JP2021524499A - ラノステロールプロドラッグ化合物の結晶形及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
特に説明しない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は下記の意味を含む。一つの特定の句又は用語は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。
約10〜20mgの試料をXRPDの検出に用いる。
詳細なXRPDパラメータは下記の通りである:
X線管:Cu,kα,(λ=1.54056Å)
管電圧:40kV、管電流:40mA
発散スリット:0.60mm
センサスリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:4〜40deg
ステップ角:0.02deg
ステップ幅:0.12秒
試料パン回転数:15rpm
測定方法:約10〜20mgの試料をDVSサンプルパンに取って検出する。
温度:25℃
平衡dm/dt:0.01%/min(時間:10min、最長:180min)
乾燥:0%RH、120min
RH(%)測定の勾配:10%
RH(%)測定の勾配範囲:0%〜90%〜0%
吸湿性評価の分類は以下の通りである:
混合物BB−1−1を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件カラム:Chiralpak AD−3 150×4.6mm I.D.,3μm;移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のジエタノールアミン);勾配:5分間でBは5%から40%に達し、B40%で2.5分間で、次にB5%で2.5分間であり;流速:2.5mL/min;カラム:35℃;波長:220nm)で分離して、化合物BB−1を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 5.06〜5.15(m,1H),5.10(brt、J=7.2Hz、1H)、3.20〜3.22(m、1H)、3.24(dd、J=11.5、4.5Hz、1H)、1.64〜2.09(m、15H)、0.77〜1.57(m、29H)、0.65〜0.72ppm(m、3H)。
基質35.2gの化合物BB−1を無水ジクロロメタン550mLに溶解させ、22.8gのサリチル酸を添加し、次に、39.2gのDCCを添加し、最後に23.2gのDMAPを添加して、白色の懸濁液を得、35℃昇温させ、96時間反応させた。TLCで、少量の原材料が残っていることを検出し、反応を停止させ、濾過し、150mLのジクロロメタンで濾過残留物を洗浄し、濾液を合わせ、スピン乾燥させて粗残留物を得た。粗生成物の残留物に500mLのメタノールを添加し、16時間還流させて白色の懸濁液を得、15℃に冷却させ、濾過して白色の固体を得、XRPDで検出して式(I)化合物のA結晶形を得た。
実験材料:
SMS DVS Advantage動的水蒸気吸着計
実験方法:
式(I)化合物のA結晶形10〜15mgをDVSサンプルパンに取って測定した。
実験結果:
式(I)化合物のA結晶形のDVSスペクトルは図4に示す通りであり、△W=0.747%であった。
実験結論:
式(I)化合物のA結晶形が25℃及び80%のRH下における吸湿性重量増加は0.747%であり、吸湿性はややあった。
式(I)化合物のA結晶形を以下の3つの条件下に置き、異なる時点でサンプリングして特性、XRPD、含有量及び関連物質を検出して調査した。研究条件と検出項目は表3に示す通りであった。
式(I)化合物のA結晶形10mgを正確に秤量して、サンプルボトルに置き、薄層に広げた。60℃、92.5%RHの条件下でサンプリングし、ボトル口を直接的にアルミホイルで包み、アルミホイルに小さな穴を開けて、サンプルが環境の空気と十分に接触できることを保証し、それぞれ乾燥箱と飽和硝酸カリウム溶液を入れたグラス缶に入れた。光照射させたサンプル(開口、アルミホイルで覆われていない)と光照射させた対照品(開口、サンプルボトル全体がアルミホイルで覆われている)を光照射箱に入れた。各時点でそれぞれ2部を秤量し、正式的の試験サンプルにした。又、式(I)化合物のA結晶形を約5mg秤量してXRPDで検出し、サンプルボトルをアルミホイルで包み、アルミホイルに小さな穴を開け、同じく対応する乾燥箱と飽和硝酸カリウム溶液を入れたグラス缶に入れた。
カラムモデル:Ultimate XB−C18 3.0*50mm、3um;移動相:0.5mlのTFAを1Lの水(溶媒A)に添加し、及び0.4mlのTFAを1Lのアセトニトリル(溶媒B)に添加し、95%〜100%(溶媒B)の溶出勾配を2分以上使用し、100%で13分間保持させた。流速は1.5ml/分であり;カラム温度は30℃であった。
実験結果と結論:結晶形は実験後変化しておらず、その安定性は良好であった。
本研究では、ニュージーランド白ウサギ(体重は2kgを超え、年齢は12週齢を超える)を実験動物として使用し、各化合物の研究では、2匹のニュージーランド白ウサギを使用し、各ウサギには、左右両眼に50μLの点眼薬を点眼し、3つの眼は眼房水を収集するために使用し、もう1つの眼はスペアとして使用した。点眼薬の配合は、1.2%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(E5仕様)、20.5%のポロキサマー(P407仕様)、1.6%のポロキサマー(P188仕様)であり、化合物の調製濃度は5mMであり、点眼薬は均一な懸濁液であった。点眼薬をウサギの眼に点眼した後、それぞれ投与後0.5、2、4及び6時間後で前眼房水を採取し、毎回サンプルを採取する体積は50μLを超えず、動物は毎回サンプルを採取する前に、軽度の麻酔をかけ、各時点は3つのサンプルであった。採取した眼房水サンプルは採取後直ちにドライアイスに入れて保存するか、又は−80±10℃の冷蔵庫に入れて保存した。サンプル採取完了後、動物を安楽死させた。サンプルはトリプル四重極質量分析計(API4000)を使用して化合物の濃度を分析した。表4及び表5は、生体内DMPKの分析・検出方法を示し;表6及び表7は、化合物ラノステロール(親薬物)とプロドラッグ化合物(各眼で250nM)を点眼した後の眼房水中の薬物濃度を示した。
新生ニュージーランドウサギP7日齢、普通のグレード、毎腹5匹の赤ちゃんウサギに1匹の母ウサギを配置して授乳させた。
実験ウサギはランダムで5つの群に分け、毎群には5匹の赤ちゃんウサギがあった。
2)モデル対照群(Model control group、MC):P10日目に、赤ちゃんウサギの首に20μmol/kg体重で亜セレン酸ナトリウム溶液(生理食塩水の中で)を皮下注射し、P15日後、右眼に薬物を含まないブランク点眼薬を1日3回、42日間連続して滴下した。
3)陽性対照群(Positive control group、PC):P10日目に、赤ちゃんウサギの首に20μmol/kg体重で亜セレン酸ナトリウム溶液(生理食塩水の中で)を皮下注射し、P15日後、右眼にカリニョウ点眼薬(日本参天製薬)を1日3回、42日間連続して滴下した。
4)ラノステロール点眼薬処理群(Lanosterol eye drops treatment group、LT):P10日目に、赤ちゃんウサギの首に20μmol/kg体重で亜セレン酸ナトリウム溶液(生理食塩水の中に)を皮下注射し、P15日後、右眼にラノステロール点眼薬を1日3回、42日間連続して滴下した。
5)ラノステロールプロドラッグ026点眼薬処理群(Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group、026、式(I)化合物):P10日目に、赤ちゃんウサギの首に20μmol/kg体重で亜セレン酸ナトリウム溶液(生理食塩水の中で)を皮下注射し、P15日後、右眼にラノステロールプロドラッグを1日3回、42日間連続して滴下した。
1)細隙灯顕微鏡写真:各群の亜セレン酸ナトリウムによって誘発されたニュージーランドウサギの各群に、それぞれ投与前、投与後7日目、14日目、21日目及び42日目で細隙灯顕微鏡で観察した;
2)体外水晶体透明度試験:最終日、動物の眼球を解剖して包被膜を含む水晶体を完全に分離し、水晶体を正方形の紙(2.12×2.12mm)に置き、写真は水晶体を通して撮影した正方形の鮮明さを示した。
3)グルタチオンペルオキシダーゼ(Glutathione peroxidase、GSH−PX)活性の検出:GSH−PX活性検出キット(NanJing JianCheng Bioengineering Institute)の説明書に記載されている方法を参照して分離された各群のウサギ水晶体のGSH−PX活性を検出した。実験データはSPSS統計ソフトウェアを利用してOne−Way ANOVA分析を行い、LSD法で各群間の比較を行い、統計学的差異レベルはp<0.05であった。
1)細隙灯顕微鏡観察:図5は、亜セレン酸ナトリウムがニュージーランド新生ウサギの水晶体に白内障を誘発できることを示した。細隙灯顕微鏡で観察し、ラノステロールプロドラッグ026点眼液投与42日目(図5−I)は投与前(図5−J)と比較して白内障の症状を有意に減少させた。しかし、カリニョウ点眼薬の投与前後(図5−E、5−F)及びラノステロール点眼薬の投与前後(図5−G、5−H)の白内障の症状には有意な変化がなかった。
2)体外水晶体透明度検出:図6は、投与42日後、亜セレン酸ナトリウムによって誘発されたニュージーランド新生ウサギ白内障モデルの各群の水晶体透明度を比較した。各写真の左側は左眼の水晶体(左眼は薬を投与せず、自己対照とした)であり、右側は右眼の水晶体(右眼は異なる群に従って投与した)であった。ラノステロールプロドラッグ026点眼液を42日間投与した後、右眼水晶体の透明度は自体の左眼よりも有意に高く、MC群の水晶体よりも有意に高かったが、NC群よりは依然として低かった。LT群の右眼の水晶体透明度は投与後有意な変化はなかった。
3)GSH−PX活性検出:42日間の投与後の各群の水晶体のGSH−PX活性検出結果(図7を参照)は、亜セレン酸ナトリウムを皮下注射した後、ウサギ水晶体のGSH−PX活性が有意に低下し、NC群と比較して統計学的差異(p<0.01)があった。ラノステロールプロドラッグ026点眼液と陽性対照薬カリニョウ点眼液は水晶体GSH−PX活性を高めることができ、MC群と比較して統計学的差異(p<0.01)があり、且つ、026の改善効果はカリニョウよりも有意(p<0.01)であった。水晶体GSH−PX活性に対するラノステロール点眼薬の効果は、026及びカリニョウほど良くなく、MC群と比較して統計学的差異がなかった(p>0.05)。
上記の結果は、ラノステロールプロドラッグ026点眼薬が、亜セレン酸ナトリウムによって誘発されるニュージーランド新生ウサギの白内障症状を緩和でき、水晶体の透明度と水晶体のGSH−PX活性を改善できることを示した。
ニュージーランド成体ウサギ2.0〜2.5kg、普通グレード、オス又はメス、合計25匹。
実験動物をランダムに5つの群に分け、各群に5匹であった。
1)正常対照群(Normal control group、NC):通常の飼育、薬は投与しなかった。
2)モデル対照群(Model control group、MC):313nmの紫外線を24時間照射してモデルを構築した後、右眼に薬物を含まないブランクの点眼薬を1日3回、42日間連続して滴下した。
3)陽性対照群(Positive control group、PC):313nmの紫外線を24時間照射してモデルを構築した後、右眼にカリニョウ点眼薬(日本参天製薬)を1日3回、42日間連続して滴下した。
4)ラノステロール点眼薬処理群(Lanosterol eye drops treatment group、LT):313nmの紫外線を24時間照射してモデルを構築した後、右眼にラノステロール点眼薬を1日3回、42日間連続して滴下した。
5)ラノステロールプロドラッグ026点眼薬処理群(Lanosterolprodrug 026 eye drops treatment group、026):313nmの紫外線を24時間照射してモデルを構築した後、右眼にラノステロールプロドラッグ点眼薬を1日3回、42日間連続して滴下した。
1)細隙灯顕微鏡写真:各群はモデルを構築した後、それぞれ投与前、投与後7日目、14日目、21日目及び42日目で細隙灯顕微鏡で観察した;
2)体外水晶体透明度検出:最終日、動物の眼球を解剖して包被膜を含む水晶体を完全に分離し、水晶体を正方形の紙(2.12×2.12mm)に置き、写真は水晶体を通して撮影した正方形の鮮明さを示した。
3)グルタチオンペルオキシダーゼ(Glutathione peroxidase、GSH−PX)活性の検出:GSH−PX活性検出キット(NanJing JianCheng Bioengineering Institute)の説明書に記載されている方法を参照して分離された各群のウサギ水晶体のGSH−PX活性を検出した。実験データはSPSS統計ソフトウェアを利用してOne−Way ANOVA分析を行い、LSD法で各群間の比較を行い、統計学的差異レベルはp<0.05であった。
1)細隙灯顕微鏡観察:図8は、紫外線がニュージーランドウサギの水晶体に白内障を誘発できることを示した。細隙灯顕微鏡で観察し、ラノステロールプロドラッグ026点眼液投与42日目(図8−I)は投与前(図8−J)と比較して白内障の症状を有意に減少させた。しかし、カリニョウ点眼薬の投与前後(図8−E、8−F)及びラノステロール点眼薬の投与前後(図8−G、8−H)の白内障の症状には有意な変化がなかった。
2)体外水晶体透明度検出:図9は、投与42日後、紫外線によって誘発されたニュージーランドウサギ白内障モデルの各群の水晶体透明度を比較した。各写真の左側は左眼の水晶体(左眼は薬を投与せず、自己対照とした)であり、右側は右眼の水晶体(右眼は異なる群に従って投与した)であった。ラノステロールプロドラッグ026点眼液を42日間投与した後、右眼水晶体の透明度は自体の左眼よりも有意に高く、MC群の水晶体よりも有意に高かったが、NC群よりは依然として低かった。LT群の右眼の水晶体透明度は投与後有意な変化がなかった。
3)GSH−PX活性検出:42日間の投与後の各群の水晶体のGSH−PX活性検出結果(図10を参照)は、紫外線を照射した後、ウサギ水晶体のGSH−PX活性が有意に低下し、NC群と比較して統計学的差異(p<0.01又はp<0.05)があった。ラノステロールプロドラッグ026点眼液と陽性対照薬カリニョウ点眼液は水晶体GSH−PX活性を高めることができ、MC群と比較して統計学的差異(p<0.01)があり、且つ、026の改善効果はカリニョウよりも有意(p<0.05)であった。水晶体GSH−PX活性に対するラノステロール点眼薬の効果は、026及びカリニョウほど良くなく、MC群と比較して統計学的差異はなかった(p>0.05)。
上記の結果は、ラノステロールプロドラッグ026点眼薬がニュージーランドウサギの紫外線によって誘発される白内障症状を緩和し、水晶体の透明度と水晶体のGSH−PX活性を改善できることを示した。
Claims (9)
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:8.60±0.2°、9.38±0.2°、10.57±0.2°、12.54±0.2°、14.43±0.2°、15.06±0.2°、17.22±0.2°及び25.18±0.2°において特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載のA結晶形。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:4.350°、8.598°、9.383°、10.566°、12.542°、13.448°、14.428°、14.591°、15.063°、15.453°、15.820°、16.803°、17.216°、20.985°、21.181°、22.225°、22.601°、22.856°、23.726°、24.039°、24.534°、25.185°、25.514°、25.935°、26.570°、27.867°、28.125°、28.416°、29.114°、29.445°、31.914°、33.710°、34.297°、34.329°、36.014°、36.108°及び38.196°において特徴的な回折ピークを有する、請求項2に記載のA結晶形。
- XRPDスペクトルが図1に示す通りである、請求項3に記載のA結晶形。
- 示差走査熱量曲線(DSC)が151.75±3℃において一つの吸熱ピークの開始点を有する、請求項1から4のいずれか1項に記載のA結晶形。
- DSCスペクトルは図2に示す通りである、請求項5に記載のA結晶形。
- 熱重量分析曲線は(TGA)が151.57±3℃の際に重量が0.04540%減少する、請求項1から4のいずれか1項に記載のA結晶形。
- TGAスペクトルは図3に示す通りである、請求項7に記載のA結晶形。
- 眼科疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1から8のいずれか1項に記載のA結晶形の使用。
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