DE3512250A1 - Anhydropenicillin-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Anhydropenicillin-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellungInfo
- Publication number
- DE3512250A1 DE3512250A1 DE19853512250 DE3512250A DE3512250A1 DE 3512250 A1 DE3512250 A1 DE 3512250A1 DE 19853512250 DE19853512250 DE 19853512250 DE 3512250 A DE3512250 A DE 3512250A DE 3512250 A1 DE3512250 A1 DE 3512250A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- given above
- denotes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTE* DR. WERNER KIN7EBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE (teea-we)
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
München, den 4.04.1985
UNSERE AKTE:
OUR REF:
BETREFF:
RE
Bristol-Myers Company
Park Avenue
New York, N.Y. 10154
USA
Park Avenue
New York, N.Y. 10154
USA
Anhydropenicillin-Zwischenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Anyhdropenicillin-Zwischenverbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um ein stereokontrolliertes Verfahren, das wichtige
Zwischenprodukte für die Synthese von Carbapenem- und Penem-Antibiotika liefert.
Das erfindungsgemäße Verfahren dient dazu, 6-Aminopenicillansäure in eine optisch aktive Azetidinon-X5
Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (I)
OR" ?,
H H nCCH,
4;
I
•NH
20
zu überführen, worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet. Bei diesen Verbindungen besitzen die Kohlenstoff
atome 1', 3 und 4 folgende absolute Konfiguration:
R, R und R.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (I), die per se bekannt sind, sind wichtige Zwischenprodukte für
die Synthese von Carbapenem- und Penem-Antibiotika, welche in 6-Stellung des Carbapenem- oder Penem-Kerns einen
(R)-Hydroxyethylsubstituenten aufweisen und die in der
5- und 6-Stellung die absolute Konfiguration R und S besitzen.
In der Patentliteratur und auch in der wissenschaftlichen Literatur ist eine Vielzahl derartiger Verbindungen
beschrieben. Dazu zählt auch das durch natürliche Fermentation gewonnene Thienamycin. Von diesen
Verbindungen wird berichtet, daß sie über eine außergewöhnliche antibakterielle Wirksamkeit verfügen.
Es sind verschiedene Verfahren zur Totalsynthese oben beschriebener Penem- und Carbapenem-Antibiotika beschrieben.
Diese Verfahren sind jedoch für die großtechnische Durchführung unbefriedigend, da sie eine Vielzahl
von Verfahrensschritten umfassen. Außerdem ist erforderlich, die bei diesem Verfahren gebildeten
Diastereomerenmischungen aufzutrennen.
Bei einem Syntheseverfahren der oben beschriebenen Art zur Herstellung von Carbapenem- und Penem-Antibiotika
setzt man als Ausgangsmaterial 6-Aminopenicillansäure (6-APA) ein. Diese Substanz kann man ohne Schwierigkeiten
durch Fermentationsverfahren erhalten. Hirai et al. beschreiben in Heterocycles 17: 201 - 207 (1982) ein
Verfahren, bei dem man 6-APA zu dem optisch aktiven 4-Acetoxy-3-azetidinon der folgenden Formel:
umwandelt. Diese Verbindung wandelt man wiederum gemäß bekannten Verfahren zu biologisch aktiven Penem- und
Carbapenem-Verbindungen um. Bei diesem Verfahren wandelt
man 6-APA zu dem oben gezeigten Azetidinon gemäß dem folgenden Schema um:
H2N
Br
Br-
"CO2H
O'
CO2CH3
OH
CH3MgBr CH3CHO
2C -6O0C
Silylierung
CO2CH3
OSi
Zn
CO2CH3
CH3OH/CH3COOH >
0 "
^ S
O2CH3
OSi-I-
Hg(OAc)2/CH3COOH
KMnO,
CO2CH3
Dabei verestert man 6-APA zum Methylester. Anschließend wandelt man gemäß bekannten Verfahren, z.B. solchen die
in der GB-PS 2 045 755 A beschrieben sind, zum Methylester von 6,6-Dibrompenicillin um. Diesen Ester
hydroxyethyliert man dann gemäß einem Metall-Halogen-Austauschverfahren,
das im J.Org. Chem. 42: 2960 - 2965 (1977) beschrieben ist. Man erhält eine Mischung von
eis- und trans-Diastereomeren, die man, zumindest im kleinen Maßstab, chromatographisch zum gewünschten (R)-Hydroxyethyl-cis-Isomer
auftrennen kann. Dieses Isomer silyliert man mit t-Butyldimethylchlorsilan und erhält
die entsprechende Hydroxy-geschützte Zwischenverbindung, die man dann einer reduktiven Debrominierung mit Zn
unterwirft, wobei man eine Mischung der eis- und trans-(R)-hydroxyethylierten
Produkte erhält. Aus diesen Produkten kann man das gewünschte trans-Isomer abtrennen,
Die hydroxyethylierten Penicillinester behandelt man dann in Essigsäure mit Hg(OAc)-/ um den Thiazolidinring
zu spalten. Es bildet sich eine 4-Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung, die man mit KMnO. oxidiert, um die
ß-Methylcrotonat-Einheit zu entfernen. Man erhält die
gewünschte optisch aktive 4-Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung.
In Tetrahedron Letters 23(39): 4024 (1982) ist folgendes Verfahren beschrieben:
2ο
V-
• P
CO2CH2C6H5
C6H5Se.
SeC^H-6 5 s
MeMgBr
CH3CHO -60°C
OH SeC6H,
Tri-n-butylziunhydriä
CO2CH2C6H5
OH
Dabei überführt man den als Ausgangsverbindung eingesetzten Diazopenicillinester in Benzyl-6,6-bis(phenylselenyl)
penicillinat, das man mit MeMgBr und CH3CHO bei -6O0C zu einer Mischung von Diastereomeren
hydroxyethyliert, aus der man das gewünschte cis-Isomer
isolieren kann.
Das optisch aktive 4-Acetoxyazetidinon kann man in bekannten Verfahren zur Synthese von Carbapenem- und
Penem-Antibiotika einsetzen. So ist beispielsweise in Tetrahedron Letters 23 (22): 2293 - 2296 (1982) die Umwandlung
dieser Zwischenverbindung in Thienamycin beschrieben. Im Chem.Pharm.Bull. 29(11): 3158-3172 (1981)
ist die Verwendung dieser Zwischenverbindung zur Herstellung von Penem-Antibiotika beschrieben.
Obwohl die oben beschriebenen Verfahren zur großtechnischen Herstellung von (8R)-Hydroxyethyl-Penem- und Carbapenem-Antibiotika
eingesetzt werden können, verlaufen die Aldolkondensationsstufe und die Reduktionsstufe nicht
stereospezifisch, d.h. die Hydroxyethylierung des Dibrompenicillins
oder bis-(Phenylselenyl)penicillinesters und die Reduktion dieser hydroxyethylierten Zwischenverbindungen
zur Entfernung der Brom- oder Phenylselenogruppe führt zu einer Mischung von Diastereomeren, die
auftrennt werden müssen, um das gewünschte optisch aktive Produkt zu erhalten. Eine derartige Auftrennung, insbesondere
im großtechnischen Maßstab, macht diese Verfahren weniger wirtschaftlich als sie andererseits sein
könnten.
Erfindungsgemäß wird ein stereokontrolliertes Verfahren zur Umwandlung von 6-Amino-penicillansäure
zu der bekannten, optisch aktiven Azetidinon-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (I)
OR"
O ;OCCH3
4
NH
NH
bereitgestellt, worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe
bedeutet und worin die Kohlenstoffatome in 1',
3 und 4-Stellung die absolute Konfiguration R, R und R
besitzen. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Zwischenverbindungen bei der Synthese
einer Vielzahl früher beschriebener Carbapenem- und Penem-Antibiotika, welche in 6-Stellung des Carbapenem-
oder Penemkerns einen (R)-Hydroxyethyl-Substituenten
aufweisen und die in 5- und 6-Stellung die absolute Konfiguration R und S (trans) besitzen. Dieses Verfahren
verläuft über bestimmte neue Zwischenverbindungen, die in diesem Verfahren eingesetzt werden.
10
Gegenstand der Erfindung ist somit ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Azetidinon-Zwischenverbindung
der allgemeinen Formel (I)/ wobei man
a) 6-Aminopenicillansäure gemäß per se bekannten Verfahren zu einem Anhydropenicil,lin der allgemeinen
Formel (V)
Y-20
1 I
(V)
worin X und Y jeweils unabhängig voneinander ein Chlor-/ Brom- oder Iodatom oder Phenylselenogruppe
H-) bedeuten, überführt/
b) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Grignard Reagenz der allgemeinen Formel
R1MgX oder einer Organolithiumverbindung der allgemeinen
Formel R^Li, worin R1 eine Niedrigalkyl- oder
Arylgruppe bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0° bis -780C um-
in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0° bis -780C um-
setzt und anschließend Acetaldehyd zugibt, um ausschließlich die Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel (Ha)
(Ha)
worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu erhalten,
c) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) in eine entsprechende Zwischenverbindung
der allgemeinen Formel (Hb)
(Hb)
überführt, worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe, am meisten bevorzugt eine sperrige
Triorganosilylgruppe, z.B. eine t-Butyldimethylsilyl-,
t-Butyldiphenylsilyl- oder Triisopropylsilylgruppe,
bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
IS
d) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Hb) in einem inerten Lösungsmittel reduziert und ein
so erhaltenes 5,6-trans-Isomer der allgemeinen Formel (HIb)
OR"
S Rl
(HIb)
worin R" wie oben angegeben definiert ist, isoliert/
e) den Thiazolidinring einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (HIb) spaltet, wobei man eine
Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel (IV)
(IV)
CO2H
erhält, und
f) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) oxidiert, um die ß-Methylcrotonat-Einheit zu entfernen,
wobei man die gewünschte, optisch aktive
HT
Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.
Bei einer Abwandlung oben beschriebenen Verfahrens kann man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha)
reduzieren, bevor man die Hydroxygruppe schützt.
Bei den Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III)
OR'
η ^
und
(II) (HD
worin X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Phenylselenogruppe
bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom oder
eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, sind neue Verb indungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine signifikante
Verbesserung der bekannten Verfahren zur Überführung von 6-Aminopenicillansäure in die wichtige, optisch aktive
Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (I) dar. Letztere Zwischenverbindung setzt man zur
Herstellung verschiedener Carbapenem- und Penem-Antibiotika ein. Dazu zählt das Breitbandspektrum-Carbapenem,
Thienamycin, der folgenden Formel:
COOH
Wie bereits oben ausgeführt, verlaufen die bekannten Verfahren zur Herstellung von (8R)Hydroxyethylcarbapenem-
und Penem-Verbindungen über 6-APA, wobei eine Aldolkondensation
stattfindet, um den gewünschten 6-Hydroxyethyl-Substituenten
einzuführen. Bei einem in der Literatur beschriebenen Verfahren wandelt man 6-APA in das 6-Acetylderivat
um und reduziert dann dieses Derivat zum Hydroxyethylpenicillinprodukt (JACS 103: 6765-6767, 1981).
Die Reduktion verläuft jedoch nicht stereospezifisch. Daher muß das gewünschte optische Isomer aus einer Diastereomerenmischung
abgetrennt werden. Eine direkte Hydroxyethylierung
von 6-Halopenicillin, 6,6-Dihalopenicillin oder 6,6-bis
(Phenylselenyl)penicillin ist beispielsweise beschrieben in Chem. Pharm. Bull. 29(10): 2899-2909 (1981), J. Org.
Chem. 42: 2960-2965 (1977), Heterocycles 17: 201-207 (1982) und Tetrahedron Letters 23(39): 4021-4024 (1982). Dieses
Verfahren ist jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß die Aldolumsetzung der Penicillinzwischenverbindung nicht
stereospezifisch verläuft. Daher ist es erforderlich, das gewünschte (8R)-Hydroxyethylisomer abzutrennen, bevor man
die weiteren Verfahrenstufen durchführt.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschend gefunden, daß eine
Aldolkondensation mit bestimmten 6,6-disubstituierten
Anhydropenicillinen ausschließlich zur Bildung eines
einzelnen Stereoisomers führt, d.h. zum Isomer der folgenden Formel:
2S
X = Halogen oder Phenylseleno
Dieses Isomer besitzt die gewünschte 5R, 6R, 8R-Konf iguration
. Aufgrund dieser stereospezifischen Hydroxyethylierung ist es nicht mehr erforderlich, die nach
dieser Stufe erhaltene Stereoisomere aufzutrennen. Entfernt
man außerdem die Gruppe X durch stereoselektive Reduktion bei den erfindungsgemäß bevorzugten Bedingungen,
dann stellt das erfindungsgemäße Verfahren einen wesentlich verbesserten Weg dar, um Penem- und Carbapenem-Antibiotika
über 6-APA zu synthetisieren.
Das allgemeine Reaktionsschema für das erfindungsgemäße
Verfahren wird nachstehend erläutert, wobei man 6,6-Dibrompenicillin
als Ausgangsmaterial verwendet:
6-APA
SOCl«
Pyridin
CH3MgBr
CH3CHO
OH
Reduktion.
OSi 4-
A1 OSiJ-■ ι I
Br
Silylierung
R R
0 OCCH. OSi
R R EEDQ
Il
COOH
Oxidation
NH
Beim oben beschriebenen Verfahren überführt man zuerst 6-APA gemäß bekannten Verfahren in 6,6-Dihaloanhydropenicillin
oder 6,6-bis(Phenylselenyl)anhydropenicillin
der allgemeinen Formel (V)
(V)
worin X und Y jeweils unabhängig voneinander für Chlor, Brom, Iod oder Phenylseleno stehen. Die Zwischenverbindungen
der allgemeinen Formel (V), welche Ausgangsverbindungen für die neuen Reaktionsstufen des erfindungsgemäßen
Verfahrens darstellen, sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese
Zwischenverbindungen kann man herstellen, indem man
6-APA in die entsprechende 6,6-Dihalopenicillansäure oder
6 ,6-bis(Phenylselenyl)penicillansäure überführt, wobei
sich ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid davon bildet, und dann dieses Säurehalogenid oder -anhydrid mit
einem tertiären Amin zum Anhydropenicillin umsetzt. In der GB-PS 2 405 755 A ist die Herstellung verschiedener
gO 6,6-Dihalopenicillansäuren, wie 6,6-Dibrompenicillansäure,
6-Chlor-6-iodpenicillansäure, 6-Brom-6-iodpenicillansäure und 6,6-Diiodpenicillansäure, beschrieben. In Tetrahedron
Letters 23(39): 4021 - 4024 (1982) ist die Herstellung von 6,6-bis(Phenylselenyl)penicillinen beschrieben. Die
gg Umwandlung von 6,6-Dihalopenicillansäuren in das entsprechende
Anhydropenicillin ist beispielsweise in
S/l
J. Chem. Soc. (C): 2123 - 2127, 1969 offenbart. Dort
ist insbesondere die Herstellung von 6,6-Dibromanhydropenicillin
beschrieben. In der US-PS 3 311 638 sind allgemeine Verfahren zur Umwandlung von Penicillinen in
Anhydropenicilline beschrieben. Die am meisten bevorzugten Anhydropenicilline, die im erfindungsgemäßen
Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, sind 6,6-Dihaloanhydropenicilline, vorzugsweise 6,6-Dibromanhydropenicillin
und 6-Brom-6-iodanhydropenicillin und am meisten bevorzugt 6,6-Dibromanhydropenicillin.
Mit dem als Ausgangsverbindung eingesetzten Anhydropenicillin führt man eine Aldolkondensation durch, wobei
man die gewünschte hydroxyethylierte Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha)
(Ha)
erhält. Dabei bedeutet X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Phenylselenogruppe, am meisten bevorzugt ein
Bromatom. Die absolute Konfiguration ist 5R, 6R, 8R. Dies ist die Schlüsselstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens,
da die Aldolkondensation an der Anhydropenicillin-Zwischenverbindung zu einer ausschließlichen
Bildung des gewünschten, optisch aktiven Isomers führt, d.h. es wird ein Stereoisomer erhalten, das an den
Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine cis-Konfiguration besitzt und in 6-Stellung einen (8R)-Hydroxyethylsubstituenten
aufweist. Durch diese unerwartet stereospezifisch verlaufende Aldolkondensation ist es nicht mehr erforderlich,
die Diastereomere aufzutrennen, wie es bei den Verfahren
des Standes der Technik der Fall war. Dadurch wird die praktische Verwertbarkeit des Syntheseverfahrens von
Carbapenem- und Penem-Endprodukten über 6-APA beträchtlich gesteigert. Die Aldolkondensation kann man im wesentlichen
auf die gleiche Weise durchführen wie es bei den bekannten Reaktionen mit Penicillinen beschrieben ist, man vergleiche
J.Org.Chem. 42(18): 2960-2965 (1977). Aus dem 6,6-Dihaloanhydropenicillin
erhält man mittels eines Metall-Halogen-Austausches bei Temperaturen unter etwa 00C, z.B. bei
0 bis -780C ein Enolat. Man verwendet dabei ein Organolithiumreagenz
oder ein Grignard Reagenz. Das so hergestellte Enolat setzt man dann in situ mit überschüssigem
Acetaldehyd um, wobei sich das hydroxyethylierte Produkt
bildet.
Die Aldolreaktion führt man in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel durch, z.B. Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan oder Mischungen davon.
Man arbeitet dabei bei Temperaturen unter 00C und vorzugsweise
unter etwa -2O0C. Das Enolat erhält man durch Verwendung
von etwa 1 Moläquivalent einer Organolithiumverbindung oder eines Grignard Reagenz.
Bevorzugte Organolithiumreagentien sind solche des Typs R^Li, wobei R1 eine Niedrigalkyl-, d.h. eine
C -Cg-Alkyl- oder eine Arylgruppe, d.h. eine Cg-C^
gruppe, wie Phenylgruppe, bedeutet. Als Beispiel einer geeigneten Organolithiumverbindung kann man n-Butyllithium
nennen. Das Grignard Reagenz ist vorzugsweise ein Reagenz des Typs R1MgX, worin R1 eine C, g-Alkyl-
oder C6-10-Arylgruppe bedeutet und X für Chlor, Brom oder
Iod steht. Bevorzugte Grignard Reagentien sind CH3MgBr und CH3MgCl. Bei der bevorzugten Ausführungsform setzt
man CH3MgCl bei einer Temperatur von etwa -400C bis
-45°C ein. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verwendet man CH-jMgBr bei einer Temperatur von
etwa -200C. Nach Bildung des Enolats gibt man einen molaren Überschuß Acetaldehyd zu, um das gewünschte
hydroxyethylierte Isomer zu bilden.
Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) reduziert man dann zu der Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel (lila)
OH
S Rf
(Ilia)
Vorzugsweise überführt man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) in alternativer Weise zuerst
in die entsprechende Anhydropenicillin-Zwischenverbindung, bei der die Hydroxygruppe durch eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe
geschützt ist. Dann reduziert man, wobei man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (HIb)
OR"
S R
— N
(IIIb)
erhält, deren Hydroxygruppe geschützt ist. Dabei bedeutet
R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe. Reduziert man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) direkt,
dann schützt man die Hydroxygruppe des Produkts der allgemeinen Formel (lila), wobei man eine Zwischenverbindung
(HIb) erhält, bevor man die anschließende Spaltung des Thiazolidinrings durchführt.
Die Hydroxygruppe schützt man nach bekannten Verfahren, wobei man übliche Hydroxy-Schutzgruppen verwendet, die
dem Fachmann bekannt sind. Der Schutz der funktionellen
Hydroxygruppe der Zwischenverbindung (Ha) oder (lila) ist wünschenswert, um Nebenreaktionen und reduzierte
Ausbeuten in den weiteren Reaktionsstufen, z.B. dem Ringabbau mit Quecksilbersalzen, zu vermeiden. Geeignete
Hydroxy-Schutzgruppen sind beispielsweise Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Trityloxycarbonyl,
p-Nitrobenzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl;
Aralkylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl oder p-Nitrobenzyl; oder Triorganosilylgruppen,
wie TrKC1-C6)Alkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, Triethyl-
silyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl,
Msthyldiisopropylsilyl, I-tethyldi-t-butylsilyl), Triarylsilyl,
(z.B. Triphenylsilyl, Tri-p-Xylylsilyl) oder Triaralkylsilyl
(z.B. Tribenzylsilyl). Beispiele dieser und anderer geeigneter Hydroxy-Schutzgruppen und Verfahren zu deren
Herstellung und Entfernung sind im Stand der Technik be-
kannt, man vergleiche Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, New York,
1981 , Kapitel 2.
Obgleich jede übliche Hydroxy-Schutzgruppe bei der
!Q reduzierenden Abspaltung des Subsitutenten X verwendet
werden kann, wurde es überraschend gefunden, daß die Verwendung einer sperrigen Triorganosilyl-Hydroxyschutzgruppe,
wie t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl
oder Triisopropylsilyl, im wesentlichen zur ausschließ-
,r liehen Bildung (z.B. ungefähr 95%) des gewünschten
trans-Isomers (HIb) führt, während die Verwendung anderer
Hydroxy-Schutzgruppen oder die Verwendung der ungeschützten Zwischenverbindungen (Ha) zu einer Coproduktion
des ungewünschten cis-Isomers führt. Das cis-Isomer bildet
2Q sich dabei in einer solchen Menge, daß eine Auftrennung
erforderlich ist. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren überführt man daher die Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel (Ha) in eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (lib), deren Hydroxygruppe geschützt ist,
„c wobei R" eine sperrige Triorganosilylgruppe, am meisten
bevorzugt eine t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl-
oder Triisopropylsilylgruppe bedeutet. Dann unterwirft man diese Zwischenverbindung einer Reduktion, wobei
man im wesentlichen in stereoselektiver Weise die trans-
g0 Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (HIb) erhält.
Als Hydroxy-Schutzgruppe sollte man solche verwenden, die später im Verfahren leicht entfernt werden können. Man
verwendet vorteilhafterweise Triorganosilyl-Schutzgruppen (zusätzlich zu bestimmten dieser Gruppen, d.h. der
sperrigen Triorganosilylgruppen, wie Triisopropylsilyl,
t-Butyldiphenylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, welche
ο
für eine im wesentlichen stereokontrollierte Reduktion bevorzugt sind). Da derartige Gruppen unter milden Bedingungen
leicht entfernt werden können, z.B. durch Behandlung mit methanolischer HCl oder mit Fluoridionen
(z.B. Tetra-n-'Butylammoniumfluorid/Tetrahydrofuran),
ohne daß dabei der empfindliche ß-Lactamkern zerstört wird. Die Silylierung kann man durchführen, indem man ein
geeignetes Silylierungsmittel (z.B. Silylchlorid oder Silyltriflat) in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxy-15
ethan, Chloroform oder Diethylether, und in Gegenwart einer Base, z.B. einer organischen Base, wie Pyridin,
2,6-Lutidin, Imidazol oder Triethylamin, einsetzt. Die Silylierung kann man in einem weiten Temperaturbereich
durchführen. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa -4O0C bis etwa +50C. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
silyliert man die Hydroxygruppe der Zwischenverbindung (Ha) oder (lila) mit Triisopropylsilyltriflat,
t-Butyldiphenylsilyltriflat oder t-Butyldimethylsilyl-
triflat in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform,
25
Toluol oder Diethylether, am meisten bevorzugt Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von
etwa 00C.
Die Zwischenverbindung (Ha) oder die Zwischenverbindung 30
(lib), deren Hydroxygruppe geschützt ist, reduziert man
dann, um die Halogen- oder Phenylselenogruppe zu entfernen. Man erhält das gewünschte 5R, 6S-Produkt der allgemeinen
Formel (III)
OR1 ο
Λ*
(III)
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe,
am meisten bevorzugt eine sperrige Triorganosilylgruppe, wie Triisopropylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl
oder t-Butyldimethylsilyl, bedeutet. Die Reduktion
kann man mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink/Süber, Zink/Kupfer, SnI-/ Zinnhydrid, Zinkamalgan,
Zink oder mit säureaktiviertem Zink (z.B. HCl oder CH3COOH) oder mittels katalytischer Hydrierung durchführen.
Im allgemeinen verwendet man ein inertes Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Methanol,
Ethanol, Isopropanol, Essigsäure und Mischungen von Ether und alkoholischer Lösungsmittel. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform verwendet man Zink/Silber in einem THF/CHoOH-Lösungsmittelsystem. Bei einer weiter bevorzugten
Ausführungsform verwendet man Zink, das mit einer Säure aktiviert ist, vorzugsweise HCl oder Essigsäure.
Die Reduktion kann man in einem weiten Temperaturbereich durchführen, z.B. von -450C bis Raumtemperatur. Im allgemeinen
führt die Reduktion zu dem am meisten gewünschten trans(5R, 6S)-Isomer als Hauptprodukt, wobei sich nur
geringe Mengen des weniger gewünschten cis-Isomers bilden. Wie oben ausgeführt, überführt man die Zwischenverbindung
(Ha) in eine Zwischenverbindung (lib), deren Hydroxygruppe
geschützt ist, wobei R" eine sperrige Triorganosilylgruppe,
wie Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl-
oder t-Butyldiphenylsilyl bedeutet. Die Reduktion von
•2-3
(lib) ist im wesentlichen stereospezifisch/ wobei das
gewünschte trans-Isomer fast ausschließlich gebildet wird. Somit kann das bei diesem bevorzugten Bedingungen in
der Reduktionsstufe erhaltene Produkt direkt in den nachfolgenden Reaktionsstufen eingesetzt werden, ohne daß es
erforderlich ist, zuerst das ungewünschte Nebenprodukt (cis-Isomer) abzutrennen.
Nach der Reduktion überführt man die Anhydropencillin-Zwischenverbindung
(III), nachdem man erforderlichenfalls die Hydroxygruppe geschützt hat, nach per se bekannten
Verfahren in die gewünschte Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung (I). Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung öffnet man somit den Thiazolidinring der Hydroxy-geschützten Zwischenverbindung
(HIb) , welche an den Kohlenstoffatomen 5,6 und
und 8 die gewünschte Chiralität besitzt, z.B. mit Hg(OAc)-in Essigsäure, wobei man die Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel (IV)
OR"
(IV)
erhält, worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet.
Diese Zwischenverbindung (IV) oxidiert man dann zu der gewünschten, optisch aktiven Zwischenverbindung (I)
Die öffnung des Thiazolidinrings ist in der Literatur be-
schrieben. Dazu kann man beispielsweise die Zwischenverbindung (HIb) in Essigsäure oder einer Mischung von
Essigsäure und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit einem Quecksilbersalz,
wie Hg(OAc) ρ oder HgCl2r bei einer Temperatur zwischen
etwa 0° und 4O0C umsetzen.
Um die Crotonateinheit zu entfernen, oxidiert man die Zwischenverbindung (IV). Durch die Verwendung von Ozon
(z.B. O3 in CH3OH) ist es möglich, die Säure IV direkt zur
Zwischenverbindung (I) zu oxidieren. Chemische Oxidationsmittel, wie KMnO*, KMnO, mit Phasentransferkatalysatoren,
ΚΜηΟ,/NaIO. und RuO./NalO., machen es im allgemeinen erforderlich,
daß die Carbonsäuregruppe der Zwischenverbindung (IV) vor der Oxidation geschützt wird, z.B. durch
Überführung in einen Ester oder ein Anhydrid.
Die oben beschriebene Umsetzung kann man selbstverständlich, wobei man die Lösungsmittel sorgfältig auswählt, ohne
Isolierung einer oder mehrerer Zwischenverbindungen durchführen. In alternativer Weise kann man, wenn immer möglich,
die Zwischenverbindungen als kristalline Verbindungen isolieren und gewünschtenfalls durch Umkristallisation
vor der Weiterverarbeitung in den nachfolgenden Reaktionsstufen reinigen.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß das anhand der Herstellung der Acetoxyazetidinon-Verbindung (I) beschriebene
erfindungsgemäße Verfahren auch ohne weiteres modifiziert werden kann, um weitere nützliche Azetidinon-Zwischenverbindungen
folgenden Typs:
bereitzustellen, worin L eine übliche austretende Gruppe darstellt. So kann man beispielsweise die oben gezeigte
Zwischenverbindung (HIb) mit Chlor (C12/CH2C12, -15°C)
behandeln und erhält
OR"
COCl
Diese Verbindung kann man nach Überführung in die entsprechende Säure oder den entsprechenden Ester oxidieren,
wie es oben im Zusammenhang mit dem entsprechenden Acetoxyderivat beschrieben ist. Man erhält die Chlor-Zwischenverbindung
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche
351225Q
(R)-Hydroxyethyl-azetidinon-Zwischenverbindungen, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die
analogen Verbindungen, wie die oben beschriebene Chlorverbindung, kann man nach bekannten Verfahren ohne
Schwierigkeiten in Thienamycin oder andere Carbapenem- und Penem-Derivate mit nützLichen antibakteriellen Eigenschaften
überführen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf
0C, soweit nichts anderes angegeben ist.
Herstellung von (4R)-Acetoxy-(3R)-[(11R) -(tert.-butyl·
dimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon aus Anhydro-6,6-dibrompenicillin
Br
Br
iSv°
OSi
R R NH
OAc
c A. Anhydro-6,6-dibrompenicillin
Br
Br
,ssJ N
•sv°
Eine kalte (Eis/Methanolbad)Lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure
(20,00 g; 55,56 mMol) in 200 ml
CH-Cl- versetzt man tropfenweise mit Triethylamin(8 ml;
58,4 mMol) und rührt 15 Minuten. Zu der Lösung
gibt man tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (8,40 ml; 61,2 mMol), rührt für 30 Minuten, versetzt
tropfenweise mit Pyridin (4,8 ml; 61,2 mMol), rührt die Mischung 30 Minuten bei -100C und dann 18 Stunden
bei 5 C und wäscht die Mischung nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser, 1M wässriger NaHCO3 und
Kochsalzlösung und trocknet über MgSO*. Den nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand
löst man in Ethylacetat (EtOAc) auf und behandelt mit Aktivkohle, wobei man die Titelverbindung erhält,
Schmp.: 102 - 1030C (CH3OH), (16,1 g; 47,2 mMol;
85 % Ausbeute).
H-NMR(CDCl3, 80MHZJ6:
5,80 (1H, s, H-5), 2,21 (3H, s, CH3) und 2,15 ppm (3H, s, CH3)
2*
IR (CH2Clo)v
[a]
22
: 1800 (s, ß-Lactam C=O), 1708 (s,
ΙΏ3.Χ __ λ
Lacton C=O) und 1640 cm (w,
Olefin);
+ 88,9° (c 0,144; CH^OH);
| Analyse für C3H7N | O2SBr2: | C | 2 | H | N | 10 |
| ,17 | 1 | ,07 | 4, | 06 | ||
| berechnet: | 28 | ,08 | ,98 | 4, | ||
| gefunden: | 28 | |||||
B. Anhydro-6a-brom-6ß-[(1'R)-hydroxyethyl]penicillin
Anhydro-6,6-dibrompenicillin (15,02 g; 44 mMol)
löst man in kaltem THF (-78°C; 450 ml), versetzt tropfenweise mit einer 2,85-M-Lösung von MeMgBr
(18,0 ml; 51,3 mMol) in Ether und rührt 20 Minuten bei -78 C. Das erhaltene Magnesiumenolat fängt
man mit überschüssigem Acetaldehyd (25 ml; 0,45 mMol) ab und rührt 20 Minuten. Man entfernt das Kühlbad, gibt
1N wässrige HCl (70 ml) und 300 ml Ether zu der
Reaktionsmischung, entfernt die wässrige Phase, extrahiert zweimal mit 200 ml Ether, vereinigt die
organischen Phasen, wäscht nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser, 1M wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung
und trocknet über MgSO,. Man entfernt das Lösungsmittel und erhält die Titelverbindung (13,08 g;
4 2,7 mMol; Ausbeute 97 %) als Öl.
1H-NMR (CDCl3)O: 5,61 (1H, s,H-5), 4,28 (1H, q, J=6,0,
H-11), 2,21 (3H, s, CH3), 2,16 (3H,
s, CH3), 1,64 (1H, bs, OH) und 1,31 ppm (3H, d, J=6,0 Hz, CH3)
IR(CH2Cl2)V
max
[α]
22
3560 (m, OH), 1785 (s, ß-Lactam C=O), 1710 (s, Lacton C=O) und
1635 cm (m, Olefin);
+ 83,8 (c 0,128, MeOH);
| Analyse für C1QH. | |2NO3SBr: | H | N |
| C | 3,95 | 4,57 | |
| berechnet: | 39,23 | 4,63 | 4,61 |
| gefunden: | 38,31 | ||
Anhydro-6a-brom-6ß-[(11R)-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-ethyl]penicillin
Zu einer kalten (Eisbad)Methylenchlorid-Lösung (60 ml)
von Anhydro-6a-brom-6ß-[(1'R)-hydroxyethyl]penicillin
(6,0 g; 19,6 mMol) gibt man zuerst 2,6-Lutidin (4,50 ml;
39 mMol) und anschließend tropfenweise tert.-Butyldimethylsilyltriflat
(7,8 ml; 34 mMol), rührt die Mischung bei 5°C 1 Stunde, wäscht dann mit 1N wässriger HCl,
Wasser, 1M wässriger NaHCOo und Kochsalzlösung. Die
erhaltene organische Phase trocknet man über MgSO., verdünnt
mit einem gleichen Volumen einer Mischung Ether-Petrolether (1:2) und behandelt mit Aktivkohle. Den nach
Abziehen des Lösungsmittels erhaltenen festen Rückstand löst man in heißem Hexan und läßt zur Kristallisierung
stehen, wobei man 5,35 g der Titelverbindung erhält. Die Mutterflüssigkeit konzentriert man, behandelt mit
Aktivkohle und läßt zur Kristallisation in der Kälte (5°C) stehen. Man erhält 1,28 g. Man vereint die beiden
gewonnenen Produkte und erhält das geschützte Hydroxyderivat (6,63 g; 15,7 mMol, Ausbeute 80,6%),
Schmp: 116 - 117°C (MeOH);
1H-NMR (CDCl3)O:
5,53 (1H, s, H-5), 4,27 (1H, q, J=6 Hz, H-11), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s,
CH3), 1,28 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3),
0,91 (9H, s, tert.-Butyl), 0,09 (3H, s, CH3) und 0,07 (3H, s, CH3);
IR (CH2Cl2)
max
[α]
Analyse für
berechnet: gefunden:
1785 (s, β-Lactam C=O), 1700 (s, Lacton C=O) und 1635 cm (m,
Olefin);
+ 11 9,6° (c, 0,14 MeOH)
| C | ,60 | 6 | H | 3 | N |
| 45 | ,38 | 6 | ,45 | 3 | ,32 |
| 46 | ,02 | ,23 | |||
D. Anhydro-6α-[(11R)-(tert.-butyldimethylsilyoxy)ethyl]
penicillin
SiO
Zu einer Lösung von Anhydro-6a-brom-6ß-[(11R)-(tert.-butyldimethylsilyloxy)ethyl]penicillin
(1,00 g; 2,38 mMol) in einer 25%-igen Mischung von THF-MeOH
(25 ml), die auf -45°C gekühlt ist, gibt man 10 g Zn (Ag)*. Die Mischung rührt man, bis das gesamte
Ausgangsmaterial aufgebraucht ist (Dünnschichtplatte (TLC); Rf 0,4; 2 % CH3CNZCH3Cl2) und filtriert dann
3-2"
10
durch ein CELITE-Kissen in eine kalte 1M wässrige
NH-Cl-Lösung. Man schüttelt die beiden Phasen, trennt sie und extrahiert die wässrige Phase mit
dreimal 10 ml Ether. Die organischenPhasei vereinigt
man und wäscht nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser, ein 1M wässriger NaHCO3, Kochsalzlösung und
trocknet über MgSO4. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das im Vakuum kristallisiert
(815 mg; 2,38 mMol; Ausbeute 99,6%).
15 20
Die HPLC-Analyse des Feststoffs ergab folgendes Verhältnis: Ausgangsmaterial 0,70 %; cis-Isomer
2,51 % und Titelverbindung 96,79 %; Schmp.: 56 57°C (MeOH);
1H-NMR(CDCl3)O: 5,29 (1H, d, J=1,8, H-5), 4,34 (1H,
dg, J=6,3, J=3,5 Hz, H-T), 3,52
(1H, dd, J=3,5 Hz, J=1,8 Hz, H-6),
2,17 (3H, s, CH3), 2,08 (3H,s, CH3),
1,25 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3), 0,89
(9H, s, tert.-Butyl) und 0,09 ppm
(6H, S, CH3);
IR (CH2Cl2)
[α]
22
1775 (s, ß-Lactam C=O), 1695 (s, Lacton C=O) und 1635 cm (m, Olefin)
+ 42,8 (c 0,114; MeOH)
| Analyse für C16H, | ,7NO3S | o X * | H | ,24 | 4 | N | 9 | S |
| C | 8 | ,82 | 4 | ,09 | 9 | ,38 | ||
| berechnet: | 56 | ,10 | 7 | ,07 | ,04 | |||
| gefunden: | 56 | ,65 | ||||||
Das entsprechende 6-3-(11R)-Isomer isoliert man als
öl:
1H-NMR(CDCl3)O:
IR
r τ
[a]D :
max 5,35 (1H, d, J=4,6, H-5), 4,31 (1H,
dq, J=6,0, J=9,4, H-11), 3,83 (1H,
dd, J=4,6, J=9,4, H-6), 2,18 (3H, S1
CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,23 (3H,
d, J=6,0, CH3), 0,89 (9H, s, tert.-Butyl),
0,10 (3H, s, CH3) und 0,06 ppm (3H, s, CH3) ;
1785 (s, ß-Lactam C=O), 1695 (s, Lacton C=O) und 1635 cm (m,
Olefin);
+ 171,2° (c 0,084, MeOH).
* Das Zink-Silberpaar stellt man her aus 1 Teil
Silberacetat und 11,7 Teilen Zn.
Silberacetat und 11,7 Teilen Zn.
E. α-[(3R)-[(1·R)-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-(4R)-acetoxy-2-azetidinon-i-ylj-β-methylcrotonsäure
OSi
X-
OAc
R R
CO2H
Eine Lösung von Anhydro-6a-[(11R)-(tert.-butyldimethylsilyloxy)ethyl]penicillin
(5,00 g; 14,6 mMol) in 75 ml Essigsäure behandelt man bei 22°C mit Quecksilberacetat
(14, g, 44 mMol) und rührt 24 Stunden. Zu der Mischung gibt man weiteres Quecksilberacetat (9,3 g;
29 mMol) und rührt weitere 24 Stunden. Die Reaktionsmischung filtriert man durch ein CELITE -Kissen, wäscht
den Feststoff mit Essigsäure, verdünnt das Filtrat mit 150 ml Wasser und extrahiert mit fünfmal 40 ml Ether.
Die organischen Extrakte vereinigt man, wäscht dreimal mit 40 ml wässriger Kochsalzlösung, trocknet über MgSO.
und behandelt mit Aktivkohle. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das im Vakuum kristallisiert
(5,33 g ; 13,8 mMol, Ausbeute 95 %), Schmp. 119 - 1200C
(CH9C19 /Petrolether , 9/1) ;
1H-NMR (CDCl3)O: 6,32 (1H, d, J=1,4, H-4), 4,24 (1H,
Zentrum von 5 Linien, J=6,0, H-11), 3,20 (1H, dd, J=1,4, J=5,8, H-3),
2,24 (3H, s, CH3), 2,05 (3H, s, CH3CO2),
1,97 (3H, s, CH3), 1,29 (3H, d,
J=6,3, CH3), 0,86 (9H, s, tert.-Butyl),
0,08 (3H, s, CH3) und 0,05 ppm (3H, s, CH3) ;
IR (CH9Cl9) vm : 1770 (s, β-Lactam C=O), 1745 (m,
CH3 C=O), 1690 (m, CO2H) und 1620 cm
(w, Olefin);
[a]D + 18,9° (c 0,088; MeOH)
5ο
Analyse für C H_.NOgSi:
berechnet: gefunden:
| C | 8 | H | 3 | N | |
| 56 | ,07 | 8 | ,10 | 3 | ,63 |
| 56 | ,00 | ,25 | ,73 | ||
F. (4R)-Acetoxy-{3R) -[(1'R) -(tert.-butyldimethylsily1-oxy)ethyl]-2-azetidinon
CO2CO2Et
Zu einer Lösung von a-(3R) -[(11R)-(tert.-butyldimethylsilyloxy)
ethyl]-(4R) -acetoxy-2-azetidinon-1-yl]-ßmethy!crotonsäure
(2,0 g; 5,2 inMol) in 30 ml CH2Cl2
gibt man bei -15°C (Eis/MeOH-Bad) EEDQ (1,63 g; 6,20 mMol) entfernt das Kühlbad und rührt die
Reaktionsmischung 18 Stunden bei 22°C. Diese wäscht man nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser,
1M wässriger NaHCOo, Kochsalzlösung und trocknet über MgSO4. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man
ein gemischtes Anhydrid (2,14 g, Ausbeute (93,3 %) als Carbonsäure-geschütztes Derivat.
1H-NMR (CDCl3)O: 6,23 (1H,d, J=1,4, H-4), 4,32 (2H,
q, J=7,1, CH2CH3), 4,05 - 4,39 (1H,
m, J=6,1, H-11), 3,23 (1H, dd, J=1,4,
J=6,1, H-3), 2,25 (3H, s, CH3), 2,06 (3H, s, CH3CO), 1,17 (3H, s, CH3)
1,35 (3H, t, J=7,1, CH3CH2), 1,29
(3H, d, J=6,1, CH3), 0,86 (9H, s,
tert.-Butyl), 0,08 (3H, s, CH3) und 0,05 ppm (3H, s, CH3);
IR (CH0Cl0) ν : 1800 (s, gemischtes Anyhdrid),
Δ δ max
1775 (s, ß-Lactam C=O), 1750 (s, Acetat C=O) und 1625 cm (w, Olefin);
°as so erhaltene gemischte Anhydrid (2,10 g; 4,76 mMol)
löst man in 30 ml CH2Cl2,das auf -78°C gekühlt (Aceton/
Trockeneisbad) ist, und führt eine Ozonolyse durch, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden ist
(1,5h). Die kalte Lösung (-780C) des Ozonids reduziert man mit 6 ml (CH^)0S und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann gibt man 30 ml Methanol und anschließend 1,2 ml 2,6-Lutidin zu. Die Mischung rührt
man 2 Stunden bei 22°C, verdünnt mit Ether, wäscht mit 1N wässriger HCl, Wasser, 1M wässriger NaHCO3, Kochsalzlösung
und trocknet über MgSO.. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung (1,31 g;
4,56 mMol, Ausbeute 95 %) als weißen Feststoff, Schmp: 104 - 106°C Ether/Petrolether: 1/1 (Literatur*
Schmp 104 - 1060C);
[αϊ0 22: + 47,4° (C 0,136, CHCl3)
(Literatur* [a]D + 48,8° (c 0,41, CHCL3)],
10 *
Chem. Pharm. Bull (Tokyo 29, 2899 (1981).
6a-Brom-6ß-(1'R)-hydroxyethyl]anhydropenicillin und
6a-Brom-6ß-[(11R)-t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydropenicillin;
es wird die Aldolkondensationsreaktion bei einer verhä1tnismäßig hohen Temperatur (-20 C) beschrieben
1) CH-,MgBr 3
2)
CH3CHO -20°
TfOSi-I-CH9Cl9
Reagentien:
351225Q
Anhydropenicillin CH ,.MgBr
CH3CHO
THF
10,23 g (0,03 MoI)
12,21 ml (0,0348 Mol, 16% Überschuß, 2,85M-Lösung in Ether,
Aldrich)
6,6 g = 8,4 ml (0,15 Mol, d. 0,788, Aldrich)
150 ml (über Molekularsieb getrocknet)
TfOSi-
11,54 g = 10,02 ml (0,0436 Mol, d. 1 ,151 destill.)
2,6-Lutidin
CH9Cl9
6,42 g 5 6,98 ml (0,06 Mol, d. 0,92, Aldrich)
100 ml (über Molekularsieb getrocknet)
Verfahren:
Zu einer Lösung von Anhydro-6,6-dibrompenicillin (10,23 g)
in 150 ml trockenem THF (auf"-200C gekühlt) gibt man
tropfenweise während eines Zeitraumes von 10 Minuten 12,21 ml Methylmagnesiumbromid, wobei man die Temperatur
35 bei -15°^ -200C hält. Die erhaltene Lösung rührt man
10 Minuten bei -20° und gibt dann 8,4 ml Acetaldehyd,
am Anfang tropfenweise, während eines Zeitraumes von 5 Minuten zu, wobei man die Temperatur bei -15° r*>
-200C hält. Die Lösung rührt man 15 Minuten bei -200C. Zu der
Reaktionsmischung gibt man 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließend 80 ml Wasser.
Die Mischung extrahiert man dann mit Ethylacetat (150 ml, 50 ml), wäscht den Ethylacetatextrakt mit Kochsalzlösung
(2 χ 100 ml jeweils), trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt zu einem Öl (8,9 g; 97 %) ein.
Nach HPLC -Analyse: 92 % cis-Isomer, kein trans-Isomer,
8 % Unreinheiten.
* Säule: μ Porasil (Waters)
Lösungsmittel: 3 % CH3CN/CH2C12
Fluß: 90 ml/h
Detektion uv 275 nm
Verzögerung: 0,2
Obiges rohes Öl löst man in 100 ml trockenem CH2Cl2
(auf 00C gekühlt), gibt 6,98 ml 2,6-Lutidin und anschließend
tropfenweise t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat
(10,02 ml) während eines Zeitraumes von 20 Minuten zu, wobei man die Temperatur bei 0 bis 5°C
hält. Die erhaltene Lösung rührt man 1 Stunde bei 0 bis 5°C. Dunnschichtchromatographisch (Silika, Ether-Petrolether
1:1, I~) stellt man das Ende der Umsetzung fest. Die Reaktionsmischung wäscht man mit 1N HCl (100 ml) ,
gesättigter NaHCO3 (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml)
und trocknet über wasserfreiem Na3SO4 und engt zu einem
dunklen Öl ein, das sich teilweise verfestigt. Dieses
" 351"22SO
öl löst man in warmen Petrolether, behandelt mit Kohle
und engt zur Trockne ein (14 g). Diesen rohen Feststoff löst man wiederum in 70 ml warmen Isopropanol, verdünnt
mit 35 ml Wasser, während die Lösung warm ist, kühlt
auf 00C und filtriert. Den Kuchen wäscht man mit Isopropanol/H^O 2:1 und trocknet im Vakuum-Exsikkator.
Ausbeute 7,0 g (55,5 % über 2 Stufen).
auf 00C und filtriert. Den Kuchen wäscht man mit Isopropanol/H^O 2:1 und trocknet im Vakuum-Exsikkator.
Ausbeute 7,0 g (55,5 % über 2 Stufen).
15 Beispiel 3
6a-Brom-6ß-[(11R) -(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydro -
penicillin/
es wird die Verwendung von CHoMgCl als Grignard Reagenz
beschrieben
1) CH^MgCl
2) CH3CHO
THF -45° bis -40(
TfOSi 4-
2,6-Lutidin Toluol
-T SiO • I
Br
R Rl
Reagentien:
Verfahren:
SG
Anhydropenicillin
CH3MgCl 10
CH3CHO THF
2,6-Lutidin
34,1 g (0,1 MoI)
39,6 ml (0,116 Mol, 16 % Überschuß, 2,9 M-Lösung in THF)
28 ml = 22 g (0,5 Mol, d. 0,788)
350 ml (über Molekularsieb getrocknet)
23,3 ml = 21,4 g (0,2 Mol, d. 0,02, über KOH getrocknet)
TfOSi
Toluol
32 g = 27,6 ml (0,12 Mol, d. 1,151)
800 ml
Eine Lösung von Anyhdro-6,6-dibrompenicillin (34,1 g)
in 350 ml kühlt man auf -45°, gibt während eines Zeitraumes von 20 Minuten tropfenweise 39,6 ml Methylmagnesiumchlorid
zu, wobei man die Temperatur unter -40° hält, rührt die erhaltene Lösung 10 Minuten bei -45° *** -40°
und gibt während 5 Minuten 28 ml Acetaldehyd, am Anfang tropfenweise, zu, wobei man die Temperatur unter -30
hält. Die Lösung rührt man 15 Minuten bei -40 , gibt zu dieser Reaktionsmischung 35 ml einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung und anschließend 400 ml Wasser,
extrahiert die Mischung mit Toluol (350 ml und 150 ml) wäscht den Toluolextrakt mit Kochsalzlösung ( 2 χ 300 ml),
trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt das Volumen auf *" 100 ml ein. Zu der konzentrierten Lösung
gibt man 300 ml Toluol und engt weiter auf ~ 300 ml ein.
Die Toluollösung kühlt man auf 0° und gibt 23,3 ml 2,6-Lutidin und anschließend tropfenweise während
15 Minuten 27,6 ml Triflat zu, wobei man die Temperatur bei 0 bis 5° hält. Die erhaltene Lösung rührt man 1 Stunde'
bei 0°. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man 250 ml Wasser und stellt den pH mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
( ^ 8ml) auf 2,5 bis 5,0 ein. Die organische Schicht trennt man ab, wäscht die organische Schicht mit
250 ml Wasser und stellt den pH mit 1% Natriumhydroxyd
(^10ml) auf 8,0 ein. Die organische Schicht wäscht man
zweimal mit 250 ml Kochsalzlösung, behandelt mit 15g Kohle und engt auf ^ 50 ml ein. Zu diesem Konzentrat
gibt man 200 ml Isopropanol und tropfenweise 100 ml Wasser, wobei man rührt. 100 ml des Lösungsmittels entfernt
man bei vermindertem Druck, wobei man eine Aufschlämmung erhält, die man auf 0° kühlt, 0,5 Stunden
rührt und filtriert. Den Kuchen wäscht man mit eiskaltem Isopropanol/Wasser 2:1 (80 ml) und trocknet im Vakuum-Exsikkator.
Ausbeute 29,0 g (69 %), Schmp. 95 - 100°.
Das Rohprodukt kristallisiert man wie folgt um. Man löst in 150 ml Toluol, behandelt mit Kohle , engt
soweit ein wie möglich, gibt 200 ml Isopropanol und anschließend tropfenweise 100 ml Wasser zu, wobei man mit
Eis kühlt und rührt, filtriert das präzipitierte Produkt ab, wäscht es mit eiskaltem Isopropanol/Wasser 2:1 und
SS
trocknet im Vakuum Exsikkator. Ausbeute 21,0 g (50 %), Schmp.: 104 - 108°.
| 1HPLC*: | 92 %-ige Reinheit, kein trans-Is | Porasil (Waters) |
| * | Säule: | ί 3 % CH3CN/CH2C12 |
| Lösungsmittel: | 90 ml/h | |
| Fluß: | uv 275 nm | |
| Detektion: | 0,2 | |
| Verzögerung: |
'TLC: Silikagel, Ether-Petrolether 1:1, I.
6α-(1'R) -(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydropenicillin
es wird die Reduktion mit Zink/Essigsäure beschrieben
4-SiO
Zn/CH3COOH
CH3OH
-20°bis -15°
-20°bis -15°
Ti Rf
5 Reagentien:
Anyhdropenicillin Zinkstaub 10 Essigsäure
CH3OH
42,0 g (071 Mol)
42,0 g (0,65 Mol, Anachemia)
11 ml = 11 ,54 g (0,19 Mol,
d. 1 ,049, Eisessig)
1000 ml
Verfahren:
In einen 21 3-Halskolben, der mit einem mechanischen
Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Stickstoffeinlaß und -auslaßröhrchen ausgestattet
ist, suspendiert man 42 g Anhydro-6a-brom-6ß-[(11R) hydroxyethyl]penicillin
in 100 ml Methanol. Die Reaktionsmischung kühlt man auf -20°, gibt 42 g Zinkstaub
und anschließend langsam 11 ml Essigsäure zu, rührt die erhaltene Mischung 0,5 h bei -25 ^ -15° (Dünnschichtchromatogramm
(Silika, Ether-Petrolether 1:3, Ip oder Molybdatlösung) zeigt Beendigung der Umsetzung),
filtriert die Reaktionsmischung durch ein Celite kissen in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) und wäscht
das Celitekissen mit Methylenchlorid. Das Filtrat verdünnt man mit 500 ml Wasser und extrahiert mit
Methylenchlorid (1000 ml und 500 ml). Den Methylenextrakt wäscht man mit Kochsalzlösung (1000 ml) , trocknet
über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt zu einem Öl (34 g, 100 % roh) ein, das teilweise kristallisiert.
Analyse: 83,3 % trans, 5,7 % eis, 11 % Unreinheiten.
5 Beispiel 5
Herstellung von Anhydro-βα- und 6ß-[(11R)-hydroxyethyl)
penicillin
H-
25
35
Eine kalte (Eis-Methanolbad)Lösung von Anhydro-6a-brom-6ß-[(11R)-hydroxyethyl]penicillin
(4,20 g; 13,7 mMol) in 40 ml Methanol behandelt man mit 4,2 g Zn (Ag) und rührt
15 Minuten. Man gibt weiteres Zn(Ag) (1,1 g) zu und rührt die Mischung 10 Minuten. Die kalte Suspension filtriert
man durch ein Celitekissen in konzentriertes wässriges
NH.C1. Den Rückstand wäscht man mit Ether und trennt die beiden Phasen. Die wässrige Phase extrahiert man mit
zweimal 20 ml Ether, vereinigt die Etherextrakte und wäscht sie nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser,
1M wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung und trocknet an-
schließend. Den nach Einengen erhaltenen Rückstand verreibt man mit einer kalten Mischung Petrolether/Ether
9/1, wobei man das 6a-Isomer (1,3 g; 5,7 mMol; Ausbeute 42%)+ als weißen Feststoff erhält, Schmp. 173 - 174°C
(CH2C1/Ether: 2/8);
10
10
1H-NMR(CDCl3)O: 5,28 (1H, d, J=1,7, H-5), 4,35 (1H,
Quintett J=6,2, H-11), 3,57 (1H, dd,
J=6,2, J=1,7, H-6) 2,19 (3H, s, CH3),,
2,11 (3H, s, CH3), 1,72 (1H, bs, OH)
und 1,40 ppm (3H, d, J=6,3, CH3);
IR(CH0Cl0) νΜ= : 3500 (w, GH), 1775 (s,· β -Lactam C=O) ,
1695 (s, Lacton C=O) und 1635 cm (m,
Olefin);
20
20
Analyse für C H13NO3S
C HN
berechnet: 2° gefunden:
Die kalte Ether/Petrolether : 1/9 Mischung engt man ein und trennt das reine 6ß-Isomer mittels präparativer
Dünnschichtchromatographie (2 % CH,CN/CHOC1_) ab.
3 2 2
| 52 | ,84 | 5 | ,76 | 6 | ,16 |
| 52 | ,86 | 5 | ,72 | 6 | ,08 |
H-NMR(CDCl3)O: 5,40 (1H, d, J=4,6, H-5), 4,36 (1H, dq,
J=6,1, J=9,0, H-11), 3,74 (1H, dd, J=9,0,
J=4,6, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,25 -
1,90 (1H, bs, OH), 2,09 (3H, s, CH.) und
J
1,27 ppm (3H, d, J=6,0, CH-);
IR(CH9Cl0)Vn: 3580 (w, OH), 1770 (s, β-Lactam C=O),
1700 (s, Lacton C=O) und 1640 cm (m, Olefin)
Reaktionsbedingungen nicht optimiert; wiederholt man die Umsetzung bei -50 C, erhält man das 6a-Isomer in
einer Ausbeute von 56,6 %.
Claims (9)
- M/26Patentansprüche1 . Verbindungen der allgemeinen Formel (II)OR1X HR RIIworinX ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Phenyl-selenogruppe bedeutet undR1 ein Wasserstoffatorn oder eine übliche Hydroxyschutzgruppe darstellt.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ha)Ha3S12250worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Hb)OR"HbworinR" eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutung besitzt.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der folgenden allgemeinen Formel:N/worinR1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
- 5 5. Verbindung nach Anspruch 4 der folgenden Formel:
- 6. Verbindungen nach Anspruch 4 der folgenden allgemeinen Formel:OR"worin R" eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 6, worin R1 bzw. R" eine sperrige Triorganosilyl-Schutzgruppe bedeuten
- 8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R1 bzw. R" eine t-Butyldimethylsilyl-, Triisopropylsilyl- oder t-Butylphenylsilylgruppe bedeuten.5
- 9. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)H HS RIIIworin10.R1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet.Verbindung nach Anspruch 9 der folgenden Formel (lila)IHaVerbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel (HIb) 0R"TT TTH HS RlIHbworinR" eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet.12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R" eine sperrige Triorgano-silyl-Schutzgruppe bedeutet.13. Verbindungen nach Anspruch 12, worin R" eine t-Butyldimethylsilyl-, Triisopropylsilyl- oder t-Butyldiphenylsilyl-Gruppe bedeutet.14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IUb) gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,daß mana) ein 6,6-disubstituiertes Anhydropenicillin der allgemeinen Formel (V)worxnX und Y unabhängig voneinander ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Phenylselonogruppe bedeuten, mit einem Grignard Reagenz der allgemeinen Formel R1MgX oder einer Organo!ithiumverbindung der all-gemeinen Formel R.Li, worin R1 eine (niedrig)-Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis -78 0C umsetzt und anschließend Acetaldehyd zugibt, wobei man ausschließlich das cis-Isomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ha)(Ha)worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhält,b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (lib)OR"(lib)worin R" eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, überführt , undc) eine Verbindung der allgemeinen Formel (lib) in einem inerten Lösungsmittel reduziert und ein so hergestelltes 5 ,6-trans-Isaner einer Verbindung der allgemeinen Formel (HIb)OR"IIIworin R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, isoliert.15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (lib) überführt, worin R" eine sperrige Triorganosilyl-Hydroxyschutzgruppe bedeutet.16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 9 mit der allgemeinen Formel (III), dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein 6,6-disubstituiertes Anhydropenicillin der allgemeinen Formel (V)worinX und Y unabhängig voneinander ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Phenylselonogruppe bedeuten, mit einem Grignard Reagenz der allgemeinen Formel R1MgX oder einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel R-Li, worin R- eine (niedrig)-Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten organische^ wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis t78°C umsetzt und anschließend Acetaldehyd zugibt, wobei man ausschließlich das cis-Isomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ha)(Ha)worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhält,b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) in einem inerten Lösungsmittel reduziert und das so hergestellte 5,6 trans-Isomer ^e*1 Verbindung der Formel (IHa)III aisoliert, und gewünschtenfallsc) die Verbindung der Formel (lila) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (HIb)
OR"H HS RIHbworin R" eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet, überführt.17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel (Ua), dadurch gekennzeichnet, daß manein 6,6-disubstituiertes Anhydropenicillin der allgemeinen Formel (V)(V)worinX und Y unabhängig voneinander ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Phenylselenogruppe bedeuten, mit einem Grignard Reagenz der allgemeinen Formel R1MgX oder einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel R^Li, worin R1 eine (niedrig)-Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt,in einem inerten organischen wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis -78°C umsetzt und anschließend Acetaldehyd zugibt, wobei man ausschließlich das (8R)-Hydroxyethyl-cis-Isomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ha)(Ha)worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhält,18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der folgenden FormelnBrBroderBreinsetzt.19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung 6,6-Dibromanhydropenicillin einsetzt.20. Verfahren nach Anspruch 17, 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Grignard Reagenz CH^MgBr oder CH3MgCl einsetzt.21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,6-Dibromanhydropenicillin in einem inerten organischen Lösungsmittel mit etwa einem Moläquivalent Methylmagnesiumchlorid bei einer Temperatur von etwa -45°C bis -4O0C umsetzt und anschließend einen molaren Überschuß Acetaldehyd zugibt.22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,6-Dibromanhydropenicillin in einem inerten organischen Lösungsmittel mit etwa einem Moläquivalent Methylmagnesiumbromid bei einer Temperatur von etwa -200C umsetzt und anschließend einen molaren Überschuß Acetaldehyd zugibt.23Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel (lib), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ha)worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt in eine entsprechende Verbindung überführt, worin die Hydroxygruppe durch eine übliche Hydroxyschutzgruppe geschützt ist.24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (Hb)OR"worin R" eine sperrige Triorganosilyl-Hydroxyschutzgruppe ist, überführt.25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxyschutzgruppe eine Triisopropylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- oder t-Butyldiphenylsilyl-Gruppe einsetzt.26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelOHin einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -400C bis Raumtemperatur in5 Gegenwart einer Base mit einem sperrigen Triorganosilylierungsmittel umsetzt.27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,daß man die Umsetzung mit t-Butyldimethylsilyltriflat, 10 t-Butyldiphenylsilyltriflat oder Triisopropylsilyltriflat in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform Toluol und/oder Dietyhlether und in Gegenwart einer organischen Base durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/597,765 US4596677A (en) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Anhydropenicillin intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3512250A1 true DE3512250A1 (de) | 1985-10-17 |
Family
ID=24392838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19853512250 Ceased DE3512250A1 (de) | 1984-04-06 | 1985-04-03 | Anhydropenicillin-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4596677A (de) |
| JP (2) | JPS6117586A (de) |
| KR (1) | KR920006919B1 (de) |
| AR (1) | AR241139A1 (de) |
| AT (1) | AT388556B (de) |
| AU (1) | AU580043B2 (de) |
| BE (1) | BE902133A (de) |
| CA (1) | CA1261318A (de) |
| CH (1) | CH665420A5 (de) |
| CS (1) | CS253724B2 (de) |
| CY (1) | CY1572A (de) |
| DD (1) | DD232132A5 (de) |
| DE (1) | DE3512250A1 (de) |
| DK (1) | DK156085A (de) |
| ES (1) | ES8702422A1 (de) |
| FI (1) | FI86852C (de) |
| FR (1) | FR2562541B1 (de) |
| GB (1) | GB2156814B (de) |
| GR (1) | GR850879B (de) |
| HK (1) | HK106090A (de) |
| HU (2) | HU193959B (de) |
| IE (1) | IE58409B1 (de) |
| IL (1) | IL74799A (de) |
| IT (1) | IT1190351B (de) |
| LU (1) | LU85841A1 (de) |
| NL (1) | NL8500986A (de) |
| NO (2) | NO164902C (de) |
| NZ (1) | NZ211457A (de) |
| OA (1) | OA07984A (de) |
| PT (1) | PT80235B (de) |
| SE (3) | SE466201B (de) |
| SG (1) | SG91090G (de) |
| SU (2) | SU1400504A3 (de) |
| YU (3) | YU45918B (de) |
| ZA (1) | ZA852237B (de) |
| ZW (1) | ZW5585A1 (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU601180B2 (en) * | 1986-04-30 | 1990-09-06 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin -2- one derivatives |
| US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
| US4948885A (en) * | 1986-07-21 | 1990-08-14 | Schering-Plough Corp. | Synthesis of azetidinones |
| US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
| US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
| US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
| EP0290385B1 (de) * | 1987-05-04 | 1992-10-21 | Ciba-Geigy Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen |
| US5274188A (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| KR100759640B1 (ko) * | 2003-09-03 | 2007-09-17 | 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 | 페니실란산 화합물의 제조 방법 |
| KR101491868B1 (ko) * | 2007-03-09 | 2015-02-09 | 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 | ６-히드록시에틸페남 화합물의 제조 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311638A (en) * | 1961-08-16 | 1967-03-28 | Bristol Myers Co | Anhydropenicillins |
| US3950352A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-13 | Queen's University | 2,2-Dimethyl-3R-carboxy-6S-phenyl(or phenoxy)acetamido-1-oxa-4-aza-5R-bicyclo[3,2,0]heptan-7-one and processes for their production |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4356120A (en) * | 1979-07-23 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | 3-(1-Hydroxyethyl)-4-(but-2-ene)-azetidin-2-one and derivatives |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
-
1984
- 1984-04-06 US US06/597,765 patent/US4596677A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-03-15 NZ NZ211457A patent/NZ211457A/xx unknown
- 1985-03-22 CA CA000477210A patent/CA1261318A/en not_active Expired
- 1985-03-22 FR FR8504289A patent/FR2562541B1/fr not_active Expired
- 1985-03-25 ZW ZW55/85A patent/ZW5585A1/xx unknown
- 1985-03-25 ZA ZA852237A patent/ZA852237B/xx unknown
- 1985-03-25 AR AR299861A patent/AR241139A1/es active
- 1985-04-01 NO NO851310A patent/NO164902C/no unknown
- 1985-04-02 FI FI851324A patent/FI86852C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 DD DD85274771A patent/DD232132A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 ES ES541866A patent/ES8702422A1/es not_active Expired
- 1985-04-03 IL IL74799A patent/IL74799A/xx unknown
- 1985-04-03 DE DE19853512250 patent/DE3512250A1/de not_active Ceased
- 1985-04-03 DK DK156085A patent/DK156085A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 NL NL8500986A patent/NL8500986A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 SE SE8501679A patent/SE466201B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 IE IE86785A patent/IE58409B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 CH CH1496/85A patent/CH665420A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 PT PT80235A patent/PT80235B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 KR KR1019850002256A patent/KR920006919B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 AU AU40864/85A patent/AU580043B2/en not_active Ceased
- 1985-04-04 CS CS852529A patent/CS253724B2/cs unknown
- 1985-04-04 JP JP60071880A patent/JPS6117586A/ja active Granted
- 1985-04-04 GB GB08508847A patent/GB2156814B/en not_active Expired
- 1985-04-04 OA OA58560A patent/OA07984A/xx unknown
- 1985-04-05 LU LU85841A patent/LU85841A1/fr unknown
- 1985-04-05 AT AT0104285A patent/AT388556B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 IT IT20246/85A patent/IT1190351B/it active
- 1985-04-05 HU HU851289A patent/HU193959B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 YU YU57185A patent/YU45918B/sh unknown
- 1985-04-05 SU SU853873602A patent/SU1400504A3/ru active
- 1985-04-05 HU HU86107A patent/HU194250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 BE BE0/214802A patent/BE902133A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-08 GR GR850879A patent/GR850879B/el unknown
- 1985-10-04 JP JP60221720A patent/JPS61171485A/ja active Granted
-
1986
- 1986-01-13 US US06/818,145 patent/US4639335A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-30 NO NO86860326A patent/NO166132C/no unknown
- 1986-06-13 SU SU864027635A patent/SU1435154A3/ru active
-
1987
- 1987-07-17 YU YU134587A patent/YU46060B/sh unknown
- 1987-07-17 YU YU134487A patent/YU46059B/sh unknown
-
1990
- 1990-03-06 SE SE9000790A patent/SE9000790L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-03-06 SE SE9000791A patent/SE9000791L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-11-09 SG SG910/90A patent/SG91090G/en unknown
- 1990-12-13 HK HK1060/90A patent/HK106090A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1572A patent/CY1572A/xx unknown
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Chem. Pharm. Bull. 29(1981), 2899-2909 * |
| J. Chem. Soc. (C)1969, 2123-2127 * |
| J. Org. Chem. 42(1977), 2960-2965 * |
| Tetrahedron Letters 23(1982), 4021-4024 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3512250A1 (de) | Anhydropenicillin-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| EP1648894A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oh-geschützten [4-(2,6-diamino-9h- purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-derivaten | |
| EP0167154B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethylazetizin-2-on Derivaten | |
| US4508649A (en) | Process for preparing optically active penems | |
| EP0749438A1 (de) | Neue silylverbindungen und ihre verwendung | |
| DE3344317C2 (de) | ||
| EP0224059B1 (de) | Azetidinonderivat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| AT393838B (de) | Stereogesteuertes verfahren zur herstellung von neuen penem-verbindungen | |
| US4767853A (en) | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof | |
| DE3408196C2 (de) | ||
| EP0270481B1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbacyclin-Zwischenprodukten | |
| EP0223397B1 (de) | Verfahren für 2-(1-Oxo-3-thiolanyl)-2-penemantibiotika | |
| US5053502A (en) | Anhydro penicillin derivatives | |
| US4948885A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| US5075438A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| DE69432777T2 (de) | Verfahren zur synthese von 4-substituierten azetidinon-derivaten | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| JP2965580B2 (ja) | ホモスタチン誘導体 | |
| US4876338A (en) | Synthesis of azetidinones using CuCl | |
| DD299304A5 (de) | Verfahren zur herstellung von penem-verbindungen | |
| JPS62158277A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| DE3210092A1 (de) | Verfahren zur umwandlung eines optisch aktiven oder razemischen alkohols | |
| JPH0256349B2 (de) | ||
| EP0367722A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Acyloxyazetidinonen | |
| CS253738B2 (cs) | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIP |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07D499/86 |
|
| 8131 | Rejection |