PT1869048E

PT1869048E - Método de produção de cristais de cloridrato de sapropterina na forma alfa

Info

Publication number: PT1869048E
Application number: PT06732122T
Authority: PT
Inventors: Katsumi Hotoda; Hiroomi Kiyono; Shinnosuke Tazawa
Original assignee: Asubio Pharma Co Ltd; Shiratori Pharm
Priority date: 2005-04-14
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2009-03-05
Also published as: WO2006112495A1; CN101160310B; ES2317529T3; DE602006003883D1; EP1869048B8; EP1869048B1; JP2008535770A; KR20080000582A; CN101160310A; ATE415403T1; BRPI0608863B1; AU2006237936B2; EP1869048A1; BRPI0608863A2; CA2604818A1; JP4980230B2; DK1869048T3; CA2604818C; US8039617B2; AU2006237936A1

Description

ΕΡ 1 869 048/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Método de produção de cristais de cloridrato de sapropterina na forma alfa"

CAMPO TÉCNICO 0 presente invento refere-se a um método para produzir selectivamente cristais de cloridrato de sapropterina na forma alfa com excelentes estabilidades térmica e em armazenagem.

ANTECEDENTES TECNOLÓGICOS 0 cloridrato de sapropterina (dicloridrato de L-tetra-hidrobiopterina) é um fármaco utilizado no tratamento da hiperfenilalaninemia. A hiperfenilalaninemia é uma doença causada por um defeito num gene cujos sintomas incluem sintomas no sistema nervoso central tal como retardo mental, sintomas de deficiência de melanina, odor anormal da urina, todos estes causados pelo metabolismo anormal da fenilalanina. 0 cloridrato de sapropterina é produzido usando l',l'-dietilsulfonil-L-ramnose como material de partida na produção de L-biopterina, e reduzindo a L-biopterina (ver documentos que não de patentes 1 e 2 e documentos de patentes de 1 a 5). Nestes documentos, o cloridrato de sapropterina é isolado na forma de cristais mas estes documentos são totalmente omissos quanto à estabilidade dos cristais.

[Documento que não de patente 1] Helv. Chim. Acta, 68(6), 1639-1-643(1985) [Documento 2731(1978) que não de patente 2] Helv. Chim. Acta, 61, [Documento N.° 2-12475 de patente 1] Publicação de Patente Japonesa [Documento N.° 4-13357 de patente 2] Publicação de Patente Japonesa [Documento N.° 5-86393 de patente 3] Publicação de Patente Japonesa [Documento de patente 4] Patente Japonesa N.° 2711828 2 ΕΡ 1 869 048/ΡΤ [Documento de patente 5] Pedido de Patente Japonesa N.° 9-157270 Disponível ao Público

Os cristais de cloridrato de sapropterina produzidos pelos métodos atrás descritos são problemáticos em termos de estabilidade térmica e de higroscopicidade, e tem havido procura para o desenvolvimento de um método que permita a produção fiável de cristais altamente estáveis.

SUMÁRIO DO INVENTO

Perante a situação descrita atrás, um objecto do presente invento é proporcionar um método para produzir de uma maneira fiável cristais de cloridrato de sapropterina com excelente estabilidade ao calor e à humidade.

Os inventores do presente invento produziram cristais de cloridrato de sapropterina em diferentes condições, avaliaram os cristais quanto à sua estabilidade, e no decurso da referida avaliação constataram que o cloridrato de sapropterina possui polimorfismo cristalográfico. Mais especificamente, os inventores constataram que o cloridrato de sapropterina exibe dois tipos de cristais, nomeadamente a forma α e a forma β, e os cristais com menor estabilidade térmica e à humidade que eram conhecidos, eram da forma β. Outras investigações revelaram que a forma cristalina α de maior estabilidade térmica e à humidade pode ser produzida com elevada eficiência de uma forma segura, ajustando a temperatura de precipitação, a velocidade de arrefecimento, e a concentração de ácido clorídrico durante a recristalização ou cristalização.

Assim, o presente invento proporciona um método para produzir cristais de cloridrato de sapropterina na forma α compreendendo as etapas de dissolver o cloridrato de sapropterina em ácido clorídrico a uma concentração não inferior a 4 mol/L e a não menos de 70°C; adicionar etanol aquecido à solução; e arrefecer a solução a uma velocidade de arrefecimento não superior a 3°C/min e a uma temperatura de 40 a 55°C a fim de precipitar os cristais. 3 ΕΡ 1 869 048/ΡΤ Ο presente invento consegue produzir cristais de cloridrato na forma cx com excelente estabilidade térmica e à humidade de uma maneira fiável (isto é, reprodutível) e com elevada eficiência. Assim, cloridrato de sapropterina útil como matéria-prima médica pode ser obtido de uma forma fiável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG.l ilustra o espectro de absorção no infravermelho da forma cristalina a. A FIG.2 ilustra o espectro de difracção de raios X da forma cristalina a. A FIG.3 ilustra o espectro de absorção no infravermelho da forma cristalina β. A FIG.4 ilustra o espectro de difracção de raios X da forma cristalina β. A FIG.5 ilustra os resultados da análise térmica diferencial da forma cristalina a. A FIG.6 ilustra os resultados da análise térmica diferencial da forma cristalina β.

CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS DO INVENTO 0 cloridrato de sapropterina utilizado no método do presente invento pode estar na forma cristalina β, numa mistura das formas oc e β, ou de um seu pó, e o objecto do presente invento é a forma cristalina α. A forma cristalina α tem um espectro de absorção no infravermelho conforme se mostra na Figura 1 e um espectro de difracção de raios X conforme o da Fig.2. Noutras palavras, a forma cristalina α apresenta picos no espectro de absorção no infravermelho a 1578 cm”1, 1089 cm-1, e 1072 cm”1, 792 cm”1, e picos no espectro de difracção de raios X a 2Θ = 10,0°, 20,0° e 27,5°.

Por outro lado, a forma cristalina β tem um espectro de absorção no infravermelho conforme o da Fig.3, e um espectro de difracção de raios X como o da Fig.4. Noutras palavras, a 4 ΕΡ 1 869 048/ΡΤ forma cristalina β apresenta absorção a 1640 cirT1, 1615 cirT1, 1329 cirT1, 1059 cm-1, e 746 cirT1, e tem picos no espectro de difracção de raios X a 2Θ = 6,2°, 9,4°, 25,4°, 26,1°, 28,4° e 30,8°.

No que diz respeito à absorção de humidade, a forma cristalina α sofre um aumento de peso de 0,85 a 2% por absorção de humidade em armazenagem durante 14 dias à temperatura de 25°C e a uma humidade relativa de 20 a 75%. O aumento de peso, porém, é estável do dia 1 ao dia 14. Por outro lado, o peso da forma cristalina β aumenta gradualmente à temperatura de 25°C e a uma humidade relativa de 60%, sendo o aumento de peso de 3,5% ao fim de 18 horas, e continua a aumentar até a um máximo de 3,9%. Destes resultados, pode ver-se que a forma cristalina α é mais estável à humidade do que a forma cristalina β. Além disso, em contraste com a forma cristalina β que muda de cor de branco para amarelo pálido devido à absorção de humidade, a forma cristalina α não muda a sua cor devido à absorção de humidade. Assim, a forma cristalina α é adequada para armazenagem.

Além disso, na análise térmica diferencial, a forma cristalina α apresenta apenas um pico endotérmico próximo de 250°C tal como se mostra na Fig.5, enquanto a forma cristalina β apresenta dois picos endotérmicos, perto de 180°C e perto de 230°C como se pode ver na Fig.6. Assim, em termos de estabilidade térmica, a forma cristalina α é superior à forma cristalina β.

No presente invento, o cloridrato de sapropterina é dissolvido em ácido clorídrico a uma concentração não inferior a 4 mol/L e a uma temperatura não inferior a 70°C, etanol aquecido é adicionado e em seguida a mistura é arrefecida para os cristais precipitarem. Na dissolução do cloridrato de sapropterina é importante utilizar ácido clorídrico a uma concentração não inferior a 4 mol/L a fim de se produzirem select ivamente cristais na forma oí. Quando a concentração usada de ácido clorídrico é inferior a 4 mol/L, dá-se precipitação da forma cristalina β. A concentração de ácido clorídrico situa-se preferivelmente entre 4 e 12 mol/L, e mais preferivelmente entre 4 e 10 mol/L. A quantidade empregue de ácido clorídrico não é particularmente limitada, e o ácido 5 ΕΡ 1 869 048/ΡΤ clorídrico é preferivelmente 2,0 a 6,0 vezes, e mais preferivelmente 3,4 vezes o peso de cloridrato de sapropterina. A quantidade de etanol usado não é particularmente restringida. No entanto, a fim de melhorar o rendimento em cristais na forma α, o volume de etanol utilizado é preferivelmente 2 a 10 vezes, e mais preferivelmente 2 a 7 vezes o volume total de cloridrato de sapropterina e de ácido clorídrico. A mistura de cloridrato de sapropterina com ácido clorídrico é dissolvida por aquecimento a uma temperatura de 70°C ou mais. Os componentes podem ser misturados em qualquer ordem, e podem ser aquecidos previamente a uma temperatura de 70°C ou superior, ou, em alternativa, podem ser misturados antes de se aquecer a mistura a uma temperatura de 70 °C ou superior. Estes dois componentes dissolvem completamente quando são aquecidos a uma temperatura de 70°C ou superior. Os componentes ou a mistura são preferivelmente aquecidos a uma temperatura de 70 a 85°C, mais preferivelmente de 70 a 80°C, e ainda mais preferivelmente de 75 a 80°C. A seguir adiciona-se etanol aquecido à resultante solução de cloridrato de sapropterina mantendo a temperatura por aquecimento, e a mistura é então arrefecida a uma velocidade de arrefecimento de 3°C/min ou inferior, até a uma temperatura de 40 a 55°C para deste modo precipitar os cristais. Neste caso, há precipitação selectiva de cristais de cloridrato de sapropterina na forma a. Os cristais na forma β precipitam quando a velocidade de arrefecimento é de 8,0°C/min ou superior. A velocidade de arrefecimento é mais preferivelmente de 0,1 a 3°C/min, e ainda mais preferivelmente de 0,2 a 2,5°C/min.

No que se refere à temperatura de precipitação, a forma cristalina oí pode ser obtida selectivamente precipitando os cristais a uma temperatura de 40 a 55°C, ao passo que a forma cristalina β precipita a uma temperatura de precipitação inferior a 40°C. A precipitação de cristais a uma temperatura superior a 55°C não é eficiente. 6 ΕΡ 1 869 048/ΡΤ

Quando os cristais precipitados a uma temperatura de 40 a 55°C são filtrados na mesma região de temperatura, a forma cristalina α pode ser isolada altamente pura. Os cristais na forma α podem ser arrefecidos após o isolamento.

Os resultantes cristais de cloridrato de sapropterina na forma α são muito estáveis ao calor e à humidade, e muito vantajosos para uma armazenagem de longa duração assim como em etapas de preparação farmacêutica; por isso, o fornecimento de medicamentos de alta qualidade de uma maneira fiável é importante.

EXEMPLOS A seguir, o presente invento será descrito em mais pormenor com referência aos Exemplos que, de maneira nenhuma, limitam o âmbito de aplicação do presente invento.

Exemplo 1 A 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mol/L adicionou-se 2,70 g de cloridrato de sapropterina e a mistura foi agitada a uma temperatura externa de 80°C para dissolução (volume de solução de 10 ml) . Quando a temperatura interna atingiu 75 a 80°C, adicionou-se 35 ml de etanol aquecido (3,5 vezes o volume de solução de cloridrato de sapropterina), e a mistura foi arrefecida a uma velocidade de arrefecimento de l,2°C/min, até a uma temperatura interna de 55°C. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com etanol aquecido, e secos sob pressão reduzida à temperatura externa de 40°C. Obtiveram-se cristais de cloridrato de sapropterina com um rendimento de 1,75 g e uma taxa de recuperação de 65%. A FIG.l mostra o espectro de absorção no infravermelho e a FIG.2 ilustra o espectro de difracção de raios X dos cristais resultantes. As FIGS. 1 e 2 indicam que os resultantes cristais eram da forma cristalina a.

Exemplo de Referência 1 A 9,10 g de ácido clorídrico a uma concentração de 3,3 mol/L adicionou-se 2,70 g de cloridrato de sapropterina e 7 ΕΡ 1 869 048/ΡΤ a mistura foi agitada à temperatura externa de 80 °C para dissolução (volume de solução de 10 ml) . Quando a temperatura interna atingiu 75 a 80°C, adicionou-se 35 ml de etanol quente (3,5 vezes o volume de solução de cloridrato de sapropterina) e a mistura foi arrefecida a uma velocidade de arrefecimento de 0,2°C/min, até a uma temperatura interna de 55°C. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com etanol aquecido, e secos sob pressão reduzida a uma temperatura externa de 40°C. Obtiveram-se cristais de cloridrato de sapropterina com um rendimento de 0,75 g e uma taxa de recuperação de 28%. A FIG. 3 mostra o espectro de absorção no infravermelho, e a FIG. 4 mostra o espectro de difracção de raios X dos cristais resultantes. As FIGS. 3 e 4 indicam que os cristais resultantes eram da forma cristalina β.

Exemplo de Referência 2 A 9,10 g de ácido clorídrico a uma concentração de 5,3 mol/L adicionou-se 2,70 g de cloridrato de sapropterina e a mistura foi agitada a uma temperatura externa de 80°C para dissolução (volume de solução de 10 ml) . Quando a temperatura interna atingiu 75 a 80°C, adicionou-se 35 ml de etanol aquecido (3,5 vezes o volume de solução de cloridrato de sapropterina) e a mistura foi arrefecida a uma velocidade de arrefecimento de 0,4°C/min, até a uma temperatura interna de 20°C. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com etanol aquecido, e secos sob pressão reduzida a uma temperatura externa de 40°C. Obtiveram-se cristais de cloridrato de sapropterina com um rendimento de 2,15 g e uma taxa de recuperação de 80%. O espectro de raios X dos resultantes cristais foi determinado, e os resultados confirmam que os cristais eram das formas cristalinas α e β misturadas.

Exemplo de Teste 1 (concentração de ácido clorídrico)

A cada alíquota de 9,10 g de ácido clorídrico às concentrações de 3,3 mol/L, 4,0 mol/L, 4,6 mol/L, 5,3 mol/L ou 10 mol/L, adicionou-se 2,70 g de cloridrato de sapropterina e cada mistura foi agitada a uma temperatura externa de 80°C 8 ΕΡ 1 869 048/ΡΤ para dissolução. Aumentou-se a temperatura interna para 75 a 80°C, adicionou-se 35 ml de etanol quente e a mistura foi arrefecida a uma velocidade de arrefecimento de 0,2 a 2,5°C/min, até a uma temperatura interna de 55°C para precipitação. Obtiveram-se cristais de cloridrato de sapropterina com uma taxa de recuperação de 28 a 88%. O espectro de raios X dos resultantes cristais foi determinado, e os resultados confirmaram que os cristais obtidos para as diferentes condições eram conforme a Tabela 1 mostra. A forma cristalina α foi obtida a concentrações de ácido clorídrico entre 4,0 mol/L a 10 mol/L.

Tabela 1

Concentração de HC1 Velocidade de arrefecimento Forma cristalina Taxa de recuperação 3,3 mol/L 0,2 °C/min β 28% 4,0 mol/L 0,7 °C/min α 39% 4,6 mol/L 2,5 °C/min α 51% 5,3 mol/L 1,2 0C/min α 65% 10 mol/L 2,3 °C/min α 88%

Exemplo de Teste 2 (temperatura de precipitação) A 9,10 g de ácido clorídrico a uma concentração de 5,3 mol/L adicionou-se 2,70 g de cloridrato de sapropterina e a mistura foi agitada a uma temperatura externa de 80°C para dissolução. Quando a temperatura interna atingiu 75 a 80°C, adicionou-se 35 ml de etanol quente e a mistura foi arrefecida a uma velocidade de arrefecimento de 1,0 a l,2°C/min, até a uma temperatura interna de 20°C, 30°C, 40°C ou 55°C.

Obtiveram-se cristais de cloridrato de sapropterina a uma taxa de recuperação de 65 a 80%. O espectro de raios X dos resultantes cristais foi determinado, e os resultados para os cristais obtidos às diferentes condições estão apresentados na Tabela 2. Os cristais da forma α foram obtidos a uma temperatura de precipitação entre 40°C e 55°C. 9 ΕΡ 1 869 048/ΡΤ

Tabela 2

Temperatura Velocidade de arrefecimento Forma cristalina Taxa de recuperação 20 °C 1,1°C/min α+β 80% 30 °C 1,0°C/min α+β 70% O O O 1,1°C/min α 69% 55 0 C 1,2 0C/min α 65%

Exemplo de Teste 3 (Velocidade de arrefecimento) A 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mol/L adicionou-se 2,70 g de cloridrato de sapropterina e a mistura foi agitada a uma temperatura externa de 80°C para dissolução. Quando a temperatura interna atingiu 75 a 80°C, adicionou-se 35 ml de etanol quente e a mistura foi arrefecida até a uma temperatura interna de 55°C em 3 minutos (cerca de 8°C/min), em 21 minutos (cerca de l,2°C/min), ou em 2 horas e 10 minutos (cerca de 0,2°C/min) para produzir cloridrato de sapropterina. Obtiveram-se cristais de cloridrato de sapropterina com uma taxa de recuperação de 53 a 65%. O espectro de raios X dos resultantes cristais foi determinado, e os resultados para os cristais obtidos às diferentes condições estão apresentados na Tabela 3. A forma cristalina α foi obtida a uma velocidade de arrefecimento de l,2°C/min ou inferior.

Tabela 3

Velocidade de Forma Taxa de arrefecimento cristalina recuperação Cerca de 8,0°C/min α+β 53% Cerca de l,2°C/min A 65% Cerca de 0,2°C/min A 63%

Exemplo de Teste 4 (quantidade de etanol usada) A 9,10 g de ácido clorídrico a 5,3 mol/L adicionou-se 2,70 g de cloridrato de sapropterina e a mistura foi agitada a uma temperatura externa de 80°C para dissolução (volume de solução de 10 mL). Quando a temperatura interna atingiu 75 a 10 ΕΡ 1 869 048/ΡΤ 80°C, adicionou-se etanol aquecido em quantidades de 20 mL a 70 mL (2 a 7 vezes o volume de solução de cloridrato de sapropterina) , e a mistura foi arrefecida a uma velocidade de arrefecimento de 0,8 a l,3°C/min, até a uma temperatura interna de 55°C. Obtiveram-se cristais de cloridrato de sapropterina na forma α com uma taxa de recuperação de 39 a 80% tal como se mostra na Tabela 4. A quantidade de etanol usada não apresentava qualquer relação com a forma cristalina dos cristais precipitados.

Tabela 4

Etanol Quant. de etanol relativamente à sol. de cloridrato de sapropterina Velocidade de arrefecimento Forma cristalina Taxa de recuperação 2 0 mL 2 vezes em vol. 1,3 °C/min α 39% 35 mL 3,5 vezes em vol. 1,2 °C/min α 65% 7 0 mL 7 vezes em vol. 0,8 °C/min α 80%

Lisboa, 2009-02-25

Claims

ΕΡ 1 869 048/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para produzir cristais na forma α de cloridrato de sapropterina compreendendo as etapas de dissolução do cloridrato de sapropterina com ácido clorídrico numa concentração não inferior a 4 mol/L e a não menos de 70°C; adição de etanol aquecido à solução; e arrefecimento da solução a uma velocidade de arrefecimento não superior a 3°C/min, até uma temperatura de 40 a 55°C, a fim de precipitar os cristais.
2. Método de produção de acordo com a reivindicação 1, em que o cloridrato de sapropterina é dissolvido a uma temperatura no intervalo de 75 a 80°C.
3. Método de produção de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o etanol é utilizado numa quantidade de 2 a 10 vezes o volume de solução de cloridrato de sapropterina em ácido clorídrico.
4. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a velocidade de arrefecimento se situa no intervalo de 0,1 a 3°C/min. Lisboa, 2009-02-25