<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminomethyl enthaltenden Methoxyheterocyclen, u. zw. von neuen 7ss-Acylamino-7a-methoxy-3-cephem-4-earbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1
worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht, und worin R Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel
EMI1.2
darstellt, worin R Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine unter physiologischen Bedingungen in eine Hydroxygruppe spaltbare Acyloxymethoxygruppe darstellt, sowie Salzen davon.
Die Gruppe X ist in erster Linie Schwefel, kann aber auch Sauerstoff sein. Der Aminomethyl-substituierte Rest stellt deshalb Aminomethyl-thienyl, z. B. 4- oder 5-Aminomethyl-2- oder -3-thienyl, ferner auch 3-Aminomethyl-2-thienyl oder 2-Aminomethyl-3-thienyl, oder entsprechendes Aminomethyl-furyl, z. B.
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
Cyan, sowie Oxo oder Oxido, wobei einer oder mehrere solcher Substituenten, die in erster Linie mit Ringkohlenstoffatomen, aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxido, mit Ringstickstoffatomen verbunden sind, vorhanden sein können.
Solche heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, insbesondere Niederalkyl, z. B. Methyl, enthaltende, monocyclische, fünfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza-, thiatriaza-, oxaza-oder oxadiazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten enthaltende Reste mit ankondensiertem Benzolring, wie benzodiaza-oder benzooxazacyclische Reste, gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxido enthaltende, monocyclische, sechsgliedrige monoaza-oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.
B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste, oder gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten enthaltende, bicyclische tri- aza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste.
Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monoeyelischen, fünfgliedrigennest oder einen entsprechenden benzoheteroeyelischenrest darstellt, sind unter anderem Imidazolylthio, z. B. 2-Innidazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder
EMI2.1
B. 1-Methyl-1H-1, 2, 3-triazol-4-ylthio, 1H-1, 2, 4-Triazol-3-ylthio,- triazol-3-ylthio oder 4-Phenyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl substituiertes Tetrazolylthio, z.
B. 1H-Tetrazol-5-ylthio, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-ylthio oder 1- (4-Chlorphenyl)-lH-tetrazol-5-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylthio oder Isothiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 4- (2-Thienyl)- - 2-thiazolylthio, 4,5-Dimethyl-2-thiazolylthio, 3-Isothiazolylthio, 4-Isothiazolylthio oder 5-Isothiazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolylthio, z. B. 1, 2, 3-Thiadiazol-4-ylthlo,
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
haltendes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder 2-Chloräthyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl oder Pro- pionyl. In dieser Art veresterte Hydroxygruppen R sind z. B.
Carbamoyioxy, N-MethylcarbamoyIoxy, N- - Äthylcarbamoyloxy, N- (2-Chloräthyl)-carbamoyloxy oder N-Acetylcarbamoyloxy.
Eine durch eine heterocyclische Carbonsäure veresterte Mercaptogruppe enthält als heterocyclischen Rest z. B. einen der oben im Zusammenhang mit den verätherten Mercaptogruppen genannten und auch als bevorzugt bezeichneten heterocyclischen Rest. In dieser Art veresterte Mercaptogruppen sind insbesondere gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylcarbonylthio, z. B. 1-Methyl-1H- - 1, 2, 3-triazol-4-ylcarbonylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylcarbonylthio oder Isothiazolylcarbonylthio, z. B. 3-Isothiazolylcarbonylthio, 4-Isothiazolylcarbonylthio oder
EMI3.1
B.carbonylthio, z. B. 3-Methyl-5-isoxazolylcarbonylthio.
In einer quaternären Ammoniumgruppe R, die von einer tertiären organischen Base abgeleitet wird, ist das Stickstoffatom an das Methylkohlenstoffatom gebunden und liegt demgemäss in quaternisierter, positiv geladener Form vor. Quaternäre Ammoniumgruppen sind unter anderem Triniederalkylammonium, z. B. Trimethylammonium, Triäthylammonium, Tripropylammonium oder Tributylammonium, insbesondere aber gegebenenfalls substituierte, z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Amino, substituiertes Sulfonamido, wie 4-Aminophenylsulfonamido, Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Sulfo, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Cyan, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.
B. Methyl oder Äthyl, oder Hydroxyniederalkyl, z. B. Hydroxymethyl, N-mono-oder N, N-disubstituiertes Carbamoyl, z. B. Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl oder N, N-Dimethyl-carbamoyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl N-substituiertes Hydrazinocarbonyl, z. B. Hydrazinocarbonyl, Carboxyniederalkyl, wie Carboxymethyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl, wie 1-Methyl-2-pyrrolidinyl, mono- oder polysubstituierte, monocyclische oder bicyclische azacyclische Ammoniumgruppen aromatischen Charakters, mit 1 oder 2 Ringstickstoff- und gegebenenfalls einem Ringschwefelatom, wie Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium, Chinolinium und in erster Linie Pyridinium.
Heterocyclische Ammoniumgruppen R sind in erster Linie gegebenenfalls Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, substituiertes Sulfonamido, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Niederalkanoyl, 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl N-substituiertes Carbamoyl enthaltendes Pyridinium, z. B.
Pyridinium, 2-, 3- oder 4-Methyl- - pyridinium, 3, 5-Dimethyl-pyridinium, 2, 4, 6-Trimethyl-pyridinium, 2-, 3- oder 4-Äthyl-pyridinium, 2-,
EMI3.2
ridinium, und insbesondere 4-Carbamoyl-, sowie 3-Carbamoyl-, 3- oder 4-N-Methylcarbamoyl-, 4-N, N- - Dimethylcarbamoyl-, 4-N-Äthylcarbamoyl-, 3-N, N-DiäthYlcarbamoyl, 4-N -Propylcarbamoyl-, 4-Isopropylcarbamoyl- und 4-Hydroxymethyl-carbamoyl-pyridinium, ferner gegebenenfalls entsprechend substituiertes Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium oder Chinolinium.
In einer unter physiologischen Bedingungen spaltbaren, veresterten Carboxylgruppe der Formel
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
C (= 0) - RCarbamoyloxy, veräthertes Mercapto oder quaternäres Ammonium darstellt, und worin R für Hydroxy steht, sowie Salzen, insbesondere von nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen, besonders von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, sowie von inneren Salzen von solchen Verbindungen.
In erster Linie betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel steht, und der Aminomethyl-substituierte Rest Ami- nomethyl-2- oder -3-thienyl, z. B. 4- oder 5-, sowie 3-Aminomethyl-2-thienyl, ferner Aminomethyl-2-furyl, z.
B. 4-oder 5-Aminomethyl-2-furyl, darstellt, R Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder die Gruppe der Formel - CH-R
2 2
EMI4.3
oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefel- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere Methyl, substi- tuiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocycli-
<Desc/Clms Page number 5>
sehen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält,
und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor, substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl (vorzugsweise in 4-Stellung), Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht, sowie Salzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzen, besonders von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel (I), worin X in erster Linie Schwefel, ferner Sauerstoff darstellt, und der Aminomethyl-substituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl- oder -2-furyl, z. B. 4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Aminomethyl-2-thienyl oder 4- oder 5-Aminomethyl-2-furyl bedeutet, R für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, oder den Rest der Formel
EMI5.1
z. B. 2-Chloräthylcarbamoyloxy,Niederalkylthio, z. B. Methylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio, z.
B. 1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl- thio, 5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthio oder 5-Methyl-1, 2, 4-thiadiazol-2-ylthio oder Tetrazolylthio, z. B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbun-
EMI5.2
nium, z. B. Pyridinium oder 3-Carbamoylpyridinium, bedeutet, und worin die Gruppe R Hydroxy darstellt, sowie Salzen, insbesondere von nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen, besonders von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, sowie von inneren Salzen von solchen Verbindungen.
In erster Linie betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel (I), worin X in erster Linie Schwefel, ferner auch Sauerstoff darstellt, und der Aminomethyl-substituierte Rest Aminomethyl-2-thienyl- oder -2-furyl, z. B. 4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Aminome-
EMI5.3
-2-furylund worin R Hydroxy darstellt, sowie Salzen, insbesondere von nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Salzen, insbesondere von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, sowie von inneren Salzen von solchen Verbindungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, sowie deren Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie die Alkalioder Erdalkalimetallsalze, und in erster Linie deren innere Salze, die bei den angegebenen Dosen hervorragende antibiotische Wirkungen aufweisen und entsprechend in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten Verwendung finden.
Die 3-Cephem-verbindungen der Erfindung werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man eine 2-Cephem-verbindung der Formel
EMI5.4
worin Amino der Aminomethylgruppe und/oder eine Carboxylgruppe der Formel
<Desc/Clms Page number 6>
-c (=0)-R e wenn notwendig oder erwünscht, in geschützter Form vorliegt, durch Behandeln mit einem schwach basi- schen Mittel zur entsprechenden 3-Cephem-verbindung isomerisiert, und, wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino im Aminomethylrest in freies Amino überführt, und/oder, wenn erwünscht oder notwendig, eine Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - Ro in eine Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - R überführt, und/oder, wenn erwünscht,
eine Gruppe R1 in eine andere Gruppe R1 umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Geeignete schwach basische Isomerisierungsmittel sind z. B. organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N, N, N-Triniederalkylamine, z. B. N, N, N-Trimethylamin, N, N-Dimethyl-N-äthylamin, N, N, N-Triäthylamin oder N, N-Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B. N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N, N-diniederalkyl-amine, z. B. N-Benzyl-N, N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, und eines N, N, N-Triniederalkylamins, z. B.
Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit schwach basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder - halogenids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gege- benenfalls halogenierten, z.
B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwas- serstoffes, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 bis etwa +100 C, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
So erhältliche 3-Cephem-verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephem. -verbindungen der Formel (VIII) abtrennen.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (1), die eine freie Carboxylgruppe der Formel - C (=0)-R enthält, und in der Amino des Aminomethylrestes gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann beispielsweise in einer Verbindung der Formel (I) mit einer freien Carboxylgruppe oder in einem Salz davon, beispielsweise in einem Alkalimetall-, wie Natriumoder Kaliumsalz, oder einem Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumsalz, oder einem gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalz, wie dem Triäthylammoniumsalz davon, die Carboxylgruppe durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenid, z. B.
Chlorid oder Bromid, in die entsprechende veresterte Carboxylgruppe - C (= 0) - R übergeführt werden.
Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (I), worin die Amino- gruppe im Amino1p. ethylsubstituenten vorzugsweise geschützt ist, in an sich bekannter Weise die Gruppe ru durch einen andern Rest R ersetzen oder in einen andern Rest R umwandeln. So ist es z. B. möglich, in
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
davon, durch Behandeln mit einer Mercaptan- oder mit einer Thiolcarbonsäureverbindung einen solchen Rest R2 durch eine verätherte bzw. veresterte Mercaptogruppe R zu ersetzen. Ein geeigneter, durch eine ver- ätherte Mercaptogruppe ersetzbarer Rest ist beispielsweise eine veresterte, z.
B. durch eine Halogenwas- serstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure, wie eine aliphatische (inklusive die Ameisensäure), cycloaliphatische, cycloaliphatisch-ali- phatische, aromatische, araliphatische, heterocyclischeoderheterocyclisch-aliphatische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat, wie einen Kohlensäurehalbester, veresterte Hydroxygruppe. Solche veresterte Hydroxygruppen sind z. B. gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituiertes Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, sowie auch Halogenniederalkanoyloxy, wie Halogenacetyloxy, z. B. Trifluoracetyloxy, sowie Dichloracetyloxy, ferner Formyloxy, oder auch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, wie 4-Chlorbenzoyloxy.
Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einer geeigneten Mercaptanverbindung kann unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder-hydrogencarbonats, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können z. B. mit Wasser mischbare Alkoho-
EMI7.2
bedeutet, wobei R für eine durch den Acylrest eines gegebenenfalls substituierten Halbamids der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht, kann man z.
B. einführen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (1), worin R für freies Hydroxy steht (das man z. B. durch Abspaltung des Acetylrestes aus einer Acetyloxygruppe R, z. B. durch Hydrolyse in schwach basischem Medium, wie mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung bei PH 9 bis 10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, oder einer geeigneten Citrus-Esterase, z.
B. aus Orangenschalen, freisetzen kann), mit einem geeig-
EMI7.3
ren), oder dann mit einer N-substituierten Isocyanat- oder mit einer N-mono-oder N, N-disubstituierten Carbaminsäure-Verbindung, wie einem entsprechenden Carbaminsäurehalogenid, z. B.-chlorid, umsetzt, wobei man üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Ferner kann man eine Verbindung der Formel (I), worin R z. B. den oben definierten, durch nucleophile Substitution ersetzbaren Rest darstellt, mit einer tertiären organischen Base, insbesondere einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, bevorzugt bei einem PHWert von etwa 6,5, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzen und so zu Verbindungen der Formel (1) gelangen, worin R den Rest der Formel - CH-R
2 2 darstellt und R für eine quaternäre Ammoniumgruppe steht.
Die schwach sauren Bedingungen können durch Zugabe einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder auch Schwefelsäure eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise die vorstehend genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet werden. Zur Erhöhung der Ausbeute können der Reaktionsmischung gewisse Salze zugesetzt werden, beispielsweise Al- kalimetall-, wie Natrium- und insbesondere Kaliumsalze, von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B.
Chlorwasserstoff- und insbesondere Jodwasserstoffsäure, sowie der Thiocyansäure, oder
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin R die Bedeutung von R hat oder für einen mit der Carbonylgruppe der Formel - C (=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest steht, oder in einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel
EMI8.3
<Desc/Clms Page number 9>
worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, und, wenn erwünscht oder notwendig, eine erhaltene Verbindung der Formel (VIII)
in eine andere Verbindung der Formel (VIII) überführt.
Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substituierende und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial der Formel (XII) sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiff'sehe Base bilden. Die genannten organischen Silyl- oder Stannylgruppen sind z. B. die gleichen, die auch mit der Carboxylgruppe am Penam- oder Cephemring eine geschützte Carboxylgruppe
EMI9.1
zu bilden vermögen. Bei der Silylierung oder Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel (XII) kann, bei Verwendung eines Überschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels, die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stannyliert werden.
Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere für einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, z. B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes Phenyl steht ; solche Arylmethylengruppen sind z. B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden oder 4-Nitrobenzyliden, ferner gegebenenfalls, z. B. durch Carboxy substituiertes Oxacycloalkyliden, z. B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - R in einem Ausgangsmaterial der Formel (XII) ist in erster Linie eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin Ro für eine verätherte Hydroxygruppe steht, oder eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe, worin Ro eine veresterte und insbesondere eine phosphorylierte Hydroxygruppe bedeutet.
Eine verätherte Hydroxygruppe R, die im Ausgangsmaterial der Formel (XII) mit der Carbonylgruppierung der Formel - C (=0)- eine vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, ist z. B. eine vorzugsweise, in erster Linie in a-, ferner auch in ss-Stellung substituierte und/oder in cc-Stellung verzweigte Niederalkoxygruppe.
Substituenten einer solchen Gruppe sind z. B. carbocyclisches Aryl, wie gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie tert. Butyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl, Furyl, wie 2-Furyl, Aryloxy, wie gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Phenyloxy, Arylcarbonyl, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl, Cyan oder Acylamino, wie Diacylamino, z. B. Phthalimino oder Succinylimino ; solche Substituenten befinden sich vorzugsweise in a-Stellung der Niederalkoxygruppe R, wobei diese, je nach Art der Substituenten, einen, zwei oder mehrere solcher Reste enthalten kann. Weitere Substituenten, die sich vorzugsweise in ss-Stellung des Niederalkoxyrestes R befinden, sind Halogen, z. B.
Chlor, Brom oder Jod, wobei sich in solchen Resten ein einzelnes Chlor oder Brom vor der Freisetzung einer so geschützten Carboxylgruppe leicht in Jod überführen lässt. Beispiele der obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkoxygruppen R sind tert. Niederalkoxy, z. B. tert. Butyloxy oder tert. Pentyloxy, gegebenenfalls im Phenylrest, z. B. wie angegeben,
EMI9.2
wie Benzyloxy, 4-Hydroxy-3,falls in den Phenylresten, z. B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substi- : viertes Diphenylmethoxy, wie Benzhydryloxy oder 4, 4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, sowie Trityloxy, ge- gebenenfalls in den Phenylresten, z.
B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, substituiertes Bis- - phenyloxy-methoxy, wie Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, gegebenenfalls, insbesondere durch Halogen 3ubstituiertes Phenacyloxy, wie Phenacyloxy oder 4-Bromphenacyloxy, Cyanmethoxy, Diacyliminomethoxy, vie Phthalyliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy, oder2-Halogen-niederalkoxy, wie2, 2, 2-Trichlor- ithoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy.
Weiter kann eine verätherte Hydroxygruppe R, welche mit der Carbonylgruppierung der Formel - C (= 0)- sine, vorzugsweise leicht, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, auch eine Cycloalkoxygruppe bedeu-
<Desc/Clms Page number 10>
ten, deren a-Stellung vorzugsweise ein Bruckenkopfkohlenstoffatom darstellt. Eine solche Cycloalkoxygruppe R ist z. B. 1-Adamantyloxy.
Weitere, den Rest R darstellende, verätherte Hydroxygruppen sind organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppen, worin organische Reste, von welchen 1 bis 3 vorhanden sein können, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder tert. Butyl, oder Halogenniederalkyl, z. B. Chlormethyl oder 2-Chloräthyl, sowie gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, ferner organisch-substituierte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxygruppen, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, sind, und welche gegebenenfalls als weitere Substituen-
EMI10.1
Die Gruppe R kann auch für eine Phosphoryloxygruppe stehen, die ein substituiertes trivalentes oder pentavalentes Phosphoratom enthält, und die zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel - C (= 0) - eine geschützte Carboxylgruppe bildet. Substituenten des trivalenten Phosphors, die gleich oder verschieden sein können, sind unter anderem gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B. Niederalkyl oder Halogen-niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Chlormethyl, oder Phenylniederalkyl, wie Benzyl, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.
B. Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie Methoxy, Äthoxy, Methylthio oder n-Butylthio, gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes PhenyloxyoderPhenylthio, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenylniederalkoxy oder Phenylniederalkylthio, z. B. Benzyloxy oder Benzyl- thio, Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, und/oder ein bivalenter, gegebenenfalls substituierter und/ oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochener Kohlenwasserstoffrest, wie ein entsprechender aliphatischer oder araliphatischer Rest, z. B.
Niederalkylen, wie 1, 4-Butylen oder 1, 5-Pentylen, 1-Oxa-niederalkylen, worin auch die zweite, mit dem Phosphoratom verbundene Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann, z. B. 1-Oxa-1, 4-pentylen, 1-Oxa-1, 5- - pentylen oder 1, 5-Dioxa-1, 5-pentylen, oder zwei, durch einen bivalenten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, wie Niederalkylen oder 1, 2-Phenylen, verätherte Hydroxygruppen. Substituenten des pentavalenten Phosphors sind diejenigen des trivalenten Phosphors und zusätzlich eine Oxogruppe.
In einem Ausgangsmaterial der Formel (XII) liegen gegebenenfalls ausser der Carboxylgruppe der For-
EMI10.2
- C (= 0) - R vorhandene, weitere freie funktionelle Gruppen, wie eine freie Hydroxygruppe R, wenn erwünscht oder notwendig, während der Acylierungsreaktion üblicherweise in geschützter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vor ; eine freie Hydroxygruppe kann z. B. in leicht spaltbarer verätherter oder veresterter Form, z. B. in der Form einer Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, oder einer 2-Oxacycloalkoxy-, z. B. 2-Tetrahydropyranyl-
EMI10.3
In einem Ausgangsmaterial der Formel (III) ist die Aminogruppe vorteilhafterweise durch irgendeine der in der Peptid- oder in der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannten, vorzugsweise leicht abspaltbaren Aminoschutzgruppen geschützt.
Solche Schutzgruppen können beispielsweise Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbo- nyl-1-vinyl-, Arylthio-oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonyl-, sowie organische Silyl-oder Stannylgruppen sein. Die Aminogruppe kann ferner in der Form der Azidogruppe vorliegen. Das Ausgangsmaterial der Formel (III) kann auch in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden, in welchem die Aminogruppe in der ionischen Form geschützt ist.
Eine leicht abspaltbare Acylgruppe ist beispielsweise die Formylgruppe oder der Acylrest eines Halb-
EMI10.4
bonylgruppe, oder eine in ss-Stellung durch Halogen substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert. Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert. Butyloxycarbonyl oder tert. Pentyloxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbo-
<Desc/Clms Page number 11>
nyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenäthoxycarbonyl, z. B. 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyloder2-Jod- äthoxycarbonyl oder einem letzteres überführbare Gruppe, wie 2-Chlor-oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie tert.
Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro, substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere a-Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. 4-Methoxy-benzyloxycar-
EMI11.1
auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsäure, wie einer Aryldicarbonsäure, z. B. der Phthaloylrest, oder einer Halogenniederalkancarbonsäure, z. B. der Trifluoracetylrest, sein.
Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise zu nennen : gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-, wie Di- oder Triarylmethylgruppen, z. B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkyl, z. B.
Methyl-und/oder Niederalkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls o-und/oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.
EMI11.2
Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen sind beispielsweise substituierte, z. B. durch Nitro oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen, wie die 2-Nitrophenylthio-, die 2, 4-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylmethylthiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe.
Eine leicht abspaltbare organische Silyl- oder Stannylgruppe kann vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder tert.
Butyl, oder Halogen-niederalkyl, z. B. 2-Chloriithyl, ferner funktionelle Gruppen, z. B. verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Halogen, z. B. Chlor, als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind unter anderem Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl oder tert. Butyldimethylsilyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z. B. Chlor-methoxy-me-
EMI11.3
kann in bekannterweise durch Behandeln mit einer Säure der Formel (III) oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon durchgeführt werden.
Falls eine freie Säure der Formel (III), vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N, N'-Diäthyl-, N, N'-Dipropyl, N, N'-Diisopropyl-, N, N' -Dicyclohexyl-oder N-Äthyl-N'-3-dimethylami- nopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoli-
EMI11.4
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel (IM, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive und vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inneres Anhydrid, d. h. das entsprechende Keten. Gemischte Anhydride sind
EMI11.5
schwefelhaltigen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z. B.
Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbester, insbesondere Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe geeignete Säurederivate einer Säure der Formel (UI) sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützter Aminogruppe in der Aminomethylgruppierung, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie 4-Nitrophenyl- oder 2, 4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol, z.
B. 2-Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
B.- C (= 0) - R verschiedene, geschützte Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - R in eine Gruppe der Formel - C (= 0) - R übergeführt werden ; ferner kann man, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine freie Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - R in eine physiologisch spaltbare Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - R umwandeln und/oder eine Gruppe R in einer Gruppierung der Formel (Ib) in eine andere Gruppe R umwan- deln.
DieseUmwandlungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei die Reihenfolge bei Mehrfachumwandlungen beliebig sein kann und üblicherweise von derArtderumzuwandelnden oder abzuspaltenden Reste sowie von den dazu benutzten Reaktionen abhängt. Ferner ist es möglich, mehr als eine geschützte funktionelle Gruppe gleichzeitig in die entsprechenden freien funktionellen Gruppen umzuwandeln. So kann man z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol, in einer erhaltenen Verbindung gleichzeitig eine tert. Butyloxycarbonylamino-oder Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe im Aminomethyl-Substituenten des Acylaminorestes in 6-bzw. 7-Stellung
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
<Desc/Clms Page number 14>
Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohle, unter milden Bedingungen, z.
B. unter atmosphärischem Druck und/oder bei Raum- oder nur wenig erhöhter Temperatur, ferner durch Behandeln mit einem Phosphin, wie einem Triarylphosphin, z. B. Triphenylphosphin, oder mit Zinn-II-chlorid in die Aminogruppe überführen.
Die bei der Acylierung von Verbindungen der Formel (XII), worin die Aminogruppe durch eine Silyloder Stannylgruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte, worin sich die organische Silyl- oder Stannylgruppe noch am Amidstickstoff befindet, werden üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere unter hydrolytischen und/oder alkoholytischen Bedingungen, z. B. wie sie bei der Abspaltung von organischen Silyl- oder Stannylgruppen aus Aminogruppen üblich sind, in Verbindungen der Formel (VIII) übergeführt.
Die bei der Acylierung von Verbindungen der Formel (VIII), worin die Aminogruppe durch eine Ylidengruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte werden ebenfalls üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere durch Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasser, in Verbindungen der Formel (VIII) übergeführt.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (VIII) mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel
EMI14.1
C (= 0) - Rstrahlen oder Reduktion, d. h. je nach Art der Gruppe R, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogen-niederalkyl-, wie 2, 2, 2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl, oder eine Arylcarbonyl- methylgruppe, wie Phenacyl, veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischenRe- duktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z. B.
Chrom-II-acetat, üblicherweiseinGegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nas cierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, gespalten werden ; eine durch eine Arylcarbonyl-, z. B. Phenacylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignet substituierte Arylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z. B. unter 290 mll, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls in 3-, 4-und/oder 5-Stellung, z.
B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Aus einer mit einer geeignet verzweigten Niederalkylgruppe, z. B. tert. Butyl, mit einer geeigneten Cycloalkylgruppe, wie 1-Adamantyl, oder mit einer Diphenylmethylgruppe, z. B. Benzhydryl, veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe eines nucleophilen Reagens, wie Phenol oder Anisol, die Carboxylgruppe freigesetzt werden.
Eine hydrolytisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, wie eine durch einen geeignet substituierten Phenylrest oder einen Diacyllminomethylrest
EMI14.2
B. durchschwach-basischen wässerigen Mittel, wie Salzsäure oder wässerigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässerigen Kaliumphosphatpuffer vom PH etwa 7 bis etwa 9, undhydrogenolytischspaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie eine gegebenenfalls im Arylrest substituierte a-Arylniederalkylgruppe, z. B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl oder 4-Nitrobenzyl, durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung sowie durch Phosphorylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (VII) können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer 2-CephemVerbindung der Formel
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
EMI15.2
<Desc/Clms Page number 16>
Amäthoxycarbonyl oder eine in letzteres überführbare Gruppe, wie 2-Chlor-oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclische, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl, wie tert. Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro, substituiertes
Phenyl-niederalkoxycarbonyl, insbesondere a-Phenylniederalkoxycarbonyl, z.
B. 4-Methoxy-benzyloxycar- bonyl, 4-Hydroxy-3, 5-bis-tert. butyl-benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl- - a-methyläthyloxycarbonyl, sowie gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl. Eine Acylgruppe kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsäure, wie einer Aryldicarbonsäure, z. B. der Phthaloylrest, oder einer Halogen- - niederalkancarbonsäure, z. B. Trifluoracetylrest, sein.
Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise zu nennen : gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-, wie Di- oder Triarylmethylgruppen, z. B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls 0- und/oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.
Leicht abspaltbare 2-Carbonyl-l-vinylgruppen, die zusammen mit einer Aminogruppe entweder ein Enamin oder das dazu tautomere Ketimin bilden, sind beispielsweise 2-Niederalkoxycarbonyl-l-niederalkylvi- nylgruppen, insbesondere die 2-Methoxycarbonyl-l-methyl-l-vinylgruppe.
Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen sind beispielsweise substituierte, z. B. durch Nitro oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen, wie die 2-Nitrophenylthio-, die 2, 4-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylmethylthiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe.
EMI16.1
lässtführen ; die freigesetzte Aminogruppe bewirkt die unter den Reaktionsbedingungen stattfindende intramolekulare Aminolyse des 5-Amino-5-carboxy-valeroylrestes, der abgespalten und dann üblicherweise in Form der geschützten 2-0xo-piperldin-6-carbonsäure vorliegt.
Die Spaltung einer geschützten Aminogruppe Am in eine freie Aminogruppe kann in an sich bekannter, je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, Insbesondere durch Solvolyse, Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder Reduktion, erfolgen.
EMI16.2
mit einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris- (triphenylphosphin)-rhodiumehlorid, gespalten werden.
Eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylaminogruppe, z. B. tert. Butyloxycarbonylamino, ferner eine polycyclische Cycloalkoxycarbonylaminogruppe, z. B. 1-Adamantyloxycarbonylamino, eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe, z. B. Diphenylmethoxycarbonylamino, oder eine cc-Furyl-niederalkoxycarbonylamlnogruppeAm kann z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie einer starken, vorzugsweise aliphatischen Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls halogenierten, insbesondere fluorierten Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines nucleophilen Reagens, z. B.
Anisol, gespalten werden, während man eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe, z. B. 4-Hydroxy-3,5-di-tert. butyl-benzyloxycarbonylamino, vorzugsweise durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkallmetallsalz einer organischen Carbonsäure, z. B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-Äthyl-pentanearbonsäure, mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z. B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten organischen Amin, z. B. Äthylamin oder Cyclohexylamin, oder eine geeignet substituierte Niederalkanoylaminogruppe, z. B.
Trifluoracetylamino, hydrolytisch unter schwach basischen Bedingungen spalten
EMI16.3
Gruppe, wie das entsprechende 2-Chloräthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Jodsalz, wie einem Alkalimetalljodid, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aceton, in dieses überführt), oder eine Phenacyloxygruppe, wie Phenacyloxycarbonylamino, kann durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung, z. B.
Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie-chlorid oder-acetat, üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, gespalten werden.
Ferner kann eine, durch eine, vorzugsweise geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe ami, wie 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, hydrogenolytisch, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B. Palladium, oder, insbesondere 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z. B. Natriumdithionit, gespalten werden.
<Desc/Clms Page number 17>
Eine Polyarylmethylaminogruppe Am , wie Tritylamino, kann z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, gespalten werden.
Eine in der Form eines Enamins oder eines dazu tautomeren Ketimins geschützte Aminogruppe sowie die genannten, durch Arylthio, Arylniederalkylthio und Arylsulfonyl geschützten Aminogruppen Am können z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, vor allem einer wässerigen Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z. B. Ameisen-, Essig-oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffoder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, einem Keton, z. B. Aceton, einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Nitril, z. B. Acetonitril, gespalten werden.
Die Abspaltung der genannten Thioschutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart von zusätzlichen Reagentien, wie Natriumthiosulfat, schwefeliger Säure, Thioacetamid, Thioharnstoff und Kaliumjodid erfolgen.
Die oben beschriebenen Spaltungsreaktionen werden unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
Wie oben erwähnt, sollte eine gleichzeitige Freisetzung von andern, im Ausgangsmaterial vorhandenen geschützten funktionellen Gruppen unter den Reaktionsbedingungen nicht stattfinden. So kann z. B. die geschützte Aminogruppe Am eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, spaltbare Aminogruppe, z. B. eine unter diesen Bedingungen spalt- bare 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe, wie2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylamino, sein, während Amino des Aminomethylsubstituenten z. B. durch eine, beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abspaltbare, z. B. durch eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert. Butyloxycarbonyl, und eine Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - Ro'
EMI17.1
R,durch eine, ebenfalls beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abspaltbare, z. B. durch eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethylgruppe, z. B. Benzhydryl, geschützt sein können und die obgenannten reduktiven Spaltungsbedingungen in geschützter Form überstehen, und erst nach erfolgter intramolekularer Aminolyse eines 5-Amino-5-carboxy-valerylrestes, wenn notwendig oder erwünscht, freigesetzt werden.
Das obige Verfahren kann z. B. nachdervon Sletzinger etal., J. Am. Chem. Soc., Bd. 94 [1972], S. 1410, beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (VDI) können ebenfalls hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI17.2
wobei eine Carboxylgruppe der Formel - C (== 0) - Ro vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, mit einer Verbindung der Formel B-NH, (VII) worin Rx eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und Formaldehyd in Gegenwart einer starken, höchstens wenig nucleophilen Säure umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel - C (== 0) - Ro in eine Carboxylgruppe der Formel
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
Verbindung in ein Salz umwandelt.
Eine Aminoschutzgruppe Rx ist eine der obgenannten, z. B. im Zusammenhang mit Amino des Aminomethylrestes genannten und unter den Reaktionsbedingungen, d. h. in Gegenwart der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure, nicht abspaltbare Aminoschutzgruppe. Eine solche ist in erster Linie eine entsprechende Acylgruppe, wie Formyl oder geeignetes, gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, insbesondere Trifluoracetyl, und in erster Linie geeignet veräthertes Hydroxycarbonyl, das, z. B. unter reduktiven Bedingungen, beim Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder beim Behandeln abspaltbar ist, in er-
EMI18.2
Nitro substituiertes a-Phenyl-niederalkoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzyloxycarbo- nyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4, 5-Dimethoxy-2-nitrobenzyloxycarbonyl.
Formaldehyd kann als solcher oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon, in erster Linie in Form eines Polymeren, wie als Paraformaldehyd, verwendet werden.
Starke, höchstens wenig nucleophile Säuren sind in erster Linie starke organische Carbonsäuren, wie vorzugsweise Halogen-substituierte Niederalkancarbonsäuren, z. B. Ameisensäure (gegebenenfalls in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken Arylsulfonsäure, z. B. 4-Methylbenzolsulfonsäure) und in erster Linie Trifluoressigsäure.
Die obige Reaktion wird üblicherweise durch Versetzen eines Reaktionsgemisches einer Verbindung der Formel (VII) mit dem Formaldehyd oder einem Derivat davon (das man z. B. in Gegenwart eines inerten Lö -
EMI18.3
und, wenn notwendig, unter Entfernung von Wasser und unter Bildung einer als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung der Formel
Rx-NH-CH-OH (VIIa) herstellt), mit dem Ausgangsmaterial der Formel (VI) und mit der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure durchgeführt, wobei man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Rühren oder Erwärmen, und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.
In einer nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindung der Formel (VIII) liegt die Aminogruppe im Aminomethylrest in geschützter Form vor, wobei Aminoschutzgruppen in erster Linie die obgenannten Acylreste sind. Sie werden in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben beschrieben, abgespalten, eine Formylgruppe z. B. durch Behandeln mit einer starken Säure, z. B. Chlorwasserstoff- oder 4-Methylphenylsulfonsäure, eine Trifluoracetylgruppe z. B. hydrolytisch unter schwach basischen Bedingungen, eine geeignete 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Arylcarbonylmethoxycarbonylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Mittel oder einer entsprechenden Metallverbindung, z. B.
Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie-chlorid oder-acetat, üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, eine Arylcarbonylmethoxycarbonylgruppe auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine a-Arylniederalkoxycarbonylgruppe hydrogenolytisch, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B. Palladium, oder, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z. B. Natriumdithionit.
Ausgangsstoffe der Formel (XII), worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
So kann man Verbindungen der Formel (XII) erhalten, wenn man in entsprechenden Verbindungen der Formel
EMI18.4
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
bzw.- 3-cephem-verbindung, worin Halogen in erster Linie für Brom steht, und die gegebenenfalls in Form des 6-bzw. 7-Epimerengemisches vorliegen kann, mit einem geeigneten Silbersalz, wie Silber-I-bortetrafluo- rid, in Gegenwart von Methanol umsetzt. Man erhält so die 7 ss-Azido-7a-methoxy-3-cephem-verbindung, in welcher man die Azidogruppe reduktiv, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxyd oder Palladium-auf-Kohle, und, wenn notwendig, eines Aktivierungsmittels,
EMI19.2
B. Cobalt-II-acetat,In einem erhaltenen Ausgangsmaterial der Formel (XII) kann die freie Aminogruppe z.
B. durch Silylie- ren oder Stannylieren, wie durch Behandeln mit einem geeignet substituierten Silylhalogenid, z. B. Trime- thylsilylehlorid, oder durch Behandeln mit einem Aldehyd, insbesondere mit einem Arylcarboxaldehyd, z. B. einem gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd, in eine, die Acylierung zulassende, substituierte Amino- gruppe umgewandelt werden.
Ausgangsstoffe der Formel (II) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z. B. die 5-Aminomethyl-2-thienyl- oder 5-Aminomethyl-2-furyl-essigsäure-verbin- dungen erhalten, indem man ein Aminomethylthiophen oder-furan, worin die Aminogruppe vorzugsweise, z. B. durch eine der genannten Schutzgruppen, geschützt ist, oder ein Säureadditionssalz davon, wie das Hydrochlorid, durch Behandeln mit einem geeignetenAcetylierungsmitteI, z. B. mit einem Essigsäureanhydrid, inklusive einem Acetylhalogenid, wie Acetylchlorid, oder bevorzugt mit Acetanhydrid, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einer Lewissäure, z. B.
Aluminiumchlorid oder-bromid, oder einer Säure, wie Polyphosphorsäure, oder bevorzugt Trifluoressigsäure, sowie deren Anhydrid acetyliert. Die Reaktion kann in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, oder einem Überschuss der eingesetzten flüssigen Reagentien, z. B. einem Überschuss an Trifluoressigsäure oder Essigsäure und/oder deren Anhydride durchgeführt werden. Bei Verwendung von Trifluoressigsäure bzw. Trifluoressigsäureanhydrid kann gleichzeitig eine freie Aminogruppe durch den Trifluoracetylrest acyliert werden.
Eine acetyliert Aminomethylthiophen- oder -furanverbindung, worin die Aminogruppe vorzugsweise, z. B. durch den Trifluoracetylrest, geschützt ist, kann beispielsweise nach der Methode von Willgerodt oder Willgerodt-Kindler, z. B. durch Erhitzen mit Ammoniumpolysulfid oder mit einem primären oder sekundären Amin, wie Morpholin, und anschliessende Hydrolyse des intermediär gebildeten Thioamids, in eine Verbindung der Formel (IH) umgewandelt werden.
EMI19.3
Verbindung, worin die Aminogruppe in der angegebenen Weise, z. B. durch den Trifluoracetylrest, geschützt ist, durch Erwärmen mit Thallium- (III)-nitrat in Gegenwart eines Niederalkanols, insbesondere Methanol, und einer Säure, z. B. Perchlorsäure, in einen Niederalkylester, z.
B. den Methylester, einer Säure der Formel umgewandetl werden, aus dem durch Hydrolyse die freie Säure hergestellt werden kann.
Bei der Hydrolyse eines nach Willgerodt oder Willgerodt-Kindler erhaltenen Thioamids oder eines nach der Thallium- (III)-nitrat-Methode erhaltenen Esters können je nach den Hydrolysebedingungen und der Art der gegebenenfalls vorhandenen Aminoschutzgruppen, diese ebenfalls abgespalten oder, wenn erwünscht, umgewandelt werden. Die vollständige Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (III) und die anschliessende Einführung einer Aminoschutzgruppe kann auch in einem Schritt erfolgen. Beispielsweise kann ein erhaltener Methylester einer Verbindung der Formel (ici), worin die Aminogruppe z. B. mit der Trifluoracetylgruppe acyliert ist, durch Behandeln mit einer Base, z.
B. einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, in Wasser oder Wasser zusammen mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, zunächst hydrolysiert und hierauf im gleichen Reaktionsgemisch, z. B. mit tert. Butyloxycarbonylazid, behandelt werden, worauf nach Ansäuern und üblicher Aufarbeitung die gewünschte Thiophen- oder Furanessigsäure mit einer tert. Butyloxycarbonylaminomethylgruppe erhalten werden kann.
Ferner kann man z. B. 4-Aminomethyl-2-thienyl-oder 4-Aminomethyl-2-furanessigsäure-verbindungen erhalten, wenn man 2-Acetyl-thiophen oder 2-Acetyl-furan, z. B. durch Behandeln mit Formaldehyd oder einem Derivat davon, wie Paraformaldehyd, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, halogenmethyliert, insbesondere chlormethyliert, in der so erhältlichen 2-Acetyl-4-halogenme- thyl-thiophen- oder 2-Acetyl-4-halogenmethyl-furan-verbindung, worin Halogen in erster Linie Chlor bedeutet, Halogen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Alkalimetall-, z. B.
Kaliumverbindung eines Phthalsäureimids, und nachfolgender Hydrazinolyse, oder durch Behandeln mit einem ge- eigneten Azid, wie einem Alkalimetallazid oder Ammoniumazid, in eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe umwandelt und dann den Acetylsubstituenten, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, in den gewünschten Carboxymethylrest umwandelt.
<Desc/Clms Page number 20>
In einer Verbindung der Formel (III) mit ungeschützter Aminogruppe kann diese nach irgendeiner bekannten Methode in eine der genannten geschützten Aminogruppen umgewandelt werden. So kann man in die Aminogruppe z. B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, ferner auch durch Behandeln mit einer Kohlensäurehalogenid- oder Kohlensäureazidverbindung, wie tert. Butyloxycarbonylazid, einen Acylrest als Aminoschutzgruppe einführen. Ferner kann die freie Aminogruppe mit einer Di- oder Triarylme- thylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Di- oder Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, substituiert werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkylsilylhalogenid, z. B. Dich10r-dl- methylsilan oder Trimethylsilylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N, N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N- (Tri-nieder- alkyl-silyl)-amin (s. z. B. brit. Patentschrift Nr. l, 073,530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmit-
EMI20.1
(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z. B.
Bis- (tri-n-butylzinn)-oxyd,-zinn- oder Tetra-niederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkyl-zinnhalogenid, z. B. Tri-n-bu- tyl-zinnchlorid (s. z. B. holländische Auslegeschrift 67/11107).
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführung einer 2-Carbonyl-l-vinylgruppe geschützt werden, wobei
Enamin- bzw. Ketiminverbindungen gebildet werden. Solche Gruppen können beispielsweise durch Behandeln des Amins mit einer 1, 3-Dicarbonylverbindung, z. B. mit Aoetessigsäuremethylester oder Acetessigsäure- -N, N-dimethylamid, in einem wasserfreien Medium, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, erhalten werden.
Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Ary1sulfony1schutzgruppen können in eine Aminogruppe durch
Behandeln mit einem entsprechenden Arylthio-oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylhalogenid, z. B.
- chlorid, eingeführt werden.
Die reaktionsfähigenfunktionellenSäurederivate einerSäure der Formel (III) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Säurehalogenide werden z. B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe, oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, wie-fluorid oder-chlorid, einer anorganischen, phosphor- oder schwefelhaltigen Säure, z. B. Phosphorpentach10rid, Thiony1chlorid oder Oxalylchlorid, umsetzt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem nicht wässerigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Carbonsäureamid, z. B. Dimethylformamid, durchgeführt.
Das erhaltene Säurehalogenid braucht nicht weiter gereinigt zu werden, sondern kann direkt mit dem Ausgangsmaterial der Formel (II) zur Reaktion gebracht werden, wobei z. B. die gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden können, die bei der Herstellung des Säurehalogenids angewendet werden.
Symmetrische Anhydride oder von Halogeniden verschiedene gemischte Anhydride von Verbindungen der Formel (In) mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe können z. B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alka-
EMI20.2
säure-niederalkylester, z. B. Chlorameisensäure-isobutylester, oder einem Niederalkancarbonsäureha10ge- nid, z. B. Trichloressigsäurechlorid, umsetzt.
Aktivierte Ester von Verbindungen der Formel (III) mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe können z. B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe in Gegenwart eines Carbodiimids, z. B. N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem gegebenenfalls, z. B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierten Phenol, wie einem Nitrophenol, z. B. 4-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol, oder einem Polyhalogenphenol, z.B. 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol, umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) können durch Einführung der Gruppe der Formel
EMI20.3
worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, in die Aminogruppe von Verbindungen der Formel (IX), worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, in erster Linie durch Acylieren, z. B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren von Ausgangsstoffen der Formel (XII), hergestellt werden.
<Desc/Clms Page number 21>
Die Ausgangsstoffe der Formel (IVb) kann man z. B. erhalten, wenn man von einer 7ss -Amino-3-cephem-verbindung der Formel (XI), worin vorhandene funktionelle Gruppen, wie z. B. eine Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - R, vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, ausgeht, und diese durch Umsetzen mit einem Aldehyd, insbesondere einem aromatischen Aldehyd, wie Benzaldehyd, in die Schiff'sehe Base umwandelt und diese mit einem Anion-bildenden Mittel, wie einem, vorzugsweise sterisch gehinderten Alkalimetall-niederalkanoat, wie Kalium-tert. butylat, einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, einer Alkalimetall-Kohlenwasserstoff-Verbindung, z. B. n-Butyllithium oder Phenyllithium, oder einer geeigneten Alkalimetallverbindung einer sekundären organischen Base, wie z.
B. der Lithiumverbindung eines Diniederalkylamins oder Niederalkylenamids, wie Lithiumdiäthylamid, vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -30 bis etwa 0 C, und in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Glykoldimethyläther, umsetzt. In das so erhältliche Anion kann man die verätherte Mercaptogruppe der Formel
EMI21.1
Niederalkylsulfenylhalogenid, z. B. Methylsulfenylchlorid, oder indirekt über die entsprechende 7a-Fluor- -2-cephem-Schiff' sehe Base einführen ; letztere erhält man z. B. durch Behandeln mit Fluorperchlorat und kann sie durch Umsetzen mit einem Mercaptan, wie einem Niederalkylmereaptan, z. B. Methylmercaptan, in Gegenwart einer starken Säure, wie einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkancarbonsäure, z. B.
Trifluoressigsäure, in die gewünschte 7 -R ! -Thio-2-cephem-Schiff'sche Base umwandeln. In einem solchen Zwischenprodukt wird das Stickstoffatom der Methylenaminogruppierung durch Einführung der Gruppe der Formel (allia), worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren acyliert, und man erhält so das Ausgangsmaterial der Formel (IVb).
EMI21.2
Das Ausgangsmaterial der Formel (V) kann z. B. erhalten werden, wenn man in einer 2-Cephem-verbindung der Formel
EMI21.3
worin die Carboxygruppe - C (= 0)-Ro üblicherweise in geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest in eine geschützte Aminogruppe Am überführt und in das Stickstoffatom der Amidgruppierung einer so erhältlichen Verbindung den Acylrest der Formel (IIIa), worin Amino der Aminomethylgruppe in einer geschützten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der Abspaltung von derjenigen der geschützten Aminogruppe Am unterscheidet, z. B. durch Acylieren nach dem oben beschriebenen Verfahren einführt, z. B. durch Behandeln mit einem Säurehalogenid, z.
B. -chlorid, einer Verbindung der Formel (HI) und einem geeigneten Silylierungsmittel, wie eines mono- oder disilylierten Säureamids, wie einem gegebenenfalls halogenierten N-Mono-
EMI21.4
säureamid oder N-Trimethylsilyl-trifluoressigsäureamid, in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, und, wenn notwendig, unter Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre. Die Her-
<Desc/Clms Page number 22>
stellung des Ausgangsmaterials der Formel (V) nach dem obigen Verfahren kann z. B. nach der von Sletzin- geretal., J. Am. Chem. Soc., Bd. 94 [1972], S. 1410, beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel (VI) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, z. B. durch
Acylieren der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel (XII), z. B. durch Behandeln mit einer Säure , der Formel
EMI22.1
oder einem geeigneten Derivat, wie einem gemischten Anhydrid, insbesondere einem Halogenid, z. B. Chlo- rid davon, z. B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, hergestellt werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, ferner in der Herstellung der Ausgangsstoffe, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in denAusgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen wie oben beschrieben, z. B. freie Aminogruppen durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder
Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Vereste- rung, inklusive Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter
Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise durch Solvolyse oder Reduktion freigesetzt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von phar- mazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trä- gerstoffen enthalten, die sich vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung eignen.
Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in Form von injizierbaren, z. B. intravenös, verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten
Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermitt- ler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisat bis zu 100% des Aktivstoffes. Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 bis etwa 5 g s. d. zur Behandlung von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.
Wenn nicht anders definiert, bedeutet der im Zusammenhang mit der Definition von organischen Resten oder Verbindungen verwendete Ausdruck"nieder", z. B. inNiederalkyl, Niederalkanol u. dgl., dass die be- treffenden Reste bzw. Verbindungen bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 0, 5g3-Acetoxymethyl-7ss- [2- (5-N-tert. butyloxycarbonyl-aminomethyl-2-thienyl)-aee- tylammo]-7Q :-methoxy-3-cephem-4a !-carbonsäure-benzhydrylester werden in 15 ml abs. Pyridin aufgelöst.
Nach 65 h Stehenlassen im Dunkeln bei Raumtemperatur wird das Pyridin im Hochvakuum entfernt. Das Äquilibrierungsgemisch wird an 50 g Kieselgel MERCK chromatographisch aufgetrennt. Der 3-Acetoxyme- thyl-7 ss - [2- (5-N -tert. butyloxycarbonyl-aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino ]-7 -methoxy-3 -cephem-4-car- bonsäure-benzhydrylester wird mit einem Toluol/Essigsäuremethylester-Gemisch (7 : 3) eluiert und aus Dioxan lyophilisiert ;
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf = 0, 20 (System : Toluol/Essigsäureäthylester 6 : 4) ;
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% igem wässerigem Äthanol) : Xn, ax = 243 mg (e = 13 900) und
EMI22.2
0,3 g des oben erhaltenen farblosen amorphen Produktes werden mit 3 ml abs.
Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol übergossen. Nach 25 min bei 0 bis 40C wird die klare Lösung unter Zusatz von abs. Toluol bei reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert. Der ungelöste Rückstand wird abfiltriert, in Methanol und wenig Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Triäthylamin auf pH 6
<Desc/Clms Page number 23>
gestellt. Nach Zugabe von Isopropanol und Stehen bei 0 bis 50 wird der feinpulverige Niederschlag abfiltriert, in Wasser gelöst und an einer Säule aus 50 ml XAD-2 Harz adsorbiert. Das Harz wird mit deionisiertem Wasser gewaschen.
Durch Elution mit Wasser und 12% Isopropanol isoliert man eine farblose Lösung des inneren Salzes der 3-Acetoxymethyl-7ss- [2- (5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7o'-methoxy- - 3-cephem-4-carbonsäure, welche bei reduziertem Druck konzentriert und in der Folge gefriergetrocknet wird. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des erhaltenen Produktes :
Fp. über 1800 (mit Zersetzen) ;
EMI23.1
:] hydrogenphosphat-Pufferlösung, PH 7,3 bis 7, 4) ;
Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) : Rf = 0, 12 (System : n-Butanol/Essigsäure/Wasser 45 : 45 : 10) ;
EMI23.2
benzhydrylester analog der deutschen Offenlegungsschrift 2256623 mit Natriumnitrit und p-Toluolsulfonsäu- re bei 00 diazotiert.
Der dabei erhaltene 3-Acetoxymethyl-7-diazo-2-cephem-4α-carbonsäure-benzhydryl- ester wird bei-20 mit einer frisch hergestellten Lösung von Bromazid in abs. Methylenchlorid umgesetzt.
0, 5 g des 3-Acetoxymethyl-7-brom-7-azido-2-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylesters werden in30 ml abs.
Methanol mit überschüssigem Silberfluorborat versetzt und während 2 1/2 h im Dunkeln gerührt. Nach dem Eindampfen bei reduziertem Druck nimmt man den Rückstand in 40 ml abs. Methylenchlorid auf, filtriert und wäscht zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmit-
EMI23.3
hydrylester reduziert und sofort mit dem gemischten Anhydrid aus 2- (5-tert. Butyloxycarbonylaminomethyl- - 2-thienyl) -essigsäure und Chlorameisensäureisobutylester umgesetzt.
Der dabei erhaltene 3-Acetoxyme- thyl-7ss- [2- (5-N-tert. bu < yloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylmmo]-7Q !-methoxy-2-cephem-4Q !-car- bonsäure-benzhydrylester wird durch Dickschichtchromatographie an Kieselgelplatten (EntwicklungmitTo- luol/Essigsäureäthylester 5 : 3) gereinigt.
Die 2-(5-tert. Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 20 g 2-Thenylamin-hydrochlorid in einem Gemisch von 100 ml Trifluoressigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 2 h bei 550 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck vollständig eingeengt, mit 50 ml Toluol versetzt und nochmals eingeengt. Das Rohprodukt wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Silicagel filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisation aus Diäthyläther erhält man das 2-Acetyl-5-trifluoracetylaminomethyl-thiophen, Fp. 83 bis 840.
Eine Lösung von 34, 2 ml ThaIlium- (llI) -nitrat-trihydrat in 100 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 40 ml 70% piger wässeriger Perchlorsäure versetzt und bei +50 unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20 g 2-Acetyl-5-trifluoracetylamino-thiophenin 500 ml Methanol innerhalb von 15 min zugetropft. Die Lösung wird auf 500 erwärmt und bei dieser Temperatur während 2 1/2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa +50 abgekühlt und auf eine eiskalte Lösung von 120g Dikaliumhydrogenphosphat in 300ml Wasser gegossen. Man filtriert und wäscht den Filterrückstand mit Methanol. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 300 ml eingeengt und dreimal mit 150 ml Chloroform extrahiert.
Die Extrakte werden mit Wasser und anschliessend mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingeengt. Es verbleibt der 2- (5-Trifluoracetylamino- methyl-2-thienyl)-essigsäuremethylester ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel : System : Toluol/Essigsäureäthylester 60 : 40) : Rf = 0, 65 ;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,93, 3, 39, 5,75 und 5, 80.
Zu einer Lösung von 9,7 g 2-(5-Trifluoracetylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäuremethylester in 50ml Dioxan werden bei 200 unter einer Stickstoffatmosphäre 40 ml 2n wässeriger Natriumhydroxydlösung gegeben. Man rührt während 2 h bei 20 bis 250, verdünnt mit 50 ml Dioxan und gibt 8,5 ml tert. Butyloxycarbonylazid zur Lösung, worauf man bei 20 bis 25 während 16 h weiterrührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 50 gekühlt und mit etwa 40 ml 20%iger wässeriger Phosphorsäure auf PH 2,5 gestellt. Man engt unter reduziertem Druck auf etwa 50 ml ein und extrahiert dreimal mit je 200 ml Essigsäureäthylester.
Die Ex-
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
<Desc/Clms Page number 26>
entfärbt7ss-j2- (5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure,
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in HO) : À. max = 240 mg (# = 10200),
Infrarotabsorptionsspektrum (in Nujol) :
Banden bei 2,95, 3, 17, 5,63, 5,81, 5,97, 6,20, 6, 59 , die üblicherweise in der Form ihrer inneren Salze erhalten werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7ss-Acylamino-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindun- gen der Formel
EMI26.1
worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht, R Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel
EMI26.2
eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine unter physiologischen Bedingungen in eine Hydroxygruppe spaltbare Acyloxymethoxygruppe darstellt, sowie Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Cephem-Verbindung der Formel
EMI26.3
worin Amino der Aminomethylgruppe und/oder eine Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - Ro' wenn notwendig oder erwünscht, in geschützter Form vorliegt, durch Behandeln mit einem schwach basi- schen Mittel zur entsprechenden 3-Cephem-Verbindung isomerisiert,
und in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - Ro in eine Carboxylgruppe der Formel - C (= 0) - R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R in eine andere Gruppe R umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.