CN101160310B - 制备盐酸沙丙蝶呤的α型晶体的方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种选择性制备稳定的盐酸沙丙蝶呤的α型晶体的方法。该方法中，按照以下方式制备盐酸沙丙蝶呤的α型晶体，用浓度不低于4mol/L的盐酸在不低于70℃的温度溶解盐酸沙丙蝶呤；在该溶液中加入热乙醇；以不大于3℃/min的冷却速率冷却该溶液至40-55℃，沉淀所述晶体。
Description
技术领域
本发明涉及选择性制备盐酸沙丙蝶呤呤的α型晶体的方法，这种晶型的盐酸沙丙蝶呤具有优良的储存稳定性和热稳定性。
技术背景
盐酸沙丙蝶呤(二盐酸L-四氢生蝶呤)是用于治疗高苯丙氨酸血症的药物。高苯丙氨酸血症是由一种基因缺陷引起的病症，这种病症的症状包括如精神障碍的中枢神经症状、黑色素缺乏症状和异常尿气味，这些都是由异常苯丙氨酸代谢引起的。
[0003]
盐酸沙丙蝶呤可使用1′，1′-二乙基磺酰基-L-鼠李糖作为制备L-生蝶呤的原料，然后对该L-生蝶呤还原来制备(参见非专利文献1和2以及专利文献1至5)。这些文献中，盐酸沙丙蝶呤以晶体分离，这些文献都没有披露晶体的稳定性。
[非专利文献1]Helv.Chim.Acta，68(6)，1639-1643(1985)
[非专利文献2]Helv.Chim.Acta，61，2731(1978)
[专利文献1]日本专利公报No.2-12475
[专利文献2]日本专利公报No.4-13357
[专利文献3]日本专利公报No.5-86393
[专利文献4]日本专利No.2711828
[专利文献5]日本专利申请公开No.9-157270
采用上述方法制得的盐酸沙丙蝶呤晶体在热稳定性和吸湿性方面存在问题，因此需要开发能稳定提供高稳定性晶体的方法。
发明概述
鉴于上述情况，本发明的目的是提供一种以稳定方式制备具有优良热稳定性和湿度稳定性(moisture stability)的盐酸沙丙蝶呤晶体的方法。
本发明的发明人在各种条件下制得盐酸沙丙蝶呤的晶体并评价了这些晶体的稳定性，在评价过程中发现，盐酸沙丙蝶呤具有晶形的同质多晶。更具体地，本发明人发现，盐酸沙丙蝶呤具有两种类型的晶体，即α型和β型，已知热稳定性和湿度稳定性差的晶体是β型。进一步的研究揭示，具有优良的热稳定性和湿度稳定性的α型晶体可以通过调节重结晶或结晶时的沉淀温度、冷却速率和盐酸浓度，以稳定方式高效制备。
因此，本发明提供制备盐酸沙丙蝶呤的α型晶体的方法，该方法包括以下步骤：，用浓度不低于4mol/L的盐酸在不低于70℃的温度溶解盐酸沙丙蝶呤；在该溶液中加入热乙醇；以不大于3℃/min的冷却速率冷却该溶液至40-55℃，沉淀出所述晶体。
本发明能够以稳定方式(即可再现方式)高效制备具有优良热稳定性和湿度稳定性的α型晶体的盐酸沙丙蝶呤。因此，能以稳定方式提供用作医药原料的盐酸沙丙蝶呤。
附图简述
图1是α型晶体的红外吸收谱图。
图2是α型晶体的X射线衍射谱图。
图3是β型晶体的红外吸收谱图。
图4是β型晶体的X射线衍射谱图。
图5是α型晶体的差热分析结果图。
图6是β型晶体的差热分析结果图。
本发明的优选实施方式
用于本发明方法的盐酸沙丙蝶呤可以是β型晶体，α型和β型的混合物，或它们的粉末，本发明的目标是α型晶体。α型晶体的红外吸收谱图示于图1，其X射线衍射谱图示于图2。换句话说，这种α型晶体在红外吸收谱图中在1578cm-1、1089cm-1和1072cm-1、792cm-1有峰，在X射线衍射谱图中在2θ＝10.0°、20.0°和27.5°有峰。
另一方面，β型晶体红外吸收谱图示于图3，而X射线衍射谱图示于图4。换句话说，β型晶体在1640cm-1、1615cm-1、1329cm-1、1059cm-1和746cm-1有吸收峰，而X射线衍射谱图在2θ＝6.2°、9.4°、25.4°、26.7°、28.4°和30.8°有峰。
关于吸湿，在25℃和20-75％的相对湿度条件储存14天的过程中，α型晶体通过吸湿重量增加0.85-2％。但是，重量的增加在1-14天稳定的。另一方面，β型晶体在25℃和60相对湿度条件下重量逐渐增加，在18小时时，重量增加3.5％，可持续最大增加到3.9％。由此，α型晶体的湿度稳定性高于β型。此外，β型晶体由于吸湿其颜色由白色变为淡黄色，与β型晶体形成对比，α型晶体没有因吸湿而改变其颜色。因此，α型晶体适于储存。
此外，在差热分析中，α型晶体只有一个在250℃附近的吸热峰，如图5所示，而β型晶体有两个分别在180℃和230℃附近的吸热峰，如图6所示。因此，α型晶体与β型晶体相比，具有更优良的热稳定性。
在本发明中，使用浓度不低于4mol/L的盐酸在不低于70℃的温度溶解盐酸沙丙蝶呤，加入热乙醇，然后，将混合物冷却以沉淀结晶。使用浓度不低于4mol/L的盐酸用来溶解盐酸沙丙蝶呤对选择性制备α型晶体很重要。当所用盐酸的浓度低于4mol/L时，会沉淀β型晶体。盐酸浓度优选为4-12mol/L，最优选4-10mol/L。对盐酸用量没有特别的限制，盐酸用量优选为盐酸沙丙蝶呤质量的2.0-6.0倍重量，更优选3.4倍重量。
对乙醇用量没有特别的限制。但是，从提高α型晶体的产率来看，乙醇用量优选为盐酸沙丙蝶呤和盐酸总量(按体积)的2-10倍体积，更优选2-7倍体积。
盐酸沙丙蝶呤和盐酸的混合物通过加热至高于或等于70℃溶解。将组分按任意顺序混合，组分可以预加热至高于或等于70℃，或者，先混合组分，然后加热至高于或等于70℃。当加热至高于或等于70℃时这两种组分完全溶解。组分或混合物优选加热至70-85℃，更优选加热至70-80℃，最优选加热至75-80℃。
然后，在形成的盐酸沙丙蝶呤溶液中加入热乙醇，同时通过加热保持温度，然后，以小于或等于3℃/min的冷却速率冷却该混合物至40-55℃，从而使晶体沉淀。这种情况下盐酸沙丙蝶呤的α型晶体选择性沉淀。当冷却速率高于或等于8.0℃/min时β型晶体会沉淀。冷却速率优选0.1-3℃/min，更优选0.2-2.5℃/min。
关于沉淀温度，当晶体在40-55℃进行沉淀时可选择性获得α型晶体，而在低于40℃进行沉淀时β型晶体沉淀。在超过55℃的温度下晶体不能有效沉淀。
在40-55℃沉淀的晶体在同样温度范围进行过滤时，可分离出高纯度α型晶体。α型晶体分离后冷却。
产生的盐酸沙丙蝶呤的α型晶体在受热和一定湿度下高度稳定，其最大优点是储存期长并且可用于药物制备步骤；因此，重要的是以稳定方式提供高质量的药物。
实施例
下面，参见实施例更详细地描述本发明，但是，实施例决不构成对本发明范围的限制。
实施例1
在9.10g浓度为5.3mol/L的盐酸中加入2.70g盐酸沙丙蝶呤，该混合物在80℃外部温度下搅拌进行溶解(该溶液体积为10ml)。当内部温度达到75-80℃时，加入35ml热乙醇(为盐酸沙丙蝶呤溶液的3.5倍体积)，该混合物以1.2℃/min冷却速率冷却至内部温度为55℃。过滤收集沉淀的结晶，用热乙醇洗涤，在40℃外部温度下减压干燥。获得盐酸沙丙蝶呤晶体，其产量为1.75g，回收率为65％。
图1示出产生的晶体的红外吸收谱图，图2示出其X射线衍射谱图。图1和2表明产生的晶体是α型晶体。
参考例1
在9.10g浓度为3.3mol/L的盐酸中加入2.70g盐酸沙丙蝶呤，该混合物在80℃外部温度下搅拌进行溶解(该溶液体积为10ml)。当内部温度达到75-80℃时，加入35ml加热的乙醇(为盐酸沙丙蝶呤溶液的3.5倍体积)，该混合物以0.2℃/min冷却速率冷却至内部温度为55℃。过滤收集沉淀的晶体，用热乙醇洗涤，在40℃外部温度下减压干燥。获得盐酸沙丙蝶呤晶体，其产量为0.75g，回收率为28％。
图3示出产生的晶体的红外吸收谱图，图4示出其X射线衍射谱图。图3和4表明产生的晶体是β型晶体。
参考例2
在9.10g浓度为5.3mol/L的盐酸中加入2.70g盐酸沙丙蝶呤，该混合物在80℃外部温度下搅拌进行溶解(该溶液体积为10ml)。当内部温度达到75-80℃时，加入35ml热乙醇(为盐酸沙丙蝶呤溶液的3.5倍体积)，该混合物以0.4℃/min冷却速率冷却至内部温度为20℃。过滤收集沉淀的晶体，用热乙醇洗涤，在40℃外部温度下减压干燥。获得盐酸沙丙蝶呤晶体，其产量为2.15g，回收率为80％。测定产生的晶体的X射线谱图，结果确定晶体是α型和β型的混合晶体。
测试例1(盐酸浓度)
向浓度各自为3.3mol/L、4.0mol/L、4.6mol/L、5.3mol/L或10mol/L的9.10g盐酸中加入2.70g盐酸沙丙蝶呤，混合物在80℃外部温度下搅拌进行溶解。内部温度升高到75-80℃。在该溶液中加入35ml热乙醇，该混合物以0.2-2.5℃/min冷却速率冷却至内部温度为55℃，进行沉淀。于是以28-88％回收率获得盐酸沙丙蝶呤晶体。测定产生的晶体的X射线谱图，结果确定在每一条件下所获的晶体是表1所示的晶体。在4.0-10mol/L条件下获得α型晶体。
表1
测试例2(沉淀时温度)
在9.10g浓度为5.3mol/L的盐酸中加入2.70g盐酸沙丙蝶呤，该混合物在80℃外部温度下搅拌进行溶解。当内部温度达到75-80℃时，加入35ml热乙醇，该混合物以1.0-1.2℃/min冷却速率冷却至内部温度为20℃、30℃、40℃或50℃。以65-80％回收率获得盐酸沙丙蝶呤的晶体。测定产生的晶体的X射线谱图，在每一条件下产生的晶体示于表2。在40-55℃沉淀温度获得α型晶体。
表2
测试例3(冷却速率)
在9.10g浓度为5.3mol/L的盐酸中加入2.70g盐酸沙丙蝶呤，该混合物在80℃外部温度下搅拌进行溶解。当内部温度达到75-80℃时，加入35ml热乙醇，该混合物在3分钟(约8℃/min)、21分钟(约1.2℃/min)或2小时10分钟(约0.2℃/min)内冷却至内部温度为55℃，产生盐酸沙丙蝶呤。以53-65％回收率获得盐酸沙丙蝶呤的晶体。测定产生的晶体的X射线谱图，在每一条件下产生的晶体示于表3。以1.2℃/min冷却速率或低于该速率下获得α型晶体。
表3
| 冷却速率 | 晶型 | 回收率 |
| 约8.0℃/min | α+β | 53％ |
| 约1.2℃/min | α | 65％ |
| 约0.2℃/min | α | 63％ |
测试例4(乙醇用量)
在9.10g浓度为5.3mol/L的盐酸中加入2.70g盐酸沙丙蝶呤，该混合物在80℃外部温度下搅拌进行溶解(溶液体积为10mL)。当内部温度达到75-80℃时，加入量在20-70mL范围变化的热乙醇(盐酸沙丙蝶呤溶液的2-7倍体积)，该混合物以0.8-1.3℃/min冷却速率冷却至内部温度为55℃。盐酸沙丙蝶呤的α型晶体以39-80％的回收率获得，如表4所示。乙醇用量与沉淀的晶体的晶型无关。
表4
| 乙醇 | 乙醇相对于盐酸沙丙蝶呤溶液的量 | 冷却速率 | 晶型 | 回收率 |
| 20mL | 2-倍体积 | 1.3℃/min | α | 39％ |
| 35mL | 3.5-倍体积 | 1.2℃/min | α | 65％ |
| 70mL | 7-倍体积 | 0.8℃/min | α | 80％ |
Claims (5)
1.一种制备盐酸沙丙蝶呤的α型晶体的方法，该方法包括以下步骤：用浓度不低于4mol/L的盐酸在不低于70℃的温度下溶解盐酸沙丙蝶呤；在该溶液中加入热乙醇；以不大于3℃/分钟的冷却速率冷却该溶液至40-55℃，沉淀所述晶体。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在75-80℃，溶解盐酸沙丙蝶呤。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，乙醇用量为相对于盐酸沙丙蝶呤的盐酸溶液的2-10倍体积。
4.如权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其特征在于，冷却速率在0.1-3℃/分钟的范围里。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，冷却速率在0.1-3℃/分钟的范围里。
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