SE466201B - Foerfarande foer omvandling av 6-aminopenicillan-syra till en optiskt aktiv azetidinon - Google Patents

Description

10 m~ 466 201 2 av de ovan nämnda penem- och karbapenemantibiotika, men hit- tills har sådana förfaranden icke varit tillfredsställande ur kommersiell synpunkt beroende på det stora antal erfor- derliga steg och nödvändigheten av att separera diastereo- mera blandningar, som bildas vid sådana förfaranden.

Ett förslag till syntes av karbapenemer och penemer av den ovan beskrivna typen har varit att som utgångsförening an- vända 6-aminopenicillansyra (6-APA), en lättillgänglig sub- stans, som lätt erhålles genom jäsningsförfaranden. Hirai et al. i.Heterocycles 17: 201-207 (1982+ beskriver ett förfaran- de för omvandling av 6-APA till den optiskt aktiva 4-acet- oxi-3-azetidinonen med formeln vilken genom kända förfaranden kan omvandlas till biologiskt aktiva penemer och karbapenemer. I detta förfarande omvand- las 6-APA till den ovan angivna azetidinonen genom följande schema: S BI HZN g l B:____|/S i .

WN o B-e -e ru. m 6-APA Câïägâr CHSCHO I? o-c ' off-N - o§r+ I' är _ 5 //\T_T/ ozcaa 1 f-z-n-*ê CB3OH/CB3CO0H I osi+- /Rl.____¿o1l= s; (oz. e) 2i/ca3cooa “fï i rm I 466 201 silylering För utförandet förestras 6-APA för att bilda metylestern och omvandlas därefter medelst kända förfaranden, exempelvis så- dana som beskrives i U.K. 2 045 755A, varvid man erhåller metylestern av 6,6-dibrompenicillin. Denna ester hydroxi- etyleras därefter medelst det metall-halogen-utbytesförfaran- de, som beskrives i J. Org. Chem. gg: 2960-2965 (1977), var- vid man erhåller en blandning av cis- och trans-diastereomer, som kromatografiskt kan separeras (åtminstone i liten skala) så att man erhåller den önskade (R)-hydroxietyl-cis-isomeren.

Denna isomer silyleras med t-butyldimetylklorsilan för att 466 201 framställa motsvarande hydroxiskyddade mellanprodukt, som därefter reduktivt debromeras med Zn för att bilda en bland- ning av cis- och trans-(R)-hydroxietylprodukten, från vilka den önskade trans-isomeren kan separeras. Den hydroxietyle- rade penicillinestern behandlas därefter med Hg(OAc)2 i ättiksyra för att spjälka tiazolidinringen och bilda en 4- -acetoxiazetidinonmellanprodukt, som oxideras med KMnO4 för att avlägsna ß -metylkrotonatenheten och bilda den önskade optiskt aktiva 4-acetoxiazetidinonmellanprodukten.

Tetrahedron Letters 2§(39): 4021-4024 (1982) beskriver föl- jande reaktionsschema: N2_7____r/'S 67-N (C§B§öe)2; COZCHZCBHS c n s 6 s s nàåz: * cs cao y- N --'\ s o cozcszcsss -so-C OH secsns _, os : S t *- )\-__/ ur- -db t n; - 5 R F* R. hyåríë f! e” R v11/ L_ n ö. N c/ ozcszcsas ~ _67- ozcgzc Utgângsföreningen diazopenicillinestern omvandlades således till bensyl-6,6-bis(fenylselenyl)penicillinat, sqm hydroxi- etylerades med MeMgBr och CHBCHO vid -60°C, varvid man er- sas 20f s 466 201 höll en blandning av diastereomerer, från vilka den önskade cis-isomeren kan isoleras.

Den optiskt aktiva 4-acetoxiazetidinonen kan användas i kän- da förfaranden vid syntes av karbapenem- och penemantibioti- ka, Tetrahedron Letters §å(22): 2293- 6 (1982) beskriver exempelvis omvandling av denna mellanprodukt till tienamycin och Chem. Pharm. Bull. å2(11): 3158-3172 (1981) beskriver användning av denna mellanprodukt för att framställa penem- antibiotika.

Ehuru de ovan beskrivna förfarandena-är potentiellt använd- bara för synteser i stor skala av (8R)-hydroxietylpenem- och -karbapenemantibiotika, så lider de av brist på stereospe- cificitet i aldolkondenseringssteget och í reduktionssteget, d.v.s. hydroxietyleringen av dibrompenicillin- eller bis- (fenylselenyl)penicillinestern och reduktion av sådana hydr- oxietylerade mellanprodukter för att avlägsna brom- eller fenylselenogruppen ger upphov till en blandning av diaste- reomerer, som måste separeras~så.att;manwerhâIlerïdenäönskä-@¿-? de optiskt aktiva produkten. En sådan separering i synner- het på en kommeršiell skala, resulterar i att förfarandena blir mycket mindre effektiva än de annars skulle vara.

Sammandrag av uppfinningen Föreliggande uppfinning åstadkommer ett nytt stereokontrolle- rat förfarande för omvandling av 6-aminopenicillansyra till den kända, optiskt aktiva azetidinonmellanprodukten on' fi 3 5- ccn år? 3 NB / ör- I I vilken R" betecknar en konventionell hydroxiskyddsgrupp och i vilken den absoluta konfigurationen vid kolatomerna 1', 3 och 4 är R, R och R. Sådana mellanprodukter är nyckel- 466 201 6 mellanprodukter vid syntes av en stor mångfald tidigare be- skrivna karbapenem- och penemantibiotika med en (R)-hydroxi- etylsubstituent i 6-ställning av karbapenem- eller penemkär- nan och den absoluta konfigurationen R och S (trans) i 5- respektive 6-ställningen. Dessutom åstadkommes vissa nya mel- lanprodukter, som användes i detta förfarande.

Föreliggande uppfinning åstadkommer mera speciellt ett för- bättrat förfarande för framställning av den optiskt aktiva azetidinonmellanprodukten I, som innefattar följande steg: a) omvandling genom per se kända förfaranden av 6-aminopeni- cillansyra till ett anhydropenicillin med formeln S X ' Y _______T;f O i vilken X och Y oberoende av varandra betecknar klor, brom, jod eller fenylseleno (SeC6H5), b) reaktion av mellanprodukten V med en reaktionskomponent vald från en Grignard-reaktionskomponent med formeln R1MgX eller en organolitiumförening med formeln R1Li, i vilka R1 betecknar (lägre)alkyl eller aryl och X betecknar detsamma som ovan, i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur inom omrâdet ca O till 78°C och efterföl- jande tillsättning av acetaldehyd för att exklusivt fram- ställa mellanprodukten med formeln DB X B _' syn P1; g om zom 7 466 201 i vilken X betecknar detsamma som ovan. c) omvandling av mellanprodukten IIa till motsvarnde mellan- produkt med formeln i vilken R" betecknar en konventionell hydroxiskyddsgrupp, företrädesvis en omfângsrik triorganosilylgrupp, t.ex. t- -butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl eller triisopropyl- silyl, och X betecknar detsamma som ovan, }d) reduktion av mellanprodukten IIb i ett inert lösninqsmedel,r och isolering av den sålunda bildade 5,6-trans~isomerenWmed' formeln 'bra á Å" sLÉ g I a N _ or- Å IIIb i vilken R" betecknar detsamma som ovan, e) spjälkning av tiazolidinringen i mellanprodukten IIIb för att framställa en acetoxiazetidinonmellanprodukt med formeln on' 2 /š 5 F occsz 8; , _ i N _ o! \% och 466 201 8 f) oxidering av mellanprodukten IV för att avlägsna ß-¶æt- ylkrotonatenheten och framställa den önskade optiskt aktiva mellanprodukten I. I en variant av det ovan beskrivna för- farandet kan man reducera mellanprodukten IIa innan man skyd- dar den funktionella hydroxigruppen.

Mellanprodukter med formelerna n: a f -' s o § ”f ' och T q-N o Ii n: i: vilkar: X betecknar.. k~lo,r<.,a¿:_.~ebron,..:fgjçmšg;eller?afenylselenoggacha,i i R' betecknar väte eller en konventionell hydroxiskyddsgrupp, är nya föreningar och innefattas i föreliggande uppfinnings omfång.

Detaljerad beskrivning Föreliggande uppfinning åstadkommer en signifikant förbätt- ring av förfarandet enligt teknikens ståndpunkt för omvand- ling av 6-aminopenicillansyra till den optiskt aktiva acet- oxiazetidinonnyckelmellanprodukten I, som användes för att syntetisera olika karbapenem- och penemantibiotika inklude- rande det bredspektriska karbapenemet, tienamycin, med for- meln H Å.. zur 9 466 201 Såsom ovan nämnts innefattar tidigare kända förfaranden för framställning av (8R)-hydroxietylkarbapenem och -penemfören- ingar 96-APA-gången en aldolkondensationsreaktion för att införa den önskade 6-hydroxietylsubstituenten. Ett förfar- ingssätt enligt litteraturen innefattar omvandling av 6-APA till 6-acetylderivatet och därefter reduktion av detta deri- vat för att erhålla hydroxietylpenicillinprodukten [ÜACS 129: 6765-6767 (1981ÄZ Reduktionssteget är dock icke stereo- specifikt och den önskade optiska isomeren måste separeras från en blandning av diasteromerer. Direkt hydroxietylering av ett 6-halopenicillin, 6,6-dihalopenicillin eller 6,6-bis- (fenylselenyl)penicillin beskrives exempelvis i Chem. Pharm.

Bull. 22: 2899-2909 (1981), J. Org. Chem. 42: 2960-2965 (1977), Heterocycles 11: 201-207 (1982) och Tetrahedron Letters 2§(39): 4021-4024 (1982), men detta förfarande li- der av det faktum att aldonreaktionen med penicillinmellan- produkten icke är stereospecifik och att det är nödvändigt att utskilja den önskade (8R)-hydroxietylisomeren innan man fortsätter med de återstående syntesstegen. _ Föreliggande uppfinning baserar sig på den oväntade upptäck- ten att en aldolkondensationsreaktion med vissa 6,6-disub- stituerade anhydropenicilliner resulterar i en exklusiv bild- ning av endast en stereoisomer, d.v.s. isomeren med formeln OH "m w~x . .BY f -1 Jfl X = halo eller fenylseleno 2% vilken har den önskade 5R,6R,8R-stereokemin. Denna stereo- specifika hydroxietylering eliminerar nödvändigheten av att separera steroisomerer efter detta steg och kopplat med det stereoselektiva reduktiva avlägsnandet av X under de före- dragna förhållandena enligt föreliggande uppfinning, för- bättrar i hög grad användbarheten av 6-APA-gången för syn- tes av penem- och karbapenemantibiotika. 466 201 10 Det allmänna reakticnsschemat för föreliggande förfarande illustreras nedan för det fall, i vilket man som utgångsför- ening använder ett 6,6-dibrompenicillin: '20 N °n7" áf 'reduktion > 1 coon cxiégtion ,/š\š;Tfß\»æ _11- f N --9 0 _c° 8 NaNO2 A 2 6-APA Br_ _ Br._.L;.14f's SOCl2 0¿7__ N pyridin å OH __» sílylering 466 201 az B! 466 201 » 12 För att utföra ovanstående förfarande omvandlar man först 6-APA medelst kända förfaranden till ett 6,6-dihaloanhydro- penicillin eller en 6,6-bis(fenylselenyl)anhydropenicillin- mellanprodukt med formeln V i villken X och Y oberoende av varandra betecknar, klor, brom, jod eller fenylseleno. Mellanprodukter med formeln V, ut- gângsföreningarna för de nya reaktionsstegen enligt förelig- gande uppfinning, är kända föreningar eller framställes medelst kända förfaranden. Dessa mellanprodukter kan fram- ställas genom att man omvandlar 6-APA till motsvarande 6,6- -dihalopenicillansyra eller 6,6-bis(fenylselenyl)penicillan- syra, bildar,en syrahalid eller blandadsanhydrid därav.ochs- '*-därëffer“brïñgar*en=sådan*syrañalidäellëñf-aflhyäffdfiattärefl agera med en tertiär amin för att framställa anhydropeni- cíllinet. U.K.-patentet 2 405 755A beskriver framställning av olika 6,6-dihalopenicillansyror, t.ex. 6,6-dibrompenicil- lansyra, 6-klor-6-jod-penicillansyra, 6-brom-6-jod-penicillan- syra och 6,6-dijodpenicillansyra. Tetrahedron Letters §§(39): 4021-4024 (1982) beskriver framställning av 6,6-bis(fenyl- selenyl)penicilliner. Omvandling av 6,6-dihalopenicillansy- ror till motsvarande anhydropenicillin förmedlas exempelvis i JÅ chem. soc. (c)= 2123-2127 11969), där framställning av 6,6-dibromanhydropenicillin speciellt beskrives. U.S.-pa- tentet 3 311 638 beskriver generella förfaranden för om- vandling av penicilliner till anhydropenicilliner. De mest föredragna anhydropenicillinutgângsföreningarna för använd- ning i förfarandet enligt föreliggande uppfinning är 6,6-di- haloanhydropenicilliner, företrädesvis 6,6-dibromanhdropeni- cillin och 6-brom-6-jodanhydropenicillin och allra mest fö- redraget 6,6-dibromanhydropenicillin. 13 466 201 Anhydropenicillinutgångsföreningen underkastas en aldolkon- densationsreaktion för att bilda den önskade hydroxietyle- rade mellanprodukten med formeln _; u M on B ¿\='-,('°'\,° }-~-7¿ 93 o.

II! i vilken X betecknar klor, brom, jod eller fenylseleno, före- trädesvis brom, och i vilken den absoluta konfigurationen är 5R, 6R, 8R. Detta är nyckelsteget i föreliggande förfarande, eftersom áldolkondensationen med anhydropenicillinmellanpro- dukten resulterar i en exklusiv bildning av den önskade op- tiskt aktiva isomeren, d.v.s. stereoisomeren med en cis-kon- figuration vid kolatomerna 5 och 6 och en (8R)-hydroxietyl- substituent i ställningen 6. Denna oväntade stereospecifika aldclkondensationweüiminerarrbehbvetaavfem«seP&!eringmavr~~,.u diastereomerer, som erfordras i de tidigare kända förfaran- dena och ökar sålunda i hög grad användbarheten i praktiken av 6-APA-gången för syntes av karbapenem- och penem-slutpro- dukter.

Aldolkondensationen kan utföras på i huvudsak samma sätt som i de tidigare kända reaktionerna med penicilliner, se ex- empelvis J. Org. Chem. å§(18): 2960-2965, (1977). Först bil- das ett enolat av 6,6-dihaloanhydropenicillinet medelst ett metall-halogen-utbytesförfarande vid temperaturer under ca 0°C, t.ex. 0 till -78°C med användning av en organolitium- reaktionskomponent eller en Grignard-reaktionskomponent och det sålunda framställda enolatet bringas därefter att reage- ra in situ med ett överskott av acetaldehyd för att bilda den hydroxietylerade produkten. 466 201 - ,4 Aldolreaktionssteget utföres i ett inert, vattenfritt orga- niskt lösningsmedel, t.ex. metylenklorid, kloroform, tetra- hydrofuran, dietyleter, toluen, dioxan, dimetoxietan eller blandningar därav, vid temperaturer under 0°C, företrädes- vis under ca -20°C. Enolatet bildas genom användning av ungefär 1 molekvivalent organolitiumreaktionskomponent el- ler Grignard-reaktionskomponent.

Föredragna organolitiumreaktionskomponenter är sådana av typen R1Li, i vilka R1 betecknar (lägre)alkyl, d.v.s.

C1-C6-alkyl, eller aryl, d.v.s. C6-C10-aryl, t.ex. fenyl.

Ett exempel på en lämplig organolitiumreaktionskomponent är n-butyllitium. Grignard-reaktionskomponenten är företrädes- vis en komponent av typen R1MgX, där R1 betecknar C1-C6-al- kyl eller C1-C10-aryl och X betecknar klor, brom eller jod.

Föredragna Grignard-reaktionskomponenter är CH3MgBr och CH3MgCl. En föredragen utföringsform omfattar användning av CH3MgCl vid en temperatur av ca-40°C till -45°C. En annan föredragen utföringsform innefattar användning av CH MgBr 3 fivid*enttemperatuß*avgca®-Zfl9Ctääedantenoüafietëhfildátsgtillev sättes ett molärt överskott av acetaldehyd för att bilda den önskade hydroxietylerade isomeren.

Mellanprodukten IIa kan därpå reduceras för att bilda mellan- produkten OH R å»- n III: z__ eller alternativt och företrädesvis mellanprodukten IIa kan först omvandlas till motsvaarande anhydropenicillinmellan- produkt, i vilken hydroxylgruppen skyddas medelst en kon- ventionell hydroxiskyddsgrupp och reduceras därefter för att bilda den hydroxylskyddade mellanprodukten " 466 201 'xzzb i vilken R" är en konventionell hydroxiskyddsgrupp. Om re- duktionen utföres direkt pâ mellanprodukten IIa skyddas hydroxylgruppen i produkten IIIa för att bilda mellanproduk- ten IIIb före det efterföljande spjälkningssteget av tia- zolidinringen.

Skyddandet av hydroxylgruppen âstadkommes enligt kända för- faranden med användning av konventionella hydroxiskyddsgrup- per kända för fackmännen. Skyddandet av den funktionella hydroxylgruppen i mellanprodukten IIa eller IIIa är önskvärd för att förhindra sidoreaktioner och att minska utbytena i senaretstegnavøreaktionssekvensen,1exempebvfsmringnedhfigtfm: ningssteget med merkurisalt. Lämpliga hydroxiskyddsgrupper kan exempelvis vara acylgrupper, t.ex. bensyloxikarbonyl, bens- hydryloxikarbonyl, trityloxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarb- onyl och 2,2,2-trikloretoxikarbonyl, aralkylgrupper, t.ex. bensyl, benshydryl, trityl eller p-nitrobensyl eller trior- ganosilylgrupper, t.ex. tri(C1-C6)alkylsilyl (exempelvis trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldi- metylsilyl, t-butyldimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl eller metyldi-t-butylsilyl), triarylsilyl. (t.ex. trifenylsilyl, tri-p-sylylsilyl) eller triaralkylsilyl (t.ex. tribensylsilyl).

Exempel på dessa och andra lämpliga hydroxiskyddsgrupper och sätt för deras bildning och avlägsnande är kända inom facket, se exempelvis Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.

Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981, kapitel 2.

Ehuru varje konventionell hydroxylskyddsgrupp kan användas vid det reduktiva avlägsnandet av substituenten X, har det oväntat visat sig att användning av en omfângsrik triorgano- silylhydroxiskyddsgrupp, t.ex. t-butyldimetylsilyl, t-butyl- difenylsilyl eller triisopropylsilyl, resulterar i en i hu- 202. 466 201 1.6 vudsak uteslutande bildning (t.ex.r~/ 95%) av den önskade trans-isomeren IIIb, medan användning av andra hydroxi- skyddsgrupper eller icke skyddad mellanprodukt IIa resulte- rar i en sambildning av den icke önskade cis-isomeren i till- räckliga mängder för att erfordra ett separeringssteg. Det är således en föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning att mellanprodukten IIa omvandlas till motsvarande hydroxylskyddade mellanprodukt IIb, där R" utgöres av en omfângsrik triorganosilylgrupp, företrädesvis t-butyldimet- ylsilyl, t-butyldifenylsilyl eller triisopropylsilyl, och att denna mellanprodukt därefter reduceras för att i huvud- sak åstadkomma den stereoselektiva bildningen av trans-mel- lanprodukten IIIb.

Den utvalda hydroxiskyddsgruppen bör vara en grupp, som lätt kan avlägsnas vid ett senare stadium av reaktionsförfarandet.

Med fördel användes triorganosilylskyddsgrupper (förutom att vissa av dessa grupper, d.v.s. de omfattande triorganosilyl- grupperna, såsom triisopropylsilylh t-butyldifenylsilyl el- ler t-butyïdïmetylsífiylgpfiäradragesßfiöfiïenëai@Huvuds&ß“stéreo-a kontrollerat reduktionssteg), enär sådana grupper lätt kan avlägsnas under milda förhållanden, exêmpelvis genom behand- ling med metanolisk HCl eller med fluoridjon (t.ex. tetra- -n-butylammoniumfluorid/tetrahydrofuran) utan att man förstör den känsliga ß;-laktamkärnan. Silyleringen kan åstadkommas med användning av ett lämpligt silyleringsmedel (t.ex, silyl- klorid eller silyltriflat) i ett inert organiskt lösningsme- del, t.ex. metylenklorid, tetrahydrofuran, dioxan, dimetoxi- etan, kloroform eller dietyleter, och i närvaro av en bas, t.ex. en organisk bas såsom pyridin, 2,6-lutidin, imidazol eller trietylamin. Ehuru silyleringen kan utföras inom ett stort temperaturomrâde, föredrager man att använda temperatu- rer inom området ca 40°C upp till ca 5°C. I en föredragen ut- föringsform silyleras hydroxigruppen i mellanprodukten IIa eller IIIa med triisopropylsilyltriflat, t-butyldifenylsil- yltriflat eller t-butyldimetylsilyltriflat i metylenklorid, tetrahydrofuran, kloroform, toluen eller dietyleter, företrä- H 466 201 desvis tetrahydrofuran eller metylenklorid, vid en tempe- ratur omkring OOC.

Mellanprodukten IIa eller den hydroxiskyddade mellanprodukten IIb reduceras för att avlägsna halogen- eller fenylseleno- gruppen och bilda den önskade 5R,6S-produkten ÛRÉ H /šlšïi/SYQ åfl-J i III | H” /\ i vilken R' betecknar väte eller en konventionell hydroxi- skyddsgruPP, företrädesvis en omfångsrik triorganosilylgrupp, t.ex. triisopropylsilyl, t-butyldifenylsilyl eller t-butyl-, dimetylsilyl. Reduktionen kan utföras med”ettrkemisktfreduk-avkr tionsmedel, t.ex. zink-silver-element, zink-koppar-element, SnI2, tennhydrid, zinkamalgam, zink eller zink aktiverad med syra (t.ex. HCl eller CH3C0OH) eller medelst katalytisk hyd- rering. Vanligtvis användes ett inert lösningsmedel, t.ex. tetrahydrofuran, dietyleter, metanol, etanol, isopropanol, ättiksyra, blandningar av eter och alkohollösningsmedel etc.

I en föredragen utföringsform användes zink-silver-element i ett THF/CH3OH-lösningsmedelssystem. En annan föredragen utföringsform innefattar användning av zink aktiverad med en syra, företrädesvis HCl eller ättiksyra. Reduktionen kan åstadkommas inom ett stort temperaturområde, t.ex. -45°C upp till rumstemperatur. Reduktionssteget åstadkommer i allmän- het den mest önskade trans(5R,6S)isomeren som en förhärskan- de produkt med endast små mängder av den mindre önskade cis- iS°meIen- Om mellanprodukten IIa såsom ovan angivits omvand- las till en hydroxiskyddad mellanprodukt IIb, i vilken R" är en omfângsrik triorganosilylgrupp, t.ex. triisopropylsil- yl, t-butyldimetylsilyl eller t-butyldifenylsilyl, är reduk- tionen av IIb i huvudsak stereospecifik'och den önskade trans-isomeren bildas nästan uteslutande. Produkten av reduk- 0466 201 1,, tionssteget kan således under sådana föredragna förhållan- den användas direkt i de efterföljande reaktionsstegen utan nödvändigheten att först skilja ut den icke önskade cis-iso- mersamprodukten.

Anhydropenicillinmellanprodukten III omvandlas efter re- duktionen och efterföljande hydroxigruppskyddande om så er- fordras medelst per se kända reaktionssteg till den önskade acetoxiazetidinonmellanprodukten I. I den mest föredragna utföringsformen nedbrytes sålunda tiazolidinringen i den hydroxiskyddade mellanprodukten IIIb, som har_den önskade chiraliteten vid kolatomerna 5, 6 och 8, exempelvis med HG(OAc)2 i ättiksyra för att bilda mellanprodukten i vilken R" är en konventionell hydroxiskyddsgrupp och den- na mellanprodukt IV oxideras därefter för att bilda den öns- kade optiskt aktiva mellanprodukten I. Nedbrytning av tiazo- lidinring beskrives i litteraturen och kan exempelvis åstad- kommas'genom att man bringar mellanprodukten IIIb att i ät- tiksyra eller en blandning av ättiksyra och ett inert orga- niskt lösningsmedel, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan, reagerar med ett merkurisalt, t.ex. Hg(OAc)2 eller HgCl2, vid en temperatur mellan ca 0 och 40°C.

Avlägsnandet av krotonatenheten åstadkommas genom oxidation av mellanprodukten IV. Användning av ozonolys (t.ex. 03 i CH3OH) tillåter syran IV att direkt oxideras till mellanpro- dukten I. Kemiska oxidationsmedel, t.ex. KMnO4, KMnO4, med 19 466 201 fasöverföringskatalysatorer, KMnO4/NaIO4 och RuO4/NaIO4, erfordrar vanligtvis att den funktionella karboxylsyragrup- pen i IV skyddas före oxidationen, exempelvis genom omvand- ling till en ester eller anhydrid.¿ Den ovan beskrivna reaktionen kan givetvis (med välbetänkt val av lösningsmedel) utföras utan isolering av en eller flera mellanprodukter i frekvensen. Mellanprodukterna kan alternativt (när så är möjligt) isoleras som kristalliniska material och eventuellt renas genom omkristallisering innan man fortsätter med de efterföljande reaktionsstegen.

Det är uppenbart för fackmannen att föreliggande förfarande ehuru det beskrives i termer för framställning av acetoxi- azetidinon If lätt kan modifieras för att framställa andra användbara azetidinonmellanprodukter av typen OR' -s gi ¿,|.__wa där»L betecknar en konventionellt avgivande grupp. Ovanstå- ende mellanprodukt IIIb kan exempelvis klorinolyseras (Cl2/ cs c12, -1s°c) för att bilda “s 2 I/Så H Iï cl fi* COC1 vilken efter omvandling till motsvarande syra eller ester kan pxideras, såsom beskrives ovan för motsvarande acetoxi- derivat för att bilda klormellanprodukten ¿4s6 201 20 S on' 10_ (R)-hydroxietylazetidinonmellanprodukterna, som framställes enligt föreliggande uppfinning, d.v.s. mellanprodukten I el- ler en analog därav, t.ex. ovan nämnda klorförening, omvand- las lätt medelst kända förfaranden till tienamycin och and- ra karbapenem- och penemderivat med användbar antibakteriell verkan.

Följande exempel belyser men begränsar icke föreliggande upp- finnings omfång. Alla nedan angivna temperaturer är i grader Celsius om ej annat anföres.

Exempel 1_ Framställning av (4R)-acetoxi-(3R)-[11'R)-(tert-butyldimet- ylsilyloxi)etyl]-2-azetidinon av anhydro-6,6-dibrompenicillin BI BI-ïísïo _ š / o! A. Anhydro-6,6-dibrompeniçillin 40 B:;..J--«*' J 2, 466 201 En kall (is-metanolbad) lösning av 6,6-dibrompenicillansyra (20,00 g, 55,56 mmol) i CH2Cl2 (200 ml) behandlades droppvis med trietylamin (58,4 mmol, 8,00 ml) och omrördes 15 minu- ter. Till lösningen sattes droppvis trifluorättiksyraanhyd- rid ( 8,40 ml,61,2 mmol). Blandningen omrördes 30 minuter och behandlades därefter droppvis med pyridin (4,8 ml, 61,2 mmol). Blandningen omrördes 30 minuter vid -10°C och därefter under 18 timmar vid 5°C. Blandningen tvättades suc- cessivt med 1N vattenlösning av HCl, vatten, 1M vattenlös- ning av NaHCO3 och saltlösning och torkades (MgS04). Den efter avdunstning av lösningsmedlet erhållna återstoden lös- tes pâ nytt i etylacetat (EtOAc) och behandlades med aktivt träkol, varvid man erhöll titelföreningen. Smältpunkt 102- -103OC (CH3OH), (16,1 g, 47,2 mmol, utbyte 85 %). 1Hmr (cDc13, so MHz) S = 5,80 (1,H, s, H-5), 2,21 (3H, s, CH3) och 2,15 ppm (3H, s, CH3); IR (CH2Cl2)'U'max: 1800 (s,/â- -laktam C=O), 1708 (s, lakton C=O) och 1640 cm'1 (w, olefin); fïåjnzz + es,9° (9 0,144, cH3oH).

Analxs Ber. för C8H7NO2SBr2: C 28,17 H 2,07 N 4,10 _ Funnet: C 28,08 H 1,98 N 4,06.

B. Anhydro-GOC -brom-G/Ö -[(1' 'R) -hydroxietyljpenicillin BI _ on _§:*fl"_ï'.s\¥==0 _______-7; 3 år s\\\__° , o :f __.N ä” l Anhydro-6,6-dibrompenicillin (15,02 g, 44 mmol) löstes i kall (-7800) THF (450 ml) och behandlades droppvis med en 2,85 M lösning av MeMgBr (18,0 ml, 51,3 mmol) i eter och omrördes 20 minuter vid -78°C. Det bildade magnesiumeno- latet fälldes ut med ett överskott av acetaldehyd (25 ml, 466 201 22 0,45 mol) och blandningen omrördes 20 minuter; Kylbadet av- lägsnades och till reaktionsblandningen sattes TN vatten- lösning av HCl (70 ml) och eter (300 ml). Vattenfasen av- lägsnades och extraherades med eter (2 x 200 ml). De orga- niska faserna förenades, tvättades successivt med 1N vatten- lösning av HCl, vatten, TM vattenlösning av NaHCO3 och salt- lösning och torkades (MQSO4). Lösningsmedlet avlägsnades, varvid man erhöll titelföreningen (13,08 g; 42,7 mmol; ut- byte 97 æ) som on olja. 1Hmr (cnci3) å = s,61_(1H, s, H-s), 4,28 (1H, q, Q=6,0, H-1'), 2,21 (3H, s, CH3) 2,16 (3H, s, C113), 1,64___(1H, bs, oH) och 1,31 ppm (3H, d, _.:¿=6,o Hz, cH3); Imcflzclzromax: 3560 (m, oH), 1785 (s, få -laktam c=o), 1710 (s, lakton C=O) och 1635 cm!1 (m, olefin); ¿ï<]D22 + 83,8°(5 0,128, Moon).

Analys Ber. för C10H12NO3SBr: C 39,23 H 3,95 N 4,57 Funnet: C 38,31 H 4,63 N 4,61. 'l'GI;Anfiyñrn-60@4firOmfifiJ§¿f1m?Rï~ftérflflfiflfifiïäimëßfifsiíylåxå)-W; etyl]penici1lin f OS /kírïís\o i > 'Å-i-os' S o :IÄ- ïßuhïc »mv- u -|._ Till en kall (isbad) metylenkloridlösning (60 ml) av anhyd- ro-6 OC-brom-öß -[(1 'R) -hydroxietyljpenicillin (6 , 0 g, 19 ,6 mmol) sattes först 2,6-lutidin (4,50 ml, 39 mmol) följt av en droppvis tillsättning av tert-butyldimetylsilyltriflat (7,8 ml, 34 mmol). Blandningen omrördes (5°C) 1 timme, tvät- tades därefter med 1N vattenlösning av HCl, vatten, 1M vat- tenlösning av NaHCO3 och saltlösning. Den bildade organiska 20v 23 466 201 fasen torkades (MgSO4), späddes ut med en lika stor volym av en blandning av eter-petroleumeter (1:2) och behandla- des med aktivt träkol. Den efter avdunstning av lösnings- medlet erhållna fasta återstoden löstes på nytt i varm hex- an och fick kristallisera, varvid man erhöll titelförening- en, 5,35 g. Moderluten koncentrerades, behandlades med ak- tivt träkol och fick kristallisera i kyla (5°C, 1,28 g).

Kombinationen av de båda utkristalliseringarna gav det skyddade hydroxylderivatet (6,63 g, 15,7 mmol, utbyte 80,6 s). smältpunkt: 116-117°c (meon). 1Hmr (cnc13) S = ,53 (1H, s, H-5), 4,27 (1H, q, g=6,1 Hz, H-1'), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, CH3) 1,28 (3H, d, §=6,1 Hz, CH3), 0,91 (9H, s, tert-butyl), 0,09 (3H, s, CH3) och 0,07 (3H, s, cH3);,_IR»(cH2c12)u = 1785 (s, (š-laktam c=o), 1700 (s, lakton c=o) och 1635 cm (m, olefin), [NJDZZ +'119,e° (_c_ 0,14 MeoH). av Analys _ Ber. för C16H27NO3SBrSi: Funnet:'- C 45.50, H 6|45 N 3,32 C, o4-6j,<3,8ï.:j: H )6r,ï02ï, 37,234., »fyfa- f' D. Anhydro-605-jï'R)-(tert-butyldimetylsilyloxi)etyl]- penicillin ' I os' '.

Išçrn 0514- /Q-r s\- o - Till en lösning av anhydro-6 ÖC-brom-ö/š -[(1 'R)-(tert-butyl- dimetylsilyloxi)etyl]penicillin (1,00 g, 2,38 mmol) i en _ %-ig blandning av THF-MeOH (25 ml) kyld till -45°C sattes Zn (Ag)* (10 g). Blandningen omrördes tills allt utgångs- material var förbrukat (TLC-platta, Rf 0,4, 2 % CH3CN/CH2- C12) och filtrerades därefter genom Celite-stoppning till en 2011 . 466 201 _ 0,09 ppm (GH, s, CH3); IR (CH2Cl2)\) *Funnet:'~ 24 kall 1M vattenlösning av NH4Cl. Faserna omskakades, separe- rades och vattenfasen extraherades med eter (3 x 10 ml). De organiska faserna förenades och tvättades successivt med 1N vattenlösning av HC1, vatten, 1M vattenlösning av NaHC03, saltlösning och torkades (MgSO4). Man erhöll efter avdunst- ning av lösningsmedlet en olja som kristalliserade i vakuum (815 mg, 2,38 mmol, utbyte: 99,6 %). HPLC-analys av den fas- ta substansen visade följande förhållande: utgângsmaterial 0,70 %, cis-isomer 2,51 % och titelförening 96,79 %, Smält- punkt: 56-7°c (Meon). 1Hmr (CDC13) 8 = 5,29 (1H, d, g=1,8, H-5), 4,34 (1H, dq, g_=3,5 nz, H-1'), 3,52 (1H, den g_=3,5 nz, g=1,8 Hz, H-6), 2,17 (3n, s, CH3), 2,08 (3n, s, cH3), 1,25 (3H, d, §=6,3 Hz, CH3), 0,89 (9H, s, tert-butyl) och max; 1775 (sß-lsktsm C=O), 1695 (s, lakton C=O) och 1635 cm'1 (m, olefin); [WJDZZ + 42,s° (g 0,114, Mson).

Analys_ Ber- föx,c16§27§03SSi¿M HC 56,10, H 8,2A, N 4,09,_S 9,38 C~5G¥&3á*Hh1§&¥%¶NÉ%ÉÜT$QS%¶%GÃ;ï Motsvarânde 6-få-(1'R)-isomer isolerades som en olja. 1Hmr (cDc13)S= 5,35 (1n, d, ¿=4,6 n-s) 4,31 (1H, dq, g=e,o, ._1=9,4 n-v), 3,83 (1H, aa, 94,6, 99,4, n-s), 2,18 (an, s, C113), 2,08 (an, s, cn3), 1,23 (sn, d, g=6,o, cn3), 0,89 (9H, s, tert-butyl), 0,10 (3H, s, CH3) och 0,06 ppm (3H, s, C113), IR (cn2c12)8maX=17ss (s, /b-lsktam c=o), 1695 (s, lak- ton c=o) och 1635 cm* (m, slsfin; [ovjnzz + 171,2° (9 0,084, MeOH). .

*Zink-silver-elementet framställdes av 1 del silveracetat och 11,7 delar Zn.

E. DC-ÅYBR)-[Y1'R)-(tert-butyldimetylsilyloxi)etyl]-(4R)- -acetoxis-2-azetidínon-1-yl]-Ã -metylk rotonsyra 466 201 osi-í- ' _|_ .-LJ S ' oñi 03; S §\1 \\ -_-_______:> _,%Q K R F O 023 En lösning av anhydro-6üC-[(1'R)-(tert-butyldimetylsilyloxi)- etyl]penicillin (5,00 g, 14,6 mmol) i ättiksyra (75 ml) be- handlades vid 22°C med merkuriacetat (14 g, 44 mmol) och om- rördes 24 timmar. Till blandningen sattes ytterligare mer- kuriacetat (9,3 g, 29 mmol) och omrörningen fortsattes yt- terligare 24 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades genom en Celite-stoppning och den fasta substansen tvättades med ättiksyra. Filtratet späddes med vatten (150 ml) och extra- herades med eter (5 x 40 ml). De organiska extrakten fören- ades, tvättades med vatten (3 x 40 ml), saltlösning, torka- des (MQSO4) och behandlades med träkol. Man erhöll efter av- dunstning av-lösningsmedlet“en olja, som kristalliserde=ïW vakuum (5,33 g, 13,8 mmol), utbyte 95 %). Smältpunkt: 119-_ -20°C (CH2Cl2/petroleumeter, 9/1). 1Hmr (CDCl3) S : 6,32 (1H, d, §1,4, H-4), 4,24 (1H, centrum av 5 linjer, §=6,0, H-1'), 3,20 (1H, dd, §=1,4,_ä5,8, H-3), 2,24 (3H, s, CH3), 2,05 (3H, s, CH3CO2), 1,97 (3H, s, Caä). 1,29 (3H, d, §=6,3, CH3), 0,86 (9H, s, tert-butyl), 0,08 (3H, s, CH3) och 0,05 ppm (3H, s, m3), IR (cnzclz) U max: 1770 (s,/5 -lâlïtam C=0), 1745 (m, CH3C=0), 1690 (m, COZH) och 1620 cm olefin), [ocjnzz + 1s,9° (g 0,088, meon).

(W: Analys Ber. för C18H31N06Si: C 56,07 H 8,18 N 3,63 Funnet: C 56,00 H 8,25 N 3,73. 466 2Û1 N F. (4R)-acetoxi-(3R)-[11'R)-(tert-butyldimetylsilyloxi)etylf- -2-azetidinon . 1 °§i4' osífi- ' f __I; R Ae l/¥J Ae ak (fl _» RM _» 0 I O I - C028 C02C02Et Till en lösning av (X-ZYBR)-[(1'R)-(tert-butyldimetylsilyl- oxi)etyl]-(4R)-acetoxi-2-azetidinon-1-yl]-/3-metylkroton- syra (2,0 g, 5,2 mmol) 1 cH2c12 (30 mi) sattes vid -15°c (is-Me0H-bad) EEDQ (1,63 g, 6,20 mmol). Kylbadet avlägsnades och reaktionsblandningen omrördes 18 timmar vid 22°C. Bland- ningenytvätüadesßsuccessïvïfmedšTflzvättefififisniñgfavuflclff vatten, 1M vattenlösning av NaHCO3, saltlösning och torka- des (MgSO4). Man erhöll efter avdunstning av lösningsmed- let en blandad anhydrid (2,14 g, utbyte 93,3 %) som ett karboxylsyraskyddat derivat. 1Hmr (CDCl3) 5 : 6,23 (1H, d, §=1,4, H-4), 4,32 (2H, q, Q=7,1, CHZCH3), 4,05-4,39 (1H, m, §=6,1, H-1'), 3,23 (1H, dd, §=1,4, §=6,1, H-3), 2,25 (3H, s, CH3), 2,06 (3H, s, CH3CO), 1,17 (3H, s, CH3), 1,35 (3H, t, §=7,1, CH3CH2),1,29 (3H, d, §=6,1, CH3), 0,86 (9H, s, tert-butyl), 0,08 (3H, s, CH3) och 0,05 ppm (3H, s, CH3); IR (CH2Cl2) 1) max; 1800 (s, blandad anhydrid), 1775 (s,/5 -laktam C=O), 1750 (s, acetat C=O, och 1625 cm-1 (w, olefin).

Den sålunda erhållna blandade anhydriden (2,10 g, 4,76 mmol) löstes i CH2Cl2 (30 ml, kyldes till -78°C (aceton-torr is- bad) och ozonolyserades tills allt utgângsmaterial hade för- svunnit (11/2 timme. Den kalla ozonidlösningen (-78°C) re- ducerades med (CH3)2S (6 ml) och omrördes vid rumstempera- 27 466 201 tur 1% timme. Metanol (30 ml) tillsattes följt av 2,6-lu- tidin (1,2 ml). Blandningen omrördes vid 22°C under 2 tim- mar, späddes med eter, tvättades med 1N vattenlösning av HCl, vatten, 1M vattenlösning av NaHCO3, saltlösning och torkades (MgSO 4).

Man erhöll efter avdunstning av lösnings- medlet titelföreningen (1,31 g, 4,56 mmol, utbyte 95 %) som en vit fast substans. Smältpunkt: 104 - 106°C, eter/petro- leumeter, 1/1 (enligt litteraturen * smältpunkt: 104-106°C).

[OQYDZZ + 47,4° (c 0,136, CHCI3). [enligt litteraturen* [oCJD + 4s,s° (c 0,41, cHc13)_7.

*Chem. Pharm. Bull (Tokyo) g§'2899 (1981).

Exemgel 2 6 (I -brom-ö /5 -Û 'R) -hydroxietyljanhydropenicillin och 60C - -brom-6/3-[(1'R)-t-butyldimetylsilyloxi)etyl]anhydropenicil- lin - belyser aldolkondensationsreaktion vid relativt hög temperatur (-20°C) Br Br______1,ø*5\\*=o 1) CB3MgBr --> z) ca3cao -zo- zß OH" 2.07. 466 201 28 Reaktionskomponenter: Anhydropenicillin CH3MgBr CH3CHO THF TfOSi 2,6-lutidin CH Cl 2 2 Förfarande ,23 g (0,03 møl) 12,21 ml (0,0348 mol, 16% över- skott, 2,85M lösn. i eter, Aldrich 6,6 g = 8,4 ml (0,15 mol, d. 0,788, Aldrich) 150 ml (torkad över molekylsiktar 11,54 g = 10,02 ml (0,0436 mOl, d. 1,151 dest.) 6,42 g = 6,98 ml (0,06 mol, d. 0,92, Aldrich) 100 ml (torkad över molekylsiktar Till en lösning av.anhydno-6,6-dibrnmpenigillin LlQ.2âi9) i torr THF (150 ml) kyld till -ZUQÖ,isattesßdroppvis~meüy&mag- nesiumbromid (12,21 ml) under 10 minuter, medan_man samti- digt höll temperaturen vid -15ofJ -20°C . Den bildade lös- ningen omrördes vid -20°C under 10 minuter och därefter till- sattes i början droppvis acetaldehyd (8,4 ml) under 5 minu- ter, varvid man höll temperaturen vid -15¶fJ -200. Lösning- en omrördes vid -20°C under 15 minuter. Till reaktionsbland- ningen sattes mättad ammoniumkloridlösning (10 ml) följt av vatten (80 ml). Blandningen extraherades därefter med etyl- acetat (150 ml, 50 ml). Etylacetatextraktet tvättades med saltlösning (2 gånger, 100 ml varje gång), torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades, varvid man erhöll en olja (8,9 g, 97 %). HPLC* 92 % cis-isomer, ingen trans- isomer, 8 % förorening.

*: Kolonnz Lösningsmedel: Flöde: p Porasil (Waters) 3% CH3CN/CH2Cl2 90 ml/h 20i v' 29 466 201 Lokalisering: UV 275 nm Känslighet: 0,2 Ovanstående råa olja löstes i torr CH2Cl2 (100 ml) kyld till o°c. Till lösningen sattes 2,6-lutialn (e,9a ml) följt av droppvis tillsättning av t-butyldimetylsilyltrifluormet- ylsulfonat (10,02 ml) under 20 minuter, varvid man höll tem- peraturen vid 0-5°C. Den bildade lösningen omrördes vid 0-5°C under 1 timme. TLC (silika, eter-petroleumeter, 1:1), I2 visade reaktionens avslutning. Reaktionsblandningen tvät- tades med 1N vattenlösning av HCl (100 ml), mättad lösning av NaHC03 (100 ml) respektive saltlösning (100 ml), torka- des över vattenfritt Na2SO4 och koncentrerades, varvid man erhöll en mörk olja, som gradvis stelnade. Oljan löstes i varm petroleumeter, behandlades med träkol och indunstades till torrhet (14 g). Denna fasta råprodukt löstes på nytt i varm isopropanol (70 ml), späddes med vatten (35 ml), medan lösningen var varm, kyldes därefter till 0°C och filtrerades.

Kakan tvättades med isopropanol/H2O,V2:1 och torkades i,en vakullmexcliskator. ...Utbyte 7,039 (5'5:,.5:."%. för*2í=..

Exemgel 3 6 M -brom-6 (ö -[(1 'R) - (t-butyldimetylsilyloxi) etyl]anhydro- penicillin, som belyser användning av CH3MgCl som Grignard- reaktionskomponent { K _ , l J o 2) cä3c3° ' Q N 2,6-lttidinf -4s°--40°;' - I os -I- 466 201 30 Reaktionskomponenter: Anhydropenicillin 34,1 g (0,1 mol) CH3MgCl 39,6 ml (0,116 mol, 16% överskott, 2,9 M lösning i THF) CH3CHO 28 ml 5 22 g (0,5 mol, d. 0,788) THF 350 ml (torkad på molekyl- siktar) -f 2,6-lutidin 23,3 ml E 21,4 g (0,2 mol, d. 0,92, torkad på KOH) / Tf0Si-}- 32 g E 27,6 ml (0,12 mol, \\\\\\ d. 1.151) Toluen 800 ml Förfarande En lösning av anhydro-6,6-dibrompenicillin (34,1 g) i torr THF (350 ml) kyides till -4s°c och därtill sattes aroppvis metylmagnesiumklorid (39,6 ml) under 20 minuter, medan man höll temperaturen under -40°C. Den bildade lösningen omrör- des vid -45°f/ -40°C under 10 minuter och acetaldehyd (28 ml) tillsattes, i början droppvis, under 5 minuter medan man höll temperaturen under -30°C. Lösningen omrördes vid -40°C under 15 minuter. Till reaktionsblandningen sattes mättad ammoniumkloridlösning (35 ml), följt av tillsättning av vatten (400 ml). Blandningen extraherades med toluen (350 ml och 150 ml). Toluenextraktet tvättades med saltlös- ning (2 x 300 ml), torkades på vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades tills volymen utgjorde ca 100 ml. Till den koncentrerade lösningen sattes toluen (300 ml) följt av fortsatt koncentrering lill ca 300 ml1.

Toluenlösningen kyldes till OOC och därtill sattes 2,6-lu- tidin (23,3 ml) följt av droppvis tillsättning av triflat M 466 201 (27,6 ml) under 15 minuter medan man höll temperaturen vid 0-5°C. Den bildade lösningen omrördes vid 0°C under 1 tim- mez. Till reaktionsblandningen sattes vatten (250 ml) och pH-värdet inställdes på 2,5 från 5,0 medelst koncentrerad klorvätesyra (ca 8 ml). Det organiska skiktet separerades, till det organiska skiktet sattes vatten (250 ml) och pH- -värdet inställdes på 8,0 medelst 1-procentig natriumhydr- oxidlösning (ca 10 ml). Det organiska skiktet tvättades med saltlösning (2 x 250 ml), behandlades med kol (15 g) och koncentrerades till ca 50 ml. Till koncentratet sattes iso- propanol (200 ml) och vatten (dropgvis) (100 ml) med om- röring. 100 ml lösningsmedel avlägsnades i vakuum, varvid man erhöll en uppslamning, som kyldes till 0°C och omrör- des under 1-2 timmar och filtrerades. Kakan tvättades med iskall isopropanol-vatten, 2:1 (80 ml) och torkades i en vakuumexcikator. Utbye 29,0 g (69 %). Smältpunkt: 95-100°C.

Råprodukten omkristalliserades på följande sätt: löstes i toluen (150 ml), behandlades med kol, koncentrerades så mycket som möjligt, isopropanol (200 ml) tillsattes, följt av droppvis tillsättning av vatten:(100;ml) med iskyfinifigx och omröring. Den utfällda produkten avfiltrerades, tvätta- des med iskall isopropanol-vatten, 2:1, och torkades i en vakuumexcikator. Utbyte 21,0 g (50%). Smältpunkt: 104- -1os°c. 1HPLC* visade 92% renhet, ingen transisomer *Kolonn: Porasil (Waters) Lösningsmedel 3% CH3CN/CH2Cl2 Flöde: 90 ml/h Lokalisering: UV 275 nm Känslighet: 0,2 2 TLC: silikagel, eter-petroleumeter, 1:1, I2 2. O. 40 466 201 32 Exempel 4 6(X-[(1'R)-(t-butyldimetylsilyloxi)etyl]anhydropenicillin, som belyser användning av reduktion med zink/ättiksyra i . zn/ca3cooa_ °§¿4_ ofi=%- ° J' ”$\ “ __ɧ_ÉÉ____* _ 40 s _ ~ s ' _ s RI +- -20°--15° i //_N 0/ - o T- ' Reaktionskomponenter: Anhydropenicillin 42,0 g (0,1 mol) zïnkdamf 42;0«g;(0165wmQl4;Anachemia)4»~ Ättiksyra 11 ml = 11,54 g (0,19 mol, d. ' 1,049, isättiksyra) CH3OH 1000 ml Förfarande I en 2 l trehalsad kolv försedd med en mekanisk omrörare, en termometer, en dropptratt och rör för inlopp och utlopp av kväve suspenderades anhydro-60C-brom-6/5-[(1'R)-hydroxiet- yl/penicillin (42 g) i metanol (100 ml). Reaktionsbland- ningen kylaes till -zo°c och därtill sattes zinkaamm (42 g) följt av en långsamt tillsättning av ättiksyra (11 ml).

Den bildade blandningen omrördes vid -25°pJ -15° under i timme, TLC (silika, eter-petroleumeter 1:3, I2 eller molybdatlösning) visade reaktionens avslutning. Reak- tionsblandningen filtrerades på Celite till mättad ammoni- umkloridlösning (100 ml) och Celite tvättades med metylen- klorid. Filtratet späddes med vatten (500 ml) och extrahe- rades med metylenklorid (1000 och 500 ml). Metylenklorid- 40 33 466 201 extraktet tvättades med saltlösning (1000 ml), torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varvid man erhöll en olja (34 g, 100 % râprodukt), som gradvis kristal- liserade. En analys visade 83,3 % trans-isomer och 5,7 % cis-isomer och 11 % föroreningar.

Exempel 5 Framställning av anhydro-60C- och 6/3-[Y1'R)-hydroxietyl]- penicillin os T' °H '= °H B: a Å RQ* s R r-ís F ñ ' 0 R - ¿§.LN I E ¿7-3 7' 67'-N o ' _ o En kall (is-metanolbad) lösning av anhydro-óßf-brom-ö/Ö - _ -111'R)-hydroxietyl]penici1lin (4,20 g, 13,7 mmol) i metan- ol (40 ml) behandlades med Zn (Ag) (4,2 g) och blandning- en omrördes 15 minuter. Ytterligare Zn (A9) (1,1 g) till- sattes och blandningen omrördes 10 minuter. Den kalla sus- pensionen filtrerades genom en Celite-stoppning till en kall koncentrerad vattenlösning av NH4C1. Den fasta produkten tvättades med eter och de båda faserna separerades. Vatten- fasen extraherades med eter (2 x 20 ml). Eterextrakten för- enades och tvättades successivt med 1N vattenlösning av HCl, vatten, 1M vattenlösning av NaHCO3 och saltlösning och torkades därefter. Aterstoden efter avdunstning av lösnings- medel finfördelades med en kall blandning av petroleumeter/ eter, 9/1, varvid man erhöll 602-isomeren (1,3 g, 5,7 mmol, utbyte 42 %)* som en vit fast substans. Smältpunkt: 173-4°C (cnzclz/eter, 2/8). 'Hmr (cnc13) S = 5,28 (1H, a, g=1,7, H-5), 4,35 (1H, kvintett, §=6,2,H-1'), 3,57 (1H, dd, §=6,a, J=1,7, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,11 (3H, s, CH3), 1,72 (1H, bs, OH) och 1,40 ppm (3H, d, J=6,3, CH3); IR (CH2Cl2)«J max: 3500 466 201 34 (w, OH), 1775 (s,{5-laktam C=0), 1695 (s, lakton C=0) och 1635 cm'1 (m, olefin).

Analys Ber. för C10H13NO3S: C 52,84 H 5,76 N 6,16 Funnet: C 52,86 H 5,72 N 6,08.

Den kalla blandningen av eter/petroleumeter, 1/9, induns- tades och den rena SQ;-isomeren preparerades på preparativ TLC (2% cH3cN/cH2c12). 1Hmr (CDC13) S = 5,40 (1H, d, g=4,6, H-5), 4,36 (1Hf dq,Q =6,1, J=9,0 H-1'), 3,74 (1H, dd, §=9,0, §=4,6, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,25-1,90 (1H, bs, OH), 2,09 (3H, s, CH3) och 1,27 ppm (3H, d, §= 6,0, CH3); IR (cH2c12)\; max: 3580 (w, on), 1770 (s,(5 -laktam c=o), 1700 (S, lakton c=o) och 1640 cm"1 (m, olefin).

*Reaktionsförhållandena var icke optimalt utformade. Då försöket upprepades vid -50°C erhöll man ett utbyte av 602-isomeren,av,56,6,%.

Claims (7)

-Pi C7\ CT\ Nå (ID -..a 35. PATENTKRAV

1. Förfarande för omvandling av 6-aminopenicillansyra till en optiskt aktiv azetidinon med formeln I ~ O /Iåçqi *a I än /ä"' C) vari R" betecknar en konventionell hydroxiskyddsgrupp och i vilken den absoluta konfigurationen vid kolatomerna 1', 3 och 4 är R, R och R, k ä n n e t e c k n a t därav att man a) pà i och för sig känt sätt omvandlar 6-aminopenicillansyra (6-APA) till ett anhydropenicillin med formeln V w-ÄLT/sá ° v r” vari X och Y oberoende av varandra betecknar klor, brom, jod eller fenylseleno (Se0;H=); W b) underkastar föreningen V en aídolkondensation för att exklusivt bilda den hydroxietylerade mellanprodukten med formeln IIa 466 201 3G IIä vari X betecknar klor, brom, jod eller fenylseleno, varvid föreningen från steg a) med formeln V bringas att reagera med en Grignard-förening med formeln R1MgX eller med en litiumorganisk förening med formeln RlLi, där R; är lägre alkyl aller aryl och X är klor, brom, jod eller fenyl- seleno, 1 ett vattenfritt inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur inom intervallet 0'C - -78°C och därefter acetaldehyd tillsättes för att exklusivt framställa föreningen med formeln IIa; c) antingen i) reducerar föreningen Iïa för att bilda mellanprodukten med formeln IIIa ' IIIa som därefter pà i och för sig känt sätt omvandlas till motsvarande hydroxylgruppsskyddade förening med formeln IIIb nedan, eller företrädes- vis ii) först pá i och för sig känt sätt omvandlar föreningen IIa till motsvarande hydroxylgruppsskyddade förening med formeln IIb IIb 3? 466 201 vari R" är en konventionell hydroxiskyddsgrupp, företrädesvis en omfángsrik triorganosilylgrupp, och X har ovan angivna betydelse, och därefter reducerar föreningen IID för att bilda den hydroxylskyddade mellanprodukten IIIb IIIb vari R" har ovan angivna betydelse; d) pa i och för sig känt sätt spjälkar tiazolidinringen i mellanprodukten IIIb för framställning av en acetoxiazetidinomellanprodukt med formeln IV - o on u Å-.F rn ”F33 ._ .of-n I” C023 vari R" har ovan angivna betydelse; och e) oxiderar föreningen IV för att avlägsna krotonatenheten och framställa _ den önskade optiskt aktiva föreningen I.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att utgångs- föreningen i steg b) utgöres av B: 3:- s \¿° - n 47"' ° /\ eller 32 466 201

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att man i steg b) som Grignard-förening använder OH=MgBr eller OH=MgCl.

4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att man i steg b) bringar 6,6-dibromanhydropenicillin att reagera med ca 1 mol- ekvivalent metylmagnesiumklorid i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur inom intervallet ca -45°0 - -40°C och därefter tillsätter ett molärt överskott av acetaldehyd.

5. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att man i steg b) bringar 6,6-dibromannydropenicillin att reagera med ca 1 mol- ekvivalent metylmagnesiumbromid i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur av ca -20'C och därefter tillsätter ett molärt öveskott av acetaldehyd.

6. Förfarande enligt nagot av kraven 1-5, k ä n n e t e c k n a t av att nydroxiskyddsgruppen i steg c ii) utgöres av triisopropylsilyl, t- butyldinetylsilyl eller,t-butyldifenylsilyl.,

7. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att man i steg c ii) bringar en förening med formeln n 0/1' att reagera med ett omfangsrikt triorganosilyleringsagens i ett inert organiskt lösningsmedel i närvaro av en bas vid en temperatur inom intervallet fràn ca -40'0 till rumstemperatur.