DE2514912A1

DE2514912A1 - Cephalosporine mit alpha-acyloxyessigsaeureseitenkette

Info

Publication number: DE2514912A1
Application number: DE19752514912
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Karoly Dr Kocsis; Heinrich Dr Peter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-04-11
Filing date: 1975-04-05
Publication date: 1975-10-23
Also published as: US4067979A; BE827783A; AU7998475A; FR2274306A1; ZA752295B; ATA271875A; JPS50142590A; NL7504354A; IL47069A0; SE7503274L; DK155175A

Description

CIBA-GEIGY AG. CH-4002 Basel

CIBA-GEIGY

25U912

Case 4-9367/+ Deutschland

Cephalosporine ir.it a-Acyloxyessigsäureseitenkette

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Derivate der 7-Arcino-ceph-3-eir:-4-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen

der Formel

(D

worin R, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, R^ eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe

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darstellt, R~ für Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht und B einen ein- oder mehrfach substituierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoffatomen, der mit einem seiner Ringkohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C(=0)- gebunden ist, darstellt, sowie die Salze solcher Verbindungen mit salzbildender Gruppe, inklusive die inneren Salze.

Die vor- und nachstehend benutzten allgemeinen Ausdrücke haben, falls nicht anders definiert, die folgenden Bedeutungen:

Niederalkyl ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.

Niederalkoxy ist dementsprechend Methoxy, Aethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, oder Heptyloxy und Niederalkylmercapto ist Methylmercapto, Aethylmercapto, Propylmercapto, Isopropy!mercapto, Butylmercapto, Isobutylmercapto, tert.-Butylmercapto, Pentylmercapto, Hexy!mercapto oder Heptylmercapto.

Niederalkanoyl ist eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylcarbonylgruppe von 1 bis 8, bevorzugt bis zu

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5, Kohlenstoffatomen und bedeutet beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Heptancarboryl.

Halogen ist insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.

Aryl ist ein mono- oder polycyclischer, wie bi- oder tricyclischer aromatischer Rest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Anthranyl, der gegebenenfalls beispielsweise durch Hydroxy-Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen oder Nitro substituiert sein kann.

Substituenten der cyclischen Reste R sind z.B. Hydroxy. Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Nitro, Carbamoyl und Acyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder gegebenenfalls geschütztes Amino.

Der Substituent R^ ist insbesondere eine freie oder eine physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine enzymatische spaltbare veresterte Carboxylgruppe.

Physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppen sind vor allem diejenigen, die enzymatisch oder auch durch den sauren Magensaft gespalten werden könne. Diese Ester sind im Organismus gut resorbierbar. und daher als solche therapeutisch anwendbar. Ester dieser Art sind z.B. in der britischen Patentschrift 1 229 453, im belgischen Patent 789

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und in den deutschen Patentanmeldungen DT 1 951 012, DT 2 228 012 und DT 2 230 620 beschrieben. Solche Ester leiten sich z.B. ab von 5-Hydroxyindanol oder 3,4-Benzo-5-oxotetrahydro-2-furanol oder von Alkoholen der Formel HO-CH₉OCO-R', worin R'₉ für einen Alkylrest oder Aminoalkylrest oder für einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen stehen kann. Insbesondere bedeutet R^ einen Niederalkylrest, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, vor allem tert.-Butyl, einen α-Aminoniederalkylrest, wie l-Amino-2-methylpropyl oder l-Amino-3-methylbutyl, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-

Der Rest R- steht für ein Wasserstoffatom, für

Niederalkoxy, insbesondere Methoxy (vgl. Holländische Anmeldung Ges. Nr. 73.09 136) oder für eine unsubstituierte oder substituierte Methylgruppe. Substituenten der Methylgruppe sind vor allem freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoy!mercaptogruppen, oder quaternäre Ammoniumgruppen.

Eine veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe in einer substituierten Methylgruppe R~ enthält als Säurerest vor allem den Rest einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, beispielsweise gegebenenfalls durch Halogenatome, besonders Chlor, substituiertes Niederalkanoyl,wie Formyl, Propionyl,

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Butyryl, Pivaloyl, Chloracetyl, insbesondere Acetyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro, substituiertes Aroyl oder Arylniederalkanoyl, z.B. Benzoyl oder Phenylacetyl, ferner als Thiocarbonsäurerest insbesondere gegebenenfalls wie erwähnt substituiertes

Thioaroyl, vor allem Thiobenzoyl. Veresterte Mercaptogruppen können insbesondere auch Heteroyl enthalten, worin der Heterocyclylrest vorzugsweise 5-6 Ringglieder und als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxydierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel enthält, beispielsweise gegebenenfalls 1-oxidiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thiadiazolyl, Oxadiazol oder N-Methyltetrazolyl. Ausserdem sind durch Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen zu nennen; die Methylgruppe R~ kann daher beispielsweise durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein.

Verätherte Hydroxygruppen in einer substituierten Methylgruppe R~ sind beispielsweise im belgischen Patent 719 710 beschrieben. Hervorzuheben sind Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy oder n-Propyloxy.

Verätherte Mercaptogruppen in einer substituierten Methylgruppe R„ enthalten als veräthernde Reste beispielsweise Niederalkyl, z.B. Methyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heterocyclyl. Phenyl kann z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein. Die Herorocyclylreste haben vorzugsweise 5-6 Ring-

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glieder und enthalten als Heteroatome Stickstoff, gegebenenfalls in der N-oxydierten Form, und/oder Sauerstoff oder Schwefel. Als Beispiele zu nennen sind gegebenenfalls 1-oxydiertes Pyridyl,Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Imidazolidyls Purinyl, Triazolyl und Tetrazolyl. Diese Reste können z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein. Besonders hervorzuheben sind gegebenenfalls substituierte Heterocyclylreste aromatischen Charakters mit 5 Ringatomen, die 2 Stickstoffatome und ein weiteres Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 1 bis 2 weitere Stickstoffatome enthalten. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Niederalkoxy- oder Niederalkylthioreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, besonders Methylthio, Cycloalkylreste mit 3-7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclcpentyl, Cyclohexyl, oder Arylreste wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder Halogenatome oder Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Thienyl, besonders 2-Thienyl, oder wie für Phenyl angegeben substituiertes Thieriyl, oder gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z.B. Acetylamino, tert.Butyloxycarbonylamino, tert.-Amyloxycarbonylamino, SuIfonylamino.

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Als Beispiele für den die Mercaptogruppe veräthernden Heterocyclylrest sind zu nennen:

Gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Aryl, wie Phenyl substituiertes Triazolyl, wie l-Methyl-lH-l,2,3-triazol-4-yl, lH-l,2,4-Triazol-3-yl, 5-Methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl, 3-Methyl-l-phenyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4-Phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Aryl, wie Phenyl oder Chlorphenyl substituiertes Tetrazolyl, wie lH-Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Aethyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-n-Propyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Phenyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-p-Chlorphenyl-lH-tetrazol-5-yl, 2-Thiazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolyl, wie 4-(2-Thienyl)-2-thiazolyl, 4,5-Diraethyl-2-thiazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolyl, wie l,3,4-Thiadiazol-2~yl, 2-Methyll,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Aethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-Propyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Isopropyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 5-Thiatriazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl und/ oder Aryl substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl oder Oxadiazolyl, wie 5-Oxazolyl, 4-Methyl-5-oxazolyl, 2-Oxazolyl, 4,5-Diphenyl-2-oxazolyl, 3-Methyl-5-isoxazolyl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 5-p-Nitrophenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl, 2-(2-Thienyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl, sowie gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro

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substituierte bicyclische Heterocyclylreste, wie 2-Benzimidazolyl, S-Chlor^-benzimidazolyl, 2-Benzoxazolyl, 5-Nitro-2-benzoxazolyl, 5-Chlor-2-benzoxazolyl, s-Triazolo[4.3-a] pyrid-3-yl, 3H-v-Triazolo[4,5-b]pyrid-5-yl, Purin-2-yl, Purin-6-yl und 8-Chlor-2-methylpurin-6-yl.

Eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygrup pe oder Thiocarbamoylmercaptogruppe in einer substituierten Methylgruppe R- ist beispielsweise eine Gruppe der Formel ₁₁ (franz. Patent 1 463 831) oder

- S - CS -

worin R^ Wasserstoff oder ein gegebenenfalls Halogen-substituierter Niederalkylrest und R₁₁₁ Wasserstoff oder R₁₁ ist [vgl. J. Med. Chem. 8., 174 (1965)]. Vor allem ist R₁₁ Methyl, Aethyl, oder Chlor-substituiertes Methyl oder Aethyl, besonders ß-Chloräthyl.

In einer quaternären Atnmoniummethy!gruppe Ro ist der Ammoniumteil vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Pyridiniumgruppe.

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Als Substituenten der Pyridiniumgruppe sind beispielsweise die in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, Seite 573-580 aufgeführten zu nennen, wie unsubstituiertes oder substituiertes, beispielsweise durch Hydroxy oder Carboxy substituiertes Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Hydroxytnethyl, Carboxymethyl, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl, Hydroxy, Sulfo, Carboxy, Cyan, Niederalkoxycarbonyl wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl wie Methylcarbonyl und insbesondere unsubstituiertes oder substituiertes, z.B. durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Halogen-, besonders Chlor-niederalkyl substituiertes Carbamoyl, wie N-Methylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-ß-Chloräthylcarbarnoyl, vor allem Carbamoyl. Die Substituenten können sich in 2-, 3- und/oder 4-Stellung befinden, vorzugsweise befinden sie.sich in 3- oder 4-Stellung.

Der Rest B kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und umfasst insbesondere gegebenenfalls mehrfach substituierte und/ oder gegebenenfalls partiell hydrierte Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin-, Chinolin-, Isochinolin-, Naphthyridin- oder Pyrido-pyrimidinringe, die am stickstoffhaltigen Ring durch 1 oder 2 gegebenenfalls insbesondere phyiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Hydroxy-

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oder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls mono- oder dinie-'deralkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppen oder durch Halogen substituiert sind,und ihre Tautomeren.

Hervorzuhebende Reste B besitzen beispielsweise die Formel (Β_χ)

(B₁) ,

worin X^ und X₂ unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe =NH, R, und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, und R,-Wasserstoff, Halogen, wie insbesondere Chlor, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeuten, oder die Formel (B₂)

■worin R, Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, Niedero

alkyl, insbesondere Methyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl. R-, und R₀ unabhängig voneinander eine freie, verätherte,

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wie niederalkylierte, z.B. methylierte, oder veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B. Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, Halogen, wie Chlor, oder eine mono- oder diniederalkylierte, oder acylierte, wie niederalkanoylierte, Aminogruppe bedeuten, wobei einer der Reste R₇ oder R^ auch Wasserstoff sein kann, oder die Formel (B.-.)

worin R^ Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeuten, und R, _fi und R-,, benachbarte Ringkohlenstoffatome substituierten und zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest, insbesondere einen 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylenrest, oder einen Rest der Formel

^R12 ^R12

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darstellen, worin Y die Gruppierung -CH=N- oder -CH=CH-bedeutet, und beide R, ~ je ein Wasserstoffatom, oder eines von beiden Wasserstoff und das andere Hydroxy, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, Niederalkylmercapto, insbesondere Methylmercapto, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl, Niederalkanoylamido, insbesondere Acetylamido, Niederalkoxycarbonyloxy, insbesondere Aethoxycarbonyloxy, Niederalkylsulfonyl, insbesondere Methylsulf onyl, oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeuten oder beide R, ~ zusammen mit der Gruppe -CH=CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der durch eine Oxo-, eine Niederalkyl-, wie Methyl- oder Niederalkanoyl-, wie Acetylgruppe, substituiert sein kann, und worin die gestrichelte Linie eine 4,5- oder 5,6-Doppelbindung bedeutet, oder die Formel (B,)

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worin R₁^. eine freie, verätherte, wie niederalkylierte, z.B. methylierte, oder veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B. Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine mono- oder diniederalkylierte, wie methylierte, oder niederalkanoylierte, wie acetylierte, Aminogruppe oder Halogen, insbesondere Chlor, bedeutet, R,, für Wasserstoff,

Hydroxy, Nitril, Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie 1-Hydroxyäthyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Aryl, insbesondere Phenyl oder Arylcarbonyl, insbesondere Phenylcarbonyl, steht, R₁₅ Wasserstoff, Nitril, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl oder Aryl, insbesondere Phenyl, oder R_ , und R,,- benachbarte Ringkohlenstoffatome substituieren und zusammen für einen Rest der Formel

-C=C-Y-R₁₇ R₁₇

stehen, worin Y die Gruppierung -CH=CH- oder -CH=N- bedeutet und ein R₁₇ Wasserstoff und das andere Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkyl, wie Methyl oder Trifluormethyl, Niederalkoxy, wie Aethoxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Mercapto, Niederalkylmercai-to, insbesondere Methylmercapto, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, wie Dimethylamine, Niederalkanoylamido, wie Acetamido, gegebe-

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nenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkyloxycarbonyl-. amido, wie Aethoxycarbonylamido oder .Benzyloxycarbonylamido oder Niederalkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl bedeutet, oder beide R₁₇ zusammen die Methylendioxygruppe oder einen niederen Alkylenrest, insbesondere den 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylenrest, bedeuten, oder R^ und R,,- zusammen für eine Gruppe der Formel

^R18 |l9

-N = C-N = C-

stehen, worin R,ο Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, insbesondere Dimethylamine oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkoxycarbonylamido, wie Aethoxycarbonylamido oder Benzyloxycarbonylamido, und R, ~ Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, bedeuten, oder die Formel (Bc)

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worin R^q eine freie, verätherte oder veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester.der Kohlensäure, z.B. Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe und R^-, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, insbesondere Chlor, oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeuten, oder die Formel (B,-)

worin R~~ eine freie, eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B. Monoäthylcarbonatj veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe und R_?o Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, insbesondere Chlor oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet, oder die Formel (B₇)

R₂₄ N

(B₇)

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- "> - 25H.912

worin R„, und R^c unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, eine freie, eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B. Monoäthylcarbonat, veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte, insbesondere dimethylierte, oder eine niederalkanoylierte, wie acetylierte, Aminogruppe bedeuten, oder die Formel (Bg)

(B₈) ,

worin R„„ und R„„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, je eine verätherte, insbesondere niederalkylierte, wie methylierte oder benzylierte, oder eine veresterte, insbesondere physiologisch spaltbare, wie mit einem Halbester der Kohlensäure, z.B. Monoäthylcarbonat, veresterte, oder insbesondere eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine mono- oder diniederalkylierte, insbesondere dimethylierte oder eine niederalkanoylierte, wie acetylierte, oder insbesondere eine freie Aminogruppe bedeuten, wobei der Substituent R„g bevorzugt die 5-Stellung des as-Triazinringes besetzt, oder gegebenenfalls eine dazu tautomere Formel.

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In erster Linie betriff' die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin R₁ die unter Formel I genannte Bedeutung hat und insbesondere R. Phenyl darste. _, R„ eine Carboxygruppe bedeutet, R„ Wasserstoff, Methoxy, Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet und die Gruppe B eine der Gruppen B, bis B_R, insbesondere eine ausschliesslich durch Mercapto oder in erster Linie durch Hydroxy oder Oxo ein bis zweifach substituierte Gruppe B, , B~, B,- oder B„ bedeutet, worin die Hydroxy- oder Mercaptogruppen entweder in physiologisch spaltbarer, veresterter Form, insbesondere in Form ihrer Ester mit einem Mono-niederalkylcarbonat und insbesondere in freier Form vorliegen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel I, worin R₁ Phenyl darstellt, R„ eine Carboxygruppe bedeutet, R~ Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet und die Gruppe B den 2,4-Dioxo-l^^^-tetrahydropyrimid-S-yl-, den 2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimid-4-yl-, den 1,o-Dihydro-o-oxo-ß-pyridazinyl-, den 2-Hydroxy-5-pyridyl-, den 2-Hydroxy-4-chinolyl- oder den 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-ylrest bedeutet, und deren Salze. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, die sich von der D(-)-Mandelsäure ableiten, beispielsweise die 7ß-[D(-)-(2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure, 7β-[D(-)-α-(2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido] -cephalosporansäure, 7/3-[D(-)-a- (2-Hydroxy-5-pyridincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure, 7ß-[D(-)-

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a-(3-Hydroxy-2-pyridincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure, 7 β-[D(-)-α-(2-Hydroxy-4-chinolincarbonyloxy)-phenylacetamidoj-cephalosporansäure. 7j3-[D(-)-a- (2, 6-Dioxo-1,2,3 j 6-tetrahydro-4-pyrimIdin.carbonylQxy) -phenylacetainido ]-3-[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7/3- [D (-) -α- (1,o-Dihydro-ö-oxo-S-pyridazincarbonyloxy) phenylacetamido]-cephalosporansäurej 7 ß-[D(-)-oc-(1,6-DIhydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)»phenylacetamido]-3-[(1-mechyllH-tetrazol-5-yl)-thioraethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und die 7ß- [D (-) -et- (3,5-Dioxo-2, 3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure.

Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare* nicht-toxische Salze, von solchen Verbindungen, welche Salze ir.it Basen EU bilden vermögen. Solche Salze sind in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Aluiriiniumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Eis-(2-

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hydroxyäthyl)-amin oder Tris~(2-hydroxyäthyl)-amin, basische Aminosäuren wie Lysin, Ornithin, Arginin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N¹ -Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.

Weitere Salze leiten sich von den erfindungsgemässen Verbindungen mit einer basischen Gruppe, z.B. einer unsubstituierten, oder mono- oder dialkylierten Aminogruppe ab. Solche Verbindungen bilden entweder innere Salze mit einer freien Carboxylgruppe R^ oder können mit einer pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säure in ein Salz Übergeführt werden. Geeignete Säuren sind organische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Alkansäuren, wie Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, oder aromatische Säuren, wie Benzoesäure oder Benzolsulfonsäure oder anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Die neuen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren, z.B. Racematen, oder von einzelnen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.

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Die neuen Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische, insbesondere eine besonders ausgeprägte antibakterielle Wirkung auf. So sind sie gegen Gram-negative Bakterien, wie Enterobacteriaceen, z.B. Salmonellen, Escherichia- und insbesondere Proteusstämme, sowie auch gegen Gram-positive Bakterien, wie Staphylokokken wirksam. Beispielsweise hemmen sie das Wachstum von Enterobacteriaceen und Staphylokokken in vitro in Verdünnungen bis zu etwa 0,2-30 iig/ml. An der Maus sind sie bei subcutaner Applikation gegen Staphylokokken, wie Staphylococcus aureus, in einem Dosisbereich von etwa 8 bis etwa 20 mg/kg,gegen Enterobacteriaceen, wie Escherichia coli, Salmonella typhimurium und Proteus Spezies, in einem Dosisbereich von etwa 15 bis etwa 300 mg/kg wirksam. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel verwendet werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Sie können beispielsweise hergestellt werden, indem man a) eine Verbindung der Formel (II)

(II)

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worin R^ die Bedeutung von R2 hat oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt und R„ die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, mit einer Carbonsäure der Formel (III)

B - C(=O)-O-CH - COOH (III) ,

worin R-, und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, acyliert, oder b) eine Verbindung der Formel IV

R₁-CH-CO-NH

OH

worin R, die oben angegebene Bedeutung hat, R^ die Bedeutung von R~ hat oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt und R₃ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, mit einer Säure der Formel B-COOH (V), worin B die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem re*· aktionsfähigen funktioneilen Derivat davon acyliert, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine Schutzgruppe abspaltet und/oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe R° in eine freie oder physiologisch spaltbare ver-

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esterte Carboxylgruppe R„ überführt und/oder, wenn erwünscht eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe R₀ in eine andere Gruppe R_? umwandelt und/oder wenn erwünscht, eine als freie Säure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure umwandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe ILj in einem Ausgangsinaterial der Formel II oder IV ist insbesondere eine Estergruppe, die in einem neutralen, sauren oder schwach alkalischen Medium, solvolytisch, z.B. hydrolytisch, alkoholytisch, oder acidolytisch, oder reduktiv, z.B. hydrogenolytisch, zur freien Carboxylgruppe gespalten werden kann.

Veresterte Carboxylgruppen R«, die durch Solvoly-

it

se mit einem Hydroxylgruppen-haltigen Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Alkoholen wie z.B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, leicht gespalten werden können, sind vor allem solche die sich von Silyl- oder Stannylalkohol ableiten. Solche Gruppen sind beispielsweise beschrieben in den britischen Patentschriften 1 073 530 und 1 211 694 und in der deutschen Offenlegungsschrift

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1 800 698. Genannt seien beispielsweise Triniederalkylsilyloxycarbonyl, wie Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Niederalkoxyniederalkyl-halogen-silyl-, z.B. Chlor-methoxymethyl-silyl-, oder Triniederalkylstannyl-, z.B. Tri-n-butylstannyloxy-carbonyl.

Veresterte Carboxylgruppen R°, die acidolytisch, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Bromwasserstoff oder von organischen Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, leicht gespalten werden, leiten sich von in α-Stellung polyverzweigten Niederalkanolen oder in α-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren enthaltenden Niederalkanolen ab. Solche verestere Carboxylgruppen sind beispielsweise tert.Butyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycafbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl·, Pivaloyloxymethyloxycarbonyl. Durch Reduktion, z.B. mit Zink und Säure, spaltbare veresterte Carboxylgruppen R_ leiten sich vor allem ab von 2-Halogenniederalkanolen, z.B. von 2,2,2-Trichloräthanol,

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- 2L· -

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2-Bromäthanol und 2-JodäChanol. Mit Phenacyl- oder p-Nitrobenzylalkohol veresterte Carboxylgruppen R können durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Salze von Ausgangsstoffen der Formel II oder IV sind insbesondere diejenigen von solchen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, in erster Linie Ammoniumsalze, wie Triniederalkylammonium-, z.B. Triäthylarcmoniumsalze, ferner Alkalimetallsalze.

Die Acylierung der Aminogruppe der Verbindung II mit der Carbonsäure der Formel III wird nach an sich bekannten Methoden, insbesondere in für die Acylierung von schwach basischen Aminogruppen aus der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannter Weise, durchgeführt. Als acylierendes Agens dient entweder die entsprechende Säure der Formel III, in welchem Fall man in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimide, wie des K₅N'-Diäthyl-, Ν,ΐί¹-Dipropyl, Ν,Ν'-Diisopropyl, H,U-Bicyclohexyl- oder N-Aethyl-N¹-7-dimethylamino-propylcarbodiimids, oder einer geeigneten Carbony!verbindung, beispielsweise N,N¹-Carbonyldiimidazol, oder von Isoxazol ivnr.salzen, beispielsweise- N-Aethyl -5-phenylifioxazolinium-3' -sulf onat und N-tert .But> 1-5-methyl-isoxazoliniuiiiperchlorat, oder einer Acylaminoverb·' ndurg, z.B.

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2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, arbeitet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, vor allem ein Säurehalogenid, besonders -chlorid oder -bromid, ferner z.B. ein aktivierter Ester, beispielsweise p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, 2,4,5- oder 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, ferner z.B. der Cyanmethylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxypiperidinester, N-Hydroxyphthalimidester oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein solches mit monoveresterter Kohlensäure wie Kohlensäureniederalkyl-, z.B. -äthyl- oder -methylester oder mit einer gegebenenfalls Halogensubstituierten Niederalkansäure wie Ameisensäure, Pivalinsäure, oder Trichloressigsäure, in welchem Falle man in Anwesenheit eines Katalysators und/oder in Gegenwart von basischen Mitteln wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z.B. Triethylamin, Diisopropyläthylamin, Ν,Ν-Diäthylaminoessigsäureäthylester, N-Methylmorpholin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, 2-Hydroxypyridin, p-Dimethylaminopyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, arbeitet.

Die Acylierung der Hydroxygruppe der Verbindung IV mit der Carbonsäure der Formel V wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als acylierendes Agens dient

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entweder diese Carbonsäure selbst oder ein Halogenid davon, insbesondere ein Chlorid, oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein solches mit einer monoveresterten Kohlensäure, wie Kohlensäureniederalkyl-, z.B. -äthyl- oder -methylester. Falls in der Gruppe B in α-Stellung zur Carboxylgruppe eine Hydroxy gruppe steht, kann auch ein gemischtes inneres Anhydrid mit der Partialformel

Il

j (VI)

C=O

zur Acylierung verwendet werden. Die Acylierung mit der Carbonsäure selbst wird in Gegenwart eines der genannten Kondensat ionsinitt el, insbesondere von N, N' -Carbonyldiiinidazol·
oder N₅N¹-Dicyclohexylcarbodiiinid, vorgenommen_β Falls ein
gemischtes Anhydrid eingesetzt wird, verwendet man eine der
genannten Basen als Kondensationsmittel, beispielsweise Triäthylamin.

Als Lb"sungs- oder Verdünnungsmittel bei obigen
Acylierungsmethoden zur Herstellung der erfindungsgemässen
Verbindungen dienen inerte Flüssigkeiten, beispielsweise Carbonsäureamide, wie Ν,Ν-Diniederalkylamide, z.B. Dimethylformamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Ketone, z.B.

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Aceton, Ester, z.B. Aethylacetat, Nitrile, z.B. Acetonitril, Oxagruppen enthaltende Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Mischungen davon.

Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von -70 bis +100^c C, bevorzugt bei etwa -20 bis +30° C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre und/oder unter Feuchtigkeit saus Schluss .

Bei der Acylierung werden gegebenenfalls in den Reaktionsko.r.ponenten vorhandene freie Hydroxyl- und/oder Mercaptogruppen zweclanässig geschützt, insbesondere durch leicht abspaltbare Schuizgruppen, wie sie z.B. von der Peptidsynthese bekannt sind, vgl. Schröder and Lübke "The Peptides", Vol. I, Academic Press, Un\-i York and London, 1965, und Th. Wieland, Angew, ehem. 63 (1951) 7-14, j66 (1954), 507-512, 6£ (1957), 362-372, 21 (1959), 417-425 und 75_ (1963). Hydroxylgruppen oder Mercaptogruppen können durch Veretherung, beispielsweise mit tert.Butan;1, oder in Form eines Silyl-, wie Trityl-, oder Stannyläther;, oder durch Veresterung, z.B. mit einem Halbester eines Kohlerisäurehalbhalogenids, wie Aethoxycarbonylchlorid, geschlitzt werden.

In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung kann eine geschlit; te Carboxylgruppe Pv₉, insbesondere eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte

h 0 9 B U / 0 9 6 1

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- 2t -

Carboxylgruppe, in der oben angegebenen Weise solvolytisch oder reduktiv in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I kann eine substituierte Methylgruppe in eine andere Gruppe dieser Art übergeführt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung mit einem veresterten Hydroxymethylrest R„, worin die veresterte Hydroxygruppe insbesondere Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, bedeutet, zuerst mit Thiobenzoesäure umsetzen und dann mit Pyridin in Gegenwart eines Quecksilbersalzes behandeln, oder mit einem geeigneten Salz, wie Kaliumrhodanid, Kaliumiodid oder Kaliumnitrat, und mit Pyridin in Gegenwart von Wasser bei einem z.B. mit Hilfe von Phosphorsäure eingestellten, pH-Wert von etwa 6.5 umsetzen und so zu der entsprechenden Pyridiniummethyl-verbindung gelangen, die man, wenn notwendig, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Ionenaustauschreagens, in das innere Salz (Zwitterionenform) überführen kann. Die Pyridiniurcverbindung kann auch nach dem Verfahren des belgischen Patentes 719 711 (DOS 1 795 643) hergestellt werden, indem man die Acetoxygruppe zunächst in eine für den nucleophilen Austausch besser geeignete Gruppe, z.B. ein Halogenatom oder eine elektronenanziehende Substituenten aufweisende Acetoxygruppe wie z.B. Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Cyanacetoxy, überführt.. Ferner kann man Verbindungen mit einer Niederalkanoy]oxymethyl-, z.B. Acetyloxymethylgruppe,

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als Rest R„ mit einer Mercaptoverbindung, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl- oder Heterocyclylmercaptan umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R„ eine verätherte Mercaptomethylgruppe darstellt.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R„ für eine freie Carboxylgruppe steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern, übergeführt werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder DUnnschichtchro- ■ matographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Ge-

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misehes von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Ausgangsstoffe der Formel II und IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel III und ihre raktionsfähi-

gen funktionellen Derivate sind bisher nicht bekannt geworden. Sie können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel R₁-CH(OH)-COOH (VII), in der die Carboxylgruppe in geschlitzter Form, beispielswei-

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se in Form einer leicht spaltbaren veresterten Carboxylgruppe vorliegt, mit einer Carbonsäure der Formel B-COOH (V)_s mit einem Halogenid oder einem gemischten Anhydrid.davon acyliert, anschliessend die Carboxylschutzgruppe abspaltet und die erhaltene Carbonsäure gewünschtenfalls in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon überführt.

Leicht spaltbare Ester von Carbonsäuren der Formel VII sind insbesondere solche, die nach der Acylierung der Hydroxygruppe, solvolytisch, z.B. hydrolytisch, alkoholisch oder insbesondere acidclytisch, oder reduktiv zur freien Carbonsäure der Formel III gespalten werden können. Solche leicht spaltbaren Estergruppen leiten sich von den gleichen Alkoholen ab, von dem sich die leicht spaltbaren veresterten Carboxylgruppen R„ ableiten, und die nachträgliche Spaltung erfolgt auf analoge Weise.

Die Acylierung der Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel (VlI), in der die Carboxylgruppe geschützt ist, erfolgt anal dg der Acylierung der Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel (IV). Als acylinrendes Agens dient entweder die entsprechende Säure der Formel V, in welchem Fall man in Gegenwart eines Kondensat ionsr.u.ttels, z.B. eines Carbodiimide, wie des N₃N¹-Diäthyl-, N₅ N' -Diproj; .· J , Ν,Ν'-Diisopropyl, Ν,Ν'-Dicyclohexyl- oder N-Aethyl-N¹ -7-dimethylamino-propylcarbodiimide, oder einer geeigneten Car-

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bonylverbindung, beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, oder von Isoxazoliumsalzen, beispielsweise. N-Aethyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder einer Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, arbeitet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, vor allem ein Säurehalogenid, besonders -chlorid oder -bromid, ferner z.B. ein aktivierter Ester, beispielsweise p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, 2,4,5- oder 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, ferner z.B. der Cyanmethylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxypiperidin-•ester, N-Hydroxyphthalimidester oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein solches mit monoveresterter Kohlensäure wie Kohlensäureniederalkyl-, z.B. -äthyl- oder -methylester oder mit einer gegebenenfalls Halogensubstituierten Niederalkansäure wie Ameisensäure, Pivalinsäure, oder Trichloressigsäure, in welchem Falle man in Gegenwart von basischen Mitteln wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z.B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, N,N-Diäthylaminoessigsäureäthylester, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 2-Hydroxypyridin, p-Dimethylaminopyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, insbesondere einem Ueberschuss von Pyridin, arbeitet.

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Falls in der Gruppe B in α-Stellung zur Carboxylgruppe eine Hydroxygruppe steht, kann auch ein gemischtes inneres Anhydrid mit der Partialformel

0 0 , _x

I . (VI)

C=O

zur Acylierung verwendet werden.

Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei obigen

Acylierungsmethoden zur Herstellung von Verbindungen der Forme] III dienen inerte Flüssigkeiten, beispielsweise Carbonsäureamide, wie Ν,Ν-Diniederalkylamide, z.B. Dimethylformamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Ketone, z.B. Aceton, Ester, z.B. Aethylacetat, Nitrile, z.B. Acetonitril, Oxagruppen enthaltende Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, oder N-alkylierte Phosphorsäureamide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Mischungen davon.

Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von -70 bis +100° C, bevorzugt bei etwa -20 bis +30° C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre und/oder unter Feuchtigkeit sausschluss.

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Auch bei der Acylierung von Verbindungen der Formel (VII) können gegebenenfalls in der Reaktionskomponente der Formel (V) vorhandene freie Hydroxyl- und/oder Mercaptogruppen geschützt werden, insbesondere durch leicht abspaltbare Schutzgruppen, wie sie z.B. von der Peptidsynthese bekannt sind, vgl. Schröder and Lübke "The Peptides¹¹, Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, und Th. Wieland, Angew. Chem. 63 (1951) 7-14, .66 (1954), 507-512, 69, (1957), 362-372, 71, (1959), 417-425 und 21 (1963). Hydroxylgruppen oder Mercaptogruppen können durch Verätherung, beispielsweise mit tert.Butanol, oder in Form eines Silyl-, wie Trityl-, oder Stannyläthers, oder durch Veresterung, z.B. mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, wie Aethoxycarbonylchlorid, geschützt werden.

Die Ueberführung einer erhaltenen Carbonsäure der Formel (III) in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon erfolgt in an sich bekannter Weise. Carbonsäurechloride werden beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchlorid gewonnen, aktivierte Ester beispielsweise durch Umsatz dieses erhaltenen Carbonsäurechlorids mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung, z.B. p-Nitrophenol oder N-Hydroxyphthalimid, und gemischte Anhydride durch Umsatz einer Carbonsäure der Formel (III) mit einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, einer zweiten Carbonsäure, beispielsweise einer

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monoveresterten Kohlensäure, wie Kohlensäureniederalkyl-, z.B. -äthyl- oder -methylester, oder einer gegebenenfalls Halogensubstituierten Niederalkansäure, wie Ameisensäure, Pivalinsäure, oder Trichloressigsäure. Gegebenenfalls kann bei der Bildung des gemischten Anhydrides eine gleichzeitig vorhandene Hydroxy- oder Mercaptogruppe im Rest B durch das verwendete Carbonsäurehalogenid verestert werden, beispielsweise bei Verwendung von Chlorameisensäureäthylester, mit dem Aethoxycarbonylrest.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinkapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-j Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcel-

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lulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel; z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriummalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.i3. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

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Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste bis zu

7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

In der DUnnschichtchromatographie werden die folgenden Systeme verwendet:

System 52A n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23)

System 67 n-Butanol-Aethanol-Wasser (40:10:50, Oberphase)

System 101 n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30)

System 101A n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30).

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- 58 Beispiel 1

Eine Lösung von 2.70 g 7/3-[D(-) -α- (2, 6-Dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy) -phenylacetair.idoj-cephalosporansäure-benzhydrylester in einem Gemisch von LO ml Benzol und 0.41 ml Anisol wird auf +5° abgekühlt, dann 30 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit 10 Min, im Eisbad gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Aether versetzt, das anfallende Produkt abgenutscht und mit Aether gewaschen. Das Nutschgut wird mit 50 ml Phosphatpufferlösung von pH 7.5 gut vermischt und mit Aethylacetat ausgezogen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, im Eisbad auf +5° abgekühlt, unter Rühren und Eisbadkühlen durch Zutropfen von 20%-iger Phosphorsäure sauer gestellt (pH 2.5") und nochmals mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetat-Extrakte werden vereinigt, einmal mit Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Die zurückbleibende 7ß-[D(-)-a-(2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure wird durch Kristallisieren aus Aethylacetat gereinigt. Schmelzpunkt: 170-172° unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an SiIi-

20 cagel: Rf_52A=0.32; Rf₅₇=O.20; Rf₁₀₁=O.50; ^Rf _lolA ⁼⁰·⁴⁵· ^₀ ⁼

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- 3V -

+26° + 1° (c= 0.912 in Dimethylsulfoxid).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2.90 g D(-) -α- (2,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-A-pyrimidin-carbonyloxy)-phenylessigsäure [hergestellt durch Umsetzung von D(-)-Mandelsäure mit Orotsäurechlorid in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Pyridin; Schmelzpunkt: 133-135° unter Zersetzung, [a]^ = -112^Ü + 1° (c= 0.975 in Dimethylsulfoxid); Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf₅₂^ ⁼ 0.44] und 4.00 g 7ß-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester in 80 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1.85 g N₅N¹-Dicyclohexyl-carbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran unter Rühren innert 10 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft und das Reaktionsgemisch unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird eine Lösung von 0.90 g N,N¹-Dicyclohexyl-carbodiimid in 5 ml Tetrahydrofuran zur Suspension getropft und weitergerührt. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 6 Std. wird die Suspension abgenutseht, das Nutschgut mit Tetrahydrofuran gewaschen, das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 40° eingedampft und der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen. Die Aethylacetat-Lösung wird sukzessive mit Wasser, . IN Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Aethylacetat am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft und der zurückbleibende Schaum

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an einer 30-fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Der 7ß-[D(-)-a-(2,6-Dioxo-l,2,3j 6-tetrahydro-4-pyriraidincarbonyloxy) -phenylacetamido] -cephalosporansäure-beazhydrylester wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methylacetat-(7:3) eluiert. Dünnschichtchroiiiatogramm an Silicagel (Fliessniittel; Toluol-Aethanol-.(9:1)) : Rf=O.29.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 7ß-[D(-)- a- (2,6-Dioxo-lj2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido]-3-I(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure durch Behandlung des 7ß-[D(-)-α-(2,6-Dioxo-1,2,3j 6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-pheny!acetamido]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em~4-carbonsäure-benzhydrylesters (2.40 g) mit Trifluoressigsäure (30 ml) in einem Gemisch von Methylenchlorid (10 ml) und Anisol (0.34 ml) während 20 Minuten im Eisbad erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aethylacetat gereinigt. Schmelzpunkt: 200-203° (unter Zersetzung). DUnnschichtchromatogramm

an Silicagel. Rf_52A = °·²⁶* ^Rf67 ⁼ °'²⁵ⁱ ^R£loi ^{= O#52; Rf}101A ⁼ 0.48; [*]t = -67°+ 1° (c = 0.788 in Dimethylsulfoxid).

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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt ■werden:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird der 7ß-[D(-)· α- (2, 6-Dioxo-l,2, 3, 6-tetrahydro-4-pyriniidincarbonyloxy)-phe~ nylacetaraido ] -3- [ (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio) -methyl ] -ccph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester durch Umsetzung der D(-)-a-(2, 6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-phenylessigsäure mit 7ß-Amino-3-[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-S-em^-carbonsäure-benzhydrylester in einem Gemisch von Tetrahydrofuran-Methylenchlorid-(4:1) in Gegenv?art von N,N¹ -Dicyclohexyl-carbodiimid erhalten. Das Produkt wird durch Fällen aus Aethylaeetatlö'sung mit Aether gereinigt. Schmelzpunkt: 162-164° unter Zersetzung. Dünnschichtchrorcatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Toluol-Aethanol-(9.5 : 0.5)): Rf = 0.13.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 7/3- [D(-) -α- (2,4-Dioxo-l,2,3,4 -tetrahydro-5-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure durch Behandlung des 7/5-[D(-)-a-(2,4-Dioxo-l,2_J3,4-tetrahydro-5-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure-benz-

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hydrylesters (0.70 g) mit Trifluoressigsäure (10 ml) in einem Gemisch von Benzol (4.00 ml) und Anisol (0.11 ml) während 10 Minuten im Eisbad erhalten. Das Produkt wird durch Fällen aus Methanollösung mit Aether gereinigt. Dünnschichtchrpmatograir.m an Silicagel: Rf₅₂^ = 0.25, Rf₆₇ = 0.15; Rf₁₀-, = 0.52; ^Rf101A ^{= Ο}·^43; Schmelzpunkt 188-192° C (Zersetzung); [aJ²⁰ == +16° + 1° (c = 0.820, in Dimethylsulfoxid).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 10.0 g D(-)-Mandelsäure-benzhydrylester vom Smp. 92-94°, 8.0g Uracil-5-carbonsäure und 12.0 g N,N¹-Dicyclohexyl-carbodiimid in 35 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Std. Rühren werden weitere 3.0 g N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid zur Suspension gegeben · und weitergerührt. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 4 Tagen wird das Reaktionsgemisch mit 35 ml Aethylacetat versetztj das unlösliche Nebenprodukt abgenutscht und das Nutschgut mit Aethylacetat gewaschen. Dann wird das Filtrat mit viel Aethylacetat verdünnt, fünfmal mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Das zurückbleibende OeI wird mit einem Gemisch von Aethyl-

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acetat-Petroläther-(l:l) vermischt, wobei das Produkt anfällt. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt der D(-)-a-(2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidincarbonyloxy)-phenylessigsaure-benzhydrylester bei 223-225° unter Zersetzung. Dü-mschichtchromatogrcjam an Silicagel (Fliessmxttel:Chloroform-Aethylacetat-Aethanol-(9.5:9.5:1.0)): Rf = 0.20.

Eine Suspension von 1.10 g D(-)-a-(2,4-Dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-5-pyrimidincar¹~onyloxy)-phenylessigsäurebenzhydrylester in einem Gemisch von 5.0 ml Benzol und 0.26 g Anisol wird auf +5° abgekühlt, mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt und unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit 15 Minuten im Eisbad gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Anschliessend wird das Produkt durch Zugabe von 100 ml Aether aus dem Reaktionsgemisch gefällt, abgenutscht, mit Aether gewaschen und aus wenig Methanol und Aethylacetat umkristallisiert. Die D(-)-a-(2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydro~5-pyrimidincarbonyloxy)-phenylessigsäure schmilzt bei 210-212° unter Zersetzung. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf₅₂A ⁼ 0.47; [αΐ£ = -52° + 1° (c = 1.144, in Dimethylsulfoxid).

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird der 7/3-

oxy)-pheny!acetamido]-cephalosporansaure-benzhydrylester

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durch Umsetzung der D (-)-α-(2, 4-Dioxo-l,2,3, 4-tetrahyd.ro-5-pyrimidincarbonyloxy)-phenylessigsäure (1.00 g) mit 7ß-Aniino-cephalosporansäure-benzhydrylester (1.49 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) in Gegenwart von N₅N¹ -Bicyclohexyl·-· carbodiimid (0.70 g bzw. 0.70g) erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographieren an einer 30-fachen Menge Kie.sel.gel gereinigt. Eluiermittel: Methylenchlorid-Methylacetat-(1:1), DUnnschichtchromatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Toluol-Aethanol-(9:1)) Rf: 0.22.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 7ß-[D(-)· α- (1, 6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylacetarnido jcephalosporansäure durch Behandlung des 7ß-[D (-)-a-(1, 6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure-benzhydrylesters(3.2 g) mit Trifluoressigsäure (60 ml) in einem Gemisch von Benzol (15 ml), Methylenchlorid (15 ml) und Anisol (0.49 ml) während 10 Minuten im Eisbad erkalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aethylacetat gereinigt. Schmelzpunkt: 203-206° (unter Zersetzung). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf^A ⁼ 0*30; Rf^₇ =

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0.25; Rf₁₀₁ = 0.55; Rf_l01A = 0.45. [α]£^υ = +23° ±1° (c = 1.050 ,in Dimethylsulfoxid).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 13.0 g 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyrida~ zincarbonsäurechlorid in 120 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird innert 1 Stunde unter Rühren und Eisbadkühlen in eine Lösung von 24.0 g D(-)-Mandelsäure-benzhydrylester in 120 ml Pyridin getropft, dann das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Kacnt bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird die Suspension auf viel Wasser gegossen und dreimal mit einem Gemisch von Benzol-Aethylacetat- (1:1) ausgezogen. Die organischen Phasen werden vereinigt, sukzessive mit viel Wasser, 2N Salzsäure, Wasser, IN Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Der D(-)-a-(1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylessigsäurebenzhydrylester wird aus einem Gemisch von Benzol und Petrol-Sther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 153-157° (unter Zersetzung) . Dünnschichtchromatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Toluol-Aethanol-(9.5 : 0.5)): Rf = 0.28. [α]^ = -48° + 1° (c= 4.170 in Chloroform).

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Eine Lösung von 3.67 g D (-) -α- (1, 6-Dihydro-6~oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylessigsäure-benzhydrylester in einem Gemisch von Benzol (10 ml), Methylenchlorid (10 ml) und Anisol (0.77 ml) wird auf +5° abgekühlt, dann 45 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit 10 Minuten im Eisbad gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Toluol versetzt, am Rotationsverdampfer bei 45° stark eingeengt und die D(-)-a-(1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylessigsäure durch Zugabe eines Gemisches von Aethylacetat, Aether und PetrolSther gefällt. Schmelzpunkt: 80-85° (unter Zersetzung). Düunschicht-

20

chromatogramm an Silicagel: Rf_52A ⁼ 0.45. [<χ]_β = -110° + 1°

(c = 1.251 ,in Dimethylsulfoxid).

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird der 7ß-[D(-)-a-(l,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylacetaiiiido jcephalosporansäure-beiizhydrylester durch Umsetzung der D (-)-oc- (1, b-Dihydro-ö-oxo-S-pyridazincarbonyloxy)-phenylessigsäure mit 7ß-Aminocephalosporansäure-benzhydrylester in Tetrahydrofuran in Gegenwart von N₅N¹-Dicyclohexyl-carbodiimid erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographieren an Kieselgel gereinigt. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel· (Fliessmittel: Toluol-Aethanol-(9:1)): Rf = 0.41.

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Beispiel 5

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 7ß-[D(-)-a~ (l_>6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylacetamiiio]-3-[ (l-niethyl-lH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl ] -ceph-S-em-A-carbonsäure durch Behandlung von 7ß-[D(-)-α-(1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylacetamido]-3-[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4~carbonsäure-benzhydrylester (5*1 g) mit Trifluoressigsäure (50 ml) in einem Gemisch von Benzol (10 ml), Methylenchlorid (10 ml) und Anisol (0.56 ml) während 10 Minuten im Eisbad erhalten. Das Produkt wird durch Fällen aus Aethylacetatlösung mit Aether gereinigt. Schmelzpunkt: 176-178° (unter Zersetzung). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf₅o_A ^β 0.25; Rf₆₇ = 0.20; Rf₁₀₁ = 0.54;

9n

^RfioiA ⁼ °·⁴⁶· ^[α]Ώ ⁼ ~⁵³° - ^{1O (c = 1}^^{220 in Dimeth}y^lsulfoxid)

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird der 7ß-[D(-)-a-(1, 6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylacetamido]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester durch Umsetzung der D(-)-<x-(1, 6-Dihydro-o-oxo-S-pyridazincarbonyloxy)-phenylessigsäure (hergestellt wie in Beispiel 4) mit 7ß-Amino-3-[(1-methyl-lH-

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-· 48 -

tetrazol-5-ylthio) -methyl]~ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydry1-ester in einem Gemisch von Tetrahydrofuran-Methylenchlorid-(2:1) in Gegenwart; von N. N¹ -Dicyclohexylcarbodiirnid erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographieren in Silicagel geriin.: DUnnschichtchromatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Toluol/ Aethanol 85 : 15): Rf = 0.42.

Beispiel 6

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 7ß-[D(-) α-(2-Hydroxy-5-pyridincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure durch Behandlung des 7ß-[D(-)-a-(2-Hydroxy-5~pyridincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure-benzhydrylester (3.4 g)mit Trifluoressigsäure (40 ml) in einem Gemisch von Benzol (15 ml), Methylenchlorid (10 ml)und Anisol (0.54 ml) während 10 Minuten im Eisbad erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aethylacecat gereinigt. Schmelzpunkt: 230-232° (unter Zersetzung). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf

on

0.30; Rf₆₇ = 0.32; Rf₁₀₁ = 0.55; Rf_101A ^s 0.49. [a]^ +14° + 1° (c = 1,007 in Dimethylsulfoxid).

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~ 49 -

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestel.lt werden:

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird der D(-)-a-(2-HydiOxy-5-pyridincarbonyloxy)-phenylessigsäure-benzhyurylester durch Umsetzung von D(-)-Mandelsäure-benzhydrylester (11.0 g) mit 2-Hydroxy~5~pyridincarbonsäurechlorid (6.8 g) in einem Gemisch von Pyridin (40 ml), Ν,Ν-Dimethylformamid (25 ml) und Methylchlorid (1.5 ml) erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther gereinigt. Schmelzpunkt: 156-160° (unter Zersetzung).

DUnnschichtchromatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Toluol-

'2

Aethanol-(9.5 : 0.5)): Rf = 0.19. [a C = -43° + 1° (c = 4.411, in Chloroform).

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird die D(-)-cx-(2-IIydroxy-5-pyridincarbonyloxy)-phenylessigsäure durch Eehandlung des D(-)-a- (2-Hydroxy-5-p}^ridincarbonyloxy) -phenylessigsäure-benzhydrylesters (5.5 g) mit Trifluoressigsäure (40 ml) in einem Gemisch von Benzol (20 ml) und Anisol (1.35 ml) während 10 Minuten im Eisbad erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aethylacetat gereinigt. Schmelzpunkt: 208-210° (unter Zersetzung). DUnnschichtchromatogramm an SiIicagel: Rf₅o_A = 0.60. [<x]£^u = -120° +1° (c = 1.292 in Dimethylsulfoxid).

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Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird der 7 ß~[]) (■-)-α-(X-Hydroxy-S-pyridincarbonyloxy) -phenylacetamido ]-cephalc>sporansäure-benzhydrylester durch Umsetzung der D(-)-a-(2~ Hydroxy-5-pyridincarbonyloxy) -phenylessigsäure mit 7/3-Aminocephalosporansä'ure-benzhydrylester in eiri^T: Gemisch von Tetrahydrofuran-Dioxan-(6:1) in Gegenwart von N₅N¹-Bicyclohexylcarbodiimid erhalten. Das Produkt wird durch Chromatograjhxer!. :; an Kieselgel gereinigt. Dünnschichtchrornatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Toluol-Aethanol-(9:1)): Rf = 0.35.

Beispiel 7

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 7ß-[D (-θα-(2~Hydroxy-4-chinolincarbonyloxy)-phenylacetamidoJ-cephalosporansäure durch Behandlung des 7j3-[D (-)-a-(2~Hydroxy-4-chinolincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure-benzhydrylesters (3.0 g) mit Trifluoressigsäure (40 ml) in einem Gemisch von Benzol (20 ml), Methylenchlorid (10 ml) und Anisol (0.45 ml) während 10 Minuten im Eisbad erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aethylacetet gereinigt. Schmelzpunkt: 175-178° (unter Zersetzung). Dünnschichtchroirav.«:- gramm an Silicagel: Ri₅₂^ ⁼ 0.45; Rf₆₇ = 0.30; Rf-, ₀₁ = 0.54;

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^RC101A ⁼ °·⁴⁸· ^iaiD ^{= +37}° - ^1O ^^{C = 1}^¹³' ^{in Dim}ethylsulfoxid).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Nach den Verfahren von Beispiel 4 wird der D(-)-a-(2-Hydroxy-^-chinoliocarbonyloxy)-phenylessigsäure-benzhydrylester durch Umsetzung von D(-)-Mandelsäure-benzhydrylester (12.0 g) mit 2-Hydroxy-^!-cbinolincarbonsäurechlorid (6.6 g) in einem Gemisch von Pyridin (60 ml), N,N-Dimethylformamid (30 ml) und Hexamethylpl osphorsäuretriamid (30 ml) erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroltfther gereinigt. Schmelzpunkt: 202-20° (unter Zersetzung). Dünnschichtchromatogramm an SiIicagel (Fliessmittel: Toluol-Aethanol-(9.5 : 0.5)). Rf =0.26.

[a};-° = 41° +1° (c = 4.043, in Chloroform). u —

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird die D(-)-CC-(2-Hydroxy~4-chinolincarbonyloxy) -phenylessigsäure durch Behandlung des D(-)-α- (2-Hydroxy-4-chinolincarbonyloxy)-phenylessigsäure-benzhydrylesters (9.0 g) mit Trifluoressigsäure (60 ml) in einem Gemisch von Benzol (30 ml) und Anisol (2.0 ml) während 10 Minuten im Eisbad erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Schmelzpunkt: 122-124° (unter Zersetzung). Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf_52A ⁼ °·⁵⁰· t^aV ^{= 47}° - ^λ° ^^{c = 1}^^{186 in} Dimethylsulfoxid).

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Nach den Verfahren von Beispiel 1 wird der "//,- {}) ( a-(2-Hydroxy-4~chinolincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure-benzb/ydrylester durch Umsetzung der D (-)-a- (2-Hydroxy-4-chinolincarbonyloxy) -phenylessgisaure mit 7β-Ai₁;!;?..> cephalosporansäure-benshydrylester in Tetrahydrofuran in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aethylacetat gereinigt Schmelzpunkt: 158-160° (unter Zersetzung). Dünnschichtchrorr.;: togramm an Silicagel (Fliessmittel: Toluol-Aethanol- (9:1)). Rf = 0.32.

Beispiel 8

Mach dem Verfahren von Beispiel 1 wird die 7/5-[D(-)· α·- (3,5-Dioxo-2, 3, 4,5-tetrahydro-1,2 , 4-triaz in-6--carbonyloxy) pheiry!acetamido ] -cephalosporansäure durch Behandlung des 7ß-[D(-)-α-(3,5-DXOXO-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure-benzhydryiesters (5.0 g) mit Trifluoressigsäure (40 ml) in einem Gemisch von Benzol (20 ml) und Anisol (0.76 ml) während 10 Minuten. im Eisbad erhalten. Das Produkt wird durch Umkristalliseren aus Aethylacetat gereinigt. Schmelzpunkt: 158-160° (unnor Zersetzung). DUnnschichtchromatogramm an Silicagel·: Rf_rr,, = 0.31;

509843/0961 ·

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= 0.25; Rf₁₀₁ = 0.56, K.?_101A = 0.47. [α]£^υ « +:o° + 1

(c = O.942,in Dimethylsulfoxid).

Das Ausgangsrnaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird der

D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carbcnyloxy)-phenylessgisaure--benzhydrylester durch Umsetzung von D(-)-Mandelsäure-benzhydrylester (10.0g) mit 3,5-Dioxo-2,3,4,5· tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carbonsäurechlorid (5.6 g) in einem Gemisch \/on Pyridin (25 ml), N,N-Dimethylformamid (25 ml) und Tetrahydrofuran (35 ml) erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aethylacetat-Petroläther gereinigt.

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Schmelzpunkt: 197-200° (unter Zersetzung), [α] = -59° +

JJ "~~

(c - 2.872,in Dimethylsulfoxid).

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird die D (-θα-(3,5-Dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-6-carbonyloxy)-phenylessigsäure durch Behandlung des D (-)-oc- (3,5-Dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonyloxy)-phenylessigsäurebenzhydrylesters (6.3 g) mit Trifluoressigsüure (60 ml) in einem Gemisch von Benzol (30 ml) und Anisol (1.5 ml) während 10 Minuten im Eisbad erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aethylacetat gereinigt. Schmelzpunkt: 216-217° (unter Zersetzung). Dünnschichtchromatogramm an Silicagel:

= 0.47. [tt]^° = -101°+ 1° (c = 0.963 in Dimethylsulfoxid).

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Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird der 7ß- [D (-)-a.- (3,5-Dioxo-2, 3, 4,5-tetrahydro-l, 2,4-triazin-6-carbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure-benzhydrylester durch Umsetzung der D (-)-a- (3,5-Dioxo-2, 3, 4,5^-tetrahydro-1, 2,4-triazin-6-carbonyloxy)-phenylessigsäure mit 7jß-Aminocephalosporansäure-benzhydrylester in Tetrahydrofuran in Gegenwart von N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel (Fliessmittel: Toluol-Aethanol-(9:1)): Rf = 0.25.

Beispiel 9

Herstellung vom Natriumsalz der 7ß-[D(-)-α- (2.6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido] -3- [ (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure:

Eine Lösung von 3.0 g 7ß-[D(-)-α-(2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy) -phenylacetainidoj-S- [ (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 50 ml Methanol wird vorgelegt, unter Rühren und Eisbadklihlen mit 2.6 ml einer 2 molaren methanolischen Lösung von Matrium-2-äthyl-hexaxanoat versetzt und anschliessend das Reaktionsge-

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misch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann weiden 300 ml Diäthyläther unter Rühren in die klare Lösung getropft, wobei das Natriumsalz ausfällt. Es wird abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und bei Raumtemperatur am Hochvakuum getrocknet.

Beispiel 10

Trockenpulver oder Vials, enthaltend 0,6 g Natriumsalz der 7ß-[D(-)-a-(2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido]-3-[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthi.o)-methyl]-ceph-S-em-A-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Natriumsalz der 7ß-[D(~)-a-(2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido]-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure 0.6 g

Mannit 0.06 g

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Eine sterile wässrige Losung vom Natriumsalz der 7/3- [D (-)-a- (2, 6-Dioxo-l,2, 3, o-tetrahydro-^-pyrimidincarbonyloxy) -phenylacetamido ] -3- [ (l-methyl-iri-tetrazol-5-ylthio) methyl ]~ceph-3-em-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vialr verschlossen und geprüft.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-

(D

worin R, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexaoienyl bedeutet, R„ eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt, R, für Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht und B einen ein- oder mehrfach substituierten Sechsring nit 1 bis 3 Ringstickstof f atomen, der mit einem seiner Ringkohlenstoff atome an die -Carbonylgruppe -CO=O)- gebunden ist, darstellt, scv;ie den Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel (II)

(II)

;o ^W2

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worin R„ die Bedeutung von R~ hat oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt und R~ die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, mit einer Carbonsäure der Formel (III) - ■ .

v .

B - C(=O)-O-CH - COOH - (III) ,

worin R-j und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, acyliert, oder b) eine Verbindung der Formel IV

R₁-CH-CO-NH

I I I (IV)

worin R-. die oben angegebene Bedeutung hat, R^ die Bedeutung von R„ hat oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt und R~ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, mit einer Säure der Formel B-COOH (V), worin B die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine Schutzgruppe abspaltet und/oder eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe R~ in eine freie oder physiologisch spaltbare ver-

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esterte Carboxylgruppe R„ überführt und/oder, wenn erwünscht eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe R_ in eine andere Gruppe R„ umwandelt und/oder wenn erwünscht, eine als freie Säure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure umwandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R^ eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, die physiologisch spaltbar ist oder die in einem neutralen, sauren oder schwach alkalischen Medium, solvolytisch, z.B. hydrolytisch, alkoholytisch, oder acidolytisch, oder reduktiv, z.B. hydrogenolytisch, zur freien Carboxylgruppe gespalten werden kann.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R„ eine Silyloxycarbonyl- oder Stannyloxycarbonylgruppe, wie eine Triniederalkylsilyloxycarbonyl- oder Triniederalkylstannyloxycarbonylgruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R^ eine mit einem in α-Stellung polyverzweigten oder in α-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren

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enthaltenden Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R? tert .Butyloxycarbonyl, tert.Arr.yloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Pivaloyloxymethyloxycarbonyl oder 2-Halogcnniederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2,4 oder 5, da- -durch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin Pv„ Diphenylmethoxycarbonyl darstellt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R„ VJasserstoff, Methoxy, Methyl oder eine durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, oder durch eine gegebenenfalls N-substituier· te Carbamoyloxy- oder Thiocarbareoylmercaptogruppe oder durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Methylgruppe bedeutet.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II oder IV benutzt, worin R~ Acetoxymethyl, Pyridiniorr.ethyl oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III oder IV benutzt, worin R, Phenyl ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung einer Verbindung der Formel II, oder eines Salzes davon, mit einer Carbonsäure der Formel III, oder die Acylierung einer Verbindung der Formel IV, oder eines Salzes davon, mit einer Säure der Formel V in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Carbodiimide, wie des N,N¹-Diiithyl-, Ν,Ν'-Dipropyl-, N,N¹ -Diisopropyl-, N,N¹ -Dicyclohexyl- oder N-Aethyl-N'-7-dircethylamino-propylcarbodiimids, oder einer geeigneten Carbonylverbindung, beispielsweise N, N¹-Carbonyldiimidazol, oder von Isoxazoliumsalzen, beispielsweise N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.

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Butyl-S-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder einer Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, arbeitet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenv.⁷art von N₅N¹-Dicyclohexyl-carbodiimid arbeitet.

13. - Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet j dass man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon mit einem Säurehalogenid, mit einem aktivierten Ester oder einem gemischten Anhydrid einer Carbonsäure der Formel III umsetzt.

14... Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet j dass man eine Verbindung der Formel IV, oder ein Salz davon, mit einem Säurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid einer Säure der Formel V umsetzt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierungsreaktion in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wenn erwünscht, in Anwesenheit eines Katalysators und/oder in Gegenwart von basischen Mitteln wie aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Stickstoffbasen, z.B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin,

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Ν,Ν-Diäthylaminoessigsäureäthylester, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethy!anilin, Pyridin, 2-Hydroxypyridin, p-Dimethylaminopyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, durchgeführt V7ird.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15 dadurch gekennzeichnet, dass vor der Acylierungsreaktion in den Reaktionskomponenten vorhandene freie Hydroxyl- und/oder Mercaptogruppen durch leicht abspaltbare Gruppen geschützt werden.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R„ einen veresterten Hydroxymethylrest darstellt, diesen Rest mit Thiobenzoesäure und anschliessend mit Pyridin in einen Pyridiniuirnethylrest überführt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, einen Niederalkanoyloxymethylrest R„, durch Umsetzen itit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl-6der Heterocyclylmercaptan in einen Niederalkyl-, Phenyl- bzw. Heterocyclylmercaptomethylrest R« überführt.-

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Ver-

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bindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20 , dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R-, , R~ und B die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R₀ eine freie Carboxylgruppe darstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R₁ und B die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R_ Wasserstoff, Methoxy, Methyl oder eine durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, oder durch eine gegebenenefalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppe oder durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Methylgruppe . bedeutet.

23.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze

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davon herstellt, worin R, und B die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R~ Acetoxymethyl, Pyridiniornethyl oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthioiuethyl bedeutet.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass iran Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin B, R^ und R^ die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R, Phenyl ist.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass ir.an Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R , R_? u.id R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und B einen gegebenenfalls mehrfach substituierten und/oder gegebenenfalls partiell hydrierten Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin-, Chinclin-, Isochinolin-, Naphthyridin- oder Pyrido-pyrimidinring der am stickstoffhaltigen Ring durch 1 oder 2 gegebenenfalls insbesondere physiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls' mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppen oder durch Halogen substituiert ist, oder einen entsprechenden tautomeren Ring bedeutet.

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26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R, , R₂ und R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und B für die Formel (B-)

worin X.. und X„ unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe =NH, R, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl und R^- Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Aryl bedeuten, oder die Formel (B-)

worin R^ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Aryl, R und R 6 7 ο

unabhängig voneinander eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, Halogen oder eine mono- oder diniederalkylierte oder acylierte Aminogruppe bedeuten, wobei einer

der Reste R-, oder R₀ auch Wasserstoff sein kann, oder die Formel / ο

_(B) 509843/0961

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worin R_q Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und R,~ und R₁.. benachbarte Ringkohlenstoff atome substituieren und zusammen einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest bilden, oder einen Rest der Formel

C-Y-

^R12 ^R12

darstellen, worin Y die Gruppierung -CH=N- oder -CH=CH-bedeutet, und beide R,„ je ein Wasserstoffatom, oder eines von beiden Wasserstoff und das andere Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto, Niederalkanoyl, Niederalkanoylamido, Niederalkoxycarbonyloxy, Niederalkylsulfonyl, oder Aryl bedeuten oder beide R,„ zusammen mit der Gruppe -CH=CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der durch eine Oxo-, eine Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppe substituiert sein kann, und worin die gestrichelte Linie eine 4,5- oder 5,6-Doppelbindung bedeutet, oder die Formel (B,)

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worin R,„ eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppe oder Halogen bedeutet, R-, , für Wasserstoff, Hydroxy, Nitril, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkanoyl, Aryl oder Arylcarbonyl steht, R,,- Wasserstoff Nitril, Niederalkyl, Niederalkanoyl oder Aryl, oder R-,, und R, c- benachbarte Ringkohlenstoffatome substituieren und zusammen für einen Rest der Formel

-C = C-Y-

^R17 *

^R17

stehen, v?orin Y die Gruppierung -CH=CH- oder -CH=K- bedeutet und ein R,-, Wasserstoff und das andere Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkanoylamido, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkyloxycarbonylamido oder ISi iederalkylsulfonyl bedeutet, oder beide R₁₇ zusammen die Methylen·

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dioxygruppe oder einen niederen Alkylenrest bedeuten, oder R^ und R, r zusammen für eine Gruppe der Formel

^R18 ^R19

-N = C-N = C-

stehen, worin R₁₀ Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl, Nie-

deralkoxy, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkoxycarbonylamido, und R_1Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeuten, oder die Formel (B.)

ι -4

^R21

worin R eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe und R Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Niederaikyl· bedeuten, oder die Formel (B,-)

(B₆) ,

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25H912

worin R„2 eine freie, eine verätherte oder eine veresterte
Hydroxy- oder Mercaptogruppe und R„~ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Niederalkyl bedeutet, oder die Formel (B₇)

k X

(B₇)

worin R und R₁. unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine freie, eine verätherte oder eine veresterte Hydroxy-
oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder diniederalkyiierte oder eine niederalkanoylierte Aminogruppe bedeuten, oder die Formel (B₀)

(B₈) ,

worin R_?8 und R„q unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, je eine verätherte, oder eine veresterte oder eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine mono- oder diniederalkylierte
oder eine niederalkanoylierte oder eine freie Aminogruppen bedeuten, wobei der Substituent R„o bevorzugt die 5-Stellurig des as-Triazinringes besetzt, oder gegebenenfalls eine dazu tautomere Formel, steht.

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27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R-^ Phenyl darstellt, Pv₉ eine Carboxygruppe bedeutet, R„ Wasserstoff, Methoxy, Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder i-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet und die Gruppe B eine der Gruppen B, bis Bg gemäss Anspruch 26, insbesondere eine ausschiiesslich durch Mercapto oder in erster Linie durch Hydroxy oder Oxo ein bis zweifach substituierte Gruppe B^, B₃, B oder B_g bedeutet, worin die Hydroxy- oder Mercaptogruppen entweder in physiologisch spaltbarer, veresterter Form, insbesondere in Form ihrer Ester mit einem Mono-niederalkylcarbonat und insbesondere in freier Form vorliegen.

28.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R, Phenyl darstellt, R~ eine Carböxygruppe bedeutet, R Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthioiuethyl bedeutet und die Gruppe B den 2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimid-5-yl, den 2,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimid-4-yl-, den 1,6-Dihydro-6-oxo-3'•pyridazinyl-, den 2-Hydroxy~5-pyridyl-, den 2-Hydroxy-4-ChInOIyI" oder den 3,5-Dioxo-2,3,4,-5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-ylrest bedeutet.

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29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III oder IV benutzt, worin B für die Formel (B₁), (B₂), (B₃); (B,), (B₁-), (Bz:) oder (B..) gemäss Anspruch 26 steht, worin R-R₁. und R₁₇-R„„, R_, und R,,^ die im Anspruch 26 gegebenen Bedeutungen hat und R₉^ für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl steht, und R,, R„ und R- die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R, Phenyl darstellt, R~ eine Carboxygruppe bedeutet, R„ Wasserstoff, Methoxy, Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet und die Gruppe B eine der Gruppen (B-^) bis (B^) bedeutet ,worin die Hydroxy- oder Mercaptogruppen entweder in freier Form oder in physiologisch spaltbarer, veresterter Form vorliegen.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin R, Phenyl darstellt, R„

eine Carboxygruppe bedeutet, R Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet und die Gruppe B den 2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimid-5-yl oder den 2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimid-4-ylrest bedeutet.

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25U912

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D(-)-α-(2,6-Dioxo-l,2, 3, ö-tetrahydro^-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido]-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-S-em^-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7jß- [D (-) -α- (1, 6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylacetamido]-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

34. Das in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Verfahren.

35. Das in den Beispielen 5-9 beschriebene Verfahren.

36. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-25, 29-32 und

34 erhältlichen Verbindungen der Formel I.

37. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 26-28, 33 ur.d

35 erhältlichen Verbindungen der Formel I.

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25H912

Verbindungen der Formel

R₁-CH-CO-NH - 0

I C=O

I B

(D

worin R, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, R„ eine freie oder physiologisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt, R- fur Wasserstoff, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht und B einen ein- oder mehrfach substituierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoff atomen , der mit: einem seiner Ringkohlenstoff atome an die Carbonylgruppe -C (=0)- gebunden ist, darstellt, sowie die Salze solcher Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

39. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin R₁ und B die im Anspruch 38 gegebenen Bedeutungen haben und Ro Wasserstoff, Methoxy, Methyl oder eine durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe, oder durch eine gegebenenefalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppe oder durch eine quaternäre Aminoniuir.gruppe substituierte Methylgruppe bedeutet und ihre Salze.

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25U912

40. Verbindungen der Formel I gemäss Anspurch 38, worin R, , Rr, und B die im Anspruch 38 gegebenen Bedeutungen haben und R^ Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder 1-Methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet, und ihre Salze.

41. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin B, R„ und R„ die im Anspruch 38 gegebenen Bedeutungen haben und R, Phenyl ist, und ihre Salze.

42. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin R₁ , R~ und R„ die im Anspruch 38 gegebenen Bedeutungen haben und B einen gegebenenfalls mehrfach substituierten und/oder gegebenenfalls partiell hydrierten Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin-, Chinolin-, Isochinolin-, Naphthy ridin- oder Pyrido-pyrimidinring, der am stickstoffhaltigen Ring durch 1 oder 2 gegebenenfalls,insbesondere physiologisch spaltbare, veresterte oder verätherte Itydroxy- oder Mercaptogruppen oder gegebenenfalls rr.ono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppe oder durch Halogen substituiert ist, oder einen entsprechenden tautomeren Ring bedeutet und ihre Salze.

43. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin R, , R„ und R„ die im Anspruch 38 gegebenen Bedeutungen haben und B für die Formel (B,)

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25U912

worin X₁ und X,. unabhängig voneinander Sauerstoff, Schviefel oder die Iminogruppe =NH, R, und ?*„ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederallcyl und R,- Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Aryl bedeuten, oder die Formel (B„)

(B₂) ,

worin R Wasserstoff, Halogen₅ Niederalkyl oder Aryl, R und R

6 7 8·

unabhängig voneinander eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, Halogen oder eine mono- oder diniederalkylierte oder acylierte Aminogruppe bedeuten, wobei einer der Reste R-, oder R₀ auch Wasserstoff sein kann, oder die Formel

/ ö

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25U912

worin R₍. Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und R und R,, benachbarte Ringkohlenstoffatome substituieren und zusair men einen gegebenenfalls eine Oxogruppe tragenden niederen Alkylenrest bilden, oder einen Rest der Formel

■= C - Y -

12 ^)!12

darstellen, worin Y die Gruppierung -CH=N- oder -CH=CH-bedeutet, und beide R₁₉ je ein Wasserstoffatom, oder eines von beiden Wasserstoff und das andere Hydroxy, Niederalkyl, Kiederalkoxy, Niederalkylmercapto, Niederalkanoyl, Niederalkanoylamido, Niederalkoxycarbonyloxy, Niederalkylsulfonyl, oder Aryl bedeuten oder beide R,^ zusammen mit der Gruppe -CH=CH- einen Thiazol-, Isothiazol-, Pyrrol-, Furan- oder Benzolring bilden, der durch eine Oxo-, eine Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppe substituiert sein kann, und worin die gestrichelte Linie eine A,5- oder 5,6-Doppelbindung bedeutet, oder die Formel (H,)

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25U912

^R14 A3

^R15-j-

worin R.^ eine freie, verä'therte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Aminogruppe oder Halogen bedeutet, R,, für Wasserstoff, Hydroxy, Nitril, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkanoyl, Aryl oder Arylcarbonyl steht, R,,- Wasserstoff; Nitril, Niederalkyl, Niederalkanoyl oder Aryl, oder R,, und R,„ benachbarte Ringkohlenstoffatorae substituieren und zusammen für einen Rest der Formel

-C=C-Y-R₁

^R17 17

stehen, worin Y die Gruppierung -CH=CH- oder -CH=INi- bedeutet und ein R₁₇ Wasserstoff und das andere Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl oxy, Mercapto, Niederalky!mercapto, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkanoylamido, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkyloxycarbonylamido oder Niederalkylsulfonyl bedeutet, oder beide R₁₇ zusammen die Methylen·

50 9 8 4.3/.JO 96 1

25U912

dioxy^ruppe oder einen niederen Alkylenrest bedeuten, oder R,, und R,<- zusammen für eine Gruppe der Formel

f^1B V⁹

-N = C-N = C-

stehen, worin R₁₀ Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkyl, Nie-

deralkoxy, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkoxycarbonylamido, und R,_q Wasserstoff, Niederalkyl· oder Niederaikoxy bedeuten, oder die Formel· (B^)

/20

I Jl_ (B₅) ,

ν ry

^R21

worin R eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- ode: Mercaptogruppe und R Wasserstoff, Hydroxy, Haiogen oder Niederaikyl· bedeuten, oder die Formel· (B^)

(B₆)

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25U912

worin R„„ eine freie, eine verätherte oder eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe und R^o Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Niederalkyl bedeutet, oder die Formel (B₇)

(B₇) ,

^{N R}25

worin R und R„~ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine freie, eine verätherte oder eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte oder eine niederalkanoylierte Aminogruppe bedeuten, oder die Formel (B₀)

(B₈) ,

worin R„„ und R„_G unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, je eine verätherte, oder eine veresterte oder eine freie Hydroxy oder Mercaptogruppe oder eine mono- oder diniederalkylierte oder eine niederalkanoylierte oder eine freie Aminogruppe badeuten, wobei der Substituent R„_ft bevorzugt die 5-Stellung des as-Triazinringes besetzt, oder gegebenenfalls eine dazu tautomere Formel, steht, oder Salze davon.

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25U912

44. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin R, Phenyl darstellt, R₂ eine Carboxygruppe bedeutet, R~ Wasserstoff, Methoxy, Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet, und die Gruppe B eine der Gruppen B, bis B~ gemäss Anspruch 43 bedeutet, insbesondere eine ausschliesslich durch Mercapto oder in erster Linie durch Hydroxy oder Oxo ein bis zweifach substituierte Gruppe B,, B , B oder B„ bedeutet, worin die Hydroxy- oder Mercaptogruppen entweder in physiologisch spaltbarer, veresterter Form, insbesondere in Form ihrer Ester mit einem Mono-niederalkylcarbonat und insbesondere in freier Form vorliegen, und ihre Salze.

45. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin R₁ Phenyl darstellt, R~ eine Carbcxygruppe bedeutet, R Acetoxyir.ethyl, Pyridinioniethyl· oder l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet und die Gruppe B den 2,4-Dioxo--l,2, 3, 4-tetrahydropyriirdd-5-yl· oder den 2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimid-4-ylrest, den 1, 6-Dihydro-6-oxo-3-p)'ridazinyl-, den 2-Hydroxy-5-pyridyl-, den 2-Hydroxy-4-chinolyl- oder den 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-ylrest bedeutet und ihre Salze.

46. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin

^Rl' ^R2 ^{und R}3 ^die ^^{m Ans}P^rucn 38 gegebenen Bedeutungen haben, und B für die Formel (B₁), (B₂), (B₃), (B₄), (B₅), (B₅) oder

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25U912

(B₇) gemäss Anspruch 43 steht, worin R„-R,,-j R₅₇-R₂ , R„^ und R₇₁- die im Anspruch 43 gegebenen Bedeutungen haben und R₂o für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl steht, und Salze davon.

47. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin R₁ Phenyl darstellt, R„ eine Carboxygruppe bedeutet, R~ Wasserstoff, Methoxy, Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl oder 1-MethyllH-tetrazol-5-ylthiomethyl bedeutet und die Gruppe B eine der Gruppen (B,) bis (B₇) gemäss Anspruch 43 bedeutet, wobei die Substituenten Rq-Rt^ ^un(ä R-J₇-R_2n- die im Anspruch. 46 gegebenen Bedeutungen haben, und worin die Hydroxy- oder Mercaptogruppen entweder in freier Form oder in physiologisch spaltbarer, veresterter Form vorliegen.

48. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin R₁ Phenyl darstellt, R_n eine Carboxygruppe bedeutet, R~ Acetoxymethyl, Pyridiniomethyl· oder 1-Μεί1^1-1Η^ε^3ζο^5-ylthiomethyl bedeutet und die Gruppe B den 2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimid-5-yl· oder den 2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimid-4-ylrest bedeutet, und Salze davon.

49. 7ß-[D(-)-(2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-phenyl-acetamido]-cephal·ospcransäure oder Salze davon.

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25U912 -Aa--

50. 7/3-[D(-)-a-(2₅4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure oder Salze davon.

51. 7ß-[D(-)-α-^-Hydroxy-S-pyridincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure oder Salze davon.

52. 7ß-[D(-)-α-(3-Hydroxy-2-pyridincarbonyloxy)-phenylacetamido] -cephalosporansäure oder Salze davon.

53. 7ß- [D(-)-oc- (2-Hydroxy-4-chinolincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und Salze davon.

54. 7ß-[D(-)-α-(2,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyrimidincarbonyloxy)-phenylacetamido]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und Salze davon.

55. 7ß- [D (-) -a.- (1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazincarbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und Salze davon.

56. 7j8-[D(-)-a- (1, o-Dihydro-o-oxo-S-pyridazincarbonyloxy)-phenylacetamido]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und Salze davon.

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25H912

57. 7ß-[D(-)-a-(3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonyloxy)-phenylacetamido]-cephalosporansäure und ihre Salze.

58. Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Ansprüche 38-42 und 46-54.

59. Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Ansprüche 43-45 und 55-57.

60. Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt einer der in den Ansprüchen 38-42, 46-54 und 58 beschriebenen pharmakologisch aktiven Verbindungen.

61. Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt einer der in den Ansprüchen 43-45, 55-57 und 59 beschriebenen pharmakologisch aktiven Verbindungen.

62. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III

B-C(=O)-O-CH-COOH (III),

worin R, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, und B einen ein- oder mehrfach substituierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoffatomen, der mit einem seiner Ringkohlenstoffatome an die Carbonylgrup-

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25H912

pe -C(=0)- gebunden ist, darstellt, sowie reaktionsfähige funktioneile Derivate davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R₁-CH(OH)-COOH (VII), in der die Carboxylgruppe in geschlitzter Form, beispielsweise in Form einer leicht spaltbaren veresterten Carboxylgruppe vorliegt, mit einer Carbonsäure der Formel B-COOH (V), mit einem Halogenid oder einem gemischten Anhydrid davon acyliert, anschliessend die Carboxylschutzgruppe abspaltet und die erhaltene Carbonsäure gewünschtenfalls in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon überführt.

63. Verbindungen der Formel III

^Rl

B-C(^O)-O-CH-COOH (III),

worin R, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, und B einen ein- oder mehrfach substituierten Sechsring mit 1 bis 3 Ringstickstoffatomen, der mit einem seiner Ringkohlenstoffatome an die Carbonylgruppe -C(=0)- gebunden ist, darstellt, sowie reaktionsfähige funktioneile Derivate davon.

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