<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
- 4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.2
worin
Am für eine Aminogruppe der Formel
EMI1.3
steht, in welcher eine der Gruppen
Ra und Rb für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl und die andere für Wasserstoff oder ge- gebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder in welcher RaundRRb zusammen ge- gebenenfalls substituiertes Niederalkylen bedeuten, und X für Schwefel steht, und worin
EMI1.4
darstellt, worin
R2 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und
R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C (= 0) - eine, unter physiologi- schen Bedingungen in eine Hydroxylgruppe spaltbare Acyloxymethoxygruppe darstellt, sowie Salzen davon.
Niederalkyl Ra und/oder Rb enthält vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht in erster Linie für Methyl, sowie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl. Substituenten sind insbesondere gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, wie gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder Isobutyloxy, oder Halogen, wie Chlor oder Brom (wobei gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy vorzugsweise durch mindestens zwei Kohlenstoffatome eines Nie-
EMI1.5
R und/oder Rtionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes oder amidiertes Carboxyl, z. B.
Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, oder Carbamoyl, ferner Cyan.
EMI1.6
Radroxy-und/oder Carboxylgruppen.
Die Gruppe X ist Schwefel ; der Am-CH2 -substituierte Rest stellt deshalb das entsprechende Am-CH -thi- enyl, z. B. 4- oder 5-Am-CH2-2- oder -3-thienyl, ferner auch 3-Am-CH2-2-thienyl oder 2-Am-CH2-3-thi- enyl, dar.
Eine verätherte Hydroxygruppe R ist eine, durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ver- ätherte Hydroxygruppe. Eine solche Gruppe ist insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy.
EMI1.7
<Desc/Clms Page number 2>
atom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercaptogruppe darstellen.
Eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R2 ist durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe ver- estert. Eine Mercaptogruppe kann ferner durch Benzoesäure oder durch eine heterocyclische Carbonsäure verestert sein, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt.
Quaternäre Ammoniumgruppen R2 sind von tertiären organischen Basen, vorzugsweise von entsprechenden aliphatischen Aminen oder in erster Linie von entsprechenden heterocyclischen Stickstoffbasen abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene, quaternäre Ammoniumgruppen.
Mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy- und Mercaptogruppen R2 sind insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy, oder Niederalkylthio, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mitbis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methylthio, sowie Äthylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.
In einer durch den genannten heterocyclischen Rest verätherten Mereaptogruppe R2 hat dieser aromatische Eigenschaften oder kann partiell gesättigt sein. Substituenten sind unter anderem Niederalkyl, insbesondere Methyl, sowie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, Hydroxy-niederalkyl, z. B. Hydroxymethyl, Cycloalkyl, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Aryl, wie gegebenenfalls durch Halogen, z. B. Chlor oder Nitro substituiertes Phenyl. Arylniederalkyl, z. B. Benzyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, z. B. 2-Furyl, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, oder Oxazolyl, z. B. ?,-Oxazolyl, oder funktionelle Gruppen, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Amino, z. B.
Amino, Methylamin oder Dimethylamino, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Butyloxy oder 2-Äthylhexyloxy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie N-mono-oder N, N-diniederalkyliertes Carbamoyl, z. B. N-Methylearbamoyl, oder N, N-Dimethylearbamoyl, oder Cyan, sowie Oxo oder Oxido, wobei einer oder mehrere solche Substituenten, die in erster Linie mit Ringkohlenstoffatomen, aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxido, mit Ringstickstoffatomen verbunden sind, vorhanden sein können.
Solche heterocyclischen Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, insbesondere Niederalkyl, z. B. Methyl, enthaltende, monocyclische, fünfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza-, thiatriaza-, oxaza- oder oxadiazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, enthaltende Reste mit ankondensiertem Benzolring, wie benzodiaza- oder benzooxazacyclische Reste, gegebenenfalls substituierte, z.
B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxido enthaltende, monocyclische, sechsgliedrige monoaza-@der diazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste, oder gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten enthaltende, bicyclische triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z. B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste.
Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R, worin der heterocyclische Rest einen ent- sprechenden ninpoeyelischen, fünfgliedrigenrest oder einen entsprechenden benzoheteroeyelischen Rest dar-
EMI2.1
Niederalkyl, Phenyl, Nitrophenyl oder Thienyl substituiertes Oxadiazolylthio, z. B. 1, 2, 4-0xadiazol-5-yl- thio, 2-Methyl-l, 3, 4-oxadiazol-5-ylthio, 2-Phenyl-1, 3, 4-oxadiazol-5-ylthio, 5- (4-Nitrophenyl)-1, 3, 4-oxa-
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
oder 5-Chlor-2-benzoxazolylthio.
Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocyclischen, sechsgliedrigen Rest oder einen entsprechenden partiell gesättigten Rest dar-
EMI3.2
B. 1-0xido-6-Carboxy-2-oxo-l, 2-dihydro-4-pyrimidinylthio.
Bevorzugte heterocyclische verätherte Mercaptogruppen R, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden bicyclischen, gegebenenfalls partiell gesättigten Rest darstellt, sind unter anderem Triazolo-
EMI3.3
oder 8-Chlor-2-methyl-6-purinylthio, ferner 2-Oxo-1, 2-dihydro-purinylthio, z. B. 2-Oxo-1, 2-dihydro-6-pu- rinylthio.
Mit aliphatischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen R2 sind insbesondere Niederalkanoyloxy, insbesondere A cetyloxy, ferner Formyloxy, Propionyloxy, Valeryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy oder Pivaloyloxy.
Eine veresterte Hydroxygruppe R ist ferner eine, durch ein gegebenenfalls N-substituiertes Halbamid der. Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe. N-Substituenten sind gegebenenfalls Halogen, z. B. Chlor, enthaltendes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder 2-Chloräthyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl oder Propi-
EMI3.4
Eine, durch eine heterocyclische Carbonsäure veresterte Mercaptogruppe enthält als heterocyclischen Rest z. B. einen der oben, im Zusammenhang mit den verätherten Mercaptogruppen genannten und auch als bevorzugt bezeichneten heterocyclischen Reste. In dieser Art veresterte Mercaptogruppen sind insbesondere gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylcarbonylthio, z. B. l-Methyl-
EMI3.5
methylammonium, Triäthylammonium, Tripropylammonium oder Tributylammonium, insbesondere aber gegebenenfalls substituierte, z. B.
Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Amino, substituiertes Sulfonamido, wie 4-Aminophenylsulfonamido, Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Sulfo, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Cyan, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, oder Hydroxyniederalkyl, z. B. Hydroxymethyl, N-mono-oder N, N-disubstituiertes Carbamoyl, z. B. Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl oderN, N-Dimethylcarbamoyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl N-substituiertes Hydrazinocarbonyl, z. B.
Hydrazinocarbonyl, Carboxyniederalkyl, wie Carboxymethyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder l-Niederalkyl-pyrrolidinyl, wie l-Methyl-2-pyrrolidinyl, mono- oder polysubstituierte, monocyclische oder bicyclische azacyclische Ammoniumgruppen aromatischen Charakters, mit 1 oder 2 Ringstickstoff- und gegebenenfalls einem Ringschwefelatom, wie Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium, Chinolinium und in erster Linie Pyridinium.
Heterocyclische Ammoniumgruppen R2 sind in erster Linie gegebenenfalls Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, substituiertes Sulfonamido, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Niederalkanoyl, l-Niederalkyl-pyrrolidinyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxy-
<Desc/Clms Page number 4>
niederalkyl N-substituiertes Carbamoyl enthaltendes Pyridinium, z. B.
Pyridinium, 2-, 3- oder 4-Methyl- - pyridinium, 3, 5-Dimethyl-pyridinium, 2, 4, 6-Trimethyl-pyridinium, 2-, 3- oder 4-Äthyl-pyridinium, 2-, 3-oder 4-Propyl-pyridinium oder insbesondere 4-Hydroxymethyl-pyridinium, ferner 2-Amino-oder 2-Amino-6-methyl-pyridinium, 2- (4-Aminophenylsulfonylamido) -pyridinium, 3 -Hydroxy-pyridinium, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Jod-oder insbesondere 3-Brom-pyridinium, 4-Trifluormethyl-pyridinium, 3-Sulfo-pyridinium,
EMI4.1
ridinium, und insbesondere 4-Carbamoyl- sowie 3-Carbamoyl-, 3- oder 4-N-Methylcarbamoyl-, 4-N, N-Dimethylcarbamoyl-, 4-N-Äthylcarbamoyl-, 3-N, N-Diäthylcarbamoyl-, 4-N-Propylcarbamoyl-, 4-Isopropyl- carbamoyl-und 4-Hydroxymethylcarbamoyl-pyridinium,.
ferner gegebenenfalls entsprechend substituiertes Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium oder Chinolinium.
In einer unter physiologischen Bedingungen in eine Hydroxylgruppe spaltbaren A cyloxymethoxygruppe
EMI4.2
den Restcyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxymethoxy, z. B. 2-PhthalidyloxymethoxyoderIndanyloxymethoxy, z. B.
5-Indanyloxymethoxy.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel (I) mit einer freien Carboxygruppe (C=O)R, inersterLinieMetall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischenaminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.
B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis- (2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris- (2-hydroxyäthyl) -amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. l-Äthyl-piperidin. Cycloalkylamine, z. B. Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N, N'-Dibenzyl- - äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.
Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure, sowie mitaminosäuren, wie Arginin und Lysin bilden. Verbindungen der Formel (I) mit einer freien Carboxylgruppe können auch in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.
Die Verbindungender Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze sind wertvolle, antibiotisch wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika verwendet werden können. Beispielsweise sind sie gegen Mikroorganismen, wie gegen grampositive Bakterien, z. B. gegen Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,0005 mg/ml), inkl. gegen penicillinresistente Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml), ferner gegen Bacillus subtilis (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,0002 mg/ml), und gegen gramnegative Bakterien, z.
B. gegen Escherichia coli (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0, 001 mg/ml), inkl. gegen ampicillin-, carbenicillin- und rifamycinresistente Escherichia coli (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0, 002 mg/ml), ferner gegen Klebsiella pneumoniae und Salmonella typhimurium, inkl. gegen ampicil- lin-, carbenicillin- und rifamycinresistente Salmonella typhimurium (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0, 0006 mg/ml), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, inkl. carbenicillinresistente Proteus mirabilis, und Proteus rettgeri (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,005 mg/ml), sowie Proteus morganii (in vitroinMinimalkonzentrationen von etwa 0,03 mg/ml) wirksam.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Stabilität gegenüber ss-Lactamasen, wie Cephalosporinasen, insbesondere von gramnegativenBakterien aus, was an Hand der Hydrolysegeschwindigkeiten in Gegenwart von isolierten ss-Lactamasen aus verschiedenen gramnegativen Keimen, wie Escherichia coli, Aerobacter cloacae, Proteus morganii und Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen werden kann. Die Hydrolysegeschwindigkeiten der neuen Verbindungen gegenüber ss-Lactamasen sind z. B. mehr als hundertmal kleiner als diejenigen von Cephalothin und Cephaloridin.
Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksa-
EMI4.3
<Desc/Clms Page number 5>
258 2211. 3 - AcetyloxYmethyl- 7 - methoxy -7 ss - [2- (5-methylaminomethyl-2-thienyl) -acetylamino]-3-cephem - - 4-carbonsäure.
2. 7ss- [2- (5-Methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7α-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolylthiome- thyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
3. 7ss- [2- (5-Äthylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -7a-methoxy-3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)- - 3-cephem-4-carbonsäure.
EMI5.1
salz (FR-PS Nr. 2. 170.051).
5. 3-Carbamoyloxymethyl-7α-methoxy-7ss-[2-(2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure Natriumsalz (DE-OS 2 258 221 und US-PS Nr. 3,878,203).
Tabelle
EMI5.2
<tb>
<tb> Infizierender <SEP> Stamm <SEP> Administration <SEP> ED <SEP> (mg/kg)
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 108 <SEP> lxsc* <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 25
<tb> S. <SEP> aureus2999 <SEP> (K1072) <SEP> Ixsc <SEP> nd <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> nd <SEP> 50
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 205
<tb> (K <SEP> 1075) <SEP> 2xsc*"33 <SEP> 10 <SEP> 13 <SEP> > <SEP> 300 <SEP> 30
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 16 <SEP> (K <SEP> 1260) <SEP> 2xsc <SEP> nd <SEP> 80 <SEP> 12 <SEP> nd <SEP> 28
<tb>
*) eine Dosis subcutan appliziert unmittelbar nach der Infektion zwei subcutane Dosen ; die erste unmittelbar nach Infektion, die zweite 3 h später nd) nicht getestet.
Die Infektion erfolgt durch intraperitoneale Injektion der 3-bis 40fachen tödlichen Dosis (LDioo) der Mikroorganismen, suspendiert in einer Gehirn-Herz-Infusionsbrühe mit oder ohne 2% Schweinemagen Mucin, je nach Mikroorganismus.
Gegendie inder Tabelle aufgeführten Mikroorganismen sind die Verbindungen 1 bis 3 der Erfindung stärker wirksam als die bekannten Verbindungen 4 und 5.
Die Erfindung betrifft in erster Linie diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin Am für Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder für Niederalkylenamino steht, worin Niederalkylen 4 bis 6 Kettenkohlenstoffatome enthält, X für Schwefel steht, und der Am-CH2-substituierteRestAm-CH-2-thienyl, wie 4-oder 5-sowie 3-Am-CH2-2-thienyl, ferner Am-CH2-3-thi-
EMI5.3
bedeutet, worin
R2 Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl- oxy, veräthertes Mercapto oder quaternäres Ammonium darstellt, und worin
R für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders die Alkalioder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), worin Am Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeutet, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, X für Schwefel steht, und der Am-CH2-substituierte Rest Am-CH2-2- oder -3-thienyl, z.B. 4- oder 5- sowie 3-Am-CH2-2-thienyl darstellt und R Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder die Gruppe der Formel - CH.-R. bedeutet, undR2 Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes, sowie N-halogen-niederalkyliertes Carbamoyloxy, z. B. Carbamoyioxy, Methylcarbamoyioxy, Äthylcarbamoyl- oxy oder 2-Chloräthylcarbamoyloxy, Niederalkylthio, z. B.
Methylthio, gegebenenfalls substituiertes Hete-
<Desc/Clms Page number 6>
rocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fünfgliedrigenheterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefel- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigenheterocyeli- schenRest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält,
und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor, substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrestbedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl (vorzugsweise in 4-Stellung), Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worinRfürHydroxysteht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
EMI6.1
yloxy, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, z. B. 2-Chloräthylcarbamoyloxy, Niederalkylthio, z. B. Methylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B.
Methyl, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio, z. B. 1,3, 4-Thiadiaz ol-2-ylthio, 5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol- - 2-ylthio oder 5-Methyl-l, 2, 4-thiadiazol-2-ylthio oder Tetrazolylthio, z. B. I-Methyl-5-tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinylthio, z. B. 3-Methyl-2-oxido-6-pyrldazlnylthio, 3-Methoxy-l-oxido-6-pyridazinylthio oder 3 - Chlor-l-oxido-6 -py- ridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium, z. B.
Pyridinium oder 3-Carbamoylpyridinium, bedeutet, und worin die Gruppe R Hydroxy darstellt, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
In erster Linie betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cephem-Verbindungen der Formel (I), worinAm Methylamino oder Dimethylamino bedeutet, X Schwefel darstellt, und der Am-CH -sub-
EMI6.2
z. B. 4- oder vorzugsweise 5-Am-CH2 -2-thienyl,diazol-2-ylthio oder l-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt, sowie der Salze, insbesondere der nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere der Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie der inneren Salze von solchen Verbindungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, sowie deren Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie die Alkali-oder Erdalkalimetallsalze, und in erster Linie deren innere Salze, die bei den angegebenen Dosen hervorragende antibiotische Wirkungen aufweisen und entsprechend in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden erhalten, wenn man die 7a-Stellung einer 3-Cephem-Verbindung der Formel
EMI6.3
worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, und eine Carboxylgruppe der Formel -C (=0)-R 0
<Desc/Clms Page number 7>
vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, oder eines Salzes davon, methoxyliert, indem man diese Verbindung in Gegenwart von Methanol mit einem anionbildenden Mittel, gefolgt von einem N-Halogenierungsmittel behandelt, und, wenn notwendig, mit einer halogenwasserstoffabspaltenden Base umsetzt, und, wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Am-CH-Rest in die Gruppe Am überführt, und/oder, wenn erwünscht oder notwendig, eine Carboxylgruppe der Formel -C (=0)-R 0 in eine Carboxylgruppe der Formel - C (=0)
-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) eine Aminogruppe Am ineine andere Aminogruppe Am umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R in eine andere Gruppe R umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C (= 0) - Ro in einem Ausgangsmaterial der Formel (IV) ist in erster Linie eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin Ro für eine verätherte Hydroxygruppe steht, oder eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe, worin Ro eine veresterte und insbesondere eine phosphorylierte Hydroxygruppe bedeutet.
Eine verätherte Hydroxygruppe R, die im Ausgangsmaterial der Formel (IV) mit der Carbonylgruppierung der Formel-C (=0)-eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, ist z. B. eine vorzugsweise, in erster Linie in a-, ferner auch in ss-Stellung substituierte und/oder in s-Stellung verzweigte Niederalkoxygruppe. Substituenten einer solchen Gruppe sind z. B. carbocyclisches Aryl, wie gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie tert. Butyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl, Furyl, wie 2-Furyl, Aryloxy, wie gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Phenyloxy, Arylcarbonyl, wie gegebenenfalls, z.
B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl, Cyan oder Acylamino, wie Diacylamino, z. B. Phthalimino oder Succinylimino ; solche Substituenten befinden sich vorzugsweise in o'-Stellung der Niederalkoxygruppe R, wobei diese, je nach Art der Substituenten, einen, zwei oder mehrere solcher Reste enthalten kann. Weitere Substituenten, die sich vorzugsweise in ss-Stellung des Niederalkoxyrestes Ro befinden sind Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, wobei sich in solchenResten ein einzelnes Chlor oder Brom vor der Freisetzung einer so geschützten Carboxylgruppe leicht in Jod überführen lässt. Beispiele der obgenannten, gegebenenfalls substituierten Nieder- alkoxygruppenR sind tert. Niederalkoxy, z. B. tert. Butyloxy oder tert.
Pentyloxy, gegebenenfalls im Phenylrest, z. B. wie angegeben, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Hydroxy-3, 5-di-tert. butyl-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 4, 5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxyoder4-Ni- tro-benzyloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z. B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy,
EMI7.1
B.substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, wie Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, gegebenenfalls, insbesondere durch Halogen substituiertes Phenacyloxy, wie Phenacyloxy oder 4-Brom-phenacyloxy, Cyanmethoxy, Diacyliminomethoxy, wie Phthalyliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2, 2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy.
Weiter kann eine verätherte Hydroxygruppe R, welche mit der Carbonylgruppierung der Formel - C (= 0) - eine, vorzugsweise leicht, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, auch eine Cycloalkoxygruppe bedeuten, deren a-Stellung vorzugsweise ein Brückenkopfkohlenstoffatom darstellt. Eine solche Cycloalk- oxygruppeR istz. B. 1-Adamantyloxy.
EMI7.2
Rooxygruppen, worin organische Reste, von welchen 1 bis 3 vorhanden sein können, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder tert. Butyl, oder Halogenniederalkyl, z. B. Chlormethyl oder 2-Chloräthyl, sowie gegebenenfalls substituier-
EMI7.3
Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, sind, und welche gegebenenfalls als weitere Substituenten z. B. Halogen, wie Chlor, enthalten können.
Solche Reste Ro sind unter anderem Triniederalkylsilyloxy, z. B. Tri- methylsilyloxy oder tert. Butyldimethylsilyloxy, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyloxy, z. B. Chlor-methoxy-methyl-silyloxy oder Triniederalkylstannyloxy, z. B. Tri-n-butylstannyloxy.
Die Gruppe Ro kann auch für eine Phosphoryloxygruppe stehen, die ein substituiertes trivalentes oder pentavalentes Phosphoratom enthält, und die zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel-C (=0)-
<Desc/Clms Page number 8>
eine geschützte Carboxylgruppe bildet. Substituenten des trivalenten Phosphors, die gleich oder verschieden sein können, sind unter anderem gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B.
Niederalkyl oder Halogen-niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Chlormethyl, oder Phenylniederalkyl, wie Benzyl, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B. Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie Methoxy, Äthoxy, Methylthio oder n-Butylthio, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenylniederalkoxy oder Phenylniederalkylthio, z. B. Benzyloxy oder Benzylthio, Halogen, z. B.
Fluor, Chlor oder Brom, und/oder ein bivalenter, gegebenenfalls substituierter und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochener Kohlenwasserstoffrest, wie ein entsprechender aliphatischeroderaraliphatischerRest, z. B. Niederalkylen, wie l, 4-Butylenoderl, 5-Pentylen, 1-Oxa-nle- deralkylen, worin auch die zweite, mit dem Phosphoratom verbundene Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann, z. B. 1-0xa-l, 4-pentylen, 1-0xa-l, 5-pentylen oder 1, 5-Dioxa-l, 5-pentylen, oder zwei, durch einen bivalenten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, wie Niederalkylen oder 1,2-Phenylen, verätherte Hydroxygruppen.
Substituenten des pentavalenten Phosphors sind diejenigen des trivalenten Phosphors und zusätzlich eine Oxogruppe.
In einem Ausgangsmaterial der Formel (IV) liegen gegebenenfalls ausser der Carboxylgruppe der For- melC(=O)Ro vorhandene, weitere freie funktionelle Gruppen, wie eine freie Hydroxygruppe , wenn erwünscht oder notwendig, während der Methoxylierungsreaktion üblicherweise in geschützter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vor ; eine freie Hydroxygruppe kann z. B. in leicht spaltbarer verätherter oder veresterter Form, z. B. in der Form einer Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, oder einer 2-Oxacycloalkoxy-, z. B. 2-Tetrahydropyranyloxygruppe, bzw. einer Acyloxy-, wie einer Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxy-oder geeigneten verätherten Hydroxycarbonyloxygruppe, vorliegen.
In einem Ausgangsmaterial der Formel (IV) ist insbesondere eine sekundäre Aminogruppe Am vorteilhafterweise durch irgendeine der in der Peptid- oder in der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannten, vorzugsweise leicht abspaltbaren Aminoschutzgruppen geschützt. Solche Schutzgruppen können beispielsweise Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonyl-, sowie organische Silyl- oder Stannylgruppen sein.
Eine leicht abspaltbare Acylgruppe ist beispielsweise die Formylgruppe oder der Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte oder verzweigte und/oder aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder durch einen Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylrest substituierte Methoxycar-
EMI8.1
B. tert. Butyloxycarbonyl odertert. Pentyloxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl,carbonyl oder eine in letzteres überführbare Gruppe, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner vorzugsweise polycyclische, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie tert.
Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro, substituiertes Phenylniederalkoxyearbonyl, insbesondere - Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-Hy- droxy-3, 5-bis-tert. butylbenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl-Q'-methyl-äthyl- oxycarbonyl, ferner gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmeth-
EMI8.2
rest, oder einer Halogenniederalkancarbonsäure, z. B. der Trifluoracetylrest, sein.
Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise zu nennen : gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-, wieDi-oderTriarylmethylgruppen, z. B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Niederalkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls o-und/oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.
Leicht abspaltbare 2-Carbonyl-l-vinylgruppen, die zusammen mit der Aminogruppe ein Enamin bilden, sind beispielsweise 2-Niederalkoxycarbonyl-l-niederalkylvinylgruppen, insbesondere die 2-Methoxycarbonyl-l-methyl-l-vinylgruppe.
Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen sind beispielsweise substituierte, z. B. durch Nitro oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen, wie die 2-Nitrophenylthio-, die 2, 4-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylmethylthiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe.
Eine leicht abspaltbare organische Silyl- oder Stannylgruppe kann vorzugsweise gegebenenfalls substi-
<Desc/Clms Page number 9>
tuierte, insbesondere aliphatischeKohlenwasserstoffreste, wieNiederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder tert. Butyl, oder Halogen-niederalkyl, z. B. 2-Chloräthyl, ferner funktionelle Gruppen, z. B. verätherte oder ver- esterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Halogen, z. B. Chlor, als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind unter anderem Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl oder tert. Butyldimethylsilyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z. B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkyl-stannyl, z. B. Tri-n-butyl-stannyl.
Die Einführung der Methoxygruppe in die 6o ;-Stellung eines Penam- bzw. in die 7Ce-Stellung eines 3-Cephem-Ausgangsmaterials der Formel (IV) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Dabei geht man von einer Verbindung der Formel (IV) aus, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, und die Carboxylgruppe der Formel-C O)Ro sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, und behandelt sie mit einem anionbildenden Mittel, gefolgt von einem N-Halogenierungsmittel und setzt, wenn notwendig, mit einer halogenwasserstoffabspaltenden Base um. Es ist anzu-
EMI9.1
EMI9.2
EMI9.3
Koppel und Kocher, J.
Am.- 3-cephem-Verbindung übergeführt wird, an welcher man, wenn notwendig, oder erwünscht, die oben angeführten Zusatzschritte durchführt. Diese bestehen insbesondere darin, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe Am in eine freie Aminogruppe Am, und, wenn notwendig oder erwünscht,
EMI9.4
wandelt.
Im Ausgangsmaterial der Formel (IV) liegen freie funktionelle Gruppen, insbesondere eine sekundäre Aminogruppe Am und eine CarboxylgruppeC(= O)RoX ferner gegebenenfalls in einem Rest R2 vorhandene freie funktionelle Gruppen, in, z. B. wie oben angegeben, geschützter Form vor, eine Aminogruppe Am z. B. in der Form einer entsprechenden, vorzugsweise leicht zu spaltendenA cylamino-, ferner einer entsprechenden Arylmethylamino-, 2-Carbonyl-l-vinyl-amino-, Arylthioamino- oder Arylniederalkylthioaminogruppe, eine Carboxylgruppe z. B. als, vorzugsweise leicht zu spaltende, veresterte Carboxylgruppe, und eine funktionelle Gruppe imRest R, wie z. B. eine Hydroxygruppe, wie oben angegeben in geschützter Form, z.
B. in Form einer Acyloxygruppe.
EMI9.5
ches dienen kann, vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bis etwa -800C, sowie bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
Ein geeignetes anionbildendes Mittel, mit welchem ein Ausgangsmaterial der Formel (IV) umgesetzt wird, ist in erster Linie eine metallorganische Base, insbesondere eine Alkalimetall-, in erster Linie eine lithiumorganischeBase. Solche Verbindungen sind insbesondere entsprechende Alkoholate, wie geeignete Lithium-Niederalkanolate, in erster Linie Lithiummethylat, oder entsprechende Metall-Kohlenwasserstoffbasen, insbesondere Lithium-Niederalkane und vorzugsweise Lithiumphenyl. Die Umsetzung mit der anionbil- dendenmetallorganischenBasewirdUblicherweise unter Kühlen, z. B. von etwa 0 bis etwa -800C, und in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.
B. eines Äthers, wie Tetrahydrofuran, bei Verwendung von Lithiummethylat auch in Gegenwart von Methanol, und, wenn erwünscht, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, vorgenommen.
Als N-halogenierendes Mittel verwendet man üblicherweise ein sterisch gehindertes, organisches Hypohalogenit, insbesondere-chlorit, und in erster Linie ein entsprechendes aliphatisches Hypohalogenit, z. B. - chlorit, wieeintert. Niederalkyl-hypohalogenit, z. B.-ohlorit. In erster Linie wendet man das tert. Butylhypochlorit an, das man mit dem nichtisolierten Produkt der Anionisierungsreaktion umsetzt.
<Desc/Clms Page number 10>
Die N-halogenierte Zwischenverbindung wird bei Anwesenheit eines Überschusses der anionbildenden Base, insbesondere von Lithiummethylat, unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden in die Acyliminoverbindung der Formel (IVa) umgewandelt, und diese bei Anwesenheit von Methanol direkt in die
EMI10.1
;-Methoxy-penam- bzw. 7o'-Methoxy-3-cephem-Verbindung übergeführt.N-halogenierten Zwischenprodukt die Elemente der Halogenwasserstoff-, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden ; dies geschieht unter Zugabe einer halogenwasserstoffabspaltenden Base, wie eines geeigneten Alkalimetall-niederalkanolats, z. B.
Lithium-tert. butylat, wobei diese Reaktion üblicherweise unter den Bedingungen der Anion- und N-Halogenverbindung bildenden Reaktion stattfindet, wobei man in Gegenwart von Methanol arbeiten und an Stelle der Acyliminoverbindung direkt die 6 -Methoxy-penam- bzw. 7 -Methoxy-3-cephem-Verbindung erhalten kann. Das heisst, man geht aus von einer Verbindung der Formel (IV), worinfunktionelle Gruppen üblicherweise in geschützter Form vorliegen, setzt diese mit einem
EMI10.2
senen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, durchführen kann.
Als Base verwendet man vorzugsweise eine geeignete organische Base, wie ein tertiäres Amin, z. B. ein Triniederalkylamin, wie Triäthylamin, die man üblicherweise dem obigen Halogenierungsgemisch zusammen mit Methanol und unter den Bedingungen des Halogenierungsverfahrens zugibt. In dieser Weise wird das 7-Acylimino-3-cephem-Ausgangsmaterial der Formel (IV) direkt in eine 7ss-Acylamino-7 -methoxy- - 3-cephem-Verbindung der Formel (I) übergeführt, welche man, wenn notwendig oder erwünscht, in eine gewünschte Verbindung der Formel (I) überführen kann.
In den ; nach den Varianten des obigen Methoxylierungsverfahrens, die vorzugsweise nach den von Koppel und Kocher, J. Am. Chem. Soe., Bd. 95 [1973], S. 2403, Spitzer and Goodson, Tetrahedron Letters 1973, S. 273, bzw. Slusarchyk et al., J. Org.
Chem., Bd. 38 [1973], S. 943 beschriebenen Methoden durchgeführt werden, erhältlichen Verbindungen wird eine geschützte Aminogruppe Am nach den unten angegebenen Verfahren freigesetzt, und, falls notwendig, eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C (= 0) -Ro nach dem angegebenen Verfahren in eine Carboxylgruppe der Formel-C (=0)-R übergeführt ; wenn erwünscht, kann man, wie angegeben, in einer erhaltenen Verbindung die Carboxylgruppe der Formel-C (=0)-R in eine andere Carboxylgruppe der Formel-C (= 0)-R und/oder eine G ruppe R 1in eine andere G ruppe R1umwandeln,
In einer erhaltenen Verbindung können, wenn erwünscht oder notwendig, funktionelle, gegebenenfalls geschützte Gruppen in an sich bekannter Weise in andere funktionelle, z.
B. freie funktionelle Gruppen übergeführt werden. In erster Linie muss in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Am-CH der Acylaminogruppierung freigesetzt und/oder eine, von einer Carboxylgruppierung der Formel-C (=0)-R verschiedene, geschützte Carboxylgruppe der Formel-C (=0)-Ro in eine Gruppe der FormelC(=O)R übergefahrt werden; ferner kann man, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine freie Carboxylgruppe der Formel-C (= 0)-R in eine physiologisch spaltbare Acyloxymethoxygruppe der For- mel-C (=O)-R umwandeln und/oder eine Gruppe R1 in eine andere Gruppe R umwandeln.
Diese Umwandlungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei die Reihenfolge bei Mehrfachumwandlungen beliebig seinkannund üblicherweise von der Art der umzuwandelnden oder abzuspaltenden Reste, sowie von den dazu benutzten Reaktionen abhängt. Ferner ist es möglich, mehr als eine geschützte funktionelle Gruppe gleichzeitig in die entsprechenden freien funktionellen Gruppen umzuwandeln. So kann man z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol, in einer erhaltenen Verbindung gleichzeitig eine tert.
Butyloxycarbonylamino- oder Diphenylmethoxycarbonylamino- gruppe im Am-CH2-Substituenten des Acylaminorestes in 7-Stellung und eine, den Rest der Formel-C O) -Ro darstellende Diphenylmethoxycarbonylgruppe in 4-Stellung einer erhaltenen 3-Cephem-Verbindung gleichzei- tig in die Amino- bzw. Carboxygruppe überführen.
Die Umwandlung einer geschützten Aminogruppe Am in eine Aminogruppe Am kann in an sich bekannter Weise, üblicherweise durch Solvolyse oder Reduktion, erfolgen.
EMI10.3
<Desc/Clms Page number 11>
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B.Acidolyse, wie Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie einer starken, vorzugsweise aliphatischen Carbonsäure, z. B. einer gegebenenfalls halogenierten, insbesondere fluorierten Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines nucleophilen Reagens,
EMI11.1
ner auch durch Behandeln mit einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris-triphenylphosphinrhodiumehlorid, abgespalten werden, während man z. B. eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe, wie 4-Hydroxy- -3, 5-bis-tert. butyl-benzyloxycarbonyl, z.
B. durchbehandelnmiteiner gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z. B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-Äthyl-pentan-carbonsäure, mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z. B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten organischen Amin, z. B. Äthylamin oder Cyclohexylamin, oder eine geeignet substituierte Niederalkanoylgruppe, z. B. Trifluoracetyl, durch Hydrolyse unter schwach-ba- sischen Bedingungen entfernen kann. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie2, 2, 2-Trichloräth- oxycarbonyloder2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann z.
B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie-chlorid oder-acetat, üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugendenMittels, vorzugsweiseinGegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, durch Wasserstoff ersetzt werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung eine, durch eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe, wie 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, reduktiv, wie hydrogenolytisch, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B. Palladium, und, insbesondere 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z. B. Natriumdithionit, gespalten werden.
Eine Polyarylmethyl-, wie die Tritylgruppe, kann z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Eine in der Form eines Enamins geschützte Aminogruppe, sowie durch Arylthio, Arylniederalkylthio oder Arylsulfonyl geschützte Aminogruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, vor allem einer wässerigen Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z. B. Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, einem Keton, z. B. Aceton, einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Nitril, z. B. Acetonitril, gespalten werden.
Die Abspaltung der genannten Thios chutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart von zusätzlichen Reagentien, wie Natriumthiosulfat, schwefeliger Säure, Thioacetamid, Thioharnstoff und Kaliumjodid erfolgen.
Eine mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Behandeln mit einem wässerigen oder alkoholischen Mittel, z. B. mit einem Niederalkanol, wie Methanol, oder einem Gemisch davon, freigesetzt werden ; üblicherweise findet die Spaltung einer so geschützten Aminogruppe schon während der Aufarbeitung des A cylierungsproduktes statt.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (I) mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der FormelC(=O)Ro kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. durch Solvolyse, Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, Bestrahlen oder Reduktion, d. h. je nach Art der Grup- pe Rop in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-,
EMI11.2
2, 2-Trichloräthyl-oder2-Jodäthyl-, oder eine Arylcarbonylmethylgruppe, wiePhenacyl,Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-n-salz, z. B.
Chrom-D-acetat, üblicherwei- se in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig- sowie Ameisensäure, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, gespalten werden ; eine durch eine Arylcarbonyl-, z. B. Phenacylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignet substituierte Arylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z. B. unter 290 mg, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenen-
EMI11.3
pe z.
B. einenin 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Aus einer, mit einer geeignet verzweigten Niederalkylgruppe, z. B. tert. Butyl, mit einer geeigneten Cycloalkylgruppe, wie l-Adamantyl, oder mit einer Diphenylmethylgruppe, z. B. Benzhydryl, veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Amei-
<Desc/Clms Page number 12>
sensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe eines nucleophilen Reagens, wie Phenol oder Anisol, die Carboxylgruppe freigesetzt werden.
Eine hydrolytisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, wie eine durch einen geeignet substituierten Phenylrest oder einen Diacyliminomethylrest veresterte Carb-
EMI12.1
wässerigen Mittel, wie Salzsäure oder wässerigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässerigen Kaliumphosphatpuffer vom PH etwa 7 bis etwa 9, und hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie eine gegebenenfalls im Arylrest substituierte a-Arylniederalkylgruppe, z. B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl oder 4-Nitrobenzyl, durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung, sowie durch Phosphorylierung geschützte Carboxyl- gruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxylgruppe der Formel-C (= 0)-R enthält, und in der eine Aminogruppe Am gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann beispielsweise in einer Verbindung der Formel (I) mit einer freien Carboxylgruppe oder in einem Salz davon, beispielsweise in einem Alkalimetall-, wie Natrium- oderKaliumsalz, oder einem Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumsalz, oder einem gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalz, wie dem Triäthylammoniumsalz davon, die Carboxylgruppe durch UmsetzenmiteinemgeeignetenHalogenid, z.
B. Chlorid oder Bromid, in die entsprechende, veresterte Carboxylgruppe -C (= 0) - R übergeführt werden.
EMI12.2
nogruppe darstellt, kann eine solche in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben beschrieben, durch Behan- delnmiteinemreaktionsfähigen Ester eines gegebenenfalls substituierten Niederalkanols oder mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanal oder Niederalkanon in Gegenwart eines Reduktionsmittels in eine entsprechende disubstituierte tertiäre Aminogruppe umgewandelt werden.
Ferner kann aus einer disubstituierten Aminogruppe Am, insbesondere aus einer entsprechenden, eine Methylgruppe enthaltenden disubstituierten Aminogruppe Am ein Substituent, in erster Linie eine Methylgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z. B. durch Behandeln mit einem Halogename. isensäure-niederalkylester, z. B. Chlorameisensäureäthylester, oder einem Halogencyan, z. B. Bromcyan, und Abspalten einer so eingeführten Niederalkoxycarbonyl-bzw. Cyangruppe unter sauren Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäure in Anwesenheit von Ameisensäure oder mit Chlorwasserstoffsäure.
Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (I), worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, geschützt ist, in an sich bekannter Weise eine Gruppe R durch einen andern Rest R1 ersetzen oder in einen andern Rest R umwandeln. So ist es z. B. möglich, in einer Verbindung der Formel (I), worin R1 eine Gruppe der Formel-CH-R, bedeutet, und R2 z. B. einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon, durch Behandeln mit einer Mercaptan- oder
EMI12.3
togruppe R2 zu ersetzen. Ein geeigneter, durch eine verätherte Mercaptogruppe ersetzbarer Rest ist beispielsweise eine veresterte, z.
B. durch eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure, wie eine aliphatische (inklusive die Ameisensäure), cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat, wie einen Kohlensäurehalbester, veresterte Hydroxygruppe. Solche veresterte Hydroxygruppen sind z. B. gegebenen-
EMI12.4
sowie auch Halogenniederalkanoyloxy, wie Halogenacetyloxy, z. B. Trifluoracetyloxy, sowie Dichloracetyloxy, ferner Formyloxy, oder auch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, wie 4-Chlorbenzoyloxy.
Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einer geeigneten Mercaptanverbindung kann unter neutralen oderschwachbasischenbedingungenin Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder-hydrogencarbonats, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können z. B. mit Wasser mischbare Alkohole, z. B. Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, Ketone, z. B. Niederalkanone, wie Aceton, Amide, z. B.
Niederalkancarbonsäureamide, wie Dimethylformamid, u. ähnl. verwendet werden.
Veresterte Hydroxygruppen R2 in einer Verbindung der Formel (I), worin B1 die Gruppe-CH-R be- deutet, wobei R2 für eine, durch den Acylrest eines gegebenenfalls substituierten Halbamids der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht, kann man z. B. einführen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R für freies Hydroxy steht (das man z. B. durch Abspaltung des Acetylrestes aus einer
<Desc/Clms Page number 13>
AcetyloxygruppeE , z.
B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässerigen Natri- umhydroxydlösung bei ppr 9 bis 10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, oder einer geeigneten Citrus-Esterase, z. B. aus Orangenschalen, freisetzen kann), mit einem geeigneten Koh- lensäurederivat, insbesondere mit einer Isocyanat- oder Carbaminsäureverbindung, wie einem Silylisocy- anat, z. B. Silyltetraisocyanat, einem Sulfonylisocyanat, z. B.
Chlorsulfonylisocyanat, oder Carbaminsäurehalogenid, z. B. -chlorid (die zu N -unsubstituierten 3 -Aminocarbonyloxymethyl-V erbindungen führen), oder dann mit einerN-substituiertenIsocyanat- oder mit einer N-mono-oder N, N-disubstituierten Carbaminsäure-Verbindungen, wie einem entsprechenden Carbaminsäurehalogenid, z. -chlorid, umsetzt, wobei man üblicherweisein Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder ineiner Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Ferner kann man eine Verbindung der Formel (I), wobei R2 z. B. den oben definierten, durch nucleophi- le Substitution ersetzbaren Rest darstellt, mit einer tertiären organischen Base, insbesondere einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, bevorzugt bei einem pH-Wert von etwa 6, 5, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzen und so zu Verbindungen der Formel (I) gelangen, worin R den Rest der Formel-CH-E darstellt und R2 für eine quaternäre Ammoniumgruppe steht.
Die schwach-sauren Bedingungen können durch Zugabe einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder auch Schwefelsäure eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise die vorstehend genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet werden. Zur Erhöhung der Ausbeute können der Reaktionsmischung gewisse Salze zugesetzt werden, beispielsweise Alkalimetall-, wie Natrium- und insbesondere Kaliumsalze, von anorganischen Säuren, wie
EMI13.1
Salze sindbeispielsweise Kaliumjodid und Kaliumthiocyanat. Auch Salze von geeigneten Anionenaustauschern, z. B. flüssige Ionenaustauscher in Salzform, wie z. B.
Amberlit LA-1 (flüssige sekundäre Amine mit einem Molekulargewicht von 351 bis 393 ; öllöslich und Wasserunlösich; mÄqu/g = 2,5 bis 2,7, z.B. in A cetat-
EMI13.2
der Formel (I), in welchem R2 des Restes R1 in einer Teilformel (Ib) für eine substituierte, insbesondere für eine aromatisch substituierte Carbonylthiogruppe und in erster Linie für die Benzoylthiogruppe steht. Ein solches Zwischenprodukt, das man z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin R im Rest
EMI13.3
Rz. B. Acetyloxygruppe bedeutet, mit einem geeigneten Salz, wie einem Alkalimetall-, z. B. Natriumsalz, einer Thiocarbonsäure, wie einer aromatischen Thiocarbonsäure, z. B.
Thiobenzoesäure, erhalten kann, wird mit dem tertiären Amin, insbesondere einer tertiären heterocyclischen Base, wie einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, umgesetzt, wobei man die quaternäre Ammoniumverbindung erhält. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Entschwefelungsmittels, insbesondere eines Quecksilbersalzes, z. B. Quecksilber-n-perchlorat, und eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemi-
EMI13.4
gas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel (I) mit sauren Gruppen, z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der o'-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometri- sche Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildendenMittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel (I), welche eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.
B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauscher : 1 gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Das Verfahrenumfasstauchdiejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird ; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass
<Desc/Clms Page number 14>
man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die Ausgangsstoffe der Formel (IV), die ebenfalls Wirkungen gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen, wie die im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel (I) genannten, aufweisen, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z. B. in einer Verbindung der Formel
EMI14.1
worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann,
EMI14.2
Roschütze Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest steht, oder in einem Salz davon, die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel
EMI14.3
worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert.
Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substituierende und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial der Formel (VIII) sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiff'sehe Base bilden. Die genannten organischen Silyl- oder Stannylgruppen sind z. B. die gleichen, die auch mit der Carboxylgruppe am Penamoder Cephemring eine geschützte Carboxylgruppe-C (=0)-B. zu bilden vermögen. Bei der Silylierung oder Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel (II) kann, bei Verwendung eines Überschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels, die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stannyliert werden.
Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere für einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, z. B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes Phenyl steht ; solche Arylmethylengruppen sind z. B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden oder 4-Nitrobenzyliden, ferner gegebenenfalls, z. B. durch Carboxy substituiertes Oxacycloalkyliden, z. B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.
Die Acylierung der freien oder durch einen, die Acylierung erlaubendenRestsubstituiertenAminogruppe kann in bekannter Weise durch Behandeln mit einer Säure der Formel (HI) oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon durchgeführt werden.
Falls eine freie Säure der Formel (III), vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Am, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N, N' -Diäthyl-, N, N'-Dipropyl-, N, N' -Diisopropyl-, N, N'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-NI -3-dime- thylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert. Butyl-5-methyl- - isoxazoliniumperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung, z. B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l, 2-dihydro- chinolin.
DieKondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Aceto- nitril, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.
Ein amidbildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel (III), vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Am, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive und vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inneres Anhydrid, d. h. das entsprechende Keton. Gemischte Anhydride sindz. B. diejenigenmitanorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säu-
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
In einem erhaltenen Ausgangsmaterial der Formel (IV) kann die freie Aminogruppe z. B. durch Silylie- ren oder Stannylieren, wie durch Behandeln mit einem geeignet substituierten Silylhalogenid, z. B. Trimethylsilylchlorid, oder durch Behandeln mit einem Aldehyd, insbesondere mit einem Arylcarboxaldehyd, z. B. einem gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd, in eine, die Acylierung zulassende, substituierte Aminogruppe umgewandelt werden.
Ausgangsstoffe der Formel (UI) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z. B. die 5-Am-Methyl-2-thienyl- oder 5-Am-Methyl-2-furylessigsäure-Verbindungen erhalten, indem man ein entsprechendes Am-Methylthiophen oder-furan, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, z. B. durch eine der genannten Schutzgruppen geschützt ist, oder ein Säureadditionssalz davon, wie das Hydrochlorid, durch Behandeln mit einem geeigneten A cetylierungsmittel, z. B. mit einem Essig- säureanhydrid, inkl. einem Acetylhalogenid, wie Acetylchlorid, oder bevorzugt mit Acetanhydrid, in Gegen- wart eines geeignetenKatalysators, wie einer Lewissäure, z. B.
Aluminiumchlorid oder-bromid, oder einer Säure, wie Polyphosphorsäure, oder bevorzugt Trifluoressigsäure, sowie deren Anhydrid acetyliert. Die Reaktion kann in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, oder einem Überschuss der eingesetzten flüssigen Reagentien, z. B. einem Überschuss an Trifluoressigsäure oder Essigsäure und/oder deren Anhydride durchgeführt werden. Bei Verwendung von Trifluoressigsäure bzw. Trifluoressigsäureanhydridkann gleichzeitig eine freie Aminogruppe durch den Trifluoracetylrest acyliert werden.
EineacetylierteAm-CH-thiophen-Verbindung, worineineAminogruppeAm, wenn notwendig, z. B. durch den Trifluoracetylrest, geschützt ist, kann beispielsweise nach der Methode von Willgerodt oder WillgerodtKindler, z. B. durch Erhitzen mitAmmoniumpolysulfid odermit einem primären oder sekundären Amin, wie Morpholin, und anschliessende Hydrolyse des intermediär gebildeten Thioamids, in eine Verbindung der Formel (HI) umgewandelt werden.
Anderseits kann eine acetylierte Am-CH-thiophen-Verbindung, insbesondere eine solche Verbindung, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in der angegebenen Weise, z. B. durch den Trifluoracetylrest, geschützt ist, durch Erwärmen mit Thallium- (III)-nttrat in Gegenwart eines Niederalkanols, insbesondere Methanol, und einer Säure, z. B. Perchlorsäure, in einen Niederalkylester, z. B. den Methylester, einer Säure der Formel (III) umgewandelt werden, aus dem durch Hydrolyse die freie Säure hergestellt werden kann.
Bei der Hydrolyse eines nach Willgerodt oder Willgerodt-Kindler erhaltenen Thioamids oder eines nach der Thallium- (HI)-nitrat-Methode erhaltenen Esters können je nach den Hydrolysebedingungen und der Art einer gegebenenfalls vorhandenen Aminoschutzgruppe, diese ebenfalls abgespalten oder, wenn erwünscht, umgewandelt werden. Die vollständige Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (III) und gegebenenfalls eine anschliessende Einführung einer Aminoschutzgruppe kann auch in einem Schritt erfolgen. Beispielsweise kann ein erhaltener Methylester einer Verbindung der Formel (III), worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, z. B. mit der Trifluoracetylgruppe acyliert ist, durch Behandeln mit einer Base, z.
B. einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, in Wasser oder Wasser zusammen mit einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, zunächst hydrolysiert und, wenn erwünscht oder notwendig, hierauf im gleichen Reaktionsgemisch, z. B. mit tert. Butyloxycarbonylazid, behandelt werden, worauf nach Ansäuernund üblicher Aufarbeitung die gewünschte Thiophen-oder Furanessigsäure mit einer, durch tert. Butyloxycarbonyl geschützten Am-CH2-Gruppe erhalten werden kann.
Ferner kann man z.B.4-Am-CH-2-thienylessigsäure-Verbindungen erhalten, wenn man 2-Acetyl-thiophen, z. B. durch Behandeln mit Formaldehyd oder einem Derivat davon, wie Paraformaldehyd, in Gegen-
EMI16.2
nie Chlor bedeutet, Halogen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem Amin der Formel
Am-H (XI) in eine Aminogruppe Am umwandelt und dann den Acetylsubstituenten, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, in den gewünschten Carboxymethylrest umwandelt.
In einer Verbindung der Formel (in) mit einer ungeschützten Aminogruppe Am kann diese, wenn notwendig, nach irgendeiner bekannten Methode in eine der genannten geschützten Aminogruppen Am umgewandelt werden. Sokannmanin eine sekundäre Aminogruppe Am z. B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, ferner auch durch Behandeln mit einer Kohlensäurehalogenid- oder Kohlensäureazidverbindung, wie tert. Butyloxycarbonylazid, einen Acylrest als Aminoschutzgruppe einführen. Ferner kann eine sekundäre
<Desc/Clms Page number 17>
Aminogruppe Am mit einer Di- oder Triarylmethylgruppe, z.
B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Di- oder Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, substituiert werden.
Eine Aminogruppe Am kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkylsilyl-halogenid, z. B. Dichlor-
EMI17.1
dimethylsilandroxyd, z. B. Triäthyl-zinnhydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetraniederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnehlorid (s. z. B. NL-AS 67/11107).
Eine Aminogruppe Am kann auch durch Einführung einer 2-Carbonyl-l-vinylgruppe geschützt werden,
EMI17.2
thylamid, in einem wasserfreien Medium, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, erhalten werden.
Arylthio oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylschutzgruppen können in geeignete Aminogruppen Am durch Behandeln mit einem entsprechenden A rylthio- oder A rylniederalkylthio-, ferner A rylsulfonylha- logenid, z. B.-chlorid, eingeführt werden.
Die reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate einer Säure der Formel (ni) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Säurehalogenide werden z. B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (ill), wenn notwendig mit geschützter Aminogruppe, oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, wie-fluorid oder-chlorid, einer anorganischen, phosphoroder schwefelhaltigen Säure, z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, umsetzt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem nichtwässerigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Carbonsäureamid, z. B. Dimethylformamid, durchgeführt.
Das erhaltene Säurehalogenid braucht nicht weiter gereinigt zu werden, sondern kann direkt mit dem Ausgangsmaterial der Formel (n) zur Reaktion gebracht werden, wobei z. B. die gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemis che verwendet werden können, die bei der Herstellung des Säurehalogenids angewendet werden.
Symmetrische Anhydride oder von Halogeniden verschiedene gemischte Anhydride von Verbindungen der Formel (HI), wenn notwendig, mit geschützter Aminogruppe, können z. B. hergestellt werden, indem man
EMI17.3
<Desc/Clms Page number 18>
ler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharma- zeutischenPräparate, die, wennerwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisatebis zu 100% des Aktivstoffes.
Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0, 5 bis etwa 5 g s. c. zur Behandlung von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.
Wenn nicht anders definiert, bedeutet der im Zusammenhang mit der Definition von organischen Resten oder Verbindungen verwendete Ausdruck "nieder", z. B. in Niederalkyl, Niederalkanol u. dgl., dass die betreffenden Reste bzw. Verbindungen bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
EMI18.1
1 : Man löst5, 0 g3-Acetyloxymethyl-7ss- [2- (5-N-tert. butyloxycarbonyl-N-methyl-amino-Lösung von Lithiummethoxyd in Methanol zu, die man durch Auflösen von 0, 150 g Lithium in 50 ml Methanol erhält. Nach 3 min gibt man 0, 955 g tert. Butyl-hypochlorit zu, rührt während 20 min bei -70 bis -750 weiter, neutralisiert mit 3 ml Essigsäure und engt am Wasserstrahlvakuum auf etwa 70 ml ein. Man versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 300 ml Essigsäureäthylester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das Rohprodukt wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem 3 : 2-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den 3-Acetyloxy-
EMI18.2
luol/Essigsäureäthylester 3 : 2).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 5,0 g 2-(5-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure und 20, 9 g Methyljodid in 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid versetzt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 250 portionenweise mit 2, 3 g einer etwa 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl. Man rührt während 7 h bei 20 bis 250, fügt zur Reaktionslösung 5 ml Äthanol und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt ; man extrahiert mit Essigsäureäthylester, stellt die wässerige Phase mit 20%iger Phosphorsäure auf % 2 und extrahiert zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester.
Die beiden organischen Extrakte werden mit einer konzentrierten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert und ergibt die 2- (5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-methylaminomethyl-2-thienyl)- - essigsäure, Fp. 100 bis 101 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,24 (System:
Chloroform/Essigsäureäthylester/Essigsäure 80 : 19 : 1) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (Äthanol) ^max = 242 mt (e=
EMI18.3
Eine Lösung von 4, 80 g 2-(5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 250 ml Methylenchlorid (über Phosphorpentoxyd destilliert) wird mit 1, 70 g 4-Methyl-morpholin versetzt, mankühltauf-200ab und fügt tropfenweise 2, 30 g Chlorameisensäureisobutylester zu. Nach 30 min wird eine Lösung 25 g 3-Acetyloxymethyl-7ss-amino-3-cephem-4-carbonsäure-tert. butylester in 25 ml Methylenchlorid zugegeben, wobei die Temperaturbei -15 bis -20 gehalten wird. Man entfernt anschliessend das Kühlmittel und belässt die Reaktionslösung während 18 h bei Raumtemperatur.
Anschliessend versetzt man mit 100 ml Wasser, stellt mit Dikaliumhydrogenphosphat auf PH 8,0 und trennt die Methylenehloridlösung ab.
Die wässerige Phase wird nochmals mit Methylenchlorid extrahiert und die beiden organischen Phasen werden mit einer konzentrierten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so den 3-Acetyloxymethyl-7ss-[2-(5-N-tert.butyloxycarbonyl-N-methyl-aminome-
EMI18.4
-3-cephem-4-carbonsäure-tert. butylester ; DünnschichtchromatogrammBeispiel 2 : Der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltene 3-Acetyloxymethyl-7ss- [2- (5-N-tert.- butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure- - tert. butylester wird mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 30 min stehengelassen.
EMI18.5
Druck eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Triäthylamin neutral gestellt. Man erhält so das innere Salz der 3-Acetyloxymethyl-7α-methoxy-7ss-[2-(5-methyl-aminomethyl-
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
Tetrahydrofuran wird bei-700 mit einer Lösung von 0, 025 g Lithium in 20 ml Methanol und unmittelbar danach mit 0, 130ml tert.
Butylhypochlorit versetzt. Nach 15minütiger Reaktionszeit bei -700 wird 1 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen ; die organische Lösung wird mit verdünnter wässeriger Natriumthiosulfatlösung und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird mit 40 ml Petroläther langsam verdünnt, der Niederschlag wird abfiltriert und unter Hochvakuum bei
EMI19.2
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Man löst 1, 54 g 2-(5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 60 ml Methylenchlorid, enthaltend 0, 60ml N-Methyl-morpholin, kühlt die Lösung unter Feuchtigkeitsausschluss auf - 200 ab und gibt tropfenweise 0,785 ml Chlorameisensäureisobutylester zu. Nach 30 min tropft man eine aus 1, 97 g 7ss-Amino-3-(1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 2, 82 ml N, 0-Bis- (trimethylsilyl)-acetamid in 60 ml Methylenchlorid bereitete Lösung zu, worauf man das Reaktionsgemisch wäh- rend einer Stunde bei -200 und während 4 h unter langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur weiterrührt und anschliessend unter vermindertem Druck einengt.
Der Rückstand wird in Wasser unter Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 8 gelöst. Man wäscht mit Essigsäureäthylester, säuert die abgetrennte wässerige Lösung mit 20%iger wässeriger Phosphorsäure auf pH 2 an und extrahiert mitEssigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so die 7ss-[2- (5-N-tert.
Butyloxycarbo-
EMI19.3
-3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyI)-3-cephem-4-car-cyclohexyl-isoharnstoffes wird mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und zu einer bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 2, 5 g 7ss-[2-(5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]- -3-(1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 5 h wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 30 g Silikagel
EMI19.4
bonsäure am Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet und dann in 20 ml Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6 gestellt und unter Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 2 ml eingeengt.
Man verdünnt durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Aceton, lässt während 2 h bei 40 stehen und filtriert den Niederschlag ab. Dieser wird mit Aceton gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet ; man erhält so das innere Salz der 7ss- [2- (5-Methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -7o'-methoxy-3- (l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-S-ce- phem-4-carbonsäure; Dünnschichtchromatogramm (Silikage): Rf=0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Was- ser 45 : 45 : 10).
Beispiel 5 : Eine Lösung von 0, 690 g 7ss-[2-(5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-äthyl-aminomethyl-2-thi-
EMI19.5
<Desc/Clms Page number 20>
säure zugegeben und das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen ; die organische Lösung wird mit verdünnter wässeriger Natriumthiosulfatlösung und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird mit 40 ml Petroläther langsam verdünnt ; der Niederschlag wird abfiltriert und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Man erhält so den 7ss-[2-(5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-äthyl-aminomethyl-
EMI20.1
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Eine Losung von 30, 0g 2- (5-tert. Butyloxycarbonyl-aminomethyl-2-thienyl)-essigsäure und 139, 0 g Äthyljodid in 600 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Dimethylformamid versetzt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 25 portionenweise mit 13, 8 g einer etwa 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl. Man rührt während 5 h bei 20 bis 250, fügt zur Reaktionslösung 5 ml Äthanol und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt ; man extrahiert mit Essigsäureäthylester, stellt die wässerige Phase mit 20%iger Phosphorsäure auf pH 2 und extrahiert zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester.
Die beiden organischen Extrakte werden mit einer konzentrierten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert und ergibt die 2-(5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-äthyl-aminomethyl-2-thienyl)- - essigsäure, Fp. 81 bis 830.
Man löst 1, 62 g 2-(5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-äthyl-aminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 60 ml Methylenchlorid, enthaltend 0, 60 ml N-Methyl-morpholin, kühlt die Lösung unter Feuchtigkeitsausschluss auf -20 ab und gibt tropfenweise 0, 785 ml Chlorameisensäureisobutylester zu. Nach 30 min tropft man eine aus 1, 97 g 7ss-Amino-3-(1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 2, 82 ml N, 0-Bis- (tri- methylsilyl)-acetamid in 60 ml Methylenehlorid bereitete Lösung zu, worauf man das Reaktionsgemisch wäh- rend einer Stunde bei -200 und während 4 h unter langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur weiterrührt und anschliessend unter vermindertem Druck einengt.
Der Rückstand wird in Wasser unter Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 8 gelöst. Man wäscht mit Essigsäureäthylester, säuert die abgetrennte wässerige Lösung mit 20%iger wässeriger Phosphorsäure auf pH 2 an und extrahiert mitEssigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so die 7ss-[2-(5-N-tert.Butyloxycarbo-
EMI20.2
-3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-earbon-cyclohexyl-isoharnstoffes wird mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und zu einer bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 2, 6 g 7ss-[2-(5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-äthyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]- -3-(1-äthyl-5-ttrazolylthiomethyl)-3-cepham-4-carbonsäure in 20 ml Methylenchlorid gegeben.
Nach 5 h
EMI20.3
Beispiel 6 : Eine Lösung von 0, 50 g 7ss-[2-(5-N-tert.Butyloxycarbonyl-N-äthyl-aminomethyl-2-thi- enyl) -acetylamino]-7 -methoxy -3- (1 -methyl-5- tetrazolylthiomethyl) -3-cephem -4-carbonsäure-tert. butylester in 10 ml Ameisensäure und 2 ml Trifluoressigsäure wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 45 min bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Zugabe von Toluol am Wasserstrahlvakuum eingedampft.
EMI20.4
bonsäure am Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet und dann in 20 ml Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6 gestellt und unter Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 2 ml eingeengt.
Man verdünnt durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Aceton, lässt während 2 h bei 40 stehen und filtriert den Niederschlag ab. Dieser wird mit Aceton gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet ; man erhält so das innere Salz der
EMI20.5