ES2317529T3 - Metodo para producir cristales de forma alfa de hidrocloruro de sapropterina. - Google Patents
Metodo para producir cristales de forma alfa de hidrocloruro de sapropterina. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para la producción de cristales de forma alfa de hidrocloruro de sapropterina que comprende las etapas de: disolución de hidrocloruro de sapropterina con ácido clorhídrico a una concentración no inferior a 4 moles/litro a una temperatura de no menos de 70ºC; la adición de etanol calentado a la solución; y enfriamiento de la solución a una velocidad de enfriamiento no más rápida de 3ºC/minuto hasta una temperatura de 40 a 55ºC para precipitar los cristales.
Description
Método para producir cristales de forma \alpha
de hidrocloruro de sapropterina.
Esta invención se refiere a un método para
producir selectivamente cristales de forma \alpha de hidrocloruro
de sapropterina que tienen excelentes estabilidad en el
almacenamiento y estabilidad térmica
El hidrocloruro de sapropterina (dihidrocloruro
de L-tetrahidrobiopterina) es un fármaco utilizado
en el tratamiento de hiperfenilalaninemia, La
hiper-fenilalaninemia es una enfermedad causada por
un defecto en un gen que presenta síntomas que incluyen síntomas
nerviosos centrales tales como retraso mental, síntomas de
deficiencia en melanina, y olor anormal de la orina, todo lo cual
es causado por metabolismo anormal de la fenilalanina.
El hidrocloruro de sapropterina se produce por
utilización de
1',1'-dietilsulfonil-L-ramnosa
como material de partida para producir
L-biopterina, y reduciendo esta
L-biopterina (véase documentos no patente 1 y 2 y
documentos patente 1 a 5). En estos documentos, el hidrocloruro de
sapropterina se aísla en forma de cristales, pero estos documentos
no hablan de la estabilidad de los cristales.
[Documento no patente 1] Helv. Chim. Acta,
68(6), 1639-1643 (1985)
[Documento no patente 2] Helv. Chim. Acta, 61,
2731 (1978)
[Documento de patente 1] Publicación de Patente
japonesa No, 2-12475
[Documento de patente 2] Publicación de Patente
japonesa No. 4-13357
[Documento de patente 3] Publicación de Patente
japonesa No. 5-86393
[Documento de patente 4] Patente japonesa No.
2711828
[Documento de patente 5] Solicitud de Patente
japonesa abierta No. 8-157270.
Los cristales de hidrocloruro de sapropterina
producidos por métodos como los antes descritos han presentado
problemas en cuanto a la estabilidad térmica e higroscopicidad, por
lo que ha habido una demanda para el desarrollo de un método que
permitiera el suministro estable de cristales de alta
estabilidad.
En vista de la situación antes descrita, un
objeto de la presente invención es el de proporcionar un método
para producir cristales de hidrocloruro de sapropterina con
excelente estabilidad al calor y a la humedad de una manera
estable.
Los autores de la presente invención han
producido cristales de hidrocloruro de sapropterina bajo varias
condiciones y han evaluado los cristales en cuanto a su
estabilidad, y en el curso de tales evaluaciones han encontrado que
el hidrocloruro de sapropterina tiene polimorfismo cristalográfico.
Más específicamente, los autores de la presente invención han
encontrado que el hidrocloruro de sapropterina tiene dos tipos de
cristales, esto es una forma \alpha y una forma \beta y de los
cristales que se han conocido. los que tienen la menor estabilidad
al calor y a la humedad son los de forma \beta. Una posterior
investigación ha revelado además que los cristales de la forma
\alpha, que tienen estabilidad superior al calor y a la humedad,
se pueden producir con alto rendimiento y de forma estable por
ajuste de la temperatura de precipitación, velocidad de
enfriamiento y concentración de ácido clorhídrico en la
recristalización o cristalización.
Según esto, la presente invención proporciona un
método para producir cristales de forma \alpha de hidrocloruro
de sapropterina que comprende las etapas de disolución del
hidrocloruro de sapropterina con ácido clorhídrico a una
concentración no inferior a 4 moles/litro y a una temperatura no
inferior a 70ºC; adición de etanol calentado a la solución; y
enfriamiento de la solución a una velocidad de enfriamiento no
superior a 3ºC/minuto hasta una temperatura de 40 a 55ºC para
precipitar los cristales.
La presente invención es capaz de producir
cristales de forma \alpha del hidrocloruro de sapropterina que
tienen excelente estabilidad al calor y a la humedad, con un alto
rendimiento, en una forma estable (es decir, reproducible). Según
esto, se puede suministrar de manera estable un hidrocloruro de
sapropterina que es útil como materia prima médica.
La Figura 1 es una vista que muestra el espectro
de absorción en el infrarrojo de cristal de forma \alpha.
La Figura 2 es una vista que muestra el espectro
de difracción de rayos X de un cristal de forma \alpha.
La Figura 3 es una vista que muestra el espectro
de absorción en el infrarrojo de cristal de forma \beta.
La Figura 4 es una vista que muestra el espectro
de difracción de rayos X de cristal de forma \beta.
La Figura 5 es una vista que muestra los
resultados del análisis térmico diferencial para cristal de forma
\alpha.
La Figura 6 es una vista que muestra los
resultados del análisis térmico diferencial para cristal de la forma
\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de sapropterina utilizado
empleado en el método de la presente invención puede ser el cristal
de forma \beta, una mezcla de una forma \alpha y una forma
\beta, o un polvo de ellos, siendo el objetivo de la presente
invención cristal de forma \alpha. El cristal de forma \alpha
tiene el espectro de absorción en el infrarrojo mostrado en la
Figura 1 y el espectro de difracción de rayos X mostrado en la
Figura 2. En otras palabras, este cristal de forma \alpha tiene
picos en el espectro de absorción en el infrarrojo a 1578
cm^{-1}, 1089 cm^{-1} y 1072 cm^{-1}. 792 cm^{-1}, y picos
en el espectro de difracción de rayos X a 2 \theta = 10,0º,
20,0º, y 27,5º.
Por otra parte, el cristal de forma \beta
tiene el espectro de absorción en el infrarrojo mostrado en la
Figura 3, y el espectro de difracción de rayos X como se muestra en
la Figura 4. En otras palabras, el cristal de forma \beta tiene
absorción a 1640 cm^{-1}, 1615 cm^{-1}, 1329^{-1}, 1059
cm^{-1} y 746 cm^{-1}, y picos en el espectro de difracción de
rayos X a 2 \theta = 6,2º, 9,4º, 25,4º, 26,7º, 28,4º, y 30,8º.
Con respecto a la absorción de humedad, el
cristal de forma \alpha sufre un incremento de peso por absorción
de humedad de 0,85 a 2% en el almacenamiento durante 14 días bajo
las condiciones de 25ºC y a una humedad relativa de 20 a 75%. El
incremento de peso, sin embargo, es estable desde el día 1 al día
14. Por otra parte, el peso del cristal de forma \beta se
incrementa gradualmente bajo las condiciones de 25ºC y una humedad
relativa del 60%, y el incremento de peso es 3,5% en 18 horas y el
incremento continúa hasta el máximo de 3,9%. Según esto, el
cristal de forma \alpha es más estable a la humedad que el de
forma \beta. Además, en contraste con el cristal de forma \beta
que cambia el color de blanco a amarillo pálido debido a la
absorción de humedad, el cristal de forma \alpha no cambia su
color por la absorción de humedad. Según esto, el cristal de forma
\alpha es adecuado para el almacenamiento.
Además, en el análisis térmico diferencial, el
cristal de forma \alpha tiene solamente un pico endotérmico cerca
de 250ºC como se muestra en la Figura 5 mientras que el cristal de
forma \beta tiene dos picos endotérmicos cerca de 180ºC y cerca
de 230ºC como se muestra en la Figura 6. Según esto, el cristal de
forma \alpha es superior en estabilidad térmica al compararlo con
el cristal de forma \beta.
En la presente invención, el hidrocloruro de
sapropterina se disuelve por utilización de ácido clorhídrico a una
concentración de no menos de 4 moles/litro a una temperatura de no
menos de 70ºC, y se añade etanol calentado, se enfría entonces la
mezcla para la precipitación de los cristales. El empleo de ácido
clorhídrico que tiene una concentración de no menos de 4
moles/litro para disolución del hidrocloruro de sapropterina es
importante para la producción selectiva de cristal de forma
\alpha. Cuando el ácido clorhídrico utilizado tiene una
concentración de menos de 4 moles/litro, precipitarán cristales de
forma \beta. La concentración del ácido clorhídrico es,
preferiblemente, de 4 a 12 moles/litro, y lo más preferiblemente 4 a
10 moles/litro. La cantidad de ácido clorhídrico utilizado no está
limitada en particular, y el ácido clorhídrico se utiliza,
preferiblemente, a 2,0 a 6,0 veces en peso, y, más preferiblemente
a 3,4 veces en peso del peso total de hidrocloruro de
sapropterina.
La cantidad de etanol utilizada no está limitada
en particular. Sin embargo, el etanol se utiliza preferiblemente en
una cantidad de 2 a 10 veces en volumen y más preferiblemente de 2 a
7 veces en volumen de la cantidad total del hidrocloruro de
sapropterina y el ácido clorhídrico (en volumen) con el fin de
mejorar el rendimiento de los cristales de forma \alpha.
La mezcla de hidrocloruro de sapropterina y el
ácido clorhídrico se disuelve por calentamiento de la mezcla a una
temperatura de 70º o más- Los componentes se pueden mezclar en
cualquier orden y estos componentes se pueden calentar previamente
a una temperatura de 70ºC o más alta, o alternativamente, se pueden
mezclar los componentes antes de calentar la mezcla a una
temperatura de 70ºC o más alta. Estos dos componentes se disuelven
por completo cuando se calientan a una temperatura de 70ºC o más
alta. Los componentes o la mezcla se calientan preferiblemente a
una temperatura de 70 a 85ºC, más preferiblemente a 70 a 80ºC y lo
más preferiblemente a 75 a 80ºC.
Se añade subsiguientemente el etanol calentado a
la solución de hidrocloruro de sapropterina resultante mientras
que la temperatura se mantiene, por calentamiento, y la mezcla se
enfría a una velocidad de enfriamiento de 3ºC/minuto o menos hasta
una temperatura de 40 a 55ºC con lo que precipitan los cristales. En
este caso precipitan selectivamente cristales de forma \alpha de
hidrocloruro de sapropterina. Los cristales de forma \beta
precipitarán cuando la velocidad de enfriamiento es 8.0ºC/minuto o
más alta. La velocidad de enfriamiento es, preferiblemente, 0,1 a
3ºC/minuto y, más preferiblemente, 0,2 a 2,5ºC/minuto.
Con respecto a la temperatura de precipitación,
los cristales de forma \alpha se obtienen selectivamente cuando
los cristales se hacen precipitar a 40 a 55ºC mientras que los
cristales de forma \beta precipitan cuando la precipitación se
lleva a cabo a una temperatura inferior a 40ºC. La precipitación de
cristales a una temperatura que sobrepase los 55ºC no será
eficaz.
Una vez precipitados los cristales a 40 a 55ºC,
se filtran en el mismo intervalo de temperatura, pudiendo aislarse
cristales de forma \alpha de alta pureza. Los cristales de forma
\alpha se pueden enfriar después del aislamiento.
Los cristales de forma \alpha resultantes del
hidrocloruro de sapropterina son muy estables bajo calor y humedad,
y bastante ventajosos para un almacenamiento a largo plazo y en
etapas de preparación farmacéutica; es importante por tanto en la
producción de fármaco de alta calidad de manera estable.
A continuación, se describe la presente
invención con más detalle con referencia a Ejemplos que no
significan limitación del alcance de la presente invención.
A 9,10 g de ácido clorhídrico de 5,3 moles/litro
se añadieron 2,70 g de hidrocloruro de sapropterina y la mezcla se
agitó a una temperatura externa de 80ºC hasta disolución (volumen de
la solución 10 ml). Cuando la temperatura interna alcanzó 75 a
80ºC, se añadieron 35 ml de etanol calentado (volumen de 3,5 veces
el de la solución de hidrocloruro de sapropterima) y la mezcla se
enfrió a una velocidad de enfriamiento de 1,2ºC/minuto hasta una
temperatura interna de 55ºC. Se recogieron por filtración los
cristales precipitados, se lavaron con etanol calentado, y se
secaron a presión reducida a una temperatura externa de 40ºC. Se
obtuvieron cristales de hidrocloruro de sapropterina con un
rendimiento de 1,75 g y una tasa de recuperación de 65%.
La Figura 1 muestra el espectro de absorción en
el infrarrojo, y la Figura 2 muestra el espectro de difracción de
rayos X de los cristales resultantes. Las Figuras 1 y 2 indican que
los cristales resultantes eran cristales en la forma \alpha.
Ejemplo 1 de
referencia
A 9,10 g de ácido clorhídrico de 3,3 moles/litro
se añadieron 2,70 g de hidrocloruro de sapropterina, y la mezcla se
agitó a una temperatura externa de 80ºC hasta disolución (volumen de
la solución 10 ml), Cuando la temperatura interna alcanzó los 75 a
80ºC, se añadieron 35 ml de etanol caliente (un volumen de 3,5 veces
la solución de hidrocloruro de sapropterina), y la mezcla se enfrió
a una velocidad de enfriamiento de 0,2ºC/minuto a una temperatura
interna de 55ºC. Se recogieron por filtración los cristales
precipitados, se lavaron con etanol calentado, y se secaron a
presión reducida a una temperatura externa de 40ºC, Se obtuvieron
cristales de hidrocloruro de sapropterina con un rendimiento de
0,75 g y una tasa de recuperación del 28%.
La Figura 3 muestra el espectro de absorción en
el infrarrojo, y la Figura 4 muestra el espectro de difracción de
rayos X de lo cristales resultantes. Las Figuras 3 y 4 indican que
los cristales resultantes eran cristales de la forma \beta.
Ejemplo 2 de
referencia
A 9,10 g de ácido clorhídrico de 5,3 moles/litro
se añadieron 2,70 g de hidrocloruro de sapropterina, y la mezcla se
agitó a una temperatura externa de 80ºC hasta disolución (volumen de
la solución 10 ml). Cuando la temperatura alcanzó los 75 a 80ºC, se
añadieron 35 ml de etanol calentado (un volumen de 4,5 veces de la
solución de hidrocloruro de sapropterina), y la mezcla se enfrió a
una velocidad de enfriamiento de 0,4ºC/minuto a una temperatura
interna de 20ºC. Se recogieron por filtración los cristales
precipitados, se lavaron con etanol calentado, y se secaron a
presión reducida a una temperatura externa de 40ºC, Se obtuvieron
cristales de hudrocloruro de sapropterina con un rendimiento de
2,15 g y una tasa de recuperación de 80%. Se midió el espectro de
rayos X de los cristales resultantes y los resultados confirmaron
que los cristales eran cristales mixtos de forma \alpha y de forma
\beta.
Ejemplo 1 de
ensayo
A 9,10 g de cada concentración de ácido
clorhídrico de 3,3 moles/litro, de 4,0 moles/litro, de 4,6
moles(litro, 5,3 moles/litro o 10 moles/litro, se añadieron
2,70 g de hidrocloruro de sapropterina, y la mezcla se agitó a una
temperatura externa de 80ºC hasta disolución. La temperatura interna
se elevó a 75 a 80ºC. Se añadieron a la solución 35 ml de etanol
caliente, y la mezcla se enfrió a una velocidad de enfriamiento a
0,2 a 2,5ºC/minuto hasta una temperatura interna de 35ºC, para
precipitación. Se obtuvieron así cristales de hidrocloruro de
sapropterina en una tasa de recuperación de 28 a 88%. Se midió el
espectro de rayos X de los cristales resultantes, y los resultados
confirmaron que los cristales obtenidos en cada condición son tales
como se muestran en la Tabla 1. El cristal de forma \alpha se
obtuvo a 4,0 moles/litro a 10 moles/litro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 de
ensayo
A 9,10 g de ácido clorhídrico de 5,3 moles/litro
se añadieron 2,70 g de hidrocloruro de sapropterina, y la mezcla se
agitó a una temperatura externa de 80ºC hasta disolución. Cuando la
temperatura interna alcanzó 75 a 80ºC, se añadieron 35 ml de etanol
caliente y la mezcla se enfrió a una velocidad de enfriamiento de
1,0 a 1,2ºC/minuto a una temperatura interna de 20ºC, 30ºC, 40ºC o
55ºC. Se obtuvieron cristales de hidrocloruro de sapropterina en
una tasa de recuperación de 65 a 80%. Se midió el espectro de rayos
X de los cristales resultantes, y los cristales producidos en cada
condición eran tales como se muestra en la Tabla 2. Se obtuvieron
cristales de forma \alpha a una temperatura de precipitación de
40ºC a 55ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 de
ensayo
A 9,10 g de ácido clorhídrico de 5,3 moles/litro
se añadieron 2,70 g de hidrocloruro de sapropterina, y la mezcla se
agitó a una temperatura externa de 80ºC hasta disolución. Cuando se
alcanzó la temperatura interna de 75 a 80ºC, se añadieron 35 ml de
etanol caliente, y la mezcla se enfrió a una temperatura interna de
55ºC en 3 minutos (aproximadamente 8ºC/minuto), en 21 minutos
(aproximadamente 1,2ºC/minuto), o 2 horas y 10 minutos
(aproximadamente 0,2ºC/minuto) para producir hidrocloruro de
sapropterina. Los cristales de hidrocloruro de sapropterina se
obtuvieron en una tasa de recuperación de 53 a 65%. Se midió el
espectro de rayos X de los cristales resultantes, y los cristales
producidos en cada condición eran como se muestra en la Tabla 3. Se
obtuvieron cristales de forma \alpha a una velocidad de
enfriamiento de 1,2ºC/minuto o una velocidad inferior a esta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 de
ensayo
A 9,10 g de ácido clorhídrico de 5,3 moles/litro
se añadieron 2,70 g de hidrocloruro de sapropterina, y la mezcla se
agitó a una temperatura externa de 80ºC para disolución (volumen de
solución, 10 ml). Cuando la temperatura interna alcanzó 75 a 80ºC,
se añadió etanol calentado en una cantidad que variaba en el
intervalo de 20 ml a 70 ml (un volumen de 2 a 7 veces el de la
solución de hidrocloruro de sapropterina), y la mezcla se enfrió a
una velocidad de enfriamiento de 0,8 a 1,3ºC/minuto hasta una
temperatura interna de 55ºC. Se obtuvieron cristales de forma
\alpha de hidrocloruro de sapropterina a una tasa de recuperación
de 39 a 80% como se muestra en la Tabla 4, La cantidad de etanol
utilizada no tenía relación con la forma de cristal de los cristales
precipitados.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (4)
1. Un método para la producción de cristales de
forma \alpha de hidrocloruro de sapropterina que comprende las
etapas de: disolución de hidrocloruro de sapropterina con ácido
clorhídrico a una concentración no inferior a 4 moles/litro a una
temperatura de no menos de 70ºC; la adición de etanol calentado a la
solución; y enfriamiento de la solución a una velocidad de
enfriamiento no más rápida de 3ºC/minuto hasta una temperatura de 40
a 55ºC para precipitar los cristales.
2. El método de producción según la
reivindicación 1, donde el hidrocloruro de sapropterina se disuelve
a una temperatura que está en el intervalo de 75 a 80ºC.
3. El método de producción según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde el etanol se emplea en
una cantidad en volumen es de 2 a 10 veces respecto a la solución
de hidrocloruro de sapropterina en ácido clorhídrico.
4. El método de producción según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 donde la velocidad de enfriamiento está
en el intervalo de 0,1 a 3ºC/minuto.
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