CN110066235A - 一种奥拉西坦晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种奥拉西坦晶体及其制备方法和应用 Download PDF

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CN110066235A CN201810065490.1A CN201810065490A CN110066235A CN 110066235 A CN110066235 A CN 110066235A CN 201810065490 A CN201810065490 A CN 201810065490A CN 110066235 A CN110066235 A CN 110066235A
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Abstract

本发明公开了一种奥拉西坦晶体，使用Cu‑Kα射线测量得到该奥拉西坦晶体的X‑射线粉末衍射在2θ为27.66±0.2°、31.11±0.2°、31.58±0.2°处显示有衍射峰进一步在2θ为12.3±0.2°、15.6±0.2°、17.7±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、27.66±0.2°、27.9±0.2°、28.4±0.2°、29.4±0.2°、31.11±0.2°、31.58±0.2°、32.1±0.2°、33.1±0.2°、33.5±0.2°、35.5±0.2°、35.9±0.2°、36.5±0.2°、37.6±0.2°、39.8±0.2°处显示有衍射峰。本发明提供的奥拉西坦晶体具有吸湿量显著低于现有技术的奥拉西坦晶体的优点，在92.5％的高湿度环境下放置30天，吸水量仅为0.06％。同时，本发明制备的奥拉西坦晶体的粉末残余百分比比现有技术中低，有利于后续的制药工艺的完成。

Description

一种奥拉西坦晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种具有促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成的生物学活性的化合物，具体涉及一种奥拉西坦晶体及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，是意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能、可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。用于脑损伤及脑损伤引起的神经功能缺失、记忆与智力障碍的治疗，疗效确切，副作用小，市场潜力巨大。中国专利CN102558014B公开了一种含有半个结晶水的奥拉西坦晶体及其制备方法，其晶体的X-射线粉末衍射的特征2θ角如下：
PeakNo 2Theta d-value Intensitv 1/10
1 6.960 12.6899 5008 9
2 11.720 7.5445 3328 6
3 13.200 6.7018 3462 6
4 14.580 6.0704 3899 7
5 11.480 7.7017 5298 10
6 15.360 5.7638 4319 8
7 16.020 5.5278 6439 12
8 16.920 5.2358 4441 8
9 17.960 4.9349 25807 48
10 19.840 4.4713 53304 100
11 20.900 4.2468 7526 14
12 22.160 4.0081 14527 27
13 22.780 3.9004 12119 23
14 23.580 3.7699 5140 10
15 24.920 3.5701 5973 11
16 25.300 3.5173 11936 22
17 26.740 3.4582 12188 23
18 26.660 3.3409 3540 7
19 27.640 3.2247 2978 6
20 28.360 3.1444 7315 14
21 30.520 2.9266 2607 5
22 32.700 2.7363 3952 7
23 33.860 2.6452 2853 5
24 34.940 2.5658 2897 5
25 37.640 2.3878 2335 4
26 40.520 2.2244 2000 4
27 42.180 2.1407 2110 4
其采用甲醇作为结晶溶剂制备半水合物，结晶过程繁琐。
中国专利CN102351770B公开了具有两个结晶水的奥拉西坦晶体及其制备方法，其晶体的X-射线粉末衍射的特征2θ角为：17.3°、19.1°、21.6°、23.2°、27.0°、28.4°、30.0°、31.7°、33.2°、36.9°、39.3°、40.2°、45.7°、51.2°。采用N,N-二甲基甲酰胺/乙二醇的混合溶剂中溶解，然后调pH值至4.5-5，脱色后加入不良溶剂异丙醚析晶。
上述公开的奥拉西坦晶体，重结晶过程均较繁琐，存在着溶剂量大、溶剂残留不合格、成本高、纯度低、收率低的缺点，因此开发更适合产业化需要，更具优势的晶体是极具意义的。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种奥拉西坦晶体及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种奥拉西坦晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为27.66±0.2°、31.11±0.2°、31.58±0.2°处显示有衍射峰。
优选的，所述奥拉西坦晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3±0.2°、15.6±0.2°、17.7±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、27.66±0.2°、27.9±0.2°、28.4±0.2°、29.4±0.2°、31.11±0.2°、31.58±0.2°、32.1±0.2°、33.1±0.2°、33.5±0.2°、35.5±0.2°、35.9±0.2°、36.5±0.2°、37.6±0.2°、39.8±0.2°处显示有衍射峰。
优选的，所述奥拉西坦晶体在KBr压片-透射法测定的红外光谱在以下波数处显示出吸收峰：3426.88±5cm-1、3329.50±5cm-1、3278.39±5cm-1、3233.07±5cm-1、2962.12±5cm-1、2937.05±5cm-1、2928.38±5cm-1、2874.38±5cm-1、1668.12±5cm-1、1591.95±5cm-1、1480.10±5cm-1、1452.13±5cm-1、1402.96±5cm-1、1321.96±5cm-1、1304.61±5cm-1。
一种制备所述的奥拉西坦晶体的方法，包括如下步骤：
(1)将奥拉西坦粗品、水以及水溶性的醇混合，加入活性炭，66-85℃加热回流脱色0.5～2小时后，冷却至40～60℃，过滤，调节pH＝8～10，冷却搅拌析晶8～12小时后，过滤、干燥，得产品I；
(2)将步骤(1)得到的产品I、水以及水溶性的醇混合，加入活性炭，66-85℃加热回流脱色0.5～2小时后，冷却至40～60℃，过滤，调节pH＝3～5，冷却搅拌析晶8～12小时后，过滤，干燥即得所述的奥拉西坦晶体。
优选的，所述水溶性的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，优选为甲醇、乙醇中的至少一种。
优选的，调节pH＝8～10所用的碱为挥发性碱，优选为氨水、一甲胺水溶液、二甲胺水溶液、三甲胺水溶液中的至少一种，更优选为氨水。
优选的，调节pH＝3～5所用的酸为水溶性酸，优选为盐酸、硫酸、冰醋酸、甲酸中的至少一种，更优选为盐酸。
优选的，步骤(1)中，奥拉西坦粗品、水、水溶性的醇及活性炭的质量比为0.5～1.5：0.5～1.5：0.4～9.6：0.05～0.2，优选为1：0.8～1.0：1.2～6：0.05～0.1，进一步优选为1：1：4：0.1。
优选的，步骤(2)中，产品I、水、水溶性的醇及活性炭的质量比为0.5～1.5：0.5～1.5：0.4～9.6：0.05～0.2，优选为1：0.8～1.0：6：0.05～0.1，进一步优选为1:1：6：0.1。
优选的，步骤(1)中，冷却搅拌析晶的温度为-15～0℃，优选为-10～-15℃；步骤(2)中，冷却搅拌析晶的温度为-15～0℃，优选为-10～-15℃。
本发明还提供了一种所述的奥拉西坦晶体在制备治疗血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤疾病引起的记忆与智力障碍的药物组合物中的应用。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提供的奥拉西坦晶体具有吸湿量显著低于现有技术的奥拉西坦晶体的优点，在92.5％的高湿度环境下放置30天，吸水量仅为0.06％。同时，本发明制备的奥拉西坦晶体的粉末残余百分比比现有技术中低，有利于后续的制药工艺的完成。
附图说明
图1为实施例1制备的晶体的粉末X-射线衍射图谱；
图2为实施例1制备的晶体的红外光谱图谱；
图3为实施例1制备的晶体的DSC图谱；
图4为实施例1制备的晶体的TGA图谱。
具体实施方式
现结合实施例对本发明进一步详细的说明。应当理解，本实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。
实施例1
(1)将100g奥拉西坦粗品与90g水、240g甲醇混合，加入10g活性炭，搅拌，加热回流脱色1小时，冷却至50℃后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液加氨水调pH＝9.5，冷却到室温后，于-10℃下搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到产品I71g，回收率71％，纯度99.56％。
(2)称取70g产品I与70g水、450g乙醇混合，加入7g活性炭混合，加热回流脱色1小时，冷却至55℃后过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液加盐酸调pH＝4.5，冷却到室温后，于-10℃下搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到奥拉西坦晶体纯品64.4g，回收率92％，纯度99.87％。
实施例2
(1)将100g奥拉西坦粗品与80g水、320g甲醇混合，加入10g活性炭，搅拌，加热回流脱色1小时，稍冷后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液加氨水调pH＝9.0，冷却到室温后，于-10℃下搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到产品I83g，回收率83％，纯度99.43％。
(2)将80g产品I与80g水、512g乙醇混合，加入8g活性炭，搅拌，加热回流脱色1小时，稍冷后过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液加盐酸调pH＝4.0，冷却到室温后，于-10℃下搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到奥拉西坦纯品72g，回收率90％，纯度99.83％。
实施例3
(1)将100g奥拉西坦粗品与150g水、800g甲醇混合，加入15g活性炭，搅拌，加热回流脱色1小时，稍冷后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液加一甲胺水溶液调pH＝8.8，冷却到室温后，于-15℃下搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到产品I85g，回收率85％，纯度99.63％。
(2)将80g产品I与80g水、640g乙醇混合，加入8g活性炭，搅拌，加热回流脱色2小时，稍冷后过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液加甲酸调pH＝3.5，冷却到室温后，于-15℃下搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到奥拉西坦纯品75g，回收率94％，纯度99.80％。
实施例4
(1)将100g奥拉西坦粗品与70g水、80g甲醇混合，加入5g活性炭，搅拌，加热回流脱色0.8小时，稍冷后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液加三甲胺水溶液调pH＝8.5，冷却到室温后，于-5℃下搅拌析晶8小时，过滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到产品I80g，回收率80％，纯度98.56％。
(2)将80g产品I与120g水、200g乙醇混合，加入20g活性炭，搅拌，加热回流脱色2小时，稍冷后过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液加冰醋酸调pH＝3，冷却到室温后，于-5℃下搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到奥拉西坦纯品76g，回收率95％，纯度99.65％。
实施例5
(1)将100g奥拉西坦粗品与100g水、400g甲醇混合，加入10g活性炭，搅拌，加热回流脱色1.5小时，冷却至45℃过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液加氨水调pH＝9.5，冷却到室温后，于-10℃下搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的甲醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到产品I88g，回收率88％，纯度99.9％。
(2)将85g产品I与100g水、600g乙醇混合，加入10g活性炭，搅拌，加热回流脱色2小时，冷却至50℃后过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液加盐酸调pH＝4.5，冷却到室温后，于-10℃下搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，50℃下鼓风烘干得到奥拉西坦纯品82g，回收率96％，纯度99.82％。
实施例6晶型结构鉴定
将实施例1所制得的奥拉西坦晶体进行结构鉴定，得到如图1所示的晶体的粉末X-射线衍射图谱和图2所示的红外光谱图谱，图1显示使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3±0.2°、15.6±0.2°、17.7±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、27.66±0.2°、27.9±0.2°、28.4±0.2°、29.4±0.2°、31.11±0.2°、31.58±0.2°、32.1±0.2°、33.1±0.2°、33.5±0.2°、35.5±0.2°、35.9±0.2°、36.5±0.2°、37.6±0.2°、39.8±0.2°处显示有衍射峰。图2显示奥拉西坦晶体在KBr压片-透射法测定的红外光谱在以下波数处显示出吸收峰：3426.88±5cm-1、3329.50±5cm-1、3278.39±5cm-1、3233.07±5cm-1、2962.12±5cm-1、2937.05±5cm-1、2928.38±5cm-1、2874.38±5cm-1、1668.12±5cm-1、1591.95±5cm-1、1480.10±5cm-1、1452.13±5cm-1、1402.96±5cm-1、1321.96±5cm-1、1304.61±5cm-1。
实施例7性能测试
1、吸水性测试
将实施例1制备得到的奥拉西坦晶体粉末放置于湿度为92.5％的高湿环境下，测试其在放置5天、10天、30天后的吸水量，结果显示，奥拉西坦晶体粉末的吸水量分别为0.01％、0.03％和0.06％。
2、粉末残余百分比测试
粉末残余量百分比反映了粉体在脆碎度检查仪内壁的粘附情况，这种粘附与粉体的静电性能有关，并且这种性能将会严重影响制药工艺，例如原料药的粉碎、制剂加工等。一般而言粉末残余量百分比小于1％时，对后续制药工艺基本无影响，而当粉末残余量大于1％时，会对制药过程产生不利的影响。
测试方法：取经粉碎成最细粉的粉末10g，置于脆碎度检查仪(2010年版药典二部附录XG中所定义)，以每分种25±1转的转速转动处置5分钟后，将粉末倾入预先精密称定的称量纸中，将该称量纸和粉末一并精密称重，计算残余在脆碎度检查仪内壁的粉末，并据此计算粉末残余量百分比，计算公式为[(添加量-称量纸中粉末量)÷添加量]×100％。另外，本发明人采用不同材质的脆碎度检查仪进行测试，发现不同材质的脆碎度检查仪对粉末残余量的测试结果基本无影响。其中“最细粉”为能全部通过六号筛并含能通过七号筛不少于95％的粉末，具体测试方法可参见2010年版药典二部的记载。
3、熔点测试
将实施例1制备得到的奥拉西坦晶体进行DSC测试，测试结果如图3所示，由图可知，奥拉西坦晶体的熔点为169～170℃。
4、稳定性测试
将实施例1制备得到的奥拉西坦晶体进行TGA测试，测试结果如图4所示，由图可知，该样品在200℃之前没有任何失重，因此该晶体为无水物的特征，具有较高的稳定性。
本发明的实施例内容揭露如上，然而本实施例并非用以限定本发明实施的范围，依据本发明的权利要求书及说明书内容所作的简单的等效变化与修饰，仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种奥拉西坦晶体，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为27.66±0.2°、31.11±0.2°、31.58±0.2°处显示有衍射峰；
优选的，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.3±0.2°、15.6±0.2°、17.7±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、27.66±0.2°、27.9±0.2°、28.4±0.2°、29.4±0.2°、31.11±0.2°、31.58±0.2°、32.1±0.2°、33.1±0.2°、33.5±0.2°、35.5±0.2°、35.9±0.2°、36.5±0.2°、37.6±0.2°、39.8±0.2°处显示有衍射峰。
2.如权利要求1所述的奥拉西坦晶体，其特征在于，在KBr压片-透射法测定的红外光谱在以下波数处显示出吸收峰：3426.88±5cm-1、3329.50±5cm-1、3278.39±5cm-1、3233.07±5cm-1、2962.12±5cm-1、2937.05±5cm-1、2928.38±5cm-1、2874.38±5cm-1、1668.12±5cm-1、1591.95±5cm-1、1480.10±5cm-1、1452.13±5cm-1、1402.96±5cm-1、1321.96±5cm-1、1304.61±5cm-1。
3.一种制备权利要求1或2所述的奥拉西坦晶体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将奥拉西坦粗品、水以及水溶性的醇混合，加入活性炭，66-85℃加热回流脱色0.5～2小时后，冷却至40～60℃，过滤，调节pH＝8～10，冷却搅拌析晶8～12小时后，过滤、干燥，得产品I；
(2)将步骤(1)得到的产品I、水以及水溶性的醇混合，加入活性炭，66-85℃加热回流脱色0.5～2小时后，冷却至40～60℃，过滤，调节pH＝3～5，冷却搅拌析晶8～12小时后，过滤，干燥即得所述的奥拉西坦晶体。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述水溶性的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，优选为甲醇、乙醇中的至少一种。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，调节pH＝8～10所用的碱为挥发性碱，优选为氨水、一甲胺水溶液、二甲胺水溶液、三甲胺水溶液中的至少一种，更优选为氨水。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，调节pH＝3～5所用的酸为水溶性酸，优选为盐酸、硫酸、冰醋酸、甲酸中的至少一种，更优选为盐酸。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，奥拉西坦粗品、水、水溶性的醇及活性炭的质量比为0.5～1.5：0.5～1.5：0.4～9.6：0.05～0.2，优选为1：0.8～1.0：1.2～6：0.05～0.1，进一步优选为1：1：4：0.1。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，产品I、水、水溶性的醇及活性炭的质量比为0.5～1.5：0.5～1.5：0.4～9.6：0.05～0.2，优选为1：0.8～1.0：6：0.05～0.1，进一步优选为1：1：6：0.1。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，冷却搅拌析晶的温度为-15～0℃，优选为-10～-15℃；步骤(2)中，冷却搅拌析晶的温度为-15～0℃，优选为-10～-15℃。
10.权利要求1或2所述的奥拉西坦晶体在制备治疗血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤疾病引起的记忆与智力障碍的药物组合物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102249977A (zh) * 2011-08-11 2011-11-23 重庆润泽医疗器械有限公司 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法
CN103342673A (zh) * 2013-07-31 2013-10-09 石药集团欧意药业有限公司 一种奥拉西坦晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102249977A (zh) * 2011-08-11 2011-11-23 重庆润泽医疗器械有限公司 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型ⅰ及其制备方法
CN103342673A (zh) * 2013-07-31 2013-10-09 石药集团欧意药业有限公司 一种奥拉西坦晶型及其制备方法

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