DE2313667A1

DE2313667A1 - Neue derivate der penam-3-carbonsaeure und cephem-4-carbonsaeure und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2313667A1
Application number: DE2313667A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Bruno Dr Fechtig; Karoly Dr Kocsis
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-03-29
Filing date: 1973-03-20
Publication date: 1973-10-11
Also published as: JPS495990A; FR2182905A1; IE37432B1; NL7304339A; IE37432L; CA1032931A; PL91815B1; AT326825B; DD105618A5; ZA732010B; FR2182905B1; AR205610A1; GB1429539A; AT325766B; ATA271373A; US3954802A; BE797444A; CH570407A5; IL41824A0; HU168373B

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ) 2313667

Case 4-8097/1+2
Deutschland

Neue Derivate der Penara-3-carbonsäure und Cephcm-4-carbonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch v?ertvolle Derivate der 6-Amino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure und der 7-Atnino-ceph-3-em-4-carbonsiiure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten.

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I .

R_n-C- CONH CK CH

NH _ft^

I-

CO
NH-CO- B

309841/11-SO

worin die Gruppierung -S-A- für einen Rest der Formel la oder Ib

\ X^CH3

^XC^X oder ' "CH₂

CH₃ ^r -

R₃

(la) (Ib)

steht, worin Ro eine gegebenenfalls geschlitzte Carboxylgruppe bedeutet, und R, für V7asserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht, und worin, wenn die Reste R, und R₂ getrennt sind, R- Wasserstoff und R₂ gegebenenfalls^ substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furyl ist und wenn die Reste R, und R« verbunden sind, diese zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring von 4 bis ? Kohlenstoffatomen bilden, und worin B für einen mittels eines Schwefelatomes oder für einen unter Zwischenschaltung einer gegebenenfalls substituierten CEL-Gruppe an Sauerstoff oder Schwefel gebundenen Rest mit vorzugsweise höchstens 20, vor allem maximal 10 Kohlenstoffatomen steht»

Substituenten der oben genannten cyclischen Reste R₂ bzw. ^Rl ^{+ R}2 ^sind ^Z*^B· Niederalkyl wie Methyl, Niederalkoxy wie Methoxy, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor-, Trifluormethyl, die Nitrogruppe und vor allem Carbamoyl und Acyl, besonders Niederalkanoyl wie Acetyl, Acylamino, besonders Niederalkanoylamino und Niederalkoxy carbonylamino, z.B. Acetylamino, tert.Butyloxycarbonylamino,

Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino, Niederalkanoyloxy wie . 309841/11 ίο"

Äcetoxy und Niederalköxycarbonyl wie Methoxycarbonyl. Die cyclischen Reste sind vorzugsweise unsubstituiert. R, + R^ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom in erster Linie Cyclopentyl oder Cyclohexyl dar. Wenn R„ für Thienyl oder Furyl steht, sind diese Reste in 2- oder 3-Stellung, vorzugsweise in 2-Stellung gebunden.

In erster Linie steht R, Wasserstoff und R für unsubstituiertes Phenyl.

B bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel Ic

- X - R₆ (Ic)

η
worin η = 0 oder 1 ist und X für .Schwefel steht, wenn η = Ist, oder für Carbonyloxy (-CO-0-) oder Sulfonyl (SO₂) steht, wenn η = 1 Ist, und worin R, für einen organischen Rest und

R₁- für Wasserstoff oder einen organischen Rest steht. Wenn η = 1st, steht B daher für -CH-O-CO-R₆ oder für CH - SO₂-R₆, worin Ri- und R_fi die angegebene Bedeutung haben.

Ein organischer Rest R₆ ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatlscher, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-allphatlscher, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein heterocyclischer oder heterocycllsch-aliphatischer Rest.

Ein aliphatlscher Kohlenwasserstoffrest R^ 1st vor allem ein Nlederalkylrest, besonders ein Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.Butyl. Ein solcher Rest 1st vorzugsweise unsubstituiert, er kann aber auch durch einen oder mehreren Substituenten substituiert sein. 3 0 3 3 U 1 / 1 1 % 0

Als Substituenten sind zu nennen freie, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen wie Halogen (mit einem Atomgewicht von höchstens 127), besonders Chlor oder Fluor, Acyloxy, vor allem Niederalkanoyloxy wie Acetoxy oder Aroyloxy wie Benzoyloxy, Niederalkoxy wie Methoxy, Aryloxy wie gegebenenfalls insbesondere durch Halogen, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenoxy, z„B. p-Chlorphenoxy, Niederalkylmercapto wie Methylmercapto, ferner Trifluormethyl, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B. Estergruppen, besonders Nxederalkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Cyan, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, z.B. N-Niederalkylcarbamoyl wie N-Methyl-carbamoyl·, die Nitrogruppe und Acylgruppen, besonders Acyl von Carbonsauren, z.B. Niederalkanoyl wie Acetyl oder monoc3⁷clisches Aroyl wie Benzoyl.

Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest Rr ist

beispielsweise ein Cyclalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclohexyl, Cyclohexenyl; ein cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkylrest, worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Niederalkyl die genannten Bedeutungen haben, z.B. Gyclopenty!methyl, Cyclohexenylmethyl. Diese Reste können in gleicher Weise wie die oben beschriebenen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste

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substituiert sein; sie können auch Niederalkylgruppen, z.B. Methyl, Aethyl, tert.-Butyl, als Substituenten aufweisen.

Ein aromatischer Rest R,- ist ein mono- oder bicyclischer Rest, z.B. Naphthyl, vorzugsweise Phenyl. Diese Reste können in gleicher Weise wie die cyclischen aliphatischen Reste substituiert sein. Substituenten sind vorzugsweise Halogen, vor allem Chlor, Nitro, Niederalkyl und Niederalkoxy.

Aliphatische Reste R,- können ebenfalls mono- oder bicyclisch sein. Vor allem sind sie Phenyl-niederalkylreste wie Benzyl oder Phenylethyl. Auch diese Reste können die für die aliphatischen cyclischen Reste oben angegebenen Substituenten, und insbesondere die für aromatische Reste bevorzugten Substituenten, tragen.

Heterocyclische Reste R_fi sind mono- oder bicyclische Reste, die als Heteroatome Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff enthalten. Sie haben je Ring 5-8, vorzugsweise 5-6 Ringglieder. Sie können gesattigt oder ungesättigt sein. Vorzugsweise haben sie aromatischen Charakter. Sie haben 1-4, vorzugsweise 1-2 Heteroatome, vor allem ein Heteroatom. Sie können einen ankondensierten Benzolring haben. Als Beispiele sind zu nennen: Furyl, Thienyl, Pyrryl, Indolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Tetrazinyl, Piperidyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl.

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Die Ringe können Substituenten aufweisen wie oben fUr die cycloaliphatischen Ringe angegeben» Heterocyclyl-aliphatische Reste Rg sind vor allem

Heterocyclyl-niederalkylreste, beispielsweise Heterocyclylmethylreste. Darin ist der Heterocyclylrest ein wie oben ■ beschriebener Rest. Auch diese Reste können die oben für cycloaliphatische Reste angegebenen Substituenten tragen.

R₁- in der obigen Formel Ic bezeichnet, wie bereits erwähnt, Wasserstoff oder einen organischen Rest. Der organische Rest kann die gleiche Bedeutung wie für R , angegeben haben. R₁. und R^ können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise steht R₁- für Wasserstoff, Niederalkyl, vor allem Methyl, Phenyl oder 5-6 gliedriges Heterocyclyl mit einem Heteroatom, z.B. Thienyl, Furyl, Pyridyl.

Der in den Penicillansäure- und Cephalosporansä'ure-Derivaten der Formel Ia und Ib vorhandene Substituent R„ ist, wie erwähnt, eine freie oder geschützte Carboxylgruppe. Unter einer geschützten Carboxylgruppe ist hier eine funk-

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tionelle abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe zu verstehen.

Eine veresterte Carboxylgruppe R~ ist vorzugsweise eine leicht spaltbare Gruppe, z.B. eine Gruppe, die, gegebenenfalls in einem sauren oder schwach alkalischem Medium, solvoIytisch, z..B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, hydrogenolytisch, reduktiv, durch nucleophilen Austausch, fotolytisch oder enzymatisch zur freien Carboxylgruppe gespalten werden kann.

Estergruppen, die durch Solvolyse mit einem Hydroxylgruppen-haltigen Losungsmittel, z.B. Wasser oder Alkoholen wie z.B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, leicht gespalten werden können, sind vor allem solche, die sich von SiIy1-, Germany1-, Plumbyl- oder Stanny!alkohol ableiten» Solche Gruppen sind beispielsweise beschrieben in ο-..r britischen Patentschrift 1 073 530, in der hollandischen Auslegeschrift 67/17107 und in der deutschen Offenlegungsschrift 1 800 698. Insbesondere kommen Gruppen der Formel

RJl₀R_n Si-OCO- oder R-R₀R_nSn-OCO- in Betracht, worin R_, R₀ / ο y / ο y /o

und R gleich oder verschieden sind und für Alkyl, besonders Niederalkyl, Aryl, z.B. Phenyl, oder Aralkyl wie Phenylniederalkyl wie Benzyl, stehen.

In saurem Medium, z.B. in Gegenwart von Chlorwassserstoff, Fluorwasserstoff oder Bromwasserstoff oder von orga-

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nischen Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder deren Mischungen mit Wasser, leicht gespalten werden vor allem Ester, die sich von in «-Stellung polyverzweigten Niederalkanolen oder in α-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren wie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste oder Ileterocyclylreste aromatischen. Charakters wie Phenyl, Furyl, Thienyl oder Aroylreste wie Benzoyl oder Acyloxyreste wie Aroyloxy oder Nieder alkanoyloxy enthaltenden Niederalkanolen ableiten. Solche Estergruppen sind beispielsweise tert.Butyloxycarbonyl, tert. Amyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, 2-Tetrahydrofuryloxycarbonyl, 2-Tetrahydropyranyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ρ-Nitrobenzyloxycarbonyl, ρ-Methoxy-benzylox}^rearbony1, α-Methyl-a-biphenyly1-methyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5 -Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylrnethyloxycarbonyl, Di(p-methoxyphenyl)-methyloxycarbonyl, T-riphenylmethyloxycarbonyl, Benzoylmethoxycarbonyl, Benzoyloxymethyloxycarbonyl, Acetoxymethylcarbonyl, Pivaloyloxymethyloxycarbonyl·.

Unter schwach basischen oder sauren Bedingungen hydrolytisch spaltbare Estergruppen sind beispielsweise aktivierte Ester die sich von gegebenenfalls substituiertem

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Phenol oder Benzylalkohol ableiten, wie 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl, 4-Nitrobenzyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenylester, ferner z.B. Phthaliminomethyl-, Succiniminomethyl-, Triphenylmethyl, Bis-(4-methoxyphenyloxy)-methylester.

Durch Hydrogenolyse gespalten werden können beispielsweise die von gegebenenfalls substituiertem Benzylalkohol, z.B. p-Nitrobenzylalkohol, sich ableitenden Estergruppen. Von grösserer Bedeutung sind Estergruppen, die reduktiv ohne Mitwirkung von Katalysatoren z.B. durch Behandeln mit

naszierendem Wasserstoff, oder durch elektrolytische. Reduktion gespalten werden können. Solche Gruppen leiten sich vor allem ab von 2-Halogen-niederalkanolcn, z.B. von 2,2,2-Trichlorathanol, 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol und 2-Jod'äthanol, ferner z.B. von Benzoy!methanöl oder 4-Pyridylmethanol. Diese Alkoholgruppen können durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln, vorzugsweise unter neutralen oder schwach sauren Bedingunen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure oder Ameisensäure oder Zink in einem Niederalkanol oder in Pyridin oder durch Chrom(II) reagentien entfernt werden. Die 4-Pyridylmethyloxygruppe wird zweckmässig durch elektrolytische Reduktion entfernt.

Fotolytisch, insbesondere durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, vorzugsweise unter neutralen oder

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- lö -

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sauren Bedingungen^leicht abspaltbare Estergruppen leiten sich ab von einen oder zwei Arylreste enthaltenden Methanolen, die beispielsweise durch Niederalkoxygruppen, be- · sonders Methoxy und/oder Nitrogruppen substituiert sind. Solche Gruppen sind vor allem 3-Methoxy- und 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethöxy- und 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyloxycarbonyl, α-Phenyl-oc-(3,4-dimethoxy~6-nitro-phenyl)« methyloxycarbonyl,- a-Methyl-a-(3,4-dimethoxy-6-nitrophenyl)-methyloxycarbony1.

Enzymatisch spaltbare Ester sind vor allem diejenigen, die eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Estergruppe enthalten. Diese Ester sind im Organismus gut resorbierbar und daher als solche therapeutisch anwendbar. Ester dieser Art sind z.B. in der britischen Patentschrift 1 229 453 und in der deutschen Patentanmeldung DT 1 951 012 beschrieben. Die Ester leiten sich ab von Alkoholen der Formel HO-CH-OCO-OCO-R'^, worin R'j für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cyeloalkylrest, einen Cycloalkyl-. alkylrest, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen Heterocyclylrest stehen kann. Insbesondere kann R3stehen für einen niederen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Acthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, vor allem

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fcert.-Butyl, ferner für einen monocyclisclien Cycloalkylrcst mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; für einen bicyclischcn Cycloalkylrest, wie einen l-Bicyclo-(2,2,2)octyl- oder Adamantylrest; für einen monocyclischesn Arylrest, z.B. einen ggf. substituierten Phcnylrcst; fUr einen bicyclischen Arylrest, wie einen 1-Naphthyl-,· einen 2-Naphthyl- oder einen substituierten Naphthylrest; für einen mono- oder bicyclischen Aralkylrest, z.B. für einen Benzyl- oder Phenyläthylrest oder für c5.nen Naphthyl-niederalkylrcst, _; wie Naphthyl-ToGthy 1. R'ö kann auch einen Heterocyclylrest mit 5-6 Ring-

ötomen und mindestens einem Stickstoff-, Schwefel- oder 'Sauerstoffatom darstellen, z.B. Thienyl, Furyl, Pyrryl,

Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl.

Beispiele für Substituenten in den obigen Riiigsystemen, welche einen Teil von R^ b'ildeii, sind u.a. · .* niedrige. Alkylreste, niedrige Alkoxyreste₅ niedrige Alkylmercaptoreste, niedrige Halogenalkylreste, wie Mono-, Di-, oder Trihalogenalkylreste, bei denen das Halogen Fluor', Chlor oder Brom sein kann, sowie Nitrogruppen. Verfahren zur Herstellung der obigen Ester sind in der genannten britischen Patentschrift und deutschen Anmeldung beschrieben,

Die Carboxylgruppe R„ kann auch durch ein Niederalkanol x^ie Methanol oder Aethanol verestert sein.

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In der amidierten Carboxylgruppe R- kann das Amidstickstoffatom gegebenenfalls, z.B. durch monovalente oder bivalente aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein können substituiert sein. Solche Reste sind in erster Linie Niederalkyl, z.B. wie oben erwähnt, insbesondere Methyl, oder Niederalkylen, z.B. 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, Oxaniederalkylcn, z.B. 3-0xa-l,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, z.B. 3-Methyl~3-aza-l,5-pentylen.

Eine in Ahhydridform, vorzugsweise in Form eines gemischten Anhydrids, vorliegende geschützte Carboxylgruppe R~ ist vor allem eine hydrolytisch spaltbare Gruppe. Der zweite Acylrest ist beispielsweise der Acylrest einer Carbonsäure, besonders einer gegebenenfalls z.B. durch Halogen substituierten Niederalkansäure, z.B. Acetyl, Trichloracetyl, Pivaloyl, oder der Acylrest eines Kohlensäuremonoesters, besonders Mononiederalkylesters, z.B. Aethoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl.

Der Rest R, in den Cephalosporansäurederivaten der Formel Ib steht, wie erwähnt, flir ein Wasserstoffatom (wobei die Seitenkette in 3-Stellung des Cephalosporin C fehlt) oder für eine unsubstituierte oder substituierte Methylgruppe. Substituenten der Methylgruppe sind vor allem eine

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freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls N-substituicrte Garbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppe, eine quatcrnä're Ammoniumgruppe oder die Cyangruppe.

Eine veresterte Hydroxylgruppe enthalt als Säurerest vor alleai den Rest einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, beispielsweise gegebenenfalls durch Halogenatome, besonders Chlor, substituiertes Niederalkanoyl wie Formyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyi, Chloracetyl, besonders Acetyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro, substituiertes Aroyl oder Arylniederalkanoyl, z.B. Benzoyl oder Phenylacetyl, ferner als Thiocarbonsäurerest besonders gegebenenfalls wie erwähnt substituiertes Aroylthio, vor allem Benzoylthio. Ausscrdem s5.nd durch Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen zu nennen; die Methylgruppe R, kann daher beispielsweise-durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein.

Verätherte Hydroxylgruppen sind beispielsweise im belgischen Patent 719 710 beschrieben. Hervorzuheben sind Niederalkoxy wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Furanyl, Pyranyl«

Verätherte Mercaptogruppen enthalten als veräthernde Reste beispielsweise Niederalkyl, z.B. Methyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Hetcrocyclyl, worin die Substituenten die gleichen sein können wie oben für die aromatischen und heterocyclischen Reste

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R, angegeben. Die Heterocyclylreste haben vorzugsweise 5-6 Ring-• atome und enthalten als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxydierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel. Als Beispiele zu nennen sind 1-oxydiertes 2-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Imidazolidyl, Purinyl. Besonders hervorzuheben sind gegebenenfalls substituierte Heterocyclylreste aromatischen Charakters mit 5 Ringatomen, die mindestens 2 Stickstoffatome und ausserdem ein weiteres Heteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel .enthalten. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Niederalkoxy- oder Niederalkyitbiorest.e mit 1-5 Kohlenstoffatomen, besonders Methylthio, Cycloalkylreste V7ie Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder durch Arylreste wie Phe·- nyl oder substituiertes Phenyl, z.B. durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder Halogenatome oder Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder durch unsubstituiertes oder substituiertes Thionyl, besonders Thienyl(2) oder wie fUr Phenyl angegeben substituiertes Thienyl, oder gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z.B. Acetylamino, tert.Butyloxycarbonylamino, tert.-Amyloxycarbonylamino, SuIfonylamino, substituiert sein. Als Beispiele für den Hetorcyclylrest sind zu nennen:.

lll-l, 2,3-Tria2ol-5-yl, l,3^-Triazol-2-yl, 5-Mothyl-l^ 3, 4-.triazol-2-yl, IH-I^2,4-Triazpl-5-yl, 1-Phenyl-J-methyl-^il- '

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U)yl-4H~l,2,'i-triazol-J-yl, A-Phenyl-^;iH-l,2^i-triazol-5_ryl, lH-Tctrazol-5-yl, 1-Methyl

lK-tetrazol-5-yl, l-Acthyl-lH-tetrazol-S-yl, 1-n-Propyl-

lll^tctrazol-^-yl,, l~Isopropyl~in-tetrazol-5-yl,, 1-n-Butyl-

UJ-tetrazol--5~yl, l-Cyclopentyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-Phenyl lH-tetrazcu.-5-yl, l-p-Chlorpherr/l-lH-tetrazol-S-yl,

dJ azol-5-yl,, 3-Kethyl-l, 2₃ ^Ji-thiadiazol-5-yl 2-Kethyl-l, J, ^t-Thiadiazol-5-yl, 2-Methylthio-l, 3^^;! -thiadiazol-5-yl^ 2-Aethyl-l,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-n-P_ropyl-l,3,ή-Thiadiazol-5-yl, Z-Isopropyl-l^jA-Thiadiazol-ö-yl, 2-Phenyll_}3,4~thiadiazol-5-yl, 1,2,4-0xadiazol-5-yl, 1,2,3-0xadiazol-5-yi, 1,3,4-Oxadiazol-S-yl, 2-Methyl-l_>3,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Aethyl-l, 3,4-0xadiazol-5-yl, 2-Phcnyl-i, 3,l\-Oxadiazol-5-yl, 2-p-Nitrophenyl-l,3,4"Oxadiazol-5-yl, 2-[Thienyl (2).]-l,3,4-oxadiazol-5-yl, Thiatriazol-5-yl.

Eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy gruppe oder 'rhiocarbamoylniercaptogruppe ist beispielsweise eine Gruppe der Formel -0-CO-NlI-R₁ oder -S-CS-NQ ⁱ⁰

11 worin R-jQein gegebenenfalls Halogen-substituierter Ni'ederalkylrest und R·^ Wasserstoff oder R,_oist. Vor allem ist R Methyl, Aethyl, oder Chlor-substituiertes Methyl oder Aethyl, besonders p-Chlorathyl.

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In einer quaternären Ammoniummethylgruppe R/ ist der Ammoniumteil vorzugsweise eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie oben erwähnt, oder gegebenenfalls substitu-

• iertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl, oder Carbamoyl substituierte Pyridiniumgruppe.

Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze..von solchen Verbindungen, welche Salze mit Basen' ■zu bilden vermögen. Solche Salze sind·in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall·- und Erdmetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-/ Calcium- oder Aluminiumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-/ Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triethylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren/ z.B. 4-Aminohenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenaminej zIb. 1-Aethylpiperidin/ Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylcndiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.

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Die neuen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren j z.B. Racematen, oder von einzelnen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische, insbesondere eine besonders ausgeprägte antibakterielle Wirkung auf. So sind sie gegenüber gram-positiven, wie Staphylococcus aureus, vor allem aber gegenüber gram-negativen Bakterien, z.B. Escheria coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella

typhosa, und besonders gegen Bacterium proteus sowie Pseudomonas aeruginosa wirksam. So hemmen sie das VJachstum von Pseudomonas aeruginosa bei Verdünnungen bis zu 0,4 ν/ml. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, ferner als Futtermittelzus'dtze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel, verwendet werden.

Hervorzuheben sind 3-Cephem-verbindungen der Formel.

(IA)

und insbesondere Penamverbindungen der Formel

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D O

_(IB)

worin Rl insbesondere Hydroxy, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder tert.-Butyl oxy, 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2, 2,2-Trichlor-r äthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, Phenacyloxy, Phenylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy oder Diphenylmethoxy_} Amino_} Niederalkylaraino, z.B. Methylamino, Diniederalkoamirto, z.B. Dimethylamino, oder Morpholino ist, und Rj Wasserstoff, Methyl", Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxyraethyl, Pyridiniummethyl, 1-oxydiertes 2-Pyridylthiomethyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethy1, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethy1, S-Methyl-l^^f-thiadiazol-S-ylthiomethyl oder 1 --Methyl-5-tetrazolylthiomethy 1 darstellt und worin B' für -S-RlL,

-CH-O-CO - Κ*., oder -CH-SO₀-R' steht, worin

"R ^! ρ'

^R5 ^R5

R' für Viasserstoff, Niederalkyl, vor allem Methyl, Phenyl, Thienyl Furyl oder Pyridyl steht und Ri die folgenden Bedeutungen hat:

a) ein gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Jod, Brom oder Fluor, besonders Chlor, TrIfluormethyl, Niederalkoxy wie Methoxy, Aryloxy wie Phenoxy, oder Niederalkanoyloxy wie Acetoxy, substituierter Niederalkylrest, vor allem Methyl, Aethyl, Isopropyl, Chlormethyl, Dichloräthyl, Phenoxymethyl; oder.

b) ein gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, HaIo-

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gen, z.B. Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Nitro, substituierter Phenyl^, Naphthyl- oder Benzylrest, z.B. Phenyl, Naphthyl, Benzyl, p-Nitrophenyl, p-tert.-Butylphenyl, oder

c) ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer Heterocyclylrest aromatischen Charakters mit 1-2 Ringheteroatomen und 5-6 Ringatomen oder ein entsprechender Heterocyclylmethylrest, worin die Substituenten die unter b) genannten sind, vor allem Furyl, Thienyl, Furfuryl, Thenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl.

Therapeutisch besonders wertvoll sind Penemverbindungen der Formel IB, worin B¹ für Acetoxymethyl, a-Acetoxyäthyl, oc-CChloracetoxy-äthyl, α -Phenoxy acetoxy-'äthyl, Phenyl sul f ony !methyl, ρ-tert.Buty lphenyl sulfonylmethyl, Naphthylsulfonylmethyl oder Benzylthio steht, und worin Rl Hydroxy darstellt, sowie nicht-toxische Salze wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-' wie Calciumsalze dieser Verbindungen.

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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So kann man'sie erhalten, wenn man a) eine Verbindung der Formel II

Z-NH CH—CH \ \ II

-N-

in welcher Z für den Rest R₀ - G - CO - steht,

NH₉

worin R-,, R_n und A die für Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einem Acylisocyanat der Formel III

0 = G «. N - CO - B . III ,

worin B die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder

b) eine Verbindung der Formel II, worin Z für Wasserstoff steht, mit einem Acy !rest der Formel IV ^; "" .

R₂ - C - CO - IV ,

NH - CO - NH - CO -■ B

worin B₃ R-, und R„ die für Formel I angegebene Bedeutung haben, N-acyliert, und, x^enn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel Ia oder Ib eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R^ in eine andere Gruppe

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Ro und/oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe R^ in eine andere Gruppe R, umwandelt und/oder, wenn erwünscht, eine als freie Saure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure umwandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet die Gruppe R~ im R.est -S-A- z.B. eine der obgenannten funktionell abgewandelten,insbesondere vercstcrtsn Carboxylgruppen, wie eine durch Diniedcralkylh'cüogensilyl oder Triniedcralkylsilyl veresterte Carboxylgruppe, vorzugsweise aber eine freie Carboxylgruppe. "Ein H-silyliertes oder N~stannyliertes Derivat eines Ausgringsinatcrials enthält, gebunden an "die /iminogruppa, z.B. die obgenannten organischen SiIy1- oder Stannylreste, wie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl. Salze von AusgangssLcffen eier Formel II sind insbesondere diejenigen von solchen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, ir. erster Linie Ammoniumsalze, wie TsiniederaXkylajiunoniuTn-,, z.B. Triäthylarsmoniumsalze, ferner Alkalimetallsalze.

Die Umsetzung der Verbindung II mit dem Acylisocyanat gemäss a) wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise halogenierte, be-

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231366?

sonders chlorierte, Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äethylendi-.oder -tetrachlorid, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, ferner beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aether, oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer tertiären · organischen Stickstoffbase wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Ν,Ν-Diätrhylaminoessigsäureäthylester, N-Aethylmorpholin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, p-Dimethylaminopyridin, Collidin oder 2,6-Lutidin durchgeführt. Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur oder vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von -40 bis +60°. Die Acylisocyanate der Formel III sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie durch Umsetzung von S'äurehalogeniden, z.B. -Chloriden, mit Silbercyanat erhalten. Vorzugsweise werden sie nach dem von A.J. Speciale et al. beschriebenen Verfahren (J.Org.Chem. 3(3, 4306 (1965)) durch Umsetzung primärer Amide der Formel B-CO-NIL,, worin B die angegebene Bedeutung hat, mit Oxalylchlorid hergestellt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, vor allem einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie oben angegeben durchgeführt. Man arbeitet unter Ausschluss von Feuchtigkeit, bei Temperaturen von ca. 20 - 120^Q C. Die Acylisocyanate brauchen

3 0 9 8 4 1/115 0

\Ύ, " ■ ■ - 23 -

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nicht isoliert zu werden, sondern können beispielsweise in Form .von Lösungen oder Suspensionen, in denen sie bei ihrer Herstellung erhalten werden, verwendet werden. Die Acylierung der Verbindung II gemäss b) mit. dem Acylrest IV"wird nach an sich bekannten Methoden, insbesondere in für die Acylierung von schwach basischen Aminogruppen aus der Peptidchemie bekannter Weise, durchgeführt. Als acylierendes Agens, welches den Ac3^Tlrest IV enthält, dient entweder die entsprechende Säure, in welchem Fall man in Gegenwart eines Kondensationsrnittels, z.B.

eines Carbodiimids wie des Dicyclohexylcarbodiinn.ds, oder des V7ooaward Reagens K oder L₅ arbeitet, oder ein reaktionsfähiges .Säurederivat, z.B. ein Säurehalogenid, besonders -chlorid oder -bromid, ein Säureazid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein solches mit monoveresterter Kohlensäure wie Kohlensäureniederalkyl-, z.B. -methylester oder mit einer gegebenenfalls halogen-substituierten Niederalkansäure wie Ameisensäure, Pivalinsäure, Trichloressigsäure." In erster Linie verwendet man für die Acylierung einen aktivierten Ester, besonders den p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, 2,4,5- oder 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, ferner z.B. den Cyanmethylester, N-Hydroxysuccinimides t er, N-Ilydroxypiperidinester, N -Hy dr oxy phthalimides t er.

3 Π '■ e A 1 / 1 1 5 0

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Die Ac}^;rlierungsreaktion wird in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wenn erwünscht, in Anwesenheit eines Katalysators und/oder in Gegenwart von basischen Mitteln wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z.B. Triethylamin, Diisopropylä'thylamin , N ,N-Diäthylaininoessigsäureäthylester, K"Aethylmorpholin, N,N-Dimethy!anilin, Pyridin, 2-Hydroxypy;;idin, p-Diraethylaminopyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, durchgeführt.

Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von -70 bis + 100⁰C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstof !'atmosphäre und/oder unter Feuchtigkeitsausschluss.

Die Ac3'^rlierungsraittel sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Ein zur Einführung der Acylgruppe IV geeignetes Derivat, besonders ein aktivierter Ester, z.B. der Formel

Ph - 0OC -C-R₀ ■

I ²

NH »CO- NH - CO - B

worin Ph einen Nitro- oder Ilalogen-substituierten Phenylrest darstellt, und B^ R-. und R₀ die oben angegebene Bedeutung haben, kann beispielsweise durch Umsetzung des Esters ^i

Ph - 0OC - C - R₀

303841/115 0

mit dem Acylisocyanat B -CO -N=C=O erhalten werden.

Bei der Umsetzung a) oder b) werden gegebenenfalls in den Reaktionskomponenten vorhandene' freie Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und/oder Carboxylgruppen zweckm'ässig geschützt, insbesondere durch leicht abspaltbare Schutzgruppen, wie sie z.B. von der Peptidsynthese bekannt sind, vgl. Schröder and LUbke "The Peptides", Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, und Th. Wieland, Angew. Chem. 63 (1951) 7-14, 66 (1954), 507 - 512, 69. (1957), 362-372, 71 (1959), 417-425 und 71 (1963), 539-551. Als Amino"Schutzgruppen sind beispielsweise zu nennen gegebenenfalls substituierte

Aralkylgruppen wie Dipheny!methyl- oder Triphenyl-. mothylßruppen, oder Acylgruppen wie Forrnyl, Trifluoracctyl, Phthaloyl, p-Toluolsulfonyl, Benzylsulfonyl, Benzölsulfenyl, o-Nitrophenylsulfenyl, oder vor allem von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitende Gruppen wie gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatomen Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxy- oder NiedeTcarbalkoxygruppen substituierte Carbobenzoxygruppen, z.B. Carbobenzoxy, p-Brom- oder p-Chlorcarbobcnzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, p-Methoxy carbobcnzoxy, farbige Benzyloxycarbonylgruppen wie p-Phenylazo-benzyloxycarbonyl und p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyle Tolyloxycarbonyl, 2-Phenyl-isopropyloxycarbonyl,

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2-Tolyl-isopropyloxycarbonyl und vor allein 2~(para-Bi-phcnylyl)· 2-propyloxycarbonyl, ferner aliphatischc Oxycarbonylcruppcn wie z.B. Allyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, tert.Air.yloxyearbonyl, Adarnantyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxy-' carbonyl, 2-Jodätboxycarbonyl und. in erster Linie tert.

H\U.yloxycarbonyl, weiter z.B. Carbamoyl, Thiocarbarnoyl, N-Phenylcarbarnoyl und -thiocarbarnoyl. Leicht abspaltbare Estergruppen zum Schutz einer freien Carboxylgruppe wurden oben bereits angeführt. Ifydroxylgruppen werden vorzugsweise durch Veretherung, beispielsweise mit tert.Butanol, geschützt. Als Mercaptoschutzgruppe geeignet ist z.B. Trityl.

In einer erfindungsgem'äss erhaltenen Verbindung der Formel I kann eine geschützte Carboxylgruppe R„, insbesondere eine leicht in die freie Carboxylgruppe überfuhrbare veresterte Carboxylgruppe, in der oben angegebenen Weise in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Man kann auch vor der Abspaltung der Estergruppe die Estergruppe in eine andere Estergruppe überführen, z.B. eine 2-Broxnäthy!estergruppe in eiiie 2-Jodäthylestergruppe umwandeln.

In einer verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung der Formel I oder einer als Ausgangsmaterial verwendeten

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Verbindung der Formel II, V7orin R.~ für eine freie Carboxylgruppe steht, kann man diese in an sich bekannter Weise in eine geschützte, insbesondere funktionell

abgewandelte Carboxylgruppe umwandeln.

So Xann man eine freie Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindur.g, wie einem Diazoniederalkan,, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phcnyl-diazonieder-- -alkan, z.B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazonethan, oder öurch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol - in Gegenwart ein-es Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimide _f z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carlüonyldiiinida- 'zoX_t oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie der Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines 7*lkohols mit einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäuren verestern. Ferner können Säurehalogenide, wie --chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Estea: (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure-niederalky!estern, wie Chlor-

aioeisensäureäthylester, oder mit Jtalogenessigsäure-halogeniden, v/ie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit /alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, ferner ein gemischtes Anhydrid mit einem Kohlensäure-

.'-1/1150

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haibester unter Abspaltung von Köhlendioxyd in eine veresterte Carboxy!gruppe übergeführt werden.

Durch.organische SiIy1- oder Stannylgrlippen veresterte Carboxy !gruppen 'können in an sich bekannter· Weise gebildet werden, z.B. indem, man Verbindungen der Formell oder II, worin Ro für eine freie Carboxylgruppe steht, oder Salze, · wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Diniederalkyl-dihalogensilan, z.B. Dimethyldichlorsilan,. einemTriniederrilkyl-silyl-halogenid^ z.B. Trirnethyl-silylchlorid, oder einem gegebenen-. falls K-mono-niederalkylierten. ±-7,K—di-niederalkylierten, N-triniederall:ylsilyli erten oder N-niedaralkyl-N-trinicderalkylsilylicrten N- (Tri-iiiederalkyl-silyl)--arnin, (s±ehc z.B. britisches Patent Kj:. 1.07 3.53O)₇ oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis- (tri-niedei*alkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinnj-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederal)iyl--niederal}coxyzinn~j, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenidj z.B. Tri-n-butyl-zinnehlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/17107), behandelt. "

Gemischte /inhydridc von Verbindungen der Formel I oder IJ. worin R^ für eine freie Carboxylgruppe steht, "können hergestellt, werden, indem man eine solche Verbindung oder vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein /ilkiilimetall- oder Am-

3 0·; .4 1/1^5 0 . : ^:

moniuinsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Deri.vat, wie • .... · - *

einem Halogenid, 2.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niedcralkylester oder einem Hiederalkan-

carbonsäurechlorid, umsetzt» ...

" Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin die

Grtippe R- für eine freie Carboxylgruppe steht, kann in an sich bekannter Weise in das entsprechende Amid umgewandelt werden. So kann man z.B. die Säure oder ein entsprechendes Säurehalogcnid oder gemischtes /uihydrid oder einen entsprechenden Ester, insbesondere einen aktivierten Ester, aber auch z.B. einen Niedcralkyl-, wie Methyl-.oder Aethylester, mit Ammoniak odex* einoin primären oder sekundären Amin behandeln, wobei man bei Verwendung der Säure ein geeignetes Kondensai.ionsmittel, wie ein Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylear-*- bodiimid verwendet. Man kann die freie Carbonsäure auch mit einem Isccyanat, das sich vom entsprechenden Amin ableitet, ximsetzen, und das gebildete gemischte Anhydrid unter Abspaltung von Kohlendioxyd in das gewünschte Amid umwandeln.

. In Verbindungen der Formel I, worin das Teilstück *-S~h~ für die Gruppe der Formel Ib steht, kann ein Rest R . in eine andere Gruppe dieser Art übergeführt werden. So kann man eine Verbindung mit einem veresterten Hydroxymethylrest R₄ * worin die veresterte Hydroxygruppe insbesondere Kiederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy,bedeutet, mit Pyridin bei erhöhter Temperatur behandeln, oder zuerst mit Thiobenzoesaure umsetzen und dünn mit Pyridin in Gegenwart eines Quecksilbersalzes-behandeln, oder mit einem geeigneten Salz, wie Kalium-

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231366? .- so - ■ -.

rhpdanid, Kaliunrjodid oder Kaliumnitrat, und mit Pyridin in Gegenwart von Wasser bei einem, z.B. mit Hilfe von Phosphorsäure eingestellten, pH-Wert von etwa 6.5 umsetzen und εο zu der entsprechenden Pyridiniuninie thy I-verbindung gelangen, die man, wenn notwendig, z„B» durch Behandeln mit einem geeigneten lonenaustauschreagens, in das innere Salz (Zwittex'ionenform) überführen kann/ Ferner kann man Verbindungen mit einer Niederalkar.oyloxyme-thyl-, z.B. Acetyloxy- methy!gruppe _f als Rest R^ mit einer Mercaptove-rbindung, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl- oder IJeterocycly!mercaptan umsetzen und so zu Verbindungen dex" Formel I gelexngen, worin R/, in einer Teil formel Ib eine yerätherte Mercaptogruppe darstellt.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sicli bekannter Weise hergestellt v/erden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, V7orin IU für eine freie Carboxylgruppe steht. z.B. "durch Behandeln mit Metallverbindungen, vjie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren,.z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden.

Salze können in üblicher·· Weise in die freien Verbindungen, Meta}..!-Und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern,übergeführt werden.

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Erhaltene Gemische von isomeren können nach an «ich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Ääsorptionschroraatocjraphie {Kolonnen- oder Dünnschichtchrojnatocpraphio) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racematc können in üblicher" Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salz.bildend.en Gruppierungen, z.B. durch Hilden eines Gemisches von öiastereoiso;neren Salzen mit. optisch aktiven salzbildonden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastcroisomercn Salze und lieber führen der abgetrennten iJalze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristall 5.:sieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, In die .Antipoden getrennt werden-

. " Pas Verfaliren \uafaosi-. auch diejenigen Ausführungr.-

forjr;t;n, v,'onach als Zv;iijchenprodiikte anfallende Verbindungen cils 7iusgiuigsstoffe verv;endet und die restlichen Verfnhrenr,-Gchri-tte mit diesen durchgeführt verden, oder das Verfahren iiuf i.rgendeiner Stufe, abgebrochen wird; ferner können ?ius- . gangr.stoffe In Form von Derivaten verwendet oder während dc-r JUisktion gebildet werden. . '.' " \

Vorzugsv/el.^e werden solclie /uisgangsstoffe verwendet die Keakl ionsbedlngungen so gewählt, dass irian zu den einjys als be;;ondei"5i bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

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Öle Ausgangsstoffe digr JOrme! Ii pinä. bekannt oder kSiwveii nach #eii bereite erw^Mifeeii VßrfäBreTiiier«' gestellt werden, "· · :-■'-■ '..·■■:,

I)|fö neuen VerMniJwigeii. h&vrmm ^aIs EeIlTnItIoI₁,' z> B ^ -. ■ .: In Fpriii von ptiäraiazeiitigcliett fr^piraten. verw^niet X-jgraan, ■ Welelie eine wirksamen iienge iter Akti-Vöiilfstanz gusanraen oder iin Gemisch pit anorganic eil en OtJar organischen, festen öder- . flüssigen, pharmazeutisch vefWendfe^ren TrMgerstöffen ent- · / halten j 4ie sich ^u entesiÄlen oder TorzugSweiBe.. parent era- : leu Verabreichung eignen» So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapiselni welche deft Wirkstoff £usajnHiefi/ mit Verdünnungsmitteln;, ZiB^ i_iaktösie_? Dejytroscj BukrRse^ ; J'5annil:ol, Sorbitpl*. Cellulose iind/bcler iGj.yci-n, U;«ö Se>iinlemit--

geln, is,B, Kieseleräe_r TaIk^ Steaarin^Uüre ©der Salsio. ilavon, v;i Hagnesiuni- oßör Galeiisrasteärat^ iinä/oöer iPolyäthylenglyKol, a\) iseni Tabletten enthalten ebenfalls BlnöcniittQl, ?..-.&. i^ag-

lvu-ninaümsilljcst/ Starkan, wie Waa.0-, vfei2.en-» Reis- oöe PfeilwurÄStär}ce/ Gelatine^ ^ragähtHi fSeth^lceilniose^ Katrivuncarboxvmethiy-lcelliaiosß tJnä/ööej: Polyvinylpyrroliäon, und, v?enn erv/ünscht, Sprerlpiittel; 2,Bv Starken, 7^gar> Alginsäure oöcr ein Salz äavon, wie jsatriumsiixTia^i nnü/oüGT Brausomischujigon, oder Adsorptiönsmittel^ Farbstoffe, öescijfaixe^stoffe und Süssjnittel. Vorzugsweise veirWendisi: man <3ie. pharmaTvdlogisßii wirksa-

3 o c r ·', ι; i i § o

men Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in Form von injizier-•teren^ z.,.B~ intravenös verabreichbaren Präparaten oder · von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise iso-tonische wässrige..Lösungen oder Suspensionen, v.'obei diese ζ.,Β. aus lyojjhilisiorten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusaiornen mit einem Trägermaterial, z.B.; Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des o.smotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Dia. vorliegenden pharmazeu-^ .·< tischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, worden in an sich bekannter

Weise, z.B. witteis konventioneller i-iisch-. Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophillsicrungsverfabrcn, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %,'. Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "^nieder" bezeichnete organische Reste bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste cnthalten bis zu 2O, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoff atone.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben .

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■■■'- 34 -

In der Dünnschichtchromatographie werden die folgenden Systeme-verwendet:.

System 52A n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23)

67 n-Butanol-Aethanol-Wasser (40:10:50, Oberphase).

101 n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30)

101A n-Butanol-Pyridin-Elsessig-Wasser (42:24:4:30),

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*■"' _;; ;^:" Beispiel 1 ί

Eine Suspension von 1,70 g wasserfreier 6"(D-a~ Phenylglycylamino)-penicillansa*ure in 30 inl Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Hühren und Ausschluss von Feuchtigkeit mit' 1,05 ml Triethylamin versetzt und dann auf -10° abgekühlt, Darauf wird eine Lösung von 1,07 g Acetoxyacetylisöcyänat (hergestellt nach der Methode von A-J, Speziale et al. _? J. örg.Chem, 3O_S 4306 {1965)) in 10 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen innert 5 Minuten bei -10° in die klare Lösung getropft. Es wird darauf geachtet, dass die" Innentempera-tur nicht über 0° steigt. Das Reaktionsgemiseh wird

1 Stunde bei 0° ge*- ■ -r^—~ =—-'■ ■ ■■-■ -■—■—^-^—■—■—

rührt und anschliessend mit 70 ml Phosphatpufferlösung von pH 7.5 ausgeEogeii. Die Phosphatpufferlösung wird zweimal mit Aethylacetat extrahiert^ dann die wässrige Phase mit Aethylacetat überschichtet j unter Rühren und Eisbadkühlen bei 10° durch Zugabe von 20X-iger Phosphorsäure sauer gestellt (pH 2.5) und dreimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die Aethylacetat-Extrakte werden vereinigt, zweimal mit je 50 ml Solelösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Das zurückbleibende Produkt wird durch F'ällen aus Petroläther gereinigt. Die 6-[D(-)-cc-(3-Acetoxyaeetyl-l-ureido) -phenylacetamido] -penicillans'dure

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schmilzt feel · 151 ·-. 155° Chaster Zersetzung) DünnsciiicfctcteromatogräiBai an
^Rf101 *· ^;0₅^₃ Rf₆₇ ■- 0,23, R
±1° Cc = 1,00 in D₃S-H₅.
des

IS₅TO g 2-(iäcc!toxy) ^aeetaraid werden fe SO ml Ι^Χ,,Ι-

"Trlohlorlth an gelöst^ idaaaäa iaateir Siühareö ^xl>el -Raomt-eiapexatux VJ₃Q al 0XaLyIcIhliöxid zufllEess^en. gelassen, und das Reactionsgeraisdi 2₃5 Stunden am Hückfioiss gefcoclit.. ÄnsehllesseTid wird die dunkle Losung abgeMialt land !bei 50 Torr fraktioniert.. Das i\cetoxy acetyl is ocyär\.ät siedet feei 1GO~1D3°/5O Torr.

•eiLspiel 2::

Die 6-[D(-)-α-{3-PhenyIsulfouylacety1-1-ureido)-pheny!acetamido3-penicillansäure wird durch Umsetzung von 3,0 wasserfreier 6-(D-a-Phenylglycylaraino)-penillansävire in 40 ml Methylenchlorid in Gegenwart von I₅80 ml Triäthyl"

amin mit einer Lösung von 2,10 g Phenyls-ulfonylacetylisοι
cyanat in 15 ml Methylenchlorid wie im Beispiel 1 erhalten. Das Rohprodukt (4,0. g, 81% d.Th.) wird durch Filtration an der 40-fachen Menge ICieselgel mit Aethylacetat als Lösungsmittel und anschliessend durch Fällen aus Aethylacctatlösung mit einem Gemisch von Aether und Petrola'ther gereinigt.

3 0 9 8 4 1/115 0

Schmelzpunkt: 159-161° unter Zersetzung. Dünnschicht ehr omatogi-amm an Silicagel: Rf ^n - 0,56, Rf₁₀₁ -0,60, Rf₆₇ - 0,31, Rf_101A = 0,54. [cc]£^U - + 136° + 1° (c = 0,810 in Dimethylsulfoxid).

Herstellung des Phenylsulfonylacety!isocyanate:

11,90 g 2-(Phenylsulfonyl)-acetamid werden in 100 ml Aethylenchlorid aufgeschlämmt, dann unter Rühren bei Raumtemperatur 7,70 ml Oxalylchlorid in die Suspension fliessen gelassen und das Reaktionsgemisch 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer bei 60° wird das zurückbleibende OeI bei 0,8 Torr fraktioniert. Während der ganzen Reaktionszeit wird trockener Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das Phenylsulfonylacetylisocyanat siedet bei 160 166°/0,8 Torr.

Beispiel 3:

Die 6-[D(-) -ct-(3-L(+) -a-Acetoxy-propionyl-l-ure.ido) phenylacetamido]-penicillansäure wird durch Umsetzung von 20,0 g wasserfreier 6-(D-cc-Phenylglycylaraino) -penicillans'äure in 300 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 12,20 ml Triäthylamin mit einer Lösung von 11,00 g L(+) -oc-Acetoxypropionylisocyanat in 70 ml Methylenchlorid wie im Beispiel 1 erhalten.

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Das Rohprodukt (24,8 g, 85% d'.Th.) wird an der 30-fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methylacetat~(l:1) als Lösungsmittel eluierten Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 40° abgedampft und der zurückbleibende Schaum durch Fällen aus Aetliylacetatlösung mit einem Gemisch von Aether und Petroläthei* gereinigt. Schmelzpunkt: 149-152° unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: llf™. =0,70, Rf₁₀₁ = 0,67, Rf₆₇ - 0,45, Rf_101A = 0,61, [ccj^ = + 138° + 1° ( c= 1,030 in O₃5-n. NaHCO₃).

Herstellung des L(+) -a-Acetor^propioi^lisocyanats:

15,0 g L(+)-Äcetylmilchs'äureamid werden in 60 ml 1,1,2-Trichioräthan gelöst, dann unter Rühren bei Raumtemperatur 12,80 ml Oxalylchlorid zufliessen gelassen' und das Reaktionsgemisch 5 Stunden am Rückfluss gekocht. An-

schliessend wird die dunkle Lösung bei 50° fraktioniert. Während der ganzen Reaktionszeit wird trockener Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das L(+)-a-Acetoxy-. propionylisocyanat siedet bei 95-97°/50 Torr.

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Beispiel 4:

Die 6-{D(-) -w-O-w-AcettJxy-phcnyiacetyl-l-ureido) phenylacetamidoj-peniciiUnsifure wird "durch Umsetzung von 3,49 g wasserfreier 6-{_K-Phenylglycylamlno)-penlcillansäure In 70 ml Kethylenchlorid in Gegenwart von 2,10 ml Triethylamin mit einer Lösung von 3,28 g «-Acetoxyphenylacetylisocyanat in 5ö ml Tetrahydrofui-an wie Im Beispiel 1 erhalten« Das Rohprodukt (3,9 g, 70% d.Th.) wird durch Fallen aus Äethylacetatlösung mit einem Gemisch von Aether und Petrol-Stlier gereinigt. Schmelzpunkt: 157-160° unter Zersetzung. DünnschIchtchromatogramm an Sillcagel: Rf™,! — 0,63,

Rf,„-, » 0,60, Rf_r7 = 0,35, Rf_1n, _A - 0,57. [aj^P = + 164° + Γ⁵ 1Ol ο/ 10IA D —

{ c = 1,154 in Dunethylsulfoxid).

Herstellung des a-Acetoxyphenylacetylisocyanats:

13,50 g Acetylmandelsäureamid werden In 60 ml 1,1,2-Trlchloräthan gelöst, dann unter Rühren bei Raumtemperatur 9jO ml Oxalylchlorid zufliessen gelassen und das Reaktionsgemisch 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 60° abgedampft und das zurückbleibende OeI bei 0,2 Torr fraktioniert. Während der ganzen Reaktionszeit wird trockener Stickstoff durch das R eakt ions gemisch geleitet. Das α -Acet oxy phenyl acetylisocyanat siedet bei 98-100°/0,2 Torr.

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231366?

Beispiel 5:

Die 7-[D(-) -oc-(3-\Acetoxyaeetyl-l-ureido.) -phenylacetamido]-cephalosporansäure wird durch Umsetzung von 1,80 g D(-)-Cephaloglycin in 300 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 0,91 ml Triethylamin mit einer Lösung von 0,93 g Acetoxyacetylisocyanat in 10 rnl Methylenchlorid wie im Beispiel 1 erhalten. Das Rohprodukt (2,2 g, 89% d.Th.) wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Aethj^lacetat gereinigt. Schmelzpunkt: 182-185° unter Zersetzung,

Dunnschichtchromatogramm an Silicagcl: Rf_r„. = 0,33, Rf₁₀₁ = 0,59, Rf₆₇ = 0,23, Rf_101A = Q_}55. [cx]^° - 4-56° + 1° ( c « 1,027 in Dimethylsulfoxid).

Beispiel 6;

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-oc-(3-p-tert. -Butylphenylsulfonylacetyl-1-ureido) -phenylacetamido]-penicillansä'ure durch Umsetzung von 6-(D-a-Phenylglycylamino) -penicillansä'ure mit p-tert.. Buty lphenylsulf onylacetyl-isocyanat (Kp. 174 - 176°/1 Torr) erhalten. P, 163-165°

20
[cc]_D = + 158° + 1° ( c = 0,784 in Dimethylsulfoxid).

52A ⁼ °'^{72; Rf}67 ⁼ °'^{44; Rf}101 " °>^{63; Rf}101A ⁼ °'⁶⁸·

30084 1/1150

Beispiel 7:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-).-cc-(3-L(+)-a-Butyryloxy-propionyl-l-ureido)-phenylacetamido]-peniclllansäure durch Umsetzung von 6- (D-α-Phenylglycy!amino) penicillansäure mit L(+)-a-Butyryloxy-propionyl-isocyanat (Kp.

on 90 - 92°/13 Torr) erhalten. F. 125 - 130°. [a]^ = + 108

+ 1° ( c = 1,166 in Dimethylsulfoxid) . Rf₅₂A ⁼ °>⁶⁶*> Rf₆₇ = 0,42; Rf₁₀₁ - 0,61; Rf_{1 Q1A} = 0,63.

Beispiel 8:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-or-(3-L (+) -cc- (2-Fu.royloxy) -propionyl-1-ureido) -phenylacetamido] penicillansäure durch Umsetzung von 6- (D-a-Phenylglycylamino) ■ penicillansäure mit L(+)-n-(2-Furoyloxy)-propionyl-isocyanat

on (Kp. 99 - 100°/0,8 Torr) erhalten. F. 148 - 152°. [cc]^ = + 221° + 1° (c= 1,176 in Dimethylsulfoxid). Rf_52A " ⁰^⁷⁸; Rf₆₇ = 0,45; Rf₁₀₁ = 0,70; Rf_1Q1A - 0,55.

Beispiel 9:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-cc-(3-L(+)-α-(2-Thenoyloxy)-propionyl-1-ureido)-phenylacetamido] ■ penicillansäure durch Umsetzung von 6-(D-a-Phenylglycylamino)· penicillansäure mit L(+)-α-(2-Thenoyloxy)-propionyl-isocyanat

309841/1150

(Kp. 120 - 121°/1 Torr) enthalten. F. 160 - 163°. [«]£ = + 220° + 1° (c = 1,063 in Dimethylsulfoxid). Rf_52A = 0,79; Rf₆₇ = 0,43; Rf₁₀₁ = 0,70; Rf_101A = 0,55.

Beispiel 10: .

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-oc~ [3-D,L-(x-Acetoxy- (2-furylacetyl) -1-ureido] -phenylacetamido] penicillansäure durch Umsetzung von 6- (D-cx-Phenylglycylamino) penicillans'äure mit D,L-oi-Äcetoxy-2"furylacetyl-isocyanat (Kp. 95 - 97°/1 Torr) erhalten. F. 152 - 153°. [aJ^ = + 150° + 1° ( c = 1,079 in Dimethylsulfoxid).. Rfr_2A - 0,64; Rf₆₇ = 0,33; Rf₁₀₁ = 0,57; Rf_101A « 0,62.

Beispiel 11:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-a-[3-D,L~tx-Acetoxy-(2-thien}^lacetyl) -1-ureido] -phenylacetamido] penicillans'äure durch Umsetzung von 6-(D-α-Phenylglycylamino) penicillansäure mit D,L-«"Acetoxy-2-thienylacetyl-isocyanat

9D (Kp. 113-115°/! Torr) erhalten. F. 150 - 155°. [a]t. = + 148° + 1° (c= 1,014 in Dimethylsulfoxid). Rf_52A = ⁰^⁶⁷; Rf₆₇ = 0,32; Rf₁₀₁ = 0,61; Rf_101A - 0,60.

3098 4 1/1150

231366?

Beispiel 12:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-a-(3-L(+)-α-(p-Nitrobenzoyloxy)-propionyl-1-ureido)-phenylacetamido]-penicillans'äure durch Umsetzung von 6-(D-a-Phenylglycylamino)-penicillans'äure mit L(+)-«-(p-Nitrobenzoyloxy) propionyl-isocyanat (Kp. 177 - 178°/1 Torr) erhalten.

on
F. 160 - 170°. [cc]* - + 1° (c = 1,044 in Dimethylsulfoxid). ^Rf52A " °>⁷²> ^Rf67 ⁼ °'^{67; Rf}101 " °'⁶³' ^Rf101A ^{= 0}'⁶⁴"

Beispiel 13:

Nach den Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-oc-(3-L(+)-α-Chloracetoxy-propionyl-1-ureido)-phenylacetamido]-penicillans'äure durch Umsetzung von 6-(D-α-Phenylglycylamino)-penicillans'äure mit L-(+) -«-Chloracetoxy-propionyl-isocyanat (Kp. 113-114°/15 Torr) erhalten. F. 125-130°. [α]^ =+110° + 1° ( c = 0,996 in Dimethylsulfoxid). Rf_52A " ⁰^⁶⁸; ^Rf ₆₇ " 0,35; Rf₁₀₁ - 0,56; Rf_101A «■ 0,54.

Beispiel 14:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)~oc-(3-L(+)-K-Phenoxyacetoxy-propionyl-l-ureido)-phenylacetamidojpenicillansäure durch Umsetzung von 6-(D-a-Phenylglycylamino)-penicillansäure mit L-(+)-α-Phenoxyacetoxy-propionyl-isocyanat

3 C :■.:". ·_} 1 / 1 1 5 0

(Kp. 135 - 136°/OVS Torr; F.. 27-29°) erhalten.. FV 135 -140°.

[cc J^ = + 134° ( c = 1,226. in Dimethylsulfoxid) . Ef₅^- =■ O₅JO; Rf₆₇ = 0,42; Rf₁₀₁ = 0,59 ; &%_0ΙΑ = 0,61.

Beispiel 15:

Nach dem Verfahren \ron Beispiel 1 wird' die 6~|;D(-)~ a - (3-η-Propylixiercapt ocarbony 1-1 -ureldo)-phenylacetamldo]-penicillansaure durch Umsetzung von 6-(D-cc-Phenylglycylamino) penlclllaiis'äure mit n-Propylmercaptocarbonyl-iso^anat (Kp.

9'fi-

95 - 97°/60 Torr) erhalten. F. 147 - 149°. [aJ]J = + 196° ±1° ( c = 1,160 in Dimethylsulfoxid). Κ-^_52Α ⁼ 0,70-; Rf₆₇ - 0,45; Rf₁₀₁ = 0,65; ^-_miA ~~- 0,61.

Beispiel 16:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)- a- (3-Benzrflmercaptocarbonyl-1 -ureido) -phen}^TlacetarnIdo J-penicillans'äure durch Umsetzung von 6-(D-a-Plienylglycylamino)

penicillaxis'äure mit Benzylmercaptocarbonyl-isocyanat (Kp. 99

? η 100°/ 2 Torr) erhalten. F. 140-145°, [öl]^ = + 197° ( c = 0,956 In Dimethylsulfoxyd). Rf_52A ^s 0,68; Rf₆₇ = 0,43; Rf₁₀₁ = 0,60; Rf_101A = 0,59. "

30 9 84 1 ηΤ5 0

Beispiel 17:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D (-)-«- (3-p-Chlorphenylsulfonylacetyl-l-ureido)-phenylacetaraido]- ■ penicillans'äure durch Umsetzung von 6-(D-cx-Phenylglycylamino) penicillansäure mit ρ-Chlorphenylsulfony!acetyl-isocyanat (Kp. 174 - 176°/1 Torr; F. 58-60°) erhalten. F. 158 - 161°. [α]ß° = + 146° ( c = 0,983 in Dimethylsulfoxid). 0,68; Rf₆₇ - 0,38; Rf₁₀₁ = 0,59; Rf_101A - 0,52.

Beispiel 18:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 6-[D(-)-«- (3-ß'-Naphthylsulfonylacetyl-l-ureido)-phenylacetamido]-' penicillansäure durch Umsetzung von 6-(D-a-Phenylglycylamino) · penicillansäure mit ß-Naphthylsulfonylacetyl-isocyanat

(F. 160 - 164°, aus Dichloräthylen) erhalten.. F. 152 - 155°.

2Ω
fa]._D = + 110° ( c = 0,902 in Dimethylsulfoxid).

0,73; Rf₆₇ = 0,40; Rf₁₀₁ = 0,61.

309841/1150

Claims

Patentansprüche:

1. , Verbindungen der Formel I

T¹

₀- - C - CON Η—CH CH

²I I j

NH ο <7

CO

NH-CO-B

worin die Gruppierung ~S-A~ für einen Rest der Formel Ia oder Ib

CH₃ / \

oder ' CH₂

3 ν S/ 4-

3 (Ia) . (Ib)

steht, v;orin R₃ eine gegebenenfalls geschlitzte Carboxylgruppe bedeutet, und R/ für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht, und worin, wenn die Reste R, und R^ getrennt sind, R.. Wasserstoff und R₀ gegebenenfalls

3 0 9 8 4 1/115 0

substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furyl ist und wenn die Reste R-, und R„ verbunden sind, diese zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, und worin B einen Rest der allgemeinen Formel Ic ~/^Ca\ ~ ^ " ^R6 ^^c

\kj η

bedeutet, worin η = 0 oder 1 ist und X für Schwefel steht, wenn η — 0 ist, oder für Carbonyloxy oder Sulfonyl steht, wenn η — 1 ist, und worin R,- für einen organischen Rest und Rc für Wasserstoff oder einen organischen Rest steht, sowie Ester und Salze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia „.

\,„

steht, worin R₃ eine freie Carboxylgruppe bedeutet und worin R, für Wasserstoff, R^ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl(2) oder Furyl(2) steht und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

3 0 9 8 4 1/115

■ '- 48 -

231366?

3. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ib

CH₀ . --., 2 .-..■

^c r K/

steht, worin R„ eine freie Carboxylgruppe und R, eine Äcetoxymethylgruppe, Methylgruppe oder verätherte Mercaptomethy1-gruppe bedeutet und worin R, für Wasserstoff, R^ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl(2) oder Furyl(2) steht und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und therapeutisch anwendbare Ester und Salze dieser Verbindungen.

4. Verbindungen der Formel I wie im Anspruch 1, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin R~ eine freie Carboxylgruppe und R, eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder verätherte Mercaptomethylgruppe bedeutet, R^ für Wasserstoff und R₂ für Phenyl steht und B für -S-Rj, -CH-O-CO-Rj,

oder -CH - SO₂ - Rl steht,

und worin R' für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl und Rj- für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Heterocyclyl aromatischen Charakters mit 5-6 Ringatomen steht.

3 π ;-;..; ι /1 ι 5 {]

5. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia steht, worin R« eine freie Carboxylgruppe bedeutet, R, für Wasserstoff und R₀ für Phenyl steht und B für -S-R' -CH-O-CO-R' oder CH-SO₀-R'

Df DjZo

pl pt

R₅ R₅

steht, und worin Rl für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Thienyl, Fury! oder Pyridyl und Ri für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Heterocyclyl aromatischen Charakters mit 5-6 Ringatomen steht.

6. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1 , worin -S-A für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin R₃ eine freie Carboxylgruppe und R, eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder verätherte Mercap^tomethylgruppe bedeutet, R, für Wasserstoff und R₀ für Phenyl steht und B eine gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Benzylthiogruppe bedeutet.

•7. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin R-, eine freie Carboxylgruppe und R, eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder verätherte Mercaptoraethylgriippe bedeutet, R₁ für Wasserstoff und R^ für Phenyl steht und B eine gegebenenfalls substituierte cc-Niederalkanoyloxyäthyl- oder α-Niederalkanoyioxybenzy!gruppe bedeutet.

309841 M150

8. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin R~ eine freie Carboxylgruppe und R, eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder verätherte Mercaptomethylgruppe bedeutet, R-, für Wasserstoff und R„ für Phenyl steht und B eine 'gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyloxymethylgruppe bedeutet.

9. Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1, worin -S-A- für einen Rest der Formel Ia oder Ib steht, worin R- eine freie Carboxylgruppe und R, eine Methyl-, Acetoxymethyl·- oder verätherte Mercaptomethylgruppe bedeutet, R, für Wasserstoff und R^ für Phenyl steht und B eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylsulfonylmethylgruppe bedeutet.

10. Therapeutisch verwendbare Ester der in den Ansprüchen 1-9 genannten Verbindungen.

11. Therapeutisch verwendbare Salze der in den Ansprüchen 1-9 genannten Verbindungen.

12. 6-[D-α-(3-Benzylthiocarbonyl-l-'ureido) -phenylacetamidoj-penicillansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

309841/1150

13. 6-[D-a-(3-a-Phenyloxyacetoxypropionyl-l-ureido)-phenylacetamido}-penicillansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

14. 6-[D-a-(3-a-Chloracetoxypropionyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

15. 6- [D-α- (3-p-Chlorphenylsulfonylacetyl-l-ureido) -phenylacetamido}-penicillansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

16. 6-[D-«-(3-ß-Naphthylsulfonylacetyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

17. 6-[D-a-(3-oc-Acetoxypropionyl~l-ureido)-phenylaeetainido] penicillansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

18. 6-[D-α-(3-a-Butyryloxypropionyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penicillansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

3 0 -r ,1/1150

19. 6-[D-α-(3-Phenylsulfonylacetyl-l-ureido)-phenylacetamido] -penieillansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

20. 6-[D-α-(3-Acetoxyacetyl-l-ureido)-phenylacetamido]-penieillansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

21. 7-[D-oi-.(3-Acetoxyacetyl-l-ureido) -phenylacetamido] cephalosporansäure und ihre therapeutisch anwendbaren Ester und Salze.

22. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

23. Pharmazeutische Präparate, welche die in den vorangehenden Ansprüchen definierten Verbindungen enthalten.

30 9 841/1 TSQ

24. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Penara-3-carbonsäure und Cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I

R₉' - C - CONH CH CH

NH _Λ,

CO
NH-CO-B

worin die Gruppierung "S-A- für einen Rest der Formal Ia oder Ib

/^S

/^S\

. oder ' CH₂

CH'' ^CH- ^C-Ra

I ³ \ ^

(Ia) (Ib)

steht, worin Rn eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe bedeutet, und R^ für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Hethylgruppe steht, und worin, wenn die Reste

309841/1150

. - 54 -

R. und R„ getrennt sind, R. Wasserstoff und R₂ gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furyl ist und wenn die Reste R-j und R„ verbunden sind, dieser zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, und worin B einen Rest der allgemeinen Formel Ic

Ic

bedeutet, worin η = 0 oder 1 ist und X für Schwefel steht, wenn η - 0 ist, oder fUr Carbonyloxy oder Sulfonyl steht, wenn η = 1 ist, und worin R^ für einen organischen Rest und Rr für Wasserstoff oder einen organischen Rest steht, oder Ester oder Salze dieser Verbindungen in an sich bekannter Weise herstellt.

25. Verfahren nach Anspruch 24 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I dadurch herstellt, dass man

a) eine Verbindung der Formel II

Z - NH

-30 98-4 T/ T Τ5ι

in welcher Z CUr den Rest R₉-C- CO - steht,

worin R, , R« und A die für Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylisocyanat der Formel III

-B III

worin B die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder .

b) eine Verbindung der Formel II, worin Z für Wasserstoff steht, mit einem Acylrest der Formel IV

R₁

1
R₂ - C - CO - IV

NH-CO-NH-CO-B

worin B, R-. und R„ die für Formel I angegebene Bedeutung haben, N-acyliert, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel Ia oder Ib eine gegebenenfalls funktionell abgeviandelte Carboxylgruppe R~ in eine andere Gruppe

R~ und/oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe ^ό ι

R, in eine andere Gruppe R, umwandelt und/oder, wenn erwUnscht, eine als freie Säure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure umwandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

309841/1150