ES2555152T3 - Formas de dosificación impresas en tres dimensiones - Google Patents

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ES2555152T3
ES2555152T3 ES05849671.2T ES05849671T ES2555152T3 ES 2555152 T3 ES2555152 T3 ES 2555152T3 ES 05849671 T ES05849671 T ES 05849671T ES 2555152 T3 ES2555152 T3 ES 2555152T3
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Jae D. YOO
Henry L. Surprenant
Donald C. Monkhouse
Thomas G. West
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Aprecia Pharmaceuticals Co
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    • B33Y80/00—Products made by additive manufacturing

Abstract

Una forma de dosificación impresa de manera tridimensional (3DP) que comprende: a) una matriz sólida que comprende al menos un ingrediente activo y al menos un ingrediente inactivo; b) al menos uno o múltiples marcadores químicos que definen uno o múltiples patrones tridimensionales internos que se pueden usar para autenticar la forma de dosificación; en donde el o los múltiples patrones tridimensionales internos i. forman estructuras tridimensionales complejas que son no concéntricas, asimétricas o muestran alguna otra variabilidad local, ii. se extienden de manera global a lo largo de la forma de dosificación, están confinadas a regiones específicas de la forma de dosificación, o una combinación de estas opciones, y iii. no se pueden observar por completo con la forma de dosificación intacta; y en la que el o los múltiples marcadores químicos se seleccionan del grupo que consiste en tinciones, pigmentos, sustancias que cambian de color, sustancias UV-activas y sustancias fluorescentes; y c) una o múltiples líneas de fractura; en donde la forma de dosificación está diseñada para romperse de una o múltiples maneras predeterminadas para poner en evidencia el o los múltiples patrones tridimensionales internos citados.

Description

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DESCRIPCION
Formas de dosificacion impresas en tres dimensiones
1. Campo de la invencion
Esta invencion se refiere en general a formas de dosificacion en la ciencia farmaceutica y, mas concretamente, a disenos de formas de dosificacion solidas y a estrategias que se pueden usar para complicar o frustrar los intentos de falsificacion.
2. Antecedentes de la invencion
Las formas de dosificacion farmaceuticas convencionales son bien conocidas y se utilizan de manera omnipresente en el tratamiento de enfermedades. Esta categona incluye las pfldoras, comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, capsulas de gel y otras formas de dosificacion solidas que comprenden la gran mayona de los productos farmaceuticos que se comercializan en la actualidad.
Sin embargo, no todos los productos que se venden hoy en dfa son autenticos. En los ultimos anos ha habido un incremento importante del numero de productos farmaceuticos falsos o falsificados en el mercado. El marketing directo al consumidor, la competencia global de precios y las ventas por Internet han aumentado las posibilidades de que productos farmaceuticos falsificados sean producidos o consumidos en cualquier lugar del mundo. Se ha estimado que 10% de los productos farmaceuticos vendidos a nivel global son falsificados, con una incidencia sustancialmente mayor entre los medicamentos de precios mas altos o de gran demanda (Nota Descriptiva de la Organizacion Mundial de la Salud, N° 275, Nov. 2003).
Por lo general, estos productos falsificados imitan las caractensticas externas de los productos originales tales como tamano, forma, peso, color, o la presencia de textos o logotipos en la superficie, utilizando la misma tecnologfa basica de procesamiento que los originales. Los productos farmaceuticos falsificados resultantes pueden ir desde malas imitaciones, que no contienen ningun ingrediente activo, hasta productos que contienen sustancias activas similares o cantidades incorrectas de la sustancia activa verdadera.
Hasta la fecha, los intentos de frustrar la falsificacion de productos farmaceuticos se han centrado en dos abordajes principales. El primero consiste en el uso de marcadores qmmicos o “taggants" en la forma de dosificacion que podnan ser identificados usando tecnicas analfticas complejas. El segundo consiste en el uso de tecnologfa de identificacion por radiofrecuencia (RFID, por sus siglas en ingles) en el material de acondicionamiento del producto que permita trazar y autenticar su identidad a lo largo de toda la cadena de suministro, generando un “pedign” para cada producto. (Informe de la FDA, “Combating Counterfeit Drugs", 18 de febrero, 2004).
Aunque estos abordajes aseguran poder reducir la incidencia de las falsificaciones, tienen limitaciones previsibles. El metodo del marcador qmmico se puede anular descubriendo la identidad del marcador (mediante un analisis qmmico u otro medio) y agregandolo a las formas de dosificacion falsificadas. Esto es especialmente cierto cuando el marcador se anade a todas las formas de dosificacion, o de manera uniforme a la superficie de la forma de dosificacion, empleando tecnicas de procesamiento farmaceutico habituales. De forma similar, el abordaje RFID se puede contrarrestar por medio del uso de medios electronicos para modificar o falsificar la lectura, transmision o contenido del “pedign” electronico. Adicionalmente, las tecnicas de RFID no se asocian directamente a las formas de dosificacion ffsicas, es decir, dentro de un envase con la RFID correcta puede haber un producto falsificado. Por ultimo, estas dos estrategias requieren del uso de equipos o informacion espedfica para verificar la identidad del producto. Aun cuando pueden funcionar bien para los profesionales gubernamentales y de la industria a lo largo de la cadena de suministro, no ofrecen ningun metodo de verificacion directa para el paciente que utiliza el medicamento en ultimo termino.
Por consiguiente, existe la necesidad de atributos adicionales de la forma de dosificacion y estrategias asociadas, capaces de mejorar la capacidad para autenticar los productos farmaceuticos y disuadir a los responsables de los intentos de falsificacion. Puede ser deseable, ademas, que estas estrategias incluyan caractensticas que puedan ser identificadas por el usuario final, el paciente.
Un metodo para impartir nuevos atributos a formas de dosificacion farmaceuticas consiste en utilizar una nueva tecnologfa de procesamiento para su fabricacion. Entre las tecnologfas que prometen resultados a este respecto se encuentran las tecnicas de fabricacion de formas libres solidas (SFF, por sus siglas en ingles), que emplean una secuencia de procedimiento capa a capa para conformar estructuras tridimensionales. Estos procedimientos pueden generar geometnas internas y externas complejas mediante la creacion de patrones diferentes a medida que se agrega cada una de las capas de la estructura.
Existe un procedimiento de SFF, la impresion tridimensional (3DP), que resulta particularmente util para crear formas de dosificacion farmaceuticas gracias a su capacidad para manejar la mayor parte de los ingredientes farmaceuticos activos e inactivos. A pesar de que en la tecnica se ha descrito una diversidad de formas de dosificacion farmaceuticas generadas por 3DP, no se ha abordado el problema de la falsificacion farmaceutica ni de estructuras o estrategias que pueden servir para reducir o anular los intentos de falsificacion.
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Los documentos WO-A-01/87272 y US-B-7276252 describen capsulas con dos elementos internos fabricados por impresion tridimensional que comprenden triyodotironina y tetrayodotironina.
El documento US-B-6799725 describe una etiqueta en forma de codigo de barras y un recubrimiento de pelfcula transparente destinados a prevenir el cambio no autorizado de medicacion.
El documento US-A-2004/166063 describe un metodo para marcar productos farmaceuticos mediante la adicion de un aroma para prevenir la falsificacion.
El documento US-A-2003/039691 describe comprimidos farmaceuticos que comprenden un nucleo con un placebo o medicamento y un recubrimiento comprimible con un segundo medicamento que se comprime sobre dicho recubrimiento.
El documento US-A-2003/143268 describe una forma de dosificacion solida, fabricada por impresion tridimensional, con una region de la matriz interna que contiene un principio activo, rodeada por una region de matriz que comprende una sustancia no activa. Se incluye un marcador fluorescente interno que permite identificar el lfmite entre ambas regiones.
El documento US-A-3015609 describe un comprimido con un nucleo medicinal recubierto de azucar y una marca exterior, impresa sobre el mismo, que sirve para identificar la forma de dosificacion. La marca esta recubierta por encima con una capa transparente de material de recubrimiento semejante a cera de carnauba o cera de abeja.
B.M. Wu et al., Journal of Controlled Release 40 (1996), 77-87, se refieren a formas de dosificacion impresas de forma tridimensional que comprenden dos tinciones como modelos de medicamento en una matriz solida de polfmeros biocompatibles. Los dispositivos estan construidos de manera que las tinciones se depositan en el interior en forma de puntos formando un patron simetrico.
3. Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a
una forma de dosificacion impresa de manera tridimensional (3DP) que comprende:
a) una matriz solida que comprende al menos un ingrediente activo y al menos un ingrediente inactivo;
b) al menos uno o multiples marcadores qmmicos que definen uno o multiples patrones tridimensionales internos que se pueden usar para autenticar la forma de dosificacion;
en donde el o los multiples patrones tridimensionales internos
i. forman estructuras tridimensionales complejas que son no concentricas, asimetricas o muestran alguna otra variabilidad local,
ii. se extienden de manera global a lo largo de la forma de dosificacion, estan confinadas a regiones espedficas de la forma de dosificacion, o una combinacion de estas opciones, y
iii. no se pueden observar por completo con la forma de dosificacion intacta; y
en la que el o los multiples marcadores qmmicos se seleccionan del grupo que consiste en tinciones, pigmentos, sustancias que cambian de color, sustancias UV-activas y sustancias fluorescentes; y
c) una o multiples lmeas de fractura;
en donde la forma de dosificacion esta disenada para romperse de una o multiples maneras predeterminadas para poner en evidencia el o los multiples patrones tridimensionales internos citados.
En las reivindicaciones dependientes aparecen las realizaciones preferidas.
La invencion incluye formas de dosificacion para la industria farmaceutica o nutraceutica, que se pueden utilizar de manera individual o combinada con la finalidad de frustrar la falsificacion, proporcionar pruebas de manipulacion, u ofrecer preparaciones mas seguras de formas de dosificacion farmaceuticas o nutraceuticas.
En una realizacion, la invencion comprende formas de dosificacion con caractensticas externas exclusivas que son diffciles de reproducir. Estas caractensticas incluyen, sin limitaciones, tamano, forma, peso o color de la forma de dosificacion, o la presencia de textos, logotipos u otras marcas en la superficie. En una realizacion, la superficie de la forma de dosificacion puede incluir una textura uniforme y regular que se puede usar para su identificacion. En otra realizacion, la forma de dosificacion puede tener marcas superficiales que se pueden definir como regiones espedficas con caractensticas superficiales en relieve o bajorrelieve, o se pueden definir por patrones de colores, marcadores qmmicos o combinaciones de los mismos. Estos patrones pueden ser observados facilmente, o pueden requerir su exposicion a productos qmmicos o sustancias habituales para la observacion, o pueden exigir el uso de un equipo de analisis para su deteccion, o una combinacion de estos. En todavfa otra realizacion, la forma de dosificacion puede comprender una estructura general poco habitual tal como “bola en una jaula”, “eslabones de cadena”, “interseccion de esferas” u otra forma compleja cuya reproduccion puede ser diffcil. En aun otra realizacion, la forma de dosificacion se puede fabricar con el mismo procedimiento, y con los mismos materiales que un
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contenedor semejante a un envase de acondicionamiento, dando como resultado una estructura dentro de una estructura.
La invencion abarca formas de dosificacion con caractensticas internas unicas que pueden ser diffciles de reproducir.
En el interior de la forma de dosificacion se incorporan patrones tridimensionales por medio de la localizacion espedfica de marcadores qrnmicos. Estos patrones pueden extenderse de forma global a lo largo de todo el dispositivo, o pueden estar confinados a regiones concretas del dispositivo, o combinaciones de estas opciones. Tras romper o dividir la forma de dosificacion, estos patrones pueden ser observados facilmente, o puede ser necesario exponerlos a sustancias qrnmicas o sustancias habituales para la observacion, o pueden requerir el uso de un equipo de analisis para la deteccion, o combinaciones de estos. Mediante la rotura o division de la forma de dosificacion de maneras diferentes pueden observarse multiples patrones. En una variacion, las formas de dosificacion se pueden disenar para romperse de una o multiples maneras predeterminadas para exponer los patrones internos que se usan para la autenticacion. En otra variacion, los patrones estan situados inmediatamente por debajo de la superficie exterior de la forma de dosificacion y, de este modo, pueden ser observados de manera total o parcial a traves de dicha superficie exterior. En todavfa otra variacion, puede haber regiones de polvo suelto en el interior de una forma de dosificacion.
La tecnica de fabricacion de formas libres solidas (SFF) para producir formas de dosificacion diffciles de falsificar es la impresion tridimensional (3DP). La tecnica de SFF se puede utilizar tambien junto con otras etapas de procesamiento. Por ejemplo, se crea un intermedio de forma de dosificacion usando 3Dp y, subsiguientemente, se somete a compresion. Asimismo, en combinacion con una tecnica de SFF se pueden usar una o multiples tecnicas convencionales de procesamiento tales como recubrimiento de superficie y acabado e impresion convencionales de la superficie, para producir formas de dosificacion segun la presente invencion.
4. Breve descripcion de los dibujos
La presente invencion se entendera mejor tras examinar las figuras siguientes que ilustran determinadas propiedades de la presente invencion, en donde:
Figura 1 muestra realizaciones de dos vistas isometricas de formas de dosificacion segun dos aspectos de la presente invencion.
Figura 2 es una vista isometrica de una realizacion de forma de dosificacion de “bola en una jaula”, segun un aspecto de la presente invencion.
Figura 3 es una vista isometrica de una realizacion de forma de dosificacion de “eslabones de cadena”, segun un aspecto de la presente invencion.
Figura 4 es una vista isometrica de una realizacion de forma de dosificacion de “interseccion de esferas”, segun un aspecto de la presente invencion.
Figura 5 es una vista isometrica de una forma de dosificacion segmentada y engranada, segun un aspecto de la presente invencion.
Figura 6 es una vista isometrica de una forma de dosificacion cilmdrica, con un canal axial y canales radiales, segun un aspecto de la presente invencion.
Figura 7 es una vista isometrica de una forma de dosificacion de “estructura dentro de una estructura”, segun un aspecto de la presente invencion.
Figura 8 incluye una vista isometrica y multiples secciones isometricas de realizaciones de formas de dosificacion, segun un aspecto de la presente invencion
5. Descripcion detallada de la invencion
5.1 General
La invencion se refiere a la forma de dosificacion impresa de manera tridimensional descrita anteriormente.
La forma de dosificacion comprende una o multiples lmeas de fractura. La o las multiples lmeas de fractura facilitan la exposicion del patron o multiples patrones citados. El o los multiples patrones son patrones internos.
En una realizacion, la forma de dosificacion comprende una o multiples piezas engranadas entre sf En otra realizacion, la o las multiples piezas engranadas entre sf comprenden una estructura de “bola en una jaula”.
En otra realizacion, el o los multiples marcadores qrnmicos son imperceptibles a simple vista. En otra realizacion, el o los multiples marcadores qrnmicos pueden ser revelados mediante una reaccion con una sustancia disponible en
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el ambito domestico.
En otra realizacion, el o los multiples patrones internos se pueden detectar inmediatamente debajo de la superficie externa de la forma de dosificacion. La forma de dosificacion se fabrica por impresion tridimensional.
5.2 Formas de dosificacion de la invencion
La invencion abarca formas de dosificacion solidas con caractensticas internas, o combinaciones de caractensticas externas e internas, que dificultan los intentos de copiar, imitar o falsificar de cualquier otro modo la forma de dosificacion. Los expertos en la tecnica reconoceran que tales caractensticas pueden incorporarse a formas de dosificacion de todo tipo y aplicacion, incluidas las orales, implantables o que se administran por otras vfas, y de liberacion inmediata, controlada u otro tipo de liberacion. De manera similar, los materiales utilizados en la practica de la invencion pueden incluir la gama completa de materiales usados habitualmente en las tecnicas farmaceuticas. En la obra “Handbook of Pharmaceutical Excipients", cuarta edicion (compiladores R. Rowe, P. Shesky, P. Weller, Pharmaceutical Press, 2003) se puede encontrar un listado de muestra de dichos materiales. Aspectos adicionales de la presente invencion estan dirigidos a metodos de fabricacion y metodos de autenticacion de las citadas formas de dosificacion.
Para la produccion de las formas de dosificacion descritas en la presente invencion se pueden utilizar tecnicas de fabricacion de formas de dosificacion solidas (SFF). Ejemplos de tecnicas de SFF incluyen la fabricacion de partfculas balfsticas, descrita en la Patente de EE.UU. N° 5.633.021, el modelado por deposicion fundida, descrito en las Patentes de EE.UU. 5.260.009 y 5.503.785, y la impresion tridimensional (3DP), entre otros.
El proceso basico de 3DP se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.204.055; 5.340.656; y 5.387.380. Patentes y solicitudes de EE.UU. adicionales relacionadas con 3DP abarcan los campos siguientes: preparacion de dispositivos medicos (documentos 5.490.962; 5.518.690; 5.869.170; 6.530.958), formas de dosificacion multifasicas (documentos 6.280.771; 6.514.518), formas de dosificacion de dispersion rapida (documento 6.471.992), encapsulacion de materiales toxicos en formas de dosificacion (documento 2002/0015728), metodos para controlar la migracion de aglutinantes (documento 2002/0106412), compresion uniaxial de formas de dosificacion (documento 2003/0143268), formas de dosificacion que exhiben liberacion de orden cero (documento 2003/0198677), impresion de suspension (documento 2003/0198677) y formas de dosificacion controladas por difusion (documento 2004/0005360).
Para una descripcion detallada de 3DP se pueden consultar una serie de las patentes y solicitudes enumeradas anteriormente. Brevemente, la impresion tridimensional crea estructuras a traves de una secuencia repetida de aplicacion de capas delgadas de polvo suelto y uniendo las areas dentro de las capas por deposicion selectiva (“impresion”) de un material lfquido. El proceso continua, con la construccion vertical capa a capa, hasta formar una estructura o grupo de estructuras tridimensionales. Las zonas en las que se depositan gotitas lfquidas se convierten en regiones solidas, y las areas en las que no se depositan gotitas lfquidas se mantienen en forma de polvo suelto. Despues de imprimir y secar las piezas, se pueden separar las partes solidas del polvo suelto. Debido a que el patron impreso en cada capa puede ser diferente, las estructuras resultantes de 3DP pueden mostrar caractensticas internas y externas complejas, a diferencia de lo que ocurre con las tecnicas de fabricacion convencionales. En 3DP se pueden utilizar multiples boquillas para el deposito de multiples materiales lfquidos en el interior de las estructuras. Por lo tanto, el proceso se presta para el control local tanto de la geometna como de la composicion.
Las instrucciones de fabricacion para un trabajo de impresion se pueden generar de muchas formas diferentes, incluida la codificacion directa, la derivacion desde un modelo CAD solido u otros medios espedficos para la interfaz del ordenador de la maquina de 3DP y del software de aplicacion. Estas instrucciones pueden incluir informacion sobre el numero y localizacion espacial de gotitas y sobre parametros generales de impresion tales como espaciado de las gotas en cada dimension lineal (X, Y, Z) y el volumen o masa de lfquido por gotita. Estos parametros se pueden ajustar para un conjunto determinado de materiales con el fin de refinar la calidad de la estructura generada. La resolucion global de la estructura creada es funcion del tamano de la partfcula de polvo, el tamano de la gotita de lfquido, la balfstica de la gotita-polvo, los parametros de impresion y las propiedades del material.
En relacion con los materiales, el polvo puede comprender un unico material o una mezcla de materiales para obtener las propiedades deseadas. Se pueden usar uno o multiples lfquidos para la aglutinacion y estos pueden incluir disolventes puros, soluciones, suspensiones u otros medios lfquidos apropiados para aglutinar las capas de polvo. Para formas de dosificacion farmaceuticas, estos materiales se pueden seleccionar de los usados habitualmente en la tecnica farmaceutica, incluidos los que se mencionan en el “Pharmaceutical Excipients Handbook’ citado anteriormente, asf como otros materiales tales como ingredientes activos que son adecuados para tales productos. A traves de las vfas del polvo, el lfquido, o ambas, se pueden incorporar ingredientes tanto activos como inactivos, si bien a menudo se prefiere la via del lfquido para los ingredientes activos por motivos de eficiencia del material y control de localizacion.
Gracias a su capacidad para gestionar una gama de materiales farmaceuticos y controlar tanto la composicion como la arquitectura a nivel local, 3DP se adapta de manera adecuada a la fabricacion de formas de dosificacion diffciles de falsificar, de acuerdo con la presente invencion.
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En un aspecto de la presente invencion, se crean caractensticas externas que se pueden usar para identificar, distinguir o autenticar un producto genuino de uno falsificado. En una realizacion, la superficie de la forma de dosificacion tiene una textura uniforme que se puede usar para identificarla.
Es posible obtener una forma de dosificacion de este tipo utilizando 3DP, en donde la textura es resultado de la resolucion del proceso. Como se ha mencionado anteriormente, la resolucion global de la estructura creada es funcion del tamano de la partmula de polvo, el tamano de la gotita de lfquido, la balfstica de la gotita-polvo, los parametros de impresion (espaciados de gota en X, Y, Z), y las propiedades del material. De estos factores, el grosor de capa (es decir, espaciado de gotas en la direccion Z) puede ser el parametro mas importante, aun cuando se pueden utilizar otros factores. En terminos generales, el grosor de capa en un trabajo de impresion debe ser mayor que el tamano de partmula del polvo que se emplea, con el fin de facilitar la extension del polvo y prevenir los danos en la superficie de la nueva capa o el desvm del material subyacente. En consecuencia, el grosor de capa puede estar comprendido en el intervalo de 50 a 1000 pm de tamano, preferiblemente 100 a 500 pm. Las formas de dosificacion producidas usando grosores de capa dentro de estos intervalos tenderan a generar una textura laminar en los lados que habitualmente resulta evidente a simple vista. La textura es especialmente evidente en cualquier superficie curva en la cara superior o inferior de la forma de dosificacion.
Por lo general, las formas de dosificacion creadas con el uso de 3DP pueden mostrar multiples niveles de textura que se pueden utilizar para distinguir la forma de dosificacion de potenciales falsificaciones. Puede ser posible identificar a simple vista el texturizado asociado con cualquiera o todos los espaciados de gota (X, Y, Z). Mediante el empleo de dispositivos apropiados, por ejemplo un microscopio electronico, es posible detectar elementos de textura mas pequenos relacionados con el tamano de la partmula de polvo y la microestructura resultante de la pieza impresa. Con el empleo de tales dispositivos puede ser posible observar una forma de dosificacion creada por 3DP con una magnificacion suficiente que permita ver tanto la textura asociada con el espaciado de gotas (y el tamano de gota) como la textura asociada con el tamano de la partmula de polvo.
Es necesario senalar que un trabajo de impresion determinado puede no estar limitado a un unico conjunto de estos parametros para la totalidad de la estructura que se debe crear. Si se desea, se puede modificar cualquiera o todos los espaciados de gotas en regiones determinadas del trabajo de impresion. Este abordaje puede ser deseable, por ejemplo, para mejorar la resolucion de las regiones superior e inferior de una forma de dosificacion con superficies curvas, o para la fabricacion de formas de dosificacion usando multiples polvos o mezclas de polvos en diferentes zonas del dispositivo. Como podran apreciar los expertos en la tecnica, existen tambien otras variaciones en torno a este tema. Se pueden lograr otras variaciones del texturizado laminar usando otros procedimientos de SFF, tal como lo reconoceran los expertos en la tecnica.
En otra realizacion de la presente invencion, la forma de dosificacion puede tener un texto, logotipos u otras marcas superficiales que pueden estar definidas por regiones concretas con caractensticas superficiales en relieve o bajorrelieve, o que pueden estar definidas por patrones de colores, marcadores qrnmicos o combinaciones de los mismos.
Si se emplea un procedimiento tal como 3DP, es posible crear regiones en relieve o bajorrelieve mediante la inclusion o exclusion espedficas de gotas de lfquido en el patron impreso. Esta inclusion o exclusion de gotitas puede ser gestionada en la programacion inicial de instrucciones para el dispositivo de 3DP, tal como se ha descrito anteriormente. La resolucion sobre tales caractensticas depende de una serie de factores, pero por lo general se encuentra en el intervalo de 50 a 1.000 pm. Por consiguiente, el grosor de la lmea usada en cualquier texto, logotipo u otra marca superficial puede hallarse dentro de este intervalo y, de este modo, se puede utilizar para crear rasgos sutiles o destacados en la superficie de una forma de dosificacion que puedan distinguirla de las falsificaciones.
Cabe la posibilidad de crear caractensticas de resolucion similar que incorporen colores o marcadores qrnmicos. Esto se puede lograr imprimiendo las formas de dosificacion usando dos o multiples lfquidos para aglutinar el polvo. En este caso, el primer lfquido contiene el marcador qrnmico y se puede depositar de manera espedfica dentro de un patron de lmea que constituye el texto, logotipos u otro tipo de marca superficial que se desee. El segundo lfquido no contiene un marcador qrnmico o contiene un marcador qrnmico diferente del primero, y se puede utilizar para aglutinar el resto de la forma de dosificacion. Se puede usar un metodo similar con tantos lfquidos y marcadores qrnmicos como sean necesarios para alcanzar los efectos deseados de crear la forma de dosificacion y las caractensticas superficiales. Marcadores qrnmicos segun este metodo pueden incluir tinciones, pigmentos, sustancias que cambian de color, sustancias UV-activas o fluorescentes, ingredientes farmaceuticos activos o inactivos, o cualquier otro elemento qrnmico apropiado que se pueda distinguir de los materiales que lo rodean empleando una tecnica adecuada. Estas caractensticas pueden ser tan simples como un patron de puntos o tan intrincadas como un patron de codigo de barras apto para ser lefdo por un escaner.
Figura 1 ilustra una forma de dosificacion 100 con multiples regiones 110 que se distinguen por el uso de diferentes marcadores qrnmicos. Estos marcadores estan presentes tanto en la superficie externa de la forma de dosificacion como en el interior, tal como se muestra en la vista de seccion transversal.
De acuerdo con la presente invencion, puede ser deseable que los rasgos de identificacion de las formas de dosificacion puedan ser observados tras la exposicion a otras sustancias, como resultado de un cambio ffsico o
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qmmico. Dicho cambio puede incluir la disolucion preferencial de un material, o la reaccion qmmica de un material para modificar propiedades tales como el color o la firma espectroscopica, o cualquier otro cambio semejante capaz de aumentar u ofrecer un contraste entre la region de identificacion y las zonas circundantes de la forma de dosificacion. En una version de esta realizacion, la sustancia que efectua el cambio puede ser un arffculo de uso relativamente frecuente en el ambito domestico que incluye un elemento qmmico deseado, entre los que se incluyen bicarbonato sodico (soda de hornear), vinagre (acido acetico diluido), licores fuertes tales como vodka (40% de etanol), alcohol de frotar (isopropanol diluido), leche (lactosa, crema, protema de la leche), zumos (acido cftrico, fructosa), aceite para cocinar, agua mineral con gas (acido carbonico), azucar (sacarosa), lejfa para lavar (hipoclorito sodico), leche de magnesia (hidroxido de magnesio), o sal (cloruro sodico). Tal como se reconoce en las tecnicas de qmmica, se pueden utilizar otras sustancias de uso domestico.
Las tecnicas que se pueden usar para discernir las caractensticas distintivas de la presente invencion incluyen observacion directa a simple vista, microscopia optica, microscopia electronica, espectroscopia infrarroja (micro- FTIR), espectroscopia micro-Ramam, perfilometna de superficie o cualquier otra tecnica anafftica capaz de distinguir diferencias ffsicas o qmmicas a la resolucion de los rasgos que se describen en este documento. Se contempla la posibilidad de que determinadas mejoras de la resolucion del proceso de fabricacion o del equipo anafftico permitan el uso de caractensticas distintivas de menor tamano que las descritas en este documento.
En otra realizacion de la presente invencion, la forma de dosificacion puede comprender una estructura superior inusual tal como “bola en una jaula”, “eslabones de cadena”, “interseccion de esferas”, u otras formas complejas que puedan ser diffciles de reproducir o falsificar. Las estructuras de este tipo se pueden fabricar usando un procedimiento SFF tal como 3DP mediante la introduccion de instrucciones para la maquina de suficiente complejidad y seleccionando materiales y parametros de impresion con suficiente resolucion para capturar la forma compleja deseada. Como se ha mencionado anteriormente, las instrucciones para la maquina pueden derivarse de una serie de fuentes, incluida la conversion de un diseno CAD u otro modelo solido. Para la 3DP, la correspondencia de los conjuntos de materiales y parametros de impresion para conseguir una resolucion particular se puede llevar a cabo mediante la prueba sistematica de los tres espaciados de gotitas (X, Y, Z) y el volumen de la gotita para ajustar el nivel de saturacion de ffquido obtenido localmente en el polvo. Los expertos en la tecnica conocen y utilizan habitualmente este metodo. En una realizacion relacionada, la forma de dosificacion se puede fabricar durante el mismo proceso, y con materiales similares a los de un contenedor semejante a un envase de acondicionamiento, lo que da como resultado una estructura dentro de una estructura. Puede ser deseable fabricar una estructura de este tipo a traves de 3DP.
Las formas de dosificacion “bola en una jaula” 200, “eslabones de cadena” 300 e “interseccion de esferas” 400 se ilustran en las Figuras 2, 3 y 4, respectivamente. En Figura 2, la bola 210 y la jaula 220 no estan unidas entre sf y pueden moverse libremente de manera independiente. De modo similar, en Figura 3, los eslabones de cadena 3l0 tambien pueden moverse independientemente y no estan unidos (aunque sf entrelazados). En Figura 4, las dos esferas 4l0 estan conectadas como una sola pieza solida, tal como estan los segmentos 510 de la forma de dosificacion 500 en Figura 5. La forma de dosificacion de forma anular 600 en Figura 6 define un unico canal axial junto con varios canales radiales en interseccion.
Figura 7 ilustra una forma de dosificacion 700 que comprende una estructura dentro de una estructura. En este caso, la estructura exterior se asemeja a las dos piezas 710 y 720 de una capsula y el interior esta relleno tanto con polvo suelto 730 como con otras estructuras esfericas 740. Una forma de dosificacion de este tipo se puede fabricar directamente por un procedimiento de SFF tal como 3DP.
La mayona de las formas de dosificacion convencionales estan disenadas para que el paciente las pueda tragar con facilidad. En general, estas formas de dosificacion tienen formas redondeadas y no mas de una dimension longitudinal (como ocurre en las capsulas, comprimidos oblongos y capsulas de gel). Las formas de dosificacion descritas en este documento, con formas ffsicas globales inusuales, se pueden disenar teniendo en cuenta estas circunstancias. Segun la realizacion anterior, puede ser deseable crear una forma de dosificacion cuyo aspecto sea semejante al de una capsula, pero que incluya canales que atraviesen el dispositivo y que sean visibles como perforaciones en la superficie. De modo similar, puede ser deseable crear una estructura dentro de una estructura en la que la estructura interna comprenda una forma de dosificacion con formas aptas para la deglucion, y la estructura exterior comprenda una estructura de dispersion rapida cuya disolucion se preve que tenga lugar en la boca tras la administracion, o fuera del organismo (similar al acto de “abrir” un envase). En el caso de una forma de dosificacion de dispersion rapida en su totalidad, puede ser aceptable practicamente cualquier forma, puesto que no esta previsto que la forma de dosificacion sea tragada intacta y, por consiguiente, no requiere bordes redondeados ni dimensiones concretas.
La presente invencion proporciona formas de dosificacion con caractensticas internas unicas que puedan ser diffciles de reproducir. Se incorporan patrones tridimensionales dentro de las formas de dosificacion por medio de la localizacion espedfica de tinciones u otros marcadores ffsicos o qmmicos. Estos patrones se diferencian de las caractensticas y marcas superficiales que se han descrito anteriormente y no pueden apreciarse con la forma de dosificacion intacta. Adicionalmente, pueden extenderse de manera mas completa en el espacio del volumen de la forma de dosificacion, pudiendo constituir disposiciones tridimensionales complejas que sean no concentricas, asimetricas o muestren otras variaciones locales.
5
10
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20
25
30
35
40
45
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55
60
Estos patrones pueden extenderse de manera global por todo el dispositivo, o pueden estar confinados a regiones espedficas de las formas de dosificacion, o combinaciones de estas opciones. Despues de romper o dividir las formas de dosificacion, estos patrones pueden ser observados facilmente, o puede ser necesario exponerlos a sustancias qmmicas o habituales para observarlos, o pueden requerir el uso de equipos analtticos para la deteccion, o combinaciones de estas opciones. Por medio de la rotura o division de las formas de dosificacion pueden apreciarse multiples patrones por diferentes metodos. Se pueden disenar patrones tridimensionales para exponer patrones bidimensionales en las superficies interiores expuestas de las formas de dosificacion cuando estas se rompen o dividen a lo largo de ejes espedficos de las formas de dosificacion.
Con el empleo de un procedimiento como 3DP se pueden depositar multiples lfquidos en regiones preseleccionadas en el interior del dispositivo con el fin de crear patrones o caractensticas internas segun esta realizacion. Como se ha descrito anteriormente, uno o mas de estos lfquidos pueden contener los marcadores deseados y se pueden usar para imprimir un patron de gotitas apropiado para los fines de identificacion y definidos previamente en las instrucciones de la maquina. Las sustancias qmmicas elegidas y las tecnicas analfticas que pueden ser aplicables son similares a las descritas mas arriba para las caractensticas y marcas externas. Del mismo modo, tal como se ha descrito anteriormente, estas caractensticas pueden tener resoluciones en el intervalo de 50 a 1.000 pm y pueden ser tan simples como un patron de puntos o tan intrincadas como un patron de codigo de barras. Estas caractensticas pueden apreciarse facilmente, o pueden requerir ser expuestas a sustancias qmmicas, incluidos los artfculos de uso domestico. Se considera que el uso de caractensticas de menor tamano, basado en tecnologfa de impresion y equipos analtticos con mayor resolucion que la disponible en la actualidad, esta comprendido dentro del ambito de la presente descripcion.
Las formas de dosificacion estan disenadas para partirse en una o multiples maneras predeterminadas para exponer los patrones internos usados para su autenticacion. Con el empleo de 3DP se pueden crear estas formas de dosificacion a traves del diseno de una separacion mayor entre gotitas o eliminando las gotitas del todo, u otras modificaciones de la estructura o composicion a lo largo de la lmea de fractura disenada. Al igual que en el caso de las caractensticas descritas anteriormente, los detalles de la lmea de fractura se pueden definir en el conjunto inicial de instrucciones de la maquina para generar formas de dosificacion. La identificacion de parametros concretos para una lmea de fractura efectiva se puede obtener por iteracion. En el caso de un espaciado mas ancho para las gotitas a lo largo de la lmea de fractura, el ensayo se puede llevar a cabo usando multiplos del espaciado normal entre gotitas hasta alcanzar las propiedades deseadas. En el caso de la exclusion de gotitas, el ensayo de puede realizar eliminando gotitas con una frecuencia creciente a lo largo de la lmea de fractura deseada, por ejemplo, dejando de imprimir una de cada cinco, o una de cada cuatro o una de cada tres gotitas que se impriminan normalmente en ese espacio. Tal como lo reconocen los expertos en la tecnica, es posible tambien utilizar otros abordajes o metodologfas para obtener los resultados deseados.
En una realizacion, se puede generar un patron interno que este situado inmediatamente bajo la superficie externa de la forma de dosificacion, de modo que permita la observacion del patron a traves de la superficie externa. En una variacion de esta realizacion, la forma de dosificacion se puede crear mediante una etapa inicial de SFF tal como 3DP y un procesamiento posterior tal como compresion. En esta variacion, el patron puede no ser apreciable en el intermedio de la forma de dosificacion resultante del proceso SFF, pero puede hacerse visible en la forma de dosificacion final resultante de la compresion.
Anteriormente, se han citado algunos ejemplos de patrones y estructuras internas. En la Figura 1, el patron exterior de marcadores qmmicos 110 mostrado refleja tambien el patron interno de la forma de dosificacion. En las Figuras 2, 3 y 7 se crean estructuras ffsicas que son internas con respecto a las restantes.
Figura 8 contiene multiples vistas de una forma de dosificacion 800 con patrones internos que pueden observarse rompiendo o dividiendo la forma de dosificacion 800. Estos patrones incluyen letras y numeros que estan situados a lo largo de diferentes ejes 810 de la misma forma de dosificacion, codigos de lote 820 y otros patrones internos 830 que pueden ser usados para identificacion.
Un aspecto adicional mas de la presente invencion incluye el uso de tecnicas de fabricacion de formas libres solidas (SFF) para producir formas de dosificacion que resultan diffciles de falsificar. En una realizacion preferida, la tecnica SFF usada puede ser la impresion tridimensional (3DP). Aunque los ejemplos de esta descripcion se detallan en su mayor parte en terminos de impresion tridimensional, se pueden utilizar otras tecnicas de SFF, de acuerdo con el conocimiento de la correspondiente tecnica de procesamiento. En estos procesos de SFF, la capacidad para cambiar y fabricar rapidamente un prototipo de una nueva version de una forma de dosificacion se considera conveniente para los intentos de combatir la falsificacion farmaceutica. De manera similar, la capacidad de combinar una o multiples tecnicas SFF con procedimientos mas tradicionales tales como compresion, recubrimiento y el acabado o impresion de superficie tambien es ventajosa en la creacion de formas de dosificacion con multiples caractensticas que se pueden usar para la autenticacion.
Se puede utilizar un metodo de autenticacion de formas de dosificacion de la presente invencion. Este metodo puede incluir la correspondencia de un patron interno o externo, tales como los descritos anteriormente, con un estandar de referencia. El estandar se puede proporcionar en el prospecto de envase o se puede acceder al mismo a traves de una conexion segura de Internet u otro medio. El metodo puede requerir la introduccion de informacion
en un formulario localizado en la red, tales como uno o multiples codigos del producto del acondicionamiento primario y la seleccion de uno o multiples patrones internos o externos de la forma de dosificacion en base a un listado de muchos patrones disponibles en el formulario. Los codigos de producto o los patrones internos o externos pueden derivarse de manera aleatoria a partir de un conjunto mucho mayor de opciones disponibles, con un 5 porcentaje bajo de las combinaciones totales que se utilizan en cualquier momento. La tecnica de autenticacion puede incluir la separacion y adicion de los dfgitos individuales de uno o multiples codigos numericos para obtener un segundo valor, por ejemplo, 19704 generana el numero 21. El codigo numerico puede estar en la superficie o el interior de la forma de dosificacion, y la suma de los dfgitos del codigo puede corresponder con la cantidad o concentracion de un marcador qmmico usado para indicar el codigo. Puede ser deseable que los patrones internos o 10 externos o codigos sean escaneados usando un escaner de ordenador, un lector de codigos de barras u otro dispositivo adecuado para la captura de las caractensticas del patron o codigo, con suficientes resolucion y detalle para permitir una identificacion apropiada.
Las secciones anteriores describen una serie de aspectos de la presente invencion que pueden funcionar por sf solos o combinados para intentar disuadir la falsificacion farmaceutica. Cabe esperar que se prefieran 15 combinaciones de uno o mas de los aspectos enumerados anteriormente en la practica de la presente invencion, dado que ofrecen multiples niveles de proteccion contra potenciales falsificaciones.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion impresa de manera tridimensional (3DP) que comprende:
    a) una matriz solida que comprende al menos un ingrediente activo y al menos un ingrediente inactivo;
    b) al menos uno o multiples marcadores qmmicos que definen uno o multiples patrones tridimensionales internos que se pueden usar para autenticar la forma de dosificacion;
    en donde el o los multiples patrones tridimensionales internos
    i. forman estructuras tridimensionales complejas que son no concentricas, asimetricas o muestran alguna otra variabilidad local,
    ii. se extienden de manera global a lo largo de la forma de dosificacion, estan confinadas a regiones espedficas de la forma de dosificacion, o una combinacion de estas opciones, y
    iii. no se pueden observar por completo con la forma de dosificacion intacta; y
    en la que el o los multiples marcadores qmmicos se seleccionan del grupo que consiste en tinciones, pigmentos, sustancias que cambian de color, sustancias UV-activas y sustancias fluorescentes; y
    c) una o multiples lmeas de fractura;
    en donde la forma de dosificacion esta disenada para romperse de una o multiples maneras predeterminadas para poner en evidencia el o los multiples patrones tridimensionales internos citados.
  2. 2. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 1, en la que uno o multiples marcadores qmmicos resultan imperceptibles a simple vista.
  3. 3. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 1, en la que uno o multiples patrones internos son detectables inmediatamente bajo la superficie exterior de la forma de dosificacion.
  4. 4. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 1 que comprende, ademas, una caractenstica externa que se usa para identificar, distinguir o autenticar una forma de dosificacion genuina de una falsificada.
  5. 5. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 4, en la que la caractenstica externa comprende un logotipo, regiones espedficas con caractensticas superficiales en relieve o bajorrelieve, un patron de color, un patron de marcador qmmico, o una combinacion de los mismos.
  6. 6. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 1, en la que tras la rotura o la division de la forma de dosificacion el o los multiples patrones tridimensionales internos resultan facilmente apreciables, requieren ser expuestos a una sustancia qmmica o habitual para su observacion, exigen el uso de un equipo analftico para su deteccion, o una combinacion de estas opciones.
  7. 7. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 1, en la que la forma de dosificacion comprende una o multiples piezas engranadas.
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