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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminomethyl enthaltenden Methoxyheterocyclen, u. zw. von neuen 7ss-Aeylamino-7Q'-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel
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worin X für Schwefel oder Sauerstoff, oder für Äthenylen der Formel-CH = CH-steht, und worin die Gruppierung der Formel-S-A-einen Rest der Formel
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bedeutet, in welchem R Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel-CH-R darstellt, worin R2 2 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine unter physiologischen Bedingungen in eine Hydroxygruppe spaltbare Acyloxymethoxygruppe darstellt, sowie Salze davon.
Die Gruppe X ist in erster Linie Schwefel, kann aber auch Sauerstoff, ferner Äthenylen der Formel-CH = CH-sein. Der aminomethylsubstituierte Rest stellt deshalb Aminomethylthienyl, z. B. 5-Ami- nomethyl-2- oder -3-thienyl, ferner auch 2-Aminomethyl-3-thienyl, oder entsprechendes Aminomethylfuryl, z. B. Aminomethyl-2-furyl, ferner Aminomethylphenyl, z. B. 2-oder 4-Aminomethylphenyl dar.
Eine verätherteHydroxygruppeR ist eine, durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ver- ätherte Hydroxygruppe. Eine solche Gruppe ist insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy.
Eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R2 ist z. B. eine, durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy-oder Mercaptogruppe. Eine verätherte Mercaptogruppe R kann
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denen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogruppe darstellen.
Eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R2 ist durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe verestert. Eine Mercaptogruppe kann ferner durch Benzoesäure oder durch eine heterocyclische Carbonsäure verestert sein, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischenRest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt.
Quaternäre Ammoniumgruppen R2 sind von tertiären organischen Basen, vorzugsweise von entsprechenden aliphatischen Aminen oder in erster Linie von entsprechenden heterocyclischen Stickstoffbasen abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene, quaternäre Ammoniumgruppen.
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und Mercaptogruppenbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy, oder Niederalkylthio, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere
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thylamino, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, Äthoxy, n-Butyloxy oder 2-Xthylhexylcixy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxy-
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B. MethoxycarbonylN, N-diniederalkyliertes Carbamoyl, z. B. N- Methylcarbamoyl, oder N, N-Dimethylcarbamoyl, oder Cyan, sowie Oxo oder Oxydo, wobei einer oder mehrere solcher Substituenten, die in erster Linie mit Ringkohlen- stoffatomen, aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxydo, mit Ringstickstoffatomen verbunden sind, vor- handen sein können.
Solche heteroeyelischen Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten
Substituenten, insbesondere Niederalkyl, z. B. Methyl, enthaltende, monocyclische, fünfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza-, thiatriaza-, oxaza-oder oxadiazacyclische Restearomatischen Cha- rakters oder entsprechende, gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, enthaltende Reste mit ankondensiertem Benzolring, wie benzodiaza-oder benzooxazacyclische Reste, gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxydo enthaltende, monocyclische, sechsgliedrige monoaza-oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.
B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste, oder gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten enthaltende, bicyclische triazaoder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste.
Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R,, worn der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocyclischen, fünfgliedrigen Rest oder einen entsprechenden benzoheterocyclischen Rest darstellt, sind unter anderem Imidazolylthio, z. B. 2 -lmidazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylthio, z. B. 1-Methyl-IH-1, 2, 3-triazol-4-ylthio, 1H-1, 2, 4-Tri- azol-3-ylthio, 5-Methyl-1H-1, 2, 4-triazol-3-ylthio, 3-Methyl-1-phenyl-1H-1, 2, 4-triazol-5-ylthio, 4, 5-Di- methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-ylthio oder 4- Phenyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-ylthio, gegebenenfalls durch Nieder- alkyl, Phenyl oder Halogenphenyl substituiertes Tetrazolylthio, z.
B. lH-Tetrazol-5-ylthio, 1-Methyl-lH- -tetrazol-5-ylthio, 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-ylthio oder 1- (4-Chlorphenyl) -lH-tetrazol-5-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylthio oder Isothiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthlo,
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gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitrophenyl oder Thienyl substituiertes Oxadiazolylthio, z. B. 1, 2, 4-Oxadiazol-5-ylthio, 2- Methyl-I, 3, 4-oxadiazol-5-ylthio, 2-Phenyl-l, 3, 4-oxadiazol-5-ylthio, 5- (4-Ni- trophenyl) -I, 3, 4-oxadiazol-2-ylthio oder 2- (Thienyl)-1, 3, 4-oxadiazol-5-ylthio, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzimidazolylthio, z.
B. 2-Benzimidazolylthio oder 5-Chlor-2-benzimidazolylthio, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzoxazolylthio, z. B. 2-Benzoxazolylthio, 5-Ni- tro-2-benzoxazolylthio oder 5-Chlor-2-benzoxazolylthio.
Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocyclischen, sechsgliedrigen Rest oder einen entsprechenden partiell gesättigten Rest darstellt, sind unter anderem gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 1-Oxydopyridylthio, z. B. 1-Qxydo- - 2-pyridylthio oder 4-Chlor-l-oxydo-2-pyridylthio, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Pyridazi- nylthio, z. B. 3-Hydroxy-6-pyridazinylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes N-Oxydopyridazinylthio, z. B. 2-Oxydo-6-pyridazinylthlo, 3-Chlor-l-oxydo-6-pyridazinylthio,
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oder 6-Carboxy-2-oxo-l, 2-dihydro-4-pyrimidinylthio.
Bevorzugte heterocyclische verätherte Mercaptogruppen R, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden bicyclischen, gegebenenfalls partiell gesättigten Rest darstellt, sind unter anderem Triazolopyridylthio, z. B. s-Triazolo (4, 3-a]pyrid-3-ylthio oder 3H-v-Triazolo (4, 5-b]pyrid-5-ylthio, oder gegebenenfalls durch Halogen und/oder Niederalkyl substituiertes Purinylthio, z. B. 2-Purinylthlo, 6-Purinylthio oder 8-Chlor-2-methyl-6-purinylthio, ferner 2-Oxo-l, 2-dihydro-purinylthio, z. B. 2-Oxo-l, 2-dihydro-6-purinyl- thio.
Mit aliphatischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen R sind Insbesondere Niederalkanoyioxy,
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Eine veresferteHydroxygruppeR2 ist ferner eine, durch ein gegebenenfalls N-substituiertes HaIbamidHeterocyclischeAmmoniumgruppen R2 sind in erster Linie gegebenenfalls Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, substituiertes Sulfonamido, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Niederalkanoyl, 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl und gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl N-substituiertes Carbamoyl enthaltendes Pyridinium, z. B.
Pyridinium, 2-, 3-oder 4-Methyl-pyridinium, 3,5-Dimethyl-pyridinium, 2,4,6-Trimethyl-pyridinium, 2-, 3- oder 4-Äthyl-pyridinium, 2-, 3-oder 4-Propyl-pyridinium oder insbesondere 4-Hydroxymethyl-pyridinium, ferner 2-Amino- oder 2-Amino-6-me- thyl-pyridinium, 2- (4-Aminophenylsulfonylamido)-pyridinium, 3-Hydroxy-pyridinium, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Jod-oder insbesondere 3-Brom-pyridinium, 4-Trifluormethyl-pyridinium, 3-Sulfo-pyridinium, 2-, 3-
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2, 3-Dicarboxy-pyridinium, 4-Methoxycarbonyl-pyridinium, 3-oder 4-Cyan-pyridi-carbamoyl-, 4-N-Äthylcarbamoyl-, 3-N, N-Diäthylcarbamoyl, 4-N-Propylcarbamoyl-, 4-Isopropylcarbamoyl-und 4-Hydroxymethylcarbamoyl-pyridinium,
ferner gegebenenfalls entsprechend substituiertes Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium oder Chinolinium.
In einer, unter physiologischen Bedingungen spaltbaren, veresterten Carboxylgruppe der Formel
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istorganischenAminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine,
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B. 2-Hydroxyäthyhinin, Bis- (2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris- (2-hydroxyäthyl)-amin,diamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel (t) können ebenfalls Säureadditionssalze, z.
B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure, sowie mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin bilden. Verbindungen der Formel (t) mit einer freien Carboxylgruppe können auch in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze sind wertvolle, antibiotisch wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika verwendet werden können. Beispielsweise sind sie gegen Mikroorganismen, wie gegen grampositive Bakterien, z. B. gegen Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0, 001 mg/ml und z. B. in Mäusen in Do-
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nimalkonzentrationen von etwa 0, 005 mg/mI), ferner gegen Klebsiella pneumoniae und Salmonella typhimurium, inklusive gegen ampicillin-, carbenicilin-und rifamycinresistente Salmonella typhimurium (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0, 005 g/ml), Proteus vulgaris,.
Proteus mirabilis, inklusive carbeni- cillinresistente Proteus mirabilis, und Proteus rettgeri (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,03mg/ml)wirksam. Die neuen Verbindungen zeichen sich durch eine ausgezeichnete Stabilität gegenüber
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steht, sowie Salzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, besonders die Alkalioder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cephemverbindungen der Formel (t), worin X in erster Linie Schwefel, ferner Sauerstoff darstellt, und deraminomethylsubstituierte Rest S-Aminomethyl-2-tbienyl- oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel-S-A-den Rest der Formel (Ib) bedeutet, worin R1 für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, oder
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deralkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxydopyridazinylthio, z.B. 3-Methyl-1-oxydo-6-pyridazinylthio, 3-Meth- oxy-l-oxydo-6-pyridazinylthio oder 3-Chlor-l-oxydo-6-pyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carb-
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gen.
In erster Linie betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cephemverbindungen der Formel (t), worin X in erster Linie Schwefel, ferner auch Sauerstoff darstellt, und der aminomethylsubstituier-
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droxy darstellt, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, sowie deren Salzen, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie die Alkalioder Erdalkalimetallsalze, und in erster Linie deren innere Salze, die bei den angegebenen Dosen hervorragende antibiotische Wirkungen aufweisen und entsprechend in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen der Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin die Gruppierung der Formel-S-Ao-einen Rest der Formel
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bedeutet, worin Ro die Bedeutung von R hat oder für einen, mit der Carbonylgruppe der Formel-C (= 0)eine vorzugsweise geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest steht, mit einer Verbindung der Formel R-NH (VII), worin Ex eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und Formaldehyd in Gegenwart einer starken, höchstens wenig nucleophilen Säure umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel- C (= 0) - Ro in eine Carboxylgruppe der Formel - C (= 0)
- R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R in eine andere Gruppe R umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel-C (= 0)-Ro in einem Ausgangsmaterial der Formel (VI)
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ist in erster Linie eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin Ro für eine ver- ätherte Hydroxygruppe steht, oder eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe, worin Ro eine veresterte und insbesondere eine phosphorylierte Hydroxygruppe bedeutet.
Eine verätherteHydroxygruppeR , die im Ausgangsmaterial der Formel (VI) mit der Carbonylgruppierung der Formel-C (= 0)-eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, ist z. B. eine vorzugsweise, in erster Linie in a-, ferner auch in ss -Stellung substituierte und/oder in a-Stellung
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Nitro substituiertes Phenyl, Furyl, wie 2-Furyl, Aryloxy, wie gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Phenyloxy, Arylcarbonyl, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl, Cyan oder Acylamino, wie Diacylamino, z. B.
Phthalimino oder Succinylimino ; solche Substituenten befinden sich vorzugsweise in a-Stellung der Niederalkoxygruppe R, wobei diese, je nach Art der Substituenten, einen, zwei oder mehrere solcher Reste enthalten kann. Weitere Substituenten, die sich vorzugsweise in ss -Stellung des Niederalkoxyrestes Ro befinden, sind Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, wobei sich in solchen Resten ein einzelnes Chlor oder Brom vor der Freisetzung einer so geschützten Carboxylgruppe leicht in Jod überführen lässt. Beispiele der obgenannten, gegebenenfalls substituierten Nieder-
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butyl-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 4, 5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy oder 4-Nitro-benzyloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z.
B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, wie Benzhydryloxy oder 4, 4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, sowie Trityloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z. B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, wie Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, gegebenenfalls, insbesondere durch Halogen substituiertes Phenacyloxy, wie Phenacyloxy oder 4-Brom-phenacyloxy, Cyanmethoxy, Diacyliminomethoxy, wie Phthalyliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2, 2, 2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy.
Weiter kann eine verätherte Hydroxygruppe R, welche mit der Carbonylgruppierung der Formel - C (= 0)-eine, vorzugsweise leicht, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, auch eine Cycloalkoxy- gruppe bedeuten, deren a-Stellung vorzugsweise ein Brückenkopfkohlenstoffatom darstellt. Eine solche Cy- cloalkoxygruppe Ro ist z. B. 1-Adamantyloxy.
Weitere, den Rest Ro darstellende, verätherte Hydroxygruppen sind organische Silyloxy- oder Stannyl- oxygruppen, worin organische Reste, von welchen 1 bis 3 vorhanden sein können, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder tert. Butyl, oder Halogenniederalkyl, z. B. Chlormethyl oder 2-Chloräthyl, sowie gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, ferner organisch-substituierte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxygruppen. zB.
Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, sind, und welche gegebenenfalls als weitere Substituenten z. B. Halogen, wie Chlor, enthalten können. Solche Reste Ro sind unter anderem Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy oder tert. Butyldimethylsilyloxy, Niederalkoxy-niederalkyl-halogensilyloxy, z. B. Chlormethoxymethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B. Tri-n-butylstannyloxy.
Die Gruppe R kann auch für eine Phosphoryloxygruppe stehen, die ein substituiertes trivalentes oder pentavalentes Phosphoratom enthält, und die zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel- C (= 0) - eine geschützte Carboxylgruppe bildet. Substituenten des trivalenten Phosphors, die gleich oder verschieden sein können, sind unter anderem gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B. Niederalkyl oder Halogenniederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Chlormethyl, oder Phenylniederalkyl, wie Benzyl, verätherte Hydroxy- oder Mereaptogruppen, wie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasser- stoffreste verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.
B. Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie Methoxy, Äthoxy, Methylthio oder n-Butylthio, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenylniederalkoxy oder Phenylniederalkylthio, z. B. Benzyloxy oder Benzylthio, Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, und/oder ein bivalenter, gegebenenfalls substituierter und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochener Kohlenwasserstoffrest, wie ein entsprechender aliphatischer oder araliphatischer Rest, z. B.
Niederalkylen, wie 1, 4-Butylen oder 1, 5-Pentylen, 1-Oxaniederalkylen, worin auch die zweite, mit dem Phosphoratom verbundene Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ersetzt sein kann, z. B. 1-Oxa-1, 4-pentylen, 1-Oxa-1, 5-pentylen oder 1, 5-Dioxa-1, 5-pentylen, oder zwei, durch einen bivalenten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, wie Niederalkylen oder 1, 2-Phenylen, verätherte Hydroxygruppen. Substituenten des pentavalenten Phosphors sind
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diejenigen des trivalenten Phosphors und zusätzlich eine Oxogruppe.
In einem Ausgangsmaterial der Formel (VI) liegen gegebenenfalls ausser der Carboxylgruppe der Formel
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C (= 0) - R vorhandene,weise leicht spaltbarer Form vor ; eine freie Hydroxygruppe kann z. B. in leicht spaltbarer verätherter oder veresterter Form, z. B. in der Form einer Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, oder einer 2-Oxacycloalkoxy-, z. B. 2-Tetrahydropyranyloxygruppe bzw. einer Acyloxy-, wie einer Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxy-, oder geeigneten verätherten Hydroxycarbonyloxygruppe, vorliegen.
Eine Aminoschutzgruppe Ex ist eine unter den Reaktionsbedingungen, d. h. in Gegenwart der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure, nicht abspaltbare Aminoschutzgruppe. Eine solche ist in erster Linie eine entsprechende Acylgruppe, wie Formyl oder geeignetes, gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, insbesondere Trifluoracetyl, und in erster Linie geeignet veräthertes Hydroxycarbonyl, das, z. B. unter re- duktiven Bedingungen, beim Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder beim Bestrahlen abspaltbar ist, in erster Linie 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycar- bonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z. B.
Phenacyloxy- carbonyl, oder a-ArylniederaIkoxycarbonyl, wie gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes o'-Phenyl-niederalkoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzy : t- oxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4, 5-Dimethoxy-2-nitrobenzyloxycarbonyl.
Formaldehyd kann als solcher oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon, in erster Linie in
Form eines Polymeren, wie als Paraformaldehyd verwendet werden.
Starke, höchstens wenig nucleophile Säuren sind in erster Linie starke organische Carbonsäuren, wie vorzugsweise halogensubstituierte Niederalkancarbonsäuren, z. B. Ameisensäure (gegebenenfalls in Gegen- wart einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken ArylsuIfonsäure, z. B. 4-MethylbenzolsuIfon- säure) und in erster Linie Trifluoressigsäure.
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sungsmittels und eines schwach-basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, z. B.
Kaliumcarbonat, und, wenn notwendig, unter Entfernung von Wasser und unter Bildung einer als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung der Formel R-NH-CH-OH (VHa) herstellt] mit dem Ausgangsmaterial der Formel (VI) und mit der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure durchgeführt, wobei man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Rühren oder Erwärmen, und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.
In einer nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindung der Formel (I) liegt die Aminogruppe im Aminomethylrest in geschützter Form vor, wobei Aminoschutzgruppen in erster Linie die obgenannten Acylreste sind. Sie werden in an sich bekannter Weise abgespalten, eine Formylgruppe z. B. durch Behandeln mit einer
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B. Chlorwasserstoff- oder 4-MethylphenylsuIfonsäure,carbonylmethoxycarbonylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung, z.
B. Zink, oder einer Chrom- - n-verbindung, wie-chlorid oder-acetat, üblicherweise inGegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, eine Arylearbonylmethoxycarbonylgruppe auch durch Behandeln mit einem geeig- neten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine a-Arylnieder- alkoxycarbonylgruppe hydrogenolytisch, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B. Palladium, oder, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z. B. Natriumdithionit.
In einer erhaltenen Verbindung können, wenn erwünscht oder notwendig, funktionelle, gegebenenfalls geschützte Gruppen in an sich bekannter Weise in andere funktionelle, z. B. freie funktionelle Gruppen übergeführt werden. In erster Linie muss in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten der Acylaminogruppierung freigesetzt und/oder eine, von einer Carboxylgruppierung der Formel-C (= 0) - R verschiedene, geschützte Carboxylgruppe der Formel-C (= 0)-pro in eine Gruppe der Formel-C (= 0)-R übergeführt werden ;
ferner kann man, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine freie Carboxylgruppe der Formel-C(=O)=R in eine physiologisch spaltbare Carboxylgruppe der Formel-C (= 0)-R umwandeln und/oder eine Gruppe R in einer Gruppierung der Formel (Ib) in eine andere Gruppe R umwandeln. Diese Umwandlungen werden in an sich bekannter Weisedurchgeführt, wobei die Reihenfolge bei Mehrfachumwandlungen beliebig sein kann und üblicherweise von der Art der umzuwandelnden oder abzuspaltenden Reste, sowie von den dazu benutzten Reaktionen abhängt. Ferner ist es möglich mehr als eine geschützte funktionelle Gruppe gleichzeitig in die entsprechenden freien funktionellen Gruppen umzuwandeln. So kann man z.
B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Tri-
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oder einem gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalz, wie dem Triäthylammoniumsalz davon, die Carboxylgruppe durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenid, z. B. Chlorid oder Bromid, in die entsprechende, veresterte Carboxylgruppe-C (= 0)-R übergeführt werden.
Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (1), worin die Amino-
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vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure, wie eine aliphatische (inklusive dieAmeisensäure), cycloaliphatische, cycloaliphatisch - aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder hetero- cyclisch-aliphatische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat, wie einen Kohlensäurehalb-
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ester, veresterte Hydroxygruppe. Solche veresterte Hydroxygruppen sind z. B. gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituiertes Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, sowie auch Ha-
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myloxy, oder auch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, wie 4-Chlorbenzoyloxy.
Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einer geeigneten Mercaptanverbindung kann unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem, mit Wasser misch- baren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalime1allhydroxyds, -carbonats oder-hydrogencarbonats, z. B. von Natrium-, Kalium-oderCalciumhydroxyd,-carbonat oder-hydrogencar- bonat, eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können z. B. mit Wasser mischbare Alkohole, z. B.
Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, Ketone, z. B. Niederalkanone, wie Aceton, Amide, z. B. Niederalkancarbonsäureamide, wie Dimethylformamid, u. ähnl. verwendet werden.
Veresterte Hydroxygruppen R in einer Verbindung der Formel a), worin die Gruppe-S-A-die Teil- formel (Ib) darstellt, und R dieGruppe-CH-R bedeutet, wobei R2 2 für eine, durch den Acylrest eines gegebenenfalls substituierten Halbamids der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht, kann man z. B. einführen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (t), worin R für freies Hydroxy steht (das man z. B. durch Abspaltung des Acetylrestes aus einer AcetyloxygruppeR, z.
B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9 bis 10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobiumtritolii, Rhizobium
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genschalen, freisetzen kann), mit einem geeigneten Kohlensäurederivat, insbesondere mit einer Isocyanatoder Carbaminsäureverbindung, wie einem Silylisocyanat, z. B. Silyltetraisocyanat, einem Sulfonylisocyanat, z. B.
Chlorsulfonylisocyanat, oder Carbaminsäurehalogenid, z. -chlorid (die zu N-unsubstituierten 3-Ami- nocarbonyloxymethylverbindungen führen), oder dann mit einer N-substituierten Isocyanat- oder mit einer N-mono- oder N, N-disubstituierten Carbaminsäureverbindung, wie einem entsprechenden Carbaminsäurehalogenid, z. B.-chlorid, umsetzt, wobei man üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Ferner kann man eine Verbindung der Formel (1), worin die Gruppierung-S-A-einem Rest der For- mel (t) entspricht, wobei R2 z. B. den oben definierten, durch nucleophile Substitution ersetzbaren Restdar- stellt, mit einer tertiären organischen Base, insbesondere einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, bevorzugt bei einem PH-Wert von etwa 6, 5, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzen und so zu Verbindungen der Formel ( !) gelangen, worin die Gruppierung der Formel-S-A-einen Rest der
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und R2anorganischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder auch Schwefelsäure eingestellt werden.
Als organische Lösungsmittel können beispielsweise die vorstehend genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet werden. Zur Erhöhung der Ausbeute können der Reaktionsmischung gewisse Salze zugesetzt werden, beispielsweise Alkalimetall-, wie Natrium- und insbesondere Kaliumsalze, von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-und insbesondere Jodwasserstoffsäure, sowie der Thiocyansäure, oder organischen Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure. Vertreter solcher Salze sind beispielsweise Kaliumjodid und Kaliumthiocyanat.
Auch Salze von geeigneten Anionenaustauschern, z. B. flüssige Ionenaustauscher in Salzform, wie z. B.
Amberlit LA-1 (flüssige sekundäre Amine mit einem Molekulargewicht von 351 bis 393 ; öllöslich und was- serunlöslich ; mÄqu. jg = 2, 5 bis 2, 7, z. B. in Acetatform), mit Säuren, z. B. Essigsäure, können für diesen Zweck verwendet werden.
QuatemäreAmmoniumgruppenR können vorteilhafterweise unter Verwendung eines Zwischenproduktes der Formel (1), in welchem R2 des Restes R in einer Teilformel (tb) für eine substituierte, insbesondere für eine aromatisch substituierte Carbonylthiogruppe und in erster Linie für die Benzoylthio- gruppe steht. Ein solches Zwischenprodukt, das man z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin-S-A-für die Teilformel (Ib) steht, worin R2 im Rest R1 1 eine veresterte Hydroxygruppe, und in erster Linie eineAcyloxy-, insbesondere eine Niederalkanoyloxy- z. B. Acetyloxygruppe bedeutet, mit einem geeignetenSalz, wie einem Alkalimetall-, z.
B. Natriumsalz, einer Thiocarbonsäure, wie einer aromatischen Thiocarbonsäure, z. B. Thiobenzoesäure, erhalten kann, wird mit dem tertiären Amin, insbesondere einer tertiären heterocyclischen Base, wie einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, umgesetzt, wobei man die quaternäre Ammoniumverbindung erhält. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Entschwefelungsmittels, insbesondere eines Quecksilbersalzes, z. B. Quecksilber-II-perchlorat, und eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches, wenn notwendig, unter Kühlen oder
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Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, durchge- führt.
Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel (I) mit sauren Gruppen, z. B. durch Behandeln mit Metallverbindun- gen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der a- Äthylcapronsäure, oder mitAmmoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometri- sche Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von
Verbindungen der Formel (I) erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel a), welche eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.
B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrens schritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird ; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die Ausgangsstoffe der Formel (VI) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Acylieren der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel
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Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substituierende und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial der Formel (11) sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiff sehe Base bilden. Die genannten orga- nischen oder Stannylgruppen sind z. B. die gleichen, die auch mit der Carboxylgruppe am Penam- oder Cephemring eine geschützte Carboxylgruppe-C (= 0)-Ro zu bilden vermögen. Bei der Silylierung oder Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel (11) kann, bei Verwendung eines Überschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels, die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stannyliert werden.
Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere für einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, z. B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes Phenyl steht ; solche Arylmethylengruppen sind z. B. Benzyliden, 2-Hydroxy- benzyliden oder 4-Nitrobenzyliden, ferner gegebenenfalls, z. B. durch Carboxy substituiertes Oxacycloalkyliden, z. B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.
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verbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phe- nyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert. Butyl-5-methyl-isoxazoIiniumperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung, z.
B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin.
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Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels, z. B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Ace- tonitril, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.
Ein amidbildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel (XI), ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive und vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inneres Anhydrid, d. h. das entsprechende Keten. Gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, z. B.-chloride oder-bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. die entsprechenden Säureazide, miteinerphosphorhaltigenSäure, z. B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, oder mit einer schwefelhaltigen Säure, z. B.
Schwefelsäure, oder mit
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Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbester, Insbesondere Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphaüschen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe geeignete Säurederivate einer Säure der Formel (XI) sind
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2-Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z. B. eines tertiärenAmins, wie Triniederalkylamin, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Äthyl-diisopropylamin, oder N, N-Diniederalkyl-anilin, z. B. N, N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall-oder Erdalkalime- tallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z. B.
Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, -car- bonat oder-hydrogencarbonat, oder eines Qxirans, beispielsweise eines niederen 1, 2-Alkylenoxyds, wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie einen Formamid, z. B.
Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenehlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z. B. Aceton, einem Ester, z. B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z. B. Acetonitril, oder Mischungen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, ferner in der Herstellung der Ausgangsstoffe, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangs stoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen wie oben beschrieben, z. B. freie Aminogruppen durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inklusive Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise durch Solvolyse oder Reduktion freigesetzt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von phar- mazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Tra- gerstoffen enthalten, die sich vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung eignen.
Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in Form von injizierbaren, z. B. intravenös, verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabiliser-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisat bis zu 100% des Aktivstoffes. Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0, 5 bis etwa 5 g s. c. zur Behandlung von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.
Wenn nicht anders definiert, bedeutet der im Zusammenhang mitder Definition von organischen Resten oder Verbindungen verwendete Ausdruck "nieder", z. B. in Niederalkyl, Niedera1kanol u. dgl., dass die betreffenden Reste bzw. Verbindungen bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:Zu einer Lösung von 0,43 g N-Hydroxymethyl-trifluoracetamid (Org.Reactions 14, 130) in 3,0 ml Trifluoressigsäure und 1, 0 ml Dioxan gibt man 0, 80 g 3-Acetoxymethyl-7α-methoxy-7ss-[2-(2-thienyl)- -acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cephalothin). Man rührt 4 hunter Feuchtigkeitsausschluss bei 0 bis 5 und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, abfiltriert und getrocknet (Hochvakunm, Raumtemperatur, 10 h). Man erhält ein Pulver, welches in 10 ml Wasser gelöst wird.
Man neutralisiert mit einigen Tropfen Triäthylamin, engt ein, fällt mit Aceton und filtriert anschliessend das Pro-
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dünnscbichtchromatographisch 3-Acetoxymethyl-7 -methoxy-7ss -[2- (5-aminomethy1-Amin = 214 m (#=8700); Infrarotabsorptions spektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bei 5,66,
5,75, 6,00, 6,34 und 6, 55 fil.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 0,15 g des inneren Salzes der 3-Acetyloxymethyl-7ss- [2- (5-aminome- thyl-2-thienyl)-acetylamino]-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 0,053 g des Natriumsalzes des 5-Mercapto-l-methyl-tetrazols in 7 ml Aceton und 10ml Wasser wird mit 0,028 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und während 5 h auf 600 erwärmt. Man filtriert, engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml ein, stellt mit Essigsäure auf pH 5,5 und lässt während einiger Stunden bei 0 bis 50 stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Man erhält so das innere Salz der 7ss- [2- (5-Aminomethy !-2-thienyl)-acetylamino]-7a'-methoxy- 3- (l-methyl-5-tetrazolyl-thiomethyl)-3-cephem- -4-carbonsäure, die während 12 h am Hochvakuum getrocknet wird ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) : Rf = 0, 25 (System : Chloroform/Methanol 1 : 1).
In einer andern Variante wird die Reaktion in Gegenwart von 0,028 g Natriumhydrogencarbonat und 0, 055 g Kaliumjodid durchgeführt.
Beispiel 3 : In analoger Weise zu Beispiel l werden bei Auswahl der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt :
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phem-4-carbonsäure und N-Hydroxymethyl-trifluoracetamid, die 7ss- [2- (5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetyl- amino]-3-methylamino-carbonyloxymethyl-7 a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure ;
Ultraviolettabsorptions- spektrum (in holz max =241 m (#=14100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Nujol):Banden bei 2,97, 3, 10, 5,68, 5,94, 6,50 ;
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[2- (2-Thienyl)-acetylaminol-3-N- (2-chlor äthyl)-aminocarbonyloxymethyl-7 a-meth-Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bei 5,66, 5,97, 6,25 und 6, 50 but ; die üblicherweise in der Form ihrer inneren Salze erhalten werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7ss-Acylamino-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindun- gen der Formel
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worin X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Äthenylen der Formel-CH = CH-steht, und worin die Gruppierung der Formel-S-A-einen Rest der Formel
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bedeutet, in welchem R Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen RestderFormel-CH-R darstellt, worin R2 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine unter physiologischen Bedingungen in eine Hydroxygruppe spaltbare Acyloxymethoxygruppe darstellt, sowie Salzen davon, dadurch gekenn- zeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
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worin die Gruppierung der Formel-S-Ao-einen Rest der Formel
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bedeutet, worin R die Bedeutung von R hat oder für einen, mit der Carbonylgruppe der Formel-C (= 0)eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest steht, mit einer Verbindung der Formel Rx-NH2(VII), worin Rx eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und Formaldehyd in Gegenwart einer starken, höchstens wenig nucleophilen Säure umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung geschütztes Amino der Aminomethylgruppe in freies Amino überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel- C (= 0) - Ro in eine Carboxylgruppe der Formel-C (= 0)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht,
eine Gruppe R in eine andere Gruppe R umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene Verbindung in ein Salz umwandelt.