CN108567751A - 一种羟氧吡醋胺口腔崩解制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种羟氧吡醋胺口腔崩解片,使用特定形式羟氧吡醋胺为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经流化床制粒，颗粒流动性好，压制口腔崩解片过程中没有出现“架桥现象”和“鼠洞现象”，同时制备过程中不发生转晶现象；压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小，可在无水的条件下( 或仅有少量水存在) 于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的老年患者。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

Description

一种羟氧吡醋胺口腔崩解制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及羟氧吡醋胺口腔崩解制剂，具体涉及一种羟氧吡醋胺口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
羟氧吡醋胺(CAS No.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，具有吡唑烷酮类结构，是一种γ-氨基丁酸(GABA)的环状衍生物。临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。羟氧吡醋胺治疗血管性痴呆的主要作用机制包括：(1)通过选择性的提高大脑皮层和海马区的胆碱水平而产生乙酰胆碱激动作用；(2)能够与N-甲基-D-天冬氨酸受(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPA)作用，诱导和维持长时程增强的产生，通过参与中枢谷氨酸系统的作用提高记忆和认知能力。同时还能对抗谷氨酸过量释放所导致的神经兴奋性毒性，保护神经细胞；(3)通过改变蛋白激酶C(PKC)的活化反应进程，增加PKC活性来增强学习和记忆功能；(4)通过增加磷脂、蛋白质和RNA合成，提高培养的星形胶质细胞内ATP的量，改善大脑物质代谢和能量代谢。羟氧吡醋胺结构如下：
关于羟氧吡醋胺制剂，目前临床上主要有注射剂、胶囊剂以及普通片剂。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，处于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。目前临床应用的羟氧吡醋胺口服制剂(胶囊剂或片剂)存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用羟氧吡醋胺的患者多为老年人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用羟氧吡醋胺胶囊剂、普通片剂十分不便。
口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合老年人服用。经查，关于羟氧吡醋胺混选体口腔崩解研制尚未文献报道。王立江等人在中国专利CN101766595A公开了一种羟氧吡醋胺左旋体口腔崩解片，以左旋羟氧吡醋胺原料、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得；在重复该专利时发现，由于左旋羟氧吡醋胺水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且可压性较差，不利于制剂生产。因而，开发新的制备羟氧吡醋胺口腔崩解片的制剂技术十分必要。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，根据第一方面，本发明的目的在于提供一种羟氧吡醋胺口腔崩解片,可在无水或少量水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，对消化道黏膜刺激性小，生物利用度高。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
由于羟氧吡醋胺处方用量大且吸湿性强，制备口腔崩解片过程中，粉末流动性较差，压片过程中容易出现“架桥现象”和“鼠洞现象”，压出的崩解片片重差异较大，过硬、过软、松片严重，片剂之间的崩解时间差距大等现象。发明人经过大量研究，最终发现，采用特定结晶形式的羟氧吡醋胺，用于制备口腔崩解片，颗粒流动性好，压片过程没有“架桥现象”和“鼠洞现象”，压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小；同时制备过程中不发生转晶现象，符合药学制剂要求。
羟氧吡醋胺口腔崩解片,由包含羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂在内的原料经流化床制粒压片制得；其特征在于：羟氧吡醋胺45～75％，填充剂5～25％，崩解剂10～20％，粘合剂2～5％，矫味剂1～5％，润滑剂1～3％，以质量百分比计；所述羟氧吡醋胺为结晶形式，在衍射角度2θ为12.011±0.2°、15.318±0.2°、17.407±0.2°、19.633±0.2°、21.228±0.2°、22.052±0.2°、24.577±0.2°、25.223±0.2°、27.647±0.2°、28.161±0.2°、29.109±0.2°、30.805±0.2°、31.276±0.2°、31.766±0.2°、32.77±0.2°、33.477±0.2°、35.252±0.2°、35.645±0.2°、36.236±0.2°、37.379±0.2°、39.56±0.2°、40.489±0.2°、41.256±0.2°、41.948±0.2°、43.443±0.2°、44.628±0.2°有衍射峰。
上述填充剂选自可压性淀粉、微晶纤维素、药用碳酸钙、乳糖、玉米淀粉、甘露醇中的一种或几种组合。上述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。上述粘合剂选自乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。上述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。上述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
为了改善羟氧吡醋胺口腔崩解片的口感，缩短崩解时限，上述羟氧吡醋胺口腔崩解片原料包含羟氧吡醋胺55～75％，填充剂10～25％，崩解剂10～20％，粘合剂2～5％，矫味剂1～3％，润滑剂1～3％；所述填充剂选自可压性淀粉、微晶纤维素、药用碳酸钙、甘露醇中的一种或几种组合；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
为进一步改善羟氧吡醋胺口腔崩解片的口感，并加快药物溶出，上述羟氧吡醋胺口腔崩解片,上述填充剂为可压性淀粉与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；上述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:2～3混合而成。
或者
为进一步改善羟氧吡醋胺口腔崩解片的口感，缩短片剂的崩解时限，上述填充剂为药用碳酸钙与可压性淀粉按照质量比1：2～3混合而成；上述崩解剂为羧甲基淀粉钠与交联聚乙烯吡咯烷酮按照质量比1：2～5混合而成。
进一步优选，上述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠。
根据第二方面，本发明的目的在于提供上述羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备方法。常用的制备口腔崩解片的方法主要有冻干法、固体溶液法、流化床制粒法、粉末直接压片法。相对而言，冻干法和固体溶液法需要特定设备，成本较高，而且工艺复杂；虽然粉末直接压片法成本低、工艺简单，但是制备的口腔崩解片质量不好控制，口感较差，多有砂砾感。本发明选用流化床制粒法，能够有效地保证口腔崩解片的质量，同时成本相对较低。采用流化床一步制粒法制备羟氧吡醋胺口腔崩解片也同样存在缺陷，工艺控制不好会使物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋，同时还可能造成制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。
上述羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1)配料：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；
2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为20～65℃，进风速率为800～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1000～1500m3/小时，进风温度为45～110℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟。
3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。
发明人还发现，在流化床制粒为喷液之前，干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上，这些黏住的物料不能参与制粒，导致颗粒的均匀性和收率收到影响，若粘壁严重时，甚至会出现塌锅的现象从而导致后续制粒工作无法进行。
上述步骤(2)流化床制粒为将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～60℃，进风速率为1000～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1200～1500m3/小时，进风温度为65～100℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟。所述粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为5％-20％的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液。
上述羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1)配料：将羟氧吡醋胺55～75％，填充剂10～25％，崩解剂10～20％，粘合剂2～5％，矫味剂1～3％，润滑剂1～3％分别过100目筛，备用；所述填充剂为可压性淀粉与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:2～3混合而成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠。
2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～58℃，进风速率为1000～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1200～1500m3/小时，进风温度为68～98℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为6％-10％的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液。
3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～16mm。
上述羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1)配料：将羟氧吡醋胺55～75％，填充剂10～25％，崩解剂10～20％，粘合剂2～5％，矫味剂1～3％，润滑剂1～3％分别过100目筛，备用；所述填充剂为药用碳酸钙与可压性淀粉按照质量比1：2～3混合而成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠与交联聚乙烯吡咯烷酮按照质量比1：2～5混合而成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠。
2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～58℃，进风速率为1000～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1200～1500m3/小时，进风温度为68～98℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为8％-15％的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液。
3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～16mm。
有益效果：
本发明提供了一种羟氧吡醋胺口腔崩解片,使用特定结晶形式羟氧吡醋胺(在衍射角度2θ为12.011±0.2°、15.318±0.2°、17.407±0.2°、19.633±0.2°、21.228±0.2°、22.052±0.2°、24.577±0.2°、25.223±0.2°、27.647±0.2°、28.161±0.2°、29.109±0.2°、30.805±0.2°、31.276±0.2°、31.766±0.2°、32.77±0.2°、33.477±0.2°、35.252±0.2°、35.645±0.2°、36.236±0.2°、37.379±0.2°、39.56±0.2°、40.489±0.2°、41.256±0.2°、41.948±0.2°、43.443±0.2°、44.628±0.2°有衍射峰)为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经流化床制粒，颗粒流动性好，压制口腔崩解片过程中没有出现“架桥现象”和“鼠洞现象”，同时制备过程中不发生转晶现象；压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小，可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的老年患者。本发明羟氧吡醋胺口腔崩解片在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月五个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好，保质期长。本发明通过流化床制粒法制备羟氧吡醋胺口腔崩解片，通过进风温度、进风速度等一系列参数的控制，有效的解决了流化床制粒过程中物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋以及制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀的技术问题，制备的流化床颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，制得的口腔崩解片硬度在35-45N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30-40S，口感较好，无砂砾感，20min累计溶出率超过80％。同时，通过进一步的参数控制，解决了干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上而影响颗粒的均匀性和收率的问题，保证了流化床制粒的顺利进行。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
(一)、羟氧吡醋胺晶型的制备
实施例1(本发明原料羟氧吡醋胺晶型)
将10g羟氧吡醋胺粗品(重庆东泽医药有限公司提供，纯度99％)置于正丁醇中，达过饱和，有较多悬浮物出现，45℃加热搅拌悬浮物，搅拌6h，悬浮沉淀过滤，真空干燥20小时，得到粉末，产率80％、纯度99.4％。
采用Bruker D8Advance衍射仪测定实施例1中获得的结晶型羟氧吡醋胺的粉末，测定条件如下：Cu Kα,40kV,40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～45°，室温，其粉末X射线衍射图中，所述结晶型羟氧吡醋胺在衍射角度2θ为12.011±0.2°，15.318±0.2°，17.407±0.2°，19.633±0.2°，21.228±0.2°，22.052±0.2°，24.577±0.2°，25.223±0.2°，27.647±0.2°，28.161±0.2°，29.109±0.2°，30.805±0.2°，31.276±0.2°，31.766±0.2°，32.77±0.2°，33.477±0.2°，35.252±0.2°，35.645±0.2°，36.236±0.2°，37.379±0.2°，39.56±0.2°，40.489±0.2°，41.256±0.2°，41.948±0.2°，43.443±0.2°，44.628±0.2°处有衍射峰。
对比实施例1
将10g羟氧吡醋胺粗品(重庆东泽医药有限公司提供，纯度99％)加入乙醇中，加热到65℃使之溶解，加入活性炭脱色20分钟，趁热过滤，将滤液继续过0.45um的微孔滤膜，收集滤液，然后将滤液继续升温到70℃，缓慢降温到30℃左右，控制温度在25-35℃保温养晶3.5小时，然后继续降温到5-12℃保温3小时，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体。采用Bruker D8Advance衍射仪测定获得的结晶型羟氧吡醋胺的粉末，测定条件如下：Cu Kα,40kV,40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～45°，室温，其粉末X射线衍射图中，所述结晶型羟氧吡醋胺在衍射角度2θ为6.94，11.46，15.34，16.00，16.94，17.98，19.86，20.92，22.16，22.76，23.58，24.90，25.32，25.76，28.38°处显示有特征峰。
对比实施例2
取10g羟氧吡醋胺粗品(重庆东泽医药有限公司提供，纯度99％)，加入20mL水，35mL二氧六环，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至20℃-25℃，保温搅拌3小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶。采用BrukerD8Advance衍射仪测定获得的结晶型羟氧吡醋胺的粉末，测定条件如下：Cu-Kα,40kV,40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～45°，室温，其粉末X射线衍射图中，所述结晶型羟氧吡醋胺在衍射角度2θ为7.96，12.30，14.38，16.06，16.76，17.14，18.58，20.12，20.68，23.36，24.26，24.82，26.36，26.84，27.16，27.66，28.08，29.12，29.72，30.86，32.62，34.54，37.70，38.84，40.74，41.24，44.78，47.26°处有特征峰。
(一)、本发明羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备
实施例2
用实施例1方法制备的结晶形式羟氧吡醋胺为原料，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂等辅料，通过流化床制粒，压片，制备羟氧吡醋胺口腔崩解片。
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为45℃，进风速率为1100m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1300m3/小时，进风温度为88℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为8％的聚乙烯吡咯烷酮溶液，粘合剂溶液的喷入速度为20mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为12mm。
用对比实施例1-2制备的结晶形式的羟氧吡醋胺为原料，参照实施例2的方法，与可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁等辅料经流化床制粒压片，制备羟氧吡醋胺口腔崩解片。
考察实施例2以及对比实施例1-2羟氧吡醋胺晶型制备的羟氧吡醋胺口腔崩解片的压片情况及晶型稳定性。
从制备过程来看，对比实施例1、2经流化床制粒后的颗粒流动性较好，制备的片剂片重差异小。从制备结果来看，使用对比实施例1、2方法制备的结晶形式的羟氧吡醋胺，经流化床制粒压片制得的羟氧吡醋胺口腔崩解片，均与之前的原料晶型发生变化，由于晶型的改变，其药理学行为、生物利用度等均可能发生变化，因而不符合药剂学制剂要求。从上述结果明显看出，本发明使用的结晶形式羟氧吡醋胺为活性成分，经流化床制粒压片制备口腔崩解片，颗粒流动性良好，压片过程无“架桥现象”和“鼠洞现象”，压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小；同时制备过程中不发生转晶现象，符合药学制剂要求。因而就流化床制备羟氧吡醋胺口腔崩解片而言，本发明使用的结晶形式羟氧吡醋胺明显优于现有技术其他羟氧吡醋胺结晶形式。
使用结晶形式羟氧吡醋胺(在衍射角度2θ为12.011±0.2°，15.318±0.2°，17.407±0.2°，19.633±0.2°，21.228±0.2°，22.052±0.2°，24.577±0.2°，25.223±0.2°，27.647±0.2°，28.161±0.2°，29.109±0.2°，30.805±0.2°，31.276±0.2°，31.766±0.2°，32.77±0.2°，33.477±0.2°，35.252±0.2°，35.645±0.2°，36.236±0.2°，37.379±0.2°，39.56±0.2°，40.489±0.2°，41.256±0.2°，41.948±0.2°，43.443±0.2°，44.628±0.2°处有衍射峰)为活性成分，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂等辅料，通过流化床制粒，压片，制备实施例3-13的羟氧吡醋胺口腔崩解片。具体处方与制备过程如下。
实施例3
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、可压性淀粉、药用碳酸钙、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、滑石粉分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为50℃，进风速率为1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1400m3/小时，进风温度为90℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为10％的羧甲基纤维素钠溶液，粘合剂溶液的喷入速度为25mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速23r/min，填充压力为32N，充填深度为14mm。
实施例4
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、安赛蜜、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38℃，进风速率为1000m3/小时；升高进风温度，采用侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1200m3/小时，进风温度为68℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为6％的羧甲基纤维素钠溶液，粘合剂溶液的喷入速度为30mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为30N，充填深度为10mm。
实施例5
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、可压性淀粉、药用碳酸钙、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、香精、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为58℃，进风速率为1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1500m3/小时，进风温度为98℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为15％的羧甲基纤维素钠溶液，粘合剂溶液的喷入速度为30mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40N，充填深度为16mm。
实施例6
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为50℃，进风速率为1000m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1300m3/小时，进风温度为80℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为10％的聚乙烯吡咯烷酮溶液，粘合剂溶液的喷入速度为20mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为32N，充填深度为12mm。
实施例7
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为25℃，进风速率为800m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1000m3/小时，进风温度为45℃，粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为10％的甲基纤维素，所述粘合剂溶液的喷入速度为30mL/分钟。
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40N，充填深度为16mm。
实施例8
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为35℃，进风速率为900m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1100m3/小时，进风温度为65℃，粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为9％的羟丙基纤维素，所述粘合剂溶液的喷入速度为28mL/分钟。
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速28r/min，填充压力为38N，充填深度为16mm。
实施例9
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为60℃，进风速率为1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1500m3/小时，进风温度为110℃，粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为12％的交联聚乙烯吡咯烷酮溶液，所述粘合剂溶液的喷入速度为10mL/分钟。
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40N，充填深度为16mm。
实施例10(对比实施例3)
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为100℃，进风速率为1600m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为2000m3/小时，进风温度为130℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为8％的聚乙烯吡咯烷酮溶液，粘合剂溶液的喷入速度为20mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为12mm。
实施例11(对比实施例4)
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为45℃，进风速率为1100m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1300m3/小时，进风温度为75℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为50％的聚乙烯吡咯烷酮溶液，粘合剂溶液的喷入速度为50mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35N，充填深度为12mm。
实施例12(对比实施例5)
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为80℃，进风速率为1800m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为2200m3/小时，进风温度为120℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为10％的聚乙烯吡咯烷酮溶液，粘合剂溶液的喷入速度为25mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速23r/min，填充压力为32N，充填深度为14mm。
实施例13(对比实施例6)
处方
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、可压性淀粉、药用碳酸钙、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、滑石粉分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为50℃，进风速率为1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1400m3/小时，进风温度为90℃,粘合剂溶液的浓度为质量体积百分含量以g/mL计为40％的羧甲基纤维素钠溶液，粘合剂溶液的喷入速度为40mL/分钟；
(3)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速23r/min，填充压力为32N，充填深度为14mm。
(三)本发明羟氧吡醋胺口腔崩解片的质量评价
实施例14
实验1：成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50N范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2：崩解时限检查
取2mL水(37℃)置于5mL试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。
实验3：口感检查
选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。
实验4：溶出行为检查
鉴于中国食品药品监督管理局官网未公布的羟氧吡醋胺溶出检测方法，考虑到羟氧吡醋胺的物理、化学及生物学性质，推测在肠道中吸收，同时在检测原料药的饱和溶解度较低，在约pH5.6-5.8时，饱和溶解度最大，具有pH依赖性，且原料药为弱酸性药物，故定pH6.8醋酸盐缓冲液+1％吐温(表面)为筛选介质，条件如下：
试验溶液：pH6.8醋酸盐缓冲液+1％吐温
桨转速：50rpm
试验液体积：900mL。
上述实施例的评测结果如下表。
实施例2-9制备的流化床颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程无架桥现象或鼠洞现象，片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在35-45N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30-40S，口感较好，无砂砾感，20min累计溶出率超过80％；在制剂过程中，药物晶型未发生变化，符合药剂学要求。采用复合填充剂结合复合崩解剂制备的崩解片(实施例2-6)，较单一填充剂或/和崩解剂制备的崩解片(实施例7-9)崩解时限稍短，20min累计溶出率(％)较稍多。在采用流化床制备口腔崩解片的过程中发现，不同的工艺会引起很大的差别。如进风温度与进风速度控制不好，会导致颗粒脆性大，松密度和流动性小，部分颗粒外干内湿，颜色较深(如实施例10、实施例12)；粘合剂的浓度与加入速度控制不好，会导致颗粒粒径大，脆性小，硬度大，物料结块，堵塞喷嘴，造成实际粘合剂用量不足，细粉多，甚至有塌床的危险(如实施例11、实施例13)。
将上述实施例2-9制备的羟氧吡醋胺口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月五个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好，表明样品在18个月效期内稳定性良好。

Claims (10)

1.羟氧吡醋胺口腔崩解片,由包含羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂在内的原料经流化床制剂压片制得；其特征在于：羟氧吡醋胺45～75%，填充剂5～25%，崩解剂10～20%，粘合剂2～5%，矫味剂1～5%，润滑剂1～3%，以质量百分比计；所述羟氧吡醋胺为结晶形式，在衍射角度2θ为12.011±0.2°、15.318±0.2°、17.407±0.2°、19.633±0.2°、21.228±0.2°、22.052±0.2°、24.577±0.2°、25.223±0.2°、27.647±0.2°、28.161±0.2°、29.109±0.2°、30.805±0.2°、31.276±0.2°、31.766±0.2°、32.77±0.2°、33.477±0.2°、35.252±0.2°、35.645±0.2°、36.236±0.2°、37.379±0.2°、39.56±0.2°、40.489±0.2°、41.256±0.2°、41.948±0.2°、43.443±0.2°、44.628±0.2°有衍射峰。
2.如权利要求1所述的羟氧吡醋胺口腔崩解片，其特征在于：所述填充剂选自可压性淀粉、微晶纤维素、药用碳酸钙、乳糖、玉米淀粉、甘露醇中的一种或几种组合；所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述粘合剂选自乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
3.如权利要求1或2所述的羟氧吡醋胺口腔崩解片，其特征在于：所述羟氧吡醋胺口腔崩解片原料包含羟氧吡醋胺55～75%，填充剂10～25%，崩解剂10～20%，粘合剂2～5%，矫味剂1～3%，润滑剂1～3%；所述填充剂选自可压性淀粉、微晶纤维素、药用碳酸钙、甘露醇中的一种或几种组合；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
4.如权利要求3所述的羟氧吡醋胺口腔崩解片，其特征在于：所述填充剂为可压性淀粉与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:2～3混合而成。
5.如权利要求3所述的羟氧吡醋胺口腔崩解片，其特征在于：所述填充剂为药用碳酸钙与可压性淀粉按照质量比1：2～3混合而成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠与交联聚乙烯吡咯烷酮按照质量比1：2～5混合而成。
6.如权利要求4或5所述的羟氧吡醋胺口腔崩解片，其特征在于：所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠。
7.如权利要求1-6任一项所述羟氧吡醋胺口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1）配料：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；
2）流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为20～65℃，进风速率为800～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1000～1500m3/小时，进风温度为45～110℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；
3）压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）流化床制粒为将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～60℃，进风速率为1000～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1200～1500m3/小时，进风温度为65～100℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂为5%-20%的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液, 以质量体积百分含量g/mL计。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）配料：将羟氧吡醋胺55～75%，填充剂10～25%，崩解剂10～20%，粘合剂2～5%，矫味剂1～3%，润滑剂1～3%分别过100目筛，备用；所述填充剂为可压性淀粉与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:2～3混合而成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；
2）流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～58℃，进风速率为1000～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1200～1500m3/小时，进风温度为68～98℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂为6%-10%的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液；以质量体积百分含量g/mL计；
3）压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～16mm。
10.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）配料：将羟氧吡醋胺55～75%，填充剂10～25%，崩解剂10～20%，粘合剂2～5%，矫味剂1～3%，润滑剂1～3%分别过100目筛，备用；所述填充剂为药用碳酸钙与可压性淀粉按照质量比1：2～3混合而成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠与交联聚乙烯吡咯烷酮按照质量比1：2～5混合而成；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠；
2）流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为38～58℃，进风速率为1000～1200m3/小时；升高进风温度，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，得到羟氧吡醋胺颗粒，其中进风速率为1200～1500m3/小时，进风温度为68～98℃，所述粘合剂溶液的喷入速度为10～30mL/分钟；所述粘合剂为8%-15%的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠溶液，以质量体积百分含量g/mL计；
3）压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～16mm。
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