CS253724B2 - Process for the stereospecific controlled preparation of derivates of penicillanic acid - Google Patents
Process for the stereospecific controlled preparation of derivates of penicillanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS253724B2 CS253724B2 CS852529A CS252985A CS253724B2 CS 253724 B2 CS253724 B2 CS 253724B2 CS 852529 A CS852529 A CS 852529A CS 252985 A CS252985 A CS 252985A CS 253724 B2 CS253724 B2 CS 253724B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- solution
- singlet
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 abstract description 11
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- -1 6,6-dibromopenicillanic acid methyl ester Chemical class 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N silver zinc Chemical compound [Zn].[Ag] BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical group CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001239379 Calophysus macropterus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;magnesium Chemical compound [Mg]C GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N (2-oxoazetidin-1-yl) acetate Chemical class CC(=O)ON1CCC1=O FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical group C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical group [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
(54) Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny i
Vynález te týká nového ttereosppcčficky řízeného způsobu výroby penicilioových derivátů použitelných pro výrobu klíčového eeezproduktu používaného při syntéze karbapeneeových a penemových annibiotik.
Tímto meeiproduktee je azeti-dincn obecného vzorce I
(I) ve kterém r představuje běžnou chránící skupinu hydroxylové funkce, definovanou níže a kde abscoutní konfigurace na uhlících v polohách 1, 3 a 4 jsou R, R a R. Meeiprodukty obecného vzorce I, které jsou o sobě známé, jsou klíčovými eeežprocdukty při syntéze karbapenemových a penemových anitbictik obsahujících v poloze 6 karbapenemového nebo penemového jádra (R)-hydroxyethylový ^ЬьШuent a macících v polohách 5 resp. 6 abs^^utní konfiguraci R resp. S.
Široká paleta těchto sloučenin, včetně přírodního fe^en^^ího produktu známého pod názvem thierlheyyin, byla již popsána v patentové a vědecké jako látky vykaz^ici mimořádnou hniibahteciálií účinnost.
Pro přípravu shora uvedených penemových a karbapenemových antibiotik bylo již popsáno několik totálních syntéz, až dosud však byly tyto postupy z komerčního hlediska neusppoooivé vzhledem k nutnému velkému počtu reakčních stupňů a k potřebě dělení diastereomerních směsí vznikájících při těchto postupech.
Jedna z vhodných cest k syntéze karbapenemů shora popsaného typu spočívala v použití
6-amňooennicinonové kyseeiny (6-APA) jako výchozího maatelálu. 6-APA je dobře dostupná látka snadno získávaná frrarntičníai postupy. Hirai a spol. poppsují v Heterocycles 17, 201-207 (1982) způsob přeměny 6-APA na opticky aktivní 4-icetoxy-3-izetidinon vzorce
O
II OCCH3 který je možno známými postupy převést na biologicky aktivní penemy a karbapenemy. Při tomto způsobu se 6-APA přeměňuje na shora uvedený azetidinon podle následuuícího reakčního
6-APA
Br
CO2CH3
CRMgBr
CHgCHQ
-60 °C
si^ace
---------------------->.
HgíOCOCRR/CRCOOH
Zn
CH3QH/CH3CQQH
CO2CH3
Shora popsaný postup se realizuje tak, že se 6-APA esterifikuje na methylester, který se pak známými metodami, například metodami popsanými ve zveřejněné britské přihlášce vynálezu č, 2 045 755, převede na methylester 6,6-dibrompenicilanové kyseliny. Tento ester se hydroxyethyluje postupem založeným na výměně kov - halogen, popsaným v J. Org. Chem. 42, 2960-2965 (1977), za vzniku směsi cis- a trans-diastereomerů, kterou je možno, alespoň při práci v laboratorním měřítku, chromatograficky rozdělit a získat tak žádaný (R)-hydroxyethyl-cis-isomer. Tento isomer se silyluje terč.butyldimethylchlorsilanem na odpovídající meziprodukt s chráněnou hydroxylovou funkcí, který se pak podrobí reduktivní debromaci zinkem za vzniku směsi cis- a trans-(R)-hydroxyethylderivátů, z níž je možno oddělit žádaný trans-isomer.
Na hydroxyethylovaný ester penicilanové kyseliny se pak působí diacetoxyrtutí v kyselině octové, čímž se rozštěpí thiazolidinový kruh a vznikne intermediární 4-acetoxyazetidinon, z něhož se oxidací manganistanem draselným odštěpí beta-methylkrotonátový zbytek za vzniku žádaného intermediárního 4-acetoxyazetidinonu.
V Tetrahedron Letters 23 (39), 4021-4024 (1982) je uvedeno následující reakční schéma:
CO2CH2C6H5 (C6H5Se)
-^6H5Se
CH^MgBr ch3cho
-60 °C
tri-n-butylcínhydrid .------------------->
Podle tohoto postupu se výchozí esterifikováný diazopenicilin převede na benzyl-6,6-bis(fenylselenyl)penicilinát, který se hydroxyethyluj.e působením methylmagnesiumbromidu a acetalydehydu při teplotě -60 °C za vzniku směsi diastereomerů, z níž je možno izolovat žádaný cis-isomer.
Opticky aktivní 4-acetoxyazetidinon je možno použít při známých postupech к syntéze karbapenemových a penemových antibiotik. Tak například Tetrahedron Letters 23 (22), 2293-2296 (1982) popisuje konversi tohoto meziproduktu na thianamycin a Chem. Pharm. Bull. 29 (11), 3158-3172 (1981) popisuje použití tohoto meziproduktu к přípravě penemových antiobiotik.
I když shora popsané postupy jsou potenciálně použitelné pro syntézu (8R)-hydroxyethylpenemových a -karbapenemových antibiotik ve velkém měřítku, neprobíhají sterospecificky při aldolové kondenzaci a v redukčním stupni .
To znamená, že při hydroxyethyláci esterifikovaného dibrompenicilinu nebo bis(fenylselenyl)penicilinu a následující redukci získaných hydroxyethylovaných meziproduktů, jíž se odstraňuje brom nebo fenylselenová skupina, vzniká směs diastereomerů, kterou je nutno к získání žádaného opticky aktivního produktu dělit.
Toto dělení, zejména při práci ve větším měřítku, má za následek, že výše zníměné postupy jsou mnohem méně efektivní než by jinak mohly být.
Tyto nevýhody řeší zlepšený způsob podle vynálezu, který popisuje stereospecificky řízený způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny obecného vzorce Illb
(Illb) ve kterém
R představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a trórg^ano^jil^yO^v^é skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku.
vyzn^ču^í se tím, že se (a)
6,6-disubstituovaný anhhddrppnicCliu obecného vzorce V
X
(V) ve kterém na sobě znamennjí vždy atom chloru, bromu či jodu nebo fe^lselenoskupinu, nechá reagovat s čiuidnee vybraným ze skupiny zahrnnuící Grignardova činidla obecného vzorce R^MgX a organolithné sloučeniny obecného vzorce К2^3' V nichž R^ představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a X má shora uvedený význam, v bezvodém inertním organickém roz^uštědle při te^otě v rozmezí od 0 °C do -78 °C, načež se pak přidá acetalc^yd, za vzniku výlučně cis-iloenru obecného vzorce Ha
(Ha) ve kterém
X má . shora uvedený význam, (b) mmezprodukt obecného vzorce Ha se zavedením chránácí skupiny R převede na odpovídaící meezprodukt obecného vzorce Lib
0' (lib) mezžprodukt obecného vzorce lib se podrobí redukci v ^Lnert^nL· rozpouštědle ve kterém mají shora uvedený význam, (c) a takto vzniký 5,6-trans-isomer obecného vzorce Illb se izoluje.
Získané sloučeniny obecného vzorce Illb pak lze převést na žádané opticky aktivní meezprodukty obecného vzorce I tak, že se thiazolidinový kruh ve sloučenině obecného vzorce Illb rozštěpí za vzniku intermediárního acetoxyazeeidinoiu obecného vzorce IV i1 H OCCH3 (IV)
CO2H a tento meziprodukt obecného vzorce IV se oxiduje k odštěpení beta-methylkrotonátového zbytku a k vzniku žádaného opticky aktivního meeíproduktu obecného vzorce I.
Vynález přináší značné zlepšení známé metody převádění 6-aminopeeícilanové kyseliny na klíčový opticky aktivní intermediární acetoxyazzzidiiloi obecného vzorce I, který se používá k syntéze různých karbapenemových a penemových annibiotik, včetně širokospektrého karbapenemového annibiotika theenamycinu, odppvvdaaícího vzorci ,
OH
COOH
Jak již bylo uvedeno výše, zahhnují z dosavadního stavu techniky známé způsoby přípravy (8R)-hydroxyethyezieemvvých a -karbapenemových sloučenin vedoucí přes 6-aminopezUciaanovou kyselinou aldolovou kondenzační reakci sloužící k zavedení žádaného 6-hýarvxyzthylovéhv sufobsituentu.
Jeden z postupů uvedených v Heeratuře spočívá v přeměně 6-aminopeziciaanvvé kyseliny na 6-acceyldzeřvát a v nássedduící redukci tohoto derivátu na žádaný hydaovχeZhhlpezicilii (J. Am. Chem. Soc. 103, 6765-6767 (1988)).
Tezto redukčzí stupeň nezí ovšem itzrzvspezifický a žádaný optický isomer je nutno ze vzniklé siísí aίastezeoizrů odaaiit. Přímý hydroxyzthylace 6-halvgzzneziciiiiu, 6„6-dihalvgzzieziciliiu nebo 6,6-bis (feuyiieizzui)peziciiinu je popsána nappíklad v Chem. Pharm. БиИ.' 29 (10), 2899-2909 (1981), J. Org. Chem. 42, 2960-2965 1977), Hztzrocycles 17, 201-207 (1982) a Tetrahedron Letters 23 (39), 4021-4024 (1982), tento postup má však tu nevýhodu, že aldolová reakce probbhháící na iuterizaiSruíi pencHíu nezí itzrzvspezifickS a je nutno žádaný (8R)-harvxyethyliooizr separovat před provedením zbývvabcích stupňů syztézy.
Projednávaný vynález je založen na neočekávatelném zjištění, že atolová kondenzační reakce na určitých 6,6-aίijbitijvovarlých azhhУaroezicilizzch vede k výuučzému vzniku pouze jediného st.zrzvisoieru, tj. isomeru obecného vzorce Ha
(Ha) ve kterém
X znamená atom chloru, bromu či jodu nebo fenylselenoskupinu, který má žádané stereochemické uspořádání 5R,6R,8R.
Tato stlrlospplifická hydroxyethylace eliminuje nutnost separace stlrloSsomlrů po tomto reakčním stupni a ve spojení se stereoselektivním reduktivním odštěpením zbytku X za výhodných podmínek podle tohoto vynálezu značně zlepšuje pouuitelnost cesty probíhájící přes 6-aminoppencilanovou kysplinu k syntéze penemových a karbapenemových antibiotik.
Obpcné reakční schéma způsobu podle vynálezu, včetně přípravy výchozí látky a náslpdujícího zpracování výsledných látek na žádané sloučeniny obecného vzorce I je iuusrrováno následnicím postupem, v němž se jako výchozí maateiál používá ^e-dibrompninilin:
Br
NaNO2
Br
CO2H
SOCI,, pyridin (2)
CH3MgBr ch3cho redukce
si^lace
-*·
COOH (7)
N-ethoxykarbonnl-2-ethoxy-l,2(4)
HgíOCOCHj ch3cooh
------------:>
-dihydroch inooin
(8) oxidace
CO^CO^CjHg
Shora uvedený postup se provádí tak, že se 6-aminopenicilanová kyselina nejprve známým způsobem převede na intermediárnl 6,6-dihalognianhhУrroenicilii nebo 6,6^!^1;з(Епп^1 seleny 1)aihydrroenicilii obecného vzorce V
X
ve kterém
X a Y nezávisle na sobě znameenjí vždy chlor, brom, jod nebo fniylsnlenoskueiiu.
Meeiprodukty obecného vzorce V, které jsou výchozími látkami pro nový · , způsob podle vynálezu, jsou známé nebo se připravují známými metodami. Tyto meziprodukty je možno připravit převedením 6-APA na odpeoiíající 6,6-dihalognipenicijanovou kyselinu nebo 6,6-Ыз^ппу1зп1пnyl)peniciaanovou kyselinu, její přeměnou na halogenid kyseliny nebo na smíšený anhydrid, a reakcí tohoto halogenidu nebo anhydridu s terciráním aminem za vzniku anhhУrroeniciiinu.
Britský patentový spis č. 2 405 755A popisuje přípravu různých 6,6-rihalognneenicilanových kyssJ.in, jako 6,6-ribrommeeicilanové kyseliny, 6-cllor-6-jorennicilanoié kyseliny, 6-brom-6-jorpenicilanoié kyseliny a 6,6-rijoreenicijanoié kyseliny.
V Tetrahedron Letters 23 (39), 4021-4024 (1982) je popsána příprava 6,6-rihalogenpenicilinů. Konverse 6,6-dihalogenpenicilanoiých kyselin na odpeoiírjící anhhdrroeeiciliny je diskutována například v J. Chem. Soc. (C), 2123-2127 (1969), kde je konkrétně popsána příprava 6,r-di0roanhhydropnnicininu.
Ammeický patentový spis č. 3 311 638 popisuje obecné postupy pro přeměnu pennoU-inů na anhyУrroeniciiiny. Nejvýhodnějšími výchozími anhyУrroeenciliny pro práci způsobem podle vynálezu jsou 6,6-rihalogněanny’Уrroeniciiiěy, s výhodou 6,6-ribromaanhdrooeniciliě a 6-brom-6-joraěhydrroeniciliě, a nejvýhodnněi pak 6,6-ribromaanhdropeeněiliě.
, Výchozí aěhyУrooeenciliěy se podrobí aldolové kondenzační reakci za vzniku žádaných hdyroxyethylovaných meziproduktů obecného vzorce Ha
OH
ve · · kterém
X znamená chlor, brom, jod nebo fněylseleěosk-eiě-, nejvýhodnněi brom, a v nichž je absolutní konfigurace 5R, 6R, 8R.
Tato reakce představuje klíčový stupeň způsobu podle vynálezu, protože aldolovou kondenzací intermediárního aěhydrooenncCliě- vzniká výlučně žádaný opticky aktivní isomer, tj. stereoioomer s cis-uppořádáním na uhlících v polohách 5 a 6 a (8R)-hyrroxyethy0ovým substituentem v poloze 6.
Tato neočekávaně stnrnospecificky eroOíhljící aldolová kondenzace odstraňuje nutnost dělení diastereomerů, které bylo zapotřebí provádět při postupech známých z dosavadního stavu techniky, a proto značně zvyšuje praktickou upotřebitelnost postupu vycházejícího z 6-APA pro syntézu karbapenemových ·a penemových finZlních produktů.
Tuto aldolovou kondenzaci je možno provádět v podstatě stejným způsobem jako z dosavadního stavu techniky známé reakce s peenciliny - viz nappíklad J. Org.·Chem. 42 (18), 2960 až 2965 (1977).
Z 6,6-dChalogjnannyУrrtoniciCCnu se postupem založeným na výměně kov - halogen, prováděným při te^ot^h zhruta pod 0 naipí^ad při teplotně od 0 °C do -78 °C za poi^tí organolithného Činidla nebo Grignardova činidla, nejprve připraví enooát, který se pak in šitu nechá reagovat s nadbytkem acetaldehydu za vzniku hydroxyethylovaného produktu.
Tato aldolová kondenzační reakce se provádí v inert^ním bezvodém organickém rozpouštědle, nappíklad v methtУθnhCtoridu, chloroformu, ijtratydrofurahu, Methyl etheru, toluenu, di-oxanu, dimethoxyethanolu nebo v jeji^ směsic^ při te^otě pod 0 °C, s vý^dou zhruba pod -20 °C. Enooát se připravuje za pcou^í cca mooeekvivalentu trganolithnéto Činidla nebo Grignardova činidla.
Výhodnými organooithnými činidly jsou činidla tdpotiíaaící obecnému vzorci RLi, v ' němž R· představuje nižší alkylovou skupinu, t j. alkylovou skupinu s 1 ai 6 atomy uhlíku, nebo arylovou skupinu, tj. arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako skupinu fenylovou.
Jako příklad vhodného organoH-tliného činidla lze uvést n-bužyУlithžum. Vhodnými. Grignardovými · činidly jsou s výhodou činidla tdpotidající obecnému iz^l:(^i. R-^MgX, kde R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a X znamená chlor, brom nebo jod.
Výhodným Grignardovým činideem je methylmagnesiumbromid nebo methylmaaghjiumchlooid. V souhlase s výhodným provedením se používá methylmaaπhjSummitooid a pracuje se při teplotě ztouba od -40 °C do -45 °C. Dd].ší iýttdhé povedení ioočívá v jrooHtí methylmagnesiumbromidu a v ^^ci při te^otě zlrntoa -2° °C.
Po vzniku enolátu se přidá mooární nadbytek acetaldehydu, čímž vznikne žádaný hydroxyethylovaný isomer.
Meezprodukt obecného vzorce Ha lze pak převést na od^^dající ChttrmediZrhí anhydroOejhiilCn, v němž je hydroxylová skupina chráněna běžnou chránící skupinou hydroxylové funkce (lib, a pak redukovat na mcezprodukt s chráněnou hydroxylovou skupinou, tdpooidajíií obecnému IHí
(ШЬ)
Chránění hydroxylové funkce se uskutečňuje známými postupy za pažití běžných chránících skupin hydroxylové funkce, které jsou v daném oboru známé. Chránění ·hydroxylové funkční skupiny v meezproduktu vzorce Ha je žádoucí proto, aby se předešlo vedlejším reakcím a nižším výtěžkům v pozdějších reakčních stupních, n^a^p^:£kl^a^d při · štěpení kruhu pomooí rtuřnaté scoi. ·
Vhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce mohou být nappíklad acylové skupiny, jako skupina benzyloxykarbonylová, btnzhtdryloxykariohyloiá, triУyloyyaaiЬohylovZ, p^i^i^tr^ob^j^s^j^LLoxykarbonyl^ová a 2,2,2-trithtr>tettoyykarbOhyloiZ, aralkylové skupiny, jako skupina benzylová, benzhyydylová, triУytovZ nebo p-hCttobtheyltiZ., nebo trtorgahtsilytoié skupiny, jako trialkylsilylově skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku (například skupina trimetUylsiУуlooS, trietUyyailylooS, tritiopropylailylooS, iaopropyldimettulytlylooS, terc.butyldimeehulitlylooS, met^uli^j-i^a^opropyltÍl^iO^v^S nebo meehulditerc.bujylailyoovS) , trihrylailylově skupiny (naaPíkyad skupina trif eryyí^a-y^yl^c^v^S nebo tri-p-xylylaiУllovS) nebo trihrhllylailylově skupiny (například skupina tribtnzylsaУyloos).
Příklady hěcuto a dayšícu vuodnýcu curSnicícu skupin uydroxylově funkce a způsoby jejicu zavádění a odštěpování jsou v daném oboru známé - viz například Protective Groups in Organic Syynhuess, T. W. Greene, Joun Wiley and Sons, New York, 1981, kapytola 2.
I když je možno při reduktivním odštěpování aubbSituent.u X pouužt lbbovolnou vuodnou curánicí skupinu uydroxylové funkce, bylo neočekávatelně zjištěno, že ponuřtí objemné triorganc)lalylově curánicí skupiny uydroxylové funkce, jako herc.butyliimeehulsilylooě skupiny, terc.butyliifeiylailylově skupiny nebo hrialořrořllailylově skupiny vede k v podstatě výlučnému vzniku (naaPíklad k cca 95% vzniku) žádanéuo hrαns-Sfomeru obecnéuo vzorce Illb, zatímco ponu^tí jínýcu curSnicícu skupin uydroxylové funkce nebo po tUští necuráněnéuo mmezproduktu obecnéuo vzorce Ha vede k současnému vzniku nežádoucíuo cia-afomeru v takovém mnnossví, že je nutné zařazení dělicíuo stupně.
Výuodné provedení způsobu podle vynálezu tedy spočívá v tom, že se meezprodukt obecnéuo vzorce Ha převede na odp^vídajcí meezprodukt obecnéuo vzorce lib a curáněnou uydroxylovou skupinou, kde R představuje objemnou hriorghioailylovou skupinu, nejoýUfdniti terc.butyliimeetlulsilylovou, terc.butyliifeiyУailylovou nebo hrialřprořyУailylovou skupinu, a tento meezprodukt se podrobí redukcč, čímž se v podstatě atereoaelektivilt vytvoří trans-meziprodukt obecnéuo vzorce Illb.
Je třeba vont takovou chránící skupinu uydroxylové funkce, kterou lze v pozdějším stupni postupu snadno fdštětУt. S výuodou se poují tri organo sily ZLové curánřcí skupiny (kromě určitýcu z těcut-o skupin, které jsou výuodné pro atereospřeCficky řízený redukční stupneň, tj. objemnýcu trO organsi lyO ovýcu skupin, jako je skupina hriаloprořylаilylooS, terc.buUyldifeiylailyfooS nebo herc.butyliimeehulyalyУooá), protože tyto skupiny lze snadno o^ž^tt^ř^Pt za mírnýcu podmínek, nhpříklad působením meeUdnoOickéuo cuiorovodíku nebo fluorídovýcu iontů (napPíklad působením hetra-n-butyhamoiiumfluoriiu v hetrhUyirofurαiu), bez poškození citiiéého beta-hktammovéUo jádra.
Β^ΙυΙ^ϊ je možno uekuteččřt za pomooi vuodnéuo ailyhačrlíUo činidla (naaPíklad aiУylcUУoridu nebo aily--trjlluoreeuαinsulloiStu) v inertním organickém rozpouštědle, jako v methyienchioridu, dioxanu, dimetUoxyttUanu, culoroformu či diehUyУehUtru, a v příhomnisai báze, nappíklad organické báze, jako pyridinu, 2,6-lutidiriu, imidazolu nebo trietuylaminu.
I když aiУlihci lze provádět v šiookém teplotním rozmeeí, je nicméně výuodné pracovat při t^l-otáicu zuruba od -40 °C do +5 °C. V soulad s výuodným provedením se uydroxyyfvá skupina meezproduktu vzorce Ha aiУyluít působením hrialřprořyУailyltrjfУuormethinsuffoiStu, terč.butyУfeiyyailyУtrUfyuoreeUhinauУfoiShu nebo terč.butyУdimethulyaУyУtfi jOrorthUαanauffOiStu v meetulenihUol·idu, hetraUydrffurhnu, cuioroformu; tokenu či dietuyletueru, neíoýUodniěi v či meehuleni:cuoridu, při teptoté okolo O °C.
Meezprodukt obecnéuo vzorce lib se podrobí redukci k odštěpení ualogenu nebo feiylatltnoakupiny a k vzniku žádanéuo 5R,6S-produktu obecnéuo vzorce Illb
O (Illb) ve kterém
R představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, nejvýhodněji objemnou triorganosilylovou skupinu, jako skupinu trišsopropylsilyiovou, terc.butyidifenylsilylovou nebo terč.butylnimettylsililsost.
Redukki je možno tikutečcět působením chemického redukCního Činidla, jako kombinace zinek - stříbro či zinek - měd, jod^nu cínatého, cínhydrinu, amalgamovaného zinku, zinku nebo zinku aktovovaného kyselinou (naariklad kyselinou chlorovodíkovou či kyselinou octovou), nebo pomocí katalytické hydrogenace.
Obecně se pracuje v inertním rozpuštědle, jako v tetrahydrofuranu, Hethyletheru, methanolu, ethanolu, isopropanolu, kyselině octové, smměích etherových a alkoholických rozpouštědel apod.
V souladu s výhodným provedením se používá kombinace zinek - stříbro a jako rozpouštědlový systém směs tttrahynrofuraět a mmthanolu. Další výhodné provedeni spočívá v postití zinku akt^ř^<^i^^r^ého kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou nebo octovou.
Reduuci je možno prov^ět v šiookém ^plotním rozmez^ např^l^ při teplotě od -45 °C do teploty místn^si. Při redukci se obecně získává nejžádanněší. transí =^R,6S)-sK^me:r jako převlád^ící produkt obes^uící pouze malé mmos^! méně žádaného cis-soomeru.
Jak již bylo uvedeno výše, převeleli se meeiprodukt obecného vzorce Ha na mmeiprodukt obecného vzorce lib s chráněnou hydroxylovou skupinou, v němž symbol R představuje objemnou trsorgaěsil·lySovst skupinu, jako skupinu triisoprspiliilylovst, terc.butylnimethylsilySovst nebo terč.butylnifeěyliilySoost, je redukce této sloučeniny obecného vzorce lib v podstatě ittresspřtifická a vede k téměř výlučnému vzniku žádaného trlni-Ssomtru.
3a těchto výhodných podmínek je tedy možno produkt z redukčního stupně přímo řoutSt v následuuících reakčních stupních bez nutnoosi oddělování nežádoucího cis-iίsomtru ozněkalícího jako vedlejší produkt.
Po redukci se vzniklý ^П^Уп^^inilin obecného vzorce Illb podle vynálezu o sobě známým způsobem převede na žádaný αcetsxyαzetíniěsě obecného vzorce I. V souladu s nejvýhodnějším provedením se postupuje tak, že se meeiprodukt s chráněnou hydroxylovou skupinou, sdpřsOdnlíCí obecnému vzorei Illb, majcí na uhlících v polohách 5, 6 a 8 žádanou chiralitu, podrobí štěpení thiαzsllděsovéhs kruhu, ěapříklαn působením octanu rtuřnatého v kyselině octové, za vzniku metipronuktu obecného vzorce IV
(IV) a tento meeiprodukt se pak oxiduje na žádaný opticky aktivní mmezprodukt obecného vzorce I. štěpení thilisllděsvvéhs kruhu je popsáno v l^e^ti^e a lze jej us^u^ecnt ěapříklan reakcí metZproduktu obecného vzorce Illb v kyselině octové nebo ve siněěi kyseliny octové s inertním organickým rozpouštUem, jako s tttααhydrotuaěnem či dioxanem, s rtutimtou soU, jako s octanem rtuťnαtým, při t^loté zhruba meei 0 °C a 40 °C.
Oddtěpení krotonátového zbytku se provádí oxidací mezpiroduktu obecného vzorce IV. PostStí oisnolýiy (пэр^^^ ozonem v mmehanolu) kmoSňujt přímou oxidaci kyseliny obecného vzorce IV na meziprodukt obecného vzorce I. Při použití chemických oxidačních činidel, jako manganistanu draselného, manganistanu draselného spolu s katalyzátory fázového přenosu, kombinace manganistanu draselného s jodistanem sodným a kombinace oxidu rutheničelého s jodistanem sodným, je obecně zapotřebí chránit karboxylovou funkční skupinu ve sloučenině obecného vzorce IV před oxidací, například převedením na ester či anhydrid.
Shora popsanou reakci lze, při účelné volbě rozpouštědel, provádět postupně bez izolace jednoho nebo několika meziproduktů. Tam, kde je to možné, lze alternativně meziprodukty isolovat jako krystalické látky a popřípadě je vyčistit překrystalováním před jejich zpracováním v následujících reakčních stupních.
Je pochopitelné, že způsob podle vynálezu, i když je popisován jen pokud jde o následující výrobu acetoxyazetidinonů obecného vzorce I, lze snadno modifikovat к výrobě dalších užitečných intermediárních azetidinonů typu
kde L představuje běžnou odštěpitelnou skupinu. Tak například je možno meziprodukt shora uvedeného obecného vzorce Illb podrobit chlorolyse (plynný chlor v dichlormethanu, teplota -15 °C) za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COCI kterou je možno oxidovat, po převedení na odpovídající kyselinu nebo ester, jak je popsáno výše pro příslušný aqetoxyderivát, za vzniku intermediárního chlorderivátu obecného vzorce
Intermediární (R)-hydroxyethylazetidinony obecného vzorce I nebo jejich analogy, jako je shora uvedený chlorderivát, se snadno převádějí známými metodami na thienamycin a jiné karbapenemové a penemové deriváty vykazující užitečnou antibakteriální účinnost.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Příprava (4R)-acetoxy-(3R)-[(1'R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinonu z anhydro-6,6-dibrompenicilinu
Br
A. Anhydro-6,6-dibrompenicilin
K roztoku 20,00 g (55,56 pppo) 6,6-dlbrompenncilanové kysenind vn 200 pl dlihlorpnthanu, ochlazenému v chladicí lázni tvořnné lnrlnp v penhanclu, sn přikipn 58,4 mmO (8,00 pl) trnehhylaplnu, roztok sn 15 pinut píchá, pik sn k němu přikapn 8,40 pl (61,2 pnpo) inhydridu kyseniny trifloroccoové a po třinetimnutovvép píchání pak 4,8' PL (61,2 pnol) pyridinu.
Reakční spěs sn píchá nejprvn 30 pinut při tn^otě -10 °C a pak 15 * * 18 hodin při tn^otě 5 °C načnž sn eostueně ^op^ 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 1M vo^ýp roztokep hydroggnnuhičitinu sodného a roztokep chloridu sodného, a vysuší sn síranep hořnčnitýp. Roopeuutědlo sn odpeH, zbytek sn rozeuutí v nthylacntátu, roztok sn odbaaví aktivnP uhlíp a odpaří sn. Získá sn 16,1 g (47,2 pnpo; výtěžnk 85 %) tloučenind uvn^né v názvu, o tnelotě tání 102 až 103 °C.
^HNMR (deuterochloroform, 80 Mí^ ho<^]^<^ltd delta v epp):
5,80'(1H, singlnt, H-5), 2,21 (3H, singlnt, CH3) a 2,15 (3H, singlnt, CH3).
1C (richlormethln) : í max 1 800 (silný betl-lakliPový kartoo^lL , 1 708 (silný laktonový karbonyl) a 1 640 cp ' (slabý eás, olniín).
[X.22 = +88,9 ° (c = 0,144, ^thanol) .
Analýza: ero CgH7NO2SBr2 vdpučtnno 28,17 % C, 2,07 % H, 4,10 % N; .
nalnznno 28,08 % C, 1,98 % H, 4,06 % N.
B. Annhddřo66alia-brop-6-beta- [(1Ή) -hdyroxyenhylj eeniiílin
Br
15,02 g (44 pnpl) anhyllro-б,6-ribropeeicil:ί.nu sn roz^stí vn 450 pl ttureného (~78 °C) tntrahydrofuranu, k toputo roztoku sn eřikaen 18,0 PL 2,85M roztoku mithdlmagnetifpbřomiru (51,3 ppi) v nthnru a spěs sn 20 pinut píchá při tnp].otě -*78 °C. K sppěi 'obsa^iící vzniklý hořnčnatý nnooát sn eřidá nadbytnk (25 pl; 0,45 pól) acetaldehydu, makční sPěs sn 20 pinut
Píchá, eak sn chladicí láznň odstraní a k ^Pěi sn eřiná ' 70 PL 1N vodné kyseliny chlorovodíkové a 300 PL nthnru.
Vodná fáze se oddlí, extrahuje se dvakrát vidy 200 ml etheru, organické fáze se spc^í, postupně se promyjí IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydrogenuhhičiaanu sodného a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým.
Po odpaření rozpouštědla se získá 13,08 g (42,7 mml·; výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
1hNMR (deuterochlorofora, hodnoty delta v ppm):
5,61 (1H, singlet, H-5) , 4,28 (1H, kvaatet, J - 6,0, Hl'), 2,21 (3H, singlet, CH)),
2,16 /3H, singlet, CR), 1,64 (široký singlet, OH), 1,31 (3H, dublet, J ~ 6,0 Hz, CH3) .
IC (dichlormethan): 3 560 (středně silný pás, OH), 1 785 (silný pás, brti-iakiaaový ^rlDor^l), 1 710 (silný pás, l^toncvý karbonyl) a 1 635 cm”1 (středně silný pás, olefin).
= +83/8 ° (c = 0,128, ^ehanno) . .
Analýza: pro RQl^NOgSBr vypočteno 39,23 % C, 3,95 % H, 4,57 % N; nalezeno 38,31 % C, 4,63.% H, 4,61 % N.
C. ΆnhhУdOl66alfi-broa-6-brti- [(Ί. 'R) - (terč <builyethyl] peniiilin
K roztoku 6,0 g (19,6 m^mo.) .inhhУdOl6-aafi-brlm-66-lrtaf(1'R)-hydrolχyrhhl]ppriciliru v 60 ml aerthlennChoridu, ochlazenému v ledu, se přidá nejprve 4,50 ml (39 mnml) 2,6-’lutidínu a pak se k němu přikape 7,8 ml (34 mnml) terc.lhty1diaeehhlsi1lltfijlrareehianshlOonáth.
Směs se 1 hodinu míchá při trplltl 5 °C, pak se promyje 1.N vodnou kyselinou ihllronodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem hydroggenhhičitanu sodného a roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuš! síranem hořečnatým, zředí se stejným objemem smmii etheru a peeaoletheru (2:1) a vyčeří se aktivním uhlím.
Rolppllhtёdlo se odpaaí, zbytek se rozpustí v horkém hexanu a roztok se nechá krystalovat. Získá se 5,35 g sloučeniny uvedené v názvu. Matečný louh se zahnusí, vyčeří se aktivním uhlím a nechá se ^^tatovat při te^ot1 5 °C. Získá se dalších 1,28 g produktu. Spojením obou těchto podílů se získá 6,63 g (15,7 mrmo; výtěžek 80,6 %) hydroxyderináth s chráněnou hydroxylovou skupnnou, tajícílu po knstahzaci z mmtlianolu při 116 až П7 °C.
1HNMR (íeuterΌchlorofora, Hodnoty telta v ppm):
5,35 (1H, singlet, H-55, 4,27 (1H, kvaatet, J = 6,1 Hz, Hl'), 2,20 (3H, singlet, CH)) , 2,13 (3H, singlet, CRb 1,28 (3H, dubbet, J = 6,1 Hz, ' αψ , 0,91 (9H, singlet, terc.ШуП, 0,09 (3H, singlet, CHg) a 0,07 (3H, singlet, CH) .
IC (diihloaaethan) : max 1 785 (silný pás, beta-a^Jtam^ový karbonnU , 1 700 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm-1 (stře^n1 silný aás, olefin).
[cZ])2 = + n9'6 ° (c = 0,14, aerhaanO). ·
Analýza: pro Ci^l^Ní^SBrSi vypočteno 45,60 % C, 6,45 % H, 3,32 % N; nalezeno 46,38 % C, 6,02 i H, 3,23 % N.
D. Anhyyro-66alfa- |_( 1Έ) - (terč. butyldimethy 1 silyloxy) ethyly penicilín
K roztoku 1,00 g (2,38 mool) anyhydoo^-afa-broo-ó-bíea-f (1R)-(terč.bu uyld ^сПИу^^у^ oxy) eth.]релпсс11пи ve 25 ml 25% ^trařiy^ofuranu a mmehanolu, ochlazenému na -45 °c, se přidá 10 g kombinace zinek - stříbro (připravena z 1 dílu octanu stříbnného a 11,7 dílu zinku). Směs se míchá tak dlouho, až podle iУromaaoggraie na tenké vrstvě je všechen výchozí maaterál spotřebován (R^ = 0,4; 2% acceonitríl v , načež se zfiltruje přes vrstvu křeooeiny do chladného 1M vodného roztoku chloridu amonného.
Směs se protřepe, fáze se odddlí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 10 ml etheru. Organické fáze se spooi, postupně se prooyyí 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M vodným roztokem УydrogeenUУičitatu sodného a roztokem cyioridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odppaí.
Získá se olejovitý zbytek, který ve vakuu ztuhne a poskytne 815 mg (2,38 mnmo; výtěžek
99,6 %) produktu. Podle vysoce účinné kapalinové iУromaaoggafie má tento pevný oaateiál náálemdjící složení: Výchozí oaaterál 0,70 %; cC^s-so^oer 2,51%; sloučenina uvedená v názvu 96,79 %. Produkt taje ·- po .krystalizaci z oothanolu při 56 až 57 °C.
^HNMR . (deutnrocУloioforo, hodnoty delta v ^m) :
5,29 (1H, dubíet, J = 1,8, H-5), 4,34 (1H, dublet kvartetů, J = 3,5, J = 6,3 Hz, Η - 1),
3,52 (1H, dvojitý dubíet, J = 3,5, J = 1,8 Hz, H-6), 2,17 (3H, singlet, CH^, 2,08 (3H, singlet, CH3), 1,25 (3H, dubíet, H = 6,3 Hz, CH3), 0,89 (singlet, terč-íutyl) a 0,09 (6H, singlet, CHh).
1Č (nchleDe^an) : Q ^χ 1 775 (silný oás, alfa-^kkaornový torton^l , 1 965 (silný oás, ^^onový karbonyl) a 1 6З5 cm 1 (středně silný oás, olefin) .
Analýza: pro ccgH27NO3SSC vypočteno 56,10 % C, 8,24 % H, 4,09 % N, 9,38 % S;
nalezeno 56,65 % C, 7,82 % H, 4,07 % N, 9,04 % S.
OOdPv0ddlící Ě-íea-(1'R)-ioooer byl izolován jako olejovitý produkt s nál^dujícíoi vlastnostmi:
1HNMR (deuterochloioforo, hodnota ^ltia v ^m) :
5,35 (1H, dubíet, J = 4,6, H-5), 4,31 (1H, dublet kvartetů, J = 6,0, J = 9,4, Η - 1'),
3,83 (1H, dvo□iký dublet, J = 4,6, J = 9,4, H-6) , 2,18 (3H, singlet, CH^, 2,08 (3H, singlet, CH3), 1,23 (3H, dubíet, J = 6,0, CH3), 0,89 (9H, singlet, keri.lujkУL, 0,10 (3H, singlet, CHj a 0,06 (3H, singlet, CH3).
1Č ^^Ι^το^Ι^): max 1 785 (silný pás, bnta-aakaomooý karbonny), 1 695 (silný pás, laktonový karbonyl) a 1 635 cm 1 (itředtě silný pás olefin).
OJd2 =+17i'2 o (c = 0,084, methanol).
h. Alfa- £(3R)- / (1' R) - (terc.butyldimethylsily loxy )ethyl/- (4R -acetox^-^:^-^<^^€^t^JÍdinor^^l.-ylj-beta-methylkrotonová kyšeli.na
K roztoku 5,00 g (14,6 m^ol) anhydro-6-alfa-[ (1'R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyljpenicilinu v 75 ol kyseeihy octové se při toploto 22 °C přiclá 14 g <44 mnoU octanu rtu^:natéyo, směs se 24 hodiny oíchá, pak se k ní přidá dalších 9,3 g (29 mnol) octanu rtutnatého a v míchání se pokračuje ještě 24 hodiny.
Reakční soěs se zalituje přes vrstvu křnoeeiny a pevný zbytek na filtru se prooyje kyselinou octovou. Filtrát se zředí 150 ol vody a extrahuje se pětkrát vždy 40 ol etheru. Organické extrakty se spoií, prooydí se třikrát vždy 40 ol vody a chloridu sodného, vysuší se síraneo hořečnat^ý^o a odbaaví se aktivním uhlím.
Po odpaření se získá olejovatý zbytek, který zk^e^luje ve vakuu a poskytne 5,33 g (13,8 onoo; výtěžek 95 %) žádaného produktu tajícího po krystali-zaci ze srněsi dCchloranthanu a (9:1) při 119 až 120 °C.
1HNMR (reuterochllroaorm, hodnoty ^lto v ppo) :
6,32 (1H, dublet, J = 1,4, H-4), 4,24 (1H, střed 5 signálů, J = 6,0, H-l*), 3,20 (1H, dvojitý dublet, J ~ 1,4, J = 5,8, H-3) , 2,24 (3H, singlet, C^) , 2,05 (3H, singlet, f 1/97 (3H, single^ C^), 1,29 (3H, dublet, J = 6,3, Cř^), 0,86 (9H, singlet, heri.lutyl), 0,08 (3H, singlet, CH) a 0,05 (3H, singlet, C^) .
IC (dichlorrnethan) : 1 770 (silný pás, beta-akkaarnový karbonnU , 1 745 (středně silný pás, CH3C=O), 1 690 (středně silný pás, CC)H) a 1 620 co * (slabý pás, olei: in).
[<*]
D = + ^,9° (c = О,088, aenhaano).
Analýza: pro CggHg^NO^Si vypočteno 56,07 % C, 8,10 % H, 3,63 % N; nalezeno 56,00 % C, 8,25 % H, 3,73 % N.
F. (4R) -a^(^toxy- (3T) - [(1 'R) - (terč.butzy l^meto^s^11^1)
CO2CO2C 2^5
K roztoku 2,0 g (5,2 mnol) alfa [(3R)-[( S'R)-(ttrč.butylriaethydsSldSlXd)ethylj-(4R)253724
-acetoxy-2-azetidinon-l-ylj-beta-methylkorotonové kyseliny ve 30 ml dichlorniethanu se při teplotě -15 °C (chlnzení ledem v methanolu) 1.,6.3 g (6,20 mmol) N-ethonyyknrbonl-2-ethooy-2, 2-iihiyrochinolinu. CClaaicí lázeň se odiSrnnn, renkční směs se 18 hodin míchá při teplotě 22 °C a pak se postupně promyje IN vodnou Jcyselinou chlorovodíkovou, vodou, IM vodným roztokem hydroggeoUiičitnnu sodného a roztokem chloridu sodného.
Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaňí, čímž se získá 2,14 g (výtěžek
93,3 %) smíšeného anhyddidu, tj. meeiproduktu s chráněnou karboyylovou funkcí.
3HNMR (deuterochloroforo, h<n(dnontd delta v ppm) :
6,23 (1H, dublet, J = 1,4, H-4), 4,32 (2H, kvaatet, J = 7,1, CH2CH3), 4,05-4,39 ( 1H, multiplet, J = 6,1, H-1'l, 3,23 (1H, dvoiitý dublet, J = 1,4, J = 6,1, H-3), 2,25 (3H, singlet, CH3), 2,06 (3H, singlet, CH3CO), 1,17 (3H, singlet, CH3), 1,35 (3H, triplet, J = 7,1, CHCCi», 1,29 (3H, dublet, J = 6,1, CHj 0,86 (9H, singlet, terc.luly-), 0,08 (3H, singlet, CH3) a 0,05 (3H, singlet, CHj.
IČ (dichlormethan): \ max 1 800 (silný pás, smíšený ппО11У)Г6), 1 775 (silný pás, beta-L^ltamový karboon-) , 1 750 (silný pás, acetátový karbonyl) a 1 625 cm 1 2 (slabý pás, olefin) .
2,10 g (4,76 mnml) takto získaného smíšeného anhydridu se rozpuusí ve 30 ml dLcDormthanu, roztok se ochladí na -78 °C (chladicí! ázeři tvoreb pevným oxidem uhlditóm v ace tonu) a ozonnáýzuje se až do vymizení vý^oz^o ma^eiáj.u (1,5 ^diny). Studný (-78 °C) roztok ozonidu se redukuje 6 ml dioethi-ssUfidu a směs se 1,5 hodiny míchá.
Po přidání nejprve 30 ml methanolu a pak 1,2 ml Ζ^-Ι^Κίη se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotá 22 °C oačež se zředí etherem, promyje se IN vo^ou kyselinou c^orovo^ovou, vodou, 1M vodným roztokem iydroggtoUiičitanu sodného a roztokgm chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaaí.
Získá se 1,31 g (4,56 mnoo; výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky tající po krystali-zaci ze soOsí stejných dílů etheru a petroletheru při 104 až 106 °C {v Chem. Pharm. BuM (Tokyo) £9, 2899 (1981)J se udává Ш až 106 °C .
Produkt má optickou rotaci ]°J22 = +4%4 0 (c = 0,136, cilorofooo) £ve stora chované Heeaatuře se udává Щ^2 = + 48,8 0 (c = 0,4^ c^oroform^ .
Příklad 2
--nlfnybroo-У6ybttn1 (l'R)-hydrnyyetiyl^nohy-droenioclin a ^alfa^roim^bete-/(1'Ю 1(terc.butdldioethldsil·dnoyy)ttiyl^aoiddaooetncCiio - tento příklad ilustauje aldolovou kondenzační reakci při pooёros vysoké teplot (-20 °C)
0‘
1) CH3MgBr
2) СНОСНО -20 °c
0'
CH2C12
Reakční činidla:
sihyddaoericClii methylyagnnsiumbalyid (CHjMgBr) acetaldehyd (CH^CHO) tetralydrlfsrsi
10,23 g (0,03 mol)
12,21 ml (0,0348 mol, 16% nadbytek, 2,85M roztok v etheru, Aldrich)
6,6 g = 8,4 ml (0,15 mol, hustota 0,788, Aldrich)
150 ml (vysušený nad molekulárním sítem) tric.butyldiyerhljsSlyltr^-lí^ uorm^ et^ hansu ílf^ onát (TfOSi·
)
2,6-lutidin dichlorynthsi (Cl^Hjť^l?)
11,54 g = 10,02 ml (0,0436 mota hustota 1,151, destioovaný)
6,42 g = 6,98 ml (0,06 mota hustota 0,92, Aldrich)
100 ml ('vysušený nad mooekulárním síeem)
Postup:
K roztoku 10,23 g anhydro-6,6-dibromppeicClinu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na -20 °C, se během 10 minut přikape 12,21 ml methylmagnesiumbwmidu, přičemž teplota směsi se udržuje mezi -15 a -20 °C.
Výsledný roztok se 10 minut míchá při teplotě -20 °C, načež se k němu během 5 minut přidá 8,4 ml acetaldehydu (zpočátku po kapkách), za udržování teploty mezi -15 a -20 °C, pak se k ní přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 80 ml vody, a výsledná směs se extrahuje nejprve 150 ml a pak 50 ml ethylacetátu.
Ethylacetátové extrakty se promyjí dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuutí se. Získá se 8,9 g (97 %) olejovítého produktu, který sestává z 92 % cis-šocme^ (žádný trans-isomer) a 8 % nečistot (vysoce účinná kapalinová chrlmytolrrfie,· kolona: ,u Pooassl [WaStraJ, rozpouutědlo: 3% acetoníiril v dichlormethanu, průtok: 90 ml/h, detekce: UV £ 275 ϋ^, citlivost 0,2).
Shora připravený surový olejo^tý produkt se rozpuutí ve 200 ml suchého dichloryethanu, ochlazeného na 0 °C, k roztoku se přidá nejprve 6,98 ml 2,6-lutidiiU a pak se k němu během 20 minut za udržování teploty na 0 až 5 °C přikape 10,02 ml trаc.butyldiyerhylsilljtriflulayerhaaiulfonátu.
Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 . °C. Po této době svědčí chromatografta na tenké vrstvě sH-B^ě^gel^u ve smmsi stejných dílů etheru a petrnl-etheru (detekce jodem) o ukončení reakce.
Reakční směs se promyje 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, 100 ml ‘nasyceného roztoku hydroggnnuilčitanu sodného a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ná peyný olejovatý zbytek, který postupně ztuhne. Tento yaSeriál se rozpustí v teplém petrllrtlrrs, roztok se vyčeří aktivním uhlím a zahnutí se k suchu.
yíská se 14 g surové/pevné látky, která se znovu rupnutí v 70 ml teplého islpropαnolu. Roztok se ještě za tepla zředí 35 ml vody, směs se ochladí na 0.°C a zfiltruje se. Filtrační koláč .se promyje smmsí isopropanolu a vody (2:1) a vysuší se ve vakuovém rxsikátlas. Výtěžek žádaného produktu činí 7,0 g (55,5 % počítáno na dvoustupňovou reakec).
Příklad 3
6-alfa-6-beta-f( 1'R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydropenicilin - tento příklad ilustruje pouuití methylmaanneiumcihoridu jako Grignardova činidla
Reakční činidlu
1пЬу1^Г10РпПсС1Сп ccthylccanesiumcihorid
34,1 g (0,1 mol)
39,6 ml (0,116 mol, 16% nadbytek, 2,9M roztok v tetrahydrofuranu) acetaldehyd ml = 22 g (0,5 mol, hustota 0,788) tetrahydrofuran
350 ml (vysušený nad molekulárním sieem)
2,6-lutidin
TfOSi
toluen
23,3 ml = 21,4 g (0,2 mol, hustota 0,92, vysušený nad hydroxidem drasenným) g = 27,6 ml (0,12 mol, hustota 1,151)
800 ml
Postup:
Roztok 34,1 g anhydro-6,6-librlccenicilinu ve 350 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -45 °C a během 20 minut se k němu za udržování teploty pod -40 °C přikape 39,6 ml meehylmagnetSumciУooidu. Výsledný roztok se 10 minut míchá při teplotě -45 ai -40 °C, načež· se k němu za udržování teploty pod -30 °C přidá během 5 minut 28 ml acetaldehydu (zpočátku po kapkách). .
Reakční roztok se 15 minut míchá při teplotě -40 °C, načež se k , němu přidá nejprve ml nasyceného roztoku chloridu amonného a pak 400 ml vody. Směs se extrahuje nejprve
350 ml a pak 150 ml toluenu, toluenové extrakty se prudí dvakrát vždy 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se na objem asi 100 ml. K tomuto zahuštěnému roztoku se přidá 300 ml toluenu a směs se opět zahuutí na objem cca 300 ml [vysoce účinná kapalinová chromalolnrlin svědčí o 92% čistotě a absenci trans isomeru; sloupec: PoisiSI (Waaees) , rozpouštědlo: 3% a^(^t^<^r^íi^]^i.l v lCchlormethlnu, prUtik: 90 ml/h, detekce: UV (275 nm), citlivost 0,2].
Získaný toluenový roztok se ochladí na 0 °C, přidá se к němu 23,3 ml 2,6-lutidinu a pak se к němu během 15 minut za udržování teploty na 0 až 5 °C přikape 27,6 ml terč.butyldimethylsilyloxytrifluormethansulfonátu. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě °C (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu v systému ether - petrolether 1:1, detekce jodem).
%
Reakční směs se zředí 250 ml vody a její pH se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (cca 8 ml) upraví z hodnoty 5,0 na hodnotu 2,5. Organická vrstva se oddělí, přidá se к ní 250 ml vody a hodnota pH se přidáním cca 10 ml 1% hydroxidu sodného upraví na 8,0. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 250 ml roztoku chloridu sodného, vyČeří se 15 g aktivního uhlí a zahustí se na objem cca 50 ml.
К tomuto koncentrátu se přidá za míchání 200 ml isopropanolu a pak se к němu přikape 100 ml vody. Za sníženého tlaku se odpaří 100 ml rozpouštědla, čímž vznikne suspenze, která se ochladí na 0 °C, 0,5 hodiny se míchá a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 80 ml ledově studené směsi isopropanolu a vody (2:1) a vysuší se ve vakuovém exsikátoru.
Výtěžek produktu činí 29,0 g (69 %), teplota tání 95 až 100 °C. Tento surový produkt se překrystaluje následujícím způsobem: rozpustí se ve 150 ml toluenu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, co nejvíce se zahustí, к odparku se přidá 200 ml isopropanolu a pak se к němu přikape 100 ml vody (toto přidávání se provádí za chlazení ledem a míchání). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se ledově chladnou směsí isopropanolu a vody (2:1) a vysuší se ve vakuovém exsikátoru. Získá se 21,0 g (50 %) žádané sloučeniny o teplotě tání 104 až
108 °C.
Příklad 4
6-alfa-f(lR)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethylJanhydropenicilin - tento příklad ilustruje redukci za použití zinku a kyseliny octové
Zn/CH3COOH ch3oh -20 až -15 °C
Reakční činidla:
anhydropenicilin
42,0 g (0,1 mol) zinkový prach
42,0 g (0,65 mol, Anachemia) kyselina octová ml = 11,54 g (0,19 mol, hustota 1,049), ledová) methanol
000 ml
Postup:
.Ve dvoulitrové tříhrdlé baňce opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem, přikapávací nálevkou a uváděčkou dusíku, jakož i trubičkou pro odvádění dusíku, se ve 100 ml methanolu suspenduje 42 g anhhddr-6-alfa-brom-6-beta- f(l'R)-hydruxyeehyУIpeeUiClinl. směs se ochladí na -20 °C přidá se к ní 42 g zinJcov^o prachu a pak pomalu 11 ml kyseliny octové. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě od -25 °C do -15 °C. Po t^to době svědčí chrumaaourrLaie na tenké vrstvě (silíkagel, směs etheru a petroletheru v poměru 1:3, detekce jodem nebo roztokem molybdenanu) o úplném proběhnuU reakce.
Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu do 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a křeme^na se promyje melhylluchlurddem. Filtrát se zředí vodou (500 ml) a extrahuje se nejprve 1 000 ml a pak 500 ml eeltyУenuCloridu. MelhyУencCloriduiý extrakt se promyje 1 000 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahnutí se. Získá se 34 g (100 %, vztaženo na surový maaeeřál) olejovatého produktu, který postupně krystaluje. Podle analýzy je produkt tvořen 83,3 % trans-lomen, 5,7 % cis-soomeru a 11 % neUs^t.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1.Způsob ttlrlospplCficiy řízené výroby derivátů peniciaanové kyseliny obecného vzorceIllb (IIlb) ve kterémR představuje chránící skupinu hydroxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnulící acylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku, aralkylové zbytky s nejvýše 20 atomy uhlíku a tr^^anosi^oové skupiny s nejvýše 21 atomy uhlíku, vyznaačuící se tím, že se (a)6,6-disubseiluovauý anhyУdruPniuCliu obecného vzorce V (V) ve kterém
X a Y nezááisle na sobě znamení vždy atom . chloru, bromu či jodu nebo fluylsllluuskupinu, nechá reagovat s činicHem vybraným ze skupiny zaarrtjíií Grignardova činidla obecného vzorceRgMgX a organooithné slručl^:iny obecného vzorce RgLi, v nichž Rg představuje nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu a X má shora uvedený význam, v bezv^ém inertním organickém rozpoušt^to při tepLot^é v rozmezí od 0 °C do -78 °C, načež se pak při^ acetaldehyd za vzniku výlučně cίl-Sromlru obecného vzorce Ha ve kterémOH (Ha) má shora uvedený význam, na (b) od^ovidaící meZprodukt obecného vzorce Ha se zavedením chránící skupiny R* ' převede meziprodukt obecného vzorce LIí (lib) ve kterémX a R maaí shora uvedený význam, (c) a takto vzniklý meZprodukt obecného vzorce LIí se podrobí redukci v i^nerl^nm rozpouštědle 5,6~tranl-lromlr obecného vzorce ILIí se isoluje. - 2. Způsob podle bodu 1, vyzna^nící se tím, že se ve stupni (b> meZprodukt obecného převede na meziprodukt obecného vzorce lib
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS86266A CS253737B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny |
| CS86265A CS253736B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny |
| CS86267A CS253738B2 (cs) | 1984-04-06 | 1986-01-13 | Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/597,765 US4596677A (en) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Anhydropenicillin intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS253724B2 true CS253724B2 (en) | 1987-12-17 |
Family
ID=24392838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS852529A CS253724B2 (en) | 1984-04-06 | 1985-04-04 | Process for the stereospecific controlled preparation of derivates of penicillanic acid |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4596677A (cs) |
| JP (2) | JPS6117586A (cs) |
| KR (1) | KR920006919B1 (cs) |
| AR (1) | AR241139A1 (cs) |
| AT (1) | AT388556B (cs) |
| AU (1) | AU580043B2 (cs) |
| BE (1) | BE902133A (cs) |
| CA (1) | CA1261318A (cs) |
| CH (1) | CH665420A5 (cs) |
| CS (1) | CS253724B2 (cs) |
| CY (1) | CY1572A (cs) |
| DD (1) | DD232132A5 (cs) |
| DE (1) | DE3512250A1 (cs) |
| DK (1) | DK156085A (cs) |
| ES (1) | ES8702422A1 (cs) |
| FI (1) | FI86852C (cs) |
| FR (1) | FR2562541B1 (cs) |
| GB (1) | GB2156814B (cs) |
| GR (1) | GR850879B (cs) |
| HK (1) | HK106090A (cs) |
| HU (2) | HU193959B (cs) |
| IE (1) | IE58409B1 (cs) |
| IL (1) | IL74799A (cs) |
| IT (1) | IT1190351B (cs) |
| LU (1) | LU85841A1 (cs) |
| NL (1) | NL8500986A (cs) |
| NO (2) | NO164902C (cs) |
| NZ (1) | NZ211457A (cs) |
| OA (1) | OA07984A (cs) |
| PT (1) | PT80235B (cs) |
| SE (3) | SE466201B (cs) |
| SG (1) | SG91090G (cs) |
| SU (2) | SU1400504A3 (cs) |
| YU (3) | YU45918B (cs) |
| ZA (1) | ZA852237B (cs) |
| ZW (1) | ZW5585A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1256444A (en) * | 1986-04-30 | 1989-06-27 | Kazunori Kan | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
| US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
| US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
| US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
| US4948885A (en) * | 1986-07-21 | 1990-08-14 | Schering-Plough Corp. | Synthesis of azetidinones |
| US5274188A (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones |
| EP0290385B1 (de) * | 1987-05-04 | 1992-10-21 | Ciba-Geigy Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| CA2537406C (en) * | 2003-09-03 | 2010-09-14 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Process for producing penicillanic acid compound |
| US8293893B2 (en) * | 2007-03-09 | 2012-10-23 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Method for producing 6-hydroxyethylpenam compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311638A (en) * | 1961-08-16 | 1967-03-28 | Bristol Myers Co | Anhydropenicillins |
| US3950352A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-13 | Queen's University | 2,2-Dimethyl-3R-carboxy-6S-phenyl(or phenoxy)acetamido-1-oxa-4-aza-5R-bicyclo[3,2,0]heptan-7-one and processes for their production |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4356120A (en) * | 1979-07-23 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | 3-(1-Hydroxyethyl)-4-(but-2-ene)-azetidin-2-one and derivatives |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
-
1984
- 1984-04-06 US US06/597,765 patent/US4596677A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-03-15 NZ NZ211457A patent/NZ211457A/xx unknown
- 1985-03-22 CA CA000477210A patent/CA1261318A/en not_active Expired
- 1985-03-22 FR FR8504289A patent/FR2562541B1/fr not_active Expired
- 1985-03-25 ZW ZW55/85A patent/ZW5585A1/xx unknown
- 1985-03-25 AR AR299861A patent/AR241139A1/es active
- 1985-03-25 ZA ZA852237A patent/ZA852237B/xx unknown
- 1985-04-01 NO NO851310A patent/NO164902C/no unknown
- 1985-04-02 ES ES541866A patent/ES8702422A1/es not_active Expired
- 1985-04-02 FI FI851324A patent/FI86852C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 DD DD85274771A patent/DD232132A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 DE DE19853512250 patent/DE3512250A1/de not_active Ceased
- 1985-04-03 IL IL74799A patent/IL74799A/xx unknown
- 1985-04-03 NL NL8500986A patent/NL8500986A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 DK DK156085A patent/DK156085A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 SE SE8501679A patent/SE466201B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 PT PT80235A patent/PT80235B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 OA OA58560A patent/OA07984A/xx unknown
- 1985-04-04 GB GB08508847A patent/GB2156814B/en not_active Expired
- 1985-04-04 IE IE86785A patent/IE58409B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 AU AU40864/85A patent/AU580043B2/en not_active Ceased
- 1985-04-04 JP JP60071880A patent/JPS6117586A/ja active Granted
- 1985-04-04 CS CS852529A patent/CS253724B2/cs unknown
- 1985-04-04 KR KR1019850002256A patent/KR920006919B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 CH CH1496/85A patent/CH665420A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 IT IT20246/85A patent/IT1190351B/it active
- 1985-04-05 HU HU851289A patent/HU193959B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 HU HU86107A patent/HU194250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 AT AT0104285A patent/AT388556B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 SU SU853873602A patent/SU1400504A3/ru active
- 1985-04-05 BE BE0/214802A patent/BE902133A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 LU LU85841A patent/LU85841A1/fr unknown
- 1985-04-05 YU YU57185A patent/YU45918B/sh unknown
- 1985-04-08 GR GR850879A patent/GR850879B/el unknown
- 1985-10-04 JP JP60221720A patent/JPS61171485A/ja active Granted
-
1986
- 1986-01-13 US US06/818,145 patent/US4639335A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-30 NO NO86860326A patent/NO166132C/no unknown
- 1986-06-13 SU SU864027635A patent/SU1435154A3/ru active
-
1987
- 1987-07-17 YU YU134587A patent/YU46060B/sh unknown
- 1987-07-17 YU YU134487A patent/YU46059B/sh unknown
-
1990
- 1990-03-06 SE SE9000790A patent/SE9000790L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-03-06 SE SE9000791A patent/SE9000791L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-11-09 SG SG910/90A patent/SG91090G/en unknown
- 1990-12-13 HK HK1060/90A patent/HK106090A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1572A patent/CY1572A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7563888B2 (en) | Process for the preparation of diphenyl azetidinone derivatives | |
| CS253724B2 (en) | Process for the stereospecific controlled preparation of derivates of penicillanic acid | |
| JPH0557980B2 (cs) | ||
| EP0171064B1 (en) | Azetidinone derivative and processes for production thereof | |
| EP0167154B1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetizin-2-one derivatives | |
| US4767853A (en) | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof | |
| EP0238252B1 (en) | Preparation of azetidinones and intermediates | |
| US4421686A (en) | 4-Norbornyl-sulfonyl azetidinone intermediates and process for preparing (S)-3-acylamino-4-substituted-2-azetidinones | |
| US4709064A (en) | β-N-substituted aminothiol ester and process for preparing the same | |
| US4948885A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| US5053502A (en) | Anhydro penicillin derivatives | |
| EP0080942B1 (en) | Novel intermediates and process for preparing (s)-3-acylamino-4-substituted-2-azetidinones | |
| CS253736B2 (cs) | Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny | |
| US5075438A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| JP3185946B2 (ja) | γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法 | |
| EP0574784B1 (en) | Process for preparing (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
| JP2781216B2 (ja) | ４‐アシルオキシアゼチジノン‐２‐オンの製造法 | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| JPH05500210A (ja) | ペネムの製造方法 | |
| EP0204440A1 (en) | Azetidine derivatives production | |
| JPH1095784A (ja) | アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| JPH07242608A (ja) | ３−アミノペンタノアート誘導体及びその製造方法 | |
| JPH06256379A (ja) | スピロ型ピリミジンシクロヌクレオシドおよびその製造法 | |
| JPH085853B2 (ja) | ラクタム化合物およびその製法 |