CN107847398A - 控制释放的药物剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物剂型及生物活性剂、诊断剂、试剂、美容剂和农用/杀虫剂的控制释放。在一种实施方案中，所述药物剂型有由基质形成的隔室，其中，所述基质包括至少第一组件和第二组件，其中所述第一组件可操作地与第二组件相连接。药物剂型包括装载在隔室中的药物。药物剂型还包括一种可操作地与基质相连接的释放器/剂，当与水或体液接触时，所述释放器/剂能够使得第一组件和第二组件分开从而打开隔室并释放药物。

Description

控制释放的药物剂型

相关申请的交叉引用

本申请权利要求以提交于2016年5月5日的美国临时专利申请No.62/332,018为优先权，其公开的内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及一种药物剂型以及生物活性剂、诊断剂、试剂、美容剂和农药/杀虫剂的控制释放。

背景技术

口服给药方式因其易于服用、避免疼痛、多样性和患者依从性好等优点，是最受欢迎的全身起作用的给药方式。所有的剂型中片剂最为常用，因为其有益于生产、包装和运输，并且容易识别和吞咽。药片施用于活体后，与机体发生相互作用，发挥药效。活性药物成分在被吸收进入血液循环之前必须要从片剂中释放出来，然后药物活性成分分散、崩解或溶解在体液和组织中。经过药物吸收、分布、代谢、排泄的过程，药物剂型在药物释放曲线和生物利用度方面起着关键作用。

在一些情况下，需要药物脉冲释放，即药物在限定的迟滞时间之后被完全释放。脉冲药物释放通过特定时间、特定释放部位的药物传递，从而提供-空间和时间两种维度的药物递送并且增加患者的依从性。在某些情况下，需要多次脉冲药物释放以实现多于一种药物或不止一次的脉冲释放。然而，制备这种脉冲式的药物传递系统是具有挑战性的。因此，持续开发可控制释放的或程序化的药物传递系统，可以提供期望的血药浓度水平、减少副作用以及提高患者的顺应性。

发明概述

一方面，本文公开提供了一种固体药物剂型。在一种实施方式中，药物剂型包括形成隔室的基质，其中基质包括至少第一组件或第二组件，其中，第一组件可操作地与第二组件相连接。药物剂型包括装载到隔室中的药物。药物剂型还包括一个可操作地与基质相连接的释放器/剂，其与水或体液相接触后能使第一组件和第二组件分离并打开隔室、释放药物。

在一个实施方式中，本文公开的隔室具有由释放器/剂密封的孔。在某些实施方案中，本文公开的释放器/剂包括水凝胶。

在某些实施方案中，释放器/剂包括装载在隔室中的泡腾材料。

在某些实施方案中，本文公开的基质由热塑性材料制成。

在某些实施方案中，本文公开的基质是方柱形或圆柱形。

在某些实施方案中，本文公开的隔室是方柱形或圆柱形。

在某些实施方案中，本文公开的药物含量包含活性药物成分(API)。在某些实施方案中，所述API选自局部麻醉剂，抗癫痫药和抗惊厥剂，抗阿尔茨海默病药物，止痛药，治痛风药，抗高血压药，抗心律失常药，利尿药，治疗肝病的药物，治疗胰腺疾病的药物，抗组胺药，抗过敏药，糖皮质激素药，性激素药和避孕药，降血糖药，抗骨质疏松药，抗生素，磺胺类、喹诺酮类等合成抗菌药物，抗结核药物，抗病毒药物，抗肿瘤药物，免疫调节剂和化妆品活性剂。

在某些实施方案中，本文公开的药物进一步包括与API混合的赋形剂。

另一方面，本文公开提供了用于多脉冲药物释放的固体药物剂型。在一种实施方案中，药物剂型包括形成第一隔室的第一基质，其中，第一基质包括至少第一组件和第二组件，其中第一组件可操作地与第二组件相连接。药物剂型包括装载在第一隔室的第一药物。药物剂型还包括可操作地连接第一基质的第一释放器/剂，其在与水或体液接触时能够分离第一组件和第二组件以打开第一隔室并释放第一药物。药物剂型进一步包括形成第二隔室的第二基质，其中第二基质包括至少第三组件和第四组件，其中第三组件可操作地与第四组件相连接。药物剂型包括装载到第二隔室中的第二药物。药物剂型有可操作地连接第二基质的第二释放器/剂，其与水接触时能够分离所述第三组件和第四组件以释放第二药物。第一基质可操作地与第二基质相连接，并且第一隔室与第二隔室可分离。只有在第一和第二组件分离、第一隔室打开之后，第二释放器/剂才能够与水或体液接触。

在一种实施方案中，第一隔室有由第一释放器/剂密封的第一孔口。在一种实施方案中，第二隔室有由第二释放器/剂密封的第二孔口。在一种实施方案中，第二孔口被封闭在第一隔室中。

在某些实施方案中，第一药物与第二药物相同。在某些实施方案中，第一药物和第二药物不同。

在某些实施方案中，第一释放器/剂和第二释放器/剂由相同的材料制成。在某些实施方案中，第一释放器/剂由第一材料制成，第二释放器/剂由第二材料制成，其中所述第一材料和第二材料不同。

在某些实施方案中，第一基质堆叠在第二基质上。

以下描述、所附权利要求和附图将使本发明的这些及其他特征、方面和优点被更好地理解。

附图说明

图1A显示了根据本发明一种实施方案的固体药物剂型的顶部剖视图。

图1B显示了根据图1A所示药物剂型的仰视图。

图1C显示了药物剂型的水平截面图。

图1D显示了药物剂型的垂直截面图。

图2A显示了根据本发明一种实施方案的固体药物剂型的顶部剖视图。

图2B显示了根据图2A所示药物剂型的仰视图。

图2C显示根据图2A所示的固体药物剂型的水平截面图。

图2D显示根据图2A所示的固体药物剂型的垂直截面图。

图3A显示了根据图2A所示的固体药物剂型当暴露在水中时第一隔室被打开。

图3B显示了根据图2A所示的固体药物剂型在第一隔室被打开之后第二隔室再被打开。

图4显示了根据本发明一种实施方案的固体药物剂型的顶部剖视图。

图5A显示了根据本发明一种实施方案的固体药物剂型中形成基质的组件。

图5B显示了如图5A所示的组装组件。

图5C显示了图5A和图5B剂型的仰视图。

图5D显示图5A-C剂型的透视图。

发明内容

在以上发明概述、详细从发明内容、以及以下权利要求与附图中，参考都是针对于发明的具体特征(包括方法步骤)。需要理解的是，本说明书中的发明公开了包括这些具体特征的所有可能组合。例如，当本发明的一个具体方面或实施方式或一项具体权利要求公开了一个具体特征，在可能的范围内，该特征也可以和本发明的其余特征和实施方式，或者整个发明结合使用。

当参考是针对于一个包含有两个或更多特定步骤的方法时，特定步骤可以以任意顺序执行或者同时执行(除非上下文明确排除了该可能性)，并且该方法包括一个或多个其他步骤，这些步骤可以在任意特定步骤之前、之中或之后执行(除非上下文明确排除了该可能性)。

当涉及到一个数值范围时，可以理解的是每一个介于之间的数值、到下限的单位的十分之一除非上下文明确地另有说明、在所述范围上下限之间、以及在所述范围中的任意其余指定值或中间值，都被包含在本文公开之中，排除明确规定的所述范围内的限值。当所述范围包含一个或两个限值，排除了任意一个或者两个限值的范围依然被包含在本文公开之中。

为了表述的简洁与清晰，合适的时候，参考标号在不同的附图中被重复使用以表明对应或者相似的元素。另外，本说明书提供了大量的具体细节以便于对在此描述的实施方式有透彻理解。然而，在此描述的实施方式也可以在缺少这些细节的情况下被实施。在其余情况下，方法、程序和组分并没有被详细披露，以避免模糊相关功能的描述。此外，本文中的描述不应该被理解为是限制本文所述的实施方式的范围。应该理解的是，除非另有说明，本文公开中阐述的实施方式的描述和表征并不是互相排斥的。

定义

以下定义用于本文公开中：

“至少”后接数字表明一个以该数字为下限的范围(根据定义的变量，该范围可能有一个上限或者没有上限)。例如，“至少1”表明1或者大于1。“至多”后接数字表明一个以该数字为上限的范围(根据定义的变量，该范围可能以1或0为下限，或者没有下限)。例如“至多4”表明4或者小于4，并且“至多40％”表明40％或者小于40％。在本文公开中，当一个范围被定义为“(第一数字)到(第二数字)”或者“(第一数字)-(第二数字)”时，表明这个范围的下限是第一数字，上限是第二数字。例如，25到100毫米表明一个范围的下限是25毫米，上限是100毫米。

如本文所述，“隔室”指的是由基质标志的或隔开的空间、组件或房间。一个隔室既可以是封闭的也可以是开放的(例如带有孔或流道)。一个隔室可以是便于载药的任意几何形状。在某些实施方式中，隔室的形状可以是饼状、圆锥状、金字塔状、圆柱状、立方体状或长方体状、三角形或多边棱柱形状、四面体及其组合的形状。

术语“包括”以及其同义词的使用意味着其它组分、成分、步骤等也是可选存在的。例如，一个“包括”组分A、B和C的物件可以由(即仅由)A、B和C组成，或者除了A、B和C还包含有更多其他组分。

如本文所述，术语“药物”是指含有一种或多种活性成分的组合物，其中活性成分包括药物活性成分(API)、化妆品制剂、生物制剂、诊断制剂和科学实验试剂。

如本文所述，术语“释放器/剂”是指在与水或体液接触时可以膨胀一定的体积或者产生力(例如通过产生气体)，使得本文公开所述的基质分解的结构或物质，例如释放器/剂可以通过分离基质的组件来打开隔室。

如本文所述，“基质”是指药物被包封或嵌入的结构。本发明药物剂型的基质可以是适合口服给药的任何尺寸和形状。在某些实施方案中，基质是直径大约2毫米,3毫米,4毫米,5毫米,6毫米,7毫米,8毫米,9毫米,10毫米,11毫米12毫米的扁平圆形片剂。在某些实施方式中，基质是尺寸大约为a毫米×b毫米的椭圆形片剂，其中a的取值在5到15之间，b的取值在2到10之间。在某些实施方案中，基质是胶囊状。

如本文所述，本文公开的一“组件”基质是指具有预先设定结构的基质的一个部件或组分(即非无定形态或颗粒形式)。在某些实施方案中，基质至少有2个组件，例如，2，3，4，5，6或更多组件。在某些实施方案中，每个组件体积大致相同。在某些实施方案中，每个组件约占基质体积的二分之一、三分之一、四分之一。在某些实施方案中，每个组件具有大致相同的几何形状。在某些实施方案中，多个组件可操作地连接以形成隔室。

控制释放药物剂型

在一方面，本文公开提供了用于口服给药的固体药物剂型。在一个实施方案中，药物剂型包括基质形成的隔室，其中基质包括至少第一组件和第二组件，其中第一组件可操作地与第二组件相连接。药物剂型包括装载在隔室中的药物。药物剂型还包括一个可操作地与基质相连接的释放器/剂，其与水或体液接触时能够分离第一组件和第二组件以打开隔室并释放药物。

在某些实施方案中，基质由亲水性聚合物(如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚(环氧乙烷)(PEO))、疏水性聚合物(例如乙基纤维素(EC))、可溶胀聚合物、非溶胀性聚合物、多孔聚合物、无孔聚合物、溶蚀聚合物、非溶蚀聚合物组成。

在某些实施方案中，基质由热塑性材料制成。如本文所述，“热塑性材料”是指能够在热和压力下产生形变的材料。在某些实施方案中，热塑性材料可以是例如亲水性的凝胶形成材料，药物从中的释放主要通过扩散；或者是疏水性材料，药物从中的释放主要通过从基质中的孔扩散。高分子聚合物特别是纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂可作为亲水性的热塑性材料。。乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物如其盐，酰胺或酯可作为热塑性的材料。本领域技术人员已知的生理学上可接受的疏水性材料例如C 12-C 30脂肪酸和/或C 12-C 30脂肪醇和/或蜡的单甘油酯或二甘油酯和/或蜡或其混合物可以用作热塑性材料。由疏水性的材料，如疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或相应的酯或醚或它们的混合物制备基质也是可以预见的。

在某些实施方案中，热塑性材料选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13，聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(PVP-VA)，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯(PVP-VA)60/40，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)80/20，聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75，KOLLICOAT IR-聚乙烯醇60/40，聚乙烯醇(PVA或PV-OH)，聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)，聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1，聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-酯)，聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物)，聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2，聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1；聚氧化乙烯(PEO)，聚乙二醇(PEG)，超支化聚酯酰胺，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HMPC)，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)，聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，卡波姆，聚乙烯-共-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯(PE)和聚己内酯(PCL)，羟丙基纤维素(HPC)，聚氧乙烯氢化蓖麻油40，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，泊洛沙姆，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，泊洛沙姆，氢化蓖麻油和大豆油，棕榈酸硬脂酸甘油酯，巴西棕榈蜡，聚乳酸(PLA)聚乙醇酸(PGA)，乙酸丁酸纤维素(CAB)，胶体硅，二氧化硅，蔗糖，葡萄糖，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，Eudragit RS PO，柠檬酸三乙酯(TEC)及其组合。

如本文公开所述，药物剂型的基质至少包括2个组件，例如2，3，4，5，6，或更多个组件。基质的组件指具有预先设定结构的基质的一个组件(即不是无定形或颗粒形式)。在某些实施方案中，每个组件的体积大致相同。在一些实施方式中，每个组件占整个基质体积的二分之一、三分之一、四分之一。在一些实施方式中，每个组件的几何形状大致相同。在一些实施方式中，多个组件可操作地连接形成隔室。在某些实施方案中，剂型的基质构成隔室内部，其形状是多边形(例如正方形、五边形等)或圆柱形，基质的组件形成柱的壁。

基质的组件不但可以可操作地相互连接，还能够在本文公开的释放器/剂的帮助下分开(例如，当释放器/剂与水接触体积膨胀或产生力或压力时)。在某些实施方案中，基质的组件通过非常薄的连接结构连接。在某些实施方案中，所述连接结构约0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9或1毫米厚。在某些实施方案中，所述连接结构具有防止水或体液渗入隔室的形状。在某些实施方案中，所述连接结构由与基质的组件相同的材料制成。在某些实施方案中，所述连接结构与基质的组件不同的材料制成。在某些实施方式中，所述连接结构在相同的3D打印制备药物剂型的过程中制成。在某些实施方式中，基质的组件在其被连接形成隔室之前制得。

在某些实施方案中，药物包含至少一种API。如本文所述，API是指具有生物活性的药物成分。在某些实施方案中，所述API选自局部麻醉剂，抗癫痫药和抗惊厥药，抗阿尔茨海默氏病药物，镇痛药，治痛风药，抗高血压药，抗心律不齐药，利尿药，治疗肝病的药物，治疗胰腺疾病的药物，抗组胺药，抗过敏药，糖皮质激素药，性激素药和避孕药，降血糖药，抗骨质疏松药，抗生素，磺胺类、喹诺酮类等合成抗菌药物，抗结核药物，抗病毒药物，抗肿瘤药物，免疫调节剂，化妆品活性剂，中药(TCM)和中药提取物。

在一些实施例中，API可以选自下组：(R)-folitixorin、利多卡因、11-二-氘亚油酸乙酯、16-脱氢孕烯醇酮、17-β-雌二醇、2-亚氨基生物素、3,5-二碘甲状腺酸、5-氟-2-脱氧胞苷、6-巯基嘌呤、依多曲肽、阿巴卡韦、鲍血蓝蛋白、阿比特龙、阿坎酸、阿坎酸钙、阿卡波糖、醋克立定、醋氯芬酸、关附甲素盐酸、孟南、醋纽拉酸、对乙酰氨基酚、乙酰半胱氨酸、乙酰柱晶白霉素、乙酰左旋肉碱盐酸盐、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、阿昔莫司、阿扎司特、阿维A、阿地、阿地溴铵、阿考比芬、阿考替胺、阿伐斯汀、阿克他利、阿达帕林、阿德福韦酯、腺苷蛋氨酸、阿法替尼、阿戈美拉汀、爱地那非柠檬酸、瑞林醋酸、阿拉曲伐沙星甲磺酸、阿苯达唑、硫酸沙丁胺醇、阿卡他定、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸钠水合物、阿仑膦酸、阿法骨化醇、阿法沙龙、阿芬太尼、阿夫唑嗪、阿利吉仑、阿利维A酸、尿囊素、阿利沙坦酯、脱细胞异体真皮、别孕烯醇酮、别嘌醇、阿莫曲坦、阿格列汀、苯甲酸阿格列汀、阿洛司琼、阿尔法酮戊二酸、硫辛酸、α-环糊精稳定萝卜硫素、阿普唑仑、阿普唑仑透皮贴剂、前列地尔、前列地尔霜、六甲蜜胺、硫酸铝、爱维莫潘、金刚烷胺、盐酸金刚烷胺、安贝生坦、盐酸氨溴索、苯丙胺、苯丙胺磺化二乙烯苯、阿米吡啶、阿米吡啶磷酸盐、氨磷汀、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酰、氨基乙酰丙酸、乙酰丙酸盐酸盐、氨基蝶呤、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、氨来呫诺、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、乳清酸氨氯地平、乳酸铵、阿莫地喹、阿莫罗芬、安苏龙、阿莫西林、阿莫西林水合物、安非他明、天门冬氨酸苯丙胺、硫酸苯丙胺、两性霉素B、两性霉素B胆固醇硫酸盐、氨苄西林钠、安吡昔康、氨力农、氨柔比星、呱氨托美丁、阿拉格列汀、阿那格雷、阿拉莫林、阿那曲唑、安克洛、雄激素、穿心莲内酯、阿奈可他、阿尼芬净、茴拉西坦、阿尼普酶、安罗替尼、安他唑啉、抗雄激素、抗瘤酮安妥沙星盐酸、安卓奎诺尔、甲磺酸阿帕替尼、阿哌沙班、阿朴吗啡、盐酸阿扑吗啡、阿普斯特、阿瑞吡坦、阿立他滨、阿雷地平、阿贝卡星、硫酸阿贝卡星、阿地肝素钠、阿福特罗、阿加曲班、阿立哌唑、阿立哌唑月桂酯、阿莫达非尼、三氧化二砷、亚砷酸、蒿甲醚、青蒿醇、青蒿琥酯、阿塞那平、阿西马多林、黄芪甲苷、阿那匹韦、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、阿替洛尔、托莫西汀、阿托伐他汀、阿托伐他汀钙、阿托伐他汀锶、阿托伐醌、阿曲生坦、阿托品、金诺芬、阿伐那非、阿维巴坦、阿维巴坦钠、阿肽地尔、阿西替尼、阿扎胞苷、胞苷、阿扎司琼、壬二酸、氮卓斯汀、盐酸氮卓斯汀、阿折地平、阿齐沙坦、阿齐沙坦沙坦酯钾、阿齐沙坦三甲基乙醇胺、阿齐利特、阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、氨曲南、氨曲南赖氨酸、阿兹夫定、巴氯芬、巴氟替尼、黄芩素、黄芩苷、BAK无拉坦前列素、巴洛沙星、巴柳氮、巴柳氮钠、班布特罗、巴瑞克替尼、巴尼地平、巴多昔芬、丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松、贝多拉君、贝洛替康、贝那普利、苯环喹溴铵、苯达莫司汀、盐酸苯达莫司汀、贝尼地平、苄丝肼、苯扎氯铵、苄硝唑、苯佐卡因、过氧化苯甲酰、盐酸苄达明、贝他斯汀、贝他斯汀钙二水合物、水杨酸贝他斯汀、贝拉康坦、贝前列素钠、贝西沙星、贝西福韦、贝西吡啶、β-榄烯、倍他司汀、无水甜菜碱、倍他米松、倍他米松丙酸丁、倍他米松霜、二丙酸倍他米松、倍他米松摩丝、戊酸倍他米松、倍他米隆、倍他洛尔、盐酸倍他洛尔、氨甲酰甲胆碱，乌拉胆碱、贝曲西班、贝伐单抗、蓓萨罗丁、苯扎贝特、比阿培南、比卡鲁胺、双环醇、培菲康、比拉斯汀、比马前列素、没食子酸铋、依卡倍特、比索洛尔、富马酸比索洛尔、必特螺旋霉素、博莱霉素、布南色林、盐酸博安、波普瑞韦、硼替佐米、波生坦、波生坦水合物、波舒替尼、勃法克坦、布瑞哌唑、溴莫尼定、派立明、布立西坦、溴夫定、溴西泮、溴芬酸、溴芬酸钠、溴隐亭、溴替唑仑、苔藓抑素-1、布新洛尔、布拉地新、布地奈德、丁双苯哌啶、丁咯地尔、布那唑嗪、布比卡因、盐酸布比卡因、丁丙诺啡、盐酸丁丙诺啡、安非他酮、盐酸安非他酮、布利沙福、醋酸布舍瑞林、丁螺环酮、盐酸丁螺环酮、白消安、布替萘芬、酒石酸布托啡诺、丁苯酞、卡巴他赛、卡麦角林、苹果酸卡博替尼、卡屈沙星、咖啡因、枸橼酸咖啡因、卡泊三醇、骨化三醇、醋酸钙、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、聚卡波非钙、卡尔法坦、钙锰福地吡、甲磺酸卡莫司他、喜树碱、卡格列净、坎地沙坦、坎地沙坦酯、坎格雷洛、大麻、卡培他滨、辣椒素、卡托普利、卡马西平、卡贝缩官素，卡比托辛、卡比多巴、卡比沙明、羧甲司坦、卡铂、卡比多巴、卡菲偌米布、卡谷氨酸、卡利拉、卡莫司汀、卡替洛尔、盐酸卡替洛尔、卡芦莫南、卡维地洛、磷酸卡维地洛、卡泊芬净、儿茶素、西地尼布、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢硫脒、头孢唑林钠五水合物、头孢卡品、头孢地尼、头孢托仑匹酯、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢他美酯盐酸盐、头孢米诺、头孢哌酮、头孢哌酮钠、头孢噻利、头孢噻肟、头孢噻肟钠、头孢替安、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢洛林酯、头孢洛林、头孢他啶、头孢布烯、头孢托罗酯、头孢曲松、头孢曲松钠、头孢呋辛、头孢呋辛钠、塞来昔布、西戈斯韦、塞利洛尔、头孢菌素、色瑞替尼、硝酸铈、西替利司他、西替利嗪、西曲酸酯、西维美林、鹅去氧胆酸、洗必泰、醋酸氯地孕酮、绿原酸、氯喹联合、氯氧喹、扑尔敏、马来酸氯苯那敏、氯苯那敏、氯噻酮、胆钙化醇、胆酸、甘磷酸胆碱、胆碱非诺贝特、环索奈德、环吡酮胺、环孢素、西多福韦、西多塞平、西司他丁、西拉普利、西尼地平、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞、马来酸桂哌齐特、西尼必利酒石酸、环丙贝特、环丙沙星、盐酸环丙沙星、苯磺顺阿曲库胺、顺铂、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰、胞二磷胆碱、瓜氨酸、克拉屈滨、克拉霉素、克拉维酸钾、克拉维酸、克拉生坦、氯维地平、克拉夫定、克林霉素、盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、氯碘羟喹、氯巴占、丙酸氯倍他索、氯膦酸、安妥明、氯法齐明、氯米帕明、盐酸氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、盐酸可乐定、氯吡格雷、氯吡格雷苯磺酸、硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷樟脑、氯吡格雷硫酸氢、氯吡格雷萘二磺酸盐、树脂酸氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、腺苷钴胺、考比泰特、可待因、秋水仙碱、胆骨化醇、考来维仑、考来替兰、考福新达普酸盐、考佛塞尔棕榈酸盐、粘菌素钠、考尼伐坦、结合雌激素、组氨酸铜、11-脱氧皮醇17α-乙烯丙酸、克立莫德钠、克里唑蒂尼、色甘酸、色甘酸钠、氰钴胺、赛克乳酸、盐酸环苯扎林、环磷酰胺、一水合环磷酰胺、环孢素、环丙孕酮、醋酸环丙孕酮、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、达比加群酯、达拉非尼、达卡他韦、达克替尼、达巴万星、达塞曲匹、氨基吡啶、达福普丁、达肝素钠、达那肝素钠、达那唑、丹曲林钠、达鲁舍替、阿斯利康、阿斯利康丙二醇、达哌唑、达匹维林、达泊西汀、氨苯砜、达非那新、达芦那韦、达萨布韦、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、拉罗司、去铁酮、甲磺酸去铁胺、地夫可特、德拉沙星、地依麦迪、拉普利、盐酸地拉普利、地拉韦啶、德尼布林、去氧穿心莲内酯、硫酸皮肤素、地氟醚、盐酸地昔帕明、氯雷他定、去氨加压素、醋酸去氨加压素、去氧孕烯、地奈德、去甲文拉法辛、氢溴酸右美沙芬、维替泊芬、氘化左旋多巴、氘化文拉法辛、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松培酯、棕榈酸地塞米松、磷酸钠地塞米松、右苯丙胺、地塞米诺、右旋糖酐铁、右旋酮洛芬氨丁三醇、右旋兰索拉唑、右旋美托咪啶、盐酸右哌甲酯、右丙亚胺、索他洛尔、右旋蔗糖、硫酸右旋苯异丙胺、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、右丙氧芬、双醋瑞因、盐酸二乙酰吗啡、环氧乳醇、地西泮、二氮嗪胆碱、双氯芬酸、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯非那胺、双环铂、地达诺、诺孕素、双氟泼尼酯、地高辛、亚麻酸、双氢麦角汀、二氢麦角胺、甲磺酸二氢麦角胺、地尔硫卓、盐酸地尔硫卓、地美司钠、富马酸二甲酯、地来西坦、地诺前列酮、二苯基环丙烯酮、双嘧达莫、焦磷酸钠、妥布霉素、地舒芬通钠、双硫仑、蒽三酚、美沙酮、多卡巴胺、多烯紫杉醇、甘二醇、多非利特、多拉司琼、度鲁特韦、多潘立酮、苯磺酸索拉非尼、多奈哌齐、盐酸多奈哌齐、多巴胺、多利培南、多佐胺、盐酸多佐胺、多司马酯、多库氯铵、多沙唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸多塞平、度骨化醇、去氧氟尿苷、多索茶碱、阿霉素、盐酸阿霉素、多西环素、盐酸多西环素、琥珀酸多西拉敏、屈大麻酚、决奈达隆、屈螺酮、屈昔多巴、D-塔格糖、度洛西汀、盐酸度洛西汀、度他雄胺、依巴斯汀、依柏康唑、依布硒啉、依卡倍特、硝酸异康唑、定依考匹泮、依达拉奉、依杜沙班、依法韦仑、艾氟康唑、依洛尼塞、盐酸依福地平、乙胍仑钠、二十碳五烯酸甘油酯、恶拉戈利、艾地骨化醇、伊利司莫钠、依立曲坦、艾曲波帕、埃替格韦、釉基质蛋白、依美斯汀、依帕列净、恩利卡生、恩曲他滨、依那普利、马来酸依那普利、恩氯米芬柠檬酸、他莫昔芬、葡萄糖酸依诺沙星、依诺肝素钠、恩前列素、恩他卡朋、恩替卡韦、马来酸恩替卡韦、恩替诺特、恩杂鲁胺、依帕司他、乙哌立松、硫酸麻黄碱、盐酸依匹斯汀、肾上腺素、表柔比星、盐酸表柔比星、依吡替尼、依普利酮、依前列醇、爱普列特、伊罗地塞、依普沙坦、依铂、厄多司坦、甲磺酸艾日布林、厄洛替尼、厄他培南、红霉素、硬脂酸红霉素、红霉素司丙酸盐、艾司西酞普兰、艾氯胺酮、盐酸氯胺酮、醋酸艾司利卡西平、盐酸艾司洛尔、埃索美拉唑、埃索美拉唑镁、埃索美拉唑锶、埃索美拉唑、雌四醇、雌二醇、醋酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、爱斯替、雌二醇、雌激素、右佐匹克隆、盐酸乙胺丁醇、乙烷硒啉、炔雌醇、乙基富马酸磷酸氢钙、乙基富马酸氢氧化镁、乙基富马酸氢锌、乙炔雌二醇、依替膦酸、硫酸依替米星、依替唑仑、依托度酸、依托孕烯、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依托考昔、依曲韦林、异泽兰黄素、依维莫司、依西美坦、艾塞那肽、依折麦布、法曲唑、氟骨三醇、泛昔洛韦、法莫替丁、氨吡啶、法罗培南、法索西坦、法舒地尔、盐酸法舒地尔、甲磺酸法舒地尔、法匹拉韦、非巴氨酯、非布索坦、非氨酯、药联苯乙酸、联苯乙酸氨丁三醇、非洛地平、盐酸芬氟拉明、非诺贝特、非诺贝特酸、非诺多泮、非诺特罗、芬维A胺、芬太尼、枸橼酸芬太尼、芬替康唑、柠檬酸铁、麦芽酚铁、富马酸非索罗、非昔硝唑、非索非那定、纤维蛋白胶、纤维蛋白原、血纤维蛋白原基质补丁、非达霉素、非马沙坦、非那沙星、盐酸非那沙星、非那雄胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟罗沙星、氟班色林、氟氧头孢、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、氟马西尼、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尿嘧啶、氟西汀、盐酸氟西汀、氟吡汀、氟比洛芬、氟比洛芬酯、氟比洛芬钠、氟红霉素、氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、氟曲马唑、氟伐他汀、氟伏沙明、叶酸、亚叶酸、甲吡唑、磺达肝癸钠、福美坦、福莫特罗、富马酸福莫特罗、呋咯地辛、夫沙那韦、福沙吡坦、膦氟康唑、磷霉素、磷霉素二钠、磷霉素氨丁三醇、福辛普利、福辛普利钠、膦胺霉素、磷苯妥英、磷丙泊酚、福莫司汀、夫罗曲坦、呋喹替尼、福多司坦、氟维司群、呋塞米、夫西地酸、加巴喷丁、加巴喷丁恩那卡比、甲磺酸加贝酯、钆布醇、钆弗塞胺、加兰他敏、硝酸镓、藤黄酸、加奈索酮、更昔洛韦、醋酸加尼瑞克、加雷沙星、加替沙星、甲磺酸加替沙星、吉非替尼、吉西他滨、盐酸吉西他滨、吉非贝齐、吉米沙星、染料木黄酮、庆大霉素、龙胆苦苷、吉哌隆、孕二烯酮、孕三烯酮、马来酸噻吗洛尔、吉莫斯特、人参皂苷、醋酸格拉替雷、格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、葡磷酰胺、谷氨酰胺、甘油苯、格隆、格隆溴铵、甲磺酸格隆铵、甘草酸、戈洛莫德、戈格列汀、格拉司琼、盐酸格拉司琼、愈创甘油醚、胍美柳、胍法辛、盐酸胍立莫司、流感嗜血杆菌、丙酸卤倍他索、卤泛群、卤米松、透明质酸钠、血卟啉、精氨酸血红素、肝素、贺必容、羟乙基淀粉、盐酸去甲乌药碱、二盐酸组胺、石杉碱甲、透明质酸钠、肼苯哒嗪、盐酸、氢氯噻嗪、氢可酮、酒石酸氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、盐酸氢吗啡酮、氢吗啡酮药、羟钴胺素、羟基脲素、羟氯喹、己酸羟孕酮、羟基红花黄色素A、金丝桃素、伊班膦酸钠、伊班膦酸、艾波度坦、依鲁替尼、异丁司特、布洛芬、伊布利特、富马酸伊布利特、淫羊藿、艾拉普林、二十碳五烯酸、乙基二十碳五烯酸、二十碳五烯酸乙酯、盐酸埃克替尼、艾地苯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、托吡酯、托匹司他、拓扑替康、盐酸拓扑替康、托拉塞米、托瑞米芬、托舍多特、妥舒沙星、托特母波帕格胆碱、曲贝替定、曲马多、盐酸曲马多、曲美替尼、群多普利、氨甲环酸、曲尼司特、盐酸川丁特罗、曲伏前列素、曲唑酮、海藻糖、曲格列汀琥珀酸盐、苏消安、曲前列环素、曲前列素乙醇胺、维甲酸、曲安奈德、三唑仑、三氯噻嗪、曲西立滨、三氯苯达唑、三氯卡班、盐酸曲恩汀、三氟胸苷、三氟醋铆酸、三庚酸甘油脂、曲洛司坦、曲美布汀3-硫代氨基甲酰-苯、甲苯磺酸曲美布汀、曲美孕酮、甲氧苄啶、三甲曲沙、三硝酸酯、三钾二枸橼酸铋、托品酰胺、托烷司琼、曲司氯铵、曲伐沙星、曲昔匹特、妥布特罗、泰乐地平、乌苯美司、泛癸利酮、乌地那非、优地那非、乌司他丁、乌利司他、乌倍他索、尿嘧啶、乌拉地尔、三醋酸尿苷、尿多酸肽、熊去氧胆酸、熊果酸、伐昔洛韦、盐酸伐昔洛韦、伐地考昔、缬更昔洛韦、丙戊酸、戊柔比星、缬沙坦、缬沙坦半五水合物磷酸三钠、万古霉素、盐酸万古霉素、凡德他尼、伐诺司林、盐酸伐地那非、伐尼克兰、维司曲格、维罗非尼、文拉法辛、盐酸文拉法辛、维拉帕米、盐酸维拉帕米、酚瑞净、维那卡兰、盐酸维那卡兰、维替泊芬、维司力农、维斯纳力酮、维纳啉酮、维卡格雷、氨己烯酸、维兰特罗、维拉佐酮、维格列汀、硫酸长春新碱、长春氟宁、长春瑞滨、长春西汀、维莫德吉、维生素E烟酸酯、维生素E、伏格列波糖、富马酸沃诺拉赞、维拉帕莎、伏立康唑、伏立诺他、沃替西汀、氢溴酸沃替西汀、华法林、珍米洛非班、米洛非班、依米他韦、优克那非、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎托洛芬、扎那米韦、齐多夫定、叠氮胸苷、叠氮胸腺、齐留通、醋酸锌、净司他丁斯酯、齐拉西酮、佐芬普利钙、左芬普利、唑来膦酸二钠、唑来膦酸、佐米曲坦、唑吡坦、酒石酸唑吡坦、唑尼沙胺、佐匹克隆、佐替平、珠卡赛辛、珠氯噻醇。

在一些实施方式中，传统中药选自于黄蜀葵花、鸡骨草、荷麻子、五力口皮、刺五加、刺五加浸裔、蕃草、牛膝、草乌叶、制草乌、草乌、附子、制川乌、川乌、藏菖蒲、石菖蒲、南沙参、姿罗子、蕲蛇、仙鹤草、棒皮、筋骨草、木通、预知子、合欢皮、合欢花、泽焊、蓮白、大蒜、韭菜子、芦荟、草豆蔑、髙良姜、益智、白硏、豆蔑、砂仁、白兹、穿心莲、穿心莲内酯、知母、两头尖、白芷、独活、当归、八角菌香、罗布麻叶、沉香、瓦楞子、牛蒂子、朱砂根、矮地茶、大腹皮、焦模鄉、模柳、胆南星、制天南星、天南星、马究铃、天仙藤、苦杏仁、紫草、青嵩、艾叶、茵陈、细辛、北豆根提取物、阿肢、天冬、九香虫、紫苑、沙苑子、炙黄苗、黄苗、白术、苍术、木香、积实、积壳、竹前、天竺黄、南板蓝根、射干、颠前浸膏、颠前流浸裔、颠前草、冬瓜皮、安息香、三颗针、岩白菜、岩白菜素、拳参、白及、土贝母、僵香、冰片(合成龙脑)、天然冰片(右旋龙脑)、人工牛黄、体外培育牛黄、牛黄、灯盡花素、堵实子、鸦胆子、水牛角、密蒙花、膽穌、金钱白花蛇、柴胡、炉甘石、广东紫珠、紫珠叶、大叶紫珠、轻粉、凌霄花、青果、刀豆、火麻仁、辣椒、南鹤風、鹤風、红花、丁香、母丁香、决明子、蓖麻油、儿茶、鸡冠花、青箱子、积雪草总苦、积雪草、鹤不食草、虫白赌、蜂措、鹿角霜、鹿鸾、鹿角、鹿角胶、木瓜、明党参、西青果、河子、白屈菜、当归流浸膏、青碌石、广率、菊花、野菊花、川弯、狗脊、蜂脱、菊宦、升麻、朱砂、肉桂、桂枝、肉桂油、小莉、大莉炭、大莉、亚乎奴(锡生藤)、肉灰蓉、橘红、香橡、化橘红、青皮、陈皮、橘核、佛手、川木通、威灵仙、断血流、蛇床子、党参、薏仁、甲鸟跖草、金龙胆草、黄连、冬虫夏草、云芝、山莱萸、苦地丁、夏天无、延胡索(元胡)、山植叶、山楂.、,山慈菇、血余炭、西红花、巴豆、巴豆霜、仙茅、姜黄、郁金、莪术、英丝子、川牛膝、环维黄杨星、白薇、徐长卿、白前、锁阳、香附、满山红油、降香、洋金花、石斜、铁皮石斜、葶苈子、广金钱草、麗麦、常山、白鲜皮、黄山药、粉革蘇、穿山龙、山药、绵革蘇、续断、血竭、骨碎补、绵马贯众炭、绵马贯众、禹州漏芦、墨旱莲、植藤子、红花龙胆、麻黄、麻黄根、淫羊藿、巫山淫羊藿、木贼、灯盡细辛(灯盡花)、批把叶、谷精草、老鹤草、丁公藤、桉油、杜仲、杜仲叶、吴莱黃、佩兰、野马追、狼毒、飞扬草、地锦草、京大戟、千金子霜、千金子、土整虫(廑虫)、突实、金荞麦、款冬花、阿魏、黄藤、黄藤素、紫石英、小茵香、连翅、秦皮、川贝母、湖北贝母、伊贝母、浙贝母、平贝母、红豆蔑、五倍子、鸡内金、灵芝、茵陈提取物、焦扼子、扼子、天麻、蛤断、蓝布正、小驳骨、芫花、秦充、龙胆、姜流浸裔、银杏叶、银杏叶提取物、白果、人参叶、红参、人参、肿节风浸膏、连钱草、猪牙阜、大阜角、阜角刺、北沙参、炙甘草、甘草、木棉花、石榴皮、石裔、锻石裔、赭石、石决明、大青盐、赤石月旨、山植叶提取物、灸红苗、红苗、木芙蓉叶、海马、沙棘、艘、千年健、麦芽、鱼腫草、红粉、天仙子、贯叶金丝桃、四季青、枸骨叶、救必应、地楓皮、急性子、白茅根、青黛、旋覆花、金沸草、土木香、川射干、大青叶、板蓝根、核桃仁、大率、灯心草、漠鸡血藤、山棄、柿蒂、甘遂、红大戟、地肤子、白扁豆、臭灵丹草、洪连、昆布、独一味、马勃、宪蔚子、益母草、益母草流浸裔、甘草浸膏、甘草流浸育、藁本、女贞子、百合、禹余粮、乌药、亚麻子、路路通、执香脂、山麦冬、落枝核、革澄前、半边莲、龙眼肉、山银花、忍冬藤、金银花、淡竹叶、丝瓜络、地骨皮、枸祀子、泽兰、伸筋草、海金沙、金钱草、石吊兰、/-艾片(左旋龙脑)、/-薄荷脑、磁石、辛夷、厚朴、厚朴花、功劳木、冬葵果、穿山甲、桑擦銷、珍珠、珍珠母、通关藤、蜂蜜、阜巩(绿帆)、苦楝皮、甜瓜子、北豆根、薄荷、,蛤壳、金礞石、布澄叶、西瓜霜、木鳖子、桑白皮、桑叶、桑堪、桑枝、巴戟天、應香、香薷、牡丹皮、梅花、乌梅、九里香、斑蜜、肉豆蔑、没药、甘松、玄明粉、芒硝、荷叶、莲子心、莲房、親节、莲子、莲须、黑种草子、三七、三七总阜苷、三七三醇堪苷、弟活、丁香罗勒油、乳香、雷丸、花蕊石、麦冬、瓦松、木蝴蝶、稻芽、紫萁贯众、牡蛎、白苟、赤苟、竹节参、珠子参、西洋参、粟壳、重楼、广藿香油、高山辣根菜、薄荷素油、紫苏梗、紫苏叶、紫苏子、香加皮、桃枝、桃仁、紫花前胡、前胡、牵牛子、关黄柏、黄柏、地龙、芦根、余甘子、锦灯笼、华山参、商陆、苦木、苦玄参、胡黄连、清半夏、姜半夏、法半夏、半夏、油松节、松花粉、胡椒、海风藤、荜菱、车前草、车前子、侧柏叶、柏子仁、結梗、广藿香、远志流浸膏、瓜子金、远志、玉竹、黄精、篇蓄、虎杖、首乌藤、制何首乌、何首乌、水红花子、杠板归、寥大青叶、猪等、茯苓、获茶皮、马齿觅、委陵菜、翻白草、水牛角浓缩粉、義仁、蜂胶、夏枯草、郁李仁、金铁锁、土荆皮、太子参、补骨月旨、翼首草、葛根、粉葛、白头翁、@然铜、鹿衔草、石韦、使君子、冬凌草、哈螺油、猫爪草、莱藤子、雄黄、熟地黄、地黄、漏芦、大黄、红景天、满山红、闹羊花、大黄浸裔、大黄流浸膏、菌麻子、月季花、金楼子、玫瑰花、覆盆子、菌草、玲羊角、丹参总酣酸提取物、丹参、地愉、檀香、防风、苏木、月中节风、海藻、大血藤、龙脷叶、三白草、天山雪莲、五昧子、南五味子、荆芥炭、荆芥、荆芥穗炭、荆芥穗、候松、全蝎、玄参、黄等提取物、半枝莲、黄等、垂盆草、卷柏、天奏子、千里光、番浑叶、海螵蛸、蛇蚁、麻油、黑芝麻、谷芽、稀签草、水飞莉、芥子、青风藤、小叶莲、北刘寄奴、罗汉果、辕葜、土获等、大豆黄卷、黑豆、淡豆鼓、一枝黄花、苦参、槐花、槐角、山豆根、三棱、鸡血藤、香果脂、浮萍、小通草、钟乳石、八角茵香油、野木瓜、银柴胡、百部、防己、胖大海、马钱子粉、马钱子、苏合香、猪胆粉、硫黄、当药、青叶胆、海龙、暴马子皮、滑石粉、滑石、西河柳、丹参酮提取物、蒲公英、桑寄生、-茶油、毛诃子、龟甲胶、龟甲、通草、薪寞、浙贝流浸脅、金果揽、人参茎叶总皂苷、川楝子、椎子、人参总阜苷、干漆、络石藤、棕榈、蔡藜、瓜蒌、瓜萎皮、天花粉、炒瓜萎子、瓜萎子、胡芦巴、整甲、草果、松节油、山香圆叶、蒲黄、白附子、钩藤、王不留行、細蛛香、马鞭草、蜂房、赤小豆、紫花地丁、樹寄生、牡荆油、蔓荆子、牡荆叶、川木香、连翅提取物、片姜黄、苍耳子、花椒、两面针、乌梢蛇、栽术油、炮姜、生姜、干姜、酸害仁等。

在一些实施方案中，药物进一步包括赋形剂。赋形剂与API相混合，即赋形剂与API物理接触。在某些实施方案中，API被包埋在赋形剂中。在某些实施方案中，API分散在赋形剂内。在某些实施方案中，赋形剂由选自可可脂，聚乙二醇(PEG)，蔗糖，葡萄糖，半乳糖，果糖，木糖乳糖，麦芽糖，海藻糖，山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖糊精，棉子糖，水苏糖，低聚果糖及其组合的水溶性材料制成。在某些实施方案中，赋形剂由如本文所公开的热塑性材料制成。

药物可以具有任何合适装载到隔室中的形状和大小。在某些实施方案中，药物的形状是压片形、椭圆片形、丸形或胶囊片形。在某些实施方案中药物的形状和隔室的形状相匹配。例如，当隔室是馅饼形状的，药物也是馅饼形填充在隔室中。在某些实施方案中，药物是微针的形式。在某些实施方案中，药物是网格的形式。

在某些实施方案中，当药物装载在隔室中时，其与基质相关联，例如，嵌入或固定在基质中。在某些实施方案中，当药物装载在隔室中时，可与基质分离。在某些实施方案中，药物可操作地与隔室通过共价键、非共价作用或连接构件相连。因此，药物和基质可以分开制备，然后通过共价键或非共价相互作用结合在一起。在某些实施方案中，药物和基质通过3D打印一步成型的方法制备从而最终得到药物剂型。

如本文所述，释放器/剂是指与水或体液接触后可以体积膨胀或产生力(例如通过产生气)使得基质分开的一种结构或物质，例如它通过分离基质的组件从而打开隔室。在特定的实施方案中，释放器/剂与水或体液接触后，少于5，10，20，30，40，50秒或少于1，2，3，4，5，10，20，30分钟或少于1，2，3，4小时即可使基质分离。

在一种实施方案中，隔室具有由释放器/剂密封的孔口。孔口可以有限定的形状，例如圆形、正方形、三角形等。

在某些实施方案中，释放器/剂由可吸水体积膨胀的水凝胶制成。

在某些实施方案中，隔室具有由半透膜密封的孔。在某些实施方案中，半透膜材料选自乙酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-乙酸乙酯共聚物及其组合。

在某些实施方案中，释放器/剂由装载在隔室中的泡腾材料制成。在某些实施方案中，泡腾材料选自柠檬酸，碳酸钠，碳酸氢钠，焦亚硫酸钠，碳酸钙及其组合。在某些实施方案中，基质的至少一部分是水可渗透的或可溶蚀的。当与水或体液接触时，水渗入隔室使得泡腾材料产生气体，从而分离基质使药物从隔室中释放。

另一方面，本文公开提供了一种多脉冲药物释放的固体药物剂型。在一种实施方案中，剂型包括第一基质形成的第一隔室，其中第一基质包括至少第一组件和第二组件，其中第一组件可操作地与第二组件相连接。药物剂型还包括装载在第一隔室的第一药物。剂型还包括可操作地与第一基质相连的第一释放器/剂，其在与水或体液接触时能够分离第一组件和第二组件以打开第一隔室从而释放第一药物。药物剂型进一步包括第二基质形成的第二隔室，其中第二基质包括至少第三组件和第四组件，其中第三组件可操作地与第四组件相连接。药物剂型还包括装载在第二隔室的第二药物。剂型还包括可操作地与第二基质相连的第二释放器/剂，其在与水或体液接触时能够分离第三和第四组件以打开第二隔室从而释放第二药物。第一基质可操作地与第二基质相连接，并且第一隔室与第二隔室分离。只有在第一和第二组件分离并且第一隔室打开之后，第二释放器/剂才能与水或体液接触。

在一种实施方案中，第一隔室具有由第一释放器/剂密封的第一孔口。在一种实施方案中，第二隔室具有由第二释放器/剂密封的第二孔口。在一种实施方案中，第二孔口被封闭在第一隔室中。

在一种实施方案中，第一隔室具有第一孔口，第一孔口被透水性或溶蚀材料制成的第一塞子密封。第二隔室具有第二孔口，第二孔口被透水性或溶蚀材料制成的第二塞子密封。第二孔口被密封在第一隔室中。第一释放器/剂由泡腾材料制成，装载在第一隔室中。第二释放器/剂由泡腾材料制成，装载在第二隔室中。与水接触后，第一塞子溶解以允许水渗透到第一隔室。第一释放器/剂产生气体以分解第一基质并打开第一隔室。只有在第一隔室被打开后，第二塞子才与水接触并溶解。然后水渗入到第二隔室，第二释放器/剂产生气体以分解第二基质并打开第二隔室。

在某些实施方案中，第一药物和第二药物相同。在某些实施方案中，第一药物和第二药物不同。

在某些实施方案中，第一释放器/剂和第二释放器/剂由相同的材料制成。在某些实施方案中，第一释放器/剂和第二释放器/剂由不同材料制成。

在某些实施方案中，第一基质叠放在第二基质上。

药物剂型的制备

本文公开的控制释放的药物剂型可以用任何合适的方法制备。在某些实施方案中，药物剂型通过三维打印(3D打印)的方法制得。

这里使用的3D打印指的是根据数字设计一层一层生产3D物品的过程。在美国专利号No.5,204,055；5,260,009；5,340,656；5,387,380；5,503,785；以及5,633,0213中描述了3D打印的基本过程。其余涉及3D打印的美国专利及专利申请包括：美国专利号No.5,490,962；5,518,690；5,869,170；6,530,958；6,280,771；6,514,518；6,471,992；8,828,411；美国专利申请公开号2002/0015728；002/0106412；2003/0143268；2003/0198677；2004/0005360。关于3D打印的详细描述可以参见上述专利和专利申请。

针对药品剂型的生产，涉及不同原材料、设备和固化条件，不同的3D打印方法已经被研发出来。这些3D打印方法包括粘合剂沉积(见L Gibson等(2015)增材制造技术：3D打印，快速成型和直接数字化生产，2版，Springer，纽约；W.E.Katstra等(2000)三维打印的口服药品剂型，控制释放杂志66：1-9；W.E.Katstra等(2001)通过三维打印制造复杂口服剂型，材料科学与工程技术学院毕业论文，麻省理工学院；H.Lipson等(2013)制造：3D打印的新世界，约翰·威利父子公司；G.Jonathan,A.Karim(2016)，药物3D打印：一种个性化设计药物传递系统的新工具，国际医药杂志，499：376-394)，材料喷射(见G.Jona than,A.Karim(2016)，挤出(见L Gibson等(2015)增材制造技术：3D打印，快速成型和直接数字化生产，2版，Springer，纽约)和光聚合(见F.P.Melchels等(2010)对立体光刻及其在生物医学工程中的应用的综述，生物材料31：6121-30)。

在某些实施方案中，本文公开的剂型通过粘合剂沉积的方法制备。在经典的粘合剂沉积法中，喷墨打印机将含有粘合剂的液体通过小液滴的形式以精确的速度、运动和大小喷射在含有粉末的粉床上。未被粘合的粉末作为支撑材料或形成多孔结构。一层新的粉末再加入顶层，然后进行下一轮粘合剂喷射。打印机中的液体可以仅含有粘合剂，粉床可以含有活性成分和赋形剂。或者，API可以通过溶液或纳米颗粒悬浮液的形式喷射到粉床上。

在某些实施方案中，本文公开的药物剂型通过挤出的方法制备。在挤出的过程中，材料通过机械驱动的喷嘴挤出。与粘合剂沉淀法不同，粘合剂沉淀法需要粉床，而挤出方法可以打印基质。许多材料可用于3D打印的挤出工艺，包括本文公开的热塑性材料、糊剂和胶体悬浮液、硅酮以及其他半固体。通常，热塑性材料在被挤出成基质之前在3D打印机中熔融。在某些实施方案中，合适的挤出机包括但不限于单螺杆或双螺杆挤出机，挤出温度在50℃至180℃和80℃至140℃的范围。通常，挤出过程可以在高于热塑性材料的玻璃化转变温度(Tg)10℃至40℃的温度下进行。一旦处于用于三维打印机的合适温度，热塑性材料就可以沉积到三维打印表面上。可以通过对三维打印工艺进行编程来控制由热塑性材料制造的基质和隔室的形状和尺寸。见LGibson等(2015)增材制造技术：3D打印，快速成型和直接数字化生产，2版，Springer，纽约)。

打印工作的生产指示可以通过多种形式生成，包括直接编码，从固体CAD模型推导，或其他针对3D打印机的计算机界面和应用软件。这些指令可包括液滴的数量和空间位置信息，一般打印参数，例如在每一个线性维度(X，Y，Z)上的下降间隔，以及每一个液滴中液体的体积或质量。对于一组给定的材料，可以调整参数以改善所构建的结构质量。所产生结构的整体解决方案是粉末颗粒尺寸、所述流体液滴尺寸、打印参数和材料的性质。

在某些实施方案中，药物和基质是在同一个过程中制造的。在某些实施方式中，药物在制备基质之前制造，然后在基质制造过程中或完成后装载到隔室中。

由于3D打印可以处理一系列药物材料并且可以局部控制组分和结构，3D打印十分适用于制造本发明中具有复杂几何机构以及组分的药物剂型。

以下说明参考附图的示例性实施方案

图1A-1D示出本发明一种实施方案的固体药物剂型。参考图1A，固体药物剂型100包括第一组件101和第二组件102。第一组件101和第二组件102可操作地与隔室103相连接，其中药物装载在隔室中(图中未示出)。药物剂型100还包括密封隔室103顶端的盖子105。隔室103还有一个被释放器/剂104密封的孔。图1B示出了剂型100的仰视图。根据图1B，第一组件101和第二组件102可操作地连接。隔室103具有由释放器/剂104密封的孔。图1C显示了剂型100的水平截面图。根据图1C左侧的图，虚线表示横截面的位置。根据图1C右侧的图，第一组件101和第二组件102可操作地通过一个薄的连接件相连。图还示出了由第一组件和第二组件形成的隔室103。图1D示出剂型100的垂直截面图。根据图1D左侧的图，虚线表示横截面的位置。根据图1D右侧的图，第一组件101和第二组件102每个都可操作地通过一个薄的连接件与盖子105相连。图还示出了由第一组件和第二组件形成的隔室103。盖子105和释放器/剂104分别密封隔室103的顶端和底端。

在一个实施方案中，释放器/剂104由水凝胶制成。当暴露于水中时，释放器/剂104膨胀，撑破了第一组件101和第二组件102之间的连接从而打开隔室103而释放药物。隔室的打开可以通过多种方式调节，例如，通过控制释放器/剂的膨胀速度、通过控制组件之间连接的强度、通过用合适溶解度的基质盖住释放器/剂等。

图2A-2D示出本发明一种实施方案的固体药物剂型。参考图2A，固体药物剂型200包括第一基质210和堆叠在第一基质210上的第二基质220。图2B示出了剂型200的仰视图。图2C显示了剂型200在第一基质210中间的水平截面图。图2D示出剂型200的垂直截面图。根据图2A-2D，基质210和基质220中每个都包括四个组件(分别是211和221)，它们可操作地通过非常薄的材料(例如213)相连，将组件聚集在一起形成第一隔室212和第二隔室222，第一药物和第二药物分别加载到第一隔室和第二隔室中。根据图2A和2B，第一基质210包括在底部的水溶胀型聚合物制成的第一释放器/剂214，该第一释放器/剂214密封第一隔室212并且当暴露在水或体液中膨胀并胀破成四个组件211。根据图2A和2D，第二基质220包括顶部盖子225可操作地通过薄的材料相连组件221。第二基质220在底部还包括水溶胀型聚合物制成的第二释放器/剂224，该第二释放器/剂224密封第二隔室222并且当暴露在水或体液中膨胀并撑破成四个组件221。

图3A-3B示出了来自图2A-2D所示的药物剂型200控制释放。根据图3A和3B，当药物剂型200暴露在水或体液(例如口服之后)，第一释放器/剂膨胀以撑破第一基质的组件并且打开第一隔室释放第一药物。另一方面，第二释放器/剂224被密封在第一隔室中，在第一隔室被打开之前不能接触水。第一基质撑破之后，第二释放器/剂224暴露在水中膨胀并撑破第二基质，然后第二药物被释放。

图4示出了本发明另一种实施方案的固体药物剂型。在本实施方案中，药物剂型300有第一基质310和堆叠在第一基质310上的第二基质320。每个基质具有圆柱形的形状并且包括通过非常薄的材料连接的三个组件从而分别形成第一隔室312和第二隔室322。第一药物和第二药物分别装载在第一隔室312和第二隔室322中。第一基质310包括底部由水溶胀型聚合物制成的第一释放器/剂314。第二基质320包括底部由水溶胀型聚合物制成的第二释放器/剂324。由于第二基质320堆叠在第一基质310之上，第二释放器/剂被封闭在第一隔室中。当药物剂型暴露在水或体液中，第一释放器/剂314膨胀将第一基质310撑破成组件从而打开第一隔室312释放第一药物。另一方面，在第一隔室312被打开之前，第二释放器/剂324不与水接触。第一基质310撑破之后，第二释放器/剂暴露在水中膨胀并撑破第二基质320，然后第二药物被释放。

具体实施方式

本实施例示出了一种多脉冲释放曲线的剂型。

如图5A-5D所示，药物剂型包括两个隔室，每个隔室可操作地由四个组件连接。第一隔室在底部有第一孔口，第一孔口被水透过或溶蚀的材料制成的第一塞子密封。第二隔室有第二孔，第二孔被水透过或溶蚀的材料制成的第二塞子密封。第二孔被密封在第一隔室中。第一释放器/剂由泡腾材料(柠檬酸和碳酸氢钠)制成，被装载在第一隔室中。第二释放器/剂由柠檬酸和碳酸氢钠制成，被装载在第二隔室中。当与水接触之后，第一塞子溶解允许水渗透到第一隔室。然后，第一释放器/剂产生气体分解第一基质打开第一隔室。只有当第一隔室被打开，第二塞子才能与水接触并溶解。然后，水渗透到第二隔室，第二释放器/剂产生气体分解第二基质从而打开第二隔室。

尽管已经结合实施例对本发明的原理进行了说明，应当理解的是，这些描述仅是为了举例而并不用来限定本发明的范围。本文公开的内容只是为了示例与说明使用，并不能穷尽也不能以特定形式限定公开范围。对于本领域的技术人员来说，许多调整与改变是显而易见的。本文公开内容的选择基础是为了更好地解释实施例的原理与实际应用，因而本领域的技术人员可以据此理解各种不同的实施例和为了特定应用所进行的调整。本文公开的内容范围由以下权利要求或其等价进行限定。

Claims (20)

1.一种口服固体药物剂型包括：

形成隔室的基质，其中所述基质包括至少第一组件和第二组件，其中所述第一组件可操作地与第二组件相连接；

装载在所述隔室中的药物；和

可操作地与所述基质相连接的释放器/剂，其中所述释放器/剂当与水或体液接触能够分离所述第一个组件和第二组件，从而释放所述药物。

2.如权利要求1所述的药物剂型，其中所述隔室有一孔口，所述孔口被所述释放器/剂密封。

3.如权利要求1所述的药物剂型，其中所述释放器/剂包括水凝胶。

4.如权利要求1所述的药物剂型，其中所述释放器/剂包括装载在所述隔室中的泡腾材料。

5.如权利要求4所述的药物剂型，其中所述泡腾材料选自下组：碳酸钠，碳酸氢钠，焦亚硫酸钠，碳酸钙及其组合。

6.如权利要求1所述的药物剂型，其中所述基质由热塑性材料制成。

7.如权利要求4所述的药物剂型，其中所述热塑性材料选自下组：聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13，聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(PVP-VA)，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯(PVP-VA)60/40，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)80/20，聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75，kollicoat IR-聚乙烯醇60/40，聚乙烯醇(PVA或PV-OH)，聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)，聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1，聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)，聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物)，聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)1:2，聚(甲基丙烯酸-共-乙基丙烯酸酯)1:1，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1，聚(氧化乙烯)(PEO)，聚乙二醇(PEG)，超支化聚酯酰胺，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)，丙交酯-共-乙交酯共聚物(PLGA)，卡波姆，乙烯-醋酸乙烯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯(PE)和聚己内酯(PCL)，Eudragit RS PO，柠檬酸三乙酯(TEC)及其组合。

8.如权利要求1所述的药物剂型，其中所述基质具有方柱或圆柱的形状。

9.如权利要求1所述的药物剂型，其中所述隔室具有方柱或圆柱的形状。

10.权利药物1所述的药物剂型，其中所述药物包括活性药物成分(API)。

11.如权利要求10所述的药物剂型，其中所述API选自下组：局部麻醉剂，抗癫痫药和抗惊厥药，抗阿尔茨海默病药物，止痛剂，治痛风药，抗高血压药，抗心律失常药，利尿药，用于治疗肝病的药物，治疗胰腺疾病的药物，抗组胺药，抗过敏药，糖皮质激素药，性激素药，避孕药，降血糖药，抗骨质疏松药，抗生素，磺胺类，喹诺酮类等合成抗菌药，抗结核药，抗病毒药物，抗肿瘤药物，免疫调节剂和化妆品活性剂。

12.如权利要求10所述的药物剂型，其中所述药物进一步包括与所述API混合的赋形剂。

13.如权利要求12所述的药物剂型，其中所述赋形剂选自下组：可可脂，聚乙二醇(PEG)，蔗糖，葡萄糖，半乳糖，果糖，木糖乳糖，麦芽糖，海藻糖，山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖糊精，棉子糖，水苏糖，低聚果糖，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40，羟丙基纤维素(HPC)，柠檬酸三乙酯(TEC)及其组合。

14.一种固体药物剂型包括：

由第一基质形成的第一隔室，其中所述第一基质包括至少第一组件和第二组件，其中所述第一组件可操作地与所述第二组件相连接；

装载在所述第一隔室中的第一药物；

与所述第一基质可操作地相连接的第一释放器/剂，其中所述释放器/剂当与水或体液接触时能够分离所述第一和第二组件从而释放所述第一药物；

由第二基质形成的第二隔室，其中所述第二基质包括至少第三组件和第四组件，其中所述第三组件可操作地与所述第四组件相连接；

装载在所述第二隔室中的第二药物；

与所述第二基质可操作地相连接的第二释放器/剂，其中所述释放器/剂当与水或体液接触时能够分离所述第三和第四组件从而释放所述第二药物；

其中，所述第一基质可操作地和所述第二基质相连，

所述第一隔室与所述第二隔室分离，并且所述第二释放器/剂只有在所述第一组件和所述第二组件分离之后才能与水或体液接触。

15.权利要求14所述的药物剂型，其中所述第一隔室有第一孔口，所述第一孔口被所述第一释放器/剂密封，其中所述第二隔室有第二孔口，所述第二孔口被所述第二释放器/剂密封，其中所述第二孔口封闭在所述第一隔室中。

16.权利要求14所述的药物剂型，其中所述第一药物与所述第二药物相同。

17.权利要求14所述的药物剂型，其中所述第一药物与所述第二药物不同。

18.权利要求14所述的药物剂型，其中所述第一释放器/剂与第二释放器/剂由相同的材料制成。

19.权利要求14所述的药物剂型，其中所述第一释放器/剂由第一材料制成，所述第二释放器/剂由第二材料制成，其中所述第一材料与第二材料不同。

20.权利要求14所述的药物剂型，其中所述第二基质堆叠在第一基质上。