TW202315604A - 藥物組合物、其製備方法及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種藥物組合物及其製備方法和應用。所述藥物組合物包括如下組分：式I所示化合物、羥丙基甲基纖維素、苯扎氯銨和pH調節劑。所述藥物組合物可用於製備預防或治療白內障的藥物。本發明提供的藥物組合物具有良好的光照和高溫穩定性，可以室溫保存，便於患者使用，其pH、滲透壓接近眼內環境，細微性分佈均勻，能夠給予患者良好的舒適性。

Description

藥物組合物、其製備方法及其應用
本發明屬於醫藥領域，具體關於一種藥物組合物及其製備方法和應用。
白內障屬於眼睛的疾病，發生在眼球內的晶狀體上，晶狀體的渾濁統稱為白內障。老化、遺傳、代謝異常、外傷、輻射、中毒和局部營養不良等都可引起晶狀體囊膜損傷，使其滲透性增加，喪失屏障作用，或導致晶狀體代謝紊亂，使晶狀體蛋白發生變性，形成混濁。如果眼球的晶狀體從透明變成不透明，影響到眼睛接收光，就會影響眼睛的視力。在眼球渾濁較輕時對視力的影響較輕，隨著渾濁的程度逐漸加深，視力也會隨之降低，嚴重時會導致失明。白內障是最常見的致盲眼病之一，它是導致失明的主要因素。由於白內障形成的機制尚不明確，藥物治療至今未取得突破性進展。因此，目前唯一確定有效的治療方法就是手術治療。
儘管白內障手術方式的不斷進步為白內障的治療提供了巨大的幫助，但手術治療的治癒率仍然遠遠低於發生率，存在發生嚴重併發症的可能。另一方面，白內障的手術治療成本十分高昂，會給患者和醫療保險體系帶來巨大的負擔。因此藥物的防治起到舉足輕重的作用。
目前，臨床上針對白內障的治療藥物包括：①醛糖還原酶抑制劑，如卡他林（卡他靈、卡林優、白內停）、法可林、苄達賴氨酸等；②抗氧化損傷藥物，如谷胱甘肽、牛磺酸、阿司匹林等；③營養代謝類藥物，如維生素類、類胡蘿蔔素等；④中藥複方包括石斛夜光丸、杞菊地黃丸、石決明散等。但這些治療白內障的藥物經長期臨床試驗證實，只能延緩白內障的病情惡化，不能使病情逆轉，從而治療白內障。因此，臨床上非常需要安全、療效好、眼內穿透力強、性質穩定的新品種眼科外用抗白內障藥物。
羊毛甾醇是富集於晶狀體內的兩親性分子，它是由羊毛甾醇合酶（LSS）在膽固醇合成途徑中的一個關鍵的環化反應來合成，能夠降低晶狀體蛋白的異常聚集，使其重新規則排列從而恢復晶體透明。已有研究表明，在晶狀體中可以檢測到羊毛甾醇合酶。此外，在Shumiya白內障大鼠研究中，羊毛甾醇合酶和法尼基二磷酸法尼基轉移酶1（FDFT1）的純合突變特定組合可以減輕晶狀體中膽固醇的水平，並導致白內障。此外，羊毛甾醇在體外和細胞水平可以顯著降低預形成的晶狀體蛋白質聚集體；在體內水平也證實，羊毛甾醇可以使白內障的病情逆轉，晶狀體變的澄清透明，是預防和治療白內障的新分子。
WO2020177714公開了一種羊毛甾醇前藥化合物的製劑處方，其可以減輕白內障症狀、提高晶狀體透明度以及晶狀體GSH-PX活性。但是該處方製程操作複雜，且穩定性較差，不易常溫保存，而且患者在使用時發現舒適度欠佳。因此，臨床上急需要開發一種製程操作簡單，處方穩定性強，並且對於患者來說舒適性更好的組合物或製劑處方。
針對先前技術存在的不足，本發明的目的在於提供一種藥物組合物及其製備方法和應用。該藥物組合物具有良好的光照和高溫穩定性，可用於製備預防或治療白內障或飛蚊症的藥物。
為達此目的，本發明採用以下技術方案。
第一方面，本發明提供一種藥物組合物，包括如下組分： 式I所示化合物、羥丙基甲基纖維素、苯扎氯銨和pH調節劑；
Figure 02_image001
式I。
本發明通過研究發明，將式I所示化合物與羥丙基甲基纖維素（HPMC）、苯扎氯銨和pH調節劑配合，能夠顯著提高式I所示化合物的穩定性，從而獲得品質穩定的藥物組合物。
在本發明一些實施方式中，所述藥物組合物包括如下重量份數的組分： 式I所示化合物0.01~4份（例如可以是0.01份、0.05份、0.1份、0.3份、0.5份、0.8份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份或4份等）、羥丙基甲基纖維素2~12份（例如可以是2份、3份、5份、8份、10份或12份等）、苯扎氯銨0.05~0.06份（例如可以是0.05份、0.052份、0.053份、0.055份、0.056份、0.058份或0.06份等）和pH調節劑1~20份（例如可以是1份、2份、3份、5份、8份、10份、12份、15份、18份或20份等）； 所述藥物組合物的pH為6-8；例如可以是6、6.2、6.5、6.8、7、7.2、7.5、7.8或8等。
在本發明一些實施方式中，所述藥物組合物中式I所示化合物的濃度為0.01-4 mg/mL；較佳為0.1 mg/mL、0.2 mg/mL、0.3 mg/mL、0.4 mg/mL、0.5 mg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、3 mg/mL或4 mg/mL。
在本發明一些實施方式中，所述pH調節劑選自氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、硼酸、硼砂、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀中的一種或至少兩種的組合。
在本發明一些實施方式中，所述藥物組合物還包括增溶劑。
在本發明一些實施方式中，所述藥物組合物中增溶劑的重量份數為10~50份；例如可以是10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份或50份等。
在本發明一些實施方式中，所述增溶劑選自聚山梨酯-80、甘油、氫化蓖麻油-RH40、聚乙二醇400、羥丙基-β-環糊精和泊洛沙姆188中的一種或至少兩種的組合。
在本發明一些實施方式中，所述藥物組合物包括如下重量份數的組分： 式I所示化合物2份、羥丙基甲基纖維素6份、硼酸16.5份、硼砂2份和苯扎氯胺0.05份； 或者，式I所示化合物2份、羥丙基甲基纖維素6份、聚山梨酯-80 40份、硼酸16份、硼砂1.6份和苯扎氯胺0.05份； 或者，式I所示化合物2份、羥丙基甲基纖維素6份、氫化蓖麻油-RH40 10份、硼酸17份、硼砂1.7份和苯扎氯胺0.05份。
第二方面，本發明提供一種藥物組合物，包括如下重量份數的組分： 式I所示化合物2份、羥丙基甲基纖維素6份、甘油25份和苯扎氯胺0.05份； 或者，式I所示化合物2份、羥丙基甲基纖維素6份、氫化蓖麻油-RH40 10份、聚山梨酯-80 40份、甘油25份和苯扎氯胺0.05份。
在本發明一些實施方式中，式I所示化合物的粒徑＜90 μm，較佳≤50 μm。
在本發明一些實施方式中，或式I所示化合物的細微性分佈為D90≤7 μm和/或D50≤4 μm。
在本發明一些實施方式中，式I所示化合物的D 90粒徑＜8 μm。
在本發明一些實施方式中，式I所示化合物的D 50粒徑≤3.5 μm。
在本發明一些實施方式中，所述藥物組合物的劑型為混懸劑、乳劑或凝膠劑，較佳為乳劑。
第三方面，本發明提供一種如第一方面或第二方面所述的藥物組合物的製備方法，所述製備方法包括：將式I所示化合物、羥丙基甲基纖維素、苯扎氯銨、任選地pH調節劑和任選地增溶劑按處方量混合均勻，得到所述藥物組合物。
需要說明的是，本發明中所述“任選地”是指有或者沒有對應的組分。當藥物組合物中含有對應的組分時，則製備方法中使用該組分；當藥物組合物中不含對應的組分時，則製備方法中不使用該組分。
在本發明一些實施方式中，所述製備方法包括如下步驟： （1）用注射用水溶解羥丙基甲基纖維素，得溶液I； （2）用注射用水溶解處方量的除羥丙基甲基纖維素和式I所示化合物之外的組分，然後加入到所述溶液I中，混合均勻，得溶液II； （3）取處方量的式I所示化合物，加入所述溶液II中，混合均勻，得溶液III；及 （4）將所述溶液III用注射用水定容至全量，得到所述藥物組合物。
較佳地，所述製備方法包括如下步驟： （1）用注射用水溶解羥丙基甲基纖維素，攪拌使其完全溶解，得溶液I； （2）用注射用水溶解處方量的除羥丙基甲基纖維素和式I所示化合物之外的組分，然後加入到所述溶液I中，加注射用水至90%處方量，攪拌均勻，得溶液II； （3）取處方量的式I所示化合物，加入所述溶液II中，得溶液III； （4）將所述溶液III用高壓均質機進行均質循環，得溶液IV；及 （5）將所述溶液IV用注射用水定容至全量，得到所述藥物組合物。
第四方面，本發明提供一種如第一方面或第二方面所述的藥物組合物在製備預防或治療白內障或飛蚊症的藥物中的應用。
與先前技術相比，本發明具有以下有益效果： 本發明提供的藥物組合物能夠用於預防或治療白內障、飛蚊症，其在4500Lx光照條件或60℃高溫條件下放置10天，pH、滲透壓保持穩定，有關物質和含量無明顯變化，具有良好的光照和高溫穩定性，可以室溫保存，便於患者使用。同時，該藥物組合物的pH、滲透壓接近眼內環境，細微性分佈均勻且D 50粒徑不超3.5 μm，能夠給予患者良好的舒適性。
下面通過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。本領域技術人員應該明瞭，所述具體實施方式僅僅是説明理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
實施例1
本實施例提供一種藥物組合物，成分如下表所示：
成分 用量（g）
式I所示化合物 2.0
HPMC 6.0
硼酸 16.5
硼砂 2
苯扎氯銨 0.05
水 定容至1000 mL
本實施例中所述藥物組合物的製備方法如下： （1）先用10%的煮沸注射用水將羥丙甲纖維素溶解，加入適量冷注射用水，攪拌使其完全溶解，得溶液I； （2）用適量的注射用水，攪拌溶解處方量的硼酸、硼砂和苯扎氯銨，然後加入溶液I中，加入注射用水至90%處方量，攪拌均勻，得溶液II； （3）稱取處方量的式I所示化合物，加入溶液II中，用高剪切乳化機以10000 r/min的速度分散10分鐘，分散均勻，得溶液III； （4）將溶液III用高壓均質機以250 bar的壓力均質循環一次，收集藥液，並用適量無菌注射用水沖洗高壓均質機管路，收集沖洗液，與藥液合併，得溶液IV； （5）用無菌注射用水將溶液IV定容至全量。
上述藥物組合物可進一步經如下步驟製備成滴眼液產品：取樣檢測pH、滲透壓、含量，合格後用低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶在無菌環境中分裝，每瓶5 mL藥液。
實施例2
本實施例提供一種藥物組合物，成分如下表所示：
成分 用量（g）
式I所示化合物 2.0
HPMC 6.0
聚山梨酯-80 40
硼酸 16
硼砂 1.6
苯扎氯銨 0.05
水 定容至1000 mL
本實施例中所述藥物組合物的製備方法如下： （1）先用10%的煮沸注射用水將羥丙甲纖維素溶解，加入適量冷注射用水，攪拌使其完全溶解，得溶液I； （2）用適量的注射用水，攪拌溶解處方量的硼酸、硼砂和苯扎氯銨，然後加入溶液I中，邊攪拌邊緩慢加入處方量的聚山梨酯-80，加入注射用水至90%處方量，攪拌均勻，得溶液II； （3）稱取處方量的式I所示化合物，加入溶液II中，用高剪切乳化機以10000 r/min的速度分散10分鐘，分散均勻，得溶液III； （4）將溶液III用高壓均質機以250 bar的壓力均質循環一次，收集藥液，並用適量無菌注射用水沖洗高壓均質機管路，收集沖洗液，與藥液合併，得溶液IV； （5）用無菌注射用水將溶液IV定容至全量。
上述藥物組合物可進一步經如下步驟製備成滴眼液產品：取樣檢測pH、滲透壓、含量，合格後用低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶在無菌環境中分裝，每瓶5 mL藥液。
實施例3
本實施例提供一種藥物組合物，成分如下表所示：
成分 用量（g）
式I所示化合物 2.0
HPMC 6.0
氫化蓖麻油-RH40 10
硼酸 17
硼砂 1.7
苯扎氯銨 0.05
水 定容至1000 mL
本實施例中所述藥物組合物的製備方法如下： （1）先用10%的煮沸注射用水將羥丙甲纖維素溶解，加入適量冷注射用水，攪拌使其完全溶解，得溶液I； （2）用適量的注射用水，攪拌溶解處方量的硼酸、硼砂和苯扎氯銨，然後加入溶液I中，邊攪拌邊緩慢加入處方量的氫化蓖麻油-RH40，加入注射用水至90%處方量，攪拌均勻，得溶液II； （3）稱取處方量的式I所示化合物，加入溶液II中，用高剪切乳化機以10000 r/min的速度分散10分鐘，分散均勻，得溶液III； （4）將溶液III用高壓均質機以250 bar的壓力均質循環一次，收集藥液，並用適量無菌注射用水沖洗高壓均質機管路，收集沖洗液，與藥液合併，得溶液IV； （5）用無菌注射用水將溶液IV定容至全量。
上述藥物組合物可進一步經如下步驟製備成滴眼液產品：取樣檢測pH、滲透壓、含量，合格後用低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶在無菌環境中分裝，每瓶5 mL藥液。
實施例4
本實施例提供一種藥物組合物，成分如下表所示：
成分 用量（g）
式I所示化合物 2.0
HPMC 6.0
甘油 25
苯扎氯銨 0.05
水 定容至1000 mL
本實施例中所述藥物組合物的製備方法如下： （1）先用10%的煮沸注射用水將羥丙甲纖維素溶解，加入適量冷注射用水，攪拌使其完全溶解，得溶液I； （2）用適量的注射用水，攪拌溶解處方量的苯扎氯銨，然後加入溶液I中，邊攪拌邊緩慢加入處方量的甘油，加入注射用水至90%處方量，攪拌均勻，得溶液II； （3）稱取處方量的式I所示化合物，加入溶液II中，用高剪切乳化機以10000 r/min的速度分散10分鐘，分散均勻，得溶液III； （4）將溶液III用高壓均質機以250 bar的壓力均質循環一次，收集藥液，並用適量無菌注射用水沖洗高壓均質機管路，收集沖洗液，與藥液合併，得溶液IV； （5）用無菌注射用水將溶液IV定容至全量。
上述藥物組合物可進一步經如下步驟製備成滴眼液產品：取樣檢測pH、滲透壓、含量，合格後用低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶在無菌環境中分裝，每瓶5 mL藥液。
實施例5
本實施例提供一種藥物組合物，成分如下表所示：
成分 用量（g）
式I所示化合物 2.0
HPMC 6.0
氫化蓖麻油-RH40 10
聚山梨酯-80 40
甘油 25
苯扎氯銨 0.05
水 定容至1000 mL
本實施例中所述藥物組合物的製備方法如下： （1）先用10%的煮沸注射用水將羥丙甲纖維素溶解，加入適量冷注射用水，攪拌使其完全溶解，得溶液I； （2）用適量的注射用水，攪拌溶解處方量的苯扎氯銨，然後加入溶液I中，邊攪拌邊緩慢加入處方量的氫化蓖麻油-RH40、聚山梨酯-80和甘油，加入注射用水至90%處方量，攪拌均勻，得溶液II； （3）稱取處方量的式I所示化合物，加入溶液II中，用高剪切乳化機以10000 r/min的速度分散10分鐘，分散均勻，得溶液III； （4）將溶液III用高壓均質機以250 bar的壓力均質循環一次，收集藥液，並用適量無菌注射用水沖洗高壓均質機管路，收集沖洗液，與藥液合併，得溶液IV； （5）用無菌注射用水將溶液IV定容至全量。
上述藥物組合物可進一步經如下步驟製備成滴眼液產品：取樣檢測pH、滲透壓、含量，合格後用低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶在無菌環境中分裝，每瓶5 mL藥液。
對比例1
提供一種藥物組合物，成分如下表所示：
成分 用量（g）
式I所示化合物 2.0
HPMC 6.0
泊洛沙姆188 16
泊洛沙姆407 205
苯扎氯銨 0.05
水 定容至1000 mL
所述藥物組合物的製備方法除使用泊洛沙姆188和泊洛沙姆407代替甘油外，其他與實施例4相同。
穩定性測試
（1）光照穩定性試驗：考察上述實施例和對比例提供的組合物的光照穩定性，所有進行光照因素考察的樣品均按市售包裝，在4500Lx條件下的光照培養箱MGC-100中放置，分別於0天、5天、10天取樣，按穩定性重點考察專案進行檢測。穩定性考察項目包括：性狀、細微性、細微性分佈、pH值、滲透壓、式I所示化合物含量測定、雜質含量測定，檢測結果如下表1所示。
（2）高溫穩定性試驗：察上述實施例和對比例提供的組合物的高溫穩定性，所有進行高溫因素考察的樣品均按市售包裝，在60℃條件下的101-1A數顯式電熱乾燥恆溫箱中放置，分別於0天、5天、10天取樣，按穩定性重點考察專案進行檢測。穩定性考察項目包括：性狀、細微性、細微性分佈、pH值、滲透壓、式I所示化合物含量測定、雜質含量測定，檢測結果如下表1所示。
表1
處方 考察專案 限度要求 光照試驗4500 Lx 高溫試驗60℃
0天 5天 10天 0天 5天 10天
實施例1 性狀 應為類白色混懸液體 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
pH值 應為6.0～8.0 7.04 7.07 7.03 7.04 7.05 7.00
細微性 大於50 μm的粒子不超過2個，不得檢出大於90 μm的粒子 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
滲透壓 滲透壓莫耳濃度應為270～330 mOsmol/kg 282 282 281 282 280 282
總雜（%） 總雜質不得超過8.0% 5.49 5.53 5.81 5.49 5.10 5.21
含量（%） 應為標示量的90.0～110.0% 105.86 103.6 99.12 105.86 104.56 99.64
細微性分佈 D 10（μm） 1.161 1.147 1.175 1.161 1.154 1.156
D 50（μm） 3.150 3.065 3.081 3.150 3.080 3.094
D 90（μm） 6.108 5.919 5.908 6.108 5.925 5.957
實施例3 性狀 應為類白色混懸液體 符合 規定 符合 規定 符合 規定 符合 規定 符合 規定 符合規定
pH值 應為6.0～8.0 6.96 6.95 6.91 6.96 6.95 6.69
細微性 大於50 μm的粒子不超過2個，不得檢出大於90 μm的粒子 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
滲透壓 滲透壓莫耳濃度應為270～330 mOsmol/kg 292 293 291 292 293 305
總雜（%） 總雜質不得超過8.0% 5.17 5.32 5.87 5.17 5.41 6.04
含量（%） 應為標示量的90.0～110.0% 105.94 104.65 102.84 105.94 105.50 101.58
細微性分佈 D10（μm） 1.116 1.099 1.103 1.116 1.085 1.079
D50（μm） 2.784 2.779 2.783 2.784 2.760 2.775
D90（μm） 5.433 5.449 5.443 5.433 5.434 5.450
實施例4 性狀 應為類白色混懸液體 符合 規定 符合 規定 符合 規定 符合 規定 符合 規定 符合規定
pH值 應為6.0～8.0 6.86 6.99 6.74 6.86 6.61 6.28
細微性 大於50 μm的粒子不超過2個，不得檢出大於90 μm的粒子 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
滲透壓 滲透壓莫耳濃度應為270～330 mOsmol/kg 290 290 288 290 287 290
總雜（%） 總雜質不得超過8.0% 5.79 6.20 6.41 5.79 5.39 5.44
含量（%） 應為標示量的90.0～110.0% 106.83 103.04 101.82 106.83 105.93 101.81
細微性分佈 D10（μm） 1.107 1.106 1.122 1.107 1.104 1.105
D50（μm） 2.941 2.855 2.893 2.941 2.873 2.861
D90（μm） 5.740 5.478 5.535 5.740 5.545 5.511
對比例1 性狀 應為類白色粘稠液體 符合 規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
pH值 應為6.0～8.0 7.07 6.90 6.63 7.07 3.23 2.91
細微性 大於50 μm的粒子不超過2個，不得檢出大於90 μm的粒子 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
總雜（%） 總雜質不得超過8.0% 5.40 6.28 6.24 5.40 5.89 6.67
含量（%） 應為標示量的90.0～110.0% 101.74 102.17 101.76 101.74 101.98 100.68
細微性分佈 D 10（μm） 1.172 1.181 1.170 1.174 1.168 1.171
D 50（μm） 4.113 4.206 4.196 4.115 4.109 4.205
D 90（μm） 8.077 8.117 8.098 8.126 8.119 8.129
從表1的實驗結果可以看出，本發明提供的藥物組合物在4500Lx光照條件或60℃高溫條件下放置10天，pH、滲透壓保持穩定，有關物質和含量無明顯變化，比對比例提供的藥物組合物具有更好的光照和高溫穩定性，可以室溫保存，便於患者使用。同時，該藥物組合物的pH、滲透壓接近眼內環境，細微性分佈均勻且D 50粒徑不超3.5 μm，能夠給予患者更好的舒適性。
而對比例1得到的藥物組合物在4500Lx光照條件或60℃高溫條件下pH值均變化較明顯，穩定性較差。且對比例1得到的藥物組合物為凝膠劑，其滲透壓無法測定，也不符合眼內環境的要求，且D 50、D 90粒徑偏大，舒適性較差。
治療效果測試
選取9名患有飛蚊症的患者，自確診日起，每日分別施用實施例1提供的藥物組合物四次，每次2滴，於第15日、第30日複診，觀察患者飛蚊症的治療效果，具體如下表2所示。
表2
患者編號 就診情況 用藥15天 用藥30天
1 飛蚊症：中度玻璃體混濁，眼前5-6個飄動的黑點，隨眼球轉動飄動，觀察天花板、牆壁等白色背景有影響 飄動黑點比用藥前變淺，且觀察天花板、牆壁等白色背景較用藥前清晰，對比敏感度有所改善 黑點幾乎消失，對比敏感度等視覺品質改善明顯
2 飛蚊症：中度玻璃體混濁，眼前6-7個飄動的黑點，裂隙燈下可以看到前段玻璃體內灰塵狀漂浮物，觀察天花板、牆壁等白色背景有影響 飄動黑點減少至2-3個，前段玻璃體內漂浮物減少，且觀察天花板、牆壁等白色背景較用藥前清晰，對比敏感度有所改善 黑點幾乎消失，前段玻璃體內漂浮物基本消失，對比敏感度等視覺品質改善明顯
3 飛蚊症：輕度玻璃體混濁，眼前3-4個飄動的黑點，觀察天花板、牆壁等白色背景有影響 飄動黑點比用藥前變淺，且觀察天花板、牆壁等白色背景較用藥前清晰，對比敏感度有所改善 黑點消失，對比敏感度等視覺品質改善明顯
4 飛蚊症：輕度玻璃體混濁，眼前2-3個飄動的黑點，觀察天花板、牆壁等白色背景有干擾 飄動黑點比用藥前明顯變淺，且觀察天花板、牆壁等白色背景較用藥前清晰，對比敏感度有所改善 黑點消失，視力更加清晰，對比敏感度等視覺品質改善明顯
5 飛蚊症：中度玻璃體混濁，眼前8-9個飄動的黑點，隨眼球轉動飄動，裂隙燈下可以看到前段玻璃體內灰塵狀漂浮物，觀察天花板、牆壁等白色背景模糊 飄動黑點比用藥前變淺，且數量減少至3-4個，前段玻璃體內漂浮物減少且觀察天花板、牆壁等白色背景較用藥前清晰，對比敏感度有所改善 黑點幾乎消失，前段玻璃體內漂浮物基本消失，對比敏感度等視覺品質改善明顯
6 飛蚊症：中度玻璃體混濁，眼前7-8個飄動的黑點，有1條帶狀透明混濁，觀察天花板、牆壁等白色背景影響較大，有視覺困擾 飄動黑點和條帶比用藥前變淺，且觀察天花板、牆壁等白色背景較用藥前清晰，對比敏感度有所改善 黑點和條帶幾乎消失，觀察天花板、牆壁等白色背景沒有影響，對比敏感度等視覺品質改善明顯
7 飛蚊症：輕度玻璃體混濁，眼前4-5個飄動的黑點，隨眼球轉動飄動，觀察天花板、牆壁等白色背景有影響 飄動黑點比用藥前變淺，且觀察天花板、牆壁等白色背景較用藥前清晰，對比敏感度有提高 黑點幾乎消失，觀察天花板、牆壁等白色背景沒有影響，對比敏感度等視覺品質改善明顯
8 飛蚊症：中度玻璃體混濁，眼前4-5個飄動的黑點，有1-2條帶狀透明混濁，觀察天花板、牆壁等白色背景影響較大 飄動黑點和條帶比用藥前變淺，且觀察天花板、牆壁等白色背景較用藥前清晰，對比敏感度有所改善 黑點消失，條帶幾乎消失，對比敏感度等視覺品質改善明顯
9 飛蚊症：輕度玻璃體混濁，眼前3-4個飄動的黑點，觀察天花板、牆壁等白色背景有影響或干擾 飄動黑點比用藥前變淺，且觀察天花板、牆壁等白色背景較用藥前清晰，對比敏感度有改善 黑點幾乎消失，對比敏感度等視覺品質改善明顯
從表2的治療效果可以看出，本發明提供的藥物組合物用藥15天左右就能使眼前黑點、條帶明顯變淺和/或減少，改善對比敏感度；用藥30天左右，能夠使眼前黑點、條帶幾乎消失，甚至完全消失，對比敏感度等視覺品質明顯改善，飛蚊症基本治癒，且無其他副作用。
雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。
無
無。
Figure 111130855-A0101-11-0002-1
無。

Claims (10)

  1. 一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包括以下組分： 式I所示化合物；羥丙基甲基纖維素；苯扎氯銨；和pH調節劑，
    Figure 03_image001
    式I。
  2. 如請求項1所述之藥物組合物，其中，所述藥物組合物包括以下重量份數的組分： 所述式I所示化合物0.01~4份；所述羥丙基甲基纖維素2~12份；所述苯扎氯銨0.05~0.06份；和所述pH調節劑1~20份，所述藥物組合物的pH為6-8； 較佳地，所述藥物組合物中所述式I所示化合物的濃度為0.01-4 mg/mL，進一步較佳為0.1 mg/mL、0.2 mg/mL、0.3 mg/mL、0.4 mg/mL、0.5 mg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、3 mg/mL或4 mg/mL； 較佳地，所述pH調節劑選自氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、硼酸、硼砂、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀中的一種或至少兩種的組合。
  3. 如請求項1或2所述之藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包括增溶劑； 較佳地，所述藥物組合物中所述增溶劑的重量份數為10~50份； 較佳地，所述增溶劑選自聚山梨酯-80、甘油、氫化蓖麻油-RH40、聚乙二醇400、羥丙基-β-環糊精和泊洛沙姆188中的一種或至少兩種的組合。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之藥物組合物，其中，所述藥物組合物包括以下重量份數的組分： 所述式I所示化合物2份；所述羥丙基甲基纖維素6份；所述硼酸16.5份；所述硼砂2份；和所述苯扎氯胺0.05份；或者 所述式I所示化合物2份；所述羥丙基甲基纖維素6份；所述聚山梨酯-80 40份；所述硼酸16份；所述硼砂1.6份；和所述苯扎氯胺0.05份；或者 所述式I所示化合物2份；所述羥丙基甲基纖維素6份；所述氫化蓖麻油-RH40 10份；所述硼酸17份；所述硼砂1.7份；和所述苯扎氯胺0.05份。
  5. 一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包括以下重量份數的組分：
    Figure 03_image001
    式I 式I所示化合物2份；羥丙基甲基纖維素6份；甘油25份；和苯扎氯胺0.05份；或者 ，式I所示化合物2份；羥丙基甲基纖維素6份；氫化蓖麻油-RH40 10份；聚山梨酯-80 40份；甘油25份；和苯扎氯胺0.05份。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之藥物組合物，其中，所述式I所示化合物的粒徑＜90 μm，較佳≤50 μm；或者，所述式I所示化合物的細微性分佈為D90≤7 μm和/或D50≤4 μm。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之藥物組合物，其中，所述藥物組合物的劑型為混懸劑、乳劑或凝膠劑，較佳為乳劑。
  8. 一種如請求項1至7中任一項所述之藥物組合物的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括：將式I所示化合物、羥丙基甲基纖維素、苯扎氯銨、任選地pH調節劑和任選地增溶劑按處方量混合均勻，得到所述藥物組合物。
  9. 如請求項8所述之製備方法，其中，所述製備方法包括以下步驟： （1）用注射用水溶解羥丙基甲基纖維素，得溶液I； （2）用注射用水溶解處方量的除羥丙基甲基纖維素和式I所示化合物之外的組分，然後加入到所述溶液I中，混合均勻，得溶液II； （3）取處方量的式I所示化合物，加入所述溶液II中，混合均勻，得溶液III；及 （4）將所述溶液III用注射用水定容至全量，得到所述藥物組合物。
  10. 一種如請求項1至7中任一項所述之藥物組合物在製備預防或治療白內障或飛蚊症的藥物中的應用。
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