PL91815B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu penamokarboksylowe¬ go-3 i cefemokarboksylowego-4, takich jak pochod¬ ne kwasu 6-amino-2,2-dwumetylopenamokarboksy- lowego-3 i 7-aminocefemo-3-karboksylowego-4 i ich soli.

Tym nowym zwiazkom, o cennych wlasciwosciach farmakologicznych odpowiada ogólny wzór 1, w którym ugrupowanie -S-A- oznacza grupe o wzorze la lub Ib, a w tych wzorach symbol Rs oznacza wolna lub zabezpieczona grupe karboksylowa lub grupe karboksylanowa o wzorze COOMe, przy czym Me stanowi odpowiednik jednowartosciowego ka¬ tionu i R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe metylowa, i w którym to wzo¬ rze, jesli Ri i R2 sa oddzielone, to Ri oznacza atom wodoru i R2 oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe fenylowa, tienylowa lub furylowa, a jesli Ri i R2 sa polaczone, to razem z atomem wegla tworza ewentualnie podstawiony pierscien cykloalkilowy o 4—7 atomach wegla, B oznacza grupe o ogólnym wzorze lc, w której X stanowi grupe karbonylo- ksylowa lub sulfonylowa, Re stanowi grupe orga¬ niczna a Rs stanowi atom wodoru lub grupe orga¬ niczna.

Podstawnikami wyzej wymienionej cyklicznej grupy R2 lub Ri + R2 sa, np. nizsze grupy alkilo¬ we, jak metylowa, nizsza grupa alkoksylowa, jak metoskylowa, atomy chlorowca, np. fluoru, chloru, 30 grupa trójfluorometylowa, grupa nitrowa, przede wszystkim grupa karbamoilowa i acylowa, zwlasz¬ cza nizsza grupa alkanoilowa, jak acetylowa, acy- loaminowa, zwlaszcza nizsza grupa alkanoiloamino- wa i nizsza grupa alkoksykarbonyloaminowa, np. acetyloaminowa, III-rzed. butyloksykarbonyloami- nowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, np. dwu- metyloaminowa, nizsza grupa alkanoiloksylowa, jak acetoksylowa i nizsza grupa alkoksykarbonylowa, jak metoksykarbonylowa. Grupy cykliczne korzyst¬ nie sa nie podstawione. R1+R2 razem z atomem azotu stanowia w pierwszym rzedzie grupe cyklo- pentylowa lub cykloheksylowa. Jezeli R2 oznacza grupe tienylowa, grupy te sa zwiazane w polozeniu 2 lub 3, zwlaszcza w polozeniu i2.

Ri oznacza przede wszystkim atom wodoru, a R2 oznacza niepodstawiona grupe fenylowa.

Podstawnik B we wzorze 1 oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym lc, w którym X oznacza grupe karbo- nyloksylowa (-CO-O-) lub sulfonylowa (SO2), Re oznacza grupe organiczna, a R5 oznacza atom wo¬ doru lub grupe organiczna, a zatem B oznacza grupe o wzorze -(R5-)CH-0-CO-Re lub -(R5-)CH- -SO2-R6, przy czym Rs i Re maja wyzej podane znaczenie.

Organiczna grupa Re jest ewentualnie podstawio¬ na alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno- -alifatyczna, aromatyczna lub aralifatyczna grupa weglowodorowa lub grupa heterocykliczna lub he- terocykliczno-alifatyczna. 9181591815 3 Alifatyczna grupa weglowodorowa Re jest przede wszystkim nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza o 1—4 atomach wegla, jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, Ill-rzed.-butylowa. Taka grupa jest zwlaszcza niepodstawiona, choc moze 5 jednak byc podstawiona jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami.

Jako podstawniki mozna wymienic wolne, zestry- fikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkapto, chlorowiec (o ciezarze atomowym 10 najwyzej 127), zwlaszcza chlor lub fluor, grupe acyloksylowa, przede wszystkim nizsza grupe alka- noiloksylowa, jak acetoksylowa lub aroiloksylowa, jak benzoiloksylowa, nizsza grupe alkóksylowa, jak metoksylowa, aryloksylowa, jak ewentualnie pod- 15 stivfion% zwlaszcza chlorowcem, grupa nitrowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkóksylo¬ wa, grupe fenoksylowa, np. p-chlorofenoksylowa, nizsza grupe merkapto, jak metylomerkapto, grupe trójfluorometylowa, wolna lub funkcjonalnie prze- 2Q ksztalcona grupe karboksylowa, np. grupe estrowa, . zwlaszcza nizsza grupe alkoksykarbonylowa jak grupe metoksykarbonylowa, cyjanowa, ewentualnie podstawiona grupe karbamoilowa, np. nizsza grupe N-alkilokarbamoilowa, jak N-metylokarbamoilowa, grupe nitrowa lub acylowa, zwlaszcza reszte acylo- wa kwasów karboksylowych, np. nizsza grupe alka- noilowa, jak acetylowa lub monocykliczna grupe aroilowa, jak benzoilowa.

Cykloalifatyczna grupa weglowodorowa R5 jest np. grupa cykloalkilowa lub cykloalkenylowa 30 o 3—8, zwlaszcza 5—6 atomach wegla, np. grupa cykloheksylowa, cykloheksenylowa, cykloalifatycz- no-alifatyczna grupa weglowodorowa jest np. nizsza grupa cykloalkilo- lub cykloalkenyloalkilowa^ przy czym rodnik cykloalkilowy, cykloalkenylowy lub 35 nizszy rodnik alkilowy ma wyzej wymienione zna¬ czenie, np.. grupa cylkopentylometylowa, cyklohe- ksenylometylowa. Grupy te moga w podobny spo¬ sób jak wyzej opisane grupy weglowodorowe alifa¬ tyczne byc podstawione, moga równiez zawierac 40 nizsze grupy alkilowe, np. metylowa, etylowa, Ill-rzed.-butylowa jako podstawniki.

Aromatyczna grupa Re jest mono- lub dwucyk- liczna grupa, np. grupa naftylowa, zwlaszcza feny¬ lowa. Grupy te moga byc podstawione w taki sam 45 sposób jak cykliczne grupy alifatyczne. Podstawni¬ kami sa zwlaszcza chlorowce, przede wszystkim chlor, grupa nitrowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa.

Alifatyczna grupa fle moze byc równiez grupa 50 mono- lub dwucykliczna, przede wszystkim nizsza grupa fenyloalkilowa, jak benzylowa lub fenyloety- lowa. Grupy te moga równiez posiadac podane wy¬ zej dla alifatycznych grup cyklicznych podstawniki, w szczególnosci korzystne dla grup aromatycznych 55 podstawniki.

Heterocyklicznymi grupami Re sa grupy mono- lub dwucykliczne, zawierajace jako heteroatom azot, siarke i/lub tlen. Maja one 5—8 czlonów, zwlaszcza 5—6 czlonów w pierscieniu. Moga byc &> przy tym nasycone lub nienasycone i maja zwlasz¬ cza aromatyczny charakter. Zawieraja one 1—4, zwlaszcza 1—2 heteroatomów, przede wszystkim jednak jeden heteroatom. Moga zawierac dokonden- sowany pierscien benzenowy. Jako przyklady moz- 65 na wymienic grupe furlyowa, tienylowa, pirylowar indolilowa, oksalilowa, tiazolinowa, imidazolilowa, pirazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, tiadiazoli- lowa, tiazolidynylowa, czterowodorofuranylowa, pi- rolidylowa, pirydylowa, chinolilowa, izochinolilowa, czterowodoropiranylowa, pirymidylowa, pirydazy- nylowa, pirazynylowa, triazynylowa, tetrazynylowa, piperydylowa, morfolinylowa, tianorfolinylowa.

Pierscienie moga posiadac podstawniki wymienione wyzej dla pierscieni cykloalifatycznych.

Heterocyklilo-alifatycznymi grupami Re sa prze¬ de wszystkim nizsze grupy heterocyklilo-alkilowe, np. grupa heterocyklilometylowa. Grupa heterocyk- lilowa jest wiec taka jak wyzej opisane grupy.

Równiez te grupy moga miec podstawniki podane wyzej dla grup cykloalifatycznych.

R5 we wzorze lc jak juz wspomniano oznacza wodór lub grupe organiczna, która moze miec takie same jak podano dla Re znaczenie. Rs i Ro moga byc jednakowe lub rózne. Korzystnie Rs oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, przede wszystkim metylowa, grupe fenylowa lub 5—6 czlonowa grupe heterocyklilowa o jednym heteroatomie, np. grupe tienylowa, furyIowa, pirydylowa.

Znajdujacy sie w pochodnych kwasu penicylano- wego i kwasu cefalosporanowego o wzorze la i Ib podstawnik Rs oznacza jak juz wspomniano, wolna lub chroniona grupe karboksylowa. Jako chroniona grupe karboksylowa nalezy tu rozumiec funkcjo¬ nalnie przeksztalcona grupe karboksylowa, jak ze- stryfikowana lub zamidowana grupe karboksylowa lub grupe karboksylowa wystepujaca w postaci bezwodnika.

Zestryfikowana grupa karboksylowa Rs jest zwlaszcza latwo odszczepialna grupa, np. grupa, która ewentualnie w kwasnym lub lekko alkalicz¬ nym srodowisku moze solwolitycznie, np. przez hydrolize lub alkaholize, hydrogenolitycznie, reduk¬ cyjnie, przez nukleofilowa wymiane, fotolitycznie lub enzymatycznie zostac odszczepiona, przy czym powstaje wolna grupa karboksylowa.

Grupami estrowymi odszczepianymi latwo na drodze solwolizy zawierajacym grupy hydroksylowe rozpuszczalnikiem, np. woda lub alkoholami, jak metanol, lub etanol, zwlaszcza w obojetnych wa¬ runkach, sa przede wszystkim te, które wywodza, sie z alkoholi sililowych, germanyiowych, plumby- lowych lub stanylowych. Grupy takie sa opisane, np. w brytyjskim opisie patentowym nr 1 073 530, w holenderskim opisie wylozeniowym 67/17 107 i w opisie RFN opublikowanym nr 1800 698. W szczególnosci wchodza w gre grupy o wzorze R7^ Rs, R9, Si-OCO- lub R7R8R9Sn-OCO-, w których to wzorach R7, Rs i R sa takie sarnie lub rózne i ozna¬ czaja grupy alkilowe, zwlaszcza nizsze grupy alki¬ lowe, arylowe, np. fenylowa, lub aralkilowe, jak nizsza grupa fenyloalkilowa, jak benzylowa.

W srodowisku kwasnym, np. w obecnosci chloro¬ wodoru, fluorowodoru lub bromowodoru lub kwa¬ sów organicznych, jak kwas octowy, trójfluoroocto- wy, mrówkowy lub ich mieszanin z woda, latwo odszczepiaja sie przede wszystkim estry wywo¬ dzace sie od nizszych alkanoli podstawionych w po¬ lozeniu a, o wielu rozgalezieniach nizszych alkanoli, lub od zawierajacych w polozeniu a jeden lub kilka donorów elektronów, takich jak podstawione aro-91815 .matyczne grupy weglowodorowe lub heterocyklilo- we o charakterze aromatycznym, jak grupa fenyIo¬ wa, furylowa, tienylowa lub aroilowe, jak benzoilo- wa lub acyloksylowe, jak aroiloksylowa lub nizsza grupa alkanoiloksylowa. Takimi grupami estrowy¬ mi sa np. grupy: III-rzed.butyloksykarbonylowa, III-rzed.amyloksykarbonylowa, cyklopentyloksykarbonylowa, cykloheksyloksykarbonylowa, adamantyloksykarbonylowa, furfuryloksykarbonylowa, 2-czterowodorofuryloksykarabonylowa, 2-czterowodoropiranyloksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, a-metylo-a-dwufenylilometyloksykarbonylowa, 3,4-dwumetoksybenzyloksykarbonylowa, 3,5-dwumetoksybenzyloksykarbonylowa, dwufenylometyloksykarbonylowa, >dwu-(p-metoksyfenylo)Lmetyloksykarbonylowa, trójfenylometyloksykarbonylowa^ benzoilometbksykarbonylowa, benzoiloksymetyloksykarbonylowa, acetoksy)snetylokarbonyIowa, piwaloiloksymetyloksykarbonylowa.

W slabo zasadowych lub kwasnych warunkach hydrolitycznie odszczepialnymi grupami estrowymi sa, np. aktywowane estry, wywodzace sie od ewen¬ tualnie podstawionych fenoli lub alkoholu benzylo¬ wego, jak estry 4-nitrofenylowy, 2-4-dwunitrofeny- lowy, 4-nitrobenzylowy, 2,4,6-trójchlorofenylo- 2,3,4,5,6-pentachlorofenylowy1, dalej np. ester ftali- ¦minometylowy, sukcyniminometylowy, trójfenylo- metylowy, bis-(4-metoksyfenoksy)-metylowy.

Na drodze hydrogenolizy odszczepic mozna, np. pochodzace od ewentualnie podstawionego alkoholu benzylowego, np. p-nitrobenzylowego alkoholu, gru¬ py estrowe. O duzym znaczeniu sa grupy estrowe, które odszczepia sie redukcyjnie, bez wspóldzialania katalizatorów, np. przez traktowanie wodorem in statu nascendi lub przez elektrolityczna redukcje.

Takie grupy pochodza przede wszystkim od niz¬ szych 2-chlorowcoalkanoli, np. od 2,2,2-trójchloro- etanólu, 2-chloroetanolu, 2-bromoetanolu i 2-jodo- etanolu, dalej n*p. od benzoilometanolu lub 4-piry- dylometanolu. Te grupy alkoholowe mozna usunac przez traktowanie chemicznymi srodkami redukuja¬ cymi, zwlaszcza w obojetnych lub slabo kwasnych warunkach, np. cynkiem w obecnosci wodnego roz¬ tworu kwasu octowego lub mrówkowego lub cyn¬ kiem w nizszym alkanolu lub w pirydynie lub chromem dwuwartosciowym. Grupe 4-pirydylome- toksylowa usuwa sie skutecznie przez elektrolitycz¬ na redukcje.

Latwo odszczepialne fotolitycznie, zwlaszcza przez naswietlanie swiatlem nadfioletowym, w szczegól¬ nosci w warunkach obojetnych lub kwasnych, gru¬ py estrowe wywodza sie od zawierajacego jedna lub dwie grupy arylowe metanolu, podstawionego, np. przez nizsze grupy alkoksylowe, zwlaszcza gru¬ pe metoksylowa i/luib grupy nitrowe. Takimi gru- -pami sa przede wszystkim grupy 3nmetoksy- i 4- -metoksybenzylol^sykarbonylowa, 3,4-dwumetoksy- i 3,5-dwumetoksyfoenzyloksykarbonylowa, 2-nitro- benzyloksykarbonylowa, 4,5-dwumetoksy-2-nitro- benzyloksykarbonylowa, a-fenylo-«-(3,4-dwumeto- ksy-6-nitrofenylo)-metyloksykarbonylowa, a-mety- lo-«-'(3,4-dwumetoksy-6-nitrofenylo)-metyloksykar- bonyIowa.

Enzymatycznie odszczepialnymi estrami sa przede wszystkim te, które zawieraja grupy estrowe od¬ szczepialne w warunkach fizjologicznych. Estry te sa w organizmie dobrze resorbowane i wskutek te- io go odpowiednie do stosowania terapeutycznego. Te¬ go rodzaju estry sa opisane np. w brytyjskim opisie patentowym nr 1229 453 i w zgloszeniu RFN DT nr 1 951 012. Estry te poch,odza od alkoholi o Wzo¬ rze HO-CH20CO-OCO-R"3, w którym R", oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, cykloalkilotfa, cy- kloalkiloalkilowa, arylowa, aralkilowa lub hetero- cyklilowa. W szczególnosci R"s oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa o najwyzej 5 atomach wegla, jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, bu- tylowa, izobutylowa, przede wszystkim III-rzed.bu- tylowa, dalej monocykliczna grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, dwucykliczna grupe cykloal¬ kilowa, jak l-dwucyklo-(2,2,2)-oktylowa lub ada- mantylowa, monocykliczna grupe arylowa, np. 26 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, dwucy¬ kliczna grupe arylowa, jak 1-naftylowa, 2-nafty Io¬ wa lub podstawiona grupa naftylowa, mono- lub dwucykliczna grupe aralkilowa, np. benzylo- lub fenyioetylowa lub nizsza grupe naftyloalkilowa, jak naftylometylowa. R"s moze równiez oznaczac grupe -heterocyklilowa o 5—6 atomach w pierscie¬ niu i co najmniej jednym atomie azotu, siarki lub tlenu, np. tienylowa, furylowa, pirylowa, oksazoli- lowa, tiazolilowa, imidazylowa.

Przykladami podstawników w powyzszych ukla¬ dach pierscieniowych, tworzacych grupe Ra, sa mie¬ dzy innymi nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy al¬ koksylowe, nizsze grupy alkilomerkapto, nizsze gru¬ py chlorowcoalkilowe, jak mono-, dwu- lub trój- 40 chlorowcoalkilowe, w których chlorowcem moze byc fluor, chlor luib brom, oraz grupy nitrowe. Spo¬ soby wytwarzania tych estrów sa podane w wyzej wymienionym brytyjskim opisie patentowym i w zgloszeniu RFN. 45 Grupa karboksylowa R» moze byc zestryfikowana równiez nizszym alkanolem, jak metanol lub eta¬ nol.

W amidowanych grupach karboksylowych R» atom azotu w amidzie moze byc ewentualnie pod- 50 stawiony, np. przez jedno- lub dwuwartosciowa grupe weglowodorowa, z ewentualnie wtraconym atomem tlenu, azotu lub siarki. Takimi grupami sa w pierwszym rzedzie nizsze grupy alkilowe, ta¬ kie jak np. wyzej wspomniane, w szczególnosci 55 grupa metylowa lub nizsze grupy alkilenowe, np. 1,4-butylenowa lub 1,5-pentylenowa, nizsza grupa oksalkilenowa, np. 3-oksa-l,5-pentylenowa, lub niz¬ sza grupa azaalkilenowa, np. 3-metylo-3-aza-l,5- -pentylenowa. 60 Wystepujaca w postaci bezwodnika, zwlaszcza bezwodnika mieszanego chroniona grupa R» jest przede wszystkim hydrolitycznie odszczepialna gru¬ pa. Druga grupa acylowa jest np. grupa acylowa kwasu karboksylowego, w szczególnosci ewentual- 95 nie podstawionego, np. chlorowcem nizszego kwasu91815 8 alkanokarboksylowego, np. grupa acetylowa, trój- chloroacetylowa, piwaloilowa lub grupa acylowa monoestru kwasu weglowego, zwlaszcza nizszego monoestru alkilowego, np. etoksykarbonylowa, izo- butyloksykarbonylowa. 5 Grupa R4 w pochodnych kwasu cefalosporanowe- go o wzorze Ib, jak juz wspomniano jest atom wodoru (przy czym lancucha bocznego w polozeniu 3 cefalosporyny C nie ma) lub niepodstawiona lub podstawiona grupa metylowa. Podstawnikami gru- 10 py metylowej sa przede wszystkim wolne, zestryfi¬ kowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe, zeteryfikowana grupa merkapto, ewentalnie N-pod- stawiona grupa karbamoiloksy- lub tiokarbamoilo- ksymerkapto, czwartorzedowa grupa amoniowa lub 15 cyjanowa.

Zestryfikowana grupa hydroksylowa zawiera ja¬ ko reszte kwasowa przede wszystkim reszte, kwasu karboksylowego lub tiokarboksylowego, np. ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, zwlaszcza 20 chloru, nizsza grupe alkanoilowa, jak formyIowa, propionylowa, butyrylowa, piwaloilowa, chloroace- tylowa, zwlaszcza acetylowa lub ewentualnie pod¬ stawiona przez nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, chlorowiec lub grupe nitrowa, podsta- 25 wiona grupe aroilowa lub nizsza grupe aryloalka- noilowa, np. bezoilowa lub fenyloacetylowa, dalej jako reszte kwasu tiokarboksylowego, w szczegól¬ nosci ewentualnie, jak juz wspomniano, podstawio¬ na grupe aroilotio, przede wszystkim benzoilotio.

Ponadto nalezy wymienic zestryfikowane kwasem 30 chlorowcowodorowym grupy hydroksylowe; przeto grupa metylowa R4 moze byc np. podstawiona fluo¬ rem, chlorem lub bromem.

Zestryfikowane grupy hydroksylowe sa opisane np. w belgijskim opisie patentowym nr 719 710, Wyrózniajacymi sa nizsze grupy alkoksylowe, jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, furany- lowa, piranylowa.

Zestryfikowane grupy merkapto zawieraja jako 40 zeteryfikowane reszty, np. nizsza grupe alkilowa, np. metylowa, dalej ewentalnie podstawiona grupe fenylowa lub heterocyklilowa, w której podstawni¬ ki moga byc takie same jak wyzej wymienione dla grup aromatycznych i heterocyklicznych Rs. Grupy w heterocykliczne zawieraja zwlaszcza 5—6 atomów w pierscieniu, a jako heteroatom azot ewentualnie w postaci N-utlenionej i/lub tlen albo siarke. Jako przyklady mozna wymienic 1-utleniona grupe 2-pirydylowa, pirymidylowa, pirydazynylowa, pira- zynylowa, imidazolilowa, imidazolidylowa, puryny- 50 Iowa. Szczególnie wyrózniajacymi sa ewentualnie podstawione grupy heterocyklilowe o charakterze aromatycznym, o 5 atomach w pierscieniu, zawiera¬ jace 2 atomy azotu i ponadto jeden dalszy hetero¬ atom z grupy azotu, tlenu i siarki. Korzystnymi 66 podstawnikami sa nizsze grupy alkilowe o 1—5 ato¬ mach wegla, jak grupa metylowa, etylowa, propy¬ lowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, III- -rzed.butylowa, nizsza grupa alkoksy- lub nizsza grupa alkilotio o 1—5 atomach wegla, zwlaszcza go grupa metylotio, grupa cykloalkilowa, jak cyklo- pentylowa, cykloheksylowa lub podstawiona przez grupe arylowa, taka jak fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa, np. jedna lub kilkoma grupami nitrowymi lub atomami chlorowca lub nizsza gru- 65 pa alkilowa albo nizsza grupa alkoksylowa podsta¬ wiona grupa fenylowa lub przez niepodstawiona lub podstawiona grupe tienylowa, zwlaszcza tieny- lowa-2 lub jak podano dla grupy fenylowej pod¬ stawiona grupa tienylowa lub ewentualnie mono- lub dwupodstawiona grupa aminowa, np. acetylo- aminowa, III-rzed.butylóksykarbonyloaminowa, III- -rzed.amyloksykarbonyloaminowa, sulfonyloamino- wa. Jako przyklady grup heterocyklicznych mozna wymienic grupe: 1H-l,2,3-triazol-5-ilowa, l,3,4-triazol-2-ilowa, -metylo-l,3,4-triazol-2-ilowa, 1H-l,2,4-triazol-5-ilowa, l-fenylo-3-metylo-lH-l,2,4-triazolil-5-owa, 4,5-dwumetylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilowa, 4-fenylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilowa, lH-tetrazol-5-ilowa, l-metylo-lH-tetrazo-l-5-ilowa, 1-etylo-lH-tetrazol-5-ilowa, l-n-propylo-lH-tetrazol-5-ilowa, 1-izopropylo-lH-tetrazol-5-ilowa, l-n-butylo-lH-tetrazol-5-ilowa, l-cyklopentylo-lH-tetrazol-5-ilowa, l-fenylo-lH-tetrazol-5-ilowa, 1 -p-chlorofenylo-lH-tetrazol-5-ilowa, l,2,3-tiadiazbl-5-ilowa, l,3,4-tiadiazol-2-ilowa, 1,2,4-tiadiazol-3-ilowa, 1,2,4-tiadiazol-5-ilowa, 3-metylo-l,2,4-tiadiazol-5-ilowa, 2-metylo-l,3,4-tiadiazol-5-ilowa, 2-metylotio-l,3,4-tiadiazol-5-ilowa, 2-etylo-l,3,4-tiadiazol-5-ilowa, 2-n-propylo-l,3,4-tiadiazol-5-ilowa, 2-izopropylo-l,3,4-tiadiazol-5-ilowa, 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-5-ilowa, 1,2,4-oksadiazol-5-ilowa, l,2,3-oksadiazolilowa-5, 1,3,4-oksadiazoI-S-ilowa, 2-metylo-l,3,4-oksadiazolil-5-owa, 2-etylo-l,3,4-oksadiazol-5-ilowa, 2-fenylo-l,3,4-oksadiazol-5-ilowa, 2-p-nitrofenylo-l,3,4-oskadiazol-5-ilowa, 2-(tienylo-2)-l,3,4-oksajiiazol-5-ilowa, tiatriazol-5-ilowa.

Ewentualnie N-podstawiona grupa karbamoilo- ksylowa lub tiokarbamoilomerkapto jest, np. grupa o wzorze -O-CO-NH-Rio lub -S-CS-N(-Rio)-Rn przy czym R10 oznacza ewentualnie podstawona chlo¬ rowcem nizsza grupe alkilowa, a Ru oznacza wodór lub R10. Przede wszystkim R18 jest grupa metylowa,, etylowa lub podstawiona chlorem grupa metylowa lub etylowa, zwlaszcza /?-chloroetylowa.

W czwartorzedowej grupie amoniowometylowej R4, czesc amoniowa jest korzystnie ewentualnie podstawiona, np. przez nizsza grupe alkilowa, jak wyzej wspomniano, lub ewentualnie podstawiona grupe karboksylowa taka jak nizsza grupa alkoksy- karbonylowa np. etoksykarbonylowa lub grupa karbamoilowa grupa pirydyniowa.

Sole zwiazków otrzymywanych sposobem wed¬ lug wynalazku sa farmaceutycznie dopuszczalnymi,, nietoksycznymi solami takich zwiazków, które mo¬ ga tworzyc sole z zasadami. Takimi solami sa prze¬ de wszystkim sole metali lub amonowe takie jak.91811; 9 10 sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i metali ziem, njp. sole sodowe, potasowe, magne¬ zowe, wapniowe lub glinowe, oraz sole amonowe z amoniakiem lub z odpowiednimi organicznymi a- minami, zwlaszcza alifatycznymi, cykloalifatyczny- 5 mi, cykloalifatyczno-alifatycznymi, i aryloalifatycz- nymi pierwszo-,, drugo- lub trzeciorzedowymi, mo¬ no-, dwu- lub poliaminami oraz z heterocykliczny¬ mi zasadami, które wchodza w gre w wytwarzaniu soli, np. z trójetyloamina nizsza hydroksyalkiloami- 10 na, np. 2-hydroksyetyloamina, bis-(2-hydroksyety- ~~ lo)-amina lub trój-(2-hydroksyetyloamina, z zasado¬ wymi estrami alifatycznymi kwasów karboksylo- wych, np. z estrem 2-dwuetyloaminoetylowym kwa¬ su 4-aminobenzoesowegb, z nizsza alkilenoamina, 15 np. 1-etylopiperydna, cykloalkiloamina, np. dwu- cykloheksyloamina lub benzyloamina, np. ,N,N'- -dwuibenzyioetylenodwuamina, z zasadami typu pirydyny, np. pirydyna, kolidyna lub chinolina.

Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci mie- 20 szaniny izomerów, np. racematów lub w postaci poszczególnych izomerów, np. optycznie czynnych antypodów.

Nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja wybitne dzialanie antybakteryjhe. Sa one czynne wobec M bakterii gramdódatnich, jak s'taphylocoocus au¬ reus, przede wszystkim jednak wobec bakterii gram- -ujemnych, np. escheria coli, klebsiella pneumonia, salmonella typhosa, a szczególnie wobec bacterium proteus oraz pseudomonas auruginosa. Hamuja one 30 rozwój pseudomonas auruginosa przy rozcienczeniu do 0,4 y/ml. Mozna je wiec stosowac do zwalczania infeckji wywolanych przez takie mikroorganiz¬ my, jako dodatki do pasz, srodki konserwujace do srodków spozywczych oraz jako srodki dezynfeku- 35 jace. Szczególnie wyrózniaja sie zwiazki 3-cefemowe o wzorze 1A, a zwlaszcza zwiazki penamowe o wzo¬ rze IB, w których to wzorach R'8 oznacza zwlaszcza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa lub III-rzed. butoksylowa, nizsza 40 grupe 2-chlorowcoalkoksylowa, np. 2,2,2-trójchloro- etoksylowa, S-foromoetoksylowa lub 2-jodoetoksylo- wa, fenyloacyloksylowa, nizsza grupe fenyloalko- ksylowa, np. ibenzyloksyIowa lub dwufenylometb- ksylowa, aminowa, nizsza grupe alkiloaminowa, np. 45 metyloaminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, np. dwumetyloaminowa lub morfolinowa, a R4 0- znacza wodór, grupe metylowa, nizsza grupe alka- noiloksymetylowa, np. acetyloksymetylowa, pirydy- niowometylowa, 1-utleniona grupe 2-pirydylotiome- qq tylowa, l,3,4-tiadiazol-2-ilo-2-trometylowa, 2-mety- lo-1,3,4-tiadiazol-S-ilo-S-tiometyIowa, 3-metylo- -1,2,4-tiadiazol-5-ilotiometylowa lub l-metylo-5- -terazolilotiometylowa, a iB, oznacza grupe o wzo¬ rze ^S-R'a, -(R'5-)(CH-0-100^R6 lub (R's-)CH-lS02- KC 56 R'6, przy czym R'5 oznacza wodór, nizsza grupe al¬ kilowa, przede wszystkim metylowa, grupe fenylo¬ wa, tienylowa, ifurylowa lub pirydylowa* a R'e oznacza a) ewentualnie podstawiona chlorowcem, np. jodem, bromem, lub fluorem, a zwlaszcza chlo¬ rem, grup- trójlfluorometylowa, nizsza grupa alko- 60 ksylowa, jak metoksylowa, aryloksyIowa, jak feno- ksylowa lub nizsza grupa alkanoiloksylowa, jak acetoksylowa, nizsza grupe alkilowa, przede wszy¬ stkim metylowa, etyowa, izopropylowa, chlorome- tylowa, dwuchlorometylowa, fenoksymetylowa, lub « b) ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, np. metylowa lub etylowa, nizsza grupa alkoksylo¬ wa, np. metoksylowa lub etoksylowa, chlorowcem, np. chlorem, fluorem, grupa trójfluorometylowa lub nitrowa, grupa fenylowa, naftylowa lub ben¬ zylowa, np. fenylowa, naftylowa, benzylowa, p-ni- trofenylowa, p-HI-rzed.butylofenylowa, lub c) ewentualnie podstawiona monocykliczna grupe he- terocyklinowa o charakterze aromatycznym, o 1—2 heteroatomach w pierscieniu i 5—6 atomach w pierscieniu lub odpowiednia grupe heterocyklilo- metylowa, w której podstawnikami sa grupy wy¬ mienione pod b), przede wszystkim grupa furyIo¬ wa, tienylowa, furfurylowa, tenylowa, pirydylowa, pirazynylowa, pirymidylowa.

Szczególnie wartosciowymi pod wzigledem tera¬ peutycznym sa zwiazki penamowe o wzorze IB, w którym B' oznacza grupe acetoksymetylowa, ct-ace- toksyetylowa, a-chloroacetoksyetylowa, a-fenoksya- cetoksyetylowa, fenylosulfonylometylowa, p-III- -rzed.-butylofenylosulfonylometylowa, naftylosul- fonylometylowa lub benzylotio, a R's oznacza grupe hydroksylowa, oraz ich nietoksyczne sole, takie jak sole metali alkalicznych tych zwiazków, na przy¬ klad sodu lub potasu lub sole metali ziem alka¬ licznych, jak wapnia.

Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na ,tym> ze zwiazek owzo¬ rze 2, w którym IZ oznacza grupe o wzorze 5, przy czym Ri, R2 i A maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji z izocyjania¬ nem acylu o wzorze 3, w którym |B ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 i jezeli Rs stanowi zabezpieczona grupe karboksylowa, to ewentualnie odszczepia sie grupe zabezpieczajaca w grupie Rs, albo zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru a A ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, N-acyluje sie kwasem o wzorze 4, w któ¬ rym B, Ri i R2 maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, albo wywodzacym sie z tego kwa¬ su srodkiem acylujacym, 1 w otrzymanym zwiazku - o wzorze 1, w którym Rs oznacza wolna grupe kar¬ boksylowa, ewentualnie przeprowadza sie te grupe Rs w grupe karboksylanowa o wzorze COOOMe, przy czym Me oznacza odpowiednik jednowartos- ciowego kationu, albo. w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Rs oznacza grupe karboksyla¬ nowa o wzorze COOMe, przy czym IMe ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie te grupe tRs w wolna grupe karboksylowa.

W substracie o wzorze 2 symbol Rs w grupie o wzorze -S-A-, oznacza, np. wyzej omówiona, funkcyjnie przeksztalcona, zwlaszcza zestryfikowa- na grupe karboksylowa, taka jak zestryfikowana nizsza grupa dwualkiiochlorowcosililowa lub nizsza grupa trójalkilosililowa grupa karboksylowa, w szczególnosci oznacza wolna grupe karboksylowa.

N-sililowa lub N-stannylowana pochodna substratu zawiera zwiazany z grupa aminowa, np. wyzej omó¬ wiony organiczny rodnik sililowy lub stannylowy, jak nizsza grupa trójalkilosililowa, np. trójmetylo- sililowa. Solami substratów o wzorze 2 sa zwiazki zawierajace grupe karboksylanowa COOMe, w któ¬ rej Me ma wyzej podane znaczenie i oznacza w pierwszym rzedzie kation amoniowy taki jak niz-91 815 li 12 szy kation trójalkiloaminowy, np. kation trójetylo- aminowy oraz kation metalu alkalicznego.

Reakcje zwiazku o wzorze 2 z izocyjanianem acy¬ lu prowadzi sie w znany sposób. Jako rozpuszczal¬ nik stosuje sie np. chlorowcowany, zwlaszcza chlo¬ rowany weglowodór, jak chlorek metylenu, chloro¬ form, czterotlenek wegla, dwu- lub czterochlorek etylenu lulb weglowodory jak benzen, acetonitryl, czterowodorofuran, eter lub mieszaniny tych roz¬ puszczalników. Reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, np. trzeciorzedowej zasady organicznej, jak trójetyloamlna, dwuizopropyloetyloamina, ester ety¬ lowy kwasu N,N-dwuetyloaminooctowego, N-etylo- morfina, N,N-dwumetyloanilina, pirydyna, p-dwu- metyloaminopirydyna, kolidyna lub 2,5-lutydyna.

Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub lekko podwyzszonej, lub zwlaszcza przy ozie¬ bianiu, np. w temperaturze od —40°C do +60°C.

Izocyjaniany acylowe o wzorze 3 sa znane lub moz¬ na je w znany sposób wytworzyc. Mozna je otrzy¬ mywac przez reakcje halogenków, np. chlorków z cyjanianem srebra.

W szczególnosci wytwarza sie je sposobem opisa¬ nym przez A. J. Speciale i innych. (J. Org. Chem. , 4306 (1965) (przez reakcje pierwszorzedowego amidu o wzorze B-CO-NHs, w którym B ma wyzej podane znaczenie z chlorkiem oksazolilu. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, przede wszystkim w chlorowcowanym.weglowodorze, wy¬ zej wspomnianym, z wykluczeniem wilgoci, w tem¬ peraturze od okolo 20° do 120°C. Izocyjanianów acy¬ lu nie potrzeba wyodrebniac i mozna je stosowac, np. w postaci roztworu albo zawiesiny, w której zostaly wytworzone.

Acylowanie zwiazku o wzorze 2 kwasem o wzo¬ rze 4 lub wywodzacym sie z" tego kwasu srodkiem acylujacym prowadzi sie w sposób znany, zwlasz¬ cza dla acylowania slabo zasadowych grup amino¬ wych, z chemii peptydów. Jako srodek acylujacy, zawierajacy rodnik acylówy kwasu o wzorze 4, slu¬ zy albo odpowiedni kwas, przy czym w tym przy¬ padku prowadzi sie acylowanie w obecnosci srodka kondensujacego, np. karbodwuimidu, jak dwucyklo- heksylokarbodwuimid lub reagentu Woodwadr'a K lub L, albo reaktywna pochodna kwasu, np. haloge¬ nek kwasowy, zwlaszcza chlorek lub bromek, azy¬ dek kwasowy, aktywowany ester lub mieszany bez¬ wodnik, np. z monozestryfikowanym kwasem weg¬ lowym, jak nizszy ester alkilowy kwasu weglowego, np. ester metylowy lub z ewentualnie podstawio¬ nym chlorowcem, nizszym kwasem alkanokarboksy- lowym, jak kwas mrówkowy, piwalinowy, trójchlo- rooctowy. W pierwszym rzedzie do acylowania sto¬ suje sie aktywowany ester, zwlaszcza "ester p-nitro- fenylowy, ester 2,4-dwunitrofenylowy, 2,4,5- lub 2,4,6-trójchlorofenyIowy, pieciochlorofenylowy, da¬ lej np. ester cyjanometylowy, N-hydroksysukcyni- midowy, N-hydroksypiperydynynowy, N-hydroksy- ftalimidowy.

Reakcje acylowania prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, ewenttualnie wobec katalizatora i/lub zasadowego srodka, takiego jak alifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne azotowe zasady, np. trójetyloaminna, dwuizoplropy- loamina, ester etylowy kwasu N,N'-dwuetyloamino- octowego, N-etylomorfolina, N,N-dwuetyloanilina, pirydyna, 2-hydroksypirydyna, p-dwuetyloaminopi- rydyna, kolidyna, 2,6-lutydyna., Proces prowadzi sie w temperaturze pokojowej,, lub podczas oziebiania albo ogrzewania, np. w tem- peraturze od —70°C do +100°C, ewentualnie w at¬ mosferze obojetnego gazu, np. azotu i/lub z wyklu¬ czeniem wilgoci. Srodki acylujace sa znane lub mozna je w znany sposób wytwarzac.

Odpowiednio do wprowadzenia rodnika acylowe- ' go kwasu o wzorze 4 pochodna jest w szczególnosci aktywowany ester, np. o wzorze 6, w którym pH oznacza podstawiona grupe nitrowa lub chlorowcem grupe fenylowa, a B, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie. Pochodna te wytwarza sie, np. przez L5 reakcje estru o wzorze 7 z izocyjanianem acylu o wzorze 3.

W reakcji zwiazku o wzorze 2, prowadzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku, ewentualnie obecne w skladnikach reakcji wolne grupy hydroksylowe, merkapto, aminowe i/lub karboksylowe celowo za¬ bezpiecza sie, zwlaszcza za pomoca latwo odszcze- pialnych grup zabezpieczajacych, znanych np. z syn¬ tezy peptydów (Schróder lub Lubke „The Peptides", vol. I. Academic Press, New York and London, 1965, i Th. Wielned, Angew. Chem. 63, (1951) 7—14, 66 (1954), 507—512, 69 (1957) i 362—372, 71 (1959) 417 — 425 i' 75 (1963), 539—551).

Jako grupy zabezpieczajace grupy aminowe moz- na wskazac ewentualnie podstawione grupy aralki- lowe, jak dwufenylometylowa, lub trójfenylomety- lowa lub grupy acylowe, jak formylowa, trójfluoro- acetylowa, ftaloilowa, p-toluenosulfonylowa, benzy- losulfonylowa, benzylosulfenylowa, o-nitrofenylo- 3g sulfenylowa lub przede wszystkim grupy pochodza¬ ce od kwasu weglowego lub tioweglowego, jak ewentualnie podstawione w grupie aromatycznej atomami chlorowca, grupa nitrowa, nizszymi gru¬ pami alkilowymi lub alkoksylowymi albo nizszymi grupami karbalkoksylowymi grupy karbenzoksylo- we, np. karbobenzoksylowa, p-bromo- lub p-chlo- rokarbobenzoksylowa, p-nitrokarbobenzoksylowa- p-metoksykarbpbenzoksylowa, barwne, grupy ben- zyloksykarbonylowe, jak p-fenyloazobenzyloksykar- 45 bonylowa i p- bonylowa, toliloksykarbonylowaj 2-fenyloizopropy- loksykarbonylowa, 2-toliloizopropyloksykarbonylo- wa i przede wszystkim 2-(p-dwufenylilo)-2-propy- loksykarbonylowa, dalej alifatyczne grupy oksykar- bonylowe, jak np. alkiloksykarbonylowa, cyklopen- tylofcsykarbonylowa, Ill-rzed.-amyloksykairbonylo- wa, adamantylofcsykarbonylowa, 2,2,2-trójchloro- etyloksykarbonylowa, 2-jodoetoksykarbonylowa i w pierwszym rzedzie ni-rzed.butyloksykarbonylowa, dalej, np. grupa karfbamoilowa, tiokarbamoilowa, N-fenylokarbamoilowa i tiokarbamoilowa. Latwo- odszczepialne grupy estrowe sluzace jako ochrona wolnych grup fcarboksylowych byly juz wyzej po¬ dane. Grupy hydroksylowe chroni sie zwlaszcza przez zeteryfikowanie, np. III-rzedJbutanolem. Jako grupe ochronna dla grupy merkapto stosuje isie np.. trójfenylometyl.

W otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zwiazku o wzorze 1 zabezpieczona grupa karboksy¬ lowa Rs, zwlaszcza latwa do przeprowadzenia w wolna grupe karboksylowa zestryfikowana grupa 50 55 6091 815 13 14 karboksylowa, moze byc w wyzej podany sposób przeprowadzona w wolna grupe karboksylowa.

Mozna równiez przed odszczepieniem gru£y estro¬ wej przeprowadzic ja w inna grupe estrowa, np. estrowa grupe 2-bromoetylowa w estrowa grupe 5 2-jodo-etylowa.

W otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zwiazku o wzorze 1 lub w stosowanym jako sub- strat zwiazku o wzorze 2, w których to wzorach ' R8 oznacza wolna grupe karboksylowa, mozna te 10 grupe przeksztalcic w znany sposób w zabezpieczo¬ na zwlaszcza funkcyjnie przeksztalcona grupe kar¬ boksylowa. Tak wiec mozna wolna grupe karbo¬ ksylowa zestryfikowac np. przez traktowanie zwiazkiem dwuazowym, jak nizszym dwuazoalka- 13 nem, np. dwuazometanem lub dwuazoetanem lub nizszym fenylodwuazoalkanem, np. fenylodwuazo- metanem lub dwufenylodwuazometanem lub przez reakcje z odpowiednim do estryfikowania alkoho¬ lem w obecnosci srodka estryfikujacego, jak kar- 20 bodwuimidu, np. dwucykloheksylokarbodwuimidu, jak i karbonylodwuimidazolu lub innym znanym i odpowiednim do estryfikacji sposobem, jak przez reakcje soli kwasu z reaktywnym estrem alkoholu i mocnego nieorganicznego lub organicznego kwasu 25 sulfonowego. Mozna równiez przeprowadzic w ze- stryfikowana grupe karboksyhalogenki kwasowe, jak chlorki (wytwarzane, np. przez traktowanie chlorkiem oksalilu), aktywowane estry (utworzone, np. z zwiazkami N-hydroksyazotowymi) lub miesza¬ ne bezwodniki (otrzymane np. z nizszymi estrami alkilowymi kwasu chlorowcomrówkowego, takimi jak ester etylowy kwasu chloromrówkowego lub .z "halogenkami kwasu chlorowcomrówkowego, ta¬ kimi jak-chlorek kwasu trójchlorooctowego), przez reakcje z alkoholem, ewentualnie w obecnosci za- S5 sady, jak pirydyna, mieszanego bezwodnika przez reakcje z pólestrem kwasu weglowego, przy od- szczepieniu dwutlenku wegla.

Zestryfikowane organicznymi grupami sililowymi lub stannylowymi grupy karboksylowe tworza sie *° w znany sposób, np. przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 lub 2, w których to wzorach R8. oznacza wolna grupe karboksylowa lub soli tych zwiazków, takich jak sole metali alkalicznych, np. sole sodo¬ we, odpowiednimi srodkami sililujacymi, np. niz- 45 szymi dwualkilodwuchlorowcosilanem, np. dwume- tylodwuchlorosilanem halogenkiem nizszego trójal- kilosililu, np. chlorkiem trójmetylosililu lub ewen¬ tualnie N-monoalkilowana, N,N-dwualkilowana, N-trójalkilosililowana lub N-alkilo-N-trójalkilosili- 50 lowana N-(trójalkilosililo)-amina (przy czym w kaz¬ dym z tych przypadków wyzej i nizej wymienio¬ nych wchodzi w gre nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy) brytyjski opis patentowy nr 1 073 530) lub odpowiednim srodkiem stannylujacym, takim 55 jak tlenek bis-(trójalkilocyny) np. tlenek bis-(trój- -n-butylocyny), wodorotlenkiem trójalkilocyny, np. wodorotlenkiem trójetylocyny, zwiazkiem czteroal- koksycyny lub czteroalkilocyny, jak i halogenkiem trójalkilocyny, np. chlorkiem trój-n-butylocyny w {holenderski opis patentowy wylozeniowy 67/17 107).

Mieszane bezwodniki zwiazków o wzorze 1 lub 2 w których to wzorach B4 oznacza wolna grupe karboksylowa, wytwarza sie przez reakcje takiego zwiazku lub jego soli, zwlaszcza metalu alkaliczne- 6S go lub amonowej z zdolna do reakcji pochodna, taka jak halogenek, np. chlorek, z pochodna kwa¬ sowa, np. z nizszym estrem alkilowym kwasu chlo¬ rowcomrówkowego lub chlorkiem nizszego kwasu alkanokarboksylowego.

Otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R* oznacza wolna grupe karboksylowa, mozna w zna¬ ny sposób przeprowadzic w odpowiedni amid. Moz¬ na wiec, np. kwas lub odpowiedni halogenek kwa¬ sowy lub mieszany bezwodnik albo odpowiedni, zwlaszcza aktywowany ester, a równiez, np. nizszy ester alkilowy, jak metylowy lub etylowy, trakto¬ wac amoniakiem albo pierwszo- lub drugorzedowa amina, przy czym przy uzyciu kwasu stosuje sie odpowiedni srodek kondensujacy, taki jak karbo- dwuimid, np. dwucykloheksylokarbodwuimid. Wol¬ ny kwas mozna wprowadzac w reakcje równiez z izocyjanianiem, pochodzacym od odpowiedniej aminy i utworzony mieszany bezwodnik przepro¬ wadzic w pozadany amid, przy odszczepieniu dwu¬ tlenku wegla.

W zwiazkach o wzorze 1, w którym czesc o wzo¬ rze -S-A- oznacza grupe o wzorze Ib, mozna grupe R4 przeprowadzic w inna tego rodzaju grupe. Tak wiec mozna zwiazek o zestryfikowanej grupie hy- , droksymetylowej R4, przy czym zestryfikowana grupa hydroksylowa" oznacza zwlaszcza nizsza grupe alkanoiloksylowa, np. acetyloksylowa, traktowac pi¬ rydyna w podwyzszonej temperaturze lub najpierw poddac reakcji z kwasem tiobenzoesowym, a na¬ stepnie dzialac pirydyna w obecnosci soli rteci lub poddac reakcji z odpowiednia sola, taka jak roda¬ nek potasu, jodek potasu lub azotan potasu lub i z pirydyna w obecnosci wody i wartosci pH do¬ prowadzonej do okolo 6,5 za pomoca kwasu fosfo¬ rowego i w ten sposób dochodzi sie do odpowied¬ niego zwiazku pirydyniowometylowego, który w ra¬ zie potrzeby mozna, np. przez traktowanie odpo¬ wiednim jonitem przeprowadzic w wewnetrzna sól (postac amfoteryczna). Dalej mozna te zwiazki, za¬ wierajace okolo jako R4 nizsza grupe alkanoiloksy- metylowa, np. acetyloksymetylowa wprowadzic w reakcje ze zwiazkiem merkapto, takim jak ewen¬ tualnie podstawiony nizszy alkilo-, fenylo, lub hete- rocykiomerkapton i w ten sposób dojsc do zwiaz¬ ków o wzorze 1 w którym R4 w czesciowym wzo¬ rze Ib stanowi zeteryfikowana grupe merkapto.

Sole (karboksylany) zwiazków o wzorze 1 wy¬ twarza sie w znany sposób. Tak wiec sole zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R« oznacza wolna grupe karboksylowa wytwarza sie, np. przez traktowanie zwiazkami metalu, takimi jak sole metali alkalicz¬ nych^ odpowiednich kwasów karboksylowych, np. sól sodowa kwasu a-etylokapronowego, lub amonia¬ kiem lub odpowiednia organiczna amina.

Sole (karboksylany) mozna w znany sposób prze¬ prowadzic w wolne kwasy, np. dzialajac odpowied¬ nim kwasem lub jonitem.

Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzielic w znany sposób, np. przez frakcjonowana krysta¬ lizacje, chromatografie kolumnowa lub cienkowar¬ stwowa) lub inna odpowiednia metoda rozdzielania na poszczególne izomery. Otrzymane racematy mozna rozdzielic na antypody równiez znanymi sposobami, ewentualnie po wprowadzeniu odpo¬ wiednich, tworzacych sole zwiazków, np. przez91815 16 utworzenie mieszaniny diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi tworzacymi sole srodkami, rozdzielenie mieszaniny na diastereoizomery soli i przeprowadzenie rozdzielonych soli na wolne zwiazki lub przez frakcjonowana krystalizacje z op- 5 tycznie czynnych rozpuszczalników.

Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez ta¬ kie formy prowadzenia procesu, w których zwiazki wystepujace jako produkty posrednie stosuje sie jako produkty wyjsciowe i prowadzi proces dalej 10 lub proces przerywa sie w jakimkolwiek stadium, ponadto produkty wyjsciowe mozna stosowac w postaci ich pochodnych lub mozna je wytwarzac podczas reakcji.

Korzystnie stosuje sie takie produkty wyjsciowe 15 i dobiera tak warunki reakcji, zeby dojsc do wspomnianych wyzej szczególnie korzystnych zwiazków.

Substraty o wzorze 2 sa znane lub mozna je w znany sposób wytwarzac.

Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki w po¬ staci farmaceutycznych preparatów, zawierajacych aktywna ilosc substancji czynnej razem lub w mie¬ szaninie z nieorganicznymi stalymi lub cieklymi, 25 farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, nada¬ jacych sie do stosowania dojelitowo lub pozajelito¬ we Tak wiec stosuje sie tabletki lub kapsulki zela¬ tynowe, zawierajace substancje czynna z rozcien¬ czalnikami, np. z laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitolem, sorbitolem, celuloza i/lub glicyna i srodkami poslizgowymi, np. krzemionka, talkiem, kwasem stearynowym lub jego solami, takimi jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikolem po¬ lietylenowym. Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, np. krzemian magnezowoglinowy, skrobie kukurydziana, pszenna, ryzowa, zelatyne, tragakan- te, metyloceluloze, karboksymetyloceluloze sodowa i/lub poliwinylopirolidon oraz ewentualnie srodki rozkruszajace, np. skrobie, agar, kwas alginowy" lub jego sól, jak aglinian sodu i/lub mieszaniny musu- 40 jace lub srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i slodzace. Zwlaszcza stosuje sie farmako¬ logicznie czynne zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku w postaci zastrzyków, np. do¬ zylnie stosowanych preparatów lub roztworów infu- 45 zyjnych. Roztwory takie sa zwlaszcza izotonicznymi roztworami wodnymi lub zawiesinami, przy czym moga one byc wytwarzane przed uzyciem np. z lio- . filizowanych preparatów, które zawieraja sama substancje czynna lub razem z nosnikiem, np. man- w nitem. Farmaceutyczne preparaty moga byc stery¬ lizowane i/lub moga zawierac srodki pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace i/lub zwil-~ zajace i/lub emulgujace, ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub 55 bufory. Farmaceutyczne preparaty mogace ewen¬ tualnie zawierac inne wartosciowe substancje far¬ makologicznie wytwarza sie w znany sposób, np. przez zmieszanie konwencjonalne, granulowanie, drazowanie, rozpuszczanie lub liofilizowanie. Za¬ wieraja one od okolo 0,1% do 100%, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 50% substancji czynne, liofilizo¬ wane preparaty 100%.

Wystepujace W opisie okreslenie „nizszych" .grup organicznych oznacza zawartosc atomów wegla, do e5 6, zwlaszcza do 4, grupy acylowe zawierajace do 20, korzystnie do 12 atomów wegla.

Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Temperatury podane sa w stop¬ niach Celsjusza.

W chromatografii cienkowarstwowej stosuje sie nastepujace uklady: Uklad 52 A n-butanol-kwas octowy lodowaty- -woda (67:10:23) 67 n-butanol-etanol-woda (40:10:50, faza górna) 101 n-butanol-pirydyna-kwas octowy lo- dowaty-woda (38:24:8:30) 101 A n-butanol-pirydyna-kwas octowy lo- dowaty-woda (42:24:4:30) Przyklad I. Zawiesine 1,70 g bezwodnego kwasu 6-(D-a-fenyloglicyloamino)-penicylanowego w 30 ml chlorku metylenu zadaje sie w temperatu¬ rze otoczenia, podczas mieszania i przy wykluczeniu wilgoci, 1,05 ml trójetyloaminy, po czym oziebia do temperatury —10°. Nastepnie wkrapla sie do przezroczystego roztworu roztwór 1,07 g izocyjania¬ nu acetoksyacetylu (wytworzonego metoda A. J..

Speziale i inn., J. Org. Chem. 30, 4306 (1965) w ml chlorku metylenu, podczas mieszania i ozie¬ biania do temperatury —10° w ciagu 5 minut.

Nalezy przy tym uwazac, zeby temperatura we¬ wnetrzna nie wzrosla powyzej O0. Mieszanine reak¬ cyjna, miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 0° i nastepnie ekstrahuje 70 ml roztworu buforu fosforanowego o wartosci pH 7,5.— Roztwór buforu fosforanowego ekstrahuje sie dwukrotnie octanem etylu, po czym faze wodna pokrywa sie warstwa octanu etylu, podczas mieszania i oziebiania lo8em w temperaturze 10°, przez dodanie 20% kwasu sol¬ nego nastawia sie wartosc pH na 2,5 i trzy razy octanem etylu ekstrahuje. Ekstrakty octanu etylu laczy sie, 2X50 ml roztworu solanki przemywa, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odpa¬ rowuje na wyparce obrotowej w temperaturze 45°..

Pozostaly produkt oczyszcza sie przez wytracenie z eteru naftowego.

Kwas 6-[D(-)-«-(3acetoksyacetylo-l-ureido)-feny- loacetamidoj-penicylanowy, topnieje w temperatu¬ rze 151—155° (z rozkladem). Chromatogram cienko¬ warstwowy na zelu krzemionkowym: Rfs2a = 0,62, Rfioi = 0,60, Rfe? = 0,23, Rf10iA = 0,55. («)D*o = = +166° ±1° c = 1,00 w 0,5n NaHCOs). Wytwarza¬ nie izocyjanianu acetoksyacetylu: 18,70 g 2-(acetok- sy)-acetamidu rozpuszcza sie w 80 ml 1,1,2-trójchlo- roetanu, po czym podczas mieszania wprowadza sie w temperaturze pokojowej 17,0 ml chlorku oksalilu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 2,5 godzi¬ ny, do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, po czym ciemny roztwór oziebia sie i frakcjonuje pod cis¬ nieniem 50 mm Hg. Izocyjanian acetoksyacetylu wrze w temperaturze 100—103° 50 mm Hg.

Przyklad II. Kwas 6-[D(-)-a-(3-fenylosulfony- loacetylo-1-ureido)-fenyloacetamido]-penicylanowy otrzymuje sie jak w przykladzie I, przez reakcje 3,0 g bezwodnego kwasu 6-(D^a-fenyloglicyloami- no)-penicylanowego w 40 ml chlorku metylenu w obecnosci 1,80 ml trójetyloaminy z roztworem 2,10 g izocyjanianu fenylosulfonyloacetylu w 15 ml chlor¬ ku metylenu. Surowy produkt (4,0 g, 81% wydaj¬ nosci teoretycznej) oczyszcza sie przez przesaczenie91815 17 18 przez 40-krotna ilosc zelu krzemionkowego, z octa¬ nem etylu jako rozpuszczalnikiem i nastepnie wy¬ tracenie z roztworu octanu etylu mieszanina eteru i eteru naftowego. Temperatura topnienia: 159 — 161° z rozkladem. Chromatogram cienkowarstwowy s na zelu krzemionkowym: Rf52 = 0,56, Rf10i = 0,60, Rf67 = 0,31, RfioiA = 0,54, (a)D20 = + 136* ± 1° (c = = 0,810 w sulfotlenku dwumetylu). Wytwarzanie izocyjanianu fenylosulfonyloacetylu: 11,90 g 2-(fenylosulfonylo)acetamidu wytwarza sie io w 100 ml chlorku etylenu, po czym podczas miesza¬ nia w temperaturze pdfcojowej wprowadza sie do zawiesiny 7,70 ml chlorku oksalilu i mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu rozpuszczalni- 15 ka w wyparce obrotowej w temperaturze 60° pozo¬ staly olej frakcjonuje sie pod cisnieniem 0,8 mm Hg. Podczas calego przebiegu reakcji przez mie¬ szanine reakcyjna przepuszcza sie suchy azot. Izo¬ cyjanian fenylosulfonyloacetylu wrze w tempera- m turze 160—166° 0,8 mm Hg.

Przyklad III. Kwas 6-[D(-)-a-(3-L/+)-a-ace- toksypropionylo-l-ureido)-fenyloacetamido]-penicy- lanowy otrzymuje sie, jak w przykladzie I przez reakcje 20,0 g bezwodnego kwasu 6-(-«-fenyliglico- 25 amino)-penicylanowego w 300 ml chlorku metylenu w obecnosci 12,20 ml trójetyloaminy z roztworem 11,00 g izocyjanianu L(+)-a-acetoksypropionylu w 70 ml chlorku metylenu. Surowy produkt (24,8 g, 85% wydajnosci teoretycznej) chromatografuje sie 30 na 30-krotnej ilosci zelu krzemionkowego. Wyeluo- wane mieszanina chlorku metylenu-octanu metylu (1:1) jako rozpuszczalnikiem, frakcje laczy sie, roz¬ puszczalnik odparowuje na wyparce obrotowej w temperaturze 40° i pozostala piane oczyszcza sie przez wytracenie z roztworu octanu etylu miesza¬ nina eteru i eteru naftowego. Temperatura topnie¬ nia 149—152° z rozkladem. Chromatogram na zelu krzemionkowym: Rf52A = 0,70, Rfui = 0,67, Rfe7 = = 0,45, Rf10iA = 0,61 («)D20 = +138° ±1° (c = 1,030 w.0,5 n NAHCOa). *° Wytwarzanie izocyjanianu L(+)-a-acetoksypro- pionylu: 15,0 g amidu L(+)-acetylomlekowego roz¬ puszcza sie w 60 ml 1,1,2-trójchloroetanu, po czym wprowadza podczas mieszania, w temperaturze po¬ kojowej 12,80 ml chlorku oksalilu i mieszanine 45 reakcyjna ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Nastepnie ciemny roztwór frakcjonuje sie w temperaturze 50°. Podczas zacho¬ dzenia reakcji, przez mieszanine reakcjna przepusz¬ cza sie suchy azot. Izocyjanian L(+)-a-acetoksypro- 50 pionylu wrze w temperaturze 95—97°/50 mm Hg.

Przyklad IV. Kwas 6-[D(-)-a-(3-«-acetoksyfe- nyloacetylo-1-ureido) -fenyloacetamido]-penicylano- wy otrzymuje sie, jak w przykladzie I, przez reak¬ cje 3,49 g bezwodnego kwasu e-Ca-fenyloglicyloami- 55 no)-penicylanowego w 70 ml chlorku metylenu, w obecnosci 2,10 ml trójetyloaminy z roztworem 3,28 g izocyjanianu a-acetoksyfenyloacetylu w 50 ml czte¬ rowodorofuranu. Surowy produkt (3,9 g 70% wy¬ dajnosci teoretycznej) oczyszcza sie przez wytrace- ^ nie z roztworu octanu etylu mieszanina eteru i ete¬ ru naftowego. Temperatura topnienia: 157—160° z rozkladem. Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym: Rf52A = 0,63, Rfm — 0,60, Rf67 = 0,35, Rfiou = 0,57. (a)D20 = +164° ±1° (c = 65 =1,154 w sulfotlenku dwumetylu). Wytwarzanie izocyjanianu a-acetoksyfenyloacetylu: 13,50 g amidu kwasu acetylomigdalowego rozpuszcza sie w 60 ml 1,1,2-trójchloroetanu, po czym podczas mieszania dodaje sie w temperaturze pokojowej 9,0 ml chlor¬ ku oksalilu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin.

Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie w wy¬ parce obrotowej w temperaturze 60° i pozostaly olej frakcjonuje przy 0,2 mm Hg. Podczas zachodzenia reakcji przez caly czas przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie suchy azot. Izocyjanian a-acetoksy¬ fenyloacetylu wrze w temperaturze 98—10070,2 mm Hg.

Przyklad V. Kwas 7-[D(-)-a-(3-acetoksyacety- lo-l-ureidó)-fenyloacetamido]-cefalosporanowy o- trzymuje sie jak w przykladzie I przez reakcje 1,80 g D(-)-cefaloglicyny w 300 ml chlorku mety¬ lenu w obecnosci 0,91 'ml trójetyloaminy z roztwo¬ rem 0,93 g izocyjanianu acetoksyacetylu w 10 ml chlorku metylenu. Surowy produkt (2,2 g 89% wy¬ dajnosci teoretycznej) oczyszcza sie przez krystali¬ zacje z mieszaniny czterowodorofuranu i octanu etylu. Temperatura topnienia: 182—185° z rozkla¬ dem. Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym: Rfs2A = 0,33, Rfioi = 0,59, Rf«7 = = 0,23, RIjoia = 0,44. [aJD20 = +56 ±1° (c = 1,027 w sulfotlenku dwumetylu).

Przyklad VI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I otrzymuje sie kwas 6-[D(-)-a-(3-p-III^rzed.- butylofenylosulfonyloacetylo-l-ureido)-fenylaceta- mido]-penicylanowy przez frakcje kwasu 6-(D-a- -fenyloglicyloamino)-penicylanowego z izocyjania¬ nem p-III-rzed.butylofenylosulfonyloaectylu (tem¬ peratura wrzenia 174—17671 mm Hg. Temperatura topnienia 163—165°. MD2* +158° ±1° (c = 0,784 w sulfotlenku dwumetylu). Rf52A = 0,72; Rfe7 = = 0,44, Rf101 = 0,63, Rfiou = 0,68.

Przyklad VII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I wytwarza sie kwas 6-[D(-)-«-(3-L/+)-a- -butyroksypropionylo-l-ureido)-fenyloacetamido] - -penicylanowy przez reakcje kwasu 6-(D-a-fenylo- glicyloamino)-penicylanowego z izocyjanianem L(+)-a-butyryloksypropionylu (temperatura wrze¬ nia 90—92713 mm Hg). Temperatura topnienia 125—130°. [a]D20 = +108° ±1° (c = 1,166 w sulfo¬ tlenku dwumetylu). Rf52A = 0,66, Rfe7 = 0,42, Rfioi = 0,61, RfioiA = 0,63.

Przyklad VIII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I wytwarza sie kwas 6-[D(-)-a-(3-L/+)-«- -(2-furoiloksypropionylo-1-ureido)-fenyloacetami¬ do]-penicylanowy przez reakcje kwasu 6-(D-a-fe- nyloglicyloamino)-penicylanowego z izocyjanianem L(+)-a-(2-furoiloksy)-propionylu (temperatura wrzenia 99—10070,8 mm Hg. Temperatura topnienia 148—152°. [a]D20 = +221° ±1° (c = 1,176 w sulfo¬ tlenku dwumetylu). Rfs2A = 0,78; Rfe7 = 0,45; Rfioi = 0,70; RfioiA = 0,55.

Przyklad IX. Sposobem opisanym w przykla¬ dzie I wytwarza sie kwas 6-[D(-)-a-(3-L/+)-a-(2- -fenoiloksy) -propionylo-1-ureido)-fenyloacetamido]- penicylanowy przez reakcje kwasu 6-(D-«-fenylo- glicyloamino)-penicylanowego z izocyjanianem L(+)-.a-(2-fenoiloksy)-propionylu (temperatura wrzenia 120—121° (1 mm Hg). Temperatura topnie-91815 19 20 nia 160—163°. [a]D*> = +220° ±1° (c = 1,063 w sul- fotlenku dwumetylu). Rf = 0,79; Rfe? = 0,43; Rfioi = 0,70; Rf1WA = 0,55.

Przyklad X. Sposobem opisanym w przykla¬ dzie I wytwarza sie kwas 6-[D-(-)-a-(3-D,L-a-ace- 5 toksy-(2-furyloacetylo)-l-ureido)-fenyloacetamido]- -penicylanowy przez reakcje kwasu 6-(D-a-fenylo- glicyloamino)-penicylanowego z izocyjanianem D,L-«-acetoksy-2-furyloacetylu (temperatura wrze¬ nia 95—97° (1 mm Hg). Temperatura wrzenia 152 — 10 153° [ dwumetylu). Rf52A = 0,64; Rfe7 = 0,33; Rfioi = 0,57; RfiwA = 0,62.

Przyklad XI. Sposobem opisanym w przykla¬ dzie I wytwarza sie kwas 6-[D(-)-a-acetoksy-(2-tie- 15 nyloacetyloM-ureido)-fenyloacetamido]-penicyla¬ nowy przez reakcje kwasu 6-(D-«-fenyloglicyloami- no)penicylanowego z izocyjanianem D,L-a-acetoksy- -2-tienyloacetylu (temperatura wrzenia 113—115/1 mm Hg. Temperatura topnienia 150—155°. [alD20 20 = +148° ±1° (c = 1,014 w sulfotlenku dwumetylu).

Rf52A = 0,67; Rfe7 = 0,32; Rfioi = 0,61; RfioiA = 0,60.

Przyklad XII. Sposobem z przykladu I wy¬ twarza sie kwas 6[-D(-)-a-(3-L(+)-a-(p'-nitrobenzo- 2g Uoksy)-propionylo-l-ureido)-fenyloacetamido]-peni- eylanowy przez reakcje kwasu 6-(D-a-fenyloglicylo- amino)-penicylanowego z izocyjanianem L(+)-a-(p- -nitrobenzoiloksy)-propionylu (temperatura wrzenia 177—178° (1 mm Hg). Temperatura topnienia 160 — 170°. [ metylu). Rf«2A = 0,72; Rf67 = 0,67; Rf 101 = 0,63; RfioiA = 0,64.

Przyklad XIII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I wytwarza sie kwas 6-[D(-)-a-(3-L(+)-a- -chloroacetoksypropionylo-l-ureido(-fenyloacetami- M do]-penicylanowy przez reakcje kwasu 6-(D-a-fe^ nyloglicyloamino)-penicylanowego z izocyjanianem L-(+)-a-chloroacetoksypropionylu (temperatura wrzenia 113—114° (1'5 mm Hg). Temperatura top¬ nienia 125—130°. WD« = +110° +1° (c = 0,996 w 40 sulfotlenku dwumetylu). Rfs2A — 0,68; Rfe7 = 0,35; Rfioi = 0,56; Rf1WA = 0,54.

Przyklad XIV. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I wytwarza sie kwas 6-[D(-l-a-)3-L(+)-a- -fenoksyacetoksypropionylo-l-ureido(-fenyloaceta- 45 mido]-penicylanowy przez reakcje kwasu 6-(D-a- -fenyloglicyloamino)-penicylanowego z izocjania- nem L-(+)-«-fenoksyacetoksypropionylu (tempera¬ tura wrzenia 135—13670,8 mm Hg; temperatura topnienia 27—29°). Temperatura topnienia 135—140°. 50 [a]D*° = +134 (c = 1,226 w sulfotlenku dwumety¬ lu). Rf52A = 0,70; Rfe7 = 0,42; Rfioi = 0,59; Rf10iA = 0,61.

Przyklad XV. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I wytwarza sie kwas 6-(D)-)-«-3-p-chlorofe- M nylósulfonyloacetylo-l-ureido(-fenyloacetamido)-pe- nicylanowy przez reakcje kwasu 6-idD-a-fenylo- glicyloamino)-penicylanowego z izocyjanianem p- -chlorofenylosulfonyloacetylu (temperatura wrzenia 174—17671 mm Hg, temperatura topnienia 58—60°). w Temperatura topnienia 158—161°. [a]D*° = +146° (c = 0,983 w sulfotlenku dwumetylu). Rf52A = 0,68; Rfe7 = 0,38; Rfioi = 0,59; Rf^iA = 0,52.

Przyklad XVI. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I wytwarza sie kwas 6-[D(-)-«-(3-«-naftylo- OT sulfonyloacetylo-1-ureido)-fenyloacetamido]-penila- nowy przez reakcje kwasu 6-(D-a-fenyloglicyloami- no)-penicylanowego z izocjanianem /?-naftylosulfo- nyloacetylu (temperatura topnienia 160—164° z dwuchloroetylenu). Temperatura topnienia 152 — 155°. [a]D*o = +1100 (c = 0,902 w sulfotlenku dwu¬ metylu). Rfs2A = 0,73; Rfe? = 0,40; Rfioi = 0,61;.

Przyklad XVII. 6,15 g kwasu D(-)-«-[3-L(+)- -a'-acetoksypropionylo-l -ureido]fenylooctowego rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml absolutnego czterowodorofuranu i 2,10 g N-metylomorfoliny, roztwór chlodzi sie do temperatury —20°, w ciagu minut w temperaturze —20° .do mieszaniny reak¬ cyjnej wkrapla sie roztwór 2,73 g chloromrówczanu izobutylcwego w 10 ml absolutnego czterowodoro- furanu, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze —10°. Nastepnie mieszanine zadaje sie chlodnym w lodzie roztworem 4,60 g kwasu 6-ami- nopenicylanowego w 50 ml ukladu cztero wodoro- furan-woda (1:1) i 2,30 g trójetyloaminy i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C oraz w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze 25°C. Z calosci odparo¬ wuje sie czterowodorofuran w temperaturze 40°C pod próznia, warstwe wodna miesza sie ze 100 ml buforowego roztworu fosforanowego o wartosci pH = 7,5 i poddaje dalszej obróbce analogicznie jak w przykladzie I.

Surowy produkt oczyszcza sie na drodze stracania z roztworu w octanie etylowym mieszanina eteru etylowego i eteru naftowego. Kwas 6-[D(-)-a-(3- -/+)-a,acetoksypropionylo-l-ureido)-fenyloacetami¬ do]-penicylanowy jest identyczny z produktem opisanym w przykladzie III.

Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej.

Zawiesine 4,65 g D-(-)-a-fenyloglicyny w miesza¬ ninie 200 ml chlorku metylenu zadaje sie sukcesyw¬ nie 5,0 g trójetyloaminy i 4,30 g trójmetylochlorisi- lanu i w ciagu 30 minut ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie do temperatury —10°, w ciagu 15 minut w temperaturze —10° wkrapla sie roztwór 3,40 g izocyjanianu L(-)-a-acetoksypro- pionylu w 20 ml chlorku metylenu, po czym w cia¬ gu 1 godziny miesza sie w temperaturze 0°, zadaje 100 ml buforowego roztworu fosforanowego o war¬ tosci pH = 7,5 a chlorek metylenu odparowuje sie w temperaturze 40° pod próznia. Warstwe wodna poddaje sie obróbce analogicznie jak w przykladzie I. Po odparowaniu octanu etylowego otrzymuje sie kwas D(-)-«-[3-L(+)-a,-acetoksypropionylo-l- -ureido] -fenylooctowy.

Przyklad XVIII. Roztwór 3,41 g benzyhydry- lowego estru kwasu 7^-[D-(-)-a-(3-acetoksyacetylo- -l-ureido)-feryloacetamido]-cefalosporanowego w mieszaninie 10 ml benzenu i 0,55 g anizolu chlodzi sie do temperatury +5°, po czym dodaje sie 30 ml kwasu trójfluorooctowego i miesza w ciagu 10 mi¬ nut na lazni lodowej wykluczajac dostep wilgoci.

Nastepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie 60 ml toluenu, zateza w wyparce obrotowej w tempera¬ turze 45° do objetosci okolo 10 ml, rozciencza 150 ml octanu etylowego a roztwór ekstrahuje sie 50 ml buforowego roztworu fosforanowego o wartosci pH = 7,5. Warstwe wodna oddziela sie, chlodzi na lazni lodowej do temperatury +5°, zalewa warstwa octanu etylowego i mieszajac na lazni lodowej oraz91815 21 22 wkraplajac 20% kwas fosforowy zakwasza sie do odczynir o wartosci pH = 2,5. Warstwe octanowa oddziela sie a warstwe wodna ponownie ekstrahuje sie octanem etylowym. Ekstrakty octanowe laczy sie, dwukrotnie przemywa sie roztworem solanki, suszy nad siarczanem sodowym a rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej w tempera¬ turze 45°. Otrzymany jako pozostalosc kwas 7/?- -[D(-)-a-(3-acetoksyacetylo-l-ureido)-fenyloaceta- mido]-cefalosporanowy oczyszcza sie na drodze krystalizacji z mieszaniny czterowodorofuranu i oc¬ tanu etylowego. Produkt ten wykazuje temperature topnienia 181—185° (z rozkladem). Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym: Rf52A = 0,33; Rfioi = 0,59; RfioiA = 0,55. Produkt jest iden¬ tyczny ze zwiazkiem opisanym w przykladzie V.

Substrat wytwarza sie w sposób' omówiony nizej.

Roztwór 3,40 g izocyjanianu acetoksyacetylu w ml N,N-dwumetyloformamidu mieszajac na lazni lcTdowej wkrapla sie w ciagu 30 minut w tempera¬ turze od +4° do +7° do roztworu 6,00 g benzyhy- drylowego estru D(-)-«-fenyloglicyny w 10 ml N,N- -dwumetyloformamidu. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna miesza sie z wykluczeniem dostepu wilgoci w ciagu 1 godziny na lazni- lodowej i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie zól¬ to zabarwiony roztwór wlewa sie do mieszaniny wody i octanu etylowego, starannie miesza sie, warstwe octanowa oddziela sie a warstwe wodna trzykrotnie ekstrahuje sie octanem etylowym. Ek¬ strakty octanowe laczy sie, pieciokrotnie przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym a roz¬ puszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej w temperaturze 45°. Olej, otrzymany jako pozosta¬ losc, krzepnie po zmieszaniu z heksanem. Benzyhy- drylowy ester kwasu D(-)-«-(3-acetoksyacetylo-l- ureido(-fenylooctowego krystalizuje sie z mieszani¬ ny octanu etylowego i heksanu. Temperatura top¬ nienia: 87—88° (z rozkladem). Chromatogram cien¬ kowarstwowy na zelu krzemionkowym (eluent: to- luen-chloroform-etanol (10:10:0,1): Rf = 0,10.

Zawiesine 5,05 g4)enzyhydrylowego estru kwasu D(-)-a-(3-acetoksyacetylo-l-ureido)-fenylooctowego w 15 ml benzenu i 1,20 g anizolu chlodzi sie do temperatury +5°, po czym dodaje sie 30 ml kwasu trójfluorooctowego a przezroczysty roztwór miesza sie z wykluczeniem dostepu wilgoci w temperatu¬ rze 0° w ciagu 10 minut. Nastepnie mieszanine za¬ daje sie 200 ml eteru, otrzymany produkt odsacza sie na nuczy i przemywa niewielka iloscia eteru.

Osad krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i eteru naftowego. Kwas D(-)-a-(3-acrttoksyacetylo-l-urei- do)-fenylooctowy wykazuje temperature topnienia 208—210°. Chromatogram cienkowarstwowy na ze¬ lu krzemionkowym [eluent: chloroform-octan-etylo- wy-kwas octowy lodowaty (12:6:1)]: Rf = 0,35.

Roztwór 2,94 kwasu D(-)-a-(3-acetoksyacetylo-l- -ureido)-fenylooctowego i 4,38 g benzynydrylowego estru kwasu 7/?-aminocefalosporanowego w miesza¬ ninie 50 ml czterowodorofursnu i 5 ml N,N-dwume- tyloformamidu chlodzi sie w temperaturze 0°, po czym mieszajac i wykluczajac dostep wilgoci wkrapla sie w ciagu 15 minut roztwór 2,06 g N,N'- -dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml cztero- wodorofuranu, laznie lodowa odstawia sie a miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej. Po uplywie 2 godzin wkrapla sie roztwór 1,03 g NjN^dwucykloheksylokarbodwuimidu w 5^ml czte¬ rowodorofuranu do mieszaniny reakcyjnej. Po uplywie lacznie 5 godzin trwania reakcji otrzymany NjN^dwucykloheksylomocznik odsacza sie na nu¬ czy, przemywa octanem etylowym, a przesacz silnie zateza sie w wyparce obrotowej w temperaturze 45°. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym, roztwór sukcesywnie przemywa sie In roztworem io wodoroweglanu sodowego i duza iloscia wody, suszy nad siarczanem sodowym a rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie w temperaturze 45° w wyparce obrotowej.

Otrzymany jako pozostalosc benzynydrylowy ester kwasu 7/?-[D(-)-a-(3-acetoksyacetylo-l-ureido)-fe- nyloacetamido]-cefalosporanowego krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylowego i eteru naftowego.

Temperatura topnienia: 142—145° (z rozkladem).

Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion¬ kowym [eluent: chloroform-aceton (17:3)]: Rf = 0,25.

Claims (14)

Zastrzezenia patentowe 25

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su penamokarboksylowego-3 i cefemokarboksylo- wego-4 o wzorze 1, w którym ugrupowanie -S-A- oznacza grupe o wzorze la lub Ib, a w tych wzo¬ rach symbol Rs oznacza wolna grupe karboksylowa 30 lub grupe karboksylanowa o wzorze CÓOMe, przy czym Me stanowi odpowiednik jednowartosciowego kationu i R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe metylowa, i w którym to wzo¬ rze, jesli Ri i R2 sa oddzielone, to Ri oznacza atom 35 wodoru i Rs oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe fenylowa, tienylowa lub furylowa, a jesli Ri i R2 sa polaczone, to razem z atomem wegla tworza ewentualnie podstawiony pierscien cyklbalkilowy o 4—7 atomach wegla, B oznacza grupe o ogólnym wzorze !c, w której X oznacza grupe karbonylo- ksylowa lub sulfonylowa, Re stanowi grupe orga¬ niczna a Rs stanowi atom wodoru lub grupe orga¬ niczna, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 5, przy czym Ri, R2 i A maja znaczenie podane przy omawianiu 45 wzoru 1, poddaje sie reakcji z izocyjanianem acy¬ lu o wzorze 3, w którym B ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i w otrzymanym zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym Rs oznacza wolna grupe karboksylowa, ewentualnie przeprowadza sie te 50 grupe Rs w grupe karboksylanowa o wzorze COOMe, przy czym Me ma wyzej podane znacze¬ nie, albo w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe karboksylanowa o wzo¬ rze COOMe, przy czym Me ma wyzej podane zna- 55 czenie, ewentualnie przeprowadza sie te grupe R3 w wolna grupe karboksylowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-(D-a-aminofenyloacetamido)-penicylanowy poddaje sie reakcji z izocyjanianem a-fenyloksyace- 00 toksypropionylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-(D-«-aminofenyloacetamido>-penicylanowy poddaje sie reakcji z izocyjanianem a-chloroaceto- ksypropionylu. 65

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, z€ 4091 i 23 kwas 6-(D-a-aminofenyloacetamido)-penicylanow2 poddaje sie reakcji z izocyjanianem -p-chlorofeny- losulfonyloacetylu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-(D-a-aminofenyloacetamido)-penicyIanowy 5 poddaje sie reakcji z izocyjanianem /?-naftylosulfo- nyloacetylu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-(D-a-aminofenyloacetamido)-penicylanowy poddaje sie reakcji z izocyjanianem a-acetoksypro- 10 pionylu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-(D-a-aminofenyloacetamido)-penicylanowy .poddaje sie reakcji z izocyjanianem a-butyryloksy- propionylu. is

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-(D-a-aminofenyloacetamido)-penicylanowy poddaje sie reakcji z izocyjanianem fenylosulfony- loacetylu.

9. .9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2o kwas 8-(D-a-aminofenyloacetamido)-penrcylanowy poddaje sie reakcji z izocyjanianem acetoksyacety¬ lu.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-(D-a-aminofenyloacetamido)-cefalosporano- ^ wy poddaje sie reakcji z izocyjanianem acetoksy- acetylu.

11. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu penamokarboksylowego-3 i cefemokarboksy- lowego-4 o wzorze l/w którym ugrupowanie -S-A- 30 oznacza grupe o wzorze la lub Ib, a w tych wzo¬ rach symbol R3 oznacza zabezpieczona grupe kar¬ boksylowa i R4 oznacza atom wodoru lub ewen¬ tualnie podstawiona grupe metylowa i w którym to wzorze, jesli Ri i R2 sa oddzielone, to Ri oznacza 35 atom wodoru i R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, tienylowa lub furylowa, a jesli Ri i R2 sa polaczone, to razem z atomem wegla tworza ewentualnie podstawiony pierscien cylkoalkilowy o 4—7 atomach wegla, B oznacza grupe o ogólnym 40 wzorze lc, w której X stanowi grupe karbonyloksy- lowa lub sulfonylowa, Re stanowi grupe organiczna, a R5 stanowi atom wodoru lub grupe organiczna, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 5, przy czym Ri, R2 i A maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji z izocyjanianem acylu o wzorze 3, w którym B ma znaczenie podane przy omawia¬ niu wzoru 1.

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu penamokarboksylowego-3 i cefemokarboksy- lowego-4 o wzorze 1, w którym ugrupowanie -S-A- oznacza grupe o wzorze la lub Ib, a w tych wzo¬ rach symbol R3 oznacza wolna grupe karboksylowa lub grupe karboksylanowa o wzorze COOMe, przy czym Me stanowi odpowiednik jednowartosciowego 55 kationu i R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe metylowa i w którym to wzo¬ rze, jesli Ri i R2 sa oddzielone, to Ri oznacza atom wodoru i R2 oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe fenylowa, tienylowa lub furylowa, a jesli Ri i R2 ©o sa polaczone, to razem z atomem wegla tworza ewentualnie podstawiony pierscien cykloalkilowy o 4—7 atomach wegla, B oznacza grupe o ogólnym wzorze lc, w której X stanowi grupe karbonylo- ksylowa lub sulfonylowa, Re stanowi grupe orga- ^ 24 niczna, a Rs stanowi atom wodoru, lub grupe orga¬ niczna, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe, o wzorze 5, przy czym Ri, R2 i A maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a R3 oznacza zabezpieczona grupe karbo¬ ksylowa, poddaje sie reakcji z izocyjanianem acylu o wzorze 3, w którym B ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 i odszczepia sie grupe zabez¬ pieczajaca w grupie R3, a w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Rs oznacza wolna grupe kar¬ boksylowa ewentualnie przeprowadza sie te grupe Rs w grupe karboksylanowa o wzorze COOMe, przy czym Me ma wyzej podane znaczenie.

13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu penamokarboksylowego-3 i cefemokarbo- ksylowego-4 o. wzorze 1, w którym ugrupowanie -S-A- oznacza grupe o wzorze la lub Ib, a w tych wzorach symbol R3 oznacza wolna grupe karboksy¬ lowa lub grupe karboksylanowa o wzorze COOMe, przy czym Me stanowi odpowiednik jednowartos¬ ciowego kationu i R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe metylowa, i w któ¬ rym to wzorze, jesli Ri i R2 sa oddzielone, to Ri oznacza atom wodoru i R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, tienylowa lub furylo¬ wa, a jesli Ri i R2 sa polaczone, to razem z atomem wegla tworza ewentualnie podstawiony pierscien cykloalkilowy o 4—7 atomach wegla, B oznacza grupe o ogólnym wzorze lc, w którym X stanowi grupe karbonyloksylowa lub sulfonylowa, Re sta¬ nowi grupe organiczna, a R5 stanowi atom wodoru lub grupe organiczna, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, a A ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, N — aczyluje sie kwasem o wzorze 4, w którym B, Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, albo wywodzacym sie z tego kwasu srod¬ kiem acylujacym i w otrzymanym zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym R3 oznacza wolna grupe karboksy¬ lowa, ewentualnie przeprowadza sie te grupe R8 w grup^ karboksylenowa o wzorze COOMe, przy czym Me ma wyzej podane znaczenie^ albo w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe karboksylanowa o wzorze COOMe, przy czym Me ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze¬ prowadza sie te grupe R3 w wolna grupe karbo¬ ksylowa.

14. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu penamokarboksylowego-3 i cefemókarboksy- lowego-4 o wzorze 1, w którym ugrupowanie -S-A- oznacza grupe o wzorze la lub Ib, a w tych wzo¬ rach symbol R3 oznacza wolna grupe karboksylowa lub grupe karboksylanowa o wzorze COOMe, przy czym Me stanowi odpowiednik jednowartosciowego kationu i R4 oznacza atom wodoru lub efentualnie podstawiona grupe metylowa i w którym to wzorze, jezeli Ri i R2 sa oddzielone, to Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe fenylowa, tienylowa lub furylowa, a jesli Ri i R2 sa polaczone, to razem z atomem wegla tworza ewentualnie podstawiony pierscien cykloalkilowy o 4—7 atomach wegla, B oznacza grupe o ogólnym wzorze lc, w której X stanowi grupe karbonylo¬ ksylowa lub sulfonylowa, Re stanowi grupe orga¬ niczna, a R5 stanowi atom wodoru lub grupe orga¬ niczna, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2,91 25 w którym Z oznacza atom wodoru, A i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a R6 oznacza zabezpieczona grupe karboksylowa, N — acyluje sie kwasem o wzorze 4, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, albo wywodzacym sie z tego kwasu srodkiem acy- 815 26 lujacym i odszczepia sie grupe zabezpieczajaca w grupie R3, a w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym R3 oznacza wolna grupe karboksylowa, ewentualnie przeprowadza sie te grupe R8 w grupe 5 karboksylanowa o wzorze COOAMe, przy czym Me ma wyzej podane znaczenie.91815 R?-C-CONH—CH— CH NH i CO NH-CO-B O -N- S CH* W XCH5 i s R5 I zor la IZOvi SCH2 t— H, I R3 izór Ib - CH -X-R6 R5 Wzór lc D O /°\ CH-C-HN-CH—CH CH2 NH CO NH-CO-R o-c- Nx /C-R4 V O-C-R3 izor 1A91815 D O SN -CH-C-HN-CH—CH NH 0-C N. . CH, CO NH-CO-B' CH CH3 o=c—r; Wzór IB Z-NH CH CH I I J N- 0 Wzór 1 0=C=N-CO-B Wzór 3 R2-C-C00H I NH-CO-NH-CO-B Wzór 491815 NH2 Wzór 5 Ph-OOC-C-R2 nh-co-nh-co-b Jzor i1 6 Ph-00C-O-R2 NH2 zo Dr ? RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16 z. 604-77/O — 100 + 20 egz. Cena 10 zl