NO770401L - Polyoxygenierte labdan-derivater. - Google Patents
Polyoxygenierte labdan-derivater.Info
- Publication number
- NO770401L NO770401L NO770401A NO770401A NO770401L NO 770401 L NO770401 L NO 770401L NO 770401 A NO770401 A NO 770401A NO 770401 A NO770401 A NO 770401A NO 770401 L NO770401 L NO 770401L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- carbon atoms
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 alkoxycarbonyl halide Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 229910001038 basic metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
Polyoksygenerte labdan-derivater.
Description
Oppfinnelsen vedrører nye polyoksygenerte labdan-derivater samt en fremgangsmåte til deres fremstilling. De polyoksygenerte labdan-derivater ifølge oppfinnelsen har verdi-
fulle farmakologiske egenskaper, f.eks. har de en blodtrykk-
senkende og en positiv inotrop virkning.
Oppfinnelsen vedrører spesielt polyoksygenerte labdan-derivater med formel I
hvori R-^, R^, R-, og R^, som kan være like eller forskjellige betyr oksygen eller
idet Rg betyr hydrogen eller en
alkyl-, alkenyl- eller alkinylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 5 til 8 karbonatomer, eller en dialkylaminoalkylgruppe eller aralkylgruppen, hvori alkylgrup-
pene maksimalt har 4 karbonatomer eller en acylgruppe med 1
til 20 karbonatomer eller alkoksykarbonyl- eller arylamino-karbonylgrupper med 2 til 10 karbonatomer og R^ betyr en etyl-
eller en vinylgruppe.
I tilfellet forbindelser med basiske grupper,
omfattes syreaddisjonssaltene også av oppfinnelsen.
Det skal forstås at overnevnte definisjon av de polyoksygenerte labdan-derivater likeledes omfatter alle mulige stereoisomere samt blandinger av disse.
Egnede eksempler forRg, når denne betyr en alkyl-, alkenyl- eller alkinylgruppe, er metyl-, allyl- og propinyl-
grupper.
Som egnet eksempel for Rg, når denne betyr en cykloalkylgruppe, kan man nevne cykloheksylgruppen.
Som egnet eksempel for Rg, når denne betyr en dialkylaminoalkylgruppejkan man nevne dietylaminoetylgruppen og som egnet syreaddisjonssalt kan man eksempelvis nevne et syreaddis^onssalt som er avledet fra en uorganisk eller organisk syre, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, acetatet, oksalatet, tartratet, citratet., maleatet .
og fumaratet.
Som egnede eksempler for Rg, når denne betyr en aralkylgruppe, kan man nevne fenylalkylgruppen, f.eks. benzyl-gruppen, hvor fenylgruppen likeledes er substituert med en eller flere substituenter, f.eks. med halogenatomer, f.eks. fluor-, klor- eller bromatomer, med alkyl- og alkoksygrupper,
som ikke har mer enn tre karbonatomer, f.eks. metyl-, etyl-, metoksy- og etoksygruppen, haloalkylgrupper, f.eks. trifluor-metylgruppen, samt nitro-, amino- og hydroksygruppen.
Som egnet eksempel for Rg, når denne er en acyl-> gruppe, kan man nevne en alkanoyl-, alkenoyl, alkinoyl-, aroyl-, aralkanoyl- eller heteroaroylgruppe med inntil 10 karbonatomer og 3 heteroatomer som f.eks. oksygen, nitrogen eller svovel. "Eksempler på slike alkanoylgrupper er formyl-, acetyl-, trifluor-acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl, valeryl-, palmitoyl-og bromisobutyrylgruppen. Alkanoylgruppen kan likeledes være avledet fra en tobasisk alkansyre som f.eks. oksaloyl- og sukksinoylgruppen. Alkenoylgruppen kan inneholde en eller flere dobbeltbindinger, f.eks. akryloyl-, stearoyl- og oleoyl-gruppen. Alkinoylgruppene kan inneholde en eller flere tre-bindinger. De kan dessuten ha en eller flere dobbeltbindinger. Et eksempel på en alkinylgruppe er propiolylgruppen. Aroyl-gruppene er spesielt benzoylgruppen, hvis fenylrest eventuelt er substituert med en eller flere substituenter, som ovenfor allerede er anført, f.eks. alkyl-, alkoksy-, nitro- eller tri-fluormetylgruppen eller halogen. Eksempler på aralkanoyl-
eller heteroaroylgruppene er fenylacetyl- og pyridin-3-karbonyl-gruppen.
Som egnet eksempel for Rg, når denne betyr en alkoksykarbonyl- eller en arylaminokarbonylgruppe, nevnes etoksy-karbonyl- eller anilinkarbonylgruppen.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de, hvor R^betyr -CH=CH2 eller -CH2CH^og R-^R2og R^er
og Rjj er oksygen eller R^og R^betyr oksygen og R2og R^betyr eller R-j^, R2og R^betyr oksygen og R^ betyr eller R-^, R2, R^og R^betyr
, idet Rg har den ovenfor
angitte betydning.
En foretrukket forbindelsesgruppe omfatter forbindelser med formel I, hvori R^betyr -CH=CH~2 eller -CR^CH-^,
R-j^betyr
R^betyr oksygen eller og R2og R^betyr begge eller R2 betyr og R^betyr eller R2betyr og R-j betyr
, idet Rg betyr en acylrest, som angitt
ovenfor.
De spesielt foretrukkede forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene 1, 9>10, 25 og 29, som er angitt i tabell I.
Polyoksygenerte labdan-derivater med formel I ifølge oppfinnelsen samt deres smeltepunkter er angitt i tabell I. Forbindelsene ble fremstillet etter de i eksemplene, angitte fremgangsmåter, hvis nummere er angitt i siste spalte i tabellen. Tabellen omfatter til slutt dessuten også forbindelsene Ila og Ilb, som er utgangsstoffer for forbindelsene ifølge oppfinnelsen (vide infra). Forbindelsene Ila og Ilb kan likeledes fremstilles etter de her oppførte fremgangsmåter som egnede utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av de polyoksygenerte labdan-derivater med formel I. Utgangsstoffene for fremstillingsfremgangsmåten er to forbindelser som er vist ved følgende formel Ila og Ilb:
Formel Ila R'2= OH, R'3= OAc Formel Ilb R'2= OAc, R'3= °H
Forbindelsene Ila og Ilb er gjenstand for de
tyske søknader nr. P 25 57 78*1 r-8- -og • P 26 40 275-5.
I henhold til en fremgangsmåtevariant ifølge
oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel III
hvori R^, R2 og R^kan bety oksygen eller idet Rg betyr hydrogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, dialkylaminoalkyl eller aralkyl og R^betyr ved at man underkaster forbindelsene Ila eller senere omtalte forbindelser med formel III, hvori R-p R2og R^betyr oksygen eller idet Rg har den ovenfor angitte betydning og R^betyr
hvori Rg betyr en
acyl-, alkoksykarbonyl- eller arylaminokarbonylgruppe, for en sur eller basisk hydrolyse. Den til hydrolysen anvendte syre kan være en uorganisk syre, f.eks. saltsyre eller en organisk syre, f.eks. trifluoreddiksyre. Den til hydrolysen anvendte
base kan være et alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller et alkalikarbonat, f.eks. kaliumkarbonat.
Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av et opp-.løsningsmiddel, som f.eks. en vandig blanding av alkanoler, idet alkanolen ikke skal ha mer enn 6 karbonatomer, f.eks. metanol eller etanol, eller en vandig eterblanding, idet eteren er blandbar med vann, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonen • kan aksellereres eller fullstendiggjøres ved anvendelse av varme inntil oppløsningsmidlets kokepunkt.
Tilsvarende fremgangsmåter kan anvendes til fremstilling av forbindelser med formel III, hvori R-^, R, og
Rjj betyr oksygen eller
, idet Rg betyr hydrogen og alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, dialkylaminoalkyl eller aralkyl, nemlig idet det gåes ut fra forbindelse Ilb og fra forbindelser hvis fremstilling omtales senere og som tilsvarer formel III, hvori R-p R^og R^ betyr oksygen eller idet Rg har overnevnte betydning og R^betyr , idet Rg betyr en acyl-, alkoksykarbony1- eller en arylaminokarbonylgruppe. Oppfinnelsen vedrører likeledes en fremgangsmåte .til fremstilling av forbindelser med formel III, hvori R-^, R~og R^kan ha overnevnte betydning og R-^betyr , idet Rrj har den nedenfor angitte betydning ved- at man behandler en forbindelse med formel Ilb eller III, hvori R-^, R2og R^ betyr oksygen eller idet Rg har den angitte betydning, R^betyr
alt etter naturen av R med nedenfor omtalte reagenser.
Hvis Ry betyr en alkyl, alkenyl, alkenyl, cykloalkyl, dialkylaminoalkyl- eller aralkylgruppe, kan behandlingen gjennomføres med en forbindelse med formel R^X, hvori R^betyr en alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, cykloalkyl-, dialkylaminoalkyl- eller aralkylgruppe, slik disse allerede ble definert og X betyr et halo-genatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom eller med en forbindelse med formel (R^^SO^, idet R^ betyr en allerede tid-ligere definert alkylgruppe, i nærvær av baser etter kjente fremgangsmåter. Reagensene med formel RyX kan være metyljodid,
allylbromid, benzylbromid og dietylaminoetyIklorid. Et reagens
med formel (Ry^SO^kan være (CH-^^SO^. Basen kan være et vannfritt alkalikarbonat, f.eks. kaliumkarbonat. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av et tørt oppløsningsmiddel, som f.eks. et keton, f.eks. aceton eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen. Reaksjonen kan aksellereres eller fullstendig-, gjøres ved anvendelsen av varme, f.eks. inntil oppløsningsmid-lets kokepunkt.
Forbindelser med formel III, hvori R^, R^og R^
har overnevnte betydning og R^ betyr
dialkylaminoalkylgruppe, kan overføres
, idet Ry betyr en
i deres syreaddisjonssaltér etter de vanlige fremgangsmåter, idet en fremgangsmåte f.eks. består i å innstille en oppløsning av forbindelsen på en omtrent nøytral pH-verdi med en syre. Egnede syrer er uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosfor-syre, eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre og fumarsyre.
Hvis Ry betyr en acylgruppe med den ovenfor angitte betydning kan behandlingen foregå med et syreanhydrid, f.eks. med maursyre-eddiksyre-, eddiksyre-, trifluoreddiksyre-, propionsyre- eller smørsyreanhydrid, eller med et acylhalogenid, idet acyl har overnevnte betydning og halogenidet f.eks. er et klorid eller et bromid, f.eks. ct-bromisobutyry lbromid, i nærvær av en base etter kjente fremgangsmåter. Basen kan være en nitrogenholdig forbindelse, f.eks. pyridin. Reaksjonen kan gjennomføres ved værelsestemperatur inntil 0°C.
Hvis Ry betyr en alkoksykarbonylgruppe kan behandlingen foregå med en halogenkarbonsyreester, spesielt en klor-karbonsyreetylester eller et dialkylkarbonsyreanhydrid i nærvær av en base på kjent måte.
Når Ry betyr en arylaminokarbonylgruppe kan behandlingen med et organisk isocyanat, f.eks. fenylisocyanat foregå etter kjente fremgangsmåter. Reaksjonen kan foregå i nærvær av et tørt oppløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen. Reaksjonen kan aksellereres eller fullstendiggjøres ved anvendelse av varme, f.eks. inntil oppløsningsmidlets kokepunkt.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen vedrører denne en fremgangsmåte til fremstilling av for bindelser med formel III, hvori R2gg R^betyr oksygen eller
, idet Rg har overnevnte betydning, med det unntak at den ikke betyr hydrogen og R, og R^betyr idet Ry har den angitte betydning, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat forbindelser med formlene Ila og Ilb eller forbindelser med formel III, idet R og Rj. har overnevnte betydning og R-, og R, betyr
, alt etter naturen av R^behandles med de overnevnte
reagenser. Noen av reaksjonene lettes ved anvendelse av en av de overnevnte baser. Reaksjonen kan aksellereres eller full-stendiggjøres ved anvendelsen av varme, f.eks. inntil oppløs-ningsmidlets koketemperatur.
Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel III, hvori R, og Rj.
har overnevnte betydning, R2betyr
, idet Rg er en acylgruppe og R^ betyr idet denne fremgangsmåte erkarakterisert vedat forbindelsen med formel Ila eller forbindelsen med formel III, idet R^og R^har overnevnte betydning, R2betyr og R^betyr
hvori Rg betyr en acylgruppe behandles
med en base.
Basen kan være et alkali-alkoksyd, f.eks. natrium-metoksyd eller natriumetoksyd, i hvilket tilfelle behandlingen kan foregå i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. etere, hvorav dioksan, tetrahydrofuran og dietyleter er foretrukket. Basen kan være et alkalikarbonat, f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller et alkalihydrogenkarbonat, f.eks. kalium-hydrogenkarbonat, i hvilket tilfelle behandlingen kan foregå
i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. i et alkanolisk oppløs-ningsmiddel med 1 til 6 karbonatomer, som f.eks. metanol eller etanol, eller f.eks. i en vandig alkanol, idet alkanolen er en av de overnevnte. Basen kan være et basisk metalloksyd,
som f.eks. basisk leirjord, i hvilke tilfelle behandlingen kan foregå i nærvær av et oppløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen eller en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran. I alle disse til-feller ved behandling med en base kan reaksjonen aksellereres
eller fullstendiggjøres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til oppløsningsmidlets kokepunkt.
Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte
til fremstilling av forbindelser med formel III, hvori betyr oksygen og R2,.R-, og Ru har overnevnte betydning med det unntak
at R^og R^ikke kan være
idet denne fremgangsmåte erkarakterisert vedat forbindelsen Ila eller en av forbindelsene med formel III, hvori R^ betyr nevnte betydning oksyderes og R2, R°S Ri| nar over-etter kjente metoder, f.eks. under anvendelse av Jones Reagans. Oksydasjonen kan gjennomføres i'et oppløsningsmiddel, som f.eks. ■et keton som aceton. Reaksjonen kan gjennomføres i et tempera-turområde fra værelsestemperatur inntil 0°C. • Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel III, hvori R^ og R2betyr oksygen og R^og R^har den ovenfor angitte betydning, med det unntak at de ikke bør bety måte erkarakterisert vedat for- idet denne fremgangs--bindelsen Ila eller en av forbindelsene med formel III, hvori R^og R2betyr og R og R^har overnevnte betydning, oksyderes etter kjente fremgangsmåter, idet man anvender oksyda-sjonsmidler, f.eks. Jones Reagens, Collins Reagens eller Sarrett Reagens. Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel III, hvori R^, R2og R^har samme betydning som ovenfor med det unntak at de ikke kan være oksygen eller idet Rg betyr en acylgruppe og R^betyr
idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat forbindelser
med formel Ila eller Ilb eller en av forbindelsene med formel III, hvori R-p R2 og R^har overnevnte betydning og R^ betyr oksygen, reduseres under anvendelse av komplekse metallhydrider etter kjente fremgangsmåter. Metallhydridet kan f.eks. være litiumaluminiumhydrid. Reaksjonen kan foregå i nærvær av et oppløsningsmiddel, som f.eks. en eter, f.eks. en dialkyleter, f.eks. dietyleter eller en cyklisk eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan foregå ved temperaturer under værelsestemperatur inntil 0°C.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte
til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^, R2,
R^og Rjjhar overnevnte betydning og R^betyr -CR^CH^, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat forbindelser med formel Ila og Ilb eller en av forbindelsene med formel I, hvori R^, R2jR-j og Rjj har overnevnte betydning og R^ betyr -CH=CH"2, hydreres katalytisk. Katalysatoren kan velges fra en rekke finfordelte metallkatalysatorer, idet de mest vanlige er Raney-nikkel og platinmetaller som innbefatter platina, palla-dium,'rodium ogrutenium samt deres oksyder og sulfider. Platin-metallkatalysatorene kan anvendes som finfordelte metaller eller påføres på en bærer, f.eks. på asbest, aktivert kull, leirjord, bariumsulfat eller bariumkarbonat. Hydreringen kan gjennomføres i nærvær av et oppløsningsmiddel, som f.eks. en alkanol, f.eks. etanol eller eter, f.eks. dietyleter, en karbok-sylsyre, f.eks. eddiksyre eller en ester, f.eks. etylacetat. Hydreringen kan aksellereres eller fullstendiggjøres ved anvendelse av trykk, f.eks. et trykk inntil 10 atmosfærer og varme, f.eks. ved oppvarmning'inntil oppløsningsmidlets kokepunkt .
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempler. Forbindelsenes nummere refererer seg til tabell I.
Eksempel 1.
En blanding av 1,-4 g av. forbindelse Ila eller forbindelse Ilb (se tysk patentsøknad P 25 57 784.8 og P 26 40 275.5) og 200 mg natriumhydroksyd i 100 ml 80%-ig vandig metanol omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet avdestilleres, residuet fortynnes med vann og suspensjonen ek-straheres med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket og oppløsningsmidlet fjernet under nedsatt trykk. Residuet om-krystalliseres i en blanding av eddikester/petroleter (kokepunkt 60-80°C) ,og ga farveløse krystaller av forbindelse 1.
Smeltepunkt 176 - 178°C.
Alternativt kan forbindelse 1 fremstilles idet det gåes ut fra forbindelse Ila eller forbindelse Ilb (i 80%- ig vandig metanol) ved behandling med vandig saltsyre (1 : 1). Reaksjonen var avsluttet etter 24 timer. Forbindelse 2 ble fremstillet på tilsvarende måte.
Eksempel 2.
En blanding av 4,92 g av forbindelse Ilb, 2,28 ml dimetylsulfat og 30,0 g tørr K^ CO^ i 150 ml tørr aceton ble kokt 6 timer under tilbakeløp og opparbeidet etter vanlige fremgangsmåter. Produktet ble omkrystallisert fra eddikester/. petroleter (kokepunkt 60-80°C) og ga da farveløse krystaller av forbindelse J>-
Smeltepunkt 195 - 197°C.
Forbindelse 4 ble fremstillet på tilsvarende måte. Tid fremstilling av forbindelse 5 ble reaksjonstiden forlenget til 18 timer.
Eksempel 3.
En blanding av 5,0 g av forbindelse Ila, 8,0 ml benzylbromid, 8,0 g tørr KJ og 25,0 g tørr K^O^ i 150 ml tørr aceton ble kokt 17 timer under tilbakeløp og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet under nedsatt trykk til tørrhet og residuet renset ved søylekromatografi over silikagel (220 g). Det ble eluert med petroleter (kokepunkt 60 - 80°C), deretter med økende mengde benzen i petroleter og endelig med benzen. Produktet ble omkrystallisert av petroleter (kokepunkt 60' - 80°C) og ga deretter krystaller av forbindelse 6.
Smeltepunkt 132 - 134°C.
Forbindelse 7 ble fremstillet på samme måte. Forbindelse 8 ble fremstillet ved innstilling av en oppløsning av forbindelse 7 i metanol til pH 7 ved tilsetning av en oppløs-ning av metanolisk saltsyre og fordampning til tørrhet. E ksempel 4.
25,0 ml acetanhydrid ble satt til 530 g av forbindelse Ilb i 25>0 ml pyridin og reaksjonsblandingen ble om-rørt 3 timer ved 0°C og 30 minutter ved værelsestemperatur. Blandingen ble deretter opparbeidet etter vanlig fremgangsmåte. Det rå residuet ble renset over søylekromatografi over silikagel og etter krystallisering fra eddikester/petroleter (kokepunkt 60 - 80°C) fremkom farveløse krystaller av forbindelse 10.
Smeltepunkt 297 - 299°Q.
Forbindelsene 9 og 11 - 16 ble dannet etter mindre endringer av overnevnte fremgangsmåte. Forbindelse Ila ble fremstillet av forbindelse I under anvendelse av denne fremgangsmåte.
For fremstilling av forbindelsene 17 til 20
ble reaksjonstiden øket til 18 timer.
Eksempel 5-
50 ml pyridin og 50 ml etylklorformiat ble
under omrøring satt til en oppløsning av 5,0 g av forbindelse 1 i 700 ml tørr benzen, som var avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og 1^ time ved værelsestemperatur og "deretter helt på en vann-is-blanding. Produktet ble.ekstrahert med eddikester (2000 ml).
Ekstraktet'ble vasket med 2 N HC1 (3 x 300 ml)
og vann (3 x 300 ml), tørket og inndampet under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra eddikester/ petroleter (kokepunkt 60 - 80°C) og ga farveløse krystaller av forbindelse 21.
Smeltepunkt 166 - l67°C.
Forbindelse 22 ble fremstillet på tilsvarende måte.. Eksempel 6.
En oppløsning av 0,5 g av forbindelse Ila og
0,35 g fenylisocyanat i 25 ml^toluen ble oppvarmet- 20 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under nedsatt trykk. Residuet ble behandlet med 30 ml vann og ekstrahert med kloroform. De forenede kloroformekstrakter ble vasket med vann, tørket og oppløsningsmidlet avdestillert. Residuet ble omkrystallisert fra kloroform/petroleter (kokepunkt 60 - 80°C) og ga farveløse krystaller av forbindelse 23-Smeltepunkt 212-2l6°C.
Forbindelse 24 ble fremstillet på tilsvarende måte. Eksempel 7 . 75 g basisk aluminiumoksyd ble satt til en oppløs-ning av 5j0 g av forbindelse Ila i 500 ml tørr benzen. Reaksjonsblandingen ble omrørt 120 timer og filtrert. Aluminium-oksydet ble vasket med 2500 ml eddikester. Benzenfiltrat og eddikestervaskingen ble forenet og fordampet under nedsatt trykk. Residuet krystalliserte fra en blanding av kloroform/ petroleter' (kokepunkt 60 - 80°C) og ga farveløse krystaller av forbindelse Ilb.
Smeltepunkt 207 - 211°C.
Alternativt kan forbindelse Ilb fremstilles av forbindelse Ila (i en oppløsning av tørr dioksan) ved behandling med natriummetylat (0,5~ljO molekvivalenter). Reaksjonen ble
avsluttet etter \ time.
Forbindelse 25 ble fremstillet på tilsvarende måte .
Eksempel 8.
5,0 ml Jones' Reagens ble satt til en avkjølet oppløsning (0-5°C) av 4,8 g av dihydro-forbindelsen Ila (fremstillet som angitt i eksempel 11) i aceton (400 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt 10 minutter ved 0-5°C. Overskytende reaksjonsmiddel ble spaltet ved tilsetning av 80 ml metanol. Oppløsningsmidlene'ble fjernet under nedsatt trykk og vann satt til residuet. Den dannede utfelling ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleter (kokepunkt 60 - 80°C).og ga farveløse krystaller av forbindelse 26.
Smeltepunkt 228 - 233°C.
Eksempel 9»
Kromtrioksyd (5>25 g) ble satt til en avkjølet oppløsning (0~5°C) av dihydroforbindelse Ila (5,0 g) i pyridin og blandingen omrørt 1 time véd værelsestemperatur og hensatt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert flere ganger med kloroform. De forenede kloroformekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet til. tørr-het under nedsatt trykk. Residuet ble kromatografert over silikagel og krystallisert fra petroleter (kokepunkt 60-80°C.)
og ga da farveløse krystaller av forbindelse 27 med et smeltepunkt på 163-165°C.
Eksempel 10.
2,5 g litium-aluminiumhydrid ble langsomt og under konstant omrøring satt til en i et isbad avkjølet oppløsning av 5,0 g av forbindelse Ila i 500 ml tørr eter. Blandingen ble kokt 4 timer under tilbakeløp. Det overskytende reaksjonsmiddel spaltes ved tilsetning av eddikester. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Produktene ble krystallisert fra en blanding av eddikester og benzen og ga krystaller av forbindelse 28 med smeltepunkt 204 - 209°C. Eksempel 11.
En blanding av forbindelse Ila (554 g) og Pd/C (3,0 g) i eddikester (150 ml) ble omrørt i 2 timer under en hydrogenatmosfære ved værelsestemperatur og under atmosfærisk trykk. Katalysatoren ble frafiltrert. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og residuet krystallisert fra en blanding av eddikester og petroleter (kokepunkt 60-80°C) og ga farve-løse krystaller av forbindelse 29- Smeltepunkt 2^5 - 248°C.
Claims (2)
1. Polyoksygenerte labdan-derivater med formel I
hvori R-j j R2 , R^ og R^ , som kan være like eller forskjellige,
betyr oksygen eller
idet Rg betyr en alkyl-, alkenyl-
eller alkinylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 5 til 8 karbonatomer eller en dialkylaminoalkylgruppe eller aralkylgruppe, hvori alkylgruppene maksimalt har 4 karbonatomer eller en acylgruppe med 1 til 20 karbon- .
atomer eller alkoksykarbony1- eller arylaminokarbonylgruppe "med 2 til 10 karbonatomer og R^ betyr en etyl- eller en vinyl-
gruppe samt deres stereoisomere og hvis derivatene inneholder basiske grupper, deres syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser
med formel I
hvori R-^ og R4 betyr oksygen eller
idet Rg betyr hydrogen,
alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, dialkylaminoalkyl eller aralkyl, R^ betyr en vinyl- eller etylgruppe og enten betyr
og R2 en av de for R^ angitte betydninger eller R2
betyr
og R-j. betyr en av de for R^ angitte betydninger, karakterisert ved at en forbindelse med formel Ij hvori R^j Rh og R5 har overnevnte betydning og enten betyr
hvori Rg er en acyl-, alkoksykarbonyl- eller aryl
aminokarbonylgruppe og R2 betyr en av de for angitte betyd-
ninger eller R2 betyr
hvori Rg har den ovenfor angitte
betydning og R^ har en av de for R-^ angitte betydninger, hydro-lyseres og hvis R,- betyr en etylgruppe hydreres eventuelt en vinylgruppe før eller etter hydrolysen.
' 3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser
med formel I
hvori R^ og R^ betyr oksygen eller
idet Rg betyr en alkyl-,
alkenyl- eller alkinylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en" cykloalkylgruppe med 5 til 8 karbonatomer, eller en dialkyl-
aminoalkylgruppe eller aralkylgruppe, hvori alkylgruppene maksimalt har 4 karbonatomer eller en acylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, eller alkoksykarbonyl- eller arylaminokarbonylgruppe med 2 til 10 karbonatomer, R^ betyr en etyl- eller en vinylgruppe og enten betyr R^ en av de for R-^ angitte betydninger og
R2 betyr
eller R^ har en av de for R^ angitte betydninger
og R^ betyr
karakterisert ved at en for-
bindelse med formel I, hvori R^ , R^ og R,- har.overnevnte betydning og enten R2 har en av de for R^ angitte betydninger, idet
imidlertid Rg også kan -være hydrogen og R^ betyr
eller R^
har en av de for R^ angitte betydninger, idet imidlertid Rg
også kan være hydrogen og R2 betyr
på i og for seg kjent
måte alkyleres, acyleres eller omsettes med et alkoksykarbonylhalogenid, dialkylkarbonsyreanhydrid eller isocyanat og even tuelt hydreres eller først hydreres og deretter alkyleres,
acyleres eller omsettes med et alkoksykarbonylhalogenid,
dialkylkarbonsyreanhydrid eller isocyanat.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakt, erisert ved
at en forbindelse med formel I, hvori enten R2 betyr
og R3 '
betyr
eller betyr
og R-j betyr
idet
Rg betyr en acylgruppe isomeriseres det en forbindelse, hvori
R2 betyr
og R^ betyr
eller R2 betyr
og Rj betyr
, idet eventuelt dehydreres før eller etter isomerisering.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at i en forbindelse med formel I, som inneholder en eller flere primære eller sekundære hydroksygrupper oksyderes disse til karbonylgrupper.
6. Fremgangsmåte til fremstillin av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at i en forbindelse med formel I, som inneholder karbonylgrupper reduseres disse til hydroksygrupper.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I i krav 1, karakterisert ved at man hydrerer umettede bindinger..
8. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler, karakterisert ved at forbindelser ifølge krav 1 eventuelt sammen med vanlige farmasøytiske bærer og/eller stabilisatorer bringes i en for terapeutisk formål egnet ad-ministreringsform.
9. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av en forbindelse ifølge krav 1 eller bestående av en slik forbindelse.
10. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 av nevnte formel I som legemiddel eller i legemidler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762654796 DE2654796A1 (de) | 1976-12-03 | 1976-12-03 | Polyoxygenierte labdan-derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770401L true NO770401L (no) | 1978-06-06 |
Family
ID=5994581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770401A NO770401L (no) | 1976-12-03 | 1977-02-07 | Polyoxygenierte labdan-derivater. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4134986A (no) |
| JP (1) | JPS5371077A (no) |
| BE (1) | BE852060A (no) |
| DE (1) | DE2654796A1 (no) |
| DK (1) | DK55377A (no) |
| ES (1) | ES456287A1 (no) |
| FI (1) | FI770401A (no) |
| FR (1) | FR2372822A1 (no) |
| IT (1) | IT1075566B (no) |
| NL (1) | NL7702129A (no) |
| NO (1) | NO770401L (no) |
| SE (1) | SE7701310L (no) |
| ZA (1) | ZA771052B (no) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517200A (en) * | 1982-12-27 | 1985-05-14 | Schering-Plough Corporation | Method for treating allergic reactions with forskolin |
| US4782082A (en) * | 1982-12-27 | 1988-11-01 | Schering Corporation | Method for treating allergic reactions with Forskolin |
| US4564626A (en) * | 1983-04-01 | 1986-01-14 | Schering Corporation | Methods of inducing bronchodilation |
| DE3314999A1 (de) * | 1983-04-26 | 1985-03-14 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verwendung des diterpen-derivates forskolin zur immunstimulation |
| US4476140A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-09 | Yale University | Composition and method for treatment of glaucoma |
| US4751224A (en) * | 1983-07-21 | 1988-06-14 | Brown University Research Foundation | Treatment of metastasis |
| AU2690684A (en) * | 1984-02-24 | 1985-09-10 | Kenji Adachi | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hyperplastic diseases of the skin |
| US4783457A (en) * | 1984-05-01 | 1988-11-08 | The General Hospital Corporation | Pest controlling agents |
| US4678775A (en) * | 1984-05-01 | 1987-07-07 | Nathanson James A | Method of controlling pests |
| SE454051B (sv) * | 1984-10-09 | 1988-03-28 | Marcus Lindblom | Som bergdubb tjenande fasthallningsorgan |
| MC1710A1 (fr) * | 1984-11-26 | 1986-09-22 | Ciba Geigy Ag | Composes azotes de derives oxo |
| DE3502685A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-09-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Forskolin, seine analoge und derivate, verfahren zu deren herstellung mittels mikrobieller umwandlungen und die anwendung dieser verbindungen als arzneimittel |
| US4672115A (en) * | 1984-12-14 | 1987-06-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing aminoacyllabdanes |
| DE3581725D1 (de) * | 1984-12-14 | 1991-03-14 | Hoechst Roussel Pharma | Aminoacyllabdane, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| DE3502686A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-08-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von labdan-derivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4673752A (en) * | 1984-12-14 | 1987-06-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoacyllabdanes |
| US4639446A (en) * | 1984-12-14 | 1987-01-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use |
| US4963537A (en) * | 1985-03-01 | 1990-10-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use |
| IN163242B (no) | 1985-05-03 | 1988-08-27 | Hoechst India | |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| US4734513A (en) * | 1986-03-31 | 1988-03-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of synthesizing forskolin from 9-deoxyforskolin |
| US5008407A (en) * | 1986-03-31 | 1991-04-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of synthesizing forskolin from 9-deoxyforskolin |
| US4740522A (en) * | 1986-08-28 | 1988-04-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure |
| US5247097A (en) * | 1986-08-28 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Oxolabdanes |
| US4871764A (en) * | 1986-11-20 | 1989-10-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 12-Halogenated forskolin derivatives |
| US4978678A (en) * | 1986-11-20 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 12-halogenated forskolin derivatives |
| US4920146A (en) * | 1986-12-29 | 1990-04-24 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds useful in reducing intraocular pressure |
| US5646175A (en) * | 1987-12-28 | 1997-07-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds |
| US4770376A (en) * | 1987-03-19 | 1988-09-13 | Lindblom Erik M | Fastener device which functions as a rock dowel |
| DE3730748A1 (de) * | 1987-06-06 | 1988-12-22 | Hoechst Ag | Neue polyoxygenierte labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPH0739408B2 (ja) * | 1987-06-29 | 1995-05-01 | 日本化薬株式会社 | ６−アシルー７ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法 |
| US5302730A (en) * | 1987-06-29 | 1994-04-12 | Nippon Kayaku Kk | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacetylforskolin derivatives |
| US4909799A (en) * | 1987-09-18 | 1990-03-20 | Olav Thulesius | Methods for preventing thrombosis; and surgical implant having reduced platelet deposition characteristics |
| US5846992A (en) * | 1987-10-08 | 1998-12-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US4902696A (en) * | 1987-10-08 | 1990-02-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| EP0370379B1 (en) * | 1988-11-19 | 1992-09-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions comprising labdane diterpenoid derivatives and pyrimido(6,1-a) isoquinolin-4-one derivatives and their use |
| US4999351A (en) * | 1989-01-11 | 1991-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| US5177207A (en) * | 1989-01-11 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin |
| US5093336A (en) * | 1989-07-06 | 1992-03-03 | Hoechat-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 6- and 7-deoxyforskolin and derivatives thereof |
| US5145855A (en) * | 1989-07-06 | 1992-09-08 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 6- and 7-deoxyforskolin and derivatives thereof |
| JP3557095B2 (ja) * | 1998-04-20 | 2004-08-25 | 高砂香料工業株式会社 | メラニン産生抑制剤 |
| US6737084B2 (en) | 2000-06-27 | 2004-05-18 | Qualilife | Compositions and methods for enhancing or treating female sexual response |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3631039A (en) * | 1969-04-21 | 1971-12-28 | Hoffmann La Roche | 2-amino ethyl-2-hydroxy - 6-vinyl tetrahydropyrans tautomers and optical enantiomers thereof |
-
1976
- 1976-12-03 DE DE19762654796 patent/DE2654796A1/de active Pending
-
1977
- 1977-02-07 FI FI770401A patent/FI770401A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-02-07 NO NO770401A patent/NO770401L/no unknown
- 1977-02-07 SE SE7701310A patent/SE7701310L/xx unknown
- 1977-02-09 DK DK55377A patent/DK55377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-11 IT IT20235/77A patent/IT1075566B/it active
- 1977-02-14 JP JP1431877A patent/JPS5371077A/ja active Pending
- 1977-02-22 ZA ZA00771052A patent/ZA771052B/xx unknown
- 1977-02-25 ES ES456287A patent/ES456287A1/es not_active Expired
- 1977-02-28 NL NL7702129A patent/NL7702129A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-03 BE BE175454A patent/BE852060A/xx unknown
- 1977-03-09 FR FR7706933A patent/FR2372822A1/fr active Granted
- 1977-04-15 US US05/787,961 patent/US4134986A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE852060A (fr) | 1977-09-05 |
| ES456287A1 (es) | 1978-06-01 |
| IT1075566B (it) | 1985-04-22 |
| FR2372822A1 (fr) | 1978-06-30 |
| US4134986A (en) | 1979-01-16 |
| DE2654796A1 (de) | 1978-06-08 |
| NL7702129A (nl) | 1978-06-06 |
| ZA771052B (en) | 1978-02-22 |
| JPS5371077A (en) | 1978-06-24 |
| FI770401A (fi) | 1978-06-04 |
| SE7701310L (sv) | 1978-06-04 |
| DK55377A (da) | 1978-06-04 |
| FR2372822B1 (no) | 1980-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO770401L (no) | Polyoxygenierte labdan-derivater. | |
| Tufariello et al. | Synthesis in the pyrrolizidine class of alkaloids. dl-Supinidine | |
| NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
| US5026855A (en) | Stereospecific process for the preparation of furo[3,4-c]pyridine, enantiomer, compounds thus obtained and therapeutical compositions thereof | |
| SU856381A3 (ru) | Способ получени производных морфина | |
| US3856780A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol and derivatives thereof | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| US4923640A (en) | Process for the production of 17α-ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one and new intermediate products for this process | |
| EP0657455A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them | |
| US3393198A (en) | Hexahydro-11bh-benzo[a] quinolizines | |
| US3317527A (en) | 3a and 5a tertiaryamino cycloalkylene of 5 to 7[alpha]benzofuranols | |
| US3862160A (en) | Derivatives of 9h-pyrido(3,4-b) indole and process of preparation | |
| JPH0352465B2 (no) | ||
| FI80445B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart azabicyklo/3.3.1/nonan. | |
| US4465834A (en) | Anticholinergic drugs | |
| US4411907A (en) | Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles | |
| IL28867A (en) | 1-adamantyl and 1-adamantylmethyl carbonates of testosterone and derivatives thereof | |
| Dunn et al. | Antiinflammatory 5, 6-dihydro-11-oxodibenz [b, e] azepine-3-acetic acids | |
| US3932467A (en) | Process for the production of 2β-formyl 3α-protected hydroxy-5-oxocyclopentane-1α-heptanoic acids and esters corresponding | |
| US4098791A (en) | Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles | |
| US3429884A (en) | Novel quinolizidine derivatives or salts thereof and process for preparing the same | |
| US3475438A (en) | Piperidine derivatives of dibenzobicyclo(5.1.0)octane | |
| US3939167A (en) | 3-(2-Methylthio-2-tertiary aminoacetyl)-5-phenylisoxazoles | |
| US5304642A (en) | Pristinaymcinia or virginiamycin derivatives and their preparation | |
| US3686223A (en) | D-homoestratrienes |