JPS59205383A - フラノピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規４−フェニル−テトラヒドロ−フラノ−
ピリジン、それらの製造法、およびそれらを含有する医
薬組成物に関する。

一般式（Ｉ）、（ＩＩ） の新規化合物において、 Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、炭素原子１から４
細首でを有するアルキル基、炭素原子１から２個までを
有するヒドロキシアルキル基、その各々のアルキル基が
炭素原子１から２個までを含有しうるアルコキシアルキ
ル基、ピロリジノメチル基、またはその各々のアルキル
基が炭素原子１から２個までを含有しうるジアルキルア
ミンメチル基を示し； Ｒ”ハ、水素、ヒげロキシ、メトキシまたはエトキシを
示し； 等しいかまたは異ったものでありうるＲ３およびＲ４は
、フッ素、塩素、臭素、メチル、エテル′、ヒドロキシ
、メトキシ、アセトキシ、ベンジルオキシを示し； Ｒ３およびＲ４は、フェニル環トー緒で６，４−ベンゾ
ジオキサニル基を形成し： Ｒ５は、水素、炭素原子１から４個までを有するアルキ
ル基、あるいはベンジルまたはＯ−クロロベンジル基を
示す；ただし、式■において　Ｒ２は水素を示し、そし
てＲ１はヒドロキシアルキルを示さない。

本発明は更に、上記最終生成物の生理学的に受容しうる
酸付加塩に関する。

本新規化合物は、種々の方法によシ製造しうる。

一般式■の化合物は、たとえば、一般式（ＩＩＩ）Ｒ 〔式中、Ｒ１およびＲ５は、上記に限定した如くである
〕の４．５．６．７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
フラノＣ２，３−Ｑ〕ｅリジンを、一般式（ＩＶ） ３ 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に限定した如くである
〕のベンゼン誘導体と反応させることＫよシ得ることが
できる。

使用するベンゼン誘導体の型に依存し、反応は酸触媒た
とえばメタンスルホン酸または塩化アルミニウムを使用
し、室温で、または冷却して行われる。もしも化合物が
唯１個の置換基を含有するならば、０異性体そしてまた
ｐ異性体の両方がこの反応において得られ、そしてそれ
らはクロマトグラフィによシ分離しうる。

この方法を使用して、そのＲ２が水素を示す一般式Ｉの
化合物が得られる。

そのＲ２がヒドロキシ基を示す一般式■の最後生成物を
製造するためには、一般式■の化合物を、ケトンたとえ
ばアセトンおよびシクロヘキサノンおよびアルミニウム
アルコキサイｒによシ、オツペンアウエル酸化の条件下
に、対応の４−オキン化合物に変換する。式■の出発物
質は、適尚には、不活性有機溶媒たとえばトルエン、ベ
ンゼン、キシレン等に溶かし、そしてケトンおよびアル
ミニウムアルコキサイドを添加して還流する。生成した
一般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ１およびＲ５は、上記に限定した如くである
〕の４−オキン化合物を、ついで、冷却しつつ一般式（
Ｖｌ） 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に限定した如くである
〕の対応のフェニルマグネシウムグロマイｒの溶液と反
応させる。

一般式Ｈの化合物は、一般式（■） Ｔ？３ 〔式中、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一般式■の
化合物につき上記に示した意味を有する〕の対応ｃ７）
２−フルフリルアミノ−１−フェニル−エタノールから
出発し、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロスルホン
酸との縮合によシ得られる。出発物質■は不活性有機溶
媒たとえばエチレンクロライドに溶かし、そして酸と還
流する。

もしもＲ５がペンクルまたは０−クロロベンジル基を示
すならば、そのような最終生成物は、常法によシ、好ま
しくはパラジウム／炭素で触媒的に脱ベンジル化できる
。ノ・ロｒン原子またはジアルキルアミノ基捷たはピロ
リジノメチル基を、そのＲ１が水素を示す一般式■の最
終生成物に導入することがまた可能である。この目的に
は、Ｒ１＝水素の化合物を不活性有機溶媒たとえばアセ
トニトリルに溶かし、そしてジアルキルアミンおよびホ
ルムアルデヒド、または−・ロｒン化剤と若干の時間加
熱する。

そのＲ２がヒドロキシ基を示す一般式Ｉの化合物の場合
、この基は次のようにして開裂しうる：そのＲ１がヒド
ロキシアルキルである最終生成物を製造するためには、
２位にアルコキシカルボニル基を有する出発化合物■ま
たは■を使用するのが望ましい。ベンゼン環を４位にお
いて縮合した後、アルコキシカルボニル基ハ、ついで、
もしも所望ならば、好ましくは不活性有機溶媒たとえば
テトラヒＰロフラン中、リチウムアラネート℃室温にお
いて、対応のヒげロギシアルキル基に変換する。

もしも基Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方がヒドロキシ
基を示すならば、それらは公知の方法で、たとえば三フ
ッ化ホウ素／メタノールとの反応によりメトキシ基に、
あるいは、たとえば無水酢酸と加熱することによりアセ
トキシ基に変換しうる。

上記の方法を使用して、次の最終生成物が、多分それら
の酸付加塩の形で得られる；たとえは：２．６−シメチ
ルー４−ヒドロキシ−４−（ｐ−ブロモフェニル）−４
，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ］ピ
ロリジノ ４−ヒドロキシ−４−（ｐ−／’ロモフェニル）−６−
メチル−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ〔２，
３−ｃ〕ピリジン、 ４−メトキシ−４−（ｐ−ブロモフェニル）−６＝メチ
ル−４，５，６，７−チトラヒｒローフラノ［２，３−
ｃ］ピリジン、 ２−ヒドロキシメチルー４−ヒドロキシ−４−（ｐ−ト
リル）−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２、
３−ｃ　）ピリジン、 ２．６−ジメテルー４−ヒドロキシ−４（ｍ−メトキシ
フェニル）−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［
２，３−ｃ）ピリジン、 ２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４−（ｐ−トリル
）−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ（２，３−
ｃ）ピリジン、 ２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４−（ｐ−エテル
フェニル）　−４＋　５　＃　６ｒ　７−テト：ｙ　ヒ
ドロ−フラノ（２，３−ｃ）ピリジン、 ２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４−（ｐ　−クロ
ロフェニル）−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ
［２，３−ｃ：ｌピリジン、４−（ｐ−）リル）−６−
メチル−４，５，６゜７−チトラヒドローフラノ［２，
３−ｃ〕ピリジン、 ２．６−シメチルー４−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３
−ｃｌｌピリジン、 ２−とｒロキシメチル−４−（ｐ−）リル）−６−メチ
ル−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３−
ｃ］ピリシン、 ４−　（ｐ−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−フラノ〔２，６−ｃ：ｌぎ
りジン、 ４−（ｏ−ヒドロキシフェニル）−４，５，６゜７−チ
トラヒドローフラノ［２，３−ｃ：］ピリジン、 ２．６−’））チル−４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
−４，５，６，７−チトラヒｒローフラノ［２，３−ｃ
）ピリジン、 ２．６−ジ）チル−４−（ｏ−ヒドロキシフェニル）−
４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ〕
ぎりジン、 ２．６−シメチルー４−（ｐ−アセトキシフェニル）−
４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃｌ
ピリジン、 ２．６−シメチルー４−（ｐ−ブロモフェニル）−４，
５，６，７−チトラヒドローフラノ〔２゜３−ｃ〕ピリ
ジン、 ２．６−シメチルー４−（０−ブロモフェニル）−４，
５，６，７−チトラヒドローフラノ〔２゜６−ｃ〕ピリ
ジン、 ２−メチル−４−（ｐ−メトキシフェニル）−４゜５．
６．７−チトラヒドローフラノ［：２，３−ｃ〕ピリジ
ン、 ４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−メチル−
４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［：２，３−ｃ
〕ピリジン、 ４−（ｐ−メトキシフェニル）−６−メチル−４゜５．
６．７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃｌｌピリジ
ン、 ４−（０−メトキシフェニル）−６−メチル−４゜５．
６．７−チトラヒｒローフラノ（２，３−Ｑ）ピリジン
、 ２．６−シメチルー４−（ｐ−クロロフェニル）−４，
５，６，７−チトラヒｒローフラノ〔２゜３−ｃ〕ピリ
ジン、 ２．６−ジメテルー４−（ｏ−クロロフェニル）−４，
５，６，７−チトラヒｒローフラノ〔２゜３−Ｃ〕ピリ
ジン、 ２．６−シメチルー４−（ｐ−フルオロフェニル）−４
，５，６，７−チトラヒドローフラノ〔２゜６−Ｃ〕ピ
リジン、 ２．６−シメチルー４−（ｏ−フルオロフェニル）−４
，５，６，７−チトラヒげローフラノ〔２゜３−ｃ〕ピ
リジン、 ２−メチル−４−（ｐ−ブロモフェニル）−４゜５．６
．７−チトラヒげローフラノ［２，３−Ｑ）ピリジン、 ２−メチル−４−（ｏ−ブロモフェニル）−４゜５．６
．７−チトラヒドローフラノ［２，３−０）ピリジン、 ２−メチル−４−フェニル−４，５，６，７−チトラヒ
Ｖローフラノ（２，３−ｃ）ピリジン、２−ぎロリジノ
メチル−４−（ｐ−メトキシフェニル）−６−メチル−
４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ〕
ピリジン、２−メチル−４−フェニル−６−ニチルー４
，５゜６．７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ：］
ピリジン、 ２−メチル−４−フェニル−６−ｎ−プロピル−４，５
，６，７−チトラヒドローフラノ〔２，６−ｃ）ピリジ
ン、 ４−（ｐ−フルオロフェニル）−４，５，６，７−チト
ラヒＶローフラノ［２，３−ｃ）ピリジン、４−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４、５゜６．７−チトラ
ヒげローフラノ［２，３−ｃ）ビリシン、 ２−メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ：
］ピリジン、 ２−メチル−４−フェニル−６−ｎ−ジチル−４゜５．
６．７−チトラヒＶローフラノ〔２，３−Ｑ〕ピリジン
、 ２−メチル−４−、（１，４−ベンゾジオキサニル）−
４，５，６，７−チトラヒｒローフラノ〔２゜３−Ｃ〕
ぎりジン、 ４−フェニル−６−メチル−４，５，６，７−チトラヒ
げローフラノ［２，３−ｃ］ピリジン、２−エチル−４
−（３，４−１７ヒドロキシフエニル）−６−メチル−
４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ）
ピリジン。

更に、次の一般式■の最終生成物が得られた：４−フェ
ニルー４．５．６．７−チトラヒドローフラノ［３，２
−ｃ：ピリジン、 ４＝（ｐ−）リル）−６−メチル−４，５，６゜７−チ
トラヒ「ローフラノ［３，２−ｃ）ぎりジン、 ４−フェニル−６−メチル−４，５，６，７−チトラヒ
ドローフラノ［３，２−ｃ〕１：リジン、４−（ｐ−ブ
ロモフェニル）−６−メチル−４゜５．６．７−チトラ
ヒドローフラノ［３、２−０］ピリジン、 ４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−メチル−４゜５．
６．７−チトラヒｒローフラノ［３、２−ｃＩ］ピリジ
ン、 ４−（ｐ−クロロフェニル）−６−メチル−４゜５．６
．７−チトラヒドローフラノＣ３、２−Ｃ：）ぎリジン
、 ２．６−ジメｆルー４−（ｐ−フルオロフェニル）−４
，５，６，７−チトラヒドローフラノ〔６゜２−ｃ〕ピ
リジン、 ４−（ｐ−メトキシフェニル）−６−メチル−４゜５．
６．７−チトラヒ「ローフラノ［３、２−（りピリジン
、 ２．６−シメチルー４−（ｐ−）リル）　−４、５゜６
．７−チトラヒドローフラノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ２．６−シメチルー４−（ｐ−ブロモフェニル）−４，
５，６，７−チトラヒｒローフラノ〔６゜２−Ｃ〕ビリ
ソン、 ２．６−シメチルー４−（ｐ−メトキシフェニル）−４
，５，６，７−チトラヒドローフラノ〔６゜２−　Ｃ：
ぎリジン、 ２−エチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−メチ
ル−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［：３．２
−Ｑ〕ピリジン、 ２−メチル−４−フェニル−４，５，６，７−チトラヒ
ドローフラノ［３，２−ｃ、］ぎりジン、４−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−６−メチル−４，５，６，
７−チトラヒドローフラノ（３，２−ｃ）ピリジン、 ４−（３−ヒげロキシフェニル）−６−メチル−４，５
，６，７−チトラヒドローフラノ〔３，２−ｃｌぎリジ
ン、 ４−　（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４，５゜６
．７−テトラヒドロ−フラノ（３，２−ｃ）ピリジン、 ２−ブロモ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−メチ
ル−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［：３．２
−Ｑ）ぎりジン。

一般式■および■の出発化合物は、それ自体公知の方法
によシ得ることができるニ 一般式■の化合物は、フルフリルグリシンエステルをク
ロロギ酸エチルと縮合し、生成した４゜５．６．７−テ
トラヒドロ−４−オキソ−６−ニトキシーカル？ニル−
フラノ［２，３−ｃ）ピリジンをリチウムアラネートま
たはナトリウムボロヒげリドで還元し、そしてエトキシ
カルボニル基をアルカリで開裂することによシ製造する
ことができる。一般式■の出発物質は、たとえばフルフ
リルメチルアミンをｐ−メチル−フェナシルゾロマイＶ
、ついでナトリウムボロヒドリＶと反応させることＫよ
シ製造しうる。

もしも所望ならば、一般式■の最終生成物は、常法によ
シそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩に変換しうる
。このために適当な酸は、無機酸たとえばノ・ロｒン化
水素酸、硫酸、リン酸およびアミノスルホン酸、そして
また有機酸たとえばギ酸、酢酸、ゾロピオン酸、乳酸、
グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コノ・り酸、
酒石酸、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、シュウ酸および１）−トルエンスルホン酸または
オキシエタンスルホン酸の両者を包含する。

一般式Ｉおよび■の新規物質、ならびにそれらの酸付加
塩は、価値ある医薬組成物である。若干の特異試験にお
いて、それらは強力な抗うつ性質、そして特に感情抑制
（ｔｈｙｍｏｌｅｐｔｉａ　）および中枢刺激効果を有
することが見出された。

抗うつ活性を決定するだめの１試験は、テトラベナジン
拮抗、テトラベナジンにより生じる下垂（ｐｔｏｓｉｓ
　）の逆転である。試験はマウスで、各用量につき動物
５匹を使用して行われる。試験物質を投与した１時間後
に、動物にテトラベナジン４０Ｉｎｇ／ｋｇを与える。

下垂を、ルビｙ　（Ｂ、Ｒｕｂｉｎ）、マロン（Ｍ、Ｈ
ｏＭａｌｏｎｅ　）等によシ記載された方法〔デ・ジャ
ーナル・オグ・デ・ファーマコロジー・アンド・エキス
ペリメンタル・セラビニ−ティック：ｘ　（Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ＋　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）、１２０．
１２５〜１３６（１９５７）に従い、テトラベナジン投
与の７５〜１２０分後、に評価する。

他の（生化学的）試験において、出発前提は、各種の形
のうつ状態において、生体アミン、特にノルアドレナリ
ンの欠乏が脳のある部位に生じ；生体アミンはニューロ
ン中への取込みを阻害することによシ増加しうるという
事実である。適当な試験配列は、本新規化合物が特にニ
ューロン中へのノルアドレナリンの再吸収を阻害するこ
とを示す。試験は、ホーン（ｐ、、　ｓ、　Ｈｏｒｎ　
）によシ記載〔モレキュラー・ファーマコロｐ　−（Ｍ
ｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１９７１．６６〜８０頁〕
された如く、ホモジナイズした摘出ラット大脳で行われ
る。かく得られたシナシトシームを、トリチウム標識ノ
ルアドレナリンおよび水中の各種濃度の試験物質の溶液
と、６７℃で１０分間インキュベートスル。インキュベ
ーションが終了した後、媒質を濾過によ多分離し、そし
てシナブトシームの放射活性を測定する。

試験物質なしの対照試験を同時に行って、放射活性アミ
ンの取込みの量を決定する。工Ｃ５ｏは、取込みを５０
チ阻害するのに充分な試験物質のモルにおける量である
。

最近、α２−受容体拮抗の測定が益々重要になってきて
いる。オートレセゾターとしてもまた知られているシナ
シス前部α２−受容体は、もしも受容体の遮断があるな
らば、制御されない様式で生じるツルアげレナリンの放
出を規制する。受容体の遮断のための必要条件は、試験
物質のα２−受容体との高い親和性である〔グリーンパ
ーグ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　）等、ライフ・サイエンス
（ＬｉｆｅＥｌｃｉｅｎｃｅ　）、１９巻、６９頁（１
９７６）参照〕。

上記試験において、本発明に従う化合物のあるものは、
テトラベナジン試験で強力な活性を有し、一方他のもの
は、たとえばノルアドレナリンの阻害において、あるい
はα２−受容体結合試験において、公知の抗うつ剤に比
し優れていることが証明された。

本発明に従い得ることのできる化合物は、単独で、ある
いは本発明に従う他の活性物質との組合せでのいずれか
で、多分また他の薬理学的活性物質と一緒で使用しうる
。投与のために適当な形は、たとえば錠剤、カプセル剤
、坐剤、液剤、シロツゾ剤、乳剤または分散性末剤を包
含する。対応の錠剤は、たとえば１種もしくはそれ以上
の活性物質を公知の賦形薬、たとえば、不活性希釈剤た
とえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは乳糖、
崩壊剤たとえばコーンスターチまたはアルギン酸、結合
剤たとえばデンプンまたはゼラチン、滑沢剤たとえばス
テアリン酸マグネシウムまたはタルク、および（または
）持続放出を得るための薬剤たとえばカルボキシメチレ
ン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテー
トフタレートまたはポリビニールアセテートと混合する
ことによシ製造しうる。錠剤はまた数層からなシうる。

被覆錠剤は、錠剤におけると同様に製造した錠剤核を、
錠剤被覆に便宜に使用される物質、た・とえはコリトン
またはシェラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタ
ンまたは糖を被覆すること釦よシ同様に製造しうる。遅
延した放出を得るため、あるいは非相容性を避けるため
に１核はまた数層からなシうる。同様に、被覆はまた遅
延した放出を得るために数層からなりえ、他方錠剤に使
用する賦形薬がここに使用しうる。

本発明に従う活性物質、または活性物質の組合わせを含
有するシロップ剤は、付加的に甘味料たとえばサッカリ
ン、サイクラメート、グリセロールまたは糖、および香
シ改善剤たとえばワニリンまたはオレンジ抽出物のよう
な香料を含有しうる〇それらはまた、懸濁補助剤または
濃化剤たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、湿潤剤たとえば脂肪アルコールとエチレンオキサイげ
との縮合生成物、あるいは防腐剤たとえばｐ−ヒドロキ
シベンゾエート類を含有しうる。

注射溶液は、常法で、たとえば、防腐剤たとえばｐ−ヒ
団ロキシベンデエート類、あるいは安定剤たとえばエチ
レンジアミン四酢酸のアルカリ塩を添加することにより
製造され、そしてそれらはついで注射バイアルまたはア
ンプル中に移される。

１種もしくはそれ以上の活性物質、またはそれらの組合
わせを含有するカプセル剤は、たとえば、活性物質を不
活性担体たとえば乳糖またはンルビトールと混合し、そ
してそれらをゼラチンカシセル中に充填することによシ
製造しうる。

適当な坐剤は、たとえば、この目的に提供される担体た
とえば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはそ
れらの誘導体と混合することにより製造しうる。

以下の実施例は１本発明をよシ完全に説明するために役
立つ： 例１ ピリジン ４−ヒＰロキシー６−メチル−４，５，６，７−チトラ
ヒドローフラノ［：２．３−ｃ、：ｌピリジン１４．５
．９　（０，０９５モル）を、メタンスルホン酸９０、
Ｆ中のア二ンール３０Ｆに加え、そして混合物を５〜１
０℃で１時間攪拌する。反応混合物を氷に注入し、そし
てアンモニア水溶液で中和する。

それをエーテルで抽出し、エーテル溶液を乾燥し、そし
て溶媒を留去する。残渣をシリカゲル上精製（シクロヘ
キサン／酢酸エチル１：１）ｌ、、そして分離する。溶
媒を除去した後、第１画分の残渣をエーテル性塩酸と混
合する。表題化合物の塩酸塩が結晶化する。

収量：１１．Ｏｇ（理論量の４０．８チ）：融点１９９
〜２００℃。

第２Ｉｒｌは、４−（ｏ−メトキシフェニル）−６−メ
チル−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３
−ｃ）ピリジシを含有し、それは溶媒を留去した後に結
晶化する。

収量：　１．６．９　：融点１１６〜１１７℃。

次の最終生成物を同様に製造した： ４−ヒドロキシー６−メチルー４．５．６．７−チトラ
ヒＶローフラノ［２，３−ｃ）ピリジンから出発して： ４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−６−メ？ルー４．５
，６．７−チトラヒｒローフラノ〔２，３−ｃ）ピリジ
ン；融点２１０〜２１１℃；４−（３，４−ジヒｒロキ
シフェニル）−４，５゜６．７−チトラヒ（＋　ローフ
ラノ［２，３−ｃｌｆリジン：塩酸塩融点２６２〜２６
６℃；２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４，５，６
゜７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ〕ピリジンか
ら出発して： ２．６−シメチルー４−（３，４−ジヒげロキシフェニ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３
−ｃ］ピリジン；塩酸塩融点２３７〜２３８℃； ２．６−シメチルー４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−
４，５，６，７−チトラヒドローフラノ〔２・６−Ｃ〕
ピリジン；塩酸塩融点２２２〜２２６°Ｃ； ２．６−シメチルー４−（ｏ−ヒドロキシフェニル）−
４，５，６，７−チトラヒドローフラノ（２，３−ｃ）
ピリジン；塩酸塩融点２５９〜２６０℃。

出発化合物４−ヒげロキシ−６−メチル−４ｅ５．６．
７−チトラヒドローフラノ［２、３−ｃｌピリシンは、
次の如く得た： ピリジン クロロヤ酸エチル１７９ｇ（１，６５モル）を、氷で冷
却しながら、メチレンクロライ）’２０００ｍｌ　中の
Ｎ−フルフリルクリシンエステル２７４．５ｇ（１，５
モル）およびトリエチルアミン１６７ｇに滴下する。反
応混合物を室温で更に１時間攪拌し、ついで希塩酸５０
０　ｍｌで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、そして
濃縮する。得られた化合物を、メタノール２０００ｒｎ
！中の水酸化カリウム１．５モルと、５０℃で１時間加
熱する。反応混合物を、それが結晶化するまで濃縮する
。結晶を吸引濾過し、そして少量の水に溶かす。手漉塩
酸の添加の後に、油が分離し、そしてそれをメチレンク
ロライドで抽出する。乾燥し、そして溶媒を除去した後
、残渣をチオニルクロライド６９Ｍと混合し、そして６
時間還流する。すべての揮発性成分を真空中で除去する
。残渣をメチレンクロライド２０００　ｍｌに溶かし、
そして塩化アルミニウム３モルと混合する。１分後に、
反応混合物を氷に注入する。有機成分をメチレンクロラ
イドで抽出する。混合物をついで乾燥し、そして濃縮す
る。

残渣を希アンモニアと合せ、溶液をエーテルで抽出し、
そして乾燥し、そしてエーテルを留去する。

表題化合物がジインゾロビルエーテルとシクロヘキサン
との混合物から結晶化し、融点６３〜６４℃を有する。

乙 ４．５，６．７−テトラヒドロ−４−オキンー６−エト
キシカルボニルーフラノ［２，３−ｃ）ピリジン５２．
３　ｇ（０，２５モル）を、無水テトラヒドロフラン３
００ｍ中のりチウムアラナート１３ｇに溶かし、ついで
無水テトラヒｒロフラン３００ゴ中に、氷で冷却しなが
ら１０〜１５℃で滴下する。それをすべて添加した後に
、混合物を３０分間還流する。冷却した後、過剰のりチ
ウムアラナートを、テトラヒドロフラン水溶液（ＴＨＦ
：Ｈ２Ｏ，９０：１０）で破壊する。４０チ酒石酸ジア
ンモニウム溶液１３００ｍ／を、反応混合物に加える。

有機層を分離し、そして乾燥する。溶媒を真空中で除去
した後、残渣をシリカゲル上濾過する。４．５，６．７
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−フラノ
［２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩が得られる、融点１６９
〜１７０℃。

２．６−ジメテルー４−ヒｒロキシーフラノ〔２・６−
Ｃ〕ピリジン、塩酸塩の融点１８９〜１９０℃、および
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−フラノ［２
，３−ｃ）ピリジン、塩酸塩の融点１７６〜１７８℃、
がまた、この方法で得られた。

４−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドローフラ
ノ［２，３−ｃ］ピリジンから出発して＝４−（ｏ−ヒ
ドロキシフェニル）−４，５，６゜７−チトラヒドロー
フラノ［２，３−ｃ〕ピリジン；融点１８６〜１８７℃
： ２−メチル−４−ヒドロキシ−４、５、６、７−チトラ
ヒドローフラノ［２，３−ａ〕ピリジンから出発して： ２−メチル−４−（ｐ−メトキシフェニル）−４゜５　
ｒ　６　ｒ　７−ｆトラ上Ｐｏ−フラ／〔２、３−ｃ：
）ピリジン；塩酸塩融点２５５〜２５６℃。

出発化合物として使用される４−ヒドロキシ−４，５，
６，７−チトラヒドローフラノ〔２，６−ｃ　］　１！
’　ＩＪジンは、次の如く製造した：４．５，６．７−
テトラヒドロ−４−オキソ−６−ニトキシカルボニルー
フラノ［２，３−ｃ）ピリジン３６　ｇ（０，１７モル
）をエタノール１００Ｍに溶かし、そしてナトリウムポ
ロヒドリド１０ｇ（０，２５モル）と４０〜５０℃で６
０分間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を
水２００ｄと組合わせ、そしてエーテルで抽出する。

乾燥した後、エーテルを留去する。

残渣、４，５，６．７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−ニトキシカルボニルーフラノ〔２゜６−ｃ〕ビリ
シンをメタノ−・ル５００ｄに溶かし、水酸化カリウム
４４ｇと混合し、そしてオートクレーブ中、１２０℃で
４８時間加熱する。冷却した後、溶媒を真空中で留去し
、残渣をメチレンクロライドに溶かし、そしてマグネシ
ウムツルベート中で乾燥する。ついで固体成分を吸引濾
過し、そして溶媒を留去する。残渣をエタノールに溶か
す。エーテル性塩酸の添加の後、表題化合物の塩酸塩が
結晶化する。

収量＝２２ｇ（理論量の７３．５　、！ｉ！　）　：融
点１６７〜１６８℃。

２−メチル−４−ヒ「ロキシー４．５，６．７−チトラ
ヒｒローフラノ［２，３−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２
００〜２０１°Ｃ（分解）が同様に得られる。

例２ ２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４，５゜６．７−
チトラヒげローフラノＣ２，５−ｃ：ピリジン６　ｇ（
０，０３モル）およびブロモベンゼンｌＱｍ／をメチレ
ンクロライ）’６３ｍ／に溶かし、塩化アルミニウム９
ｇと混合し、そして１５分間攪拌する。反応混合物を氷
に注入し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、そ
してメチレンクロライｒで抽出する。溶媒を留去し、そ
して残渣をシリカデル（シクロヘキサン／酢酸エチル３
：１）１精製し、そして分離する。表題化合物の塩酸塩
が、第一両分の残渣から、エーテル性塩酸溶液の添加の
後に結晶化する。

収量：　２．５　、！ｉ’　（理論量の２４．７チ）：
融点２０３〜２０４℃。

第２画分の残渣から、エーテル性塩酸溶液の添加の後に
、４−（０−ブロモフェニル）’−２．６＝ジメチルー
４．５．６．７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ］
ピリジンが結晶化する。

収量：　５．Ｏｇ（理論量の４９．４チ）融点２５２〜
２５３℃。

次の最終生成物が同様に得られた： ４−ヒドロキシー６−メチルー４．５，６．７−チトラ
ヒドローフラノ［２’、３−ｃ〕ピリジンから出発して
： ４−（ｐ−）リル）−６−メチル−４，５，６゜７−チ
トラヒドローフラノ［２，３−ｃ］−ピリジン；マレエ
ート融点１８０〜１８１°Ｃ：６−メチル−４−フェニ
ル−４，５，６，７−チトラヒｒローフラノ［２，３−
ｃ〕ピリジン；マレエート融点１７４〜１７５℃； ２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４，５，６゜７−
チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ］ピリジンから出発
して： ２．６−シメチルー４−（ｏ−ブロモフェニル）−４，
５，６，７−チトラヒドローフラノ〔２゜３−　ｃ　）
　ｅ　ＩＪ　シフ　：　塩ｒ１１１塩融点２Ｏ３〜２０
４℃；２．６−ジメテルー４−（ｐ−クロロフェニル）
−４，５，６，７−チトラヒげローフラノ〔２゜３−Ｃ
〕ピリジン：塩酸塩融点２４１〜２４２℃；２　、６−
シメｆルー４−（ｏ−クロロフェニル）−４，５，６，
７−チトラヒドローフラノ〔２，６−ｃ〕ピリジン；塩
酸塩融点２２３〜２２４℃；２．５−ジメチル−４−（
ｐ−フルオロフェニル）−４，５，６，７−チトラヒド
ローフラノ〔２゜３−Ｃ〕ピリジン：塩酸塩融点２０９
〜２１ｏ０ｃ；２　、６−シメチルー４−（ｏ−フルオ
ロフェニル）−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ
〔２゜６−Ｃ〕ピリジン；塩酸塩融点２４２〜２４３℃
；４−ヒｒロキシー４．５．６．７−チトラヒドローフ
ラノ［２，３−ｃ）ピリジンから出発して：４−（ｐ−
フルオロフェニル）−４，５，６，７−チトラヒｒロー
フラノ［２，３−ｃ］ピリジン：マレエート融点１２８
〜１２９℃； ２−メチル−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラ
ヒドローフラノ［２，３−ｃ〕ｅリジンから出発して： ２−メチル−４−（ｐ−ブロモフェニル）−４゜５．６
．７−チトラヒドローフラノ［２，３−（，１ピリジン
；塩酸塩融点２７６〜２７４℃；２−メチル−４−（ｏ
−ブロモフェニル）−４゜５．６．７−チトラヒドロー
フラノ［：２．３−ｃ）ビリシン；塩酸塩融点２２９〜
２６０℃；２−ピロリジノメチル−４−（ｐ−メトキシ
フェニル）−６−メチル−４，５，６，７−チトラヒド
ローフラノ［：２．３−ｃ］ピリジン：塩酸塩融点１８
４〜１８５℃（分解）： ２−メチル−４−ヒｒロキシ−６−エチル−４゜５．６
．７−チトラヒ）”ロー７ラノＣ２、３−ｃ）ピリジン
から出発して： ２−メチル−４−フェニル−６−ニチルー４．５゜６．
７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ］ピリジン；塩
酸塩融点１８５〜１８６℃（分解）；２−メチル−４−
ヒドロキシ−６−ｎ−プロピル−４，５，６，７−チト
ラヒドローフラノ〔２゜３−Ｃ〕ピリジンから出発して
： ２−メチル−４−フェニル−６−ｎ−プロピル−４，５
，６，７−チトラヒドローフラノ〔２，３−ｃ〕ｌ？リ
ジン；オキサレート融点１６６〜１６８℃； ２−メチル−４−ヒドロキシ−６−ｎ−ジチル−４，５
，６，７−チトラヒドローフラノ〔２，６−ｃ、］ピリ
ジンから出発して： ２−メチル−４−フェニル−６−ｎ−ジチル−４゜５．
６．７−チトラヒドローフラノ［２、３−ｃ〕ピリジン
；オキサレート融点１１４〜１１５℃。

ラヒドローフラノＣ２，３−Ｑ’ｌピリジン出発化合物
は、次の如く得られる： ４．５．６．７−テトラヒドロ−４−ヒｒロキシ−６−
エトキシ−カルボニル−フラノ［２，３−ｃ］ビリシン
３　ｇ（０，０２モル）をエタノール５Ｑｍ／に溶かし
、トリエチルアミン３ｍｌ！およびｎ−グチルグロマイ
）Ｆ３ｇと混合し、そして２時間還流する。反応混合物
を真空中で大部分蒸発し、そして水と混合する。水溶液
をエーテルで抽出する。エーテルを留去し、そして表題
化合物が淡黄色油として残留する。

収量：　２．６　ｇ（理論量の６６．４係）；塩酸塩の
融点１６５〜１６６℃。

１−メチル−４−ヒドロキシ−６−ニチルー４゜５．６
．７−チトラヒドローフラノ［２、３−Ｃ）ヒＩＪジン
、塩酸塩の融点１７９〜１８０℃、および１−メチル−
４−ヒドロキシ−６−ｎ−プロピル−４，５，６，７−
チトラヒドローフラノ〔２゜６−ｃ〕ピリジン、塩酸塩
の融点１７０〜１７１℃、が同様に得られた。

例６ リジン Ｏ−クロロベンジルクロライド１６ｇを、エタノール２
００ｄ中の４−ヒげロキシー４　、５　、６゜７−チト
ラヒｒローフラノ［２，３−ｃ〕ピリジン１３ｇおよび
トリエチルアミン２２ｇの溶液に加え、そして混合物を
１時間還流する。揮発性画分を真空中で大部分除去し、
そして残渣を水と混合する。溶液をエーテルで抽出しそ
して乾燥する。

溶媒を留去した後、淡黄色油２３ｇが残留し、それをメ
チレンクロライド２００ｍ／に溶かし、そしてメチレン
クロライド２００ゴ中のピロカテコール１４ｇおよびメ
タンスルホン酸１００ゴの溶液に滴下する。６０分後に
、混合物を氷に注入し、そして濃アンモニアで中和する
。有機層を分離し、そして乾燥する。溶媒を留去した後
、４−ヒドロキシ−６−（ｏ−クロロベンジル”）　−
４、５、６゜７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ〕
１？リジン（１６ｆｌ　）が結晶化する。

脱ベンジル化は、メタノール中、パラジウム／炭素で、
室温において５バールで行う。触媒を吸引濾去し、そし
て溶媒を留去した後、残渣がエーテル性塩酸の添加の後
結晶化する。

収量：９ｇ（理論量の７７チ）：融点２４６〜２４４℃
（分解）（インゾロパノールから）。

次の最終生成物の塩酸塩を、同様に製造した＝２−メチ
ル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４，５，
（Ｓ、７−チトラヒＶローフラノ［２，３−ｃ］Ｉｆｆ
リジン；融点２１４〜２１５°Ｃ（分解）； ２−メチル−４−（１，４−ベンゾジオキサニル）−４
，５，６，７−チトラヒドローフラノ〔２゜６−Ｃ）ピ
リジン；融点２４１〜２４２℃（分解）。

例４ ４−（ｐ−メ）キシフェニル）−６−メチル−４，５，
６，７−チトラヒドローフラノ〔２，６−Ｃ）ぎリジン
２　ｇ（０，００８２５モル）およびメチレンピロリジ
ニウムクロライｌ＆１．５ｇを、無水アセトニトリル３
Ｑｍ／に溶かし、そして６０分間加熱煮沸する。溶媒を
真空中で留去したとき、表題化合物の塩酸塩が沈澱する
。

収量：１．６Ｆ（理論量の５２％）；融点１８４〜１８
５℃（分解）（インプロパツールから）。

例５ ２．６−シメチルー４−（ｐ−ヒＰロキシフェニル）−
４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ：
ビリジン２．５　ｇ（０，００８モル）を、無水酢酸２
５ゴ中、１００℃で６０分間加熱する。混合物をついで
アンモニアで中和し、そして酢酸エチルで抽出する。有
機層を乾燥し、そして溶媒を真空中で留去する。残渣に
エーテル性塩酸を添加することにより、表題化合物の塩
酸塩が結晶化する。

収量：　２．８　ｇ（理論量の８８チ）；融点２１０〜
２１１℃。

例６ 一１０℃において、無水テトラヒドロフラン１〇−中の
２，６−シメチルー４−オキンー４゜５．６．７−チト
ラヒドローフラノ［：２．３−Ｃ〕ピリジン１．５ｇ（
０，００９モル）の溶液を、無水テトラヒドロフラン２
５ｍ／中のｐ−トリルマグネシウムグロマイド０，０６
モルの溶液に滴下する。

反応の後、混合物を氷に注入し、そしてエーテルで抽出
する。乾燥の後、エーテルを留去し、そして残渣をエタ
ノールに溶かす。エーテル性塩酸の添加の後、表題化合
物の塩酸塩が結晶化する。

収量：　２．３．９　（理論量の８６チ）；融点１８０
〜１８１℃（エタノールから）。

次の最終生成物を、それらの塩酸塩の形で、同様に得た
： ２．６−シメチルー４−オキソ−４，５，６，フーチト
ラヒｒローフラノ［２，３−ｃ：］ピリジンから出発し
て： ２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４−（ｐ−ブロモ
フェニル）−４，５，６，７−チトラヒドｏ−７う／［
２，３−ａｌｌ：ｌＪジｙ；融点１９６〜１９７°Ｃ（
分解）； ２．６−ジメテルー４−ヒげロキシー４−　（ｍ−メト
キシフェニル）−４，５，６，７−チトラヒドローフラ
ノ［２，３−ｃ：ｌピリジン；融点１７６〜１７４℃（
分解）； ２．６−ジメテルー４−ヒドロキシ−４−（ｐ−エチル
フェニル）−４，５，６，７−チトラヒＰローフラノ［
２’、　３−　ｃ　］ピリジン；融点１８１〜１８２℃
： ２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４−（ｐ−クロロ
フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−フラノ［
２，３−ｃ）ピリジン；融点１９９〜２００℃； 出発化合物、２，６−シメチルー４−オキソ−４，５，
６，フーチトラヒドローフラノ〔２，６−ｃ）ピリジン
は、次の如く得た： トルエン５０ＯＴＬｌ中のアルミニウムインプロホキサ
イ）Ｆ　２２．８．９を、無水トルエン中の２，６−シ
メチルー４−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒド
ローフラノ（２，３−ｃ）ピリジン１０ｇ　（０，０５
モル）およびシクロヘキサノン１００ｒｕｌの溶液に滴
下する。反応混合物を２時間還流する。冷却した後、４
０チ酒石酸ジアンモニウム溶液２００ｍ１を加える。有
機層を分離し、そして乾燥する。溶媒を留去した後、表
題化合物が黄色油として残留する。

収量：　５．５　ｇ（理論量の６６．６％）；塩酸塩の
融点２２２〜２２３℃。

同様に、４−オキソ−４，５，６，フーチトラヒドロー
フラノ［２，３−ｃ〕ピリジン、塩酸塩の融点２４６〜
２４４℃、が４−ヒドロキシ−６−メチル−４，５，６
，７−チトラヒドローフラノ（２，３−ｃ〕ｌ：リジン
から得られる。

４−オキソ−６−メチル−４，５，６，７−チトラヒげ
ローフラノ（２，３−Ｑｌｆリジンから出発して： ４−ヒドロキシ−４−（ｐ−ブロモフェニル）−６−メ
チル−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ（２，３
−ｃ〕ぎりジン；塩酸塩融点２１２〜２１６℃（分解）
。

例７ ４−ヒドロキシ−４−（ｐ−ブロモフェニル）−６−メ
チル−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ（２，３
−ｃ）ピリジン２　ｇ（０，００５モル）を、三フッ化
ホウ素／メタノール混合物（２０％ＢＦ３）　４０ゴ中
で、５０℃に４時間加熱し、ついで混合物を氷に注入し
、そしてアンモニアで中和する。混合物をエーテルで抽
出し、そしてエーテルを真空中で留去する。残渣をシリ
カデル／シクロヘキサン：酢酸エチル（７５：２５）上
積製する。

収量＝１ｇ（理論量の５６％）；融点１５１〜１５２６
Ｃ（分解）。

例８ テトラヒドロフラン１０Ｔｎｌ！に溶かした２−カルボ
エトキシ−４−ｐ−）サル−６−メチル−４゜５．６．
７−テトラヒドロフラン１．２．９　（０，００４１モ
ル）ヲ、無水テトラヒドロフラン１３ｍ／中のりチウム
アラネート２００ηに滴下する。混合物を室温で３０分
間攪拌する。過剰のりチウムアラネートを水性テトラヒ
ドロフランと混合する。ついで４０チ酒石酸ジアンモニ
ウム溶液２０ゴを反応混合物に加える。有機層を分離し
、そして乾燥する。溶媒を真空中で留去する。残渣をシ
リカゲル（シクロヘキサン：酢酸エチル１：６）上濾過
する。アルコール性マレイン酸の添加の後、表題化合物
のマレイン酸塩が結晶化する。

収量：　１．１　ｇ（理論量の７１％）；融点９４〜９
５℃。

同様に、２−カルがエトキシ−４−ｐ−トリル−４−ヒ
Ｐロキシー４．５，６．７−チトラヒＰローフラノＩ：
２．３−ｃｌピリジンから出発して、２−ヒＰロキシメ
チルー４−ｐ−トリル−４−ヒドロキシ−４，５，６，
７−チトラヒＶローフラノ［２，３−ｃｌピリジンマレ
エート、融点１５６〜１５７℃、かりチウムアラネート
還元により製造された。

出発化合物は、次の如く得た： Ｎ−ベンジルピペリジンジオン１１０．！ｉ’（０，５
モル）および水酸化カリウム３２．５　ｇを、エタノー
ル８００ｍ１に溶かす。クロロホルミル酢酸エステル７
０　ｇ（０，５１モル）をこの溶液に加え、そして生成
した混合物を室温で１０時間攪拌する。

溶媒を真空中で大部分留去し、そして残渣を水と混合す
る。反応混合物をメチレンクロライｒ１１で抽出し、そ
して乾燥する。氷で冷却しながら、メタンスルホ／酸１
５０ｄおよびメタンスルホン酸クロライド５０ｍ１をこ
の溶液に滴下し、それをついで室温で４時間攪拌する。

反応混合物をついで氷に注入し、そして濃アンモニアで
中和する。

有機層を分離し、そして乾燥する。溶媒を留去した後、
残渣を少量のアセトンに溶かす。エーテル性塩酸の添加
の後、表題化合物の塩酸塩が結晶化する。

収量５５Ｉ（理論量の４０係）；融点１７５〜１７６℃
（エタノールから）。

無水テトラヒｒロフラン６０１ｎｌ！中の４−メテルー
フェニルマグネシウムグロマイト０．１モルを、氷で冷
却しながら、テトラヒｒロフラン６０ゴ中の２−カルボ
エトキシ−４−オキソ−６−ペンジル−４，５，６，７
−チトラヒドローフラノ〔２゜６−ｃ〕ビリシン１５　
ｇ（０，０４５モル）の溶液に滴下し、そして混合物を
１０℃で６０分間攪拌する。反応混合物を氷に注入する
。２Ｎ塩酸の添加の後、表題化合物のＮ−ベンジル誘導
体の塩酸塩（１４，５ｇ、融点１９４〜１９６℃）が結
晶化する。脱ベンジル化は、エタノール１４０　ｍｌ中
、パラジウム／炭素で５バール下、３０℃において行う
。触媒を吸引濾過した後、溶媒を真空中で留去する。表
題化合物をエーテル中で結晶化する。

収量：　７．６　ｇ　（理論量の７５％）；融点１６０
〜１６１℃。

２−カルボエトキシ−４−ｐ−）ジル−４−ヒドロキシ
−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３−ｃ
：］ビリジｙ３．７　Ｅｌ　（０−０１２３モル）全エ
チレンクロライド４０ゴに溶かし、そしてチオニルクロ
ライド４ｄとゆつくυ混合し、ついで室温で６０分間攪
拌する。揮発性画分を真空中で留去する。残渣を氷と混
合し、そしてアンモニアで中和する。水性層をメチレン
クロライドで抽出し、有機層を乾燥し、そして真空中で
蒸発により濃縮する。残渣にイソゾロビルエーテルを添
加した後、２−カルボエトキシ−４−ｐ−）リルーフラ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン（融点１１６〜１１７℃”）
　３　ｇ（８４，５係）が結晶化する。これをテトラヒ
ドロフラン２８Ｍに溶かし、そして炭酸ナトリウム５ｇ
およびコラ化メチル１０ｇと６時間還流する。冷却した
後、メチレンクロライドおよび水を有機層が分離するま
で加える。有機層を除去し、乾燥し、そして真空中で濃
縮する。メチルピリジニウムヨウダイト（２，８、！ｉ
ｒ　）が結晶の形で沈澱する。それら結晶をエーテルで
洗滌する。

融点２１４〜２１５℃（分解）。

形成したピリジニウムダイｒをエタノール７０ゴに溶か
し、そして触媒として酸化白金を使用して７０℃で水素
化する。触媒を吸引濾過によシ除去した後、残渣をアン
モニアでアルカリ性にし、そしてメチレンクロライドで
抽出する。溶媒を留去した後、表題化合物が淡黄電油と
して残留する。

収ｆ：’１．２ｇ（メチル−ピリジニウムヨウダイトに
基き、理論量の６６．５係）。

例９ ２−フルフリル−２−メチル−アミノ−１−ｐ−メチル
−フェニル−エタノール２０．０　ｇ（０，０８モル）
をエチレンクロライ）’１００ｍ／に溶かし、そしてト
リフルオロ酢酸１００　ｍｌと沸点に６時間加熱する。

反応混合物を氷に注入し、そして濃アンモニアで中和す
る。有機成分をエーテルで抽出する。乾燥した後、エー
テルを真空中で留去する。

残渣をシリカデル／シクロヘキサン／酢酸エチル（１：
１）上積製する。溶媒を真空中で留去した後、残渣をア
セテートに溶かす。エーテル性塩酸の添加の後、表題化
合物の塩酸塩が結晶化する。

収量：　４．５．９　（理論量の１９襲）；融点２４８
〜２４９℃。

次の最終生成物を同様に得た： ４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−フラノ
〔３、２７ｃ　）ピリジン、融点２６７〜２３８°Ｃ（
塩酸塩）、 ２．６−シメチルー４−フェニル−４，５，６゜７−チ
トラヒドローフラノ［３，２−ｃ〕ピリジン、融点１８
８〜１８９℃（塩酸塩）、４−　（ｐ−）リル）−６−
メチル−４，５，６゜７−チトラヒドローフラノ［３，
２−ｃ）ピリジン、融点２４８〜２４９℃（塩酸塩）、
４−フェニル−６−メチル−４，５，６，７−チトラヒ
ｒローフラノ［３，２−Ｃ〕ピリジン、融点２６７〜２
３８℃（塩酸塩）、 ４−（ｐ−ブロモフェニル）−６−メチル−４゜５　ｒ
　６　＋　７−　テ）　ラヒ）’　ｏ　７　フ７　／　
〔３＊　２７　Ｃ〕ピリジン、融点２５９〜２６０°Ｃ
（塩酸塩）、４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−メチ
ル−４゜５．６．７−チトラヒドローフラノ（３，２−
Ｃ）ヒＩＪジン、融点２２４〜２２５℃（塩酸塩）、４
−（ｐ−クロロフェニル）−６−メチル−４゜５．６．
７−テトラヒドロ−フラノ［３，２−１］ピリジン、融
点２６９〜２４０℃（塩酸塩）、２．６−ジメｆルー４
−（ｐ−フルオロフェニル）−４，５，６，７−チトラ
ヒＶローフラノ〔５゜２−ｃ″ｌｌピリジン点２０２〜
２０６°Ｇ（塩酸塩）、 ４−（ｐ−メトキシフェニル）−６−メチル−４゜５．
６．７−チトラヒドローフラノ［３，２−Ｃ）ピリジン
、融点２２１〜２２２°Ｇ（塩酸塩）、２．６−シメチ
ルー４−（ｐ−）リル）−４、５゜６．７−テトラヒド
ロ−フラノ［３，２−ｃ）ピリジン、融点２２４〜２２
５°Ｃ（塩酸塩）、２．６−ジメチル−４−（ｐ−クロ
ロフェニル）−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ
〔６゜２−Ｃ〕ピリジニウム、融点１７７〜１７８℃（
塩酸塩）、 ２．６−ジメテルー４−（ｐ−ブロモフェニル）−４，
５，６，７−チトラヒドローフラノ〔６゜２−ｃ〕ピリ
ジン、融点１７４〜１７５°Ｇ（塩酸塩）、 ２．６−Ｐメチル−４−（ｐ−メトキシフェニル）−４
，５，６，７−チトラヒげローフラノ〔６゜２−ｃ〕ピ
リジン、融点２４０〜２４１℃（塩酸塩）、 ２−エチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−メチ
ル−４，５，６，，７−チトラヒｒローフラノ〔３、２
−ｃ　］ピリジン、融点２１４〜２１５℃（塩酸塩）、 ２−メチル−４−フェニル−４，５，６，７−チトラヒ
ドローフラノＣ３，、２−ｃ　］ピリジン、融点２８４
〜２８６°Ｇ（分解）、（塩酸塩）、４−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４，５゜６．７−テトラヒドロ
−フラノ［：３，２−ｃ）ピリジン、融点２５４〜２５
５℃（塩酸塩）、４−（３−ヒドロキシフェニル）−６
−メチル−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ〔３
，２−ｃ〕ピリジン、融点２５１〜２５２℃（塩酸２尤
出発化合物は、次の如く得られる： エタノール５０プおよびトリエチルアミン１０ｇ中のフ
ルフリルメチルアミン１０　Ｆ　（０，０８２モル）の
溶液をｐ−メチルフェナシルブロマイド１７１と混合し
、そして２時間攪拌する。沈澱したトリエチルアミン塩
酸塩を吸引濾過する。母液をナトリウムボロヒドリド４
ｇと混合し、そして室温で１時間攪拌する。ついで水を
加え、そして混合物をエーテルで抽出する。エーテル溶
液を乾燥し、そしてエーテルを真空中で留去する。２−
フルフリル−２−メチル−アミノ−１−ｐ−メチルフェ
ニルエタノールが油の形で残留する。

収量＋２０ｇ（理論量の９９係）。

製剤例 ａ）被覆錠剤 核１錠は次のものを含有する： 本発明に従う活性物質　　　　　　２５．Ｏη乳糖　　
　　　　　　　　　　　　５０．０ダコーンスターチ　
　　　　　　　　２２．０ダゼラチン　　　　　　　　
　　　　　２．０　ｍｅステアリン酸マグネシウム　　
　　　１．０り１００．０〜 方法： 活性物質と乳糖およびコーンスターチとの混合物を、１
０係ゼラチン水溶液で、１朋メツシユの篩に通し、つい
で４０℃で乾燥し、再び篩に通すことによシ顆粒化する
。かく得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
し、そして圧縮する。

生成した核を、常法で、糖、二酸化チタン、タルクおよ
びアラビアゴムの水性懸濁液によりほどこされる被膜で
被覆する。仕上った被覆錠剤を密ロウで研磨する。被覆
錠剤の仕上り重量：２００ｍ９゜ｂ）錠剤 本発明に従う活性物質　　　　　　　１０．０ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　４０．０ダコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　４４．０１ｎＱ溶性デンプン
　　　　　　　　　　　　５．０■ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　１．０ｍＩ；／１００．０／１Ｉ
ｉ７ 方法： 活性物質およびステアリン酸マグネシウムを溶性デンプ
ンの水溶液で顆粒化し、顆粒を乾燥し、そして乳糖およ
びコーンスターチと緊密に混合する。混合物をついで圧
縮して重量１０（ｌｌｚの錠剤を形成し、各々は活性物
質’ｌＱｍｇを含有する。

Ｃ）坐剤 半開１個は次のものを含有する 本発明に従う活性物質　　　　　　　１０．０ｍ９坐剤
基剤　　　　　　　　　　　１６９０．０η方法： 微細に粉末化した本物質を、インマージョンホモジナイ
デーを使用して、４０℃に冷却した熔融半開基剤中で攪
拌する。塊を６５℃で僅かに冷却しだ型に注入する。

組成： 本発明に従う活性物質　　　　　　　５．０重量部ぎ日
並硫酸ナトリウム　　　　　　　１．０重量部エチレン
ジアミン四酢酸 のジナトリウム塩　　　　　　　　　０．５重量部塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　８．５重量部再蒸留水
　　　　適量　　全量１０００．０重量部方法： 活性物質および補助剤を充分な水に溶かし、そして必要
量の水で所望濃度にもっていく。溶液を濾過し、そして
無菌条件下に１ｄ容アンプル中に移す。最後に、アンプ
ルを滅菌し、そして封印する。各アンプルは活性物質５
．０ｍｇを含有する。

代理人　浅　　村　　　皓 第１百の続き ０発　明　者　ゲルハルト・ヴアルサードイツ連邦共和
国ビンゲン・ア ム・ライン・ファーラーーへプ レルーストラーセ３７ ０発　明　者　カール・ハインツ・ウニパードイツ連邦
共和国ガウーアルゲ シャイム・カイザー−カール− ストラーセ１１ ０発　明　者　ヴオルフ・デイエトリツヒ・ベクテル ドイツ連邦共和国アペンハイム ・ミュールストラーセ３ ０発　明　者　カリシ・ボーゲーークーンドイツ連邦共
和国ガウーアルゲ シャイム・ベートーベンストラ ーセ１１

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ）、（ｎ） ３ 〔式中、 Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、臭素、炭素原子１から４
   個までを有するアルキル基、炭素原子１から２個までを
   有するヒドロキシアルキル基、その各々のアルキル基が
   炭素原子１から２個までを含有しうるアルコキシアルキ
   ル基、ぎロリジノメチル基、またはその各々のアルキル
   基が炭素原子１から２個までを含有しうるジアルキルア
   ミノメチル基を示し； Ｒ２ハ、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを
   示し； キシ、メトキシ、アセトキシ、ベンジルオキシを示し、
   または、 Ｒ３およびＲ４は、フェニル環と一緒で６．４−ベンゾ
   ジオキサニル基を形成し； Ｒ５は、水素、炭素原子１から４個までを有するアルキ
   ル基、あるいはベンジルまたは０−クロロベンジル基を
   示す；ただし、式■においてＲ２は水素を示しそしてＲ
   １はヒドロキシアルキルを示さない〕の新規′４−フェ
   ニルーテトラヒドロフラノ−ピリジン、およびそれらの
   生理学的に受容しうる酸付加塩。
2. （２）　　一般式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ１は、水素またはメチル基を示し： Ｒ２は、水素またはヒドロキシ基を示し；等しいかまだ
   は異ったものでありうるＲ３およびＲ４は、水素、ヒド
   ロキシまたは臭素を示し、あルイＩｔ’１７ｘ−ニル環
   と一緒でベンゾジオキサニル基を示し；そして、 Ｒ５は、水素またはメチル基を示す〕の特許請求の範囲
   第１項に従う新規４−フェニル−テトラヒドロ−フラノ
   −ピリジン、およびそれらの生理学的に受容しうる酸付
   加塩。
3. （３）一般式（Ｉ［） 〔式中、 Ｒ１は、水素またはメチル基を示し： Ｒ２は、水素を示し； 等しいかまたは異ったものでありうるＲ３およびＲ４は
   、水素、ヒドロキシまたは臭素を示し、あルイハフェニ
   ル環と一緒でベンゾジオキサニル基を示し；そして、 Ｒ５は、水素またはメチル基を示す〕の特許請求の範囲
   第１項に従え新規４−フェニル−テトラヒダローフラノ
   −ビリシン、およびそれらの生理学的に受容しうる酸付
   加塩。
4. （４）２．６−シメチルー４−ヒドロキシ−４−ｐ−ク
   ロモフェニル−４，５，６，７−テトラヒトローフラノ
   Ｃ２，５−Ｑ〕ｅリジンおよびその生理学的に受容しう
   る酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に従う化合物
   。
5. （５）２．６−シメチルー４−（３，４−ジヒドロキシ
   フェニル）−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［
   ２，３−ｃ〕ｆリジンおよびその生理学的に受容しうる
   酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に従う化合物。
6. （６）　　４−　（３’、　４−ジヒドロキシフェニル
   ）−４゜５．６．７−チトラヒーローフラノ［２，３−
   Ｑ、１ｆリジンおよびその生理学的に受容しうる酸付加
   塩である、特許請求の範囲第１項に従う化合物。
7. （７）４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−メ
   チル−４，５，６，７−チトラヒドローフラノ［２，３
   −ｃ］ピリジンおよびその生理学的に受容しうる酸付加
   塩である、特許請求の範囲第１項に従う化合物。
8. （８）　　２−メチル−４−ベンゾジオキサニル−４゜
   ５．６．７−チトラヒドローフラノ（２，３−Ｃ）ピリ
   ジンおよびその生理学的に受容しうる酸付加塩である、
   特許請求の範囲第１項に従う化合物。
9. （９）一般式（ＩＩＩ） Ｒ↓ 〔式中、Ｒ１およびＲ５は上記に限定した如くである〕
   の４．５，６．７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−フ
   ラノ（：２．３−ｃ〕ピリジンを一般式（） 〔式中、Ｒ３およびＲ４は上記に限定した如くである〕
   のベンゼン誘導体と反応させ、そしてもしも所望ならば
   、かく得られた最終生成物を常法で生理学的に受容しう
   る酸付加塩に変換することを特徴とする、そのＲ２が水
   素を示す特許請求の範囲第１項に従う新規４−フェニル
   ーテトラヒｒローフラノ［２，３−ｃ′３ピリジンの製
   造法。 ＯＱ　　反応が終了した後に、その基Ｒ３およびＲ４の
   １個のみが水素以外のものを示す得られた一般式Ｉの最
   終生成物をそれ自体公知の方法、たとえばカラムクロマ
   トグラフィにより対応の０−およびｐ−異性体に分割す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第９項に従う方法。 θ→　一般式（Ｖ） Ｒよ 〔式中、Ｒ１およびＲ５は上記に限定した如くである〕
   の４．５．６．７−チトラヒｒロー４−オキンーフラノ
   ［：２．３−ｃ〕ピリジンを一般式（ＶＩ）〔式中、Ｒ
   ３およびＲ４は上記に限定した如くである〕のフェニル
   マグネシウムブロマイドと反応させ、そして、もしも所
   望ならば、かく得られた最終生成物をそれ自体公知の方
   法で生理学的に受容しうる酸付加塩に変換することを特
   徴とする、Ｒ２がヒドロキシ基を示す一般式Ｉの新規４
   −フェニルーテトラヒｒローフラノ［２，３−０〕ピリ
   ジンの製造法。 α■　４−ヒドロキシ基を開裂するために、一般式Ｉの
   対応化合物をハロゲン化剤でフラノピリジン忙変換し、
   ついでこれをヨウ化メチルで対応のフラノピリジニウム
   ヨウダイトに変換し、そして後者を水素化してそのＲ２
   が水素である対応の最終生成物を形成させることを特徴
   とする特許請求の範囲第１１項に従う方法。 ←１一般式（■） ３ 〔式中、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記に限定し
   た如くである〕の２−フルフリルアミノ−１−フェニル
   −エタノールをトリフルオロ酢酸またはトリフルオロス
   ルホン酸と縮合し、そして、もしも所望ならば、かく得
   られた一般式■の最終生成物をそれ自体公知の方法で生
   理学的に受容しうる酸付加塩に変換することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に従う一般式■の新規４−フェ
   ニルーテトラヒＰローフラノ［３，２−ｃ〕ピリジンの
   製造法。 ０４ハロゲン原子、アルキル基、ジアルキルアミン基ま
   たはぎロリジノメチル基を、それ自体公知の方法で、そ
   のＲ１が水素を示す一般式Ｉまたは■の最終生成物に導
   入することを特徴とする特許請求の範囲第１項に従う式
   Ｉおよび■の化合物の製造法。 α啼　そのＲ５がペンシルまたは０−クロロベンジル基
   を示す一般式Ｉ−ｅたは■の最終生成物を、それ自体公
   知の方法で脱ベンジル化することを特徴とする特許請求
   の範囲第１項に従う式■および■の化合物の製造法。 ａＱ　　そのＲ５および（または）　Ｒ４がヒドロキシ
   である対応化合物を、それ自体公知の方法によす三フッ
   化ホウ素／メタノールで処理することを特徴とする、基
   Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方がメトキシ基を示す特
   許請求の範囲第１項に従う式Ｉおよび■の化合物の製造
   法。 ａη　そのＲ３および（−！たは）Ｒ４がヒドロキシで
   ある対応化合物を無水酢酸と加熱することを特徴とする
   、基Ｒ３およびＲ４の１つまたは両方がアセトキシ基を
   示す特許請求の範囲第１項に従う一般式■および■の化
   合物の製造法。 Ｑ８　　活性物質として１種もしくはそれ以上の一般式
   ■および■の化合物を、通常の賦形薬および（または）
   担体との結合において含有する医薬組成物。