CN109761858B - 一种甲磺酸加贝酯的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甲磺酸加贝酯的精制方法，所述方法包括以下步骤：(1)将甲磺酸加贝酯粗品溶于有机溶剂中，得到溶液；(2)向上述溶液中加入碱试剂；(3)向步骤（2）溶液中加入大孔吸附树脂，搅拌，滤膜过滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，即得精制的甲磺酸加贝酯；其中碱试剂为有机碱或氧化铝。本发明提供的精制方法，成本可控、操作简单，所制备的甲磺酸加贝酯在pH值和澄清度方面均有较大提升，使用本发明精制方法制备得到的甲磺酸加贝酯制备的冻干注射剂，质量高，不良反应小。
Description
技术领域
本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到一种甲磺酸加贝酯的精制方法。
背景技术
甲磺酸加贝酯(Gabexate Mesilate)，其化学名称为：对-(6-胍己酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸盐；分子式：C16H23N304·CH4O3S；分子量：417.48；其结构式如下：
甲磺酸加贝酯，是70年代日本研制的一种非肽类蛋白水解酶的抑制剂，1977年日本医药品特别部会审定标准，1978年由日本小野药品工业公司生产销售，商品名为FOY。甲磺酸加贝酯具有分子量小、无免疫原型的特点。可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。用于治疗急性轻型(水肿型)胰腺炎，手术后胰腺炎和弥漫性血管内凝血(DIC)，也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗，是国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学药物。
加贝酯分子中具有两个酯基及一个胍基结构，在酸、水分影响下，容易发生水解，会导致pH值下降及澄清度变差，增加用药风险。为了解决此问题，有必要对其进行研究，开发一种新的甲磺酸加贝酯的精制方法。
发明内容
本发明提供一种甲磺酸加贝酯的精制方法，方法成本可控、操作简单，所制备甲磺酸加贝酯在pH值和澄清度方面均有着明显的改善。
本发明提供了一种甲磺酸加贝酯的精制方法，包括以下步骤：
(1)将甲磺酸加贝酯粗品溶于有机溶剂中，得到溶液；
(2)向上述溶液中加入碱试剂；
(3)向步骤(2)溶液中加入大孔吸附树脂，搅拌，滤膜过滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，即得精制的甲磺酸加贝酯；
其中碱试剂为有机碱或氧化铝。
进一步地，所述有机溶剂为酮类，优选为丙酮或丁酮。
进一步地，甲磺酸加贝酯的精制方法包括以下步骤：
(1)将甲磺酸加贝酯粗品在45-55℃温度下溶于有机溶剂中，得到溶液；
(2)向上述溶液中加入碱试剂；
(3)向步骤(2)溶液中加入大孔吸附树脂，搅拌，用滤膜趁热过滤，滤液降温至15-30℃析晶，过滤，干燥，即得精制的甲磺酸加贝酯；
其中碱试剂选自三乙胺、吡啶或氧化铝。
进一步地，所述大孔吸附树脂型号为AB-8、D-101、D-301、HPD-300或HPD-600。
进一步地，所述大孔吸附树脂型号为AB-8、D-101。
进一步地，所述滤膜孔径为0.2～10μm，更优选为0.2～0.45μm。
进一步地，所述甲磺酸加贝酯粗品和有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1:3-50，优选为1：3-10。
进一步地，甲磺酸加贝酯的精制方法包括以下步骤：
(1)将甲磺酸加贝酯粗品在45-55℃温度下溶于有机溶剂中，得到溶液；
(2)向上述溶液中加入氧化铝，搅拌后过滤，得到滤液；
(3)向步骤(2)滤液中加入大孔吸附树脂，搅拌，用滤膜趁热过滤，滤液降温至15-30℃析晶，过滤，干燥，即得精制的甲磺酸加贝酯；
其中，所述甲磺酸加贝酯粗品和氧化铝的质量比为1:0.05-0.2。
进一步地，甲磺酸加贝酯的精制方法包括以下步骤：
(1)将甲磺酸加贝酯粗品在45-55℃温度下溶于有机溶剂中，得到溶液；
(2)向上述溶液中加入三乙胺或吡啶，搅拌；
(3)向步骤(2)溶液中加入大孔吸附树脂，搅拌，用滤膜趁热过滤，滤液降温至15-30℃析晶，过滤，干燥，即得精制的甲磺酸加贝酯；
其中，所述甲磺酸加贝酯粗品和三乙胺或吡啶的摩尔比为1:0.04-0.06。
进一步地，所述大孔吸附树脂是经过预处理的。将大孔吸附树脂加入到溶剂中，浸泡或者打浆，然后通过过滤、溶剂淋洗、减压干燥，得到预处理后的树脂，其中溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、或乙醇中的一种或多种。
进一步地，甲磺酸加贝酯的精制方法为：
向反应瓶中加入甲磺酸加贝酯粗品88g，丙酮440mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入氧化铝8.8g，55℃打浆2小时；热滤，滤液转入反应瓶中，升温至55℃，向滤液中加入预处理后的AB-8 18g，55℃打浆2小时；通过0.2微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率：75.5％。
本发明提供的精制方法，成本可控、操作简单，所制备的甲磺酸加贝酯在pH值和澄清度方面均有较大提升，使用本发明精制方法制备得到的甲磺酸加贝酯制备的冻干注射剂，质量高，不良反应小。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
树脂的预处理：取市售大孔吸附树脂AB-8 300g，以及适当的溶剂900mL，室温搅拌打浆2小时；抽滤，滤饼用相应溶剂300mL 淋洗；放入减压干燥箱中35-45℃减压干燥6小时，得预处理后的大孔吸附树脂AB-8。
| 处理溶剂 | 处理后大孔树脂量 | 收率 |
| 丙酮 | 90.00g | 30.0％ |
| 乙腈 | 93.10g | 31.0％ |
| 四氢呋喃 | 95.40g | 31.8％ |
| 乙醇 | 95.70g | 31.9％ |
实施例2
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯10g，丙酮50mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入三乙胺0.1g以及预处理后的AB-8 2g，55℃打浆2小时；通过0.2微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率为71.0％，纯度为99.25％。测定其pH为5.2，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为浅于0.5号浊度标准液。
实施例3
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯10g，丙酮50mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入三乙胺0.15g以及预处理后的AB-8 2g，55℃打浆2小时；通过0.2微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率为69.0％，纯度为99.17％。测定其pH为5.2，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为浅于0.5号浊度标准液。
实施例4
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯10g，丙酮50mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入吡啶0.12g以及预处理后的AB-8 2g，55℃打浆2小时；通过0.2微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率为65.3％，纯度为99.02％。测定其pH为4.7，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为浅于0.5号浊度标准液。
实施例5
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯100g，丙酮500mL，升温至45℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入三乙胺1.46g以及预处理后的AB-8 20g，55℃打浆2小时；通过0.2微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率：66.7％，纯度为99.24％。测定其pH为4.9，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为浅于0.5号浊度标准液。
实施例6
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯10g，丙酮50mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入氧化铝2g，55℃打浆2小时；热滤，滤液转入反应瓶中，升温至55℃，向滤液中加入预处理后的2g AB-8，55℃打浆2小时；通过0.45微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末收率为72.1％，纯度为99.27％。测定其pH为4.9，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为浅于0.5号浊度标准液。
实施例7
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯10g，丙酮50mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入氧化铝2g，55℃打浆2小时；热滤，滤液转入反应瓶中，升温至55℃，向滤液中加入预处理后的0.5g AB-8，55℃打浆2小时；通过0.45微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末收率为70.3％，纯度为99.14％。测定其pH为4.7，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为浅于0.5号浊度标准液。
实施例8
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯10g，丁酮50mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入氧化铝1g，55℃打浆2小时；热滤，滤液转入反应瓶中，升温至55℃，向滤液中加入预处理后的AB-8 2g，55℃打浆2小时；通过0.45微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率为72.1％，纯度为99.19％。测定其pH为4.9，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为浅于0.5号浊度标准液。
实施例9
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯10g，丙酮100mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入氧化铝1g，55℃打浆1小时；热滤，滤液转入反应瓶中，升温至55℃，向滤液中加入预处理后的AB-8 2g，55℃打浆2小时；通过0.45微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率为64.3％，纯度为99.17％。测定其pH为4.7，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为浅于0.5号浊度标准液。
实施例10
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯100g，丙酮300mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入氧化铝10g，55℃打浆2小时；热滤，滤液转入反应瓶中，升温至55℃，向滤液中加入预处理后的AB-8 20g，55℃打浆2小时；通过0.2微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率：78.1％，纯度为99.24％。测定其pH为4.9，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为与空白溶剂一致。
实施例11
向反应瓶中加入甲磺酸加贝酯粗品88g，丙酮440mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入氧化铝8.8g，55℃打浆2小时；热滤，滤液转入反应瓶中，升温至55℃，向滤液中加入预处理后的大孔树脂AB-8 18g，55℃打浆2小时；通过0.2微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率：75.5％。纯度为99.12％。测定其pH为4.9，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为与空白溶剂一致。
实施例12
向反应瓶中加入粗品甲磺酸加贝酯10g，丙酮50mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加氧化铝1g，55℃打浆2小时；热滤，滤液转入反应瓶中，升温至55℃，向滤液中加入预处理后的D-101 2g，55℃打浆2小时；通过0.45微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率为66.7％，纯度为99.16％。测定其pH为4.7，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为浅于0.5号浊度标准液。
对比实施例1：按照期刊文献“中国药物化学杂志，2011年4月，总第100期，141-143页”制备甲磺酸加贝酯纯品
甲磺酸加贝酯粗品，用丙酮重结晶，过滤，干燥得到白色晶体，纯度为99.14％，测定其pH为4.4，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为比2号浊度标准液浑浊。
对比实施例2：甲磺酸加贝酯粗品，活性炭脱色，丙酮重结晶，纯度为99.21％，测定其pH为4.4，测定其在三氯甲烷中的澄清度，结果为比2号浊度标准液浑浊。
由上述实施例和对比实施例可知，采用本发明精制方法得到的甲磺酸加贝酯pH值合适，澄清度好。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的修改或改进。由此所引申出的显而易见的修改或改进仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
Claims (4)
1.一种甲磺酸加贝酯的精制方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将甲磺酸加贝酯粗品在45-55℃温度下溶于有机溶剂中，得到溶液；
(2)向上述溶液中加入碱试剂；
(3)向步骤(2)溶液中加入大孔吸附树脂，搅拌，用滤膜趁热过滤，滤液降温至15-30℃析晶，过滤，干燥，即得精制的甲磺酸加贝酯；
其中碱试剂选自三乙胺、吡啶或氧化铝；所述甲磺酸加贝酯粗品和氧化铝的质量比为1:0.05-0.2，所述甲磺酸加贝酯粗品和三乙胺或吡啶的摩尔比为1:0.04-0.06；所述有机溶剂为丙酮、丁酮，所述甲磺酸加贝酯粗品和有机溶剂的质量体积比为1:3-50，单位为g/mL；所述大孔吸附树脂型号为AB-8、D-101；所述滤膜孔径为0.2-10μm；所述大孔吸附树脂是经过预处理的；将大孔吸附树脂加入到溶剂中，浸泡或者打浆，然后通过过滤、溶剂淋洗、减压干燥，得到预处理后的树脂，其中溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、或乙醇中的一种或多种。
2.权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述滤膜孔径为0.2-0.45μm。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述甲磺酸加贝酯粗品和有机溶剂的质量体积比为1:3-10，单位为g/mL。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述方法为：
向反应瓶中加入甲磺酸加贝酯粗品88g，丙酮440mL，升温至55℃，搅拌0.5小时；向反应体系中加入氧化铝8.8g，55℃打浆2小时；热滤，滤液转入反应瓶中，升温至55℃，向滤液中加入预处理后的大孔树脂AB-8 18g，55℃打浆2小时；通过0.2微米的滤膜热滤，滤液于25℃搅拌析晶，打浆0.5小时；抽滤，滤饼于35℃减压干燥8小时，得甲磺酸加贝酯精制品，白色粉末，收率：75.5％。
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