MX2007012846A - Metodo para producir cristales de forma alfa de clorhidrato de sapropterina. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un metodo para producir selectivamente cristales de forma alfa estables de clorhidrato de sapropterina; en este metodo, el cristal de forma alfa de clorhidrato de sapropterina se produce al disolver clorhidrato de sapropterina con acido clorhidrico en una concentracion de no menos de 4 moles/l a no menos de 70 degree C; anadir etanol caliente a la solucion; y enfriar la solucion a una velocidad de enfriamiento no mayor a 3 degree C/min a una temperatura de 40 a 55 degree C para precipitar los cristales.

Description

ETTDQ PA A P ODUCU CRBSTALES DE FTRÜM ALFA OE CIO H8DRAT© DE SAPROPTERSNA C MPO TÉCNICO Esta invención se relaciona con un método paia producir selectivamente cristales de forma a de clorhidrato de sapropterine), que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento y estabilidad térmica TECfflCA ANTECEDENTE El clorhidrato de sapropterina (díclorhidrato de tetrahidrobiopterina) es un fármaco utilizado para tratar hiperfenil«jlaninemia. La hiperfenilalaninemía es una enfermedad ocasionada por un defecto en un gen que muestra síntomas que ¡ncluyen síntomas nerviosos centrales como retraso mental, síntomas de deficiencia de melanina y olor anormal de la orina, todos los cuales son ocasionados por el metabolismo anqrmal de la fenilalanina. El clorhidrato de sapropterina se produce al uti ¡zar 1',1' dietilsulfon¡l-L-ramnosa como material de partida para producir L-biopterina, y reducir esta L-bipterina (ver documentos no relacionados con patejite 1 y 2 y documentos de patente 1 a 5). En estos documentos, el clorhidrato de sapropterina se aisla como cristales y estos documentos no menc onan en lo absoluto la estabilidad de los cristales. [Documento no relacionado con patente 1] Helv. (phim Acta, 68(6), 1J639-1643 (1985) [Documento no relacionado con patente 2] Helv. Chiíjn Acta, 61 , 2731 (1978) [Documento de patente 1] publicación de patente japonesa No. 2-12475 [Documento de patente 2] publicación de patente japonesa No. 4-13357 [Documento de patenle 3] publicación de palente japonesa No. 5-86393 [Documento de patente 4] patente japonesa No. 2711 81 28 [Documento de patente 5] solicitud de patente japonesa en trámite No. 9-157270 Los cristales de clorhidrato de sapropterina producidos mediante los métodos descritos arriba eran problemáticos en términos de estabilidad térmica' e higroscopicídad, y existe una demanda por el desarrollo de un método' que permita un suministro estable de cristales altamente entables En virtud de la situación anterior, un objeto de lia presente invención es proporcionar un método para producir cristales de clorhidrato de sapropt rina que tiene una excelente estabilidad al calor y humedad de manera íestable. Los inventores de la presente invención produjeron cristales del clorhidrato de sapropterina bajo varias condiciones y evaluaron los cristales por su estabilidad, y en el transcurso de tal evaluación, encontraron que el clorhidrato de sapropterina tiene polimorfismo cristalográ ico. Más específicamente, los inventores descubrieron que el clorhidrato de sapropterina tiene dos tipos de cristales, a saber una forma a y ß, y los cristales que tienen la menor estabilidad térmica y de humedad que se conocían antes eran de forma ß. Una mayor investigación revejió 5 que los cristales de forma a que tienen la mayor estabilidad térmica y cont humedad pueden producirse con una mayor eficiencia de manera estable all ajustar la temperatura de precipitación, índice de enfriamiento y concentraciqn de ácido clorhídrico en la recristalización o cristalización. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para producir cristales de forma a de clorhidrato de saproptenna que comprende los pasos de disolver clorhidrato de sapropterina con ácido clorhídrico a una concentración de no menos de 4 moles/l a no menos de 70°C; añadir etanol caliente a la solución y enfriar la solución a un índice de DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DNVENCDON El clorhidrato de sapropterina utilizado en el método de la presenté invención puede ser cristal de forma ß, una mezcla de forma a y forma ßi, o un polvo de éstos, y el objetivo de la presente invención es el cristal de forma a. El cristal de forma a tiene un espectro de absorcicjn infrarrojo como sé muestra en la figura 1 y un espectro de difracción de rayos X como se muestra en la figura 2. En otras palabras, este cristal de forma a| tiene picos en el espectro de absorción infrarrojo a 1578 cm"1, 1089 c,"1, y 1072 cm"1 , 792 cm"1, y : picos en el espectro de difracción de rayos X a 2T = 10. 3o, 20.0°, 7 27.5°. Por otro lado, el cristal de forma ß tiene un espectro d3 absorción infrarrojo como se muestra en la figura 3 y un espectro de difracción de rayos X como se muestra en la figura 4. En otras palabras, el cristal de fdrma ß tiene una absorción a 1640 cm"1, 1615 cm"1, 1329 cm"1, 1059 cm"1, y 746 cm"1, y picos eh el espectro de difracción de rayos X a 2T = 6.2°, 9.4° 25.4°, 26.7°. 28.4°, y 30.8°. Respecto a la absorción de humedad, un cristal de forma a sufre un incremento de peso por la absorción de humedad de 0.85 a 2% durante almacenamiento por 14 días bajo las condiciones de 25°C y una humedad relativa! de 20 a 75%. Sin embargo, el incremento en peso es estable del día 1 al día 14. Por otro lado, el peso del cristal de forma ß aumenta gradualmente bajo las condiciones de 25°C y una humedad relativa de 60%, y el incremento de peso es 3.5% a 18 horas y el incremento continua hasta el ifnáximo de 3.9%. A partir de esto, el cristal de forma a es más estable a la humedad que la forma ß. Adicionalmente, en contraste con el cristal de forma ß ue cambia el color' de blanco a amarillo pálido debido a la absorción de humedad, el cristal de forma a no cambia su color por la absorción de humedad. En consecuencia, el cristal de forma a es adecuado para almacenamiento. Adicionalmente, en análisis técnico diferencial, el cristal de forma a solo tiene un pico endotérmico cerca de 250°C como se muestra bn la figura 5 mientras que el cristal de forma ß tiene dos picos endotérmico|s cerca de 180°C y cerca de 230°C como se muestra en la figura 6. En consejcuencia, el cristal dé forma a es superior en estabilidad térmica comparado cfn el cristal de forma ß. En la preseníe invención, el clorhidraío de saprdplerina se disuelve al utilizar ácido clorhídrico a una concentración de no menos de 4 moles/L a una temperatura de no menos de 70°C, y se añade etanol caliente, luego la mezcla se enfría para precipitación de los cristales. El usb del ácido clorhídrico que tiene una concentración de no menos de 4 mfles/L para disolución del clorhidrato de sapropterina es importante para la producción selectiva del cristal de forma a. Cuando el ácido clorhídrico usado tiene una concentración de menos de 4 moles/L, los cristales de forma ß se precipitarán. La concentración del ácido clorhídrico es más preferiblemente 4 a f 2 moles/L, y más preferiblemente 4 a 10 moles/L. La cantidad del ácido clorhídrico usado no se lihnita en lo particular y el ácido clorhídrico preferiblemente se utiliza a 2.0 a 6.0 veces el peso, y más preferiblemente a 3.4 veces el peso de la masa del clorhidrato de sapropterina. La cantidad del etanol utilizado no está limitada en particular. Sin embargó, el etanol preferiblemente se utiliza en una cantidad de 2 a 10 veces el volumen, y más preferiblemente a 2 a 7 veces el volumen de la cantidad total delí clorhidrato de sapropterina y del ácido clorhídrico (en vo lumen) en virtud de mejorar el rendimiento de los cristales de forma a. La mezcla del clorhidrato de sapropterina y del ácido clorhídrico se disuelve al calentar la mezcla a una temperatura de 70°C o más. Los componentes pueden mezclarse en cualquier orden y los componentes pueden calentarse preliminarmente a una íemperalura de 70°C o mayor, o alternativamente, los componentes pueden mezclarse ante de calentar la mezcla a una temperatura de 70°C o mayor. Estos dos componentes se disuelven completamente cuando se calientan a una temperatura de 70°C o mayor. Los componentes o la mezcla preferiblemente se caliertan a una temperatura de 70 a 85°C, más preferiblemente a 70 a 80X, y más preferiblemente a 75 a 80°C. El etanol calentado se añade posteriormente a la s olución de clorhidrato de saproptepna resultaníe mientras que la temperatura se mantiene mediante calentamienlo, y la mezcla se enfría a una velocidad de enfriamíenlo de 3°C/min o menos a una temperatura de 40 a 55"jC para así precipitar los cristales. En tal caso los cristales de forma a de clorhidrato de saproptérina se precipitan selectivamente. Los cristales de forma ß se precipitaran cuando la velocidad de enfriamiento sea 8.0°C/min o mayor. La velocidad de enfriamiento es más preferiblemente 0.1 a 3°C/n ?n, y más preferiblemente 0.2 a 2.5°C/min. Respecto a una temperaíura de precipiíación, los ópstales de forma a se oblienen selectivamente cuando los cristales se precipjita n a 40 a 55°C mientras que los cristales de forma ß se precipitan cuando la precipitación se lleva a cabo a una temperatura menor a 40°C. La precipitación de cristales a una íemperatura superior a 55°C no ser eficiente. Cuando los cristales precipiíados a 40 a 55°C se filtran a la misma escala de lemperaturas, los cristales de forma a altamente puros pueden aislarse. Los cristales de forma a pueden enfriarse después del aislami nto. Los cristales de forma a resultantes del clorhidrato de saproptérina son altamente estables bajo calor y humedajd y muy conveni ntes para un almacenamiento a largo plazo y en pasos de preparafción farmacéuticos; por ello es importante suministrar un fármaco de ata calidad de manera estable.

EJEMPLOS A continuación se describe la siguiente invención bon mayor detalle al hacer referencia a los ejemplos que en modo alguno limitan el alcance de la presente invención.

EJEMPLO H A 9.10 g de 5.3 moles/L de ácido clorhídrico se añadió 2.70 g de clorhidrato de sapropíerina y la mezcla se agííó a una temperatura externa de 80°C para disolución (volumen de la solución, 10 ml). Cuando la temperatura interna alcanzó 75 a 80°C, 35 ml. de etanol calentado (3.5 veces el volumen de la solución de clorhidrato de sapropterina) se añadieron, y la mezcla se enfrió a ¡una velocidad de enfriamiento de 1.2°C/min a una temperatura interna de 55°C. Se recolectaron los cpstales precipitados mediante filtrado, se lavaron con etanol calentado y se secaron bajo presión reducida a una temperatura externa de 40°C. Los cristales de clorhídralo de sapropíerina se obtuvieron con un rendimiento de 1.75 g y un porcentaje de recuperación de 65%. La figura 1 muestra el espectro de absorción infrarrojo y la figura 2 muestra el espectro de difracción de rayos X de los cristales resultantes. Las figuras 1 y 2 indican que los cristales resultantes eran de forma a.

EJEMPLO DE REFERENCIA í A 9.10 g de 3.3 moles/L de ácido clorhídrico se añadió 2.70 g de clorhidrato de sapropterina y la mezcla se agitó a una temperatura externa de 80°C p ra disolución (volumen de la solución 10 ml). Cuando la temperatura interna alcanzó 75 a 80°C, se añadieron 35 ml de etanol caliente (3i5 veces el volumen de la solución de clorhidrato de sapropterina) y la mezcla se calentó a una velocidad de enfriamiento de 0.2°C/min a una temperatura interna de 55°C. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtrado, se lavaron con eta iol caliente y se secaron bajo presión reducida a una te mperatura externa ¡de 40°C. Los cristales de clorhidrato de sapropterina se obtuvieron en un rendimiento de 0.75 g y en un porcentaje de recuperación de 28%. La figura 3 muestra el espectro de absorción de infrarrojo y la figura 4¡ muestra el espectro de difracción de rayos X de lo:s cristales resultantes. Las figuras 3 y 4 indican que los cristales resultantes eran cristales; de forma ß.

EJEMPLO DE REFERENCIA A 9.10 g de 5.3 moles/L de ácido clorhídrico se añadieron 2.70 g de clorhidrato de saproptepna y la mezcla se agitó a una temperatijra externa de 80°C para disolución (volumen de la solución, 10 ml). guando la temperatura interna alcanzó 75 a 80°C se añadieron 35 ml de etarjol caliente (3.5 veces el volumen de la solución de clorhidrato de sapropterina), y la mezcla :se enfrió a una velocidad de enfriamiento de 0.4° C/min a una temperatura interna de 20°C. Los cristales precipitados se recolectaron por filtrado, se lavaron con etanol caliente y se secaron bajo presión reducida a una temperalura externa de 40°C. Los cristales de clorhidrato de sapropterina se obtuvieron en un rendimiento de 2.15 g y un porcentaje de recuperación de 80%. El efecto de rayos X de los cristales resultantes se midió y los resultados confirmaron que los cristales eran cristales mixtos de forma a y forp|?a ß.

EJEÜPL© DE PRUEBA 1 A 9.10 g cada uno de ácido clorhídrico a 3.3 mples/L, 4.0 moles/L, 4.6 moles/L, 5.3 moles/L ó 10 moles/L se añadieron 2.70 g de clorhidrato de sapropterina y la mezcla se agitó a una temperatura de 80°C para disolución. La temperatura interna se elevó a 75 a 80°C . A la olución se añadió 35 ml de etanol caliente y la mezcla se enfrío a una velocidad de enfriamiento a 0.2 a 2.5° C/min a una íemperaíura interna de 55°C para precipitación. Los cristales de clorhidrato de sapropterina se obtuvieron entonces en un porcentaje de recuperación de 28 a 88%. El espect o de rayos X de los cristales resultantes se midió y los resultados confirmaron que los cristales obtenidos en cada condición eran como se muestra en e|l cuadro 1. Los cristales de forma a se obtuvieron a 4.0 moles/L a 10 moles/L.

CUADRO 1 EJEMPL© DE PRUEBA Tepra ® rata ira a pireeápota éop A 9.10 g de 5.3 moles/L de ácido clorhídrico se añadieron 2.70 g de clorhidrato de sapropterina y la mezcla se agitó a una temperatura de 80° C para disolución. Cuando la temperaíura interna alcanzó 75 a 80°C, se añadieron 35 ml de eíanol caliente y la mezcla se enfrió a una ve locidad de enfriamiento de 1.0 a 1.2°C/min a una temperatura interna de 2D°C, 30°C, 40°C ó 55°C. Los cristales de clorhidrato de sapropterina se obtuvieron a un porcentaje de recuperación de 65 a 80%. Se midió el especio de rayos X de los cristales resulíantes y los cristales producidos en cada condición fueron como se muestran en el cuadro 2. Cpstales de forma a se obtuvieron a una temperatura de precipitación de 40°C a 55°C.

EJEMPLO DE PRUEBA A 9.10 g de 5.3 moles/L de ácido clorhídrico se añadieron 2.70 g de clorhidrato de sapropterina y la mezcla se agitó a una temperatura externa de 80°C para disolución (volumen de solución 10 ml). Cuando la t mperatura interna alcanzó 75 a 80°C, se añadió etanol caliente en una cantidad variada en la escala de 20 ml a 70 ml (2 a 7 veces el volumen de la eolución de clorhidrato de sapropterina) y la mezcla se enfrío a una velocidad de enfriamiento de 0.8 a 1.3°C/min a una temperatura interna de 55°C. Los cristales de forma a del clorhidrato de sapropterina se obtuvieron a un porcentaje de recuperación de 39 a 80% como se muestra en el cuadro 4. La cantidad de etanol usada no tuvo relación con la forma de cristal de los cristales precipitados.

CUADRO

Claims (1)

1. lE^S E Se proporciona un méíodo para producir selecíivameijle cpstales de forrrja alfa estables de clorhidrato de sapropterina; en este método, el cristal de forma alfa de clorhidrato de sapropterina se produce al disolver clorhidrato de sapropterina con ácido clorhídrico en una concentración de no menos ele 4 moles/l a no menos de 70°C; añadir etanol caliente a a solución; y enfriar la solución a una velocidad de enfriamiento no mayor a 3°C/min a una terriperatura de 40 a 55°C para precipitar los cristales. 8A*igp*mir*ouf*gcg P07/1420F