CN104262346B - 一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提供了一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，包括将7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮水解得到溴芬酸，将溴芬酸加入碱金属氢氧化物溶液中，析晶得到溴芬酸钠二聚体杂质粗品，将溴芬酸钠二聚体杂质粗品加入乙酸乙酯中，得到溴芬酸钠二聚体杂质。本发明将溴芬酸钠二聚体杂质粗品中的杂质成盐析出，简便、高效地实现了溴芬酸钠二聚体杂质的精制纯化，纯度提高到99%以上，并且制备方法简便，环境效益好，收率高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法。
背景技术
溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，是最有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎镇痛作用，其作用强度是其它非甾体抗炎药的10倍。
已公开的溴芬酸钠制备方法主要包括如下两种：①以2-氨基-4-溴二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯为原料，用三氯化铝为催化剂，进行Friedel-crafts酰化，再经雷尼镍或锡还原、氢氧化钠碱水解成盐“一步法”制备溴芬酸钠；②以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行Friedel-crafts酰化，再经活性二氧化锰氧化、NBS或NCS卤化、磷酸酸水解、氢氧化钠水解成盐“一步法”制备溴芬酸钠。
溴芬酸钠的制备过程中，7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的水解开环步骤容易生成溴芬酸钠二聚体杂质，但生成的溴芬酸钠二聚体杂质含量较低，且使用现有技术难以分离纯化，其结构式为：
溴芬酸钠二聚体杂质在国内外市场上均没有销售，也没有文献报道过溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，而对溴芬酸钠原料药和制剂进行质量分析时需要合格的溴芬酸钠二聚体杂质作为对照品。因此，进行溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法研究具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，通过该制备方法可以制备得到高纯度的溴芬酸钠二聚体杂质。
针对现有技术的空白，本发明人对溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法进行了大量探索，预料不到地发现：通过7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮水解生成溴芬酸，将溴芬酸在高浓度的碱溶液中进行梯度升温反应，可以促进溴芬酸钠二聚体杂质的生成；充分利用溴芬酸钠二聚体杂质与反应体系中其他成分的性质差异，筛选出适宜的打浆和析晶溶剂，并设置合适的反应条件，从而简便、高效地实现了溴芬酸钠二聚体杂质的分离纯化，制得高纯度的溴芬酸钠二聚体杂质。
本发明的目的是这样实现的：
本发明的溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，包括如下步骤：
A)、将7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮在碱金属氢氧化物溶液中水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到溴芬酸；
B)、将所述溴芬酸加入40％－80％质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中，于70－80℃反应1－3h后，再继续升温至回流反应2－4h，反应结束后冷却，加醋酸调pH至5－8，析晶，过滤，滤饼经水洗后采用乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤液，减压浓缩，加入丙酮或乙腈析晶得到溴芬酸钠二聚体杂质粗品；
C)、将所述溴芬酸钠二聚体杂质粗品加入乙酸乙酯中，加热至回流，加入氢卤酸调pH至1－2，反应后冷却，过滤，往滤液中加入碱金属氢氧化物的有机醇溶液调pH至8－10，加入有机醇析晶，过滤，得到高纯度的溴芬酸钠二聚体杂质。
进一步的，本发明的溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，包括如下步骤：
A)、将1.80kg7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮在15-25L15-25％质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中水解，加热回流反应1-3h，降温至20－25℃，加入二氯甲烷萃取，水层用醋酸调pH至7.0，过滤，50℃干燥得溴芬酸；
B)、将100g溴芬酸加入350-450mL40％－80％质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中，于70－80℃反应1－3h后，再继续升温至回流反应2－4h，反应结束后冷却，加醋酸调pH至5－8，析晶，过滤，滤饼经水洗后采用150-250mL乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤液，减压浓缩，加入丙酮或乙腈析晶得到溴芬酸钠二聚体杂质粗品；
C)、将10g溴芬酸钠二聚体杂质粗品加入50-70mL乙酸乙酯中，加热至回流，加入氢卤酸调pH至1－2，缓慢析出固体，冷却至30-40℃，过滤，往滤液中加入碱金属氢氧化物的有机醇溶液调pH至8－10，加入有机醇析晶，过滤，得到高纯度的溴芬酸钠二聚体杂质。
在本发明的溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法中，在步骤B)中，将所述溴芬酸加入50％－60％质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中，于70－80℃反应1-3h后，再升温至回流反应2-4h。
在本发明的溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法中，所述氢卤酸选自盐酸或氢溴酸；所述有机醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾。
在本发明的溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法中，在所述步骤A)中，碱金属氢氧化物溶液的质量百分含量为15％－25％；在步骤B中，加醋酸调pH至6－7；在步骤C中，冷却至20－50℃。
发明人通过实验研究发现：酰胺在稀碱溶液中容易水解为羧基和氨基，而溴芬酸在浓度较高的碱溶液中却容易由羧基和氨基反应得到内酰胺。溴芬酸的结构中含有羧基和氨基，在浓度较高的碱溶液中受热容易失去两分子水生成内酰胺结构化合物，在进一步升高温度的情况下，可进一步脱去一分子水从而得到溴芬酸钠二聚体杂质，其可能的生成途径为：
本发明通过控制7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的水解条件，避免其一步水解和成盐，而是先在稀碱溶液中水解生成溴芬酸，再将溴芬酸在高浓度的碱溶液中进行梯度升温反应(70－80℃反应1－3h后，再升温至回流反应2－4h)，可以促进溴芬酸钠二聚体杂质的生成，产物中的溴芬酸钠二聚体杂质含量≥70％。溴芬酸在高浓度的碱溶液中仅于70－80℃反应，则主要是进行酰化反应，相应产物主要为二内酰胺产物，溴芬酸钠二聚体杂质的含量低于30％；而直接将溴芬酸在高浓度的碱溶液中加热至回流反应，则酰化反应和酮酮缩合反应竞争达到平衡，生成二内酰胺产物和溴芬酸钠二聚体杂质的含量各占50％左右。
发明人通过实验研究发现：溴芬酸钠二聚体杂质溶于乙酸乙酯，而溴芬酸仅微溶于乙酸乙酯，因此本发明对析晶后收集的滤饼水洗后，采用乙酸乙酯打浆可除去部分溴芬酸，再经减压浓缩和反溶剂析晶即可得到纯度≥70％的溴芬酸钠二聚体杂质粗品。
为了制备得到高纯度的溴芬酸钠二聚体杂质，发明人采用现有技术的重结晶、有机溶剂打浆、柱层析、成盐析晶等精制方法对溴芬酸钠二聚体杂质粗品进行精制，但均难以将溴芬酸钠二聚体杂质的纯度提高到90％以上。发明人通过大量实验和技术突破，另辟蹊径的将溴芬酸钠二聚体杂质粗品中的杂质发生化学反应，预料不到地实现了溴芬酸钠二聚体杂质的精制纯化，纯度提高到99％以上。
溴芬酸钠二聚体杂质粗品中主要存在的杂质是微溶于乙酸乙酯的溴芬酸,而溴芬酸在酸性条件下加热会发生步骤A)的逆反应关环得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮。7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮具有内酰胺结构，呈碱性，可以和氢卤酸成盐析出；而溴芬酸钠二聚体杂质虽也存在碱性基团氨基，但发明人通过实验研究发现其难以和氢卤酸成盐，因此仍溶解在溶液中，不会析出，可能是由于空间位阻很大。通过过滤分离出7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的氢卤酸盐后，将滤液调成碱性后，再加入不良溶剂有机醇，增加了良性溶剂乙酸乙酯的极性，依据“相似相溶”的原理，极性弱的溴芬酸钠二聚体杂质在反极性的有机醇和乙酸乙酯混合溶剂中析出，过滤即得到高纯度的溴芬酸钠二聚体杂质。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)、通过7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮水解生成溴芬酸，将溴芬酸在高浓度的碱溶液中进行梯度升温反应，促进了溴芬酸钠二聚体杂质的生成；
(2)、对析晶后收集的滤饼采用乙酸乙酯打浆可除去部分溴芬酸，再经减压浓缩和反溶剂析晶即可得到纯度≥70％的溴芬酸钠二聚体杂质粗品；
(3)、将溴芬酸钠二聚体杂质粗品中的杂质发生化学反应成盐析出，简便、高效地实现了溴芬酸钠二聚体杂质的精制纯化，纯度提高到99％以上；
(4)、本发明提供的制备方法简便，环境效益好，制备的目标产物纯度高，收率高。
附图说明
图1是实施例2制备的溴芬酸钠二聚体杂质粗品的有关物质的HPLC图。
图2是实施例5制备的溴芬酸钠二聚体杂质精制品的有关物质的HPLC图。
图3是实施例5制备的溴芬酸钠二聚体杂质精制品的正离子模式质谱图。
图4是实施例5制备的溴芬酸钠二聚体杂质精制品的负离子模式质谱图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例结合附图来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为常规商购得到。
实施例1溴芬酸的制备
在50L反应釜中，加入1.80kg7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，加入20L20％质量百分含量的氢氧化钠水溶液，加热回流反应2-h，降温，加入二氯甲烷萃取，水层用醋酸调pH至7.0，过滤，50℃干燥得1.46kg溴芬酸，溴芬酸的纯度为82.99％，溴芬酸钠二聚体杂质的含量为13.3％。
实施例2溴芬酸钠二聚体杂质粗品的制备
取100g实施例1制备的溴芬酸，加入400mL50％质量百分含量的氢氧化钠水溶液中，升温至75℃反应2h，再继续升温至回流反应3h，降至室温，加醋酸调pH至6.5，析晶，过滤，滤饼用100mL水洗涤后，加入到200mL乙酸乙酯中打浆1h，过滤，收集滤液，50℃减压浓缩，加入乙腈搅拌析晶，过滤，50℃干燥得40.2g溴芬酸钠二聚体杂质粗品，溴芬酸钠二聚体杂质的纯度为77.05％，有关物质的HPLC图如图1所示。
实施例3溴芬酸钠二聚体杂质粗品的制备
取100g实施例1制备的溴芬酸，加入350mL45％质量百分含量的氢氧化钠水溶液中，升温至70℃反应3h，再继续升温至回流反应4h，降至室温，加醋酸调pH至5.5，析晶，过滤，滤饼用100mL水洗涤后，加入到150mL乙酸乙酯中打浆1h，过滤，收集滤液，50℃减压浓缩，加入乙腈搅拌析晶，过滤，50℃干燥得39.6g溴芬酸钠二聚体杂质粗品，溴芬酸钠二聚体杂质的纯度为75.81％。
实施例4溴芬酸钠二聚体杂质粗品的制备
取100g实施例1制备的溴芬酸，加入450mL75％质量百分含量的氢氧化钠水溶液中，升温至80℃反应1h，再继续升温至回流反应2h，降至室温，加醋酸调pH至7.5，析晶，过滤，滤饼用100mL水洗涤后，加入到250mL乙酸乙酯中打浆1h，过滤，收集滤液，50℃减压浓缩，加入乙腈搅拌析晶，过滤，50℃干燥得39.1g溴芬酸钠二聚体杂质粗品，溴芬酸钠二聚体杂质的纯度为75.45％。
对比例1溴芬酸钠二聚体杂质粗品的制备
取100g实施例1制备的溴芬酸，加入400mL50％质量百分含量的氢氧化钠水溶液中，升温至75℃反应5-h，降至室温，加醋酸调pH至6.5，析晶，过滤，滤饼用100mL水洗涤后，加入到200mL乙酸乙酯中打浆1-h，过滤，收集滤液，50℃减压浓缩，加入乙腈搅拌析晶，过滤，50℃干燥得41.4g溴芬酸钠二聚体杂质粗品，溴芬酸钠二聚体杂质的纯度为26.72％。
对比例2溴芬酸钠二聚体杂质粗品的制备
取100g实施例1制备的溴芬酸，加入400mL50％质量百分含量的氢氧化钠水溶液中，升温至回流反应5-h，降至室温，加醋酸调pH至6.5，析晶，过滤，滤饼用100mL水洗涤后，加入到200mL乙酸乙酯中打浆1-h，过滤，收集滤液，50℃减压浓缩，加入乙腈搅拌析晶，过滤，50℃干燥得40.8g溴芬酸钠二聚体杂质粗品，溴芬酸钠二聚体杂质的纯度为48.94％。
实施例5溴芬酸钠二聚体杂质精制品的制备
取实施例2制备的溴芬酸钠二聚体杂质粗品10g，加入60mL乙酸乙酯，升温至回流，加入盐酸调pH至1～2，缓慢析出固体，冷却至40℃，过滤收集滤液，加入氢氧化钠甲醇溶液调pH至8，加入10mL甲醇搅拌析晶，过滤，干燥得4.5g溴芬酸钠二聚体杂质精制品，溴芬酸钠二聚体杂质的纯度为99.68％，有关物质的HPLC图如图2所示，质谱图如图3、图4所示(正离子分子离子峰M+1＝615.1，负离子分子离子峰M-1＝613.0，则分子量M＝614.1)。
实施例6溴芬酸钠二聚体杂质精制品的制备
取实施例2制备的溴芬酸钠二聚体杂质粗品10g，加入60mL乙酸乙酯，升温至回流，加入盐酸调pH至1～2，缓慢析出固体，冷却至30℃，过滤收集滤液，加入氢氧化钠乙醇溶液调pH至10，加入15mL乙醇搅拌析晶，过滤，干燥得4.1g溴芬酸钠二聚体杂质精制品，溴芬酸钠二聚体杂质的纯度为99.70％。
实施例7溴芬酸钠二聚体杂质精制品的制备
取实施例2制备的溴芬酸钠二聚体杂质粗品10g，加入60mL乙酸乙酯，升温至回流，加入氢溴酸调pH至1～2，缓慢析出固体，冷却至30℃，过滤收集滤液，加入氢氧化钠异丙醇溶液调pH至10，加入15mL异丙醇搅拌析晶，过滤，干燥得4.4g溴芬酸钠二聚体杂质精制品，溴芬酸钠二聚体杂质的纯度为99.61％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A)、将7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮在碱金属氢氧化物溶液中水解，经二氯甲烷萃取后加入醋酸中和，得到溴芬酸；
B)、将所述溴芬酸加入40％－80％质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中，于70－80℃反应1－3h后，再继续升温至回流反应2－4h，反应结束后冷却，加醋酸调pH至5－8，析晶，过滤，滤饼经水洗后采用乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤液，减压浓缩，加入丙酮或乙腈析晶得到溴芬酸钠二聚体杂质粗品；
C)、将所述溴芬酸钠二聚体杂质粗品加入乙酸乙酯中，加热至回流，加入氢卤酸调pH至1－2，反应后冷却，过滤，往滤液中加入碱金属氢氧化物的有机醇溶液调pH至8－10，加入有机醇析晶，过滤，得到溴芬酸钠二聚体杂质；
所述的溴芬酸钠二聚体杂质的分子式为：
2.根据权利要求1所述的溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A)、将1.80kg7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮在15-25L15-25％质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中水解，加热回流反应1-3h，降温，加入二氯甲烷萃取，水层用醋酸调pH至7.0，过滤，50℃干燥得溴芬酸；
B)、将100g溴芬酸加入350-450mL40％－80％质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中，于70－80℃反应1－3h后，再继续升温至回流反应2－4h，反应结束后冷却，加醋酸调pH至5－8，析晶，过滤，滤饼经水洗后采用150-250mL乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤液，减压浓缩，加入丙酮或乙腈析晶得到溴芬酸钠二聚体杂质粗品；
C)、将10g溴芬酸钠二聚体杂质粗品加入50-70mL乙酸乙酯中，加热至回流，加入氢卤酸调pH至1－2，缓慢析出固体，冷却至30-40℃，过滤，往滤液中加入碱金属氢氧化物的有机醇溶液调pH至8－10，加入有机醇析晶，过滤，得到溴芬酸钠二聚体杂质。
3.根据权利要求1或2所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：在步骤B中，将所述溴芬酸加入50％－60％质量百分含量的碱金属氢氧化物溶液中，于70－80℃反应1-3h后，再升温至回流反应2-4h。
4.根据权利要求1或2所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：所述氢卤酸选自盐酸或氢溴酸。
5.根据权利要求1或2所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：所述有机醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1至2任一项所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤A)中，碱金属氢氧化物溶液的质量百分含量为15％－25％。
7.根据权利要求1至2任一项所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1或2所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：在步骤B中，加醋酸调pH至6－7。
9.根据权利要求1所述溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法，其特征在于：在步骤C中，冷却至20－50℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Deng Jun Inventor after: Tan Zhenyou Inventor after: Ye Qiongxian Inventor after: Du Jing Inventor before: Deng Jun Inventor before: Tan Zhenyou Inventor before: Jin Lianming Inventor before: Huang Aijun Inventor before: Shao Guangzhi Inventor before: Ye Qiongxian Inventor before: Du Jing |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
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