuados incluyen grupos cicloalquilo que contienen 4
a 10 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo. Los anillos bicíclicos y tricíclicos pueden contener,
por ejemplo, 10 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos
bicíclicos condensados incluyen biciclo[2.2.1]heptilo
o born-2-ilo y los ejemplos de
grupos tricíclicos condensados incluyen adamantilo. Preferiblemente
P es ciclohexilo.
Cuando R^{1} es un anillo heterocíclico
bicíclico, los ejemplos adecuados incluyen benzotiofeno, indol,
bencimidazol, quinolina o isoquinolina. Los anillos heterocíclicos
de 5 a 7 miembros adecuados incluyen tienilo, furilo, pirrolilo,
triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirrolidinilo y pirazinilo. Los anillos heterocíclicos pueden estar
unidos al resto de la molécula a través de cualquier átomo de
carbono adecuado o, cuando esté presente, un átomo de nitrógeno.
Preferiblemente, R^{1} es un grupo alquilo
C_{1-6} tal como metilo o etilo. Preferiblemente,
n es 0, 1 ó 2.
Cuando R^{2} es un grupo
cicloalquiloC_{3-6}, un ejemplo preferido es
ciclohexilo. Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno o un grupo
alquiloC_{1-6} tal como metilo, etilo o
isopropilo.
De forma adecuada, A es un enlace simple, un
grupo metileno o etileno o un grupo -CH=CH-. Preferiblemente, A es
un enlace simple o metileno.
R^{3} es un grupo R^{5} o junto con R^{5}
forma un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O.
Se apreciará que cuando los grupos R^{3}/R^{5} están unidos de
forma conjunta, los dos grupos deben estar unidos a átomos de
carbono adyacentes del anillo de fenilo. Preferiblemente, R^{3}
es un grupo R^{5}, en particular hidrógeno.
Preferiblemente, R^{4} está en posición meta
respecto al grupo SO_{2}. Los sustituyentes opcionales para el
anillo de piperazina, que pueden estar presentes sobre átomos de
carbono y/o nitrógeno, incluyen alquiloC_{1-6}, en
particular metilo. De forma especialmente preferida, R^{4} es
piperazina sin sustituir.
De forma adecuada, R^{5} es
alcoxiC_{1-6}. Preferiblemente, R^{5} es un
grupo metoxi con una relación para respecto al grupo SO_{2}.
Los compuestos particulares de la invención
incluyen:
N-Ciclohexil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Indan-1-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Adamantan-1-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-cicloheptil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-ciclohexil-4-metoxi-N-metil-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Adamantan-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-ciclopentil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Indan-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida.
(R)-4-metoxi-3-piperazin-1-il-N-(1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,hept-2-yl)-bencenosulfonamida.
N-(4-terc-butilciclohexil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
4-metoxi-N-(2-metilciclohexil)-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
4-metoxi-N-(3-metilciclohexil)-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
4-metoxi-N-(4-metilciclohexil)-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-(2,3-Dimetilciclohexil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-[2-(4-Fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etil]-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-ciclohexil-4-metoxi-N-fenil-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida.
N,N-Diciclohexil-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-(1-(R)-ciclohexil-etil)-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-(1-(S)-ciclohexil-etil)-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-ciclohexil-N-etil-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-ciclohexil-N-isopropil-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácido con ácidos, tales como ácidos
convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, maleico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico,
cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar
también solvatos tales como hidratos, y la invención también se
extiende hasta estas formas. Cuando se menciona en el presente
documento, se comprenderá que el término "compuesto de fórmula
(I)" también incluye estas formas.
Determinados compuestos de fórmula (I) son
capaces de existir en formas estereoisoméricas, incluyendo
diastereómeros y enantiómeros y la invención se extiende hasta cada
una de estas formas estereoisoméricas y a mezclas de las mismas,
incluyendo racematos.
Las diferentes formas estereoisómeras se pueden
separar entre sí por los métodos habituales, o puede obtenerse
cualquier isómero dado por síntesis estereoespecífica o asimétrica.
La invención también se extiende a cualesquier formas tautómeras y
sus mezclas.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyo procedimiento
comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):
(II)D-H
en la que D es como se define en la
fórmula (I) o derivados protegidos del mismo con un compuesto de
fórmula
(III):
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se define en la fórmula (I) o derivados protegidos
del mismo y L es un grupo saliente y opcionalmente
después:
\bullet se retira cualquier grupo
protector,
\bullet se forma una sal farmacéuticamente
aceptable.
Los grupos salientes adecuados incluyen halógeno,
en particular cloro. La reacción de un compuesto de fórmulas (II) y
(III) se lleva a cabo mezclando los dos reactivos de forma
conjunta, opcionalmente en un disolvente inerte tal como
diclorometano con o sin la adición de una base adecuada tal como
trietilamina.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que
puede ser necesario proteger determinados grupos. Los grupos
protectores adecuados y los métodos para su unión y eliminación son
convencionales en la técnica de la química orgánica, tales como los
descritos en Greene T.W. "Protective groups in organic
synthesis" Nueva York, Wiley (1981).
Los compuestos de fórmulas (II) y (III) están
disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con
métodos conocidos o de forma análoga a métodos conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de
ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen actividad antagonista del
receptor 5HT_{6} y se cree que tienen un uso potencial en el
tratamiento de determinados trastornos del SNC tales como ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos
obsesivo-compulsivos, migrañas, trastornos de
memoria cognitiva, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, DASH (trastorno por déficit de atención/síndrome de
hiperactividad), trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del
ritmo circadiano), trastornos de la alimentación tales como
anorexia y bulimia, ataques de pánico, abstinencia de abuso de
drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
esquizofrenia, y también trastornos asociados con traumatismos de la
médula espinal y/o lesiones de la cabeza tales como hidrocefalia.
También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en
el tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinales) tales
como IBS (síndrome del intestino irritable).
De este modo, la invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para su uso como sustancia terapéutica, en particular en el
tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que
se puede preparar por mezcla, de forma adecuada a temperatura
ambiente y presión atmosférica, está adaptada habitualmente para la
administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar
en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o
suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Generalmente
se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener
excipientes convencionales, tales como ligantes, cargas,
lubricantes de comprimidos, disgregantes y humectantes aceptables.
Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien
conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa, disoluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de producto
seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes
de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, emulsionantes,
vehículos no acuosos (que pueden contener aceites comestibles),
conservantes, y, si se desea, colorantes o saborizantes
convencionales.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración usadas, se puede suspender o disolver en el vehículo.
En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver
para inyección y esterilizarse por filtración antes de cargarse en
un vial o ampolla adecuados y cerrarse herméticamente. De forma
ventajosa, en el vehículo se disuelven adyuvantes tales como
anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento. Para
intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar
después de cargarla en el vial y el agua se puede separar a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan de forma sustancialmente
idéntica, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en
lugar de disolverse, y la esterilización no se puede realizar
mediante filtración. El compuesto se puede esterilizar por
exposición a óxido de etileno antes de su suspensión en un vehículo
estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente
humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto que se usa en el
tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de
la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos,
del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, a
modo de guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de
0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 0,05 a 20,0 mg, por ejemplo
0,2 a 5 mg; y tales dosis unitarias se pueden administrar más de
una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de manera que
la dosificación total diaria esté en el intervalo de aproximadamente
0,5 a 100 mg; y dicha terapia puede prolongarse durante varias
semanas o varios meses.
Cuando se administra de acuerdo con la invención,
no se esperan efectos tóxicos inaceptables con los compuestos de la
invención.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la
invención.
Descripción
1
Se añadió una disolución de
1-(2-metoxifenil)piperazina (7,0 g) en
diclorometano (30 ml) durante 15 minutos a una disolución agitada de
cloruro de tricloroacetilo (4,06 ml) en diclorometano (40 ml) a
temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después se añadió
diisopropiletilamina (5,95 ml) y se agitó todo durante 18 horas. La
mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título
(D1) en forma de aceite (11,2 g, 91%), MH^{+} 337/339.
Descripción
2
Se añadió una disolución de
2-(4-tricloroacetilpiperazin-1-il)anisol
(D1) (10 g) en diclorometano (115 ml) durante 0,3 h a ácido
clorosulfónico (52 ml) enfriado en hielo. Tras 0,5 h a 0ºC y
después de 1 hora a temperatura ambiente, la disolución se vertió
sobre una mezcla de agua helada (500 g) y diclorometano (500 ml) con
agitación rápida. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó
con agua (2 x 800 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para el
compuesto del título (D2) en forma de espuma (6,0 g, 46%), MH^{+}
435/437.
Se añadió lentamente una disolución de
ciclohexilamina (91 mg) en diclorometano (1 ml) a una disolución
agitada de cloruro de
3-(4-tricloroacetilpiperazin-1-il)-4-metoxibencenosulfonilo
(D2) (200 mg) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó durante
la noche y se lavó después con HCl 1 M (4 ml) y agua (4 ml), se secó
y se concentró hasta un sólido. El sólido se disolvió en
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano (5 ml) y a la
disolución se añadió una disolución 0,15 M de hidróxido potásico (5
ml) y se agitó todo a temperatura ambiente durante 8 horas. La
disolución se concentró para retirar el disolvente orgánico y el
residuo acuoso se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos se secaron, se acidificaron con cloruro de
hidrógeno etéreo 1 M (1 ml), se concentraron hasta un aceite y se
agitaron con acetona/éter dietílico para proporcionar el compuesto
del título (E1) (28 mg, 21%). \delta H (250 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,10 (5H, ancho, s), 1,56 (5H, ancho,
s), 2,86 (1H, ancho, s), 3,21 (8H, ancho, s), 3,87 (3H, s), 7,13
(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,46-7,52 (2H,
m). 9,19 (2H, ancho, s). MH^{+} 354.
Se añadió una disolución de amina (1 mmol) en
diclorometano (1 ml) a una disolucióna agitada de cloruro de
3-(4-tricloroacetilpiperazin-1-il)-4-metoxibencenosulfonilo
(0,46 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, después se añadió
diclorometano (4 ml) y la disolución resultante se lavó con HCl 1 M
(4 ml) y agua (4 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
hasta un sólido. El sólido se disolvió en
1,4-dioxano (9 ml) o
1,4-dioxano:tetrahidrofurano (5:4, v/v, 9 ml), se
añadió una disolución acuosa de hidróxido potásico 1 M (1 ml) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El
disolvente se retiró parcialmente, se añadió agua (5 ml) y la
disolución se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron hasta
sequedad. El residuo se redisolvió en diclorometano (2 ml), se
acidificó con cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico (1 ml) y se
concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de
sólido (E2) (177 mg, 91%), MH^{+} 388.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método similar al descrito en el ejemplo 2, usando la amina
apropiada. Todas las aminas están disponibles comercialmente o se
pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la
bibliografía.
| Compuesto | MH^{-} |
| N-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E3) | 366 |
| N-Adamantan-1-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E4) | 406 |
| N-Cicloheptil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E5) | 368 |
| N-Ciclohexil-4-metoxi-N-metil-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E6) | 368 |
| N-Adamantan-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E7) | 406 |
| N-Ciclopentil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E8) | 340 |
| N-Indan-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E11) | 388 |
| (R)-4-Metoxi-3-piperazin-1-il-N-(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-bencenosulfonamida (E16) | 408 |
(Continuación)
| Compuesto | MH^{-} |
| N-(4-terc-Butilciclohexil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E17) | 410 |
| 4-Metoxi-N-(2-metilciclohexil)-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E18) | 368 |
| 4-Metoxi-N-(3-metilciclohexil)-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E19) | 368 |
| 4-Metoxi-N-(4-metilciclohexil)-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E20) | 368 |
| N-(2,3-Dimetilciclohexil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E21) | 382 |
| N-[2-(4-Fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etil]-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida (E24) | 422 |
| N-Ciclohexil-4-metoxi-N-fenil-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E26) | 430 |
| N,N-Diciclohexil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E27) | 436 |
| N-(1-(R)-Ciclohexil-etil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E28) | 382 |
| N-(1-(S)-Ciclohexil-etil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E29) | 382 |
| N-Ciclohexil-N-etil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E30) | 382 |
| N-Ciclohexil-N-isopropil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida (E31) | 396 |
Los compuestos se pueden probar siguiendo los
procedimientos expuestos en el documento WO 98/27081.
Todos los compuestos probados mostraron buena
afinidad por el receptor 5- HT_{6}, con valores de pKi de
7,4-8,8 a receptores 5-HT_{6}
humanos clonados. Los compuestos particularmente preferidos
mostraron un pKi > 7,9 y una selectividad mayor de 100 veces.
Los ejemplos de tales compuestos incluyen:
E1, E3-7, E17-21,
E27, E30-31.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo:
en la que el grupo D se selecciona
de un grupo de fórmula (A), mostrado a
continuación:
- en la que P es un anillo alicíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono en el/los anillo(s);
- es un enlace simple, un alquilenoC_{1-6} o un grupo alquenilenoC_{2-6};
- R^{1} es halógeno, alquiloC_{1-6} sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor, cicloalquiloC_{3-6}, alcoxiC_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi, hidroxialquiloC_{1-6}, hidroxialcoxiC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}alcoxiC_{1-6}, alcanoíloC_{1-6}, amino, alquilamino o dialquilamino, SR^{11} en donde R^{11} es hidrógeno o alquiloC_{1-6} o R^{1} es arilo, arilalquiloC_{1-6}, un anillo heterocíclico bicíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene cada uno 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
- n es 0, 1, 2 ó 3; y
- R^{2} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, arilo, arilalquiloC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-6}; o
R^{3} es un grupo R^{5} o junto con R^{5}
forma un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O
opcionalmente sustituido con 1 o más grupos
alquiloC_{1-6};
R^{4} es un anillo de piperazina sustituido
opcionalmente por alquiloC_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, halógeno,
alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-6},
alcoxiC_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o
más átomos de flúor, hidroxi,
hidroxialquiloC_{1-6},
hidroxialcoxiC_{1-6},
alcoxiC_{1-6}alcoxiC_{1-6},
alcanoíloC_{1-6} o trifluorometilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que P es ciclohexilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2 en el que R^{1} es
alquiloC_{1-6}.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{4} es un anillo de
piperazina sin sustituir.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{5} es metoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
N-Ciclohexil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Indan-1-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Adamantan-1-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-cicloheptil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-ciclohexil-4-metoxi-N-metil-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Adamantan-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-ciclopentil-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-Indan-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
(R)-4-metoxi-3-piperazin-1-il-N-(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-yl)-bencenosulfonamida,
N-(4-terc-butilciclohexil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
4-metoxi-N-(2-metilciclohexil)-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
4-metoxi-N-(3-metilciclohexil)-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
4-metoxi-N-(4-metilciclohexil)-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-(2,3-Dimetilciclohexil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosulfonamida,
N-[2-(4-Fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etil]-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-ciclohexil-4-metoxi-N-fenil-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N,N-Diciclohexil-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-(1-(R)-ciclohexil-etil)-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-(1-(S)-ciclohexil-etil)-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-ciclohexil-N-etil-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida,
N-ciclohexil-N-isopropil-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencenosulfonamida
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, para uso en terapia.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y/o depresión.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, cuyo procedimiento comprende el acoplamiento de un compuesto
de fórmula (II):
(II)D-H
en la que D es como se define en la
fórmula (I) o derivados protegidos del mismo con un compuesto de
fórmula
(III):
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se define en la fórmula (I) o derivados protegidos
del mismo y L es un grupo saliente y de forma opcional
después
\bullet se retira cualquier grupo
protector;
\bullet se forma una sal farmacéuticamente
aceptable.
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