JPS6117586A - カルバペネムおよびペネム抗生物質の合成に有用な中間体ならびにその製造法 - Google Patents

カルバペネムおよびペネム抗生物質の合成に有用な中間体ならびにその製造法

Info

Publication number
JPS6117586A
JPS6117586A JP60071880A JP7188085A JPS6117586A JP S6117586 A JPS6117586 A JP S6117586A JP 60071880 A JP60071880 A JP 60071880A JP 7188085 A JP7188085 A JP 7188085A JP S6117586 A JPS6117586 A JP S6117586A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
chemical
protecting group
mathematical
formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP60071880A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0312072B2 (ja
Inventor
アレン　マーテル
ジヤン　ポール　ダリス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of JPS6117586A publication Critical patent/JPS6117586A/ja
Publication of JPH0312072B2 publication Critical patent/JPH0312072B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）発明の分野 本発明はカルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）およヒ
ヘネム（ｐｅｎｅｍ）抗生物質の合成に使用する鍵中間
体を製造するための新規な立体制御プロセスに関する。
（２）従来技術の説明 本発明は６−アミノペニシラン酸を式、■ （式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基であり、１′、
３および４−位置の炭素における絶対配置はＲ，Ｒおよ
びＲである） の光学活性アゼチジノン中間体に転化するための新規な
立体制御ブし１セスに関する。式Ｉの中間体自体は公知
であり、それはカルバペネムまたばペネム核の６−位置
に（Ｒ）−ヒドロキシエチル置換基を、並びに５および
６−位置にそれぞれＲおよびＳの絶対配置を有するカル
バペネムおよびベネム抗生物質の合成における鍵中間体
である。天然醗酵生成物のチェナマイシンを含む種々の
そのような化合物が優れた抗菌活性を有することは既に
特許および和学文献に報告された。
前記ベネムおよびカルバペネム抗生物質の製造について
いくつかの全合成手順が報告されたが、しかし今日まで
、そのような手順は多数の段階が必要なことおよび上記
手順で形成されるジアステレオマー混合物を分離する必
要があることのために商業的観点から満足ではなかった
。
前記種類のカルバペネムおよびベネムを合成するための
１つの方法は、醗酵手順により容易に得られる入手容易
な物質である６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）を
出発物質として使用することであった。ヒライ他はＨｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓｊ　７　；　２０１〜２０７　（
１９８２）に６−ＡＰＡを、公知手順によ？Ｊ住初物学
的活性ベネムおよびカルバペネムに転化できる式、 の光学活性４−アセトキシ−３−アゼチジノンに転化す
る方法を示している。この方法では、６−ＡＰＡは次の
図式により前記アゼチジノンに転化される： 詳述すれば、６−ＡＰＡをエステル化してメチルエステ
ルを生成させ、次いで公知方法、例えば英国特許第２．
０４．５，７５５Ａ号に記載の方法により転化して６，
６−ジブロモペニシリンのメチルエステルを生成さ・Ｕ
る。次いでこのエステルを１、Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、、４２　：　２９６０〜２９６５　（１９７７）に記
載の金属−ハロゲン交換法によりヒドロキシエチル化し
てシスおよびトランスジアステレオマーの混合物を生成
させる、それは少くとも小規模で、クロマトグラフィー
的に分離して所望の（Ｒ）−ヒドロキシエナルシスー異
性体を生成させることができる。この異性体をｔ−ブチ
ルジメチルクロロシランでシリル化して相当するしドロ
キシ基を保護した中間体になし、次いでそれをＺｒｚ？
還元的還元的脱化ロム化望のトランス異性体を分離する
ことができるシスおよびトランス（Ｒ）ヒドロキシエチ
ル生成物の混合物を生成させる。次いでヒドロキシエチ
ル化ペニシリンエステルを酢酸中でＨｇ（ＯＡｃ）　ｚ
で処理してチアゾリジン環を開裂し４−アセトキシアゼ
チジノン中間体を生成させ、それをＫＭｎＯ，で酸化し
てβ−メチルクロトナート部分を除去し、所望の光学活
性４−アセトキシアゼ≠ジノン中間体を生成させる。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　”２３　（
３９）　　：　４０２１〜４０２４　（１９８２）には
次の反応図式が記載されている： 従って、ジアゾペニシリンエステル出発物質をヘンシル
６．６−ビス（フェニルセレニル）ペニシリナ−１・に
転化し、それをＭｅＭｇＢｒおよびＣＩ（３ＣＩＩＯで
一６０℃においてヒトじ１キシエチル化し、所望のシス
異性体を単離することができるジアステレオマーの混合
物を生成させた。
光学活性の４−アセトキシアゼチジノンはカルバペネム
およびベネム抗生物質の合成に公知手順で使用できる。
例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ２３
　（２２）：２２９３〜２２９６　（１９８２）　′に
はこの中間体のチェナマイシンへの転化が記載され、ま
たＣｈｅｍ、　Ｐｂａｍ、　Ｂｕｌｌ、　　２９　（１
１）　　：３１５８〜３１７２　（１９８１）にはベネ
ム抗生物質を製造するためのこの中間体の使用が記載さ
れている。
前記手順は（８Ｒ）−ヒドロキシエチルベネムおよびカ
ルバペネム抗生物質の大規模合成に潜在的に有用である
けれども、それらの手順はアルドール縮合段階および還
元段階において立体特異性を欠（ことが問題であり、す
なわち、ジブロモペニシリンまたはビス（フェニルセレ
ニル）ペニシリンエステルのヒドロキシエチル化および
そのようにヒドロキシ化された中間体のブロモまたはフ
ェニルセレノ基を除去するための還元がジアステレオマ
ーの混合物を生じ、それを分離して所望の光学活性生成
物を生成させねばならない。そのような分離が、殊に商
業規模において、手順をどちらかといえば非常に効率の
低いものにする。
発明の概要 本発明は６−アミノペニシラン酸を式；（式中、ＲＩＩ
は普通のヒドロキシ保護基であり、１′、３および４−
位置の炭素における絶対配置はＲ，ＲおよびＲである） の公知の光学活性アゼチジノン中間体へ転化するための
新規な立体制御プロセスを提供する。上記中間体はカル
バペネムまたはペネム核の６−位置に（Ｒ）ヒドロキシ
エチル置換基を、並びに５および６−位置にそれぞれＲ
およびＳ（）ランス）の絶対配置を有する先に開示され
た広範な種類のカルバペネムおよびベネム抗生物質の合
成における鍵中間体である。また上記方法に使用する一
定の新規中間体が提供される。
より詳しくは、本発明は光学活性アゼチジノン中間体Ｉ
を製造する改良された方法であって、（ａ）６−アミノ
ペニシラン酸を、手順自体は公知の手順により式、 〔式中ＸおよびＹはそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、ヨ
ードまたはフェニルセレノ　（ＳｅＣＪｓ）である〕 のアンヒドロペニシリンに転化する段階、（ｂｌ　　中
間体■と式ＲＩ　ＭｇＸのグリニヤール試薬または式Ｒ
，Ｌｉのオルガノリチウム化合物（式中、Ｒ１は（低級
）アルキルまたはアリールであり、Ｘは前記のとおりで
ある）から選んだ試薬とを、無水の不活性有機溶媒中で
約０〜−７８℃の範囲内の温度で反応させ、次にアセト
アルデヒドを加えて式、 （式中、Ｘは前記のとおりである） の中間体を排他的に生成させる段階、 （Ｃ）　　中間体Ｉ［ａを式、 （式中、Ｒ”は普通のヒドロキシ保護基、最も好ましく
はかさ高いトリオルガノシリル基例えばＬ−ブチルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリイ
ソプロピルシリル、であり、Ｘは前記のとおりである） の相当する中間体に転化する段階、 （ｄｌ　　中間体ｎｂを不活性溶媒中で還元し、生じた
式、 （式中、Ｒ＃は前記のとおりである） の５．’６−）ランス異性体を単離する段階、（Ｑ）　
　中間体ｍｂのチアゾリジン環を開裂して式、■ のアセトキシアゼチジノン中間体を生成させる段階、お
よび （ｆ）　　中間体■を酸化してβ−メチルクロドナニド
部分を除去し、所望の光学活性中間体Ｉを生成させる段
階、 を含む方法を提供する。上記方法の変法において、中間
体Ｈａを、ヒドロキシ官能基を保護する前に還元するこ
とができる。
式 ％式％ （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフェニルセ
レノであり、Ｒ′は水素または普通のヒドロキシ保護基
である） の中間体は新規な化合物であり、本発明の範囲内に含ま
れる。
詳細な説明 本発明は６−アミノペニシラン酸を、式、Ｈ の広範囲スペクトルのカルバペネム、チェナマイシン、
を含む種々のカルバペネムおよびペネム抗生物質の合成
に使用される鍵光学活性アセトキシアゼチジノン中間体
Ｉに転化する従来技術の方法における有意な改良を提供
する。
前記のように、６−ＡＰＡ経路を経由する（８Ｒ）−ヒ
ドロキシカルバペネムおよびペネム化合物を製造する従
来技術の手順には所望の６−ヒドロキシエチル置換基を
導入するためのアルドール縮合反応が含まれる。１文献
の手順には６−ＡＰＡを６−アセチルＳＡ　’Ｌ体に転
化し、次いでこの誘導体を還元してヒトＣ＋キシエチル
ペニシリン生成物を生成させることか含まれる（　、Ｊ
　Ａ　ＣＳ上１主＝６７６５〜６７６７．１９８１）。
しかし還元段階が立体特異性でなく、所望の光学異性体
をジアステレオマーの混合物から分離しなければならな
い。６−ハリペニシリン、６．６−シハロペニシリンま
たは６，６−ビス（フェニルセレニル）ペニシリンの直
接ヒドロキシエチル化は、例えばＣｈｅｍ、　Ｐｌ＋ａ
ｒｍ、　Ｂｕｌｌ、２９　（１０）　　：　２８　’９
９〜２９０９　　（１９８１）　、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　　４２　：２９６０〜２．９６５　　（１９
７７’）　、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ−Ｖ↑：２０１
〜２０７　（１９８２）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ　−２３（３９）　　：　４０２１〜
４０２４（１９８２，）に開示されているが、しかし、
この手順はペニシリン中間体上のアルドール反応が立体
特異性でなく、合成の残余の段階を続行する前に、所望
の（８Ｒ）−ヒドロキシエチル異性体を分離することが
必要である事実に問題がある。
本発明は意外にも一定の６，６−二置換アンヒドロペニ
シリン上のアルドール縮合反応が単に１つの立体異性体
、すなわち、所望の５Ｒ，６Ｒ１８Ｒ立体化学を有する
式、 （式中、Ｘはハロまたはフェニルセレノである）の異性
体、が排他的に生ずることを見出したことに基く。この
立体特異性ヒドロキシエチル化は、この段階の後に立体
異性体を分離する必要をなくし、本発明の好ましい条件
下のＸの立体選択性の還元的除去と合せてペネムおよび
カルバペネム抗生物質の合成に対する６−ＡＰＡ経路の
有用性を非常に改善する。
この方法に対する全体的反応図式が、６，６−ジブロモ
ペニシリン出発物質を使用する場合について、次に示さ
れる： 」二記方法に一ついて詳述すると、６−ＡＰＡはまず公
知子Ｉｌｌにより式、 （式中、ＸおよびＹばそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、
：Ｊ＋　−）またはフェニルセレノである）の６，６−
ジハロアンヒドロペニシリンまたは６゜６−ビス（フェ
ニルセレニル）アンヒドロペニシリン中間体に転化され
る。本発明の新規な反応段階のための出発物質である式
■の中間体は公知化合物であるかまたは公知方法により
製造される。これらの中間体は、６−ＡＰＡを相当する
６、６−ジハロペニシラン酸または６，６〜ビス（フェ
ニルセレニル）ペニシラン酸に転化し、その酸ハロゲン
化物または混成無水物を生成させ、次いで上記酸ハロゲ
ン化物または酸無水物を第三級アミンと反応させてアン
ヒドロペニシリンを生成させることにより製造すること
ができる。英国特許第２．４０５，７５５Ａ号には種々
のジハロペニシラン酸例えば、６，６−ジブロモペニシ
ラン酸、６−クロロ−６−ヨードペニシラン酸、６〜ブ
ロモ−６−ヨードペニシラン酸および６．６−ジハロペ
ニシラン酸の製法が開示されている。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２３　（３
９）　　：　４０２１〜４０２４　（１９８２）には６
．６−ビス（フェニルセレニル）ペニシリンの製法が開
示されている。
６、　６−’；ハロペニシラン酸の相当するアンヒドロ
ペニシリンへの転化は例えばＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、、　（Ｃ）＝２１２３〜２１２７．１９６９、に教示
され、それには６．６−ジブロモアンヒドロペニシリン
の製造が特定的に開示されている。米国特許第３、ｓｌ
ｌ、、６３８号はペニシリンをアンヒドロペニシリンへ
転化する一般手順を教示する。本発明の方法に使用する
最も好ましいアンヒドロペニシリン出発物質ば６，６−
ジハロアンヒドロペニシリン、好ましくは６，６−ジブ
ロモアンヒドロペニシリンおよび６−ブロモ−６−ヨー
ドアンヒドロペニシリン、最も好ましくは６，６−ジブ
ロモアンヒドロペニシリンである。
アンヒドロペニシリン出発物質はアルドール縮合反応さ
れて式、 （式中、Ｘはりし１１：１、ブロモ、ヨードまたはフェ
ニルセレノ、最も好ましくはブロモであり、絶対配置６
コ５Ｒ，６Ｒ１８Ｒである） の所望のヒドロキシエチル化中間体を与える。アンヒド
ロペニシリン中間体上のアルドール縮合が所望の光学活
性異性体、すなわら５および６位置の炭素におりにシス
−配置並びに位置６における（８Ｒ）−−ヒドロキシエ
チル置換基を有する立体異性体が排他的に生成されるの
でこれが本発明の一鍵段階である。この意外な立体特異
性アルドール縮合が、従来技術の手順に必要であったジ
アステレオマーの分離を必要でなくし、従ってカルバペ
ネムおよびペネム最終生成物の合成のための６−ＡＰＡ
経路の実用的利用性を高める。
アルドール縮合は実質的にペニシリン類での従来技術の
反応と同様に行なうことができる。例えば、Ｊ、　Ｏｒ
Ｂ、　Ｃｈｅｍ、　４２　（１８）　２９６０〜２９６
５（１，９７７）参照。オルガノリチウム試薬またはグ
リニヤール試薬を用い、約０℃以下、例えば０〜−７８
℃の温度における金属−ハロゲン交換法により６．６−
ジハロアンヒドロペニシリンからまずエノラートが生成
され、そのように生じたエノラートが次にその場で過剰
のアセトアルデヒドと反応してヒドロキシエチル化生成
物を生成する。
アルドール反応段階は不活性の無水有機試薬、例えば塩
化メチレン、クロロボルム、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンまたはそれらの混合物中で、０℃以下、好ましくは約
−２０℃以下の温度で行なわれる。エノラートは約モル
当量のオルガノリチウム試薬またはグリニヤール試薬の
使用により生成される。
好ましいオルガノリチウム試薬はＲ，Ｌｉ　（式中、Ｒ
１は（低級）アルキル例えば０１〜Ｃ６アルキル、また
はアリール、すなわち０６〜ＣＩＯアリール例えばフェ
ニルである）型のものである。適当なオルガノリチウム
試薬の例はｎ−ブチルリチウムである。グリニヤール試
薬は好ましくはＲ、ＭｇＸ（式中、Ｒ８はＣＩ〜Ｃ６ア
ルキルまたは０６〜ＣＩＯアリールであり、Ｘはクロロ
、ブロモまたはヨードである）型の試薬である。好まし
いグリニヤール試薬ハＣＩＬ＋ＭｇＢｒおよびＣ１１３
ＭｇＣｌ　Ｔ：ある。好ましい態様には約−４０〜−４
５℃の温度におけるＣ１１ＭｇＣｌの使用が含まれる。
他の好ましい態様には約−２０℃の温度におけるＣ）１
３ＭｇＢｒの使用が含まれる。エノラートの形成後モル
過剰のアセトアルデヒドが添加されて所望のヒドロキシ
エチル化誘導体が生成される。
中間体Ｉ［ａは次に還元されて中間体、を生成すること
ができ、あるいは、そして好ましくは、中間体Ｉ［ａを
まずヒドロキシル基が普通のヒドロキシ保護基により保
護された相当するアンヒドロペニシリン中間体に転化し
、次いで還元してヒドロキシル保護中間体 （式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基である）を生成
さゼることができる。還元が直接中間体■ａに対して行
なわれれば、次のチアゾリジン環開裂段階の前に生成物
ｍａのヒドロキシル基を保護して中間体ｍｂを生成させ
る。
ヒドロキシル保護は当業者に知られた普通のヒトｍｌキ
シ保護基を用いて公知手順により達成される。中間体口
ａまたはｍａのヒドロキシル官能基の保護は反応列の後
の段階、例えば第二水銀塩による環分解段階における副
反応および低収率を防くために望ましい。適当なヒドロ
キシ保護基は例えば、アシル基例えばベンジ元オキシカ
ルボニル、ヘンズヒドリルオキシカルポニル、トリチル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロヘンシルオキシカルボニ
ルおよび２，２．２−）リクロロエトキシカルボニル、
アラルキル基例えばベンジル、ヘンズヒドリル、トリチ
ルまたはｐ−ニトロベンジル、あるいはトリオルガノシ
リル基例えばトリ　（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルシリル（例
えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソ
プロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリルまた
はメチルジ−ｔ−ブチルシリル）、トリアリールシリル
（例えば、トリフェニルシリル、トリーｐ−キシリルシ
リル）あるいはトリアラルキルシリル（例えばトリベン
ジルシリル）であることができる。これらおよび他のヒ
ドロキシ保護基並びにそれらを形成および除去する方法
は当該技術に知られている、例えば「有機合成における
保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　ＪＴ、　ＩＡ
、　Ｇｒｅｅｎｅ＋　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏ
ｎｓ＋　Ｎｅ１ｖ　Ｙｏｒｋ。
１９８１、第２章参照。
任意の普通のヒドロキシ保護基を置換基Ｘの還元的除去
に使用できるけれども、意外にも、かさ高いトリオルガ
ノシリルヒドロキシ保護基、例えばｔ−ブチルジメチル
シリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリイソプ
ロピルシリルの使用が所望のトランス異性体ｍｂの実質
上排他的な生成（例えば〜９５％）を生ずる■が、他の
ヒドロキシ保護基またはノド保護中間体Ｈａの使用は分
離段階を必要とするだけの量の望ましくないシス異性体
の副生を生ずることが認められた。従って、ｒ）」量体
］］　ａを、Ｒ”がかさ高いトリオルガノシリル基、最
も好ましくはＬ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリルまたはトリイソプロピルシリルである相
当するヒドロキシル保護中間体Ｉｌ　ｂに転化し、次い
でこの中間体をトランス中間体ｍｂの実質上立体選択的
な生成を与えるように還元段階にかけることが本発明の
好ましい態様である。
選ばれるヒドロキシ保護基は反応工程の後の段階におい
て容易に除去で〜きるものであるべきである。トリオル
ガノシリル保護基は、そのような基が穏やかな条件のも
とで、例えばメタノール性１１ｆｌｌ！またはフッ化物
イオン（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリド／テトラヒドロフラン）で処理することにより、
敏感なβ−ラクタム核を破壊することなく容易に除去で
きるので有利に使用される（さらに、これらの基のある
もの、ずなわら、かさ高いオルガノシリル基例えば１−
リイソプロビルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルま
たはｔ−ブチルジメチルシリル、ば実質的に立体制御さ
れた還元段階に好ましい）。シリル化は適当なシリル化
剤（例えばシリルクロリドまたはシリルトリフレート）
の使用により、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テ
ト、ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
クロロホルムまたはジエチルエーテル中で、塩基例えば
ピリジン、２．６−ルチジン、イミダゾールまたはトリ
エチルアミンのような有機塩基の存在下に達成すること
ができる。シリル化は広い温度範囲で行なうことができ
るけれども、約−４０℃〜約＋５℃の範囲内の温度を用
いることが好ましい。好ましい態様では、中間体１１ａ
または■ａのヒドロキシ基はトリイソプロピルシリルト
リフレート、ｔ−ブチルジフェニルシリル１−リフレー
１〜またはｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートで、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ト
ルエンまたはジエチルエーテル、最も好ましくはテトラ
ヒドロフランまたは塩化メチレン中で約０℃の温度てシ
リル化さる。
中間体Ｔｌａまたはヒドロキシル保護中間体ｎｂはハ［
１ゲンまたはフェニルセレノ基が除去されるように還元
され、所望の５Ｒ，６３生成物（式中、Ｒ′は水素また
は普通のヒドロキシ保護基であり、最も好ましくはかさ
高いトリオルガノシリル基、例えばトリイソプロピルシ
リル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはＬ−ブチルジ
メチルシリルである） を生ずる。還元は亜鉛−眼力・ノプル、亜鉛−銅カップ
ル、５ｎｌｚ、水素化スズ、亜鉛アマルガム、亜鉛また
は、酸（例えばＩＩＣ／！またはＣＨ３ＣＯＯ１ｌ　）
で活性化されノこ亜鉛のような化学還元剤で、あるいは
接触水素化により行なうことができる。不活性溶媒例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール
、エタノール、イソプロパツール、酢酸、エーテルとア
ルコール性溶媒との混合物などが一般に使用される。好
ましい態様において亜鉛−銀カソプルがＴＨＦ／ＣＩ＋
３０１（溶媒系中で使用される。他の好ましい態様には
酸、好ましくはＨ（Ｊまたは酢酸で活性化された亜鉛の
使用が含まれる。
還元は広い温度範囲、例えば−４５℃から室温まで、で
行なうことができる。一般に、還元段階は最も望ましい
トランス（５Ｒ２６Ｓ）異性体を主生成物として与え、
あまり望ましくないシス異性体は少量にすぎない。上記
のように、中間体ＩＩａを、Ｒ″がかさ高いトリオルガ
ノシリル基例えばトリイソプロピルシリル、【−ブチル
ジメチルシリルまたは（−ブチルジフェニルシリルであ
るヒドロキシ保護中間体Ｉｂに転化すれば、ｎｂの還元
は実質的に立体特異性であり、所望のトランス異性体が
ほとんど排他的に生成される。従って、そのような好ま
しい条件のもとで、還元段階の生酸物は初めに望ましく
ないシス異性体副生物を分離する必要なく、次の反応段
階に直接使用することができる。
還元後アンヒドロペニシリン中間体１■は、必要であれ
ばヒドロキシル基を保護した後、反応自体は公知の反応
段階により所望のアセトキシアゼチジノン中間体に転化
される。従って、最も好ましい態様でば、５．６および
８位置の炭素に所望のキラリティーを有するヒドロキシ
保護中間体ｍｂが、例えば酢酸中のＨｇ　（ＯＡｃ）　
２でデアシリジン環を分解されて中間体、 ■ （式中、ＲｒＴは普通のヒドロキシ保護基である）を生
成し、次いでこの中間体■を酸化すると所望の光学活性
中間体Ｉが生成される。チアゾリン環の分解は文献に記
載され、例えば中間体ｍｂを、酢酸あるいは酢酸と不活
性有機溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン
との混合物中で約θ〜約４０℃の温度で第二水銀塩例え
ばｌ１ｇ　（ＯＡｃ）　２またはＨｇＣｌ２と反応させ
ることにより達成することができる。
クロトナート部分の除去は中間体■の酸化により達成さ
れる。オゾン分解く例えば（Ｊｌ＋ＯＨ中で０３）の使
用は酸■を直接中間体Ｉへ酸化させる。化学酸化剤例え
ばＫＭｎＯ，、ＫＦＩｎＯａと相間移動触媒、ＫＭｎＯ
ｎ／Ｎａ１０４およびＲｕ１４／ＮａＩＯ４は一般に、
酸化の前に例えばエステルまたは酸無水物に転化するこ
とにより■のカルボン酸官能基を保護することが必要で
ある。
前記反応は、もちろん溶媒の賢明な選択で、反応列にお
いて１つまたはより多くの中間体を単離することなく行
なうことができる。あるいは、可能である場合に、中間
体を結晶物質として単離し、場合により例えば再結晶に
より次の反応段階へ進む前に精製することができる。
この方法はアセトキシアゼチジノン１の製造について記
載されたけれども、型 （式中、［、は昔通の脱離基を表わす）の他の有用なア
ゼチジノン中間体を与えるように容易に変更できること
は当業者に明らかであろう。
例えば、前記中間体ｍｂを塩素化分解（Ｃ１□／Ｃ）１
２ＣＩ２、−１５℃）して、 を生′威させ、それを相当する酸またはエステルに転化
した後、相当するアセトキシ誘導体について記載したよ
うに酸化してクロロ中間体、を生成させることができる
。
本発明により製造された（Ｒ）−ヒドロキシエチルアゼ
チジノン中間体、すなわち中間体Ｉまたはその類似体例
えば前記クロロ化合物、は公知方法により容易にチェナ
マイシン並びにを用な抗菌活性を有する他のカルバペネ
ムおよびペネム誘導体に転化される。
次の実施例は本発明の例示であるが、しかし発明の範囲
を限定しない。以下に示した温度はすべて、他に示さな
ければ摂氏温度である。
実施例１ アンヒ）ロー６．６−ジブロモペニシリンからの（４Ｒ
）−−アセトキシ−（３Ｒ）−（（１’　Ｒ）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジ
ノンの製造 ６．６−ジブロモペニシラン酸（２０，００ｇ。
Ｅｌ　５．５６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２　（ｇ　Ｏ’
Ｏｍｌ）中の冷（氷−メタノール浴）溶液を、トリエチ
ルアミン（５８，４ミリモル、８．００ｍ１）を滴加し
て処理し、１５分間かきまぜた。溶液に無水トリフルオ
ロ酢酸（８，４０ｍ１．６１．２ミリモル）を滴加した
。それを３０分間かきまぜ、次いでピリジン４．８ｍｌ
、６１．２ミリモル）を滴加して処理した。混合物を一
１０℃で３０分間、次いで５°で１８時間かきまぜた。
混合物を順次ＩＮ水性１１Ｃ１、水、１ＭＮａＨＣＯ３
およびブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶
媒を蒸発して得られた残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
　）に再び溶解し、活性炭で処理すると表題の化合物が
生じた：融点１０２〜１０３℃（ＣＨ，ＯＩ＋　）、（
１６，１ｇ、４７．２ミリモル、収率８５％）。
’　Ｈｍｒ　（ＣＤＣｌ３．８０ＭＨｚ　）δ：５．８
０（ＬＨ。
ｓ、　Ｈ−５）　、２．２１　　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ
　）　、および２．１５ｐｐｍ　　（３Ｈ，ｓ、’　Ｃ
Ｌ　）　；　ｉ　ｒ　（ＣＨ２Ｃｌ２）シ、、Ｘ　：１
８００　（Ｓ、β−ラクタム　Ｃ−０）、１７０Ｂ（Ｓ
、ラクトン　Ｃ＝０）および１６４０ｃｍ−’（ｗ、オ
レフィン）；［α］ｎ”＋８８．９゜（ニー０．１４４
、ＣＨ３０１１）　　；元素分析、計算値（ＣｓＨＪＯ
ｚＳＢｒｚ　）　　：　Ｃ２８，１７、Ｈ２，０？、Ｎ
４．１０；測定値：Ｃ２８，０８、Ｈｌ、９８、Ｎ４．
０６゜ Ｂ、アンヒドロ−６α−ブロモ−６β−〔（１′Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕ペニシリン アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリン（１５，０２
ｇ、４４ミリモル）゛を冷（−７８°）Ｔ　ＨＦ　（４
５０ｍ１）に溶解し、エーテル中のＭｅＭｇＢｒの２．
８５Ｍ？容液（１８，０ｍｌ、　５１．３ミリモル）を
満願して処理し、−７８℃で２分間かきまぜた。生じた
マグネシウムエノラートを過剰のアセトアルデヒド　（
２５ｍｌ、　０．４５モル）でトラップし、２０分間か
きまぜた。冷却浴を除き、反応混合物にＩＮ水性１１ｃ
ｌ　　（７０ｍｌ）およびエーテル（３００＋ｎｌ＞を
加えた。水相を除き、エーテル（２Ｘ　２００ｍ１）で
抽出した。有機相を合せ、順次ＩＮ水性１（ＣＩ　、水
、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して乾燥
（ＭｇＳＯ４）シた。溶媒を除去すると表題の化合物（
１３，０８ｇ、　４２．７ミリモル、収率９７％）が油
状物質として生した：’　ｌｌｍｒ　（ＣＤＣｌ３　）
　δ：　５．６１　　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｉ（−５）　、
４．２８　（Ｉ　Ｈｌｑ、丈−６，０、Ｈ−１’）、２
．２１　　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　、２．１６　　（
３Ｈ，Ｓ。
Ｃ１１３）　、１．６４　　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　ＯＨ）
　、および１．３１ｐｐｍ（３Ｈ１ｄ１丈＝６．（Ｎｌ
ｚ、　ＣＨ３）　　；　ｉ　ｒ（（］ｈｃＩｚ）　　ｖ
ｌｌ、Ｘ：　３５６０　（ｍ、　ＯＨ）　、１７８５（
ｓ、β−ラクタム　Ｃ＝Ｏ）　、１７１０　　（Ｓ、ラ
クトン　Ｃ−０）および１６３５ｃｍ−’　（ｍ、オレ
フィン）；［α］　ｐ”＋８３．８°　（且０．１２　
Ｂ、ＭｅＯＨ）　　；元素分析、計算値（Ｃ＋ｏＨ＋Ｊ
ＯｚＳＢｒ）　　：　Ｃ３９、２３、Ｈ３，９５、Ｈ４
，５７；測定値：Ｃ３８，３１、Ｈ４，６３、Ｈ４，６
１゜Ｃ，アンヒドロ−６α−ブロモ−６β−〔（１′Ｒ
）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕ペニ
シリン アンヒドロ−６α−ブロモ−６β−（（１’　Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕ペニシリン（６，０ｇ、　１９．６ミ
リモル）の冷（水浴）塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に
、初めに２，６−ルチジン（４，５０ｍ１．３９ミリモ
ル）を加え、次にｔ−ブチルジメチルシリルトリフレー
ト（７，８ｍｌ、３４ミリモル）を満願した。混合物を
１時間かきまぜ（５℃）、次いでＩＮ水性１１ｃＩ　、
水、１Ｍ水性Ｎａ１ｌＣＯ，およびブラインで洗浄した
。生じた有機相を乾燥（ＭｇＳＯｎ　）し、エーテル−
石油エーテル（１：　２）の混合物等容積で希釈し、活
性炭で処理した。溶媒を蒸発した固体残留物を熱へキサ
ンに再び溶解して結晶化させると表題の化合物、５．３
５　ｇが生じた。母液を濃縮し、活性炭で処理して低温
で結晶化させた（５℃、１．２８ｇ）。２つの収穫を合
せて保護ヒドロキシル８ＲＲ体（６，６３ｇ、１５．７
ミリモル、収率８０．６％）が生じた。融点１１６〜１
１７℃（ＭｅＯＨ）　　： ’　Ｈｍｒ　（ＣＤＣ１，）δ：　５．５３　（ＩＨ，
ｓ、　Ｈ−５）　、４．２７　（Ｉ　Ｈ，ｑ、丈−６，
ＩＨ２，Ｈ−１’　）２．２０　（３ＨＸｓ、　ＣＨ３
）　、２．１３　（３Ｈ，ｓ。
ＣＨａ　）　、１．２８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．ＩＨ
２１ＣＨ３）、０．９１（９Ｈ１ｓ、ｔ−ブチル）　、
０．０９　（３Ｈ。
ｓ、ＣＨｓ）および０．０７　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）
　　；１ｒ（Ｃ■；Ｃ１ｚ）　　ｌ’ｌｌ１ＭＸ　　：
　１７８５　（Ｓ、β−ラクタム　Ｃ＝Ｏ）　、１７０
０　（Ｓ、ラクトン　Ｃ＝０）および１６３−５国−１
（ｍ、オレフィン）；［α］　Ｉｌ”＋　１１９．６°
　（ｃ　Ｏ，１４ＭｅＯＨ）　　；元素分析、計算値（
ＣＩａＨｚＪＯ３ＳＢｒＳ’）：　Ｃ４５，６０、Ｈ６
，４５、Ｎ３．３２；測定値：　Ｃ４６，３８、Ｈ６，
０２、Ｎ３．２３゜ Ｄ、アンヒドロ−６α−（（１’Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕ペニシリンアンヒドロ−６
α−ブロモ−６β−Ｃ（１’　Ｒ）−（Ｌ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕ペニシリン（１，００ｇ、
　２．３８ミリモル）のＴＨＦ−ＭｅＯＨの２５％混合
物（２５ｍｌ）中の一４５℃に冷却した溶液にＺｎ（Ａ
ｇ）”　（１０ｇ）を加えた。混合物を出発物質のすべ
てが消費されるまでかきまぜ（ＴＬＣプレート、ＲｆＯ
，４，２％Ｃ１，ＣＮ／ＣＨｚＣ１ｚ）　、次いでセラ
イト（ＣＥＬＩＴＥ）パッドを通して冷ＩＭ水性ＮＨ４
Ｃｌ溶液中へ濾過した。相をふりまぜ、分離し、水相を
エーテル（３ｘ　１ｏ、＋）で抽出した。有機相を合せ
、順次ＩＮ水生ＨＣＩ、水、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３、ブ
ラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シた。溶媒を蒸
発させると油が生じ、それを真空で結晶化した（８１５
■、２．３８ミリモル、収率９９．６％）。固体のＨＰ
ＬＣ分析は次の割合を示した：出発物″質０．７０％、
シス異性体２．５１％および表題の化合物９６．７９％
、融点５６〜７℃（ＭｅＯＨ）。
’　Ｈｌｌｒ　（ＣＤＣ１３）δ：　５．２９　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、　Ｊ−１，８、Ｈ−５）　、４．３４　（ＩＨ
，ｄＱＳ丈−６，３、Ｊ＝３．５Ｈｚ、　Ｈ，１’）　
、３．５２　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ、＝３．５Ｈｚ、　、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｈ−６）　、
２．１７　（３Ｈ，ｓ、ＣＬ　）　、２．０８　（３Ｈ
，ｓ、ＣＨ３）、１．２５　（３Ｈ，ｄＳ丈＝　６．３
Ｈｚ、　ＣＨ３）　、０．８９（９Ｈ，ｓＳ　ｔ−ブチ
ル）、およびｏ、９９ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ　、’　ＣＨ３
）　　；　ｉｒ　（ＣＨｚＣｌｚ）　　シ１ＩｌｌＸ：
１７７５（ｓ、β−ラクタム　Ｃ＝０）、１６９５（ｓ
、チク。トン　Ｃ＝０）および１６３５ｃｍ−’（ｍ、
オレフィン）；［α］　ｏ”＋４２．８゜（ｃＯ，１１
４、ＭｅＯＩ＋）　　；元素分析、計算値（ＣＩ６１１
□ＪＯｉＳＳｉ）　　：　Ｃ５６，１０、Ｈ８，２４、
Ｎ４．０９、Ｓ９．３８；測定値：Ｃ５６，６５、Ｈ７
，８２、Ｎ４．０７、Ｓ　９．０４゜対応する６−β−
（１’Ｒ）異性体を油状物質として分離した： ’　ｌｌｍｒ　（ＣＤＣｌ３　）　　δ：　５．３’５
　（ＬＨ，ｄ、、Ｊ＝４．６、Ｈ−５）　、４．３１　
　（ＩＨ，ｄｑＳＪ＝６．０、丈Ｆ９．４、Ｈ−１’）
、３．８３　　（ＩＨ，ｄｄ、丈＝４．６１．Ｊｌ＝９
．４、Ｈ−６）　、２．１８　（３Ｈ１ｓ。
ＣＨ３）、２．０８　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）、１．２
３（３Ｈ，ｄ、−、Ｉ−６，０、（Ｉｌｌ　）　、０．
８９　　（９Ｈ２ｓ、ｔ−ブチル）　、０．１０　（３
Ｈ，ｓ、　（ｊ１３　）および０．０６’ｐｐｍ　　（
３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　　；　ｉ　ｒ（Ｃ１１２Ｃ］２
）　　δ＋＋＋ａｘ　　：　１７８５　（ｓ、β−ラク
タムＣ＝Ｏ）　、１．６９５　（Ｓ、ラクトンｃ−０）
、および１６３５ｃｍ刊（ｍ、オレフィン）；［α］　
？２２＋　１７１．２°　（ｃＯ，０８４、ＭｅＯＨ）
。
＊　亜鉛銀カップルは酢酸銀１部とＺｎ１１．７部とか
ら調製した。
Ｅ、−α−（（３Ｒ）−（（１’Ｒ）−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル）−（４Ｒ）−アセトキシ
−２−アゼチジノン−１−イル〕−β−メチルクロトン ＣＯ□Ｈ アンヒトロー６α−（（１’Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕ペニシリン（５，００ｇ、１
４．６ミリモル）の酢酸（７５ｍｌ）中の溶液を２２゛
℃で酢酸第二水銀（１４ｇ、４４ミリモル）で処理し、
２４時間かきまぜた。混合物にさらに酢酸第二水銀（９
，３ｇ、２９ミリモル）を加え、かきまぜをさらに２４
時間続けた。反応混合物をセライｊ〜パッドを通して濾
過し、固体を酢酸で洗浄した。Ｍｉ液を水（１５０ｍ１
）で希釈し、エーテル（５Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有
機抽出物を合せて水（３Ｘ　４０ｍ１）　、ブラインで
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｎ　）　Ｌ７、活性炭で処理し
た。溶媒を蒸発させると油が生じ、それは真空下に結晶
化した（５．３３ｇ、１３．８ミリモル、収率９５％）
、融点１１９〜２０℃（ＣＨ２Ｃ１□／石油エーテル９
／１）；’　Ｈｍｒ　（ＣＤＣｌ、３）δ：　６．３２
　（ｌ　Ｈ，ｄ、、Ｊ＝１．４、Ｈ−４）　、４．２４
　（Ｉ　Ｈ２Ｓ線の中心、丈＝６．０、Ｉ＋−１’）　
、３．２０　（ＩＨ：、ｔｉｄ、丈−１，４、丈−５，
８、Ｈ−３）　、２．２４　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、２
．０５’　（３Ｈ，，５ＸＣＨ３ＣＯ２）　　、１．９
７（，３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）　　、１．２．９　　（３Ｈ
，、ｄ、Ｊ＝６．３、ＣＩＩ＋　）　、０．８６　（’
９　Ｈ，ｓ、、ｔ−ブチル）、０．０８　（３Ｈ，ｓ、
　ＣＩ＋、　）　、および０．０５ｐｐｍ（３Ｈ％　　
ｉ　ＣＨ３）　　；　　ｉ　　ｒ　　（ＣＬｃｌｚ）　
　ｖｍａｘ　　：１７７０（Ｓ、β−ラクタム　Ｃ＝’
Ｏ）　、１７４５（ｍ　、　Ｃ１１ｚ　Ｃ＝　Ｏｌｌ　
６９０　　（ｍ、、Ｃ０Ｊ）　、および１６２０ｃｍ−
夏（Ｗ、オレフィン）；［α］Ｄ２２＋　１８．９°　
（ｃ　Ｏ，０８Ｂ、Ｍｅａｌ（）　−；元素分析、計算
値（Ｃ＋５ＨｚＩＮ９６Ｓｉ　）　　：　Ｃ５６，０７
、Ｈ８，１０、Ｎ３．６３ｉ測定値：Ｃ５６，０Ｏ１Ｈ
８，２５、Ｎ３．７３゜ Ｆ、（４Ｒ）−アセトキシ−（３Ｒ）−（（１’Ｒ）−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−アゼ
チジノン α−（３Ｒ）−Ｃ（１’　Ｒ）−む−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル）−（４Ｒ）−アセトキシ−２−ア
ゼチジノン−１−イルツーβ−メチルクロトン酸（２，
０ｇ、５．２ミリモル）のＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（３０中
の溶液に一１５’Ｃ（氷−ＭｅＯＩＩ浴）でＥＥＤ’Ｑ
　（１，６３ｇ、６．２０ミリモル）を加えた。
冷浴を除き、反応混合物を２２℃で１８時間かきまぜた
。それを順次１Ｎ水性ＨＣＩ　、水、１Ｍ水性Ｎａ）ｌ
ｃＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シた。
溶媒を蒸発させると混合酸無水物（２，１４ｇ、収率９
３．３％）がカルボン酸保護誘導体として生じた： ’　Ｈｗｒｒ　（ＣＤＣｌ３　）δ：６．２３　（ＩＨ
，、ｄ、　Ｊ−１，４、Ｉ（−４）　、４．３２　（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ−７，１、ＣＨ２ＣＨ３）　、４．０−５
　４．３９　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｊ−６，１、Ｈ−１’）
　、３．２３　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．４、丈−６，
１、Ｈ３）　、２．２５　（３Ｈ，ｓ、　（Ｊｌｓ　）
、２．０６　（３Ｈ，ｓ、、ＣＨ２ＣＨ２）　、１．１
７　（３）Ｌｓ、　ＣＨ３）　、１．３５　（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７．１１ＣＬＣＩＩ□）　、１．２９　　＜３
Ｈ，ｄ、丈＝６．ＬＣ）１．）、０．８６（９１１、ｓ
Ｘ　ｔ−ブチル）　、０．０８　（３Ｈ。
ｓ　、、Ｃｌ１３）および０．０５ｐｐｍ　　（３ＨＸ
ｓ、　ＣＨ３、）　　ｉｉ　ｒ　（ＣＨｚＣｈ）　　ν
−−−：　　１８００’（ｓ、混成無水物）、１７７５
　（ｓ、β−ラクタムＣ−０）、１７’５０（ｓ、アセ
タートＣ−０）および１６２５ｃｒｒＶ’（ｗ、オレフ
ィン）Ｃ 得られた混合酸無水物（２，１０ｇ、４．フロミリモル
）を−７８°Ｃ（アセトン−ドライアイス浴）に冷却し
たＣＩｌ□６１□（３０ｍｌ）に溶解し、全出発物質が
消失するまで（１，５時間）オゾン分解した。
オシニドの冷（−７８°Ｃ）溶液を（ＣＨ３）２５　（
６ｍｌ）で還元し、室温で１．５時間かきまぜた。メタ
ノール（３０ｍｌ）を加え、次いで２，６−ルチジン（
１，２ｍ１）を加えた。混合物を２２℃で２時間かきま
ぜ、エーテルで希釈し、ＩＮ水性ＨＣＩ　、水、ＩＭ水
性Ｎ　ａ　ＨＣＯ、＋、ブラインで洗浄して乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）した。溶媒を蒸発させると表題の化合物（１，
３１ｇ、４．５６ミリモル、収率９５％）が白色固体と
して生じた：融点１０４〜１０６℃、エーテル／石油エ
ーテル：１／１　〔文献１融点１０４〜１０６℃〕　；
　［α］　Ｄ”＋４７．４°　（Ｃ，０，１３６、Ｃ’
１ｌＣＩ３　）　　（文献”、［α）、＋４８．８°　
（Ｃ。
０、４１　、Ｃ）ｌｃｈ　　）　　。
＊　　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　　（Ｔｏ
ｋｙｏ）　　２９．２８９９（１９８１）。
実施例２ ６α−ブロモ−６β−Ｃ（１’　Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕アンヒドロペニシリンおよび６α−ブロモ−６−β
−（（１’Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチルファンヒドロペニシリン−比較的高い（−２０℃
）温度におけるアルドール縮合０１示 試薬 Ｃ１１３ＣＩＩＯ６，６ｇ二８．４ｍｌ　（０，１５手
順 アンヒドロ６．６−ジブロモペニシリン（１０，２３ｇ
）の乾燥ＴＨＦ　（１５０ｍ１）中の一２０℃に冷却し
た溶液に臭化メチルマグネシウム（１２，２１ｍ１）を
１０分間にわたり、温度番−１５〜−２０゜に維持しな
がら満願した。生じた溶液を−２０゜で１０分間かきま
ぜ、次にアセトアルデヒド（８，４ｍ１）を初めは一滴
ずつで５分間にわたり、温度を−１５〜−２０°に維持
して加えた。溶液を−２０°で１５分間かきまぜた。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）を加え次
に水（８０ｍｌ）を加えた。次いで混合物を酢酸エチル
（１５０ｍｌ、５０ｍ１）で抽出した。酢酸エチル抽出
物をブラインで（２回、各１００ｍ１）洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると油（８，９ｇ、９
７％）が生じた。ＨＰＬＣ”　　：シス９２％、トラン
ス異性体なし、不純物８％。
＊カラム二μポラシル（Ｐｏｒａｓｉｌ　）　　（ウォ
ーターズ） 溶媒：３％ＣＦ１３ＣＮ／ＣＲ□ＣＩ！２流速：９０ｍ
１／′ｈ 検　出：ＵＶ　　２７５ｎｍ アテニュエーション：０．２ 上記粗油状物質をＯｏに冷却した乾燥Ｃ）１２ｃｊ２２
（１００ｍｌ）に熔解した。２，６−ルチジン（６，９
８ｍ１）を加え、次にｔ−ブチルジメチルシリルトリフ
ルオロメチルスルホナート（１０，０２ｍ１）を２０分
間にわたり、温度をＯ〜５°に維持して満願した。生じ
た溶液をＯ〜５°で１時間かきまぜた。ＴＬＣ（シリカ
、エーテル−石油エーテル１：１、ｉｔ）は反応の完了
を示した。反応混合物をｌＮ−ＨＣｌ２　（１００ｍ１
）　、飽和ＮａＨＣＯｚ（１００ｍｌ）およびブライン
（１００ｍｌ）でそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥して濃縮すると暗色油が生じ、それは徐々に凝固
した。この油を温石油エーテルに溶解し、炭素処理して
濃縮乾固した（１４ｇ）。この粗面体を温イソプロパツ
ール（７０ｍｌ）に再び溶解し、溶液が温かい間に水（
３５ｍｌ）で希釈し、０°に冷却して濾過した。
ケークをインプロパツール／ｎ、ｏ　　（２：　１）で
洗浄し、減圧デシケータ−中で乾燥した。収量７．０ｇ
、（２段階でｓ５．６％） 実施例３ ６α−ブロモ−６β−Ｃ（１’Ｒ）　−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕アンヒドロペニシリンー
グリニヤール試薬としてＣＨ３ＭｇＣｌの使■ｐ例示−
−− ＴＨＦ　　　　　　　　　　３５０ｍ１（モレキュラー
シーブ上で乾燥） トルエン　　　　　　８００ｍ１ 手順 アンヒドロ−６，６−ジプロモペニシリン（３４，１ｇ
）の乾燥ＴＴ（Ｆ　（３５０１Ｉｌｌ）中の溶液を一４
５°に冷却し、塩化メチルングネシウム（３９，６ｎ＋
ｔ）を２０分間にわたり、温度を−４０゜以下に維持し
て満願した。生じた溶液を−４５〜−４０”で１０分間
かきまぜ、アセトアルデヒド（２８ｍｌ）を初めは一滴
ずつで５分間にわたり、温度を一３０°以下に維持しな
がら加えた。溶液を一４０°で１５分間かきまぜた。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム（３５ｍｌ）を加え次
に水（４０”０ｍ１）を加えた。混合物をトルエン（３
５０ｍｌ、および１５０ｍ１）で抽出した。トルエン抽
出物をブライン（２，Ｘ　３００ｍ１）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥して容積が〜１００ｍ１にな
るまで濃縮した。濃縮溶液にトルエン（３００ｍ１）を
加え、次に〜３００ｍ１まで濃縮を続げた。（１） トルエン溶液をＯ゛に冷却し、２．６−ルチジン（２３
，３ｍｌ’）を加え次にトリフレート　（２７，６ｍ１
）を１５分間にわたり、温度をＯ〜５°に維持しながら
滴加した。生じた溶液を０°で１時間かきまぜた。（２
）　　反応混合物に水（２５０ｍｌ）を加え、ｐｌｌを
濃塩酸（〜８ｍ１）で５．０から２．５に調整した。有
機層を分離した。有機層に水（２５０ｍｌ）を加え、ｐ
Ｈを１％水酸化ナトリウム（〜１０・１）で８．０に調
整した。有機層をブライン（２×２５０ｍ１）で洗浄し
、炭素処理（１５ｇ）Ｌ、〜５０ｍ１に濃縮した。濃縮
物にイソプロパツール（２００ｍｌ）および水（−滴ず
つ）（１００ｍｌ）をかきまぜながら加えた。溶媒１０
０ｍ１を減圧下に除去するとスラリーが生じ、それを０
°に冷却し、０．５時間かきまぜて濾過した。ケークを
氷冷したイソプロパノ−ルー水（２：　１）　　（８’
ＯｍＬ＞で洗浄し、減圧デシケータ−中で乾燥した。収
量２９．０ｇ（６９％）、融点９５〜１００°。粗生成
物を次のように再結晶した：トルエン（１５０ｍｌ）に
溶解し、炭素処理し、できるだけ濃縮し、イソプロパツ
ール（２００ｍｌ）を加え、次に水（ｌ　Ｏ（１ｍｌ）
を水冷、攪拌下に滴加した。沈澱生成物を濾過し、氷冷
したイソプロパノ−ルー水（２：１）で洗浄し、減圧デ
シケータ−中で乾燥した。収量２１．０ｇ（５０％）、
融点１０４〜１０８°。
ｆｌ）　　ＨＰＬＣ”は９２％の純度、トランス異性体
のないことを示した。
＊カラム：ポラシル（ウォーターズ） ？容　　媒　：　３　％　ＣＩ（３ＣＮ　／　ＣＨｚ、
ｃ　１２　ｚ流速：９０ｍ１／ｈ 検　出：ＵＶ　　２７５ｎｍ アテニュエーション：０．２ （２１Ｔｌ、Ｃニジリカゲル、エーテル−石油エーテル
１：１１１２ 実施例４ ６α−（（１’Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕アンヒドロペニシリンー亜鉛／征醒皿力の
使用の駐 試薬 アンヒドロペニシリン　４２．０ｇ（０，１モル）ＣＨ
ＪＩＩ　　　　　　　　　　　　　　１．０００　ｍ１
手順 機械式かきまぜ機、温度計、滴下漏斗並びに窒素の入口
および出口管を設りた２Ｉｌの三日フラスコ中でアンヒ
トｏ　−５α−ブロモ−６β−〔（１′Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕ペニシリン（４２ｇ）をメタノール（１００
ｍ１）中へ懸濁させた。反応混合物を一２０°に冷却し
、亜鉛末（４２ｇ）を加え、次いで酢酸（１１ｍｌ）を
ゆっくり加えた。
生じた混合物を−２５〜−１５°で０．５時間かきまぜ
た。Ｔ”ＬＣ（シリカ、エーテル−石油エーテル１：３
、Ｉ２またはモリブデン酸塩溶液）は反応の完了を示し
た。反応混合物をセライト上で飽和塩化アンモニウム（
１００ｍｌ）中へ濾過し、セライトを塩化メチｌノンで
洗浄した。濾液を水（５００ｍｌ）で希釈し、塩化メチ
レン（１０００ｍｌおよび５００ｍ１）で抽出した。塩
化メチレン抽出物をブライン（１０００ｍ１）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると油状物
質（３４ｇ、収率１００％、粗製品）が生じ、それは徐
々に結晶化した。分析はトランス８３．３％、シス５．
７％、不純物１１％を示した。
実施例５ ６α−および６β−（（１’Ｒ）−ヒドロキシエチル）
ペニシリンの製造 ＯＨ“ アンヒドロ−６α−ブロモ−６β−（（１’　Ｒ）−ヒ
ドロキシコニチル〕ペニシリン（４，２０ｇ。
１３．７ミリモル）のメタノール（４０ｍｌ）中の冷（
氷−メタノール浴）ｉ液を７．ｎ（八ｇ）　　（４，２
ｇ）で処理し、１５分間かきまぜた。さらにＺｎ（Δｇ
）（１，１ｇ）を加え、混合物を１０分間かきまぜた。
冷懸濁液をセライトパッドを通して冷製水性ＮＨｄＣＩ
中へ濾過した。固体をエーテルで洗浄して２相を分離し
た。水相をエーテル（２Ｘ　２０ｎ＋１）で抽出した。
エーテル抽出物を合せて、順次ＩＮ水性ＨＣｎ　、水、
ＩＭ水性ＮａｔｌＣＯｓおよびブラインで洗浄し、次い
で乾燥した。溶媒を蒸発した残留物を石油エーテル／エ
ーテル：９／１の冷混合物ですり砕くと６α−異性体（
，１，３ｇ、５．７ミリモル、収率４２％）＊が白色固
体として生じた：融点１７３〜４℃（ＣＨ２ＣＩ□／エ
ーテル：２／８）；’Ｈｅｒ　（ＣＤＣ１＋　）　δ：
　５．２８　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、、丈−１，７、Ｈ−１５
）　、４．３５　（ＬＨ１五重線、丈−６，２、Ｈ−１
’）　、３．５７　（ＩＨ，ｄｄＸ丈−６，２１，１−
１，’１ＸＨ−６）　、２．１９　　（３Ｈ，、ｓ。
ＣＨ３）、２．１１　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）、１．７
２（ＩＨ，ｂｓ、ＯＨ）および１．４０ｐｐｍ　　（３
Ｈ１ｄ、、Ｊ＝６．３、ＣＨ３）　　；　ｉ　ｒ　　（
ＣＨｚＣＩｚ）　ｖｍａｘ：３５００　（ｗ、ＯＨ）　
、１７７５　（ｓ、β−ラクタム　ｃ＝ｏ）　、１６９
５　（ｓ、ラクトン　Ｃ＝０）および１６３５印−１（
ｍ、オレフィン）；元素分析、計算樋（ｃ、。ＨＩ３Ｎ
０．Ｓ）　　：　Ｃ５２，８４、Ｈ５，７６、Ｎ６．１
６；測定値：Ｃ５２，８６、Ｈ５，７２、Ｎ６．０８゜ 冷エーテル／石油エーテルで１／９混合物を蒸発させ、
純６β−異性体を分取ＴＬＣ（２％ＣＨｓＣＮ　／（’
；Ｉｆ□Ｃｌ２）上で分離した。
’Ｉ１ｍｒ　（ＣＤＣ１３）δ：　５．’４０　（Ｉ　
Ｈ，、ｄ、丈−４，６、Ｈ−５）　、４．３６　（ＬＨ
，ｄｑ、丈＝６．１、Ｊ　＝　９．０、Ｈ−１’）　　
、３．７４　　（ＩＨ，ｄｄ、丈＝９．０、Ｊ−４，６
、Ｈ−６）　、２．１９　　（３ＨＳ　ｓ。
ＣＨ３）　　、２．２５　　１．９０　　（ＩＨ，ｂ　
ｓ、　　ＯＨ）　　、２．０９　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ２）
および１．２７　ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ、丈−６，０、ＣＨ
３）　　：　　ｔ　ｒ　　（ＣＨｚＣｌｒ）シｍａｓ：
３５８０　　（ｗ、ＯＨ）　　、　１７７０　　（ｓ、
　　β−ラクタム　Ｃ＝Ｏ）　、１７００　（Ｓ、ラク
トンＣ＝０）および１６４０ｃｍ−’　（ｍ、オレフィ
ン）。
＊　反応条件は最適化されていない；−５０℃で繰返し
たとき、６α−異性体の５６．６％の収率を生じた。

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフェニルセ
    レノであり、Ｒ′は水素または普通のヒドロキシ保護基
    である） を有する化合物。
  2. （２）Ｒ′がかさ高いトリオルガノシリルヒドロキシ保
    護基である、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. （３）Ｒ′がトリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメ
    チルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルである、
    特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
  4. （４）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはブロモであり、Ｒ′は水素または普通のヒド
    ロキシ保護基である） を有する特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  5. （５）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。
  6. （６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基である）を有す
    る、特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。
  7. （７）Ｒ″がかさ高いトリオルガノシリル保護基である
    、特許請求の範囲第（６）項記載の化合物。
  8. （８）Ｒ″がｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロ
    ピルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルである、
    特許請求の範囲第（７）項記載の化合物。
  9. （９）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ′は水素または普通のヒドロキシ保護基であ
    る） を有する化合物。
  10. （１０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ を有する、特許請求の範囲第（９）項記載の化合物。
  11. （１１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ （式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基である）を有す
    る、特許請求の範囲第（９）項記載の化合物。
  12. （１２）Ｒ″がかさ高いトリオルガノシリル保護基であ
    る、特許請求の範囲第（１１）項記載の化合物。
  13. （１３）Ｒ″がｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプ
    ロピルシリルまたはｔ−ブチルジフェチルシリルである
    、特許請求の範囲第（１２）項記載の化合物。
  14. （１４）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ （式中、Ｒ″が普通のヒドロキシ保護基である）の中間
    体を製造する方法であって、 （ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、
    ヨードまたはフェニルセレノである）の６，６−二置換
    アンヒドロペニシリンと、式、Ｒ＿１ＭｇＸのグリニヤ
    ール試薬または式、Ｒ＿１Ｌｉのオルガノリチウム化合
    物（式中、Ｒ＿１は（低級）アルキルまたはアリールで
    あり、Ｘは前記のとおりである）から選んだ試薬とを、
    無水の不活性有機溶媒中で、約０〜− ７８℃の範囲内の温度で反応させ、次にアセトアルデヒ
    ドを加えて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中、Ｘは前記のとおりである） のシス異性体を排他的に生成させる段階、 （ｂ）中間体IIａを式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ （式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基であり、Ｘは前
    記のとおりである） の相当する中間体に転化する段階、および （ｃ）中間体IIｂを不活性溶媒中で還元し、生じた式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ （式中、Ｒ″は前記のとおりである） の５，６−トランス異性体を単離する段階、を含む方法
    。
  15. （１５）段階（ｂ）において中間体IIａが式、▲数式、
    化学式、表等があります▼IIｂ （式中、Ｒ″はかさ高いトリオルガノシリルヒドロキシ
    保護基である） の中間体に転化される、特許請求の範囲第（１４）項記
    載の方法。
  16. （１６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ′は水素または普通のヒドロキシ保護基であ
    る） の中間体を製造する方法であって、 （ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、
    ヨードまたはフェニルセレノである）の６，６，−二置
    換アンヒドロペニシリンと、式、Ｒ＿１ＭｇＸのグリニ
    ヤール試薬または式、Ｒ＿１Ｌｉのオルガノリチウム化
    合物（式中、Ｒ＿１は（低級）アルキルまたはアリール
    であり、Ｘは前記のとおりである）から選んだ試薬とを
    、無水の不活性有機溶媒中で、約０〜− ７８℃の範囲内の温度で反応させ、次にアセトアルデヒ
    ドを加えて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中、Ｘは前記のとおりである） のシス異性体を排他的に生成させる段階、 （ｂ）中間体IIａを不活性溶媒中で還元し、生じた式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ の５，６−トランス異性体を単離する段階、および望む
    ならば （ｃ）中間体IIIａを式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ （式中、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基である）の相当
    する中間体に転化する段階、 を含む方法。
  17. （１７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフェニルセ
    レノである） の化合物を製造する方法であって、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、
    ヨードまたはフェニルセレノである）の中間体と、式、
    Ｒ＿１ＭｇＸのグリニヤール試薬または式、Ｒ＿１Ｌｉ
    のオルガノリチウム化合物（式中、Ｒ＿１は（低級）ア
    ルキルまたはアリールであり、Ｘは前記のとおりである
    ）から選んだ試薬とを、無水の不活性有機溶媒中で、約
    ０〜−７８℃の範囲内の温度で反応させ、次にアセトア
    ルデヒドを加え式、 ▲数式、化学式、表等があります▼II を排他的に生成させることを含む方法。
  18. （１８）出発物質が ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（１７）項記載の方法。
  19. （１９）出発物質が６，６−ジブロモアンヒドロペニシ
    リンである、特許請求の範囲第（１７）項記載の化合物
    。
  20. （２０）グリニヤール試薬、ＣＨ＿３ＭｇＢｒが使用さ
    れる、特許請求の範囲第（１７）項、第（１８）項また
    は第（１９）項記載の方法。
  21. （２１）グリニヤール試薬、ＣＨ＿３ＭｇＣｌが使用さ
    れる、特許請求の範囲第（１７）項、第（１８）項また
    は第（１９）項記載の方法。
  22. （２２）６，６−ジブロモアンヒドロペニシリンを不活
    性有機溶媒中で約モル当量の塩化メチルマグネシウムと
    、約−４５〜−４０℃の範囲内の温度で反応させ、次い
    で過剰モル当量のアセトアルデヒドを添加する、特許請
    求の範囲第（１７）項記載の方法。
  23. （２３）６，６−ジブロモアンヒドロペニシリンを不活
    性有機溶媒中で約モル当量の臭化メチルマグネシウムと
    、約−２０℃の温度で反応させ、次いで過剰モル当量の
    アセトアルデヒドを添加する、特許請求の範囲第（１７
    ）項記載の方法。
  24. （２４）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフェニルセ
    レノであり、Ｒ″は普通のヒドロキシ保護基である） を有する化合物を製造する方法であって、式▲数式、化
    学式、表等があります▼IIａ （式中、Ｘは前記のとおりである） の中間体を、ヒドロキシ基が普通のヒドロキシ保護基に
    より保護された相当する中間体に転化することを含む方
    法。
  25. （２５）中間体IIａが式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ （式中、Ｒ″はかさ高いトリオルガノシリルヒドロキシ
    保護基である） 中間体に転化される、特許請求の範囲第（２４）項記載
    の方法。
  26. （２６）ヒドロキシ保護基がトリイソプロピルシリル、
    ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニル
    シリルである、特許請求の範囲第（２５）項記載の方法
    。
  27. （２７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、不活性有機溶媒中で約−４０℃ないし室温
    の範囲内の温度において、かさ高いトリオルガノシリル
    化剤と塩基の存在下に反応させる、特許請求の範囲第（
    ２５）項記載の方法。
  28. （２８）反応がｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
    、ｔ−ブチルジフェニルシリルトリフレートまたはトリ
    イソプロピルシリルトリフレートで、塩化メチレン、テ
    トラヒドロフラン、クロロホルム、トルエンまたはジエ
    チルエーテルから選んだ溶媒中で、有機塩基の存在下に
    行なわれる、特許請求の範囲第（２７）項記載の方法。
JP60071880A 1984-04-06 1985-04-04 カルバペネムおよびペネム抗生物質の合成に有用な中間体ならびにその製造法 Granted JPS6117586A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/597,765 US4596677A (en) 1984-04-06 1984-04-06 Anhydropenicillin intermediates
US597765 1984-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6117586A true JPS6117586A (ja) 1986-01-25
JPH0312072B2 JPH0312072B2 (ja) 1991-02-19

Family

ID=24392838

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60071880A Granted JPS6117586A (ja) 1984-04-06 1985-04-04 カルバペネムおよびペネム抗生物質の合成に有用な中間体ならびにその製造法
JP60221720A Granted JPS61171485A (ja) 1984-04-06 1985-10-04 カルバペネム及びペネム抗生物質の合成に有用な中間体、ならびにその製法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60221720A Granted JPS61171485A (ja) 1984-04-06 1985-10-04 カルバペネム及びペネム抗生物質の合成に有用な中間体、ならびにその製法

Country Status (36)

Country Link
US (2) US4596677A (ja)
JP (2) JPS6117586A (ja)
KR (1) KR920006919B1 (ja)
AR (1) AR241139A1 (ja)
AT (1) AT388556B (ja)
AU (1) AU580043B2 (ja)
BE (1) BE902133A (ja)
CA (1) CA1261318A (ja)
CH (1) CH665420A5 (ja)
CS (1) CS253724B2 (ja)
CY (1) CY1572A (ja)
DD (1) DD232132A5 (ja)
DE (1) DE3512250A1 (ja)
DK (1) DK156085A (ja)
ES (1) ES8702422A1 (ja)
FI (1) FI86852C (ja)
FR (1) FR2562541B1 (ja)
GB (1) GB2156814B (ja)
GR (1) GR850879B (ja)
HK (1) HK106090A (ja)
HU (2) HU193959B (ja)
IE (1) IE58409B1 (ja)
IL (1) IL74799A (ja)
IT (1) IT1190351B (ja)
LU (1) LU85841A1 (ja)
NL (1) NL8500986A (ja)
NO (2) NO164902C (ja)
NZ (1) NZ211457A (ja)
OA (1) OA07984A (ja)
PT (1) PT80235B (ja)
SE (3) SE466201B (ja)
SG (1) SG91090G (ja)
SU (2) SU1400504A3 (ja)
YU (3) YU45918B (ja)
ZA (1) ZA852237B (ja)
ZW (1) ZW5585A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU601180B2 (en) * 1986-04-30 1990-09-06 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin -2- one derivatives
US5053502A (en) * 1986-07-21 1991-10-01 Schering Corporation Anhydro penicillin derivatives
US5075438A (en) * 1986-07-21 1991-12-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones
US4767853A (en) * 1986-07-21 1988-08-30 Schering Corporation Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof
US4948885A (en) * 1986-07-21 1990-08-14 Schering-Plough Corp. Synthesis of azetidinones
US4876338A (en) * 1986-07-21 1989-10-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones using CuCl
US5274188A (en) * 1987-05-04 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones
EP0290385B1 (de) * 1987-05-04 1992-10-21 Ciba-Geigy Ag Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen
US4876365A (en) * 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
CN100410260C (zh) * 2003-09-03 2008-08-13 大塚化学株式会社 青霉烷酸化合物的制备方法
CN101646680B (zh) * 2007-03-09 2013-02-20 大塚化学株式会社 制备6-羟乙基青霉烷化合物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3311638A (en) * 1961-08-16 1967-03-28 Bristol Myers Co Anhydropenicillins
US3950352A (en) * 1972-04-10 1976-04-13 Queen's University 2,2-Dimethyl-3R-carboxy-6S-phenyl(or phenoxy)acetamido-1-oxa-4-aza-5R-bicyclo[3,2,0]heptan-7-one and processes for their production
SE449103B (sv) * 1979-03-05 1987-04-06 Pfizer Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav
US4356120A (en) * 1979-07-23 1982-10-26 Merck & Co., Inc. 3-(1-Hydroxyethyl)-4-(but-2-ene)-azetidin-2-one and derivatives
US4468351A (en) * 1983-06-06 1984-08-28 Pfizer Inc. Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB8508847D0 (en) 1985-05-09
IL74799A0 (en) 1985-07-31
KR920006919B1 (ko) 1992-08-22
IE850867L (en) 1985-10-06
AR241139A1 (es) 1991-11-29
ATA104285A (de) 1988-12-15
CS253724B2 (en) 1987-12-17
SE9000791D0 (sv) 1990-03-06
PT80235A (en) 1985-05-01
SG91090G (en) 1991-01-18
NO851310L (no) 1985-10-07
CY1572A (en) 1991-12-20
CA1261318A (en) 1989-09-26
DE3512250A1 (de) 1985-10-17
US4639335A (en) 1987-01-27
IT1190351B (it) 1988-02-16
BE902133A (fr) 1985-10-07
HUT38349A (en) 1986-05-28
SU1400504A3 (ru) 1988-05-30
FR2562541A1 (fr) 1985-10-11
NO166132B (no) 1991-02-25
NL8500986A (nl) 1985-11-01
NO164902B (no) 1990-08-20
FI86852C (fi) 1992-10-26
FR2562541B1 (fr) 1986-12-26
JPS61171485A (ja) 1986-08-02
DD232132A5 (de) 1986-01-15
ES541866A0 (es) 1987-01-01
SU1435154A3 (ru) 1988-10-30
HU193959B (en) 1987-12-28
JPH0312072B2 (ja) 1991-02-19
LU85841A1 (fr) 1985-12-16
YU46059B (sh) 1992-12-21
JPH032157B2 (ja) 1991-01-14
SE466201B (sv) 1992-01-13
YU134487A (en) 1988-02-29
IT8520246A0 (it) 1985-04-05
NO860326L (no) 1985-10-07
HK106090A (en) 1990-12-21
NZ211457A (en) 1989-03-29
YU57185A (en) 1988-02-29
YU45918B (sh) 1992-09-07
KR850007585A (ko) 1985-12-07
SE9000790D0 (sv) 1990-03-06
ZW5585A1 (en) 1985-11-06
ES8702422A1 (es) 1987-01-01
OA07984A (fr) 1987-01-31
AU580043B2 (en) 1988-12-22
GR850879B (ja) 1985-11-25
DK156085A (da) 1985-10-07
GB2156814B (en) 1987-12-31
CH665420A5 (de) 1988-05-13
FI86852B (fi) 1992-07-15
SE8501679L (sv) 1985-10-07
AR241139A2 (es) 1991-11-29
SE9000790L (sv) 1991-09-07
ZA852237B (en) 1985-11-27
FI851324L (fi) 1985-10-07
GB2156814A (en) 1985-10-16
IE58409B1 (en) 1993-09-22
FI851324A0 (fi) 1985-04-02
YU134587A (en) 1988-02-29
IL74799A (en) 1988-11-15
AT388556B (de) 1989-07-25
DK156085D0 (da) 1985-04-03
US4596677A (en) 1986-06-24
SE9000791L (sv) 1991-09-07
PT80235B (pt) 1987-10-20
HU194250B (en) 1988-01-28
SE8501679D0 (sv) 1985-04-03
NO164902C (no) 1990-11-28
AU4086485A (en) 1985-10-10
NO166132C (no) 1991-06-05
HUT40442A (en) 1986-12-28
YU46060B (sh) 1992-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5300638A (en) Asymmetric synthesis of taxol side chain
US4631150A (en) Process for the preparation of penems
EP0234484B1 (en) Novel azetidinone derivatives
JPS6117586A (ja) カルバペネムおよびペネム抗生物質の合成に有用な中間体ならびにその製造法
DE3588039T2 (de) Azetidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0110280B1 (en) Process for the production of penem compounds
US4508649A (en) Process for preparing optically active penems
EP0224059B1 (en) Azetidinone derivative and process for preparing the same
US4841043A (en) Stereoselective synthesis of 1-β-alkyl carbapenem antibiotic intermediates
US4767853A (en) Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof
US4948885A (en) Synthesis of azetidinones
US5053502A (en) Anhydro penicillin derivatives
EP0238252B1 (en) Preparation of azetidinones and intermediates
EP0406790B1 (en) Process for penems
US5075438A (en) Synthesis of azetidinones
JP3213734B2 (ja) 新規β−ラクタム化合物
JP3452596B2 (ja) ペネム誘導体の製造法
US4876338A (en) Synthesis of azetidinones using CuCl
KR100201564B1 (ko) 아제티디논 화합물 및 그 제조방법
US4973687A (en) Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones
JPH0827168A (ja) カルバペネム中間体
JPH0256349B2 (ja)
JPH07242609A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
CS253736B2 (cs) Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny
WO1993025523A1 (en) 4-acylthio azetidinones