AT339483B

AT339483B - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten der 7-amino-ceph-3-em-4-carbonsaure

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Publication number: AT339483B
Application number: AT581076A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-05-13
Filing date: 1976-08-05
Publication date: 1977-10-25
Also published as: ATA581076A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wertvollen Derivaten der 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel
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worin
R gegebenenfalls durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen, Tri- fluormethyl, Amino, Nitro, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Carbamoylamino oder durch Acetyl substi- tuiertes Phenyl oder Thienyl, Furyl oder 1, 4-Cyclohexadienyl bedeutet,
R eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt, ruz für Wasserstoff, Niederalkoxy, Methyl oder eine durch eine freie, veresterte oder verätherte Hy- droxyl- oder Mercaptogruppe,

oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder
Thiocarbamoylmercaptogruppe oder durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Methyl- gruppe steht und
B einen gegebenenfalls substituierten Sechsring mit l bis 3 Ringstickstoffatomen darstellt, der mit einem seinerKohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C (= 0) - gebunden ist, wobei in einem mono- cyclisohenSechsring mit 2 Stickstoffatomen, diese entweder benachbart oder durch zwei Ringkohlen- stoffatome getrennt sind, sowie die Salze solcher Verbindungen mit salzbildender Gruppe, inklusive die inneren Salze.

Die vor-und nachstehend benutzten allgemeinen Ausdrücke haben, falls nicht anders definiert, die folgenden Bedeutungen :
Niederalkyl ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatomen und bedeutet beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.

Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, tert. Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxyoder Heptyloxyund Niederalkylmercapto ist z. B. Methylmercapto, Äthylmercapto, Pro-
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Butylmercapto, Pentylmercapto,Hexylmercapto oder Heptylmercapto.

Niederalkanoyl ist eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylcarbonylgruppe von 1 bis 8, bevorzugt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, und bedeutet beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Heptancarbonyl.

Halogen ist Fluor, Chlor oder Brom.

Arylisteinmono- oder polycyclischer, wie bi- oder tricyclischer aromatischer Rest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Anthranyl, der gegebenenfalls beispielsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen oder Nitro substituiert sein kann. Aroyl ist ein entsprechender Arylcarbonylrest, z. B. Benzoyl.

Substituenten der PhenylgruppeR sind z. B. gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, gegebenenfalls geschütztes Amino, Nitro, gegebenenfalls geschütztes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, Carbamoyl, gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, N-mono-oder N, N-disubstituier- tes CarbamoyloxyoderCarbamoylamino, oderAcyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl, wobei die Substituenten in o-, m-oder bevorzugt in p-Stellung stehen.

Der Substituent R2 ist insbesondere eine freie oder eine physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, z. B. eine enzymatische spaltbare veresterte Carboxylgruppe.

Physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppen R2 sind vor allem diejenigen, die enzymatisch oder durch den sauren Magensaft gespalten werden können. Diese Ester sind im Organismus gut resorbierbar und
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oder 5-Hydroxyindan-l-01 oder 3,4-Benzo-5-oxo-tetrahydro-2-furanol oder von Alkoholen der Formel HO-CHOCO-R'

worin R'füreinenAlkylrest oderAminoalkylrest oderfureinenCyoloalkylrestmit3 bis 7Kohlenstoffatomen stehen kann.

Insbesondere bedeutet R 12 einen Niederalkylrest, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, vor allem tert. Butyl, einen a-Aminoniederalkylrest, wie l-Amino-2-methylpropyl oder l-Amino-3-methylbutyl oder einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.

Eine Niederalkoxygruppe Rg enthält 1 bis 7, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und ist insbesondere
Methoxy (vgl. niederländische Offenlegungsschrift 7309136). Substituenten der Methylgruppe Rg sindvorallem freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, ferner gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppen oder quaternäre Ammoniumgruppen.

Eine veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe in einer substituierten Methylgruppe R3 enthält als Säu- rerestvorallemdenResteiner Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, beispielsweise gegebenenfalls durch Ha- logenatome, besonders Chlor, substituiertes Niederalkanoyl, wie Formyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl,
Chloracetyl, insbesondere Acetyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder
Nitro, substituiertes Aroyl oder Arylniederalkanoyl, z. B. Benzoyl oder Phenylacetyl, ferner als Thiocar- bonsäurerest insbesondere gegebenenfalls wie erwähnt substituiertes Thioaroyl, vor allem Thiobenzoyl.

Veresterte Mercaptogruppen können insbesondere auch Heteroyl enthalten, worin der Heterocyclylrest vorzugsweise 5 bis 6 Ringglieder und als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxydierten Form und/oder Sauerstoff oder Schwefel enthält, beispielsweise gegebenenfalls 1-oxydiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrida- zinyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder N-Methyltetrazolyl. Ausserdem sind durch Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen zu nennen ; die Methylgruppe R kann daher beispielsweise durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein.

Verätherte Hydroxygruppen in einer substituierten Methylgruppe R sind beispielsweise in der belgischen Patentschrift Nr. 719 710 beschrieben. Hervorzuheben sind Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxyodern-Pro- pyloxy.

VerätherteMercaptogruppenineinersubstituiertenMethylgruppeR enthalten als veräthernde Reste beispielsweise Niederalkyl, z. B. Methyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heterocyclyl. Phenyl kann z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein. Die Heterocyclylreste haben vorzugsweise 5 bis 6 Ringgliederund enthalten als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxy- dierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel. Als Beispiele zu nennen sind gegebenenfalls 1-oxydiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Imidazolidyl, Purinyl, Triazolyl und Tetrazolyl. Diese Reste können z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein. Beson-
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Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.

Butyl, Niederalkoxy-oder Niederalkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders Methylthio, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder Arylreste, wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, z. B. durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder Halogenatome oder Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Thienyl, besonders 2-Thienyl, oder wie für Phenyl angegeben substituier-
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oder 2-Aminoäthylamino, Acylamino, wie gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, insbesondere ss-Carboxypropionylamino, a-Aminoacetylamino, oder Niederalkoxy- carbonylamino, wie tert. Butyloxyearbonylamino oder tert. Amyloxycarbonylamino, oder Sulfonylamino.

Als Beispiele für den die Mercaptogruppe veräthernden Heterocyclylrest sind zu nennen : Gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oderAryl, wie Phenyl substituiertes Triazolyl, wie lH -1, 2, 3-Tri- azol-5-yl, l-Methyl-1H-l, 2,3-triazol-4-yl, lH-l, 2, 4-Triazol-3-yl, 5-Methyl-lH-l, 2, 4-triazol-3-yl, 3-Me- thyl-.-phenyl-lH-l, 2,4-triazol-5-yl, 4, 5-Dimethyl-4H-l, 2, 4-triazol-3-yl, 4- Phenyl-4H -1, 2,4-triazol-3-yl, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Aryl, wie Phenyl oder Chlorphenyl substituiertes Tetrazolyl, wie
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l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Äthyl-lH-tetrazol-5-yl, l-n-Propyl-lH-tetrazol-5-yl,Heterocyclyl, wie Thienyl, substituiertes Thiazolyl, wie 2-Thiazolyl, 4- (2-Thienyl) -2-thiazolyl, 4,

5-Dime- thyl-2-thiazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Amino, gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkylamino, wie Methylamino, 2-Carboxyäthylamino oder 2-Aminoäthylamino, gegebenenfalls Carboxy oder Amino enthaltendes Niederalkanoylamino, wie insbesondere ss-Carboxypropionylamino oder a-Amino- icetylamino, substituiertes Thiadiazolyl, wie 1, 3,4-Thiadiazol-2-yl,2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,2-Äthyl-
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falls, z. B. durch Niederalkyl und/oder Aryl, substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl oder Oxadiazolyl, wie 5-Oxazolyl, 4-Methyl-5-oxazolyl, 2-Dxazolyl, 4, 5-Diphenyl-2-oxazolyl, 3-Methyl-5-isoxazolyl, 1, 2, 4-Oxa-
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Eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe oder Thiocarbamoylmercaptogruppe in einer substituierten Methylgruppe R ist beispielsweise eine Gruppe der Formel -O-CO- NH-RII (franz. Patentschrift Nr. 1. 463. 831), worin
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oder eine Gruppe der Formel -S-C(=S)-N(RII)(Rl) worin
RII die vorstehende Bedeutung hat und Rill Wasserstoff darstellt oder die vorstehende Bedeutung von RII hat (vgl. J. Med. Chem. 8 [1965], S. 174). Vor allem ist RII Methyl, Äthyl oder chlorsubstituiertes Methyl oder Äthyl, besonders ss-Chloräthyl.

In einer quaternären Ammoniummethylgruppe R ist der Ammoniumteil vorzugsweise eine unsubstituler- te oder substituierte Pyridiniumgruppe. Als Substituenten der Pyridiniumgruppe sind beispielsweise die in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, S. 573 bis 580 aufgeführten zu nennen, wie unsubstituiertes oder substituiertes, beispielsweise durch Hydroxy oder Carboxy substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Hydroxymethyl oder Carboxymethyl, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Trifluormethyl, Hydroxy, Sulfo, Carboxy, Cyan, Niederalkoxycarbonyl wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, Nieder- alkylcarbonyl, wie Methylcarbonyl und insbesondere unsubstituiertes oder substituiertes, z.

B. durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Halogen-, besonders Chlorniederalkyl substituiertes Carbamoyl, wie N-Methylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-ss-Chlorädylcarbamoyl, vor allem Carbamoyl. Die Substituenten können sich in 2-, 3- und/oder 4-Stellung befinden, vorzugsweise befinden sie sich in 3-oder 4-Stellung.

Der Rest B kann mono- oder bicyclisch sein und umfasst insbesondere gegebenenfalls mehrfach substituierte und/oder gegebenenfalls partiell hydrierte Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Triazin-und Chinolinreste, dieamstickstoffhaltigenRinggegebenenfalls durch 1 oder 2 gegebenenfalls insbesondere physiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppen oder durch Halogen substituiert sind, und ihre Tautomeren.

In erster Linie betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R die unter Formel (I) genannte Bedeutung hat und insbesondere Phenyl darstellt, zeine Carboxygruppe bedeutet, R Wasserstoff, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkanoyloxymethyl, wie Acetoxymethyl, Aroylthiomethyl, wie Benzoylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl, wie 4-Carbamoylpyridiniomethyl, oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, insbesondere gegebenenfalls substituiertes, wie durch Amino oder 3-Carboxypropionylamino substituiertes Thiadiazolylmercaptomethyl, Triazolylmercaptomethyl,

oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl substituiertes Tetrazolylmercaptomethyl, wie 2-Amino-1, 3, 4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl, 2- (3-Carboxypropionylamino) -1, 3, 4-thiadi- azol-5-ylmercaptomethyl, 1, 2, 3-1H -Triazol-5-ylmercaptomethyl oder l-Methyl-1H -tetrazol-5-ylmercapto- methyl, bedeutet, und die Gruppe B ein durch Hydroxy oder Chlor ein-bis zweifach substituiertes Pyridin, durchHydroxy substituiertes Chinolin, durch Hydroxy substituiertes Pyridazin oder durch Hydroxy und/oder Methylmercapto zweifach substituiertes 1, 3, 4-Triazin oder ein Tautomeres davon, bedeutet und Salze davon.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel (I), worin R die unter Formel (I) genannte Bedeutung hat und insbesondere Phenyl darstellt, R eine Carboxygruppe bedeutet, R Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkanoyloxymethyl, wie Acetoxymethyl, Aroylthiomethyl, wie Benzoylthiomethyl, gegebeanfalls substituiertes Pyridiniomethyl, wie 4-Carbamoylpyridiniomethyl oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist md neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder

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ein Tautomeres davon, bedeutet, und deren Salze.

Salze von Verbindungen der Erfindung sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze von solchen Verbindungen, welche Salze mit Basen zu bilden vermögen. Solche Salze sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischenAminen, wobeiinersterLinie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.

B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis- (2-hydroxyäthyl)-aminoderTris- (2-hydroxyäthyl)-amin, basische Aminosäuren wie Lysin, Ornithin, Arginin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäu-
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ridin, Collidin oder Chinolin.

Weitere Salze leiten sich von den neuen Verbindungen mit einer basischen Gruppe, z. B. einer unsubsti- tuierten oder mono- oder dialkylierten Aminogruppe ab. Solche Verbindungen bilden entweder innere Salze mit einer freien Carboxylgruppe R2 oder können mit einer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen organischen oder anorganischen Säure in ein Salz übergeführt werden. Geeignete Säuren sind organische Car- bon- oder Sulfonsäuren, z. B. Alkansäuren, wie Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, oder aromatische Säuren, wie Benzoesäure oder Benzolsulfonsäure oder anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Die neuen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren, z. B. Racematen, oder von ein- zelnen Isomeren, z. B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) weisen pharmakologische, insbesondere eine besonders ausgeprägte antibakterielle Wirkung auf. So sind sie gegen grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, oder gegen gramnegative Bakterien, wie Enterobacteriaceen, z. B. Escherichia Stämme, und insbesondere gegen Pseudomonas Stämme wirksam.

Beispielsweise hemmen sie das Wachstum von Enterobacteriaceen und Staphylokokken und Pseudomona-
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gegen Pseudomonaden, wie Pseudomonas aeruginosa, in einem Dosisbereich von etwa 50 bis etwa 200 mg/kg wirksam. Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, beispielsweise die 7 ss-[D (-) -Q ! - (3, 5-Dioxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-6-carboxamido)'-phenylacetamido] -cephalosporan- säure, könnendaher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin
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Rworin Ri und B die angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine sich im Rest B befindliche Schutzgruppe abspaltet und/oder eine leicht spaltbare veresterte
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R2besondere eine Estergruppe, die in einem neutralen, sauren oder schwach alkalischen Medium, solvolytisch, z. B. hydrolytisch, alkoholytisch, oder acidolytisch, oder reduktiv, z. B. hydrogenolytisch, zur freien Carboxylgruppe gespalten werden kann.

Veresterte Carboxylgruppen R die durch Solvolyse mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Alkoholen, wie z. B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen,
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serstoff oder Bromwasserstoff oder von organischen Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, leicht gespalten werden, leiten sich von in s-Stellung polyverzweigten Niederalkanolen oder in cl-stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren enthaltenden Niederalkanolen ab. Solche veresterte Carboxylgruppen sind bei-
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se, z. B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff bzw. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Salze von Ausgangsstoffen der Formel (II) sind insbesondere diejenigen von solchen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, in erster Linie Ammoniumsalze, wieTriniederalkylammonium-, z. B. Triäthylammoniumsalze, ferner Alkalimetallsalze.

Die Acylierung der Aminogruppe der Verbindung (II) mit der Carbonsäure der Formel (ill) wird nach an sichbekanntenMethoden, insbesondereinfürdieAcylierungvonschwachbasischenAminogruppenausder Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannter Weise, durchgeführt. Als acylierendes Agens dient entweder die entsprechende Säure der Formel (ill), in welchem Fall man in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.

B. eines Carbodiimids, wie des N,N'-Diäthyl-,N,N'-Dipropyl-,N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexy- oder N-Äthyl-N'-&gamma;-dimethylamino-propylcarbodiimids, oder einer geeigneten Carbonylverbindung, beispielsweise N, N'-Carbonyldiimidazol, oder voni soxazoliumsalzen, beispielsweise N -Äthyl-5-phenylisoxazolinium- - 3'-sulfonat und N-tert,Butyl-5-methyl-isoxa zoliniumperchlorat, oder einer Acylaminoverbindung, z. B.
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2-dihydrochinolin,o'-Stellung zur Carboxylgruppe eine Hydroxygruppe steht, kann auch ein gemischtes inneres Anhydrid mit der Partialformel

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zur A cylierung verwendet werden.

Die Acylierungsreaktionwirdin einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wenn erwünscht, in Anwesen- heit eines Katalysators und/oder in Gegenwart von basischen Mitteln wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z. B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, N, N-Diäthylaminoessigsäure- äthylester, N-Methylmorpholin, N, N-Dimethylanilin, Pyridin, 2-Hydroxypyridin, p-Dimethylaminopyridin,
Collidin oder 2, 6- Lutidin, durchgeführt.

Als Losungs-oder Verdünnungsmittel dienen inerte Flüssigkeiten, beispielsweise Carbonsäureamide, wie N, N-Diniederalkylamide, z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, halogenierte Koh- lenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Ketone, z. B. Aceton, Ester, z. B. Äthylacetat, Nitrile, z. B. Acetonitril, Oxagruppen enthaltende Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan oder Mischungen davon.

Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von - 70 bis +100 C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre und/oder unter Feuchtigkeitsausschluss.

Bei derAcylierung werden gegebenenfalls in denReaktionskomponenten vorhandene freie Hydroxyl-, Mercapto-, Amino-und/oder Carboxylgruppen zweckmässig geschützt, insbesondere durch leicht abspaltbare Schutzgruppen, wie sie z. B. von der Peptidsynthese bekannt sind, vgl. Sehröder and Lübke " The Peptides", Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, und Th. Wieland, Angew.

Chem. 63 [1951], S. 7 bis 14, 66 [1954], S. 507 bis 512, 69 [1957], S. 362 bis 372, 71 [1959], S. 417 bis 425 und 75 [1963], S. 539 bis 551. Als Aminoschutzgruppen sind beispielsweise zu nennen gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen wie Di- phenylmethyl-oderTriphenylmethylgruppen, oderAcylgruppenwieFormyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, p-Toluolsulfonyl, Benzylsulfonyl, Benzolsulfenyl, o-Nitrophenylsulfenyl, oder vorallem von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitende Gruppen wie gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxy- oder Niedercarbalkoxygruppen substituierte Carbobenzoxygruppen, z. B.

Carbobenzoxy, p-Brom-oderp-Chlorcarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, p-Methoxycarbobenz- oxy, farbige Benzyloxycarbonylgruppen wie p-Phenylazo-benzyloxycarbonyl und p- (p'-Methoxyphenylazo)- - benzyloxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2-Phenyl-isopropyloxycarbonyl, 2-Tolyl-isopropyloxycarbonyl und vorallem2- (para-Biphenylyl)-2'='propyloxycarbonyl, ferner aliphatische Oxycarbonylgruppen wie z. B. Allyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl.2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl und in erster Linie tert. Butyloxycarbonyl, weiter z. B.

Carbamoyl, Thiocarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl und -thiocarbamoyl. Zum Schutz einer freien Carboxylgruppe herstellbare leicht spaltbare Estergruppen wurden oben bereits angeführt. Hydroxylgruppen oder Mereaptogruppen können durch Verätherung, beispielsweise mit tert. Butanol, oder in Form eines Trityl-, Silyl- oder Stannyläthers, oder durch Veresterung, z. B. mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, wie Äthoxycarbonyl- chlorid, geschützt werden.

In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung können Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und Carboxylschutzgruppen in an sich bekannter Weise durch Solvolyse, z. B. Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder durch Reduktion, z. B. durch Hydrogenolyse, abgespalten werden.

In erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann eine substituierte Methylgruppe in eine andere Gruppe
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diedeln, oder miteinem geeigneten Salz, wie Kaliumrhodanid, Kaliumjodid oder Kaliumnitrat, und mit Pyridin in Gegenwart von Wasser bei einem z. B. mit Hilfe von Phosphorsäure eingestellten pH-Wert von etwa 6,5 umsetzen und so zu der entsprechenden Pyridiniummethylverbindung gelangen, die man, wenn notwendig, z. B.
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kann.Eührt. Ferner kann man Verbindungen mit einer Niederalkanoyloxymethyl-, z. B.

Acetyloxymethylgruppe, als Rest R mit einer Mercaptoverbindung, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl- oder

Heterocyclylmercaptan umsetzen und so zu Verbindungen der Formel (I) gelangen, worin zeine verätherte Mercaptomethylgruppe darstellt. DieReaktionerfolgtin Wasser oderin einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Hexa-
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Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel (I), worin R2 für eine freie Carboxylgruppe steht, z. B. durch Be- handeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natrium- salz der -Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden.

Salze können in üblicher Weise, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säu- ren oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere ge- eignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oderdurch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahrenumfasstauchdiejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf Irgendeiner Stufe abgebrochen wird ; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Ausgangsstoffe der Formel (H) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (ill) und ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate sind bisher nicht bekanntgeworden. Sie können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel R-CH(NH)-COOH, (IV) in der die Carboxylgruppe in geschützter Form, beispielsweise in Form einer leicht spaltbaren veresterten Carboxylgruppe vorliegt, mit einer Carbonsäure der Formel B-COOH, (V) mit einem Halogenid oder einem gemischten Anhydrid davon acyliert, anschliessend die Carboxylschutzgruppe abspaltetund die erhaltene Carbonsäure gewünschtenfalls in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon überführt.

Leicht spaltbare Ester von Carbonsäuren der Formel (IV) sind insbesondere solche, die nach der Acy- lierungderAminogruppesolvolytisch, z. B. hydrolytisch, alkoholytisch oder insbesondere acidolytisch, oder reduktiv zur freien Carbonsäure der Formel (ill) gespalten werden können. Solche leicht spaltbaren Estergruppen leiten sich von den gleichen Alkoholen ab, von dem sich die leicht spaltbaren veresterten Carboxyl-
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um und Wasserstoff, spalten lassen.

Die Acylierung der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel (IV), in der die Carboxylgruppe geschützt ist, erfolgt analog der Acyllerung der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel (II), wobei die gleichen Halogenide, gemischten Anhydride oder inneren gemischten Anhydride mit der Partialformel (Ma) der Carbonsäure der Formel (V) oder diese Carbonsäure selbst Verwendung finden können.

Die Überführung einer erhaltenen Carbonsäure der Formel (III) in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon erfolgt in an sich bekannter Weise. Carbonsäurechloride werden beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchlorid gewonnen, aktivierte Ester beispielsweise durch Umsatz dieses erhaltenen Carbonsäurechlorids mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung, z. B. p-NitrophenoloderN-Hydroxyphthalimid, und gemischte Anhydride durch Umsatz einer Carbonsäure der Formel (IH) mit einem entsprechenden Halogenid, z. B.

Chlorid, einer zweiten Carbonsäure, beispielsweise einer monoveresterten Kohlensäure, wie Kohlen- säureniederalkyl-, z. B.-äthyl-oder-methylester, oder einer gegebenenfalls halogensubstituierten Nieder-

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et al., J. Org. Chem. 31 [19661, S. 897) werden in 300 ml Benzylalkohol eingetragen und die Suspension unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch miteinemÖlbadauf 900 erwärmt, dann das Ölbad entfernt und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt.

Darauf wird die klare Lösung im Eisbad abgekühlt, mit gleichem Volumen Diäthyläther versetzt, das anfallende Produkt abgenutscht und mit Diäthyläther gewaschen. Das D (-) -a-Aminophenylessigsäurebenzylester- - hydrochlorid schmilzt bei 170 bis 1740.

Freisetzung der Base : 10, 0 g feingepulvertes D(-)-&alpha;-Aminophenylessigsäurebenzylester-hydrochlorid werden in 150 ml Wasser aufgeschlämmt, die Suspension mit Äthylacetat überschichtet, die wässerige Phase unter starkem Rüh- renunterEisbadkühlung durch Zugabe von festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt (PH 9,5) und 15 min gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Darauf wird das Gemisch in einen Scheidetrichter gegossen und die wässerige Phase Phase dreimal mit Äthylacetat ausgezogen. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, zweimal mit Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 450
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Eine Suspension von 2, 80 g 1, 6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonsäure in 30 ml Thionylchlorid und 0, 5 ml N, N-Dimethylformamid wird 1 h bei Raumtemperatur, dann 1 h bei 600 und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird die Suspension filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 400 eingedampft. Das zurückbleibende 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonsäurechlorrid kristallisiert beim Vermischen mit Petroläther und wenig Äthylacetat. Es wird abgenutscht und mit viel Petroläther gewaschen.

Eine Lösung von 1, 60 g 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonsäurechlorid in einem Gemisch von 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml N, N-Dimethylformamid wird unter Rühren und Eisbadkühlen innert 20 min in eine Lösung von 2, 60 g D (-)-a'-Aminophenylessigsäurebenzylester in einem Gemisch von 4 ml Tetrahydrofuran, 4 ml N, N-Dimethylformamid und 2 ml Pyridin getropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 min im Eisbad und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird die Lösung in viel Äthylacetat aufgenommen, sukzessive mit 1 N Salzsäure, Wasser, 1 N Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer bei 400 bleibt der feste D(-)-&alpha;-(1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carboxamido)-phenylessigsäurebenzylester zurück; schmp. 141 bis 1460 (Zersetzung).Dünnschichtchromatogramm an Silicagel(Laufmittel:10% Äthanol in Toluol)Rf=0,28.

Eine Lösung von 4, 50gD(-)-&alpha;-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazincarboxamido)-phenylessigsäurebenzyl- ester in 300 ml Methanol wird mit 0, 50 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und bei Normaldruck und 24 hydriert, mit Methanol gewaschen, das FiltratamRotationsverdampferbei400 eingedampftunddieD (-)-a- (1, 6-Di- hydro-6-oxo-3-pyridazincarboxamido) -phenylessigsäure mit einem Gemisch von Petroläther und Benzol gefällt. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel : Rf52A = 0, 41.

In analoger Weise werden erhalten : - 7ss- [D (-)-o !- (3, 5-Dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-6-carboxamldo)-phenylacetamido]-cephalo- sporansäure, Schmp. 153 bis 1580 (unter Zersetzung) ;
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(-) -a- (3, 5-Dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-6-carboxamido) -phenylacetamido] -3- meth-Schmp. 242 bis 2450 (unter Zersetzung) ; - 7ss-[D(-)-&alpha;-(2-Hydroxychinolyl-4-carboxamido)-&alpha;-phenylacetamido]-cephalosporansäure.

Schmp. 218 bis 2210 (unter Zersetzung) ; - 7ss- [D (-)-&alpha;-(2,6-Dichlorpyridin-4-carboxamido)-&alpha;-phenylacetamido]-cephaoosporansäure, Schmp. 193 bis 1950 (unter Zersetzung) ; - 7ss-[D (-) -a- (3-Methylmercapto-5-hydroxy-1, 2, 4-triazin-6-carboxamido) -a-phenylacetamido] -cephalo. - sporansäure, Schmp. 235 bis 2400 (unter Zersetzung).

Beispiel 2: Eine klare Lösung von 7, 05 g 7ss-[D(-)-&alpha;-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin- -6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 70 ml 0, 5 N
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20 h bei 600 gerührt. Am Anfang der Reaktion steigt der pH-Wert des Reaktionsgemisches und wird durch gelegentliches Zutropfen von 0, 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,5 bis 7,6 zurückgestellt. Nach dem Ablaufder Reaktions zeit wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zweimal mit Äthylacetat ausgezogen. Die wässerige Phase wird abgetrennt, im Eisbad abgekühlt, mit 20%iger Phosphorsäure angesäuert (pte3, 0), das anfallende feste Produkt abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Anschliessend wird das Nutschgut in 11 Äthylacetat aufgeschlämmt, 5 min bei Raumtemperatur gerührt und abgenutscht.

Dann wird das Nutschgut in 11 Gemisch von Methanol-Tetrahydrofuran- (l : 1) eingetragen und 10 min bei Raumtempe-

ratur gerührt. Der unlösliche Teil wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei 450 eingedampft. Die zurückbleibende 7ss-[d(-)-&alpha;-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-
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in Dimethylsulfoxyd).

Das Ausgangsprodukt wird analog Beispiel 1 oder wie folgt erhalten :
Eine Suspension von 12, 5 g D (-)-Cephaloglycin in einem Gemisch von 200ml Methylenchlorid und 300 ml TetrahydrofuranwirdbeiRaumtemperatur unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit mit 13, 0 ml Tri- äthylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Darauf wird dieses Gemisch auf 00 abgekühlt und eine Lösung von 7, 65g 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carbonsäurechlorid in einem Gemisch von 40 ml N, N-Dimethylformamid und 40 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 30 min bei 00 hineingetropft. Anschliessend wird die Suspension 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei 450 auf zirka 100 ml Volumen eingeengt.

Das Produkt wird durch Zugabe von 400 ml Äther gefällt, abgenutscht und mit Äther gewaschen. Das Nutschgut wird wie im Beispiel 3 aufgear-
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[D (-)-a- (3, 5-Dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido]-ce-Dimethylsulfoxyd).

Beispiel 3 : Eine klare Lösung von 2, 0 g 7ss- [D (-)-a- (3, 5-Dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 2, 4-triazin- -6-carboxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure (hergestellt analog Beispiel 1 oder 2) in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 20 ml 0, 5 N wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit einer Lösung von 0,93g 2-(ss-Carboxy-propionylamido)-5-mercapto-1,3,4-thiadiazil in 11 ml 0, 5 N wässeriger Natrium- hydrogencarbonatlösung versetzt und das Reaktionsgemisch in einerStickstoffatmosphäre 20 h bei 600 gerührt.
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rige Phase wird abgetrennt, im Eisbad abgekühlt, mit 20%iger Phosphorsäure angesäuert (PH 2, 5), das an- fallende feste Produktabgenutschtund mit Wasser gewaschen.

Das Nutschgut wird in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung am Rotationsverdampfer (Wasserstrahlvakuum) bei 450 auf zirka 10 ml Volumen eingeengt und dann mit Äthylacetat versetzt, wobei das Produkt kristallisiert.
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das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird der Niederschlag abgenutscht, das Nutschgut mit wenig Dioxan gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 400 zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende feste Produkt wird mit wenig Wasser vermischt und abgenutscht.

28, 0 g Rohprodukt werden in 840 ml 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeschlämmt, 5 min bei Raumtemperatur kräftig gerührt, der unlösliche Teil abfiltriert, das wässerige Filtrat im Eisbad auf 30 abgekühlt und durch Zutropfen von 2 N Salzsäure sauer gestellt (pH H 2, 5). Das anfallende Produkt wird abgenutscht und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus heissem Wasser schmilzt das 2- (ss-Carbomethoxypropiosäureamido)-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol bei 210 bis 212 unter Zersetzung. Dünnschichtchromato-
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: Chloroform-Äthylacetat-Eisessig- (66 : 33 : 0, 25)] :

Rf = 0, 17.oxamido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 1 oder 2) mit 1, 30g5-Mercapto-l-methyl-tetrazol in Wasser in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat erhalten. Dünnschichtchromatographie an Silikagel mit den nachstehenden Laufmitteln ergab folgende Rf-Werte : RfgoA = 0,31; Rf67-0,18;
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= 0, 53 ; Rf10lA = 0, 50.bonsäure durch Umsetzung von 6, 00 g 7ss-[D(-)-&alpha;-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carbox- amido)-phenylacetamido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 1 oder 2) mit 1, 25 g 5-Mercapto- -1H-1,2,3-triazol(hergestelltnach der Methode von J. GoerdelerundG. Gnad, Chem. Ber. 99 [1966], S. 1618) in Wasser in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat erhalten.

Dünnschichtchromatographie an Silicagel
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Rf-Werte : Rf52ARf10lA = 0, 46.

Das Ausgangsprodukt wird analog Beispiel 1 oder wie folgt erhalten :
Eine Suspension von 2, 55 g 7ss-[D(-)-&alpha;-Aminophenylacetamido]-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure- dihydrat in 200 ml absolutem Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Ausschluss der Luftfeuchtigkeit mit 5, 88 ml Triäthylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Darauf wird dieses
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1, 85[O ! ]D = +78 ; ! : 10 (c = 1, 0, Methanol).

Beispiel 6 : Eine Lösung von 1, 5 g Natriumsalz der 3-Benzoylthiomethyl-7ss-[D(-)-&alpha;-(3,5-dioxo- -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamino)-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und 3, 2 g Isonicotinsäureamid in 15 ml Wasser und 15 ml Dioxan wird mit 6 ml einer 40%igen wässerigen Quecksilber-
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von Wasser und Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird sukzessive zweimal mit Petroläther, zweimal mit je 100 ml 10%iger Lösung von"Amberlite"LA-2 (Rohm & Haas Comp., Philadelphia, USA) in Petroläther und schliesslich mit Petroläther gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt und am Rotationsverdampfer
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(l : l : l)licagel mit den nachstehenden Laufmitteln ergab folgende RfWerte:Rf52A=0,13;Rf67=0,10; Rf101=0,37; RL01A = 0, 41.

Herstellung des Ausgangsmaterials :
Eine Lösung von 10,0 g 7ss- [D (-)-a ;- (3, 5-Dioxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-6-carboxamido)-phe- nylacetamido]-cephalosporansäure (hergestellt wie im Beispiel 1 oder 5) in 20 ml Wasser und 46 ml 1 N Na- triumhydrogencarbonatlösung wird zu einer Lösung von 9,0 g Thiobenzoesäure und 6,05 g festem Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 h bei 50 bis 550 gerührt. Am Anfang der Reaktion steigt der pH-Wert des Reaktionsgemisches und wird durch ge-
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1 N-3-em-4-carbonsäure abgenutechtund mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Schmp. : 215 bis 2200 unter Zersetzung.

Dünnschichtchromatogramm an Silicagel : RfgoA = 0, 41 ; RL , = 0, 53.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 worin R gegebenenfalls durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen, Tri- fluormethyl, Amino, Nitro, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Carbamoylamino oder durch Acetyl substi- tuiertes Phenyl oder Thienyl, Furyl oder 1, 4-Cyclohexadienyl bedeutet, R2 eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt, ruz für Wasserstoff, Niederalkoxy, Methyl oder eine durch eine freie, veresterte oder verätherte Hy- droxyl- oder Mercaptogruppe,

oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppe oder durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Methyl- gruppe steht und B einen gegebenenfalls substituierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoffatomen darstellt, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C (= 0) - gebunden ist, wobei in einem mo- nocyclischen Sechsring mit 2 Stickstoffatomen, diese entweder benachbart oder durch zwei Ringkoh- lenstoffatome getrennt sind, EMI12.2 man eine Verbindung der Formel EMI12.3 worin EMI12.4 R2 R3 die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, mit einer Carbonsäure der Formel EMI12.5 worin R und B die angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, acyliert,

und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine sich im Rest B befindliche Schutzgruppe abspaltet und/oder eine leicht spaltbare veresterte EMI12.6 freie Säure umwandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassindereingesetztenSäurederFor- mel (ill) B einen monocyclischen Sechsring mit 2 Stickstoffatomen, welche entweder benachbart oder durch 2 Ringkohlenstoffatome getrennt sind, darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der EMI12.7 o einea-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren enthaltenden Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

4. Verfahrennach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dassman Ausgangsstoffe der Formel (II) benutzt, worin R Wasserstoff, Niederalkoxy, Niederalkoxymethyl, Aroylthiomethyl, Niederalkanoyloxymethyl, Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aroma- <Desc/Clms Page number 13> tischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen ein weiteres Sauerstoff-oder Schwefelatom oder 1 bis 2 weitere Stickstoffatome enthält, wie gegebenenfalls substituiertes Triazolyl- oder Thiadiazolylmercaptomethyl, oder gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl bedeutet. EMI13.1 substituiertes Phenyl ist.

6. VerfahrennacheinemderAnsprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (ill) benutzt, worin B einen gegebenenfalls mehrfach durch Niederalkyl, Niederalkanoyl oder Phenyl substituierten und/oder gegebenenfalls partiell hydrierten Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Triazin-, Chinolin-, Isochinolin-, Naphthyridin- oder Pyrido-pyrimidinring, der am stickstoffhaltigen Ring gegebenenfalls durch 1 oder 2 gegebenenfalls insbesondere physiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppen oder durch Halogen substituiert ist, oder einen entsprechenden tautomeren Ring bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung einer Verbindung der Formel (II), oder eines Salzes davon, mit einer Carbonsäure der Formel in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Carbodiimids, wie des N,N'-Diäthyl-,N,N'-Dipropyl-,N,N'-disopropyl-,N,N'-Dicyclohexyl-oder N-Äthyl- - N'-Y-dimethylamino-propylcarbodiimids, oder einer geeigneten Carbonylverbindung, beispielsweise EMI13.2

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid arbeitet.

10. Verfahrennach einem der Anspruche l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine VerbindungderFormel (II)odereinSalzdavonmiteinemSäurehalogenid,miteinemaktiviertenEsterodereinem gemischten Anhydrid einer Carbonsäure der Formel (III) umsetzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, didurch gekennzeichnet, dass die Acylerungsreaktion in einem Lösungs -oder Verdünnungsmitter, wenn erwünscht, in Anwesenheit eines Katalysators und/ EMI13.3 B. Triäthylamin, Düsopropyläthylamin, N, N-Diäthylaminoessigsäureäthylester,führt wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Acylierungsreaktion in den Reaktionskomponenten vorhandene freie Hydroxyl- und/oder Mercaptogruppen durch leicht abspaltbare Gruppen geschützt werden.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R3 einen veresterten Hydroxymethylrest darstellt, diesen Rest mit Thiobenzoesäure und anschliessend Pyridin in einen Pyridiniummethylrest überführt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) einenNiederalkanoyloxymethylrest R durch Umsetzen mit einem Niederalkyl-, oder gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Heterocyclylmercaptan in einen Niederalkyl-, oder gegebenenfalls substituierten Phenyl-bzw.Heterocyclylmercaptomethylrest R3 überführt, EMI13.4 wobei der Heterocyclylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, bedeutet, mit einer Säure der Formel (ill), worin R die unter Formel (I) genannten Bedeutungen hat und die Gruppe B ein durch Hydroxy oder Chlor ein-bis zweifach substituiertes Pyridin, durch Hydroxy substituiertes Chinolin,

durch Hydroxy substituiertes Pyridazin oder durch Hydroxy und/oder Methylmercapto zweifach substituiertes 1, 3, 4-Triazin, oder ein Tautomeres davon, bedeutet, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat der Säure der Formel (ill), acyliert. EMI13.5 <Desc/Clms Page number 14> tionsfähigen funktionellen Derivat der Säure der Formel (nI), acyliert.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin- EMI14.1 Gruppe B einen gegebenenfalls weitere Substituenten tragenden Hydroxypyridyl-, Hydroxypyridazinyl- oder Hydroxychinolinrest, insbesondere den 6-Hydroxypyrid-3-yl-, 6-Hydroxypyridazin-3-yl- oder den 2-Hydroxy- chinolin-4-ylrest, bedeutet, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat der Säure der Formel (ici), acyliert.

18. Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin- dungenderFormel(II), worinRoeine Carboxygruppe undR Niederalkoxy, Niederalkanoyloxymethyl, Aroylthiomethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridiniomethyl oder Heterocyclylmercaptomethyl, wobei der Heteroeyelylrest 5 Ringatome und aromatischen Charakter besitzt, gegebenenfalls substituiert ist und neben 2 Stickstoffatomen mindestens ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel EMI14.2 meres davon, bedeutet, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat der Säure der Formel (ni), acyliert.

19. VerfahrennacheinemderAnspribhelbis14, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-cephalosporansäure mit α-(2-Hydroxypyridin-5-carboxamido)-phenylacetylchlorid acyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz davon überführt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass mandie 7-Ami- no-cephalosporansäure mit α-(1,6-Dihyro-6-oxo-3-pyridazincarboxamido)-phenylacetylchloridacyliertund das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz davon überführt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-cephalosporansäure mit a- (2-Hydroxychinolin-4-carboxamido)-phenylacetylchlorid acyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz davon überführt.

22. VerfährennaoheinemderAnsprüohelbisl4, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Ami- no-cephalosporansäure mit α-(2,6-Dichlorpyridin-4-carboxamido)-phenylessigsäure acyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz davon überführt. EMI14.3 dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Ami-chlorid acyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz davon überführt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-cephalosporansäure mit Q !- (3, 5-Dioxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetyl- chlorid acyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz davon überführt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die D (-)-7-Amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure mit o ;- (3, 5-Dioxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin- - 6-carboxamido)-phenylacetylchlorid acyliert und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz davon überführt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ss- [D (-)-a- (3, 5-Dioxo-2, 3,4, 5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin -6- carboxamido)-phenylacetamido-cephalosporansäure mit 2-Amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazolumsetztund das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz davon überführt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ss- [D (-)-a- (3, 5-Dioxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-phenylacetamido-cephalosporansäure mit 2-(ss-Carboxy-propionylamido)-5-mercapto-1, 3, 4-thiadiazolumsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz davon überführt.