DE2906843A1 - 7- eckige klammer auf eckige klammer auf amino(1,3-dihydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu thienyl)acetyl eckige klammer zu amino eckige klammer zu cephalosporinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

7-/7Ämino (1,3-dihydrobenzo/c/thienyl) acety]./-amino/cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft 7-/7Ämino(1,3~dihydrobenzo/c/-thien-5-yl) acetyiyamino/cephalosporinderivate, die sich als Antibiotika eignen und Verfahren zu deren Herstellung.

In den US-PSs 3 577 412 und 3790 565 werden T-[OC- oder ß-substituierte Benzothienyl)acetamido- oder T-[OC- oder ß-substituierte Benzothienyl)carboxamidocephalosporinderivate beschrieben. Jedoch werden in diesen Druckschriften die erfindungsgemäßen Verbindungen weder beschrieben noch nahegelegt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als Antibiotika, -

R₂

OnS

CO₂R₄

wobei in dieser Formel η 0,1 oder 2 bedeutet,die Substituierung am 1,3-Dihydrobenzo/o7thiophenring in der 4- oder

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5-Stellung erfolgt, R₁ Wasserstoff, einen <reraden oder verzweigten Niederalkanoylrest mit 2 bis 5 C-Atomen oder einen geraden oder verzweigten Niederalkoxycarbonylrest, worin der Alkoxyteil 1 bis 4

• C-Atome aufweist, R₂ Wasserstoff oder Methoxy, R.Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Niederalkanoyloxyrest mit 2 bis 5 C-Atomen, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, i-Methyltetrazol-5-ylthio-, 1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio-, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-, 1,3,4-Triazol-2-ylthio-, 5-Methyl-1,3,4-triazol-2-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest und R^ Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkanoyl-

oxymethylrest, worin der Alkanoylteil gerade oder verzweigt ist und 2 bis 5 C-Atome aufweist, einen Alkanoylamxnomethylrest,· worin der Alkanoylteil gerade oder verzweigt ist und 2 bis 5 C-Atome aufweist und das Aminstickstoff mit einem geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest, worin der Alkoxyteil gerade oder verzweigt ist und 1 bis 4 C-Atome aufweist und das Aminstickstoff mit einem geraden oder.verzweigten ^: Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen p-(Alkanoyloxy)benzylrest, worin der Alkanoylteil gerade oder verzweigt ist und 2 bis C-Atome aufweist oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest bedeuten, worin der Alkanoylteil 2 bis 15 C-Atome aufweist und der Aminstickstoff. mit einer geraden oder verzweigten Niederalkylgruppe mit 1. bis 4 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann oder ein pharmazeutisch verträgliches.Salz davon.

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In der allgemeinen Formel I können die durch R₁ dargestellten Gruppen außer Wasserstoff auch eine Alkanoylgruppe der Formel

Il

Rc — C —

darstellen, worin R₁. einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 3 bis 4 C-Atomen bedeutet. Außerdem kann- R.. einer&lkoxycarbonylrest, wie er durch die Formel

O R₆-O- C-

dargestellt wird, bedeuten, worin R₆ einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet Beispiele für Niederalkylreste für R₁. und R_g sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl. Der bevorzugte Rest für R₁ der allgemeinen Formel I ist Wasserstoff.

Die durch R~ in der allgemeinen Formel I dargestellten Gruppen sind entweder Wasserstoff oder Methoxy, wobei Wasserstoff am meisten bevorzugt wird.

In der allgemeinen Formel I kann R₃ außer Wasserstoff einen Alkanoyloxyrest, wie er durch die Formel

0 R₇-C-O-

dargesteilt wird, bedeuten, worin R_ einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen . bedeutet.

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Außerdem kann R₃ in der allgemeinen Formel I 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, Tetrazol-5-ylthio, . i-Methyltetrazol-5-ylthio, 1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio, 1,3,4-Triazol-2-ylthio, 5-Methyl-1>3,4-triazol-2-ylthio oder 1,2,3-Triazol-5-ylthio bedeuten, wobei die Strukturformeln dieser Gruppen nachstehend gezeigt werden.

—N N N N N N—N N N

Il Ϊ Il Il H H Il Ü Il S^C , -S-Cv₁O^C-CH₃ , -S-C^N , -S-C^_N,N , -S-C^C ,

H CH₃

K-Jf K-N

Ii Λ , . .

HH H

Die bevorzugten Reste für R₃ in der allgemeinen Formel I sind Wasserstoff, Acetyloxy und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio.

In der allgemeinen Formel I kann R₄ Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten oder R. kann einen Alkanoyloxymethylrest, wie er durch folgende Formel

0
R₉-C-O-CH₂-

dargestellt wird, bedeuten, worin R_q einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.

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-sr-

In der allgemeinen Formel I kann R. einen Alkanoylaminomethylrest, wie er durch die Formel:

0 R₁₁
R₁₀-C -N-CH₂-

dargestellt wird, bedeuten, worin R₁₀ einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R₁₁ Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.

In der allgemeinen Formel I kann R. außerdem einen p-(Alkanoyloxy)benzylrest, wie er durch die Formel

H₂-

dargestellt wird, bedeuten, worin R₀ einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet. Außerdem kann R. in der allgemeinen Formel I einen Aminoalkanoyloxymethylrest, wie er durch folgende Formel dargestellt wird

Rl3

-C-( CH₂) -C-O-CH₂-I ^P

bedeuten, worin ρ einen Wert von 0 bis 5 aufweist, R₁₃ und R-, Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R₁₅ und R₁₆ Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.

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Beispiele für gerade oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen in optischen Isomeren vor. Diese optischen Isomeren sind ein Teil dieser Erfindung.

Aufgrund der räumlichen Anordnung in den Stellungen 6 und 7 existieren eis- und trans-Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die cis-Anordnung von R_ zum Substituenten in 6-Stellung wird bevorzugt.

Nichttoxische Säureadditionssalze, die durch Umsetzung von organischen oder anorganischen Säuren mit Verbin-

erhalten werden
düngen^ wie sie im allgemeinen durch die Formel I be-. schrieben werden, liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung. Anorganische verwendbare Säuren sind beispielsweise: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ortho-, Meta- und Pyrophosphorsäure und SuIfaminsäure. Organische verwendbare Säuren zur Bildung der Additionssalze mit Verbindungen der Formel I sind beispielsweise: Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure und Ascorbinsäure.

Nichttoxische Salze, die sich durch Umsetzung von organischen und anorganischen Basen mit den Verbindungen, wie sie in der allgemeinen Formel !.beschrieben werden, bilden, liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung. Anorganische verwendbare Basen sind Natriumhydroxid,

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- Ί9-

Kaliumcarbonat, Calciumoxid, Magnesiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Organische Basen sind primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie Cyclohexylamin, Dibutylamin, Trioctylamin und. Pyridin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf die gleiche Weise verabreichen wie andere wohlbekannte Cephalosporine wie Cephalexin, Cephaloridin und Cephaloglycin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich allein oder in pharmazeutischen Zubereitungen verabreichen. Die im vorliegenden beschriebenen Cephalosporinderivate lassen sich oral, parenteral oder topisch an Warmblüter wie Vögel und Säuger verabreichen. Beispiele für Sauger, an die die Cephalosporinderivate verabreicht werden können, sind Katzen, Hunde, Rinder, Pferde und Menschen. Die im vorliegenden beschriebenen Verbindungen lassen sich oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen und in Form von Elixieren und Suspensionen verabreichen. ·

Die vorliegenden Verbindungen lassen sich parenteral in Form von sterilen Lösungen verabreichen, die andere ge-,/ löste Stoffe wie Kochsalz oder Glucose enthalten können, um die Lösungen isotonisch zu machen. Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen in einer Creme, einer Salbe, einer topischen Lösung oder in einem Schaum vorliegen.

Beispiele von Bakterien, gegenüber denen diese Verbindungen wirksam sind, sind Staphylococcus aüreus, Salmonella schottmuelleri, Klebsieila pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

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Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen werden nachstehend wiedergegeben. Andere Verbindungen werden im folgenden beschrieben.

3-/jAcetyloxy)methyl7-7-/2ämino(1,3-dihydrobenzo/c7~ thien-5-yl)acetyl/aminoy-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo-/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid, 7-/"/Amino (1 ,S-dihydrobenzo/cythien-S-yl) acety17amino/ 3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid und

7-££kmino(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)acetyl/amino7-3-/T(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio7methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid.

Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch umsetzung einer Verbindung der Formel II

mit einer Verbindung der Formel III

CH-CO₂H

III

oder einem funktionellen Äquivalent davon herstellen,

worin

₃/

η und die Substituierung des

1,S-Dihydrobenzo^c^thiophens die gleiche Bedeutung be sitzen wie in der allgemeinen Formel I, wobei jedoch kein Wasserstoff bedeutet. Gegebenenfalls kann die

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Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Kupplungsmittel wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-i,2-dihydrochinolin (EEDQ) durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß R₁ und R₁. kein Wasserstoff bedeuten. Gegebenenfalls kann die Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Carbodiimid, beispielsweise Dicyclohexylcarbodümid, durchgeführt werden. Wenn R₁ und R. in dem gekuppelten Produkt kein Wasserstoff bedeuten, können diese Gruppen nach dem in der US-PS 3 647 232 beschriebenen allgemeinen Verfahren hydrolysiert werden.

Funktiönelle Derivate der Säuren sind Säurehalogenide, beispielsweise das Säurechlorid, Säureanhydride, einschließlich der gemischten Anhydride mit beispielsweise Alky!phosphorsäure, niederaliphatxschen Monoestern von Kohlensäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäuren.

Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Ethylacetat, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Ethylenchlorid, Benzol und Benzol-Ethanol-Gemische. Außerdem lassen sich hydrophile Lösungsmittel allein oder im Gemisch mit Wasser verwenden. Die Kupplungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin oder einem Alkalibicarbonat, durchgeführt werden. Temperaturen der Reaktion schwanken zwischen etwa -10 und etwa 100⁰C, und die Reaktionszeiten schwanken zwischen etwa 0,5 und etwa 24 Stunden. Die gekuppelten Produkte werden gemäß üblichen Techniken isoliert.

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Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formeln II und III, worin n, R₁, R₂, R- und R₄ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Substituierung in der 4- und 5-Stellung des 1 ,S-Dihydrobenzo^c/thiophensystemsnach dem allgemeinen Verfahren von Belleau et al., J.Am.Chem.Soc., 90, 1651 (1968) kuppeln, wobei R₁ und R. kein Wasserstoff bedeuten. Äquivalente Mengen einer Verbindung der Formel II,einer Verbindung der Formel III und EEDQ werden in einem Lösungsmittel wie Benzol, Ethanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Ethyiacetat bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 90⁰C 1 bis etwa 12 Stunden lang umgesetzt. Das Produkt wird gemäß üblichen Maßnahmen gewonnen.

Beispielsweise kann die Kupplung nach dem allgemeinen Verfahren, wie es durch Spencer in J.Med.Chem., 9, 746 (1966) beschrieben wird, erfolgen. Ein Äquivalent einer Säure, wie sie durch Verbindungen der Formel III dargestellt werden, worin R₁ kein Wasserstoff bedeutet, wird mit einem Alkylchlorformiat, beispielsweise Isobutylchlorformiat bei etwa -10 bis +10⁰C o,5 bis 2 Stunden lang in einem Lösungsmittel, das einen Säureakzeptor wie Triethylamin enthält, umgesetzt. Ein Äquivalent des Amins der Formel II, das zu kuppeln ist, wird zugesetzt und die Temperatur von etwa -10⁰C auf etwa 20⁰C etwa 30 Minuten bis 3 Stunden erhöht. Das .gekuppelte Produkt wird gemäß üblichen Maßnahmen gewonnen.

Beispielsweise lassen sich Säurechloride aus Verbindungen der Formel III herstellen, worin R kein Wasser-

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stoff bedeutet, indem man diese Verbindung (0,1 Mol) mit Thionylchlorid (0,11 Mol) bei 10 bis 100⁰C 0,5 bis 10 Stunden lang umsetzt. Das dabei sich bildende Säurechlorid wird dann mit einem Amin, wie es durch eine Verbindung der Formel II dargestellt wird, in einem Lösungsmittel wie Benzol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder einem Alkalibicarbonat bei 10 bis 9O⁰C 0,5 bis 10 Stunden lang umgesetzt. Das gekuppelte Produkt wird dann gemä ß üblic hsn Maßnahmen gewonnen. Das saure Salz der Verbindung der Formel III, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, beispielsweise das Hydrochlorid oder Hydrobromid,kann in das Säurechlorid umgewandelt und dann mit einer Aminverbindung der Formel II wie vorstehend beschrieben gekuppelt werden.

Beispielsweise kann das Kuppeln von Verbindungen, wie sie durch Formel II dargestellt werden, mit Verbindungen, wie sie durch Formel III dargestellt werden, worin R₁ kein Wasserstoff bedeutet, nach dem allgemeinen in der US-PS 3 252973 beschriebenen Verfahren erfolgen. 1 bis 3 Äquivalente der Verbindung der Formel III werden Wasser zugesetzt, und der pH-Wert wird auf 6,7 bis 7,5 eingestellt. 1 Äquivalent einer Verbindung der Formel II und 1 bis 2 Äquivalente Carbodiimid, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid, in einem Lösungsmittel wie Dioxan, werden der wäßrigen Lösung zugesetzt. Nach etwa T bis 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis. etwa 20⁰C wird die gekuppelte Verbindung durch übliche Maßnahmen gewonnen.

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Verbindungen der Formel II, worin R₂ Wasserstoff, R₃ Wasserstoff oder Acecyloxy und R. Wasserstoff oder ein Kation bedeuten, sind im Handel erhältlich oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Die entsprechenden Verbindungen, worin R₂ Methoxy, R-Wasserstoff oder Acetyloxy und R₄ Wasserstoff bedeuten, lassen sich nach dem in der US-PS 3 778 432 beschriebenen Verfahren herstellen.

Verbindungen der Formel II, worin R, einen heterocyclischen Thiorest bedeutet, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R₂ Wasserstoff oder Methoxy, R₃ Acetyloxy und R₄ Wasserstoff bedeuten, entweder als Säure oder als Salz, beispielsweise als Natriumsalz in etwa 500 bis 2000 ml eines Lösungsmit-; tels wie Wasser, Aceton-Wasser oder THF-Wasser bei einer Temperatur von 30 bis 90⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre und anschließender Zugabe von 1 Äquivalent einer Base wie Triethylamin oder Natriumbicarbonat und

1 bis 3 Äquivalenten der heterocyclischen Thiolverbindung wie vorstehend für R₃ in der allgemeinen Formel I beschrieben herstellen. Dieses Reaktionsgemisch wird

2 bis 6 Stunden lang auf 30 bis 90⁰C erhitzt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Das Produkt wird nach "üblichen Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen .

Auf ähnliche Weise lassen sich die heterocyclischen Thiolgruppen in die gekuppelte Cephalosporxnverbindung der Formel I, worin R₃ Acetyloxy ist, einführen unter An-

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wendung des allgemeinen Verfahrens, besehrieben in J.Antibiotics, 23, 131 (1970). Dieses Verfahren läßt sich anwenden, um Derivate der Formel I herzustellen, worin R₃ einen heterocyclischen Thiorest wie vorstehend für die allgemeine Formel I angegeben bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin R, einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechende Säure in Form eines Salzes wie eines Alkalimetallsalzes oder eines Triethylammoniumsalzes mit einem Alkanoyloxymethylhalogenid der Formel

O HaIo-CH₂-O-C-R₉

worin Halo Brom oder Chlor bedeutet und der Alkanoylrest gerade oder verzweig't ist und 2 bis 5 C-Atome aufweist, umsetzt, wie in der US-PS 3 655 568 beschrieben wird.

Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin R₄ Alkanoylaminoethyl oder Alkoxycarbonylaminoethyl bedeutet, lassen sich herstellen, indem man ein Salz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz oder das Triethylammoniumsalz der Säurederivate der allgemeinen Formel I behandelt. Beispielsweise behandelt man das Natriumsalz in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid bei 10 bis 3D⁰C mit einer äquivalenten Menge eines Alkanoylaminomethylhalogenids oder eines Alkoxycarbonylaminoethylhalogenids 1/2 bis 3 Stunden lang, wonach das Gemisch in Eiswasser

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gegossen wird. Das dabei ausfallende Produkt wird nach Standardverfahren isoliert.

Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin R, p-(Alkanoyloxy)benzyl bedeutet, lassen sich herstellen, indem man 2 Äquivalente des p-(Alkanoyloxy)-benzylalkohol einer Suspension eines Salzes beispielsweise des Alkalimetallsalzes oder Triethylammoniumsalzes der Säurederivate der allgemeinen Formel I zusetzt. Beispielsweise, indem man das Natriumsalz verwendet in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, wonach das Gemisch auf 0⁰C abgekühlt wird. 1,2 Äquivalente Carbodiimid, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid werden tropfenweise unter Rühren dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird 1/2 bis 3 Stunden lang bei 0⁰C gerührt, wonach bei Raumtemperatur weitere 2 bis 5 Stunden lang gerührt wird. Der dabei sich bildende Cyclohexy!harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das Produkt erhält.

Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II,worin R₄ Aminoalkanoyloxymethyl bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Suspension eines Salzes, beispielsweise des Alkalimetall- oder des Triethylammoniumsalzes einer Säure der allgemeinen Formel I, beispielsweise das Natriumsalz, und einen Überschuss an einem Aminoalkanoyloxymethylhalogenid, worin das Amin geschützt ist, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid 2 bis 96 Stunden lang bei 10 bis 30⁰C mischt. Das Gemisch wird dann mit

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einem Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, wäßriger Base und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und der Niederschlag nach üblichen Verfahren isoliert.

Verbindungen der Formel III werden auf unterschiedliche Weise je nach dem gewünschten Isomer hergestellt.

Die Verbindungen der Formel IV

OnS

IV

worin η 0, 1 oder 2 bedeutet, werden durch eine Modifikation des Verfahrens von Oliver et al., in Chem. and Ind., 1024 (1965) hergestellt. Q^CWQibrom-o-xylol wird mit Natriumsulfid in Ethanol umgesetzt unter Bildung von 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophen. Die Thiophenverbindung wird zum entsprechenden Dioxid mit Hilfe von Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure oder anderen geeigneten Oxidantien oder zum Monoxid (Can.J.Chem., 51, 4082 (1973) unter Verwendung von Natriummetaperiodat oxidiert.

Eine Verbindung der Formel' III, worin η 2 und R₁ Benzoyl bedeuten,und mit der Substituierung in 5-Stellung wird durch eine Modifikation des Verfahrens gemäß Tetrahedron, 31, 863 (1975) hergestellt. Äquimolare Mengen der Verbindung der Formel IV, worin η 2"bedeutet, und cC-Hydroxhippursäure werden mit einander vermischt in einem geeigneten Lösungsmittel wie konzentrierter

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Schwefelsäure (50 bis 100%ige H-SO.) oder einem Gemisch aus 50 bis 90%iger Schwefelsäure und 50 "bis 5 % Eisessig bei 0⁰C. Nach 1 bis 3stündigem Rühren bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch 10 Stunden bis 3 Tage bei 10 bis 30⁰C gerührt. Das Reaktionsprodukt, ߣ—Benzamido(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)essigsäure-2,2-dioxid, wird nach üblichen Methoden gewonnen. Die Verwendung von 1,3-Dihydrobenzo/c7thiophen-2-oxid oder 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophen anstelle des entsprechenden Dioxids ergibt die entsprechendenBenzamidoverbindungen, nämlich C6-Benzamido(1,3-dihydrobenzo-/c/thien-5-yl)essigsäurejbzw. das 2-oxid.

Verbindungen der Formel III, worin η 0, 1 oder 2 und R₃ Wasserstoff bedeuten und die Substituierung sich in 5-Stellung befindet und die Verbindungen als saure Salze isoliert worden sind, werden hergestellt aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin R₁ Benzoyl bedeutet. Eine Verbindung der Formel III, worin η 2 und R. Benzoyl bedeutet und die Substituierung sich in 5-Stellung befindet, wird unter Rückfluß 1 bis 6 Stunden lang in einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure erhitzt. Nach Neutralisation des sauren Aminosalzes bekommt man die freie Aminosäure.

Verbindungen der Formel III, worin η 0 oder 1 und R.. Benzoyl bedeuten, werden in einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure 1 bis 6 Stunden lang unter Rückfluß behandelt und ergeben die sauren Salze der Verbindungen der Formel III, worin η 0 oder 1 und R₁ Wasserstoff bedeuten, nämlich OC-Amino (1,3-dihydrobenzo/c_7thien-5-yl) essigsäure bzw. c£ -Amino (1,3-dih^drobenzo_/c7thien-5-yl) essigsäure-2-oxid.

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Die dabei sich bildenden sauren Salze der Aminosäure und der Aminosäuren der Formel III, worin R Wasserstoff und η 0_f 1 oder 2 bedeuten und die Substituierung des DihydrobenzoZo7thiophenrings sich in 5-Stellung befindet, stellen ebenfalls einen Teil der Erfindung dar, da sie Zwischenprodukte sine¹., die zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen der Formel I, die sich als antibakterielle Mittel eignen, sind.

Die Neutralisierung der vorstehend beschriebenen Aminosäuresalze mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat, Ammoniumhydroxid oder einem basischen Ionenaustauscherharz, Amberlite IR 45, in Wasser oder Alkohol bei 0 bis 40⁰C 10 Minuten bis 2 Stunden lang ergibt die Aminosäure in einer Zwitterionenform. Andere Aminosäuresalze wie sie hier beschrieben sind werden auf gleiche Weise neutralisiert. Die Aminosäure in Zwitterionenform läßt sich mit einer Säure unter Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes umsetzen. Säuren, die mit der Zwitterionenform umgesetzt werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure oder Ascorbinsäure in Wasser oder Alkohol bei 0 bis 40⁰C 10 Minuten bis 2 Stunden lang.

Verbindungen der Formel III mit der Substituierung in S-Stellung? worin η Q, T oder 2 und R.. einen Alkoxycarbonylrest (C₁- bis C^,-Alkoxy gruppe) oder einen C~- bis C₅-Alkanoylrest bedeuten, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III hergestellt, worin R.. Wasserstoff isty indem man das Hydrochlorid oder die freie

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Aminosäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Benzol oder einem Wasser-Dioxan-Gemisch mit einem geeigneten Alkoxycarbonylazid oder einem Alkanoylhalogenid gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Materials, beispielsweise Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Kalium carbon umsetzt.

Eine äquivalente Menge eines Alkoxycarbonylazids, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 C-Atome enthält, wie Ethoxycarbonylazid, Propoxycarbonylazid oder tert.-Butoxycarbonylazid, wird mit der oG-Aminoverbindung bei 0 bis 5O⁰C 1 bis 24 Stunden lang umgesetzt. Oder eine äquivalente Menge eines C₉- bis C_q-Säurehalogenids, wobei das Halogenid Chlor oder Brom ist, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Butyrylbromid, wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Materials mit der QC-Aminoverbindung bei 0 bis 50⁰C 1 bis 24 Stunden lang umgesetzt.

Verbindungen der Formel III, worin R^ Wasserstoff und η 0 bedeuten,mit der Substituierung in 4-Stellung lassen sich wie folgt herstellen:

Das vorstehend beschriebene 1 ,S-Dihydrobenzo./c/thiophen-2,2-dioxid wird mit einem Äquivalent Brom in einer Tetrachlorkohlenstoff lösung in Gegenwart von Eisen (CA 84, 89930 (1976)) unter Rückfluß bromiert, bis die Bromfarbe verschwindet unter Bildung von 4-Brom-1,3-dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid.

Die vorstehend beschriebene Bromverbindung wird in Chinolin gelöst und mit einer äquivalenten Menge Cuprocyanid

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vermischt. Dieses Gemisch wird 6 bis 12 Stunden lang auf 100 bis etwa 160⁰C erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird 4-Cyano-1, 3-dihydrobenzo/"c_7thiophen-2,2-dioxid gewonnen.

Nach der Methode von Brown et al., J.Am.Chem.Soc., 86, 1085 (1964) wird 4-Cyano-1,3-dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid unter Verwendung von Lithiumtriethoxyaluminohydrid reduziert. 5 Äquivalente der Aluminohydridverbindungen in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethylether oder Tetrahydrofuran, werden bei etwa 0 bis 1O⁰C mit 4-Cyano-1,3-dihydrobenzo/Ö7thiophen-2,2-dioxid etwa 1 bis 2 Stunden lang umgesetzt, der dabei sich bildende Komplex mit einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure hydrolysiert und 4-Formyl-1,3-dihydrobenzoi£q/-thiophen gewonnen.

Äquimolare Mengen an 4-Formyl-1,3-dihydrobenzo/c/thiophen gelöst in einem niedermolekularen Alkohol wie Ethanol oder Methanol und Natriumcyanid und Ammoniumchlorid, beide in Wasser gelöst, werden vermischt und 1 bis 4 Stunden lang bei 10 bis 30⁰C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird 1 bis 2 Stunden lang mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, und nach der Neutralisierung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, unter Rückfluß behandelt, wonach Ö£-Amino(1,3-dihydrobenzo/q/-thien-4-yl)essigsäure erhalten wird.

Verbindungen der Formel III, worin η 0 und R₁ einen Alkoxycarbonylrest bedeuten, worin der Alkoxyrest 1 bis 4 C-Atome aufweist,oder einen C_- bis C,--Alkanoylrest und die Substituierung in 4-Stellung sich befindet, werden aus den entsprechenden Verbindungen, worin R-Wasserstoff bedeutet, hergestellt. Eineäquivalente Menge

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- jar-

eines Alkoxycarbonylazids, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 C-Atome enthält wie Ethoxycarbonylazid, Propoxycarbonylazid oder Isobutoxycarbonylazid wird mit der OCr-Aminoverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Materials bei 0 bis 50⁰C 1 bis 24 Stunden lang behandelt oder eine äquivalente Menge eines C„- bis C^-Säurehalogenids, wobei das Halogenid Chlor oder Brom ist, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Butyrylbromid wird in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Materials bei 0 bis 50⁰C 1 bis 24 Stunden lang umgesetzt. Ein geeignetes Lösungsmittel kann Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Benzol oder Wasser-Dioxan sein, das gegebenenfalls ein basisches Material wie Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat enthält.

Verbindungen der Formel III, worin η 2 und R₁ kein Wasserstoff bedeuten und die Substituierung sich in 4-Stellung befindet, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen hergestellt, worin η 0 bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, oder Chloroform mit 2 bis 2,5 Äquivalenten eines Oxidationsmittels wie m-Chlorbenzoesäure, Peressigsäure oder Wasserstoffperoxid bei 0 bis 3O⁰C 2 bis 18 Stunden lang.

Diejenigen Verbindungen der Formel III, worin η 1 und R.. kein Wasserstoff bedeuten und die- Substituierung sich in "4-Stellung befindet, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen hergestellt, worin η Ο bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser oder Chloroform mit 1 bis 1,1 Äquivalenten eines Alkalimetall (Natrium oder Kalium)metaperiodates bei 0 bis 30⁰C 2 bis 18 Stunden lang.

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Verbindungen der Formel III, worin η 1 oder 2 bedeutet und die Substituierung sich in der 4-Stellung befindet und R.. Wasserstoff bedeutet, lassen sich durch Hydrolysieren der entsprechenden Verbindungen herstellen, worin R₁ kein Wasserstoff bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure 1 bis 10 Stunden lang bei 30 bis 100⁰C. Das dabei entstehende Säureadditionssalz läßt sich mit einem geeigneten basischen Material wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Arrmoniak oder Am-? berlite IR45 in Wasser bei 0 bis 30°C 10 bis 60 Minuten lang umsetzen, wobei man die freie Aminosäure erhält.

Verbindungen der Formel III, worin R₁ und η die in Formel III angegebene Bedeutung besitzen und die Substituierung des Dihydrobenzo/q7thiophenrings sich in 4-Stellung befindet, stellen einen Teil dieser Erfindung dar, da diese Materialien Zwischenprodukte zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I sind, die sich als antibakterielle Mittel eignen.

Verbindungen der Formel III, worin η O, 1 oder 2 und R₁ Wasserstoff bedeuten und das 1 ,,3-Dihydrobenzo/c_7-thiophenringsystem in 4-Stellung substituiert ist, werden mit Säuren wie beispielsweise Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure oder Ascorbinsäure umgesetzt unter Bildung der entsprechenden Säuresalze oder mit Basen wie Natriumhydroxid, Calciumoxid, Magnesiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Triethylamin, Dibutylamin oder Octylamin unter Bildung der entsprechenden SaI2&

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Verbindungen der Formel III sind optisch aktiv und stellen einen Teil dieser Erfindung dar.

Verbindungen der Formel III, worin η 0, 1 oder 2 und R₁ Wasserstoff bedeuten und die Substituierung sich in 4- oder 5-Stellung befindet, können in die D- und L-Isomeren unter Verwendung von Binaphthylphosphorsäure (BPA) getrennt werden.

Etwa 2 bis 3 Äquivalente des racemischen Gemisches (D,L) der Verbindung der Formel III, worin η 0, 1 oder 2 und R₁ Wasserstoff bedeuten und die Substituierung sich in 4- oder 5-Stellung befindet, 1 bis 2 Äquivalente (+)-BPA und 1 bis 3 Äquivalente Chlorwasserstoff in Methanol werden 10 bis 60 Minuten unter Rückfluß behandelt.

Das sich zwischen (+)-BPA und der (D)-QC-Aminosäure

(eine Verbindung der vorstehend angegebenen Formel III)

wird abgetrennt und dann mit Natriumacetattrihydrat in Methanol 0,5 bis 2 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Die entsprechende (D)-oL-Aminosäure wird gewonnen. *) sich bildende Salz
Beispiel 1

3-/(Acetyloxy)methyl/-7-amino-8-oxo-5-thio-1-azabicyclo-/4.2.£7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

0,04 Mol 3-/TAcetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo/4.2.OjOct-2-en-carbonsäure wurden 100 ml Dioxan, 10 ml konzentrierter Schwefelsäure und 50 ml flüssigem Isobutylen in einer Druckflasche zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht geschüttelt. Die Flasche wurde abgekühlt, geöffnet und der Inhalt in eine eiskalte Lösung Natriumbicarbonat gegossen. Nach Extraktion der wäßrigen Phase mit Ethylacetat und anschließendem Trocknen und Verdampfen der Ethylacetatphase erhielt man die Titelverbindung dieses Beispiels, Schmelzpunkt 111 bis 112⁰C, vgl. J.Med.Chem., 9,444 (1966).

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Auf gleiche Weise unter Verwendung ausreichender Mengen an T-Amino-S-methyl-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-/"4 „ 2.07oct-2-en-2-carbonsäure und 7-Amino-3-//"(5-methyl-1 _f3/4-thiadiazol-2-yi) thio7methy17-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure anstelle von 3-/"(Acetyloxy) methyL7-7-amino-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/4 .2.07oct-2-en-carbonsäure erhielt man die entsprechenden tert.-Buty!ester:

T-Amino-S-methyl-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo/^.2.Q7-oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester und 7-Amino-3-/2"(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiojmethyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/1.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester.

Beispiel 2

1,3-Dihydrobenzo/q7thiophen-2,2-dioxid

Dies ist eine Modifizierung des in Chem. & Ind„, 1.024 (1965) beschriebenen Verfahrens.

105,6 g (0,40 Mol) oi, oc^f -Dibrom-o-xylol wurden unter Verwendung eines Soxhlet-Extraktors in 1 1 Ethanol, das 50 g (0,64 Mol) Natriumsulfid enthielt, 16 Stunden lang extrahiert. Am Schluß dieses Zeitabschnitts wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um nicht umgesetztes Natriumsulfid zu entfernen,und das Ethanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde dampfdestilliert. Das Destillat wurde in eine wäßrige und in eine organische Portion aufgeteilt. Die organische Portion wurde in Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet ,und das Methylenchlorid wurde entfernt. Die Destillation des Rückstands

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ergab 26,5 g (49 %) 1,S-Dihydrobenzo/c/thiophen.

3,5 g (0,026 MoI) 1,S-Dihydrobenzo/q/thiophen wurden in 100 ml Chloroform gelöst und auf etwa 0°C abgekühlt. Dieser Lösung wurden binnen 2,5 Stunden 10,5 g (0,061 Mol) m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in 120 ml Chloroform, zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde auf etwa 20 bis 25⁰C erhöht und das Gemisch etwa 18 Stunden lang gerührt. Die Chloroformlösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen eines Teils des Chloroforms erhielt man einen Niederschlag von 1,3-Dihydrobenzo/q7thitphen-2,2-dioxid in etwa 75%iger Ausbeute. Für das feste Produkt erhielt man einen Schmelzpunkt von 150 bis 151⁰C.

Beispiel 3

C£-Benzamido(1, 3-dihydrobenzo_*q7thien-5-yl)essigsäure-2, 2-dioxid

300 ml 96%ige konzentrierte Schwefelsäure wurden auf etwa O⁰C abgekühlt. Dann wurden 26,2 g (0,156 Mol) 1,3-Dihydrobenzo_c_7thiophen-2,2-dioxid und 27 g (0,14 Mol) 2-Hydroxy-2-benzamidoessigsäure (Tetrahedron, 31,863 (1975)) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren 24 Stunden fortgesetzt. Die schwefelsaure Lösung wurde in Eis und Wasser bei 0⁰C gegossen und das wäßrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Der pH-Wert des Bicarbonatextraktes wurde auf etwa 2,5 mit 1n Salzsäure eingestellt und mit

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Ethylacetat extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase ein zweites Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt, bis die Kristallisation begann. Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde filtriert und getrocknet, Schmelzpunkt 234 bis 235°C (Zers.).

Mikroanalyse: C	H	N	S
Berechnet: 59,1	4,38	4,06	9,28
Gefunden: 59,05	4,71	3,66	9,03
Beispiel 4
OC-Amino(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)essigsäure-
2,2-dioxidhydrochlorid

17,25 g (50 mMol) o(.-Benzamido(1,3-dihydrobenzo/c/-thien-5-yl)-5-essigsäure-2,2-dioxidhydrochlorid wurden in 500 ml 6n Salzsäure suspendiert,und das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, um die Benzoesäure zu entfernen. Dann wurde das Filtrat auf 100 ml eingeengt, zur Ausfällung des Produktes abgekühlt und filtriert. Man erhielt etwa 10,7 g (etwa 75%) C(,-Amino(1,3-dihydrobenzoZc7thien~5-yl) -5-essigsäure-2,2-dioxidhydrochloridhemihydrat? Schmelzpunkt 194 bis 196°C„

Mikroanalyses CHNS H₃O

Berechnet; 41,88 4,57 4_f88 11,18 3,14 Gefunden? 41,86 4,52 4,89 11,16 3,4

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Beispiel 5

tert. -Butoxycarbonylamino (1,3-dihydrobehzq/q7"-thien-5-yl)-essigsäure-2-dioxid

2,7 g (10 mMol) ourAmino (1,3-dihydrobenzo^c7thien-5-yl) essigsäure-2,2-dioxidhydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan und 100 ml Wasser gelöst. 6 ml Triethylamin und 1,5 ml tert.-Butoxycarbonylazid wurden der Wasser-Dioxan-Lösung zugesetzt. Diese Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Dioxan wurde verdampft und durch Ethylacetat ersetzt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde durch Zugabe von 1n Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Nach sorgfältigem Mischen wurde das Ethylacetat von der wäßrigen Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde ein zweites Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt und über Mag- · nesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Ethylacetats erhielt man 3,2 g (94 %) tert.-Butoxycarbonylamino-(1,3-dihydrobenzo/c/thien-5-yl)essigsäure-2,2-dioxid in Form eines weißen Schaums. Der Feststoff kristallisierte mit 1 Mol Dioxan,
NMR Lösungsmittel DMSO-dg

TMS · innerer Standard 6.1,25 (stark, 9H) δ4,32 (stark, 4H 54,97 .<d,j=4, 1H) 0 7,1-7,9 (mittel, 5H) .

Auf die gleiche Weise unter Anwendung dieses allgemeinen Verfahrens unter Verwendung von Q6~Amino(1,3-dihydrobenzo- £c_7thien-5-yl) essigsäure und (D) ~cC~Amino (1, 2-dihydrobenzoZ"c7thien-5-yl)essigsäure-2-oxid anstelle von

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(D) -Cfc-Amino(1 _r3-dihydrobenzo/c7*thien-5-yl) essigsäure-2,2-dioxid erhielt man die Verbindungen?

(D) - oC-(tert.-Butoxycarbonyl)amino(1,3-dihydrobenzo- ^c/thienyl-5-yl)essigsäure und

{Ό)-oC-(tert.-Butoxycarbonyl)amino(1,3-dihydrobenzo- £q/thien-5--yl) essigsäure-2-oxid.

Beispiel 6

Ot-Amino(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)essigsäure-2-oxidhydrochlorid

Eine schnell gerührte Lösung von Natriummetaperiodat (0,12 Mol) in 230 ml Wasser wurde tropfenweise mit 0,11 Mol geschmolzenem 1,S-Dihydrobenzo/c/thiophen versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang auf 0⁰C abgekühlt. Der weiße Niederschlag (Natriumiodat) wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen» Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden mit Methylerichlorid extrahiert» Das Methylenchlorid wurde abgedampft, wobei man rohe gelbe Kristalle erhielt. Der Feststoff wurde in Ether gelöst, durch Tonerde filtriert, um die farbigen Verunreinigungen zu entfernen, und danach wurde der Ether verdampft. Der Feststoff wurde aus Benzol-Pentan umkristallisiert, Schmelzpunkt 89 bis 91⁰C.

ly3-Dihydrobenzo/q7thiophen-2-oxid wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren mit oC -Hydroxyhippursäure umgesetzt, wobei man c^-Benzamido(1,3-dihydrobenzo/c_7thien-5-yl) essigsäure-2-oxid erhielt, das dann mit Salzsäure unter Anwendung des allgemeinen in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens hydrolysiert

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wurdo, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels erhielt.

Beispiel 7

oC-Amino(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)essigsäurehydrochlorid .

1,3-Dihydrobenzo/c/thiophen wurde mit Od-Hydroxyhippursäure nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die dabei entstehende Verbindung, Qi-Benzamido(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)essigsäure wurde dann unter Anwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens zum Aminhydrolysiert. Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Beispiel 8

4^-Cyano-1 ,3-dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid

1 , S-Dihydrobenzo/b/thiophen^, 2-dioxid /Chem. & Ind., 1024 (1965YJ wurde bromiert, nachdem in Khim.Tadzh., 107 (1973), /U.A., 84, 89,930 (1976YJ beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,1 Äquivalenten Brom in Tetrachlorkohlenstoff, das Eisen enthielt und unter Rückfluß gehalten wurde, bis die Bromf.arbe verschwand. Nach Entfernung des Tetrachlorkohlenstoffs und Umkristallisierung aus Ethanol erhielt man 4-Brom-1,3-dihydrobenzo/c7thiophen-2,2-dioxid.

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29Q6843

0,1 Mol 4-Brom-1 ,S-dihydrobenzo/q/thiophen^^-dioxid wurden in trockenem Chinolin gelöst. Die Chinolinlösung wurde mit 0,1 Mol Cupro_wcyanid versetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde zwischen 100 und 160⁰G etwa 6 bis 12 Stunden lang gehalten. Am Ende dieses Zeitabschnitts wurde das Gemisch in Wasser und konzentriertes Ammoniumhydroxid gegossen. Es wurde Benzol zugesetzt und das Gemisch solange gerührt, bis sich die Feststoffe gelöst hatten. Es wurde Ethylether zugesetzt und das Gemisch filtriert, um nicht gelöste Feststoffe zu entfernen. Die organische und die wäßrige Phase wurden voneinander getrennt und die wäßrige Phase verworfen. Die organische Phase wurde dann mit 6N Ammoniumhydroxid, 6N Salzsäure und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Nach Entfernen von Benzol-Ethylether erhielt man die Titelverbindung dieses Beispiels, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 9

4-Formyl-1,3-dihydrobehzo/c/thiophen

5 Äquivalente Lithiumtriethoxyaluminohydrxd wurden in 150 ml Ethylether nach dem in J.Am.Chem.Soc., 86, 1085 (1964) beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Lösung wurde bei einer Temperatur von etwa 0⁰C binnen etwa 15 Minuten einer Ethyletherlösung von.4-Cyano-1,3-dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid (1 Äquivalent), die bei etwa 0⁰C gehalten wurde, zugesetzt. Die Temperatur des Gemischs stieg auf etwa 10⁰C. Das Gemisch wurde weitere 60 Minuten bei etwa 0⁰C gerührt. Die Zugabe von 6N Salzsäure zerstörte den im Gemisch vorliegenden Komplex.

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Die organische und die wäßrige Phase wurden voneinander getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylether extrahiert. Die Etherfraktionen wurden vereinigt und mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser extrahiert. Es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether verdampft, wobei man 4-Formyl-1,3-dihydrobenzo/c/thiophen erhielt.

Beispiel 10 C£-Amino(1,3-dihydrobenzo/c7thien-4-yl)essigsaure

Etwa 16,5 g (0,1 Mol) 4-Formyl-1,3-dihydrobenζο/c/thiophen wurden in Methanol gelöst. Die Methanollösung wurde einer Lösung von 0,1 Mol Natriumcyanid und 0,1 Mol Ammoniumchlorid, in Wasser gelöst, zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit 6N Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureextrakte wurden auf Rückflußtemperatur 2 Stunden lang "erhitzt, filtriert und teilweise mit Ammoniumhydroxid neutralisiert, um die Aminosäure auszufällen. Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde filtriert, mit Ethylether und 95%igem Ethanol vorm Trocknen im Vakuum gewaschen.

Beispiel 11

OC-(tert.-Butoxycarbonyl) amino (1, 3-dihydrobenzo_c_7thien-4-yl) essigsaure

0,01 Mol c£-Amino(1 , S-dihydrobenzo/c/thien^-yl) essigsäurehydrochlorid wurden in einem Gemisch von gleichen

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Teilen Wasser und Dioxan gelöst. 0,01 Mol Triethylamin und 0,01 Mol tert.-Butoxycarbonylazid wurden dem Gemisch zugesetzt, das 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Dioxan wurde aus dem Gemisch verdampft, Ethylacetat zugesetzt und der pH-Wert der wäßrigen Phase durch Zugabe von 1N Salzsäure auf etwa 2,5 eingestellt. Die Phasen wurden voneinander getrennt und die wäßrige Phase ein zweites Mal mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt. Diese Extrakte, wurden .vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Ethylacetats erhielt man OCr (tert.-Butoxycarbonyl) amino (1 , S-dihydrobenzo/qZ-thien^-yl) essigsäure

Beispiel 12

CC-Amino(1,3-dihydrobenzo/c7thien-4-yl)essigsäure-2,2-dioxid

0,05 Mol OC~(tert.-Butoxycarbonyl)amino(1,S-benzo/c/thien^-yl) essigsäure wurden Chloroform zugesetzt und das Gemisch auf etwa 0⁰C abgekühlt. Binnen etwa 2,5 Stunden wurden 0,12 Mol in Chloroform gelöste m-Chlorperbenzoesäure dem Gemisch zugesetzt und auf .0⁰C gehalten. Nachdem die Zugabe der m-Chlorperbenzoesäure beendet war, wurde die Temperatur des Gemische von etwa 0⁰C auf etwa 20 bis etwa 25°C erhöht, etwa 18 Stunden lang gerührt und auf 0⁰C abgekühlt, um die m-Chlorbenzoe säure auszufällen, die von der Lösung abfiltriert wurde. Nach Entfernung eines Teils des Chloroforms fiel oC-(tert.-Butoxycarbonyl)amino{1,3-dihydrobenzo/c/thien-4-yl)-essigsäure-2,2-dioxid aus, das nach dem in Beispiel "4 beschriebenen Verfahren hydrolysiert wurde, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels erhielt.

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Beispiel Ί3

CC-Amino(1,3-dihydrobenzo/c7thien-4-yl)essigsäure-2-

ox id

Diese Oxidationsmethode wurde von der in Can.J.Chem., 51, 4082 (1973) beschriebenen Methode übernommen.

Eine Lösung von 0,12 Mol Natriummetaperiodat in Wasser wurde unter heftigem Rühren mit 0,11 Mol dir (tert.-Butoxycarbonyl) amino (1,3-dihydrobenzo/Q7"thien-4-yl) essigsäure versetzt. Dieses Gemisch wurde etwa 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang auf 0⁰C abgekühlt. Der Niederschlag, Natriumiodat, wurde abfiltriert, wonach das Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Extrakte wurden getrocknet und das Methylenchlorid abgedampft. Der rohe Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab oL~(tert.-Butoxycarbonyl)-amino (1, 3-dihydrobenzo/c_/thien-4-yl) essigsaure-2-oxid, •das nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hydrolysiert wurde und die Titelverbindung dieses Beispiels ergab. '

Beispiel 14

7-/2Amino (1 ,S-dihydrobenzo/c/thien-B-yl) acetyl7amino_7-3-

methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S^z-dioxid

5 mMol tert.-Butoxycarbonylamino(1,3-dihydrobenzo/c/-thien-5-yl)essigsäure-2,2-dioxid, 5 mMol tert.-Butylester von 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.OJ-oct-2-en-2-carbonsäure und 5 mMol N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst. Das Gemisch wurde 3 bis 4 Stunden lang bei Raum-

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temperatur (etwa 15 bis 20⁰C) gerührt. Die Ethylacetatlösung wurde dann mit 100 ml wäßrigem Hatriumbicarbonat, 100 ml 1N Salzsäure und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Verdampfen des Ethylacetats erhielt man 2,7 g (etwa 90 %) des gekuppelten Produktes, nämlich des tert.-Butylesters von 7-ZZ~(tert.-Butoxycarbonyl) amino-(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)acetylaminq7-3-methyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/4.2. 0j7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S^a-dioxid.

Ohne weitere Reinigung wurden 2,3 g des gekuppelten Produktes in 100. ml Trifluoressigsäure (TFA) unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und 30 Minuten lang bei 0⁰C gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur (15 bis 20⁰C) erwärmt uhd weitere 30 Minuten lang gerührt. Die TFA wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abgedampft, während die Temperatur der Lösung auf 25°C gehalten wurde. Der nach Verdampfen von TFA verbleibende Rückstand erstarrte durch Zugabe von Ethylether. Der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum über Nacht getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,2 g (etwa 100%) des TFA-Salzes von 7-/2^mino(1,S-dihydrobenzo^c/thien-S-yl)acetyl/amino/—3—methyl~8—oxo—5—thia—1—azabicyclo— Z5.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid, das in 75 ml Wasser und 75 ml Methanol gelöst wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von Amberlite IR 45-Harz auf 4,5 eingestellt. Dieses Harz wurde von der Lösung durch Filtration abgetrennt und das Wasser-Methanol-Gemisch abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert

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und der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an 7-//Amino(1,3-dihydrobenzo/q7thien-5-yl)acetyl/aminoJ-S-methyl-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-/4.2.07-oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid betrug 0,9 g {etwa 40 %); Schmelzpunkt 235 bis 238°C (Zers.)

Mikroanalyse	C	41	4	H	9	N	S	,66
Berechnet:	49,	79	4	,38	9	,60	14	,69
Gefunden:	48,			,61		,29	14
Beispiel 15

3-/}f(Acetyloxy) methyl7-7-/7äniino (1,3-dihydrobenzo/c/_ thien-5-yl) acetyl7'aminQ7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-Pi.2.0,7oct-2-en-2-carbonsäure-S² , S² -dioxid

5 mMol oC- (tert. -Bu toxy carbonyl) amino (1,3-dihydrobenzo-/c7-thien-5-yl)essigsäure-2,2-dioxid wurden in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, dem 5 mMol Triethylamin zugesetzt wurden. Die THF-Lösung wurde auf 0⁰C abgekühlt . und 5 mMol Isobutylchlorformiat wurden zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, um die Bildung des gemischten Anhydrids sicherzustellen. Eine Lösung von 5 mMol 3-ZT(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure und 6 mMol Triethylamin in einem Gemisch von 25 ml THF und 25 ml Wasser wurden einer Lösung, die das gemischte Anhydrid enthielt, zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 1 Stünde lang bei O⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur (15 bis 20⁰C) erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 120 ml Ethylacetat extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit 1N Salzsäure auf etwa 2,5 eingestellt. Die wäßrige Phase

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wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Magnesiumsulfats wurde das Ethylacetat entfernt, wobei man 2,3 g (etwa 80%) der gekuppelten Säure erhielt, nämlich 3-/"(Äcetyloxy) methy$- 7-/2"( tert .butoxycarbonyl) amino (1,3-dihydrobenzo/q7thien-5-yl)acety\/amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^ . 2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-S² , S² -dioxid. Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß nur eine Verbindung vorlag. Ohne weitere Reinigung wurden 2,2 g (3,7 mMol) der gekuppelten Säure in 50 ml kaltem (0°C) TFA gelöst. Die Lösung wurde bei O⁰C etwa 1 Stunde lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere 1/2 Stunde gerührt. Das TFA wurde auf einem Rotationsvakuumverdampfer abgedampft, während die Lösungstemperatur auf 25⁰C gehalten wurde. Der dabei entstehende Rückstand erstarrte durch Zugabe von Ethylether. Der Feststoff wurde abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Das rohe TFA-SaIz der gekuppelten Säure wurde in 100 ml Methanol gelöst, wonach 6N Ammoniumhydroxid zugesetzt wurde, bis der pH-Wert 4,5 betrug. Die Lösung wurde fast bis zur· Trockne eingedampft, Ethanol wurde zugesetzt und dann ein Teil des Ethanols durch Destillation entfernt, um jegliches Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Die Zugabe von Ether zur Ethanollösung verursachte das Ausfallen von 3-/lAcetyloxy)methyl/-7- £7ämino(1,S-dihydrobenzo/cZ-thien-S-yl)acetyl7aminq7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/3.2.0joct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid als weißen Feststoff. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, Schmelzpunkt 260⁰C. Die Gesamtausbeute betrug 1,3 g (etwa 70%). Eine Reinheit von 85 % wurde durch Hochdruckflüssigchromatographie angezeigt.

909837/GS.77

-H-

■""**" 2306843

Auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben wurde 7-Amino-3-/^>/*(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio/methylZ-e-oxo-S-thia-1 -azabicyclo/? . 2.0_7oct-2-en-carbonsäure anstelle von 3-/*(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure verwendet, wobei man 7-/ZAmino(1,3-dihydrobenzo/c7thien-5-yl)acetyl7amino_7-3-/2'"(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio7methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid erhielt; Schmelzpunkt 175 bis 180⁰C.

Beispiel 16

3-/~(Acetyloxy) methy]j^7-/7ämino (1,3.-dihydrobenzo/ä7-thien-5-yl)acetyl/aminoJ-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-/4.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-S² ,S² -dioxid

Nach der in der US-PS 3 252 973 beschriebenen Methode wurden 3 Äquivalente OC- (tert.-Butoxycarbonyl)amino (1,3-dihydrobenzo/c/thien-5-yl)essigsäure-2,2-dioxid in Wasser jelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxid auf 6,6 eingestellt. 1. Äquivalent 3-/lAcetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/bct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid wurden zugesetzt. Danach wurde dem Gemisch 1 Äquivalent Dicyclohexylcarbodiimid in Dioxan zugesetzt. Nach etwa 18 Stunden bei etwa 5"C wurde das Reaktionsgemisch filtriert und anschließend das FiItrat eingedampft. Die tert.-Butoxycarbonylgruppe wurde nach dem allgemeinen in der US-PS 3 657 232 beschriebenen Verfahren von .der· gekuppelten Verbindung entfernt, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels erhielt. .

909837/0577

Beispiel i 7

- et -Amino {1,3-dihydrobenzo/*cythien-5-yl) - ' acetyl7aminq7-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-S^a", S² -dioxid

0,01 Mol (D) -Ot-(tert.-Butoxycarbonyl)amino(1,3-dihydrobenzo/c7thien-5-yl)essigsäure-2,2-dioxid wurden mit einem geringen molaren Überschuß Thionylchlorid' unter Bildung des entsprechenden Säurechlorids umgesetzt. Eine Chloroformlösung von 0,05 Mol (D)-cuttert . -Butoxycarbonyl) amino (1,3-dihydrobenzo/c_7-thien-5-yl)acetylchlorid-2,2-dioxid wurden mit einer Chloroformlösung von 0,05 Mol 7-Am.ino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo^. 2. 0_7oct-2-en-2-carbonsäure und 0,05 Mol Trimethyl als Säureakzeptor bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 1 bis 3stündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wurde getrocknet und eingeengt. Nach Entfernen der tert.-Butoxycarbonylgruppe nach dem allgemeinen, in der US-PS 3 657 232 beschriebenen Verfahren und anschließender Neutralisierung des sauren Salzes erhielt man die Titelverbindung dieses Beispiels. Der Rückstand wurde nach dem allgemeinen Verfahren der US-PS 3 657 232 behandelt, um die tert.-Butoxycarbonylgruppe zu entfernen und dann zur Neutralisierung mit TFA behandelt, so daß man ein Produkt der Titelverbindung dieses Beispiels erhielt.

Nach den in den Beispielen 14, 15, 16 und 17 beschriebenen Verfahren lassen sich die nachstehend aufgeführten Cephalosporinderxvate aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien herstellen. ■ ·

909837/05??

7-Aminocephalosporin

3-[(A?cetyloxy)methyl ]-7-amlno-8~oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en —2-carbonsäure

7-A7nino-3-[[(5-methy1-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]· 8-0x0-5-thia-1-azabieye Ιοί 4.2.0]oct-2-en -2-carboy säure

7-_Am! no-3-[[ 1,3,4-thi ad iazol·

2-yl]thio]methy1]-8-oxo-5-

thla-l-azabicyclo[H,2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Aminosäure

α-( tert-Butoxycarbonyl)ami no-(l_i3-dihydrobenzo[c]thien-5-

yl)essigsäure-2,2-dioxid .

g-(tert-Butoxycarbonyl)amino-(l,3-dihydrobenzo[c1thien-5-

yl) essigsauTre-2 _r2-dioxiä

g-(tert-Butoxycarbonyl)amino-

(1,^-dihvdrobenzorclthien-5-

yl)essigsäure-2,2-dioxid

substituiertes 7-Aminocephalosporin

3[(& cety1oxy)methyl]-7-[[amino(1,3-dlhydrobenzo-[c]thien-5-y1)acetyl]amino]■ 8-oxo-5-thia-i-azabieyeΙοί! 4.2.0 loct -2 -ene-2-carbonsäure-S² _rS²-dioxid

7-[[A.mino(l,3-dihydrobenzo-[c]thien-5-yl)acetyl]amlno]-5-[[(5-methyl-l,3,4-thfadlazol-2-yl)thio]methy1]-8-oxo-ShllbilfHl

Syl oct-2-en -2-carbonsäure-. S² ,S²-dioxid

7-[[Amino(1,3-djhydrobenzo-[c]thien-5-yl)acetyl]amino] 5-[[l,3,4-thiadiazol-2-yl]-thio]methyl]-8-oxo-5-thia-l bllCHl

2-carbonsäure-S² __f ß^a-dioxid

7-Amino-3-[[(tetrazol-5-yl )-thio]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4.2.0]oct-2-en —2-

carbonsäure

g-( tert-Butoxycarbonyl)amino·

(l,3-dihydrobenzofc]thien-5-

yl)essig&äure-2,2-dioxid

' 7-[[Amino(1,3-dihydrobenzo-[c]thien-5-yl)acetyl]amino]-3-[[tetrazol-5-yl)thIo]- »si methyl]-8-oxo-5-thia-l-aza- ^⁰ bicycloΓ4.2.0loct-2-en-2- ^ carbonsäure-S²,S²-dioxid Q₀

7-Äminocephalosporin

7^ no-3-[ [1-methy 1 tetra zol-5-yi ).thlo3methyl]»8 5-thla-l-azabScyclo[4.2.03-oc t ~2 -en-2-carbonsäure

Aminosäure

α-( tert-Butoxycarbonyl)ami no-(l^-dihydrobenzofclthien-S-

yl)essigsäure-2,2-dioxid

substituiertes 7-Aminocephalosporin

7-[[4ml nojlj^y [c]thien-5-y1)acetyl Jaminc'J-5-[[3.-methyl tetrazol-5-yl )-thio]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4.2.0]oct-2-en 2-carbonsäure-S²,S²-dioxid

2-yt)thio]methy]]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-

2-en-2-carbonsäure

7mi>[[(5yl-l,3,H-oxadiazol-2-yl)thiojmethyl]-8-OXO-5-thia-1-azabinvcΙοί 4.2.0 loct-2-en-2~carbonsäure

7~4mino-3-[[(l,3,4~triazo!- 2-y1)thio]methyl3-8-0x0-5-thia-1-azabicyclof 4.2.03oct-

2-en-2-carbonsäure

α-( tert-Sutoxycarbonyl)ami no-(l^-dihydrobenzotclthien-S-

yl)essigsäure-2,2-dioxid·

g-( tert-'Sutoxycarbonyl )amino> (l^-dihydrobenzoCcJthSen-S-

yl)essigsäure-2,2-dioxid

g-( tert-Butoxycarbonyl)ami no-(l^-dihydrobenzofcjthien-o-

yl)essigsäure-2,2-dioxid

7-[[>ⁱ»mino)3_i3~dihydrobenzo-[clthien-5-y1)acetylJamino}-3-LC(l.3,4-oxadiazol-2-yl)-thio]methyl]-8-oxo-5-th|al-azabicyclo[4.2.03oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid

7-[[Amino(l_i3-dihydrobenzo-[clthien-5-yl)acetyl]amino-

^[[(Smethyll^i^oxadia zol-2-yl)thio]methyl1-8-oxo 5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S^a-dioxid

7-[[4mino(l,3-dihydrobenzo-[c]thien-5-yl)acetyl !amino] tC(Ai!l·)

3tC(,3Ay) %

thio]metnyl]-8-0x0-5-thia-1- ^₅

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en - cd

2-carbonsäure-S² ,S²-dioxid f^

7TAminocephalosporin

7-Amino-3-[[(5-methyl-l,5,4-triazol-2-yl)thio]methyl]-8-0x0-5-thla-1-azabicyclo^ [4.2.0]oct-2-en 2rcarbonsäure

to 7-Amjno-3-[[(l,2,3-triazol

ο 5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-

co thia-l-azabicyclo[4.2.0]-

oct^-en.-^-carbonsäure co

7-Jmino-^-methyl-8-0x0-5 thia-l-azabicyclof4.2.0] oc t -2 - en· -2-carbonsäure.

3-[(Acetyloxy)methyl]-7-

amino-8-oxo-5-thla-lazabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure

Aminosäure ·

<%-( tert-Butoxycarbonyl )amino-(l,3-dihydrobenzo[c]thien-5-

, yl)essigsäure-2,2-dioxid -

substituiertes 7-Aminocephalosporin

g-(tert-Butoxycarbonyl)amino-

(l,3"dihydrobenzo[c]thien-5-

yl)essigsäure-2,2-dioxid

(D)-g-(tert-Butoxycarbonyl) ami no(1,3-di hydrobenzo[clthien-4-yl) essigsäure-2,2-dipxid

(D)-g-(tert-Butoxycarbonyl) aminoil^-dihydrobenzoCcjthien-^-yl) essigsäure

[c]thien-5-yl)acetyl]amino]- 3-Ϊ[(5-methyl-1,3, 4-triazol-2-yl )thio)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-

2-en-2-carbonsäure-S²/S²-dioxid

7-[[Ami no(1,3-d i hydrobenzo-[c]thien-5-yl)acetyl]ami no]-3-[[(l,2,3-triazol-5-yl)-thiojmethyl1-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en -2-carbonsäüre-S^2:, S² -dioxid

7-[[(D)-a-4.mino(l,3-dihyd-obenzo[c]thien-4-yl)acstyl]-amino]-5-methyl-o-oxo-5-thia-l-azabicyclot^^.Ojoct- 2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxic¹

3-[(4cetyloxy)methyl]-7-[[(D)-a-amino(1,3-dihydrobenzo[c]thien-4-yl)acety1]-ami no]-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en -2-carbonsäure

to

SJD

crs co

7~Aminocephalosporin

7-Ami no-3-[[(5-methy1-1,3,4-th iad I azo1-2-yJ)thio]methy1]■ 8-OXO-5-th i a-1-azab i eye 1o-[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure

7-Amino-3-[[(l,3,4-thiadia-

zo1-2-yl)thio]methyl3-8-oxo-

5-thia-l-azablcyclo[4.2.03-

oct-2-en.~2-carbonsäure

ino-3-[f(tetrazol-5-yl)-thio]methylj-8-oxo-5-thia-1-azabI eye1of4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

743|:(;(_i3,i zol-2-yl)thio]methyl]-8-0x0-5-thia-1-azabieye1o-[4.2,0]oc t-2-en.-2-carbon-

säure

Aminosäure

α-( tert-Butoxycarbonyl)amino~ (l^-dihydrobenzofcjthien-^-

yl)essigsäure-2,2-dioxid

g-( tert-Hutox'vcarbonyl )amino-(l.3-dihydrobenzo[c]thien-4-

γ1)essigSäure-2,2-dioxid

(D)-q-(tert-Butoxycarbonvl)-ami no(1,3-d ihydrobenzofc]-thien-4-yl) essigsäure-2-oxid

g-(tert-Sutvoxycarbonyl)amino· (l^-dihvdrobenzofcjthien-H-

yl)essigsäure-2,2-dioxid

substituiertes 7- ■-·
Äminocephalosporin

7- f [Am\ no( 1,3-di hydrobenzo-[e]thien-4-yl)acetyl3amino]= 3-C [(5-methyl -1,3,4- thi ad jazol-2-yl)thiojmethy11-8-oxo-5-thia-l-a2abicyclo[4.2.0}-oct-2-er»' -2- carbonsäure-S² _JS²-dioxid

7-[[4mi no(1,3-d ihydrobenTofc]thlen-4-yl)acetyl]aminoj- ^[[(!^^hidil)

^[[(!^,^thiadiazol^yl) thioimethyl]-8-oxo-5-thia-l- ' azab!cyclo[4.2.0]oct-2-en. - .V 2-carbonsäure-S²,S²-dioxid A.»

7-[[(D)-a-.i/nino(l,3-dihydro- ' benzo[c]thien-4-yl)acetyl]-amino]-3-[f(tetrazo1-5-yl)-thiQ]methyl]-8-oxo-5-thia-lazablcyclo[4.2.0loct-2-»en 2-carbonsäure-S²-oxid

7- [ [Am no( l, 3-di hydrobenzo^· [c]thien-4-yl)acetyljams no]«κ: 3f(l34dI)

3tf(»3,l2yl)
thio]methyΠ-8-0x0-5-thia-l azabicyclo[4.2.0]oct-2-en .-

2-carbonsäure-S²,S²-dioxid

7-Aminocephalosporin

7-Amino-3-[[(5-methyl-l_i3_i ¹*- oxadiazol-2-yl)thio]methyl]-8-0x0-5-thIa-I-azabJ eyelofty.2.0]oct-2-en ^-carbon-: --· säure

7-/t.minö-3-[[(l,3,4-triazol-

2-yl)thio]methyl]-8-oxo~5-thia-1-azabicvclo[4.2.0]- oct-2-en.-2-carbonsäure

743[[5γ,5 triazol-2-y1)thio]methyl] 8-0x0-5-thia-1-azabieyelo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäüre

5-y])thio]methyl]-8-0x0-5 thia-1-azabieyelo[4.2.03-oct-2-en -2-carbonsäure

Aminosäure

α-(tert-Butoxycarbonyl)amino-(l,3-dihydrobenzo[c]thien-4-

yl)essigsäure-2,2-dioxid

α-(tert-Butoxycarbonyl)amino-(l^-dihydrobenzoCcJthien-^-

yl)essigsäure-2,2-dioxid

g-( tert-Butoxycarbony])amino-(l,"5-dibydrobenzo[c]thien-4-

yl)essigsäure-2,2-d±oxid

a-( tert-Butoxycarbonl)amino-(l^-dihydrQbenzoCcJthien-H-

11)essigsäure-2,2-diox±d

substituiertes 7-Aminocephalosporin

7-[[4mino(3,3-dihydrobenzo-[c]thien-4-yJ)acetyl]aminnj ■ 3-f[(5-methy 1-1,3,4-cxadfazol-2-yl)thio]methyl}-8-oxo· 5-thia-1-azabieyelo[4.2.0]-oct-2-en- -2-carbonsäure-S² ,S²-dioxid

7-[[/|mino( 1,3-dihydrobenzo-[c]thien-4-yl)acetyl Jamino]· 3-[[(l,3^-triazol-2-yl)-thio]methyl]-8-oxo-5-thia-l azabicyc1o£4.2.0_loct-2-en^ -2-carbonsäure-S²,S^z-dioxid

7-[[>lmino( l,3"dlhydrobenzo-[c]thien-4-yl)acetyl]amino]-3-[[(5-methy1-1,3,4-triazol-2-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäur-5-S²,S²-dioxid

7-[[4mino(1,3-dihydrobenzo-[c]thien-4-yl)acetyl ]amino]

3-iC(3.2>3-triazoI-5-yD-i]h]8hi

]y]
azabicyclo£4.2.0]oct-2-en 2-carbonsäure-S² ,S²-dioxid

7-Aminocephalosporin

7
8

7y3y 0x0-5-· thia-1-azab ί eye 1 o [^.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-S^a,S²-dioxid

3-[(4cetyloxy)methy1]-7~ iheiS

ο thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-erv2-carbonsäure .

ra S^a,S^a-dioxid

74mino7methoxy3methy Ö-oxo-S-thia-l-azabicyclo

[H.2.0]oct-2-en -2-carbonsäure~S^a ,S² -dioxid,

3[

ami ^yS thia-l-a2abicyclo[H.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure~ S²,S^a-dIoxid

Aminosäure

α-(tert-Butoxycarbonyl)ami no-(l.3-dihydrobenzo[c]thien-l*-

yl) essigsäure-2,2~dioxid

α-(tert-Butoxycarbonyl)amino-(l.3-dihydrobenzo[c]thien-H-y1)essigsäure-2,2-dioxid

a-(tert-dutoxycarbonyl)amino-

(lj3"dihvdrobenzo[c]thien-5-

yOessigsäure-2,2-dioxid -

a-(tert-Sutoxycarbonyl)amino· (l,3-dihydrobenzo[clthien-5-yI)essigsäure-2,2-dioxid ,

substituiertes 7-Aminocephalosporin

7-[[Am!no(1,3-dihydrobenzo-[c]thien-4-y1)acetyl)ami no]· 7-methoxy-3-methyl-8-0x0-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en -2-carbonsäure-S^a,S²-dioxid

3-[(4cetyloxy)methy1]-7-[[ami no(ij^-dihydrobenzofc]· thien-H-yl)acetyl]amino]-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicvclo[H,2.0]oct-2-en -. 2-carbonsäure-S^a,S²-dioxid

7-[[Amino(1,3-dihydrobenzo-[c]thien-5-y1)acetyl]amino]-7-methoxy-3-methyl-8-0x0-5-thia-l-azabicvclo[4.2.0]-ott-2-en-2-carbonsäure- ·, S²,S^a-dioxid

3-[(4cetyloxy)methyl]-7~ [faminq(1,3-dihydrobenzo[c]-thien-5-yl)acetyl]amino]~7-methoxy-o-oxo-5-thia-i-aza- ^^ bicyclo[4.2.01oct-2-en -2- ^° carbonsäure-S² , S²-dioxid ^j^

7-AminOcephalosporin

3[(A cetyloxy)methyl]-7-amino-e-oxo-fi-thia-l-azabi cyclop.2.0]oct-2-en -2-

'carbonsäure

Aminosäure

α-( tert-Butoxycarbonyl)amino· (1,~2-ό\ hvdrobenzo[c] thi en-5-y ·)

essigsäure

. substituiertes 7-Aminocephalosporin

3[( cetyloxy)methy1 ]~J-[[ami no( ί ^"^ihy^robenZo^c]-thien-5-yl)acetyl]amino]-8-0x0-5-thia-l-azabieyelo-[H.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

co 3- [(Acetyl oxy )me thy 1] -7-oamino-8-oxo-5-thia-l-aza-^CDb«cvclo[4.2.0]oct-2-en -2-

^ carbonsäure-tert.-butyl-
^j ester.

7Αι3[[(5γ,3^
^thiadiazol-2-yl)thio]methyl]
8-0x0-5-thi a-l-azab j eyelo-[4.2.0]oct-2-en -2-carbonsäure

α-(tert-Sutoxycarbonyl)ami no-(l,3-dihydrobenzo[c]thien-5-

yl) essigsäure-2-oxid

α-( tert-Sutoxycarbonyl)amino-

(l,3-dihydrobenzo[c1thien-5-

yl)essigsäure-2-oxid 3-[(4cetyloxy)methyl]>7~ [[ami no(ί,3'dihydrobenzo[c]-thien-5-yl)acetyl]amino]-8-0x0-5-thia-l-azabieye1o-[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säure-S²-oxid

7-[[Amino(l,3-dihydrobenzo-[c]thien-5~yl)acetyl]ami no]· 3-[[(5-methyl-l,3i4-thiaüia· zol-2-yl)thio]methyl1-8-oxo-5-thia-l-azabicyclofH.2.0]-oct-2-en-carbonsäure-S²-oxid

CD O CD OO

■" .- 57.

Beispiel 18

7-/*/Amino (1,3-dihydrobenzo/c_7thien-5-yl) acetyl/amino?- 3-/Π 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio7methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.o7oct-2-en-carbonsäure-S²,S²-dioxid

Dieses Verfahren basiert auf dem in J.Antibiotics, 23, 131 (1970) beschriebenen Verfahren. Etwa 0,03 Mol 3-ZlAcetyloxy)methyl7-7~/2amino(1,3-dihydrobenzoic/thien-5-yl) acetyl7aminQ7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/1.2. Qj7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid, etwa 0,03 Mol Natriumbicarbonat und etwa 0,03 Mol (1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiol wurden in 200 ml eines Phosphatpuffers gegeben, wobei der pH-Wert etwa 6,5 betrug. Das Gemisch wurde auf etwa 60⁰C 5 bis 7 Stunden lang erhitzt. Am Ende dieses Zeitabschnitts wurde der pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf etwa 4 bis 6 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Ber Extrakt (Ethylacetatphase) wurde mit Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Ethylacetats erhielt man ein festes Material, nämlich 7-/T_-AmInO (1,3-dihydrobenzo-

-3-ZZX1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-1 -azabicyclo/? . 2. Oj7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid.

Nach dem Verfahren des Beispiels 18 und unter Verwendung des entsprechenden heterocyclischen Thiols anstelle von (1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thioi wurden nachstehende . Produkte hergestellt.

9 0 9 8 3 77 0 5 7 7

3- (Acetyloxy)methyl-der-ivat

3-[(Acetyloxy)methyl]-J-[[ami no-(1,3-dihydrobenzo(c]thien-5-yl)· acetyl]ami no]-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo[H.2.0]oct-2-en r-2-

carbonsäure-S^z,S²-dioxid

3-[(4cetyloxy)methyl]-7-[[ami noil, 3-d ihydrobenzo[c] thien-5-yl)■ acetyl]amino]~7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.01oct-2-

en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid

3-[(A cety 1 oxy)methyί]-7-[[ami no-(l,3-dihydrobenzo[c]thien-4-yl)■ acetyl]ami no]-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo[^.2.0]oct-2-en -2-carbonsäure-S²,S²-dioxid

3[(4 cetyloxy)methyl]-7-[[amino-(l,3-dihydrobenzo[c]thien-4-yl)■ acetyl]amino]-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclor^.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure-S²,S²-d i ox i d

Thiolheterocyclus

5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiol

1-Methyltetrazol-5-ylthiol

1, 3*k-Oxadiazo 1-2-y1 thiol

Produkt

7-[[Ami no(1,3-d i hydrobenzo[c]-thien-5-yl)acetyl]amino]-3-[[(5-methyl-l,3_J4-thiadiazol-2 yl )thio]methyl]-8-oxo-5-r.hia-3 azab«cvclo[4.2.0loct-2-en -2-carbonsäure-S²,S²-dioxid

7"C [Amino(1,3-dihydrobenzo[c]-thien-5-yl )acetyl ]ami no] -¹J-methoxy-3-[[l-methyltetrazol-5-yl)thio]methyI]-O-oxo-5-thia l-azabicvclo[¹i.2.0]oct-2-en -2 carbonsäure-S² ,S²-dioxid _. _

7[[^ino(l,3-dihydrobenzo[c]-thien-U-yl)acetyl]amino]-3-[[(li3>^-oxadiazol-2-yl)thio]-methy1]-8-0x0-5-th i a-1-azab icvclo[4.2.0]oct-2-en -2-carbonsäure-S²,S²-dioxid

l,3^-Triazol-2-ylthiol ·

7~[[-Ami no( !^"dihydrobenzofc]-thien-H-yl)acetyl)amino]-7-methoxy-3-[[(l,3,^ί^-tΓiazol-2-yl )thio]methyl]-8-oxo-.5-thia-lazabicyclo[4.2.C]oct-2-en -2-carbonsäure-S²,S²-dioxid

IK) CD

CD KB OO

3- (Acetyioxy) ntethy !derivat

5- [(Acetyl oxy )methy1 3~7~[[amino· (l,5-dihydroben2o[c]thien-5-yl)· acetyl )amino]-8~oxo~5"-thia-lazabicyc1o[4.2.0loct-2-en —2-carbonsäure-S²-oxid

3-[(Acetyloxy)methy13-7-[[ami no-

Thiolheterocyclus

S-Methyl-l^^-oxadiazol 2-ylthioi

Produkt:

(^ytlSy acety1]amlno]-8-oxo-S-thi a-1-azabicyc1o[4.2.0]oct-2-en« -2-

carboxisäure

1-Methyltetrazol-5-ylthiol

TCfAnijJyf thlen-5-yl)acetylJamino]-3-[[(5-methyl-l_#3,¹f-oxadiazol-2-yl)thio]methyl]-8-oxo.-5-thia-l azablcyclot.H^.Ojoct-S-en -Z-carbonsäure-S²-oxid

7-[[Ατηίηο( l^^dihyt thien-5-yl)acetyljamino]-3-[[(l-methyltetrazol-5-yl)thio3 methyl l-e-oxo-lg-thia-l-azabi cyclo[4.2,0loct-2-en -2-carbonsäure

CD O CJ) CD -F-U3

- to-

Beispiel 19

3-ZlAcetyloxy)methyl-7-/2ämino(1,3-dihydrobenzo/c7-thien-5-yl) acetyl7amino,7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclq-/1.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-S^a ,S²-dioxid^-amino-S-methylbutyryloxymethylester

Eine Suspension von 5 g 3-£"(Acetyloxy)methyl7-7-/2amino-(1 , S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl) acetyiyaminQT-S-oxo-S-'-thia-i -azabicyclo/3 . 2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-S² , S² dioxidnatriumsalz und 8,5 g N-tert.-Butoxycarbonyl-L-valinchlormethylester, der nach dem allgemeinen Verfahren der DE-OS 2 236 620 hergestellt worden war, wurden in 100 ml Dimethylformamid vermischt und 72 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und wäßrigem Bicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Der Ethylacetatteil wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man den. 3-^T(Acetyloxy)methyl7-7-/7ä.mino(1,3-dihydrobenzo/c7-thien-5-yl)acetyl/aminq/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- £A.2. 0jOct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid-N-tert.-butoxycarbonyl-Z-amino-S-methyl-butyryloxymethylester erhielt, von demVSchutzgruppe nach üblichen Verfahren entfernt werden kann unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels.

Beispiel 20

3-/lAcetyloxy)methyl/-7-/2^ⁱⁿi^no Π ,S-dihydrobenzo^jc/thien- ' 5-yl) acetyl/amino^-S-oxo-S-thia-i -azabicyclo/5.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxidpivaloyloxvmethylester

3 g des Natriumsalze's von 3-ZT(Acetyloxy)methy:iJ''-7-ZZämino (1 _r s-dihydrobenzo/c/thien-S-yl) acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/3.2.0_7oct-2-en-2-carbonsaure-S² , S² dioxid wurden etwa 40 ml trockenem Dimethylformamid (DMF)

9098 37/0 577

29Q6843

zugesetzt und etwa 30 Minuten lang gerührt. Dann wurden 4,0 ml Chlormethylpivalat in 5 ml DMF zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Der Ethylacetatanteil wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei man 3-^(Acetyloxy)methyl/-7-/2ä^mino~ (1,S-dihydrobenzo/cJthien-S-yl)acetyl7amino7-8-oxo-5-thia 1 -azabicyclo/1.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-S² , S² -dioxidpivaloyloxymethylester erhielt.

Auf die gleiche Weise unter Verwendung von ausreichenden Mengen an Chlormethylacetat, Chlormethylpropionat und Chlormethylbutyrat anstelle von Chlormethylpivalat wurden

folgende Verbindungen hergestellt:

3-£lAcetyloxy)methyl7-7-/"/ämino(1,3-dihydrobenzo/q7-

thien-5-yl) acetyl7amino_7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-

Γ4 .2.Q7oct-2-en-2-earbonsäure-S²,S²-dioxidacetyloxymethyl

ester;

3-/"(Acetyloxy)methyl/-7-/2ä^mino C r 3-dihydrobenzo/*o7thien-5-yl) acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/1.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxidpropionyloxymethy!ester

3-/*{Acetyloxy) methyl/-7-/Zämino (1,3-dihydrobenzo/c7-

thien-5-yl)acetyl/amino^-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo-

/4.2.0^oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-diöxidbutyryloxy-

methylester.

Beispiel 21

3-/*(Acetyloxy) methyl7-7-/iramino {1, S-dihydrobenzo/o/thien-5-yl) acetyl7aniino7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/4.2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid-p-(pivaloyloxy? benzy!ester

6,6 mMol des Natriumsalzes von 3-/*{Acetyloxy)raethyU-7-/^amino(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)acetylJaminoJ-S-oxo 5-thia-1-azabicyclo/4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-

9098 3 7/0577

dioxid wurden unter Rühren 35 ml Dimethylformamid (DMP) zugesetzt. Danach wurden 2 Äquivalente p-(Pivaloyloxy)benzylalkohol zugesetzt und das Gemisch auf O⁰C abgekühlt. Diesem Gemisch wurden 7,2 mMol Dicyclohexyl'-carbodiimid in 7,5 ml DMF zugesetzt. Das Rührsiwurde bei 0⁰C 1 Stunde lang und bei Raumtemperatur weitere 4 Stunden lang fortgesetzt. Durch Filtration wurde der in der Reaktion sich bildende Dicyclohexylharnstoff entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, sorgfältig mit Wasser gewaschen und die organische Phase getrocknet und abfiltriert. Nach Verdampfen des Ethylacetats erhielt man 3-/"(Acetyloxy)methyl7-7-/2amino(1,3-dihydrobenzo/o7thien-5-yl) acetyl7amino.7-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo/^ . 2. (i7bct-2-en-2-carbonsäure-S² , S² -dioxidp-(pivaloyloxy)benzylester.

Auf die. gleiche Weise unter Verwendung von ausreichenden Mengen an p-(Acetyloxy)benzylalkohol, p-(Propionyloxy)-benzylalkohol und p-(Valeryloxy)benzylalkohol anstelle von p-(Pivaloyloxy)benzylalkohol erhielt man folgende Verbindungen:

3-/"(Acetyloxy) methyl-7-/"/amino {1,3-dihydrobenzo/q/-thien-5-yl) acetyl/aminoJ-S-oxo-S-thia-i -azabicyclo-/3.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid-p-(acetyloxy)-benzylester;

3-/"(Acetyloxy) methyl7-7-/2"amino (1,3-dihydrobenzo/c/-thien-5-yl) acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1 -azabicycloß.,2.07oct-2-en-2-carbonsäure-S² ,S²-dioxid-p-(propionyl) oxy)-benzylester bzw.

3-/"(Acetyloxy)methyl7-7-//amino(1,3-dihydrobenzo/c/-thien-5-yl)acetyl/aminqZ-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-/3.2.0_7/oct-2-en-2-carbonsäure-S², S² -dioxid-p- (valeryloxy) benzylester.

909837/0577

Beispiel 22

3-^"(Acetyloxy)methyl7-7-/2ämino (1 _f3-dihydrobenzo/c7-thien-5-yl)acetyl/aminoZ-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo- £Ά .2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S^a ,S²-dioxid-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminome thy !ester -

.725 mg (2,5 mMol) des Natriumsalzes von 3-/"(Acetyloxy)-methyl7-7-/£ämino(1,S-dihydrobenzoZq/thien-S-yl)acetyl7-aminq7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/1.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-S² ,S²-dioxid in 50 ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur mit 375 mg (2,5 mMol) N-Chlormethyl-N-methylurethan 1 Stunde lang behandelt. Das Gemisch wurde vorsichtig in Eiswasser gegossen und der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 3-ÜT(Acetyloxy) methyl7-7-/7amino (1,3-dihydrobenzo/c.7~ thien-5-yl) acetyl/aminoZ-S-oxo-S-thia-i'-azabicyclo- £4.2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-S² , S² -dioxid-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomethy!ester erhielt.

Wenn in vorstehendem Verfahren eine entsprechende Menge von N-Methyl-N-propionylaminomethy!chlorid, N-Butyrylaminomethylchlorid und N-Acetylaminomethylchlorid anstelle von N-Chlormethyl-N-methy!urethan verwendet wird, erhält man folgende.Verbindungen;

3-/~{Äcetyloxy) methyl·?-7-/Camino (1,3-dihydrobenzo/c7~ thien-5-yl) acetylJaininqZ-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-/Ά.2.07oct-2-en-carbonsäure-S²,S²-dioxid-N-methyl-N-propionylaminomethy!ester;

909837/0577

— se* —

3-/"(Acetylcxy) methy]^-?-/^¹¹¹*³¹⁰ (1,3-dihydrobenzq/cjthien-S-yDacetyl/aminoJ-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo- j\.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid-N-butyrylaminomethylester bzw.

3-/~(Acetyloxy) methyl7"-7-/7amino (1, S-dihydrobenzo/cJthien-

5-yl)acetyl7amino7-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo/3.2.Oj-

oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid-N-acetylaminomethyl-

ester.

Die Substituentengruppe an der 7-Aminogruppe des Cephalosporinkerns kann entweder Amino(1,S-dihydrobenzoycJthien-5-yl)acetyl oder Amino(1,3-dihydrobenzo/s7thien-4-yl)-acetyl sein, wie in den Beispielen 15, 16, 17 und 18
veranschaulicht wird.

Beispiel 23

{1,3-dihydrobenzo/q7thien-5-yl)essigsäure

Das Trennmittel, Binaphthy!phosphorsäure (BPA), wird in Tetrahedron Letters, 1971, 4617 beschrieben.

Ein racemisches Gemisch von (D,L)-oC -Amino{1,3-dihydrobenzo2q7thien-5-yl)essigsäure wurde nach dem Verfahren des Beispiels 7 hergestellt. 14 mMol des racemischen Ge mischs wurden mit 10 mMol (+)-Binaphthylphosphorsäure (BPA) und 4 mMol Salzsäure in 25 ml Methanol behandelt. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf 0⁰C fiel das Salz, das sich zwischen (+)-BPA und D-Q£-Amino(1,3-dihydrobenzo/q/-•thien-5-yl)essigsäure gebildet hatte, aus und wurde abfiltriert.

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5,1 mMol des BPA-D- OC-amino(1,3-dihydrobenzo/q/thien-5-yl)essigsäuresalzes wurden in 50 ml Methanol aufgeschlämmto 5,1 mMol Natriumacetattrihydrat wurden zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluß behandelt. Die heiße Lösung wurde filtriert und der Feststoff mit heißem Methanol gewaschen, wobei man D-c£- Amino(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)essigsäure erhielt.

Nach vorstehendem Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Mengen an (D,L) τ c£-Amino (1, 3-dihydrobenzo,/c,7-thien-5-yl) essigsäure-2-oxid, (D,L) - c£-Amino(1,3-dihydro-r benzo/q/thien-5-yl)essigsäure-2,2-dioxid, (D,L)-C£- Aminod ,3-dihydrobenzo^c7thien-4-yl) essigsäure, (D,L)-0£-Amino(1 _t 3-dihydrobenzo/q7thien-4-yl)essigsäure-2-oxid und (D,L) -OC~^Amiⁿ°C ,3-dihydrobenzo/c/thien-4-yl) essigsäure-2,2-dioxid anstelle von (D,L)- c^-Amino(1,3-dihydrobenzo/q7thien-5-yl)essigsäure erhielt man folgende (D)-Isomeren:

(D) - cC-Amino(1,3-dihydrobenzo/c7thien-5-yl)essigsäure-2-oxid?

(D)- c(-Amino(1,3-dihydrobenzo/c/thien-5-yl)essigsäure-2,2-dioxid;

(D) τ %_-Amino (1 ,S-dihydrobenzo/c/thien^-yl) essigsäure; (D) - q(/-Ämino (1,3-dihydrobenzo/c/thien-4-yl) essigsäure-2-oxid bzw.

(D) -oC~Amino (1,3-dihydrobenzo/b7"thien-4-yl) essigsäure-2, 2-dioxid.

Eine typische Salbe kann folgende Zusammensetzung haben:

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3-/f(Acetyloxy)methyl/-7-//[ämino-(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)- acetyl/aminoZ-S-oxo-S-thia-iazabicyclo/3.2.0/oct-2-en-2-

carbonsäure-S²,S²-dioxid 50 mg/kg der Salbe

Hydrophile Base

Cetylalkohol 15 %

gebleichtes Wachs 1 %

Natriumlaurylsulfat ■ 2 %

Propylenglykol 1o %

Wasser · 72 %

Das Cephalosporinderivat wurde einer geringen Menge Wasser zugesetzt und in die Base eingearbeitet, so daß 1 g des Produktes 50 mg des wirksamen Cephalosporinderivates enthielt.

Die tägliche Dosis des Wirkstoffs kann zwischen 1 mg und etwa 500 mg liegen. Die genaue Menge hängt von der Größe des Patienten, des Alters und der Art der Infektion ab.

Eine typische Tablette kann folgende Zusammensetzung haben:

(1,3-dihydrobenzo/c/thien-5-yl) acetyl7aminq7-3-/"£(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiq7methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2. Ojoct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid 50 mg

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Lactose, UbP 250 mg

•Maisstärke, USP 50 mg

Maisstärke, USP (als 10%ige 5 mg

Stärkepaste)

Calciumstearat 2 mg

Das Cephalosporinderivat, die Lactose und die Maisstärke wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 1,41 mm gegeben. Das gesiebte Material
wurde mit weiterer Maisstärke als 10%ige Stärkepaste
und Calciumstearat vermischt. Unter Verwendung eines
konkaven Standardstempels mit einem Durchmesser von 8 mm lassen sich Tabletten geeigneter Größe herstellen.

Eine typische parenterale Lösung kann folgende Zusammensetzung haben:

3-^Acetyloxy) methyl7~7- ^2amim> (ι_f 3-dihydrobenzo/c/thien-5-yl)acetyl7aminQ/-8-oxo-5-thia~ 1-azabicyclo/^.2.0/oct-2-en-2-

carbonsäure-S²,S²-dioxid 1^Og

weißes Bienenwachs 1,ο g

Erdnußöl, aufzufüllen auf 10,0 cm³

Das Wachs wurde in einem Teil des Erdnußöls geschmolzen, und anschließend wurde das restliche öl dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 150⁰C 2 Stunden lang unter
Verwendung von trockener Hitze sterilisiert. Unter sterilen Bedingungen wurde das Cephalosporin dem Wachs-öl-Gemisch zugemischt, in eine Ampulle getan und die Ampulle versiegelt. Für den Gebrauch wird der Inhalt der Ampulle mit

909837/0577

-fcg-

10 cm³ reinem Wasser verdünnt und geschüttelt. Jeder cm³ enthält 50 mg der Cephalosporinverbindung.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η 0, 1 oder 2, R₁ und R_ Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, Alkanoyloxy oder heteroeyclisches Thio und R^ Wasserstoff bedeuten und der 1,3-Dihydrobenzo/c/-thiophenring in 4- oder 5-Stellung substituiert ist.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, worin η 2, R^, R~ und R. Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, Alkanoyloxy oder den heterocyclischen Thiorest bedeuten und die Substituierung des 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophenrings sich in der 5-Stellung befindet.

Für: Richarüson-Merrell Inc Wilton,. Coriri/. , V.St'.A.

Dr. H. J ."Wo Iff Rechtsanwalt

909837/0577

Claims (2)

1. worin η 0, 1 oder 2 bedeutet, die Substituierung am 1,3-Dihydrobenzo/^ c_/thiophenring in der 4- oder 5-Stellung erfolgt, R. Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Niederalkanoylrest mit 2 bis 5 C-Atomen oder einen geraden oder verzweigten Niederalkoxycarbonylrest, worin der Alkoxyteil 1 bis 4 C-Atome aufweist, R- Wasserstoff oder Methoxy, R_ Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Niederalkanoyloxyrest mit 2 bis 5 C-Atomen, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, S-Methyl-i^^-thiadiazol^-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-S-ylthio-, 1 ,S^-Oxadiazol^-ylthio-, -5-Methyl-1 ,3 ,4-oxadiazol-2-ylthio-, 1,3,4-Triazol-2-ylthio-, 5-Methyl-1,3,4-triazol-2-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest und R» Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkanoyloxymethylrest, worin der Alkanoylteil gerade oder verzweigt ist und 2 bis 5 C-Atome aufweist, einen Alkanoylaminomethylrest, worin der Alkanoylteil ge-

   90D837/0577

   rade oder verzweigt ist und 2 his 5 C-Atome aufweist und das Aminstickstoff mit einem geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit ' bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest, worin der Alkoxyteil gerade oder verzweigt ist und 1 bis 4 C-Atome aufweist und das Aminstickstoff mit einem geraden oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen p-(Alkanoyloxy)benzylrest, worin der Alkanoylteil gerade oder verzweigt ist und 2 bis 5 C-Atome aufweist oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest bedeuten, worin der Alkanoylteil 2 bis 15 C-Atome aufweist und der Aminstickstoff mit einer geraden oder* verzweigten Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch T, worin η 2 bedeutet.

   3. Verbindung nach Anspruch 2, worin die Substituierung des 1 , 3-Dihydrobenzo/_ c_/thicphen-2 , 2-dioxidringsystems sich in 5-Stellung befindet.

   4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R^ Wasserstoff bedeutet .

   5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R₂ Wasserstoff bedeutet.

   6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R₂ Methoxy. bedeutet.

   7. Verbindung nach Anspruch 2, worin die Substituierung des 1,3-Dihydrobenzo/~c_7thiphen-2,2-dioxidringsystems sich in 4-Stellung befindet.

   909837/0577

   8. Verbindung nach Anspruch 7; worin R₁ Wasserstoff bedeutet»

   ο Verbindung nach Anspruch 8, worin R₂ Wasserstoff bedeutet O

   10„ Verbindung nach Anspruch 8, worin R~ Methoxy bedeutet»

   11. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   worin R„ Wasserstoff oder Methoxy und R„ Wasserstoff Acetyloxy oder einen (5-Methyl-.1,3 ,4-thiadiazol-2-yDthiorest bedeuten oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   12. 7-/7Ämino(1,3-dihydrobenzo/c/thien-5-yl)acetyl/aminpj-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S^a-dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. ·

   13. 3-£"(Acetyloxy) methy^J-T-Zif^amino {1 ,3-dihydrobenzo-/cjthien-5-yl)acetylJaminoJ-e-oxo-S-thia-T-azabicyclo/l * 2 .Ojoct^-en^-carbonsäure-S² ,S² -dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   §09837/G571

   . 7-//Amino(1,S-dihydro/c/thien-S-yl)acetyl/amino7" 3-/Z"{5-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazoI-2-yl) thiq7methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   15. l-££km±no(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)acetyl7-amino7-7-methoxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4 .2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-S² , S² -dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   16. 3-^(Acetyloxy)methyl7-7-/Zämino(1,3-dihydrobenzo- £g]thien-5-yl)acetyl/aminoJ-T-methoxy-S-oxo-S-thia-1 -azabicyclo^ . 2. Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S² , S² dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   17. 7-/.7Amino(1 ,S-dihydrobenzo/^thien-S-yl) acetyl/-amino7-7-methoxy-3-/^'(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiq7methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2. Ojoct-2-en-carbonsäure-S^,S²-dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   18. Verbindung nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel

   9098 3-7/0 57 7

   worin R₂ Wasserstoff oder Methoxy und R^ Wasserstoff,, Acetyloxy oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl bedeuten oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   9. 7-/rZAmino {1,3-dih^drobenzo/c/thien-4-yl) acetyl/-amino7-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.Qjoct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 18 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   20. 3-/~(Acetyloxy) methYlJ-1-ffamxno (1,3-dihydrobenzo-/c/thien-4-yl)acetyl/aminq7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4 . 2.0_7oct-2-en-carbonsäure-S² ,S² -dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 18 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   21. 7-/Z&mino(1,3-dihydrobenzo/q7thien-4-yl)acetyl7aminq7-' 3-ZT(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio/methyl7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo./!:. 2 .Q.7oct-2-en-carbonsäure-S²,S²-dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 18 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   22. 7-/7Ämino(1,3-dihydrobenzo/q7thien-4-yl)acetyl/-aminoJ-T-methoxy-S-methyl-e-oxo-S-thia-i-a'zabicyclo/3.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid,

   eine Verbindung nach Anspruch 18 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   9Ö9837/Ö577

   23. 3-/(Acetyloxy)methyV-7-/2ämino(1 ,3-dihydrobenzo- ^c/thien-4-yl) acetylVamincy-y-inethoxy-S-oxo-S-thia-1 -azabicyclo/?. 2. o7oct-2-en-2-carbonsäure-S² ,S"¹- -dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 18 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   24. 7-/7Ämino(1,3-dihydrobenzo/~c7thien-4-yl)acetyl/-amino/-7-methoxy-3-/7"(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl) thio_/methyl/-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/4 .2 .0/-oct-2-en-2-carbonsäure-S²,S²-dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 18 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   25. Verbindung in Form einer Base der allgemeinen Formel

   worin η 0, 1 oder 2 bedeutet, das 1,3-Dihydrobenzo-/c/thiophenringsystem in der 4-oder.5-Stellung substituiert ist und R. Wasserstoff, einen C₃- bis. Cg-Alkanoylrest oder einen Alkoxycarbonylrest be- . deuten, worin die Alkoxygruppe 1 bis 4 C-Atome aufweist, oder optische Isomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

   26. Ot-Amino (1 ,3-dihydrobenzo/c_7thien-4-yl)essigsäure-2,2-dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 25 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   9098 37/0 577

   27. Od.-Amino (1, 3-dihydrobenzo/c7thien--5-yl) essigsäure-2,2-dioxid, eine Verbindung nach Anspruch 27 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,

   28. <x-Amino(1,3-dihydrobenzo^o7thien-4-yl)essigsäure-2-oxid, eine Verbindung nach Anspruch 25 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   29. (X-Amino(1,S-dihydrobenzo/o/thien-S-yl)essigsäure-2-oxid, eine Verbindung nach Anspruch 25 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   30» C£-Amino(1,3-dihydrobenzo/q7thien-4-yl)essigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 25 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   31. öd-Amino(1,S-dihydrobenzo/c/thien-S-yl)essigsäure, eine Verbindung nach Anspruch 25 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträgliche nichttoxische Salze davon, worin R₁ kein Wasserstoff bedeutet , da durch gekennzeichnet, daß man 1 Äquivalent einer Aminverbindung der allgemeinen Formel

   mit 1 Äquivalent einer sauren Verbindung der allgemeinen Formel ■ / "

   909837/0577

   - 1

   OnS

   CH-CO₂H

   NH

   Ri

   oder funktioneile Äquivalente davon, worin η, die Substituierung des 1,3-Dihydrobenzo/q/thiophenringsystems, R₂, R₃ und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von N-Ethoxycarbonyl -2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin wenn R. kein Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Carbodiimide bei einer Temperatur von -10 bis 100⁰C 0,5 bis 10 Stunden lang kuppelt und wenn R. Wasserstoff

   • bedeutet, anschließend die dabei entstehende Verbindung bei 0 bis 30⁰C 10 Minuten bis 1 Stunde lang einer Säurehydrolyse aussetzt und anschließend das Säuresalz neutralisiert unter Bildung einer Verbin- . dung des Anspruchs 1, worin R₁ Wasserstoff bedeutet und gegebenenfalls die dabei entstehende Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base unter Bildung eines pharmazeutisch verträglichen

   ' Salzes umsetzt.

   33. Verfahren zur Herstellung· einer Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   OnS

   Ra ς

   CH-CO-NH-j—(* ^l j_H l_ i^LjjiJ—CH₂-S-Heterocyci isc/>

   Ri < . CO₂H

   909837/0577

   - jat-

   -3-

   worin η 0, 1 oder 2 bedeutet, die Substituierung des 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophenrings in der 4- oder 5-Stellung erfolgt, R₁ Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Niederalkanoylrest mit 2 bis 5 C-Atomen oder einen geraden oder verzweigten Niederalkoxycarbon/lrest, worin der Alkoxyteil 1 bis 4 C-Atome aufweist, R₂ Wasserstoff oder M3thoxy und S-heterocyclisch einen heterocyclischen Thiorest bedeutet, und zwar 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, Tetrazol-5-ylthio, 1-Methyltetrazol-5-ylthio, 1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio, 1,3,4-Triazol-2-ylthio, 5-Methyl-1,3,4-triazol-2-ylthio oder 1,2,3-Triazol-5-ylthio,oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin n, die Stellung der Substituierung am 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophenring, R₁ und R₂ vorstehende Bedeutung haben, als Natriumsalz in Wasser bei 30 bis etwa 90⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre umsetzt und anschließend 1 Äquivalent einer Base, und zwar Triethylamin oder Natriumbicarbonat, und 1 bis 3 Äquivalente einer heterocyclischen Thioverbindung wie vorstehend angegeben zusetzt und anschließend das Reaktionsgemisch bei 30 bis 90⁰C 2 bis 6 Stunden lang rührt und die gewünschte Verbindung isoliert.

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   34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 25, worin die Substituierung sich in 4-Stellung befindet, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) wenn η 2 und R: Wasserstoff bedeuten äquivalente Mengen von 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid mit Brom in Gegenwart von Eisen in Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß umsetzt, bis die Bromfarbe verschwindet, unter Bildung des 4-Bromderivates von 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid, das dabei entstehende 4-Bromderivat mit einer äquivalenten Menge Cuprocyanid bei 100 bis 160⁰C 6 bis 12 Stunden lang umsetzt, 1 Äquivalent des dabei entstehenden 4-Cyanoderivats durch Umsetzung mit 5 Äquivalenten Lithiumtriethoxyaluminohydrid bei 0 bis 10⁰C 1 bis 2 Stunden lang in einem geeigneten Lösungsmittel zum 4-Formyl-1,3-dihydrobenzo-CcJthiophen reduziert, den dabei entstehenden Komplex hydrolysiert, 1 Äquivalent des in einem niedermolekularen Alkohol gelösten 4-Formylderivats mit 1 Äquivalent Natriumcyanid und 1 Äquivalent Ammoniumchlorid, das in Wasser gelöst ist, bei · 10 bis 30⁰C 1 bis 4 Stunden lang umsetzt und anschließend eine Säurehydrolyse durchführt, unter Bildung von ot-Amino(1,3-dihydrobenzo/o7thien-4-yl)essigsaure;

   (b) wenn η 0 und R₁ einen Alkoxycarbonylrest, worin der Alkoxyteil·1 bis 4 C-Atome aufweist oder einen C₉- bis C,--Alkanoylrest bedeuten, äquivalente Mengen der entsprechenden Verbindungen, worin R₁ Wasserstoff bedeutet mit einem geeigneten Alkoxycarbonylazid bzw. einem Alkanoylhalogenid

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   in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Materials bei O bis 50⁰C 1 bis 24 Stunden lang umsetzt;

   (c) wenn η 1 oder 2 und R₁ kein Wasserstoff bedeuten, die entsprechende Verbindung, worin η Ο bedeutet, mit 1 bis 1,1 Äquivalenten Natrium- oder Kaliummetaperiodat bzw. 2 bis 2,5 Äquivalenten m-Chlorperbenzosäure, Peressigsäure oder Wasserstoffperiodid in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0 bis 30⁰C

   2 bis 8 Stunden lang umsetzt;

   (d) wenn η 1 oder 2 und R₁ Wasserstoff bedeuten, die entsprechenden Verbindungen, worin R₁ einen Alkoxycarbonylrest, worin der Alkoxyteil 1 bis 4 C-Atome enthält oder einen C₃- bis Ce-Alkanoylrest bedeutet, in Wasser mit einer geeigneten Säure bei 30 bis 100⁰C 1 bis 10 Stunden lang umsetzt
   und anschließend unter Bildung der freien Aminosäure das dabei entstehende Säureadditionssalz
   mit einem geeigneten basischen Material in Wasser bei 0 bis 3O⁰C 10 bis 60 Minuten lang umsetzt ung

   (e) gegebenenfalls die dabei entstehende Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base unter Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umsetzt.

   35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
   Anspruch 25, worin η O, 1 oder 2 bedeutet und die
   Substituierung des Ringes sich in 5-Stellung befin- . * det, dadurch gekennzeichnet, daß man

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   (a) wenn R. Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel

   OnS

   worin η 0, 1 oder 2 bedeutet,mit 1 Äquivalent OC-Hydroxyhippursäure in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0 bis 30⁰C 1 bis 72 Stunden lang umsetzt, das dabei entstehende C£-Benzamidoderivat in einer geeigneten Säure bei Rückflußtemperatur 1 bis 6 Stunden lang hydrolysiert und das saure Salz der hydrolysierten Aminosäure neutralisiert;

   (b) wenn R₁ einen Alkoxycarbonylrest, worin der Alkoxyteil 1 bis 4 C-Atome aufweist oder einen C^- bis C^-Alkanoylrest bedeutet, die entsprechenden Verbindungen, worin R- Wasserstoff bedeutet, entweder als freie Aminosäure oder als saures Salz mit einem geeigneten Alkoxycarbonylazid, worin die Alkoxygruppe 1 bis 4 C-Atome aufweist,oder einem C₂ ^- bis Cg-Säurehalogenid, worin das Halogenid Chlor oder Brom bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, das gegebenenfalls ein basisches Material enthält, bei 0 bis 50⁰C 1 bis. 24 Stunden lang umsetzt und

   (c) gegebenenfalls die dabei entstehende Verbindung mit einer Säure oder einer Base unter Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umsetzt.

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