BRPI0608863B1 - Método para produzir cristais de cloridrato de sapropterina na forma alfa - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA PRODUZIR CRISTAIS DE CLORIDRATO DE SAPROPTERINA NA FORMA ALFA. É apresentado um método para a produção seletiva de cristais de cloridrato de sapropterina da forma alfa estáveis. Neste método, o cristal na forma alfa de cloridrato de sapropterina é produzido dissolvendo-se o cloridrato de sapropterina com ácido clorídrico em uma concentração não inferior a 4 mols/L a não menos do que 70 ° C; a adição de etanol aquecido à solução; e o resfriamento da solução com uma taxa de resfriamento não superior a 3 ° C/min até uma temperatura de 40 a 55 ° C para precipitar os cristais.
Description
[001]Esta invenção refere-se a um método para a produção seletiva de cristais na forma alfa de cloridrato de sapropterina que tem estabilidade em estocagem e estabilidade térmica excelentes.
[002]O cloridrato de SAPROPTERINA (dicloridrato de L-tetraidro-biopiterina) é uma droga utilizada no tratamento da hiper-fenilalaninamia.
[003]A hiperfenilalaninamia é uma doença provocada por um defeito em um gene que apresenta sintomas, incluindo sintomas do sistema nervoso central tais como retardo mental, sintomas de deficiência de melanina, odor anormal da urina, todos eles causados pelo metabolismo anormal da fenilalanina.
[004]O cloridrato de sapropterina é produzido utilizando-se 1', 1'-dietilsulfonil- L-raminose como o material inicial para produzir a L-biopiterina, e a redução desta L- biopiterina (ver os documentos 1 e 2 que não são da patente e os documentos 1 a 5 da patente). Nestes documentos, o cloridrato de sapropterina é isolado como cristais, e estes documentos são totalmente silenciosos a respeito da estabilidade dos cristais. [Documento 1 fora da patente] Helv.Chim. Acta, 68 (6), 1639 - 1643 (1985) [Documento 2 fora da patente] Helv. Chim. Acta, 61, 2731 (1978) [Documento 1 da patente] publicação da patente japonesa número 2-12.475 [Documento 2 da patente] publicação da patente japonesa número 4-13.357 [Documento 3 da patente] publicação da patente japonesa número 5-86.393 [Documento 4 da patente] patente japonesa número 2711828 [Documento 5 da patente] solicitação de patente japonesa em aberto número 9-157270
[005]Os cristais de cloridrato de sapropterina produzidos pelos métodos descritos acima eram problemáticos em termos de estabilidade térmica e higroscopici- dade, e tem havido uma demanda para o desenvolvimento de um método que permita o suprimento estável de cristais altamente estáveis.
[006]Em vista da situação conforme descrito acima, um objetivo da invenção atual é apresentar um método para a produção de cristais de cloridrato de sapropte- rina que tenham excelente estabilidade térmica e de umidade, de uma forma estável.
[007]Os inventores da invenção atual produziram cristais de cloridrato de sa- propterina sob várias condições e avaliaram os cristais em relação a sua estabilidade, e durante tal avaliação descobriram que o cloridrato de sapropterina tem polimorfismo cristalográfico. Mais especificamente, os inventores descobriram que o clori- drato de sapropterina tem dois tipos de cristais, especificamente, a forma alfa e a forma beta, e os cristais tendo estabilidade térmica e de umidade inferior que eram conhecidos eram os de forma beta. Investigação adicional revelou que os cristais da forma alfa tendo estabilidade térmica e de umidade superior podem ser produzidos com uma eficiência elevada de uma forma estável, ajustando-se a temperatura de precipitação, a velocidade de resfriamento e a concentração do ácido clorídrico na recristalização ou na cristalização.
[008]Assim sendo, a invenção atual apresenta um método para a produção de um cristal de cloridrato de sapropterina na forma alfa, composto das etapas de dissolução de cloridrato de sapropterina com ácido clorídrico em uma concentração não inferior a 4 mols/L e não menos do que 70 ° C; a adição de etanol aquecido na solução; e o resfriamento da solução com uma taxa de resfriamento não superior a 3 ° C/min em uma temperatura de 40 a 55 ° C, para precipitar os cristais.
[009]A invenção atual é capaz de produzir cristais da forma alfa de cloridrato de sapropterina tendo excelente estabilidade térmica e de umidade, com uma efici- ência elevada e de uma forma estável (i.e., reproduzível). Assim sendo, um cloridra- to de sapropterina que é útil como um material medicinal inicial pode ser fornecido de uma forma estável.
[0010]A Figura 1 é uma vista mostrando o espectro de absorção infravermelho de um cristal na forma alfa.
[0011]A Figura 2 é uma vista mostrando o espectro de difração de raios X de um cristal da forma alfa.
[0012]A Figura 3 é uma vista mostrando o espectro de absorção de infravermelho de um cristal da forma beta.
[0013]A Figura 4 é uma vista mostrando o espectro de difração de raios X de um cristal da forma beta.
[0014]A Figura 5 é uma vista mostrando os resultados da análise térmica diferencial para um cristal da forma alfa.
[0015]A Figura 6 é uma vista mostrando os resultados de uma análise térmica diferencial para um cristal da forma beta.
[0016]O cloridrato de sapropterina usado no método da invenção atual poderá ser um cristal da forma beta, uma mistura da forma alfa e da forma beta, ou um pó dos mesmos, e o objetivo da invenção atual é o cristal da forma alfa. O cristal da forma alfa tem um espectro de absorção de infravermelho conforme mostrado na Figura 1 e um espectro de difração de raios X conforme mostrado na Figura 2. Em outras palavras, este cristal da forma alfa tem picos no espectro de absorção de infravermelho a 1.578 cm-1, 1089 cm-1, e 1.072 cm-1, 792 cm-1, e picos no espectro de difração de raios X a 2θ = 10,0 °, 20,0 °, e 27,5 °.
[0017]Por outro lado, o cristal da forma beta tem um espectro de absorção de infravermelho conforme mostrado na Figura 3 e um espectro de difração de raios X conforme mostrado na Figura 4. Em outras palavras, o cristal da forma beta tem uma absorção a 1.640 cm-1, 1.615 cm-1, 1.329 cm-1, 1.059 cm-1, e 746 cm-1, e picos no espectro de difração de raios X a 2θ = 6,2 °, 9,4 °, 25,4 °, 26,7 °, 28,4 °, e 30,8 °.
[0018]Com referência a absorção de umidade, o cristal na forma alfa sofre um aumento no peso através da absorção de umidade de 0,85 a 2% durante a esto- cagem durante 14 dias nas condições de 25 ° C e umidade relativa de 20 a 75%. O aumento no peso, no entanto, é estável a partir do dia 1 até o dia 14. Por outro lado, o peso do cristal da forma beta aumenta gradualmente nas condições de 25 ° C e uma umidade relativa de 60%, e o aumento de peso é de 3,5% em 18h e o aumento continua até o máximo de 3,9%. A partir disto, o cristal da forma alfa é mais estável a umidade do que a forma beta. Além disso, ao contrário do cristal da forma beta que muda a cor de branco para amarelo claro devido a absorção de umidade, o cristal da forma alfa não altera a sua cor através da absorção de umidade. Assim sendo, o cristal da forma alfa é adequado para estocagem.
[0019]Além disso, na análise térmica diferencial, o cristal da forma alfa tem somente um pico endotérmico próximo de 250 ° C, conforme mostrado na Figura 5, enquanto que o cristal na forma beta tem dois picos endotérmicos próximos de 180 ° C e próximos de 230 ° C, conforme mostrado na Figura 6. Assim sendo, o cristal da forma alfa é superior em estabilidade térmica, quando comparado com o cristal da forma beta.
[0020]Na invenção atual, o cloridrato de sapropterina é dissolvido utilizando- se ácido clorídrico em uma concentração não inferior a 4 mols/L em uma temperatura não inferior a 70 ° C, é adicionado etanol aquecido, e então a mistura é resfriada para a precipitação dos cristais. O uso de ácido clorídrico tendo uma concentração não inferior a 4 mols/L para a dissolução do cloridrato de sapropterina é importante para o a produção seletiva do cristal da forma alfa. Quando o ácido clorídrico usado tem uma concentração menor do que 4 mols/L, os cristais da forma beta serão pre- cipitados. A concentração do ácido clorídrico, mais de preferência, é de 4 a 12 mols/L, e mais de preferência, 4 a 10 mols/L. A quantidade de ácido clorídrico usada não é especialmente limitada, e o ácido clorídrico, de preferência, é utilizado 2,0 a 6,0 vezes o peso, e mais de preferência, 3,4 vezes o peso da massa de cloridrato de sapropterina.
[0021]A quantidade de etanol utilizada não é especialmente limitada. Todavia, o etanol, de preferência, é utilizado em uma quantidade 2 a 10 vezes o volume, e mais de preferência, 2 a 7 vezes o volume da quantidade total de cloridrato de sapropterina e ácido clorídrico (em volume), em vista de se melhorar o rendimento dos cristais da forma alfa.
[0022]A mistura de cloridrato de sapropterina e de ácido clorídrico é dissolvida aquecendo-se a mistura até uma temperatura de 70 ° C ou mais. Os componentes poderão ser misturados em qualquer ordem, e os componentes poderão ser preliminarmente aquecidos até uma temperatura de 70 ° C ou maior, ou alternativamente, os componentes poderão ser misturados antes do aquecimento da mistura a uma temperatura de 70 ° C ou maior. Estes dois componentes se dissolvem completamente quando são aquecidos até uma temperatura de 70 ° C ou maior. Os componentes ou a mistura, de preferência, são aquecidos a uma temperatura de 70 a 85 ° C, mais de preferência, de 70 a 80 ° C, e mais de preferência, de 75 a 80 ° C.
[0023]O etanol aquecido é posteriormente adicionado na solução de cloridra- to de sapropterina resultante enquanto a temperatura é mantida através de aquecimento, e a mistura é resfriada como uma taxa de resfriamento de 3 ° C/min ou menos, até uma temperatura de 40 a 55 ° C, para dessa forma precipitar os cristais. Em tal caso, os cristais da forma alfa de cloridrato de sapropterina precipitam seletivamente. Os cristais da forma beta precipitarão quando a taxa de resfriamento for de 8,0 ° C/min ou maior. A taxa de resfriamento, mais de preferência, é de 0,1 a 3 ° C/min, e mais de preferência, 0,2 a 2,5 ° C/min.
[0024]Com referência à temperatura de precipitação, os cristais da forma alfa são obteníveis seletivamente quando os cristais são precipitados a 40 a 55 ° C, enquanto que os cristais da forma beta precipitam quando a precipitação é conduzida em uma temperatura inferior a 40 ° C. A precipitação do cristal em uma temperatura superior a 55 ° C não será eficiente.
[0025]Quanto os cristais precipitados a 40 a 55 ° C são filtrados na mesma faixa de temperatura, podem ser isolados cristais da forma alfa altamente puros. Os cristais da forma alfa poderão ser resfriados após o isolamento.
[0026]Os cristais da forma alfa resultantes do cloridrato de sapropterina são altamente estáveis sob calor e umidade, e muito vantajosos para uma estocagem a longo prazo em etapas de preparação medicinal; assim sendo, eles são importantes na produção de drogas medicinais de alta qualidade de uma forma estável.
[0027]A seguir, a invenção atual é descrita em maiores detalhes através de referência a exemplos, os quais de forma alguma limitam o escopo da invenção atual.
[0028]Em 29,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/L foram adicionadas 2,70 g de cloridrato de sapropterina, e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para a dissolução (volume da solução, 10 ml). Quando a temperatura interna alcançou 75 a 80 ° C, foram adicionados 35 ml de etanol aquecido (3,5 vezes o volume da solução de cloridrato de sapropterina), e a mistura foi resfriada com uma taxa de resfriamento de 1,2 ° C/min até uma temperatura interna de 55 ° C. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com etanol aquecido, e secados sob pressão reduzida em uma temperatura externa de 40 ° C. Os cristais de cloridrato de sapropterina foram obtidos com um rendimento de 1,75 g e uma taxa de recuperação de 65%.
[0029]A Figura 1 mostra o espectro de absorção de infravermelho, e a Figura 2 mostra o espectro de difração de raios X dos cristais resultantes. As Figuras 1 e 2 indicam que os cristais resultantes eram cristais da forma alfa.
[0030]Em 9,10 g de ácido clorídrico a 3,3 mols/L foram adicionadas 2,70 g de cloridrato de sapropterina, e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para a dissolução (volume da solução, 10 ml). Quando a temperatura interna alcançou 75 a 80 ° C, foram adicionados 35 ml de etanol aquecido (3,5 vezes o volume da solução de cloridrato de sapropterina), e a mistura foi resfriada com uma taxa de resfriamento de 0,2 ° C/min até um intervalo de temperatura de 55 ° C. Os cristais precipitados foram recolhidos através de filtração, lavados com etanol aquecido, e secados sob pressão reduzida em uma temperatura externa de 40 ° C. Os cristais de cloridrato de sapropterina foram obtidos com um rendimento de 0,75 g e uma taxa de recuperação de 28%.
[0031]A Figura 3 mostra o espectro de absorção de infravermelho, e a Figura 4 mostra o espectro de difração de raios X dos cristais resultantes. As Figuras 3 e 4 indicam que os cristais resultantes eram cristais da forma beta.
[0032]Em 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/L foram adicionados 2,70 g de cloridrato de sapropterina e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para a dissolução (volume da solução, 10 ml). Quando a temperatura interna alcançou 75 a 80 ° C, foram adicionados 35 ml de etanol aquecido (3,5 vezes o volume da solução de cloridrato de sapropterina), e a mistura foi resfriada com uma taxa de resfriamento de 0,4 °/min até uma temperatura interna de 20 ° C. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com etanol aquecido, e secados sob pressão reduzida em uma temperatura externa de 40 ° C. Os cristais de cloridra- to de sapropterina foram obtidos com um rendimento de 2,15 g e uma taxa de recu- peração de 80%. O espectro de raios X dos cristais resultantes foi medido, e os resultados confirmaram que os cristais eram cristais misturados da forma alfa e da forma beta.
[0033]Em 9,10 gs, , de cada um dos ácido clorídrico a 3,3 mols/L, 4,0 mols/L, 4,6 mols/L, 5,3 mols/L ou 10 mols/L foram adicionadas 2,70 g de cloridrato de sa- propterina, e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para a dissolução. A temperatura interna foi elevada até 75 a 80 ° C. Foram adicionados a solução 35 ml de etanol aquecido, e a mistura foi resfriada com uma taxa de resfriamento de 0,2 a 2,5 ° C/min até uma temperatura interna de 55 ° C para a precipitação. Os cristais de cloridrato de sapropterina foram então obtidos com uma taxa de recuperação de 28 a 88%. O espectro de raios X dos cristais resultantes foi medido, e os resultados confirmaram que os cristais obtidos em cada condição eram conforme mostrado na tabela 1. O cristal da forma alfa foi obtido a 4,0 mols/L até 10 mols/L Tabela 1
[0034]Em 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/Ll foram adicionados 2,70 g de cloridrato de sapropterina, e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para a dissolução. Quando a temperatura interna alcançou 75 a 80 ° C, foram adicionados 35 ml de metanol quente, e a mistura foi resfriada com uma taxa de resfriamento de 1,0 a 1,2 ° C/min até uma temperatura interna de 20 ° C, 30 ° C, 40 ° C ou 55 ° C. Os cristais de cloridrato de sapropterina foram obtidos com uma taxa de recuperação de 65 a 80%. O espectro de raios X dos cristais resultantes foi medido, e os cristais produzidos em cada condição eram conforme mostrado na tabela 2. Os cristais da forma alfa foram obtidos em uma temperatura de precipitação de 40 ° C a 55 ° C.Tabela 2
[0035]Em 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/L foram adicionados 2,70 g de cloridrato de sapropterina, e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para a dissolução. Quando a temperatura interna alcançou 75 a 80 ° C, foram adicionados 35 ml de etanol quente, e a mistura foi resfriada até uma temperatura interna de 55 ° C em 3 minutos (cerca de 8 ° C/min), em 21 minutos (cerca de 1,2 ° C/min), ou 2h10 (cerca de 0,2 ° C/min) para produzir o cloridrato de sapropterina. Os cristais do cloridrato de sapropterina foram obtidos com uma taxa de recuperação de 53 a 65%. O espectro de raios X dos cristais resultantes foi medido, e os cristais produzidos em cada condição eram conforme mostrado na tabela 3. Os cristais da forma alfa foram obtidos com uma taxa de resfriamento de 1,2 ° C/min ou menor do que esta taxa.Tabela 3
[0036]Em 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mols/L foram adicionados 2,70 g de cloridrato de sapropterina, e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 80 ° C para a dissolução (volume da solução, 10 ml). Quando a temperatura interna alcançou 75 a 80 ° C, foi adicionado etanol aquecido em uma quantidade que variou na faixa de 20 ml a 70 ml (2 a 7 vezes o volume de solução de cloridrato de saprop- terina), e a mistura foi resfriada com uma taxa de resfriamento de 0,8 a 1,3 ° C/min até uma temperatura interna de 55 ° C. Os cristais da forma alfa de cloridrato de sa- propterina foram obtidos com uma taxa de recuperação de 39 a 80% conforme mostrado na tabela 4. A quantidade de etanol utilizado não tinha nenhuma relação com a forma do cristal dos cristais precipitados.Tabe a 4
Claims (4)
1. Método para produzir cristais da forma α de cloridrato de sapropterina, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de dissolver um cloridra- to de sapropterina com ácido clorídrico a uma concentração de 4 a 12 mol/L a 70 a 85 °C; adicionar etanol a 70 a 78 °C na solução; e resfriar a solução a uma taxa de resfriamento não maior do que 3 °C/min a uma temperatura de 40 a 55 °C para precipitar os cristais.
2. Método para produzir, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o cloreto de sapropterina é dissolvido em uma temperatura na faixa de 75 a 80 ° C.
3. Método para produzir, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o etanol é utilizado em uma quantidade de 2 a 10 vezes o volume em relação à solução de cloridrato de sapropterina em ácido clorídrico.
4. Método para produzir, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a taxa de resfriamento está na faixa de 0,1 a 3 °C/min.
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