CN108752318A - 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用 - Google Patents

一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108752318A
CN108752318A CN201810756914.9A CN201810756914A CN108752318A CN 108752318 A CN108752318 A CN 108752318A CN 201810756914 A CN201810756914 A CN 201810756914A CN 108752318 A CN108752318 A CN 108752318A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal form
preparation
structural formula
compound
ray powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810756914.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108752318B (zh
Inventor
董晓武
杨波
胡永洲
何俏军
翁勤洁
盛海潮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Lixin Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN201810756914.9A priority Critical patent/CN108752318B/zh
Publication of CN108752318A publication Critical patent/CN108752318A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108752318B publication Critical patent/CN108752318B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种结构式I所示的多氟取代芳联杂环类化合物的晶型A，其X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.3°±0.2°,8.6°±0.2°,11.4°±0.2°,13.1°±0.2°,15.0°±0.2°,17.2°±0.2°,19.8°±0.2°,21.9°±0.2°的特征峰。本发明同时公开了上述晶型A的制备方法和应用。本发明得到的晶型A的热力学稳定性、对光照的稳定性、对高湿度的稳定性以及长期稳定性均较好。且制备方法简单。

Description

一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、其制备方法，以及其药物组合物和用途。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，已经成为新世纪人类的第一杀手。外科手术、化学疗法、放射疗法广泛用于恶性肿瘤的治疗，但是出现了肿瘤复发、毒副作用大等一系列问题。而肿瘤靶向治疗因为其高特异性、低毒性等优点，正受到越来越多的关注。受体酪氨酸激酶是一类重要的肿瘤靶点，是胞外信号传递到胞内的重要枢纽，在肿瘤细胞增殖、分化、转移等方面发挥着重要的调节作用。
Akt(蛋白激酶B)作为一种与肿瘤发生发展密切相关的蛋白质激酶，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，为AGC蛋白激酶家族成员。人类Akt主要包括三个亚型：Akt1，Akt2，Akt3，各亚型具有高度的序列同源性。研究发现，Akt在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象，Akt的功能失调或异常激活与这些肿瘤的发生、发展、转移以及对化疗产生耐药密切相关。因此，Akt是一个具有良好开发前景的抗肿瘤药物靶点。
申请号为CN201710053576.8的专利文献中，实施例53，VII-30，披露了4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-苹果酸盐的结构，如结构式I所示。该化合物具有强效的Akt1抑制活性，对人卵巢癌细胞株、结肠癌细胞株、前列腺癌细胞株等肿瘤细胞株显示出强效的增殖抑制活性，体内抗肿瘤活性良好，可作为Akt抑制剂应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。
多晶型在有机药物中广泛存在，对药品质量和临床药效有重要的影响，药物的晶型不同，导致晶格能不同，药物的稳定性、溶解度、溶出度和生物利用度等方面也有所不同。药学上十分重视亚稳态转变到热力学稳定结构对生物利用度等药物性质的影响及转变过程。因此，研究和确定药物的晶型，对药物制剂的开发和药效的发挥具有重要的作用。
发明内容
鉴于晶型研究在药物开发中的重要作用，本发明提供了一种结构式I所示化合物4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-苹果酸盐的晶型A。
一种结构式I所示的多氟取代芳联杂环类化合物的晶型A，其X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.3°±0.2°,8.6°±0.2°,11.4°±0.2°,13.1°±0.2°,15.0°±0.2°,17.2°±0.2°,19.8°±0.2°,21.9°±0.2°的特征峰；
作为优选，其X射线粉末衍射谱图同时具有衍射角2θ为16.2°±0.2°,19.0°±0.2°,24.7°±0.2，27.4°±0.2°的特征峰。
作为进一步优选，其X射线粉末衍射谱图同时具有衍射角2θ为17.0°±0.2°,21.0°±0.2°，21.4°±0.2°,23.0°±0.2°，25.2°±0.2°,26.3°±0.2°、30.8°±0.2，36.2°±0.2°。
作为更进一步优选，该晶型X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.3°±0.2°,8.6°±0.2°,11.4°±0.2°,13.1°±0.2°,15.0°±0.2°,16.2°±0.2°,17.0°±0.2°,17.2°±0.2°,18.5°±0.2°,19.0°±0.2°,19.8°±0.2°,20.6°±0.2°,21.0°±0.2°,21.4°±0.2°,21.9°±0.2°,23.0°±0.2°,23.6°±0.2°,24.7°±0.2°,25.2°±0.2°,26.3°±0.2°,27.4°±0.2°,30.0°±0.2°,30.3°±0.2°,30.8°±0.2°,31.7°±0.2°,33.4°±0.2°,33.9°±0.2°,34.7°±0.2°,36.2°±0.2°,37.4°±0.2°,38.4°±0.2°的特征峰。
进一步的,上述晶型具有如图1所示的X射线粉末衍射谱(XRPD)图。
进一步的，上述晶型具有如图2所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示晶型A在170℃左右熔融分解。
进一步的，上述晶型具有如图3所示的差热分析(DSC)图谱，其DSC图谱显示晶型A在162℃左右具有一个吸热峰。
一种上述任一项技术方案所述的晶型A的制备方法，将结构式I所示的多氟取代芳联杂环类化合物的无定形通过单一溶剂或者混合溶剂溶解后，析晶得到晶型A。具体讲，包括：将结构式I所示的多氟取代芳联杂环类化合物加入到有机溶剂中溶解，析晶，过滤，干燥，得到所述晶型A，所述有机溶剂选自脂肪族烃类溶剂、芳香族烃溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种。
作为优选，上述制备方法中，所述结构式I所示的多氟取代芳联杂环类化合物为由如下方法制备得到的产品：
将化合物4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(II)和L-苹果酸(III)溶于无水乙醇中，常温反应完全，固体析出，过滤干燥得到所述的产品。
由上述方法直接得到的粗品经过检测一般混晶或者无定型结构，制备方法的稳定性等明显不如本发明得到的晶型A。
在上述晶型A的制备方法中，所述单一溶剂为包括但不限于脂肪族烃类、芳香族烃、醚类、酯类、酮类、醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、水、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺；所述的混合溶剂包括但不限于酯类/脂肪族烃、酯类/芳香族烃、酯类/醚类、酯类/醇类、酯类/酮类、芳香族烃/脂肪族烃、芳香族烃/醚类、芳香族烃/酮类、芳香族烃/醇类、脂肪族烃/醚类、脂肪族烃/酮类、脂肪族烃/醇类、醚类/酮类、醚类/醇类、酮类/醇类、醇类/水、脂肪族烃混合物、芳香族烃混合物、醚类混合物、酮类混合物和醇类混合物，优选为甲醇/异丙醇、甲醇/甲基异丁基酮、乙醇/异丙醇、乙醇/丙酮、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲苯、乙醇/乙腈、乙醇/丁酮。
作为优选，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、水、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/异丙醇、甲醇/甲基异丁基酮、乙醇/异丙醇、乙醇/丙酮、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲苯、乙醇/乙腈、乙醇/丁酮中的一种或多种。
作为优选，溶解温度为25～130℃；进一步优选溶解温度为25～115℃。作为进一步优选为25～85℃。
作为优选，搅拌速度为100～1000r/min。
过滤前，析晶时间为12-36h，然后，在外温-5～10℃条件下冷却0.5～12h。作为优选，过滤前，析晶时间为12-24h，然后在外温-5～10℃条件下冷却0.5～2h。
在上述晶型A的制备方法中，析晶方法优选为自然挥发法和冷却析晶法。
作为优选，所述结构式I所示的多氟取代芳联杂环类化合物与所述有机溶剂的质量体积比为1：(0.005～0.05)(mg/mL)
一种如上述任一项技术方案所述的晶型A在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。更优选的，将其用作Akt抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌；
一种药物组合物，其包含上述任一项技术方案所述的晶型A。
作为优选，所述药物组合物含有0.01重量％-99重量％的本发明的晶型，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量的其他结晶或无定形物。
本申请另一方面，提供了药物组合物，其包含根据本发明结构式I所示化合物的晶型A以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明首次提供了具有晶型形式的结构式I所示的化合物，所述晶型A纯度高、稳定性高，适合进行药物制剂的开发。本发明同时提供了该晶型A的制备方法，所述制备方法具有操作简便、收率高、适合工业化生产等特点。
本发明得到的晶型A的热力学稳定性、对光照的稳定性、对高湿度的稳定性以及长期稳定性均较好。且制备方法简单。
附图说明
图1：结构式I所示化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2：结构式I所示化合物晶型A的热重分析(TGA)图谱；
图3：结构式I所示的化合物晶型A的差热分析(DSC)图谱；
图1所示X-射线粉末衍射图谱采用德国布鲁克公司D8ADVANCE型号X射线粉末衍射仪测得，射源Cu Kα，扫描方式：步进扫描；初级Twin opitcs：0.5°发散度；次级Twinopitcs:fixed mm5.8mm扫描范围：3°～40°；扫描步长:0.02°；每步停留时间0.1s；
图2所示TGA图谱采用瑞士梅特勒-托利多公司TGA/DSC2型号热重分析仪测得，TGA测试条件为升温速度10℃/分钟，温度范围25℃到500℃；
图3所示DSC图谱采用瑞士梅特勒-托利多公司DSC1差示扫描量热仪测得，DSC测试条件为升温速度10℃/分钟，温度范围0℃到300℃。
具体实施方式
本发明通过但不限于下述实施例，来进一步说明本发明。在本发明的这些实施例中使用的技术或方法，除非另有说明，为本领域的常规技术或方法。
实施例1：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入1.5ml乙醇，在70℃条件下搅拌10min转速为150r/min室温冷却，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率54％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。化合物晶型A的热重分析(TGA)图谱如图2。化合物晶型A的差热分析(DSC)图谱如图3。
实施例2：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入0.75ml甲醇和0.75ml异丙醇，在55℃条件下搅拌10min转速为150r/min室温冷却，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率36％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。
实施例3：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入0.75ml甲醇和2.25ml甲基异丁基酮，在25℃条件下搅拌10min转速为900r/min室温自然挥发，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率16％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。
实施例4：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入1.5ml乙醇和1.5ml异丙醇，在85℃条件下搅拌10min转速为900r/min室温冷却，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率42％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。
实施例5：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入0.75ml乙醇和0.75ml丙酮，在85℃条件下搅拌10min转速为150r/min室温冷却，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率38％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。
实施例6：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入1.5ml乙醇和1.5ml乙酸乙酯，在85℃条件下搅拌10min，转速为900r/min，室温冷却，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率48％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。
实施例7：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入0.75ml乙醇和0.75ml甲苯，在70℃条件下搅拌10min转速为150r/min室温冷却，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率44％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。
实施例8：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入0.75ml乙醇和0.75ml乙腈，在85℃条件下搅拌10min转速为150r/min室温冷却，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率24％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。
实施例9：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入1.5ml乙醇和1.5ml丁酮，在85℃条件下搅拌10min转速为900r/min室温冷却，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率28％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。
实施例10：结构式I所示化合物晶型A的制备
将50mg结构I所示化合物加入反应管，并加入0.75ml乙醇和0.75ml甲基叔丁基酮，在85℃条件下搅拌10min转速为150r/min室温冷却，将析出的晶体过滤，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A,收率48％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。
实施例11：结构式I所示化合物晶型A的制备
将6.2L乙醇加入玻璃反应釜中，转速为200±10r/min，然后加入414g结构I所示化合物，加热回流至溶清后，停止加热，在转速200±10r/min条件下搅拌，室温自然冷却析晶12h，然后在外温0℃条件下冷却1h。将析出的晶体过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，并于常温条件下，减压干燥两日，得到结构式I所示化合物晶型A，收率91％。晶型A的X-射线粉末衍射图谱同图1所示。化合物晶型A的热重分析(TGA)图谱同图2。化合物晶型A的差热分析(DSC)图谱同图3。
实施例12：结构式I所示化合物晶型A的热力学稳定性
取3批质量为30mg的结构式I所示化合物晶型A分别装入3个西林瓶中，敞口放入QG2003ba培养干燥箱，调节温度至60℃，分别于5日，10日，15日后取样，送X射线粉末衍射仪检测，所得晶型均为纯的本发明结构式I所示化合物晶型A。由此可证明，本发明结构式I所示化合物晶型A具有热力学稳定性。
实施例13：结构式I所示化合物晶型A对光照的稳定性
取3批质量为30mg的结构式I所示化合物晶型A分别装入3个西林瓶中，常温下敞口放入LRH-250-G光照培养箱，设定光照强度为4500±500LX，分别于5日、10日、15日后取样，送X射线粉末衍射仪检测，所得晶型均为纯的本发明结构式I所示化合物晶型A。由此可证明，本发明结构式I所示化合物晶型A对光照具有稳定性。
实施例14：结构式I所示化合物晶型A对高湿度的稳定性
取3批质量为30mg的结构式I所示化合物晶型A分别装入3个西林瓶中，常温下敞口放入底部盛有饱和硝酸钾的干燥器中，分别于5日、10日、15日后取样，送X射线粉末衍射仪检测，所得晶型均为纯的本发明结构式I所示化合物晶型A。由此可证明，本发明结构式I所示化合物晶型A具有对高湿度的稳定性。
实施例15：结构式I所示化合物晶型A的长期稳定性
取2批质量为75mg的结构式I所示化合物晶型A分别装入2个封口袋中，放入BPN-80CH二氧化碳培养箱，调节温度至40℃，分别于1个月、3个月后取样，送X射线粉末衍射仪检测，所得晶型均为纯的本发明结构式I所示化合物晶型A。由此可证明，本发明结构式I所示化合物晶型A具有长期稳定性。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化或修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种结构式I所示的多氟取代芳联杂环类化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.3°±0.2°,8.6°±0.2°,11.4°±0.2°,13.1°±0.2°,15.0°±0.2°,17.2°±0.2°,19.8°±0.2°,21.9°±0.2°的特征峰；
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射谱图同时具有衍射角2θ为16.2°±0.2°,19.0°±0.2°,24.7°±0.2，27.4°±0.2°的特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射谱图同时具有衍射角2θ为17.0°±0.2°,21.0°±0.2°，21.4°±0.2°,23.0°±0.2°，25.2°±0.2°,26.3°±0.2°、30.8°±0.2，36.2°±0.2°。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括：将结构式I所示的多氟取代芳联杂环类化合物加入到有机溶剂中溶解，析晶，过滤，干燥，得到所述晶型A，所述有机溶剂选自脂肪族烃类溶剂、芳香族烃溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、水、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/异丙醇、甲醇/甲基异丁基酮、乙醇/异丙醇、乙醇/丙酮、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲苯、乙醇/乙腈、乙醇/丁酮中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的晶型A的制备方法，其特征在于，其特征在于，溶解温度为25～130℃。
7.根据权利要求4所述的晶型A的制备方法，其特征在于，其特征在于，过滤前，析晶时间为12-36h，然后，在外温-5～10℃条件下冷却0.5～12h。
8.根据权利要求4所述的晶型A的制备方法，其特征在于，其特征在于，所述结构式I所示的多氟取代芳联杂环类化合物与所述有机溶剂的质量体积比为1：(0.005～0.05)(mg/mL)。
9.一种如权利要求1～3任一项所述的晶型A在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3任一项所述的晶型A。
CN201810756914.9A 2018-07-11 2018-07-11 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用 Active CN108752318B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810756914.9A CN108752318B (zh) 2018-07-11 2018-07-11 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810756914.9A CN108752318B (zh) 2018-07-11 2018-07-11 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108752318A true CN108752318A (zh) 2018-11-06
CN108752318B CN108752318B (zh) 2020-05-12

Family

ID=63973241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810756914.9A Active CN108752318B (zh) 2018-07-11 2018-07-11 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108752318B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104926788A (zh) * 2014-03-22 2015-09-23 浙江大学 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
CN108341801A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 浙江大学 多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104926788A (zh) * 2014-03-22 2015-09-23 浙江大学 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
EP3124486A1 (en) * 2014-03-22 2017-02-01 Zhejiang University Substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and applications of antitumor thereof
CN108341801A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 浙江大学 多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108752318B (zh) 2020-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11098015B2 (en) Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
CN111187253B (zh) 一种阿昔替尼新晶型
WO2016127074A1 (en) 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
WO2015058589A1 (zh) 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201402563A (zh) 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第ｉ型結晶及製備方法
US10208065B2 (en) Crystalline free bases of C-Met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof
WO2018117267A1 (ja) 置換ピペリジン化合物の塩
TW202208375A (zh) ４－胺基－５－（６－（４－甲基哌－１－基）－１ｈ－苯并［ｄ］咪唑－２－基）噻吩并［２，３－ｂ］吡啶－６（７ｈ）－酮之鹽及晶形
TWI705060B (zh) 一種ｍｅｋ激酶抑制劑的對甲苯磺酸鹽、其結晶形式及製備方法
WO2016136928A1 (ja) イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法
WO2023071314A1 (zh) Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用
US9884856B2 (en) Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof
WO2016101867A1 (zh) 萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物
WO2021000687A1 (zh) Pac-1晶型的制备方法
CN108752318A (zh) 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用
TW202317098A (zh) 一種egfr抑制劑的多晶型
WO2022063229A1 (zh) 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和应用
CN111601791B (zh) Ezh2抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
CN109705090B (zh) 3,4-二取代的1h-吡唑化合物的酒石酸加成盐及其晶型
WO2018177276A1 (zh) 一种微管蛋白抑制剂的a晶型
WO2023072263A1 (zh) 5-取代的吡啶-2(1h)-酮类化合物及其应用
TWI815472B (zh) 一種激酶抑制劑的鹽晶型和自由鹼晶型
WO2021143819A1 (zh) 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型
CN108912035B (zh) 一种具备抗肿瘤活性的吲哚酰胺类化合物
TWI707853B (zh) 1,2-二氫-1,6-萘啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫藥上的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210104

Address after: 510000 5th floor, building B5, 11 Kaiyuan Avenue, Huangpu District, Guangzhou City, Guangdong Province

Patentee after: GUANGZHOU LIXIN PHARMACEUTICALS Co.,Ltd.

Address before: 310027 No. 38, Zhejiang Road, Hangzhou, Zhejiang, Xihu District

Patentee before: ZHEJIANG University

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211224

Address after: 510000 Room 501, building B5, No. 11, Kaiyuan Avenue, Huangpu District, Guangzhou, Guangdong

Patentee after: Guangzhou Lixin Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 510000 5th floor, building B5, 11 Kaiyuan Avenue, Huangpu District, Guangzhou City, Guangdong Province

Patentee before: GUANGZHOU LIXIN PHARMACEUTICALS CO.,LTD.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230615

Address after: 510000 Room 501, building B5, No. 11, Kaiyuan Avenue, Huangpu District, Guangzhou, Guangdong

Patentee after: GUANGZHOU LIXIN PHARMACEUTICALS CO.,LTD.

Address before: 510000 Room 501, building B5, No. 11, Kaiyuan Avenue, Huangpu District, Guangzhou, Guangdong

Patentee before: Guangzhou Lixin Biotechnology Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230824

Address after: 510000 Room 501, building B5, No. 11, Kaiyuan Avenue, Huangpu District, Guangzhou, Guangdong

Patentee after: Guangzhou Lixin Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 510000 Room 501, building B5, No. 11, Kaiyuan Avenue, Huangpu District, Guangzhou, Guangdong

Patentee before: GUANGZHOU LIXIN PHARMACEUTICALS CO.,LTD.