DE2605840A1 - Neue thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2605840A1
DE2605840A1 DE19762605840 DE2605840A DE2605840A1 DE 2605840 A1 DE2605840 A1 DE 2605840A1 DE 19762605840 DE19762605840 DE 19762605840 DE 2605840 A DE2605840 A DE 2605840A DE 2605840 A1 DE2605840 A1 DE 2605840A1
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DE19762605840
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Andre Poittevin
Vesperto Torelli
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Or. E. Assmaiin - Dr, R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl. ing. Γ. Küngseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 22S341 TELEX 529979 8 MÜNCHEN 2. TELEGRAMME: ZUMPAT BRÄUHAUSSTRASSE 4 POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 70010080 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
KTO.-NR. 397997. BLZ 70030600
97/90/N
Cas 1669 f/d
ROUSSEL-UCLAF, Pari s/Frankreich
Neue Thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Thiazolderivate der allgemeinen Formel I
Ν"
Il
(CH2)
worin
R. einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
Rp einen Aminorest, einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Phenylamino- oder Diphenylaminorest darstellt und
η eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt,
sowie deren Additionssalze mit den Mineralsäuren bzw. anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren.
Der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" kann beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentyl-Rest bedeuten.
ORIGINAL INSPECTED
609834/098$
— ρ —
Die Alkylenkette -(CHp) - stellt eine gerade Kette dar, die beispielsweise eine Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylen-Kette sein kann.
Die Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Alkylmonosulfonsäuren, wie MethansuIfonsäure, Alkyldisulfonsäuren, wie Methandisulf onsäure, α,β-Äthandisulfonsäure, Arylmonosulfon— säuren,wie Benzolsulfonsäure, und Aryldisulfonsäuren gebildet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere die Verbindungen der vorstehenden Formel I genannt, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen Methylamino-, Dimethylamino-, Phenylamino- oder Diphenylamino-Rest darstellt und η die ganze Zahl 1, 3 oder 5 und insbesondere 1 darstellt, sowie deren Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere genannt:
2-Methyl-5-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-thiazol;
2-Methyl-5-(N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl)-thiazol-hydroehlorid; 2-Methyl-5-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-thiazol-hydrochlorid; 2-Methyl-5-(N-methylcarbamoyloxypropyl)-thiazol und 2-Propyl-5—(N-methylcarbamoyloxypentyl)-thiazol.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I sowie deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
N Π
(CH2)n-OH
609834/0986
worin R. und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
entweder'mit einer Verbindung der Formel III
R3-N = C = 0 III
umsetzt, worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, um eine Verbindung
der Formel I zu erhalten, worin R2 einen Alkylaminorest, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Phenylaminorest darstellt,
oder mit einer Verbindung der Formel IV
R4-CO-X TW
umsetzt, worin X ein Halogenatom darstellt und R* einen Ämiaßrest, einen Dialkylaminorest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, oder einen Diphenylatninorest darstellt., um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R~ einen Amino— rest, einen Dialkylaminorest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlen— stoffatome enthält, öder einen Diphenylaminorest darstellt.,
und daß man .gewünschtenfalls die erhaltene Verbindtang der
Formel I der Einwirkung einer Mineralsäure oder organischen
Sulfonsäure unterwirft, um ihr Salz zu bilden.
Gemäß .bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das
vorstehend beschriebene Verfahren wie folgt durchgeführt::
Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit der Verbindung der Formel III erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base. Das organische Lösungsmittel kann beispielsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol oder Cyclohexan sein. Die Base Jcann beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin sein» Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit der Verbindung der Formel IV erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und in Gegenwart einer anorganischen oder organischen
Base. Das organische Lösungsmittel kann beispielsweise Tetra-
60983^/0986
hydrofuran, Benzol, Toluol oder Cyclohexan sein. Die Base kann beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid, Butyllithium, Methyllithium, Kalium-tert.-amylat, Kalium- oder Natriumtert.-butylat, Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin sein.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
In der Formel IV stellt X ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chloratom dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte antilipolytische Aktivität aufj sie verringern die Rate bzw. den Spiegel der freien plasmatischen Fettsäuren.
Bestimmte Verbindungen weisen eine verlängerte vasodilatatorische Aktivität sowie eine Anti-Bradykinin-Aktivität auf.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Anwendung der Verbindungen der vorstehenden Formel I sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren in der Heilkunde als Arzneimittel.
Diese Eigenschaften machen sie wertvoll für die Verwendung in der Humanmedizin, insbesondere für die Behandlung der akuten oder chronischen Hyperlipämie, der Koronarinsuffizienzen, der Herzinsuffizienzen atheromatösen Ursprungs, der chronischen Anginazustände sowie von funktionellen Hypertensions- · beschwerden.
Die Dosierung, die insbesondere mit der Art der Verabreichung und dem Patienten variiert, kann beim Erwachsenen, oral verabreicht, beispielsweise 0,1 bis 2,5 g pro Tag betragen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der vorstehenden Formel I oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit
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den pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in der Form angefertigt, um über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden zu können. Sie können fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelchen, die Granulate, die Suppositorien, die injizierbaren Präparate. Sie werden nach den üblichen Methoden hergestellt.
Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können in in diesen Zusammensetzungen üblicherweise verwendete Excipienten eingearbeitet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Die Verbindungen der Formel II können, falls sie nicht beschrieben sind, durch Reduktion der Säuren oder der Derivate der entsprechenden Säuren, wie die Alkylester, hergestellt werden.
Das Reduktionsmittel kann beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid sein, und die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die den Verbindungen der Formel II entsprechenden Säuren und Ester der Formel A:
(CH2)n,-COOR
worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, n1 eine ganze Zahl von O bis 5 darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff-
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atomen darstellt, können, falls sie nicht beschrieben sind, nach einem Verfahren hergestellt werden analog dem in der FR-PS 2 047 876 beschriebenen, d.h. wie folgt: man setzt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ein Alkylthioamid der Formel
NH2
worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar stellt, mit einer Verbindung der Formel-
Hai
)n,-C00R»
worin Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, n1 eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, um, erhält eine Verbindung der Formel A, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, welche man gewünschtenfalls hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel A zu erhalten, worin R ein Wasserstoff atom darstellt.
Die Verbindungen der Formel
worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, können, falls sie nicht beschrieben sind, nach dem von Gilbert und Rumanowski, "CA.", 5_5_, 2002Oe beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel
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Hal
ΗΊ
worin R1 und η1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hai ein Bromatom darstellt, können, falls sie nicht beschrieben sind, durch Einwirkung von Brom auf die Verbindungen der Formel
H I
O=C-CE2-(CH2),-COOE»
worin R1 und n1 dieselbe vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels nach einer Methode analog der in "Helv.Chiin.Acta", 33_ (1950) beschriebenen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel
Hal E
II 0
worin Rf und n· die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Chloratom darstellt, können, falls sie nicht beschrieben sind, durch Einwirkung von gasförmigem Chlor auf die Verbindungen der Formel
0=C-CH2-(CE2)n,-C00R' H
worin R' und n· die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Losungsmxttels hergestellt werden.
Die Ester der Formel
H I O=C-CH2-(CH2) ,-COOS1
809834/0388
worin R1 und η' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, können, falls sie nicht bekannt sind, durch Hydrolyse der bekannten Ester und anschließende Veresterung hergestellt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken·
Beispiel 1
2-Methyl-5-[ (N-rnethylcarbamoyloxy)-methyl]-thiazol
Man vermischt 3,85 g 2-Methyl-5-hydroxymethylthiazol und
10 cm Methylisocyanat und verdampft nach 24 Stunden im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird über Siliciumdioxydgel chromatographiert. Man eluiert mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (3/7) und trennt 5,03 g des Produkts ab, das man aus einer Methylenchlorid/jsopropyläther-Mischung umkristallisiert, und erhält 4,16 g 2-Methyl-5-[(N-methylcarbamoyloxy)-methyl]-thiazol in Form von farblosen Kristallen vom F = 80 C.
Analyse: C7H^0N2O2S
Berechnet: C 45,14 H 5,41 N 15,04 S 17,21 % Gefunden: 45,2 5,5 15,0 17,2 %
Das 2-Methyl-5-hydroxymethylthiazol kann nach der BE-PS 819 hergestellt werden.
Man löst 10,5 g des Methylesters der 2-Methylthiazol-5-carbonsäure in 105 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man gibt zu der Lösung unter einem Stickstoffstrom und bei einer Temperatur von 20 bis 25°C 2,54 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu. Man erhitzt die so erhaltene Suspension 1 Stunde am Rückfluß. Man kühlt die Lösung ab und zerstört überschüssiges Hydrid durch Zugabe von Äthylacetat und anschließend von Methanol. Man filtriert und verdampft das FiItrat zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxydgel und erhält 7,6 g 2-Methylthiazol-5-methanol, welches man aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 5,28 g 2-Methylthiazol-5-methanol
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bzw. 2-Methyl-5-hydroxy-methylthiazol vom F = 50 C.
Beispiel 2
2-Methyl-5-[(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-methyl]-thiazol-
hydrochlorid
3
Man vermischt 50 cm von Peroxyden befreites wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,9 g einer Natriumhydridsuspension in Öl, rührt, gibt 5,2 g 2-Methyl-5-hydroxymethylthiazol und dann 8,8 g Dimethylcarbaminsäurechlorid hinzu.
Die Temperatur wird während der Zugabe zwischen 15 und 20 C gehalten, und anschließend wird die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert, saugt ab und wäscht die gebildeten Mineralsalze mit Tetrahydrofuran, konzentriert das Filtrat im Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und erhält 10 g des Rohprodukts. Man löst dieses Produkt in 50 cm Äthylacetat auf, gibt eine mit Chlorwasserstoffsäure gesättigte Äthylacetatlösung bis zu einem p„-Wert von 1 hinzu, saugt die erhaltenen Kristalle ab, wäscht mit Äthylacetat, löst unter
3
Rückfluß in 50 cm Isopropanol auf, kühlt unter Eiskühlung, saugt ab, trocknet und erhält 6,8 g 2-Methyl-5-[(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy )-methyl ]-thiazol-hydrochlorid vom F = 13O°C.
Analyse: CgH13NpO2SCl
Berechnet: C 40,59 H 5,54 N 11,83 S 13,55 Cl 14,98 % Gefunden: 40,3 5,7 11,9 13,5 15,2 %
Beispiel 3
2-Methyl-5-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-thiazol-hydrochlorid
Man vermischt 2,6 g 2-Methyl-5-hydroxymethylthiazol, 2,6 cm Phenylisocyanat, 26 cm wasserfreies Tetrahydrofuran und 1 cm Triäthylamin, erhitzt 1 Stunde am Rückfluß, bringt auf Raumtemperatur und verdampft unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand heiß mit Äthylacetat auf, gibt eine mit Chlorwasserstoff säure gesättigte Äthylacetatlösung hinzu, trocknet
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und erhält 5 g Kristalle, die man durch UmkristalIisation aus Äthanol umkristallisiert, v/obei man 3,2 g des 2-Methyl-5—(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-thiazol-hydrochlorids vom F = 160°C erhält.
Analyse: C12H13N2O2
Berechnet: C 50,60 H 4,60 N 9,83 Cl 12,44 S 11,25 % Gefunden: 50,5 4,6 9,8 12,7 11,2 %
Beispiel 4
2-Methyl-5-(N-niethylcarbainoyloxypropyl )-thiazol
3 Man vermischt 4,5 g 2-Methyl-5-thiazolpropanol, 20 cm Tetra^ hydrofuran, 0,7 cm Triäthylamin und 5 cm Methylisocyanat, erhitzt 16 Stunden unter Rückfluß, konzentriert unter vermindertem Druck,löst den erhaltenen Rückstand unter Rückfluß in 6 cm Äthylacetat auf, läßt wieder abkühlen, kühlt mit Eis, saugt ab und trocknet die erhaltenen Kristalle und erhält 5,25 g weiße Kristalle, die man aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 4,2 g 2-Methyl-5—(N-methylcarbamoylpropyl)— thiazol vom F = 860C erhält.
Analyse: C9H14N3O2S
Berechnet: C 50,49 H 6,59 N 13,07 S 14,91 % Gefunden: 50,5 "6,8 13,0 14,8 %
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methyl-5-thiazolpropanol bzw. 2-Methyl-5-hydroxypropylthiazol wird wie folgt hergestellt:
Man vermischt 125 cm Tetrahydrofuran und 3,42 g Lithiumaluminiumhydrid, kühlt auf etwa 10 C, gibt langsam unter Rühren und unter Beibehaltung einer Temperatur von 10 bis 15 C 10,9 g 2-Methyl-5-thiazolpropansäuremethylester in 70 cm Tetrahydrofuran hinzu und rührt dann etwa weitere 30 Minuten.
Man gibt anschließend langsam Tetrahydrofuran mit 20 % Wasser hinzu, filtriert, wäscht mit Äthylacetat, sammelt das Filtrat,
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trocknet es über Magnesiumsulfat, konzentriert unter vermindertem Druck und erhält 8,4 g des Rohprodukts, das man Im Vakuum rektifiziert.
Man erhält 6,4 g 2-Methyl-5-thiazolpropanol vom Kp. Q5 106 C.
Analyse: C7H11
Berechnet: C 53,47 H 7,05 N 8,90 S 20,39 % Gefunden: 53,2 7,2 8,6 20,1 %
Der für diese Herstellung verwendete 2-Methyl-5-thiazolpropansäuremethylester kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe A: 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propensäure
Man vermischt 29 g 2-Methyl-5-thiazolcarboxaldehyd bzw. 2-Methyl-5-formylthiazol, 30 cm Pyrldin, 29 g Malonsäure und 30 Tropfen Piperidin, erhitzt 5 Stunden auf 100 bis 110°C, kühlt auf Raumtemperatur ab, gießt in 500 cm Wasser, stellt die Lösung durch Zugabe von ln-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 ein, sammelt den gebildeten Niederschlag, den man absaugt und trocknet, und erhält 27,8 g 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propensäure, kristallisiert, die man aus 800 cm mit 10 % Äthanol umkristallisiert. Man erhält 23,8 g 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propensäure vom F = 2O4°C.
Stufe B: 2-Methyl-5-thiazolpropansäure
Man vermischt 10 g 3-(2-Methyl-5-thiazolyl)-2-propensäure,
3 ·· 3
260 cm Äthanol, 15 cm Triethylamin und 5 g 10%-iges Palladium auf Aktivkohle, hält 1 Stunde unter Wasserstoff, filtriert und wäscht das Palladium mit Äthanol, konzentriert das Filtrat und erhält 13,3 g eines farblosen Öls, welches man in 100 cm Wasser löst, läßt in die Lösung Schwefligsäureanhydrid bis zu einem sauren pH-Wert einperlen, verjagt anschließend überschüssiges Schwefligsäureanhydrid durch Einleiten von Stickstoff, saugt die erhaltenen Kristalle ab, wäscht sie und trocknet sie. .
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Man erhält 7,1 g des kristallisierten Produkts, welches man aus Äthylacetat umkristallisiert, und erhält 6,5 g 2-Methyl-5-thiazolpropansäure vom F = 120°C.
Stufe C: 2-Methyl-5-thiazolpropansäuremethyiester
Man vermischt 31,7 g 2-Methyl-5-thiazolpropansäure, 3,2.g konzentrierte Schwefelsäure und 300 cm Methanol, erhitzt 16 Stunden am Rückfluß, konzentriert unter vermindertem Druck, nimmt in 100 cm Wasser auf, gibt konzentriertes Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 12 bis 13 hinzu, extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert unter vermindertem Druck und erhält 35 g 2—Methyl-5— thiazolpropansäuremethylester in Form des Rohprodukts.
(Das Hydrochlorid des 2-Methyl-5-thiazolpropansäuremethylesters, erhalten ausgehend vom 2-Methyl-5-thiazolpropansäuremethylester durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure, wurde charakterisiert. F = 115°C.)
Beispiel 5 2-Propyl-5-(N-methylcarbamoyloxypentyl)-thiazol
Man vermischt 5 g 2-Propyl-5-thiazolpentanol, 35 cm- Tetrahy-
3 3
drofuran, 0,7 cm Triäthylamin und 3,5 cm Methylisocyanat, erhitzt 16 Stunden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab, konzentriert unter vermindertem Druck und erhält 6,5 g des Rohprodukts, welches man unter Rückfluß in 20 cm Cyclohexan auflöst. Man behandelt mit Aktivkohle, löst den Rückstand erneut unter Rückfluß in Cyclohexan auf, läßt abkühlen, kühlt mit Eis, saugt ab und trocknet die erhaltenen Kristalle. Man erhält 5,9 g 2-Propyl-5-(N-methylcarbamoyloxypentyl)-thiazol vom F = 45°C.
Analyse: c-t3H22N2°2S
Berechnet: C 57,75 H 8,2 N 10,36 S 11,86 %
Gefunden: 57,4 8,1 10,5 12 %
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260584Q
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Propyl-5-thiazolpentänol kann "wie folgt hergestellt werden:
3
Man vermischt 250 cm Tetrahydrofuran und 5 g Lithiumalutniniumhydrid, rührt, kühlt auf 10 C ab und behält diese Temperatur bei, gibt 23 g 2-Propyl-5-thiazolpentansäureäthylester in
3
150 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt 30 Minuten.
Man zerstört anschließend überschüssiges Hydrid durch langsame Zugabe von Tetrahydrofuran mit 10 % Wasser, wobei die Temperatur bei 15 bis 20°C gehalten wird, gibt anschließend langsam eine gesättigte wäßrige Natriumkaliumtartrat-Lösung hinzu, filtriert, wäscht das Filter mit Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert im Vakuum und erhält 20 g eines schwachgelben Öls, welches man rektifiziert. Man erhält 15 g 2-Propyl—5-thiazolpentanol in Form eines farblosen Öls vom KP-0,lmm Hg = 122°C'
Analyse: C11H19NOS
.Berechnet: C 61,93. H 8,98 N 6,56 S 15,03 % . Gefunden: 61,7 9,2 6,3 14,9 %
Der für diese Herstellung verwendete 2-Propyl-5-thiazolpentansäureäthylester kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe A: 2-Propyl-5-thiazolcarboxaldehyd
Man vermischt 21 g 2-Propyl-5-thiazolmethanol bzw. 2-Propyl-5-hydroxymethylthiazol und 1 1 Benzol, gibt 100 g Mangandioxyd hinzu, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, gibt anschließend 40 g Mangandioxyd hinzu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann weitere 20 g Mangandioxyd hinzu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht das Filter mit Methylenchlorid, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und erhält 18,5 g 2-Propyl-5-thiazolcarboxaldehyd bzw. 2-Propyl-5-formylthiazol.
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Stufe B: 5-(2-Propy1-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäureäthylester
3
Man vermischt 100 cm wasserfreies Tetrahydrofuran und 5,5 g Natriumhydrid (50%-ige Dispersion in Öl), rührt bei 0 C, gibt
3 28,5 g Triäthylphosphonocrotonat in 40 cm Tetrahydrofuran hinzu und gibt anschließend langsam 17,5 g 2-Propyl-5-thiazolcarboxaldehyd in 40 cm Tetrahydrofuran hinzu, wonach weitere 15 Minuten bei 0 C gerührt wird. Man gießt die Mischung in 300 cm Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid,, wäscht die organischen Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert unter vermindertem Druck und erhält 35g eines Rohprodukts, welches man über Siliciumdioxydgel in Äthylacetat chromatographiert, und erhält 16 g 5-(2-Propyl-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäureäthylester vom F = 52 C.
Stufe C: 2-Propy1-5-thiazolpentansaureathylester
Man vermischt 25 g 5-(2-Propyl-5-thiazolyl)-2,4-pentadiensäu-
3 ··
reäthylester, 250 cm Äthanol und 12,5 g lO%-iges Palladium auf Aktivkohle. Man hält unter Wasserstoff und unter Rühren während 2 Stunden, filtriert, wäscht das Filtrat mit Äthanol, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und erhält 23 g 2-Propyl-5-thiazolpentansäureäthylester als Rohprodukt.
Beispiel 6
Pharmazeutische Präparate
a) Tabletten
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
2-Methyl-5-(N-methylcarbamoyloxymethyl)—thiazol..... 500 mg Excipient quantum satis für eine Tablette (Excipient: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talkum)
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b) Gelkügelchen
Man stellt Gelkügelchen her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
2-Methyl-5— (N-itiethylcarbamoyloxymethyl )-thiazol ... 500 mg
Excipient quantum satis für ein fertiges
Gelkügelchen von 525 mg
(Excipient: Talkum, Magnesiumstearat, Aerosil 0)
c) Tabletten
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
2-Methyl-5-(N-methylcarbamoyloxypropyl)-thiazol ... 500 mg Excipient quantum satis für eine Tablette
(Excipient: Lactose, Weizenstärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talkum)
d) Gelküqelchen
Man stellt Gelkügelchen her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
2-Propyl-5-(N-methylcarbarnoyloxypentyl)-thiazol ... 300 mg
Excipient quantum satis für ein fertiges
Gelkügelchen von 400 mg
(Excipient: Lactose, Talku, Magnesiumstearat, Aerosil)
Pharmakologische Untersuchung
1) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an einer Gruppe von 10 Mäusen von 18 bis 22 g bestimmt. Die Verbindung wurde intraperitoneal als Suspension in Carboxymethylcellulose verabreicht.
Die Tiere wurden 1 Woche unter Beobachtung gehalten. Die mittlere letale Dosis (DL,-n) war wie folgt:
609834/0986
Verbindung des
Beispiels		 DL50 mg/kg i.p.
verabreicht
1 s 1500
2 s 350
3 si 250
4 > 1000
2) Bestimmung der antilipolytischen Aktivität
Bestimmung der freien plasmatischen Fettsäuren:
Männliche Ratten des Stammes Sprague Dawley S.P.F. mit einem Gewicht von 180 bis 200 g, die während 24 Stunden nüchtern gehalten worden waren, erhalten die Verbindung oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung werden die Tiere durch Schlagaderschnitt getötet, und man bestimmt an den . entnommenen Blutproben den Gehalt an freien Fettsäuren.
Die Extraktion der freien Fettsäuren erfolgt nach der Technik von V.P. Dole ("J.Clin.Invest." 3jL» 1959, 1544-1554), modifiziert von D.L. Trout, H.H. Estes jr. und S.J. Friedberg ("J.Lipid.Res." 1., 1960, 199-202).
Der von Phospholipoiden befreite plasmatische Extrakt wird kolorimetrisch nach der Methode von A. Antonis ("J.Lipid. Res.", 6_, 1965, 307-312) analysiert bzw. bestimmt.
Man bestimmt die Dosis der Verbindungen, die unter den experimentellen Bedingungen die Rate der freien Fettsäuren bei den behandelten Tieren im Vergleich zu Vergleichstieren um 50 % verringert (DA50). Man erhält die folgenden Ergebnisse:
60 9834/0988
Verbindung des
Beispiels		 DA50 mg/kg
1 ο* 5
2 ~ 5
3 Cf 7
4 =? 50
3) Peripherer vasodilatatorischer Effekt
Der periphere vasodilatatorische Effekt wurde an Albinomeerschweinchen untersucht. Er manifestiert sich durch Auftreten einer Rötung an den Ohren nach einer bestimmten Latenzzeit, wobei die Tiere nüchtern sind.
Die Verbindung wurde oral verabreicht. Man bestimmt die Zeiten des Auftretens der Rötung an den Ohren, ihre Dauer und ihre Intensität. Die Intensität dieser Rötung wurde subjektiv mit 1 bis 3 bewertet.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Verbin
dung des
Beispiels		 Dosis mg/kg
peroral		 Latenz Dauer Intensität
1 20 21 Min. 40 Min. 2,8
Schlußfolgerung;
Die Verbindung des Beispiels 1 besitzt eine periphere vasodilatatorische Aktivität, jedoch bei Dosierungen, die erheblich höher liegen als die antilipopytischen Dosierungen.
609834/0988
4) Antibradykinin-Aktivität in vitro
Die Untersuchung der Antibradykinin-Aktivität in vitro erfolgt am Krummdarm des Meerschweinchens in einem Bottich, der eine Tyrode-Flüssigkeit enthält, worauf man eine Bradykiniri-Lösung einwirken läßt.
Man bestimmt zu Beginn die Sensibilität eines Meerschweinchen-Krummdarms gegenüber Bradykinin, indem man dem Bottich 5 oder 10 ng Bradykinin pro ml Tyrode-Flüssigkeit zugibt, und bestimmt, nachdem der Krummdarm auf das Bradykinin reagiert hat, die Dosis der getesteten Verbindung, die in steigenden Mengen dem Bottich zugegeben wird, die die Kontraktion des Krummdarms auf Grund des Bradykinins um 50 % inhibiert.
Verbindung des
Beispiels		 Konzentration
der Lösung
1 1 - 1O~3 Mol/l
3 1,7 - 1O~4 Mol/l
Es folgt somit, -daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 3 eine klare Antibradykinin-Aktivität aufweisen.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel I
    N
    worin
    R. einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    Rp einen Aminorest, einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,oder einen Phenylamino- oder Diphenylaminorest darstellt und
    η eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt,
    sowie deren Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren.
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, Rp einen Methylamino-, Dimethylamine-, Phenylamino- oder Diphenylaminorest darstellt und η die ganze Zahl 1 darstellt, sowie deren Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren.
  3. 3. 2-Methyl-5-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-thiazol.
  4. 4. 2-Methyl-5-(N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl)-thiazol-hydrochlorid.
  5. 5. 2-Methyl-5-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-thiazol-hydrochlorid.
  6. 6. 2-Methyl-5-(N-methylcarbamoylpropyl)-thiazol.
  7. 7. 2-Propyl-5-(N-methylcarbamoyloxypentyl)-thiazol.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit den Mineral—
    609834/098S
    säuren oder organischen Sulfonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    (II)
    worin R1 und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, entweder mit einer Verbindung der Formel III
    R3-N = C = 0 (III)
    umsetzt, worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R2 einen Alkylaminorest, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Phenylaminorest darstellt,
    oder mit einer Verbindung der Formel IV
    R4-CO-X (IV)
    umsetzt, worin X ein Halogenatom darstellt und R4 einen Aminorest, einen Dialkylaminorest, dessen Alkyl I bis 4 Kohlenstoff atome enthält, oder einen Diphenylaminorest darstellt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, v/orin R_ einen Aminorest, einen Dialkylaminorest, dessen Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Diphenylaminorest darstellt,
    und daß man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I der Einwirkung einer Mineralsäure oder organischen Sulfonsäure unterwirft, um ihr Salz zu bilden.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren enthalten.
    609834/0986
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 3 bis 5 enthalten.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 6 und 7 enthalten.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren in eine für die therapeutische Anwendung geeignete Form überführt.
    609834/0986
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226543A1 (de) * 1982-07-15 1984-01-19 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Verfahren zum justieren von feinwerktechnischen teilen

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