DD232132A5 - Stereokontrolliertes verfahren zur herstellung von anhydropenicillin-zwischenverbindungen - Google Patents
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Abstract
Erfindungsgemaess wird ein stereokontrolliertes Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillin-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III)bereitgestellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet. Diese Verbindungen koennen in eine optisch aktive Azetidinonverbindung der allgemeinen Formel (I)ueberfuehrt werden, worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet. Letztere Verbindungen sind wichtige Zwischenverbindungen zur Herstellung von Carbapenem- und Penem-Antibiotika.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein stereokontrolliertes Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillin-Zwischenverbindungen. Diese Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Carbapenem- und Penem-Antibiotika.
Das erfindungsgemäße Verfahren dient dazu, 6-Amino-
15
penicillansäure in eine optisch aktive Azetidinon-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (I)
20
zu überführen, worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe
__ bedeutet. Bei diesen Verbindungen besitzen die Kohlen-25
ί*Λ stoff atome 1 ' , 3 und 4 folgende absolute Konfiguration: R, R Und R.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
30
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (I), die per se bekannt sind, sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Carbapenem- und Penem-Antibiotika, welche in 6-Stellung des Carbapenem- oder Penem-Kerns einen (R)-Hydroxyethylsubstituenten aufweisen und die in der
-0
5- und 6-Stellung die absolute Konfiguration R und S besitzen. In der Patentliteratur und auch in der wissenschaftlichen Literatur ist eine Vielzahl derartiger Verbindungen beschrieben. Dazu zählt auch das durch natürliche Fermentation gewonnene Thienamycin. Von diesen Verbindungen wird berichtet, daß sie über eine außergewöhnliche antibakterielle Wirksamkeit verfügen.
Es sind verschiedene Verfahren zur Totalsynthese oben beschriebener Penem- und Carbapenem-Antibiotika beschrieben. Diese Verfahren sind jedoch für die großtechnische Durchführung unbefriedigend, da sie eine Vielzahl von Verfahrensschritten umfassen. Außerdem ist erforderlich, die bei diesem Verfahren gebildeten Diastereomerenmischungen aufzutrennen.
20
Bei einem Syntheseverfahren der oben beschriebenen Art zur Herstellung von Carbapenem- und Penem-Antibiotika setzt man als Ausgangsmaterial 6-Aminopenicillansäure (6-APA) ein. Diese Substanz kann man ohne Schwierigkeiten durch Fermentationsverfahren erhalten. Hirai et al. beschreiben in Heterocycles 17: 201 - 207 (1982) ein Verfahren, bei dem man 6-APA zu dem optisch aktiven 4-Acetoxy-3-azetidinon der folgenden Formel:
30
OSi+- 0
ι ι
OCCH.
R Rl
35
umwandelt. Diese Verbindung wandelt man wiederum gemäß bekannten Verfahren zu biologisch aktiven Penem- und Carbapenem-Verbindungen um. Bei diesem Verfahren wandelt man 6-APA zu dem oben gezeigten Azetidinon gemäß dem folgenden Schema um:
Z.
Br
Br-
CH3MgBr CH3CHO
2C -6O0C
0"
1— N L
CO2CH3
OH
Silylierung
CO2CH3
OSi
CO2CH3
Zn 7
CH3OH/CH3COOH
OSi-I-
,0Ac
Hg(OAc)2/CH3COOH
~- S
KMnO,
CO2CH
' OAC
.NH
Dabei verestert man 6-APA zum Methylester. Anschließend wandelt man gemäß bekannten Verfahren, z.B. solchen die in der GB-PS 2 045 755 A beschrieben sind, zum Methylester von 6,6-Dibrompenicillin um. Diesen Ester hydroxyethyliert man dann gemäß einem Metall-Halogen-Austauschverfahren, das im J.Org. Chem. 42: 2960 - 2965 (1977) beschrieben ist. Man erhält eine Mischung von eis- und trans-Diastereomeren, die man, zumindest im kleinen Maßstab, chromatographisch zum gewünschten (R)-Hydroxyethyl-cis-Isomer auftrennen kann. Dieses Isomer silyliert man mit t-Butyldimethylchlorsilan und erhält die entsprechende Hydroxy-geschützte Zwischenverbindung, die man dann einer reduktiven Debrominierung mit Zn unterwirft, wobei man eine Mischung der eis- und trans-(R)-hydroxyethylierten Produkte erhält. Aus diesen Produkten kann man das gewünschte trans-Isomer abtrennen. Die hydroxyethylierten Penicillinester behandelt man dann in Essigsäure mit Hg(OAc)2/ um den Thiazolidinring zu spalten. Es bildet sich eine 4-Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung, die man mit KMnO- oxidiert, um die ß-Methylcrotonat-Einheit zu entfernen. Man erhält die gewünschte optisch aktive 4-Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung.
In Tetrahedron Letters 23(39): 4024 (1982) ist folgendes Verfahren beschrieben:
;>j L
"CO2CH2C6H5
SeCcH. 6
MeMgBr
CE3CHO
-6O0C
OH SeCcHc ι 6
Tri-n-butylz inn-Iiydria
(7
CO2CH2C6H5
OH
Dabei überführt man den als Ausgangsverbindung eingesetzten Diazopenicillinester in Benzyl-6,6-bis(phenylselenyl) penicillinat, das man mit MeMgBr und CH3CHO bei -6O0C zu einer Mischung von Diastereomeren hydroxyethyliert, aus der man das gewünschte cis-Isomer isolieren kann.
Das optisch aktive 4-Acetoxyazetidinon kann man in be-") kannten Verfahren zur Synthese von Carbapenem- und Penem-Antibiotika einsetzen. So ist beispielsweise in Tetrahedron Letters 23 (22): 2293 - 2296 (1982) die Umwandlung dieser Zwischenverbindung in Thienamycin beschrieben. Im Chem.Pharm.Bull. 29(11): 3158-3172 (1981) ist die Verwendung dieser Zwischenverbindung zur Herstellung von Penem-Antibiotika beschrieben.
20
Obwohl die oben beschriebenen Verfahren zur großtechnischen Herstellung von (8R)-Hydroxyethyl-Penem- und Carbapenem-Antibiotika eingesetzt werden können, verlaufen die Aldolkondensationsstufe und die Reduktionsstufe nicht stereospezifisch, d.h. die Hydroxyethylierung des Dibrom- & penicillins oder bis-(Phenylselenyl)penicillinesters und die Reduktion dieser hydroxyethylierten Zwischenverbindungen zur Entfernung der Brom- oder Phenylselenogruppe führt zu einer Mischung von Diastereomeren, die auftrennt werden müssen, um das gewünschte optisch aktive Produkt zu erhalten. Eine derartige Auftrennung, insbesondere im großtechnischen Maßstab, macht diese Verfahren weniger wirtschaftlich als sie andererseits sein könnten.
35
Ziel der Erfindung
Mit dem erfindungsgemäß bereitgestellten Verfahren ist es möglich, verschiedene Syntheseschritte zur Herstellung von Penem- und Carbapenem-Antibiotika in stereospezifischer Weise durchzuführen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können daher verschiedene Schritte zur Auftrennung von isomeren erbindungen eingespart werden, so daß dieses erfindungsgemäße Verfahren wirtschaftlicher als die bisher
bekannten Verfahren arbeitet
15
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein stereokontrolliertes Verfahren zur Umwandlung von 6-Aminopenicillansäure zu der bekannten, optisch aktiven Azetidinon-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (I)
OR" 25
bereitzustellen, worin R" eine übliche Hydroxy-Schutz-30
gruppe bedeutet und worin die Kohlenstoffatome in 1', 3 und 4-Stellung die absolute Konfiguration R, R und R besitzen. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Zwischenverbindungen bei der Synthese
einer Vielzahl früher beschriebener Carbapenem- und 35
Penem-Antibiotika, welche in 6-Stellung des Carbapenem-
15 20
oder Penemkerns einen (R)-Hydroxyethyl-Substituenten aufweisen und die in 5- und 6-Stellung die absolute Konfiguration R und S (trans) besitzen. Dieses Verfahren verläuft über bestimmte neue Zwischenverbindungen, die in diesem Verfahren eingesetzt werden. ,
Gegenstand der Erfindung ist somit ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Azetidinon-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (I), wobei man
a) 6-Aminopenicillansäure gemäß per se bekannten Verfahren zu einem Anhydropenicillin der allgemeinen Formel (V)
(V)
25 30 35
worin X und Y jeweils unabhängig voneinander ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder Phenylselenogruppe (SeC6H5) bedeuten, überführt,
b) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Grignard Reagenz der allgemeinen Formel R1MgX oder einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel R.. Li, worin R. eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0° bis -780C um-
setzt und anschließend Acetaldehyd zugibt, um ausschließlich die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha)
(Ha)
worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt/ zu erhalten,
c) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) in eine entsprechende Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Hb)
(Hb)
überführt, worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe, am meisten bevorzugt eine sperrige Triorganosilylgruppe, z.B. eine t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl- oder Triisopropylsilylgruppe, bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
d)
eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Hb) in einem inerten Lösungsmittel reduziert und ein so erhaltenes 5,6-trans-Isomer der allgemeinen Formel (HIb)
OR"
S R
(HIb)
worin R" wie oben angegeben definiert ist, isoliert,
den Thiazolidinring einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (HIb) spaltet, wobei man eine Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV)
OR"
(IV)
erhält, und
f) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) oxidiert, um die ß-Methylcrotonat-Einheit zu entfernen, wobei man die gewünschte, optisch aktive
ZwischenVerbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.
10
Bei einer Abwandlung oben beschriebenen Verfahrens kann man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) reduzieren, bevor man die Hydroxygruppe schützt.
15 20
Bei den Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II)
und (III)
OR1
und
(ID
(III)
worin X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Phenylselenogruppe bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, sind neue verbindungen.
30
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine signifikante Verbesserung der bekannten Verfahren zur Überführung von 6-Aminopenicillansäure in die wichtige, optisch aktive Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (I) dar. Letztere Zwischenverbindung setzt man zur Herstellung verschiedener Carbapenem- und Penem-Antibiotika ein. Dazu zählt das Breitbandspektrum-Carbapenem, Thienamycin, der folgenden Formel:
35
OH
I.
N ϋ, COOH
IQ Wie bereits oben ausgeführt, verlaufen die bekannten
Verfahren zur Herstellung von (8R)Hydroxyethylcarbapenem- und Penem-Verbindungen über 6-APA, wobei eine Aldol- >, kondensation stattfindet, um den gewünschten 6-Hydroxyethyl-Substituenten einzuführen. Bei einem in der Literatur
je beschriebenen Verfahren wandelt man 6-APA in das 6-Acetylderivat um und reduziert dann dieses Derivat zum Hydroxyethylpenicillinprodukt (JACS 103: 6765-6767, 1981). Die Reduktion verläuft jedoch nicht stereospezifisch. Daher muß das gewünschte optische Isomer aus einer Diastereomeren-
2Q mischung abgetrennt werden. Eine direkte Hydroxyethylierung von 6-Halopenicillin, 6,6-Dihalopenicillin oder 6,6-bis (Phenylselenyl)penicillin ist beispielsweise beschrieben in Chem. Pharm. Bull. 29(10): 2899-2909 (1981), J.'org. Chem. 42: 2960-2965 (1977), Heterocycles 17: 201-207 (1982) und Tetrahedron Letters 23(39): 4021-4024 (1982). Dieses Verfahren ist jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß die Aldolumsetzung der Penicillinzwischenverbindung nicht stereospezifisch verläuft. Daher ist es erforderlich, das gewünschte (8R)-Hydroxyethylisomer abzutrennen, bevor man die weiteren Verfahrenstufen durchführt.
30
Erfindungsgemäß wurde nun überraschend gefunden, daß eine Aldolkondensation mit bestimmten 6,6-disubstituierten Anhydropenicillinen ausschließlich zur Bildung eines einzelnen Stereoisomers führt, d.h. zum Isomer der folgenden Formel:
X = Halogen oder Phenylseleno
Dieses Isomer besitzt die gewünschte 5R, 6R, 8R-Konfiguration . Aufgrund dieser stereospezifischen Hydroxy— ethylierung ist es nicht mehr erforderlich, die nach dieser Stufe erhaltene Stereoisomere aufzutrennen. Entfernt man außerdem die Gruppe X durch stereoselektive Reduktion bei den erfindungsgemäß bevorzugten Bedingungen, dann stellt das erfindungsgemäße Verfahren einen wesentlich verbesserten Weg dar, um Penem- und Carbapenem-Antibiotika über 6-APA zu synthetisieren.
Das allgemeine Reaktionsschema für das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend erläutert, wobei man 6,6-Dirbrompenicillin als Ausgangsmaterial verwendet:
6-APA
Br,
NaNO,
Br-
SOCl.
Pyridin
CH3MgBr CH3CHO.
Silylierung
OSi
Reduktion
S R
osi-H ο
OCCH.
OSi
R R
EEDQ
4- ο
COOH
R R N
CO2CO2C2H5
OSi i
ί?
Oxidation
Beim oben beschriebenen Verfahren überführt man zuerst 6-APA gemäß bekannten Verfahren in 6 ,6-Dihaloanhydropenicillin oder 6, 6-bis(Phenylselenyl)anhydropenicillin der allgemeinen Formel (V)
(V)
worin X und Y jeweils unabhängig voneinander für Chlor, Brom, Iod oder Phenylseleno stehen. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (V), welche Ausgangsverbindungen für die neuen Reaktionsstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellen, sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese Zwischenverbindungen kann man herstellen, indem man 6-APA in die entsprechende 6,6-Dihalopenicillansäure oder 6,6—bis(Phenylselenyl)penicillansäure überführt, wobei sich ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid davon bildet, und dann dieses Säurehalogenid oder -anhydrid mit einem tertiären Amin zum Anhydropenicillin umsetzt. In der GB-PS 2 405 755 A ist die Herstellung verschiedener 6,6-Dihalopenicillansäuren, wie 6,6-Dibrompenicillansäure, ö-Chlor-ö-iodpenicillansäure, 6-Brom-6-iodpenicillansäure und 6,6-Diiodpenicillansäure, beschrieben. In Tetrahedron Letters 23(39): 4021 - 4024 (1982) ist die Herstellung von 6,6-bis(Phenylselenyl)penicillinen beschrieben. Die Umwandlung von 6,6-Dihalopenicillansäuren in das entsprechende Anhydropenicillin ist beispielsweise in
J. Chem. Soc. (C): 2123 - 2127, 1969 offenbart. Dort ist insbesondere die Herstellung von 6,6-Dibromanhydropenicillin beschrieben. In der US-PS 3 311 638 sind allgemeine Verfahren zur Umwandlung von Penicillinen in Anhydropenicilline beschrieben. Die am meisten bevorzugten Anhydropenicilline, die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, sind 6,6-Dihaloanhydropenicilline, vorzugsweise 6,6-Dibromanhydröpenicillin und 6-Brom-6-iodanhydropenicillin und am meisten bevorzugt δ,6-Dibromanhydropenicillin.
Mit dem als Ausgangsverbindung eingesetzten Anhydropenicillin führt man eine Aldolkondensation durch, wobei man die gewünschte hydroxyethylierte Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha)
(Ha)
>-N—ι
O \
erhält. Dabei bedeutet X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Phenylselenogruppe, am meisten bevorzugt ein
Bromatom. Die absolute Konfiguration ist 5R, 6R, 8R.
Dies ist die Schlüsselstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, da die Aldolkondensation an der Anhydropenicillin-Zwischenverbindung zu einer ausschließlichen Bildung des gewünschten, optisch aktiven Isomers führt, d.h. es wird ein Stereoisomer erhalten, das an den
Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine cis-Konfiguration besitzt und in 6-Stellung einen (8R)-Hydroxyethylsubstituenten aufweist. Durch diese unerwartet stereospezifisch verlaufende Aldolkondensation ist es nicht mehr erforderlich, die Diastereomere aufzutrennen, wie es bei den Verfahren des Standes der Technik der Fall war. Dadurch wird die praktische Verwertbarkeit des Syntheseverfahrens von Carbapenem- und Penem-Endprodukten über 6-APA beträchtlich gesteigert. Die Aldolkondensation kann man im wesentlichen auf die gleiche Weise durchführen wie es bei den bekannten Reaktionen mit Penicillinen beschrieben ist, man vergleiche J.Org.Chem. 42(18): 2960-2965 (1977). Aus dem 6,6-Dihaloanhydropenicillin erhält man mittels eines Metall-Halogen-Austausches bei Temperaturen unter etwa O0C, z.B. bei 0 bis -780C ein Enolat. Man verwendet dabei ein Organolithiumreagenz oder ein Grignard Reagenz. Das so hergestellte Enolat setzt man dann in situ mit überschüssigem Acetaldehyd um, wobei sich das hydroxyethylierte Produkt bildet.
Die Aldolreaktion führt man in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel durch, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan oder Mischungen davon. Man arbeitet dabei bei Temperaturen unter O0C und vorzugs weise unter etwa -200C. Das Enolat erhält man durch Verwendung von etwa 1 Moläquivalent einer Organolithiumverbindung oder eines Grignard Reagenz.
Bevorzugte Organolithiumreagentien sind solche des Typs R^Li, wobei R1 eine Niedrigalkyl-, d.h. eine
C1-Cg-Al]CyI- oder eine Arylgruppe, d.h. eine Cg-C1Q-Arylgruppe, wie Phenylgruppe, bedeutet. Als Beispiel einer geeigneten Organolithiumverbindung kann man n-Butyllithium nennen. Das Grignard Reagenz ist vorzugsweise ein Reagenz des Typs R..MgX, worin R. eine C, g-Alkyl- : oder Cß_10-Ärylgruppe bedeutet und X für Chlor, Brom oder Iod steht. Bevorzugte Grignard Reagentien sind CH3MgBr und CH3MgCl. Bei der bevorzugten Ausführungsform setzt man CH3MgCl bei einer Temperatur von etwa -400C bis -45°C ein. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verwendet man CH-,MgBr bei einer Temperatur von etwa -200C. Nach Bildung des Enolats gibt man einen molaren Überschuß Acetaldehyd zu, um das gewünschte hydroxyethylierte Isomer zu bilden.
Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) reduziert man dann zu der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (lila)
(HIa)
Vorzugsweise überführt man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) in alternativer Weise zuerst in die entsprechende Anhydropenicillin-Zwischenverbindung, bei der die Hydroxygruppe durch eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe geschützt ist. Dann reduziert man, wobei man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (HIb)
(IIIb)
erhält, deren Hydroxygruppe geschützt ist. Dabei bedeutet R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe. Reduziert man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) direkt, dann schützt man die Hydroxygruppe des Produkts der allgemeinen Formel (lila), wobei man eine Zwischenverbindung (HIb) erhält/ bevor man die anschließende Spaltung des Thiazolidinrings durchführt.
Die Hydroxygruppe schützt man nach bekannten Verfahren, wobei man übliche Hydroxy-Schutzgruppen verwendet, die dem Fachmann bekannt sind. Der Schutz der funktionellen Hydroxygruppe der Zwischenverbindung (Ha) oder (lila) ist wünschenswert, um Nebenreaktionen und reduzierte Ausbeuten in den weiteren Reaktionsstufen, z.B. dem Ringabbau mit Quecksilbersalzen, zu vermeiden. Geeignete Hydroxy-Schutzgruppen sind beispielsweise Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Trityloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; Aralkylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl oder p-Nitrobenzyl; oder Triorganosilylgruppen, wie TrX(C1-Cg)Alkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, Triethyl-
silyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl/ Methyldiisopropylsilyl, Methyldi-t-butylsilyl)., Triarylsilyl, (z.B. Triphenylsilyl, Tri-p-Xylylsilyl) oder Triaralkylsilyl (z.B. Tribenzylsilyl). Beispiele dieser und anderer geeigneter Hydroxy-Schutzgruppen und Verfahren zu deren Herstellung und Entfernung sind im Stand der Technik be- '
kannt, man vergleiche Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981, Kapitel 2.
Obgleich jede übliche Hydroxy-Schutzgruppe bei der ^O reduzierenden Abspaltung des Subsitutenten X verwendet werden kann, wurde es überraschend gefunden, daß die Verwendung einer sperrigen Triorganosilyl-Hydroxyschutzii gruppe, wie t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl oder Triisopropylsilyl, im wesentlichen zur ausschließ-
jg liehen Bildung (z.B. ungefähr 95%) des gewünschten trans-Isomers (HIb) führt, während die Verwendung anderer Hydroxy-Schutζgruppen oder die Verwendung der ungeschützten Zwischenverbindungen (Ha) zu einer Coproduktion des ungewünschten cis-Isomers führt. Das cis-Isomer bildet sich dabei in einer solchen Menge, daß eine Auftrennung erforderlich ist. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren überführt man daher die Zwischenverbindung der"allgemeinen Formel (Ha) in eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (lib), deren Hydroxygruppe geschützt ist,
2g wobei R" eine sperrige Triorganosilylgruppe, am meisten :) bevorzugt eine t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl- oder Triisopropylsilylgruppe bedeutet. Dann unterwirft man diese Zwischenverbindung einer Reduktion, wobei man im wesentlichen in stereoselektiver Weise die trans-
„0 Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (HIb) erhält.
Als Hydroxy-Schutzgruppe sollte man solche verwenden, die später im Verfahren leicht entfernt werden können. Man verwendet vorteilhafterweise Triorganosilyl-Schutzgruppen „p. (zusätzlich zu bestimmten dieser Gruppen, d.h. der sperrigen Triorganosilylgruppen, wie Triisopropylsilyl,
t-Butyldiphenylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, welche für eine im wesentlichen stereokontrollierte Reduktion bevorzugt sind). Da derartige Gruppen unter milden Bedingungen leicht entfernt werden können, z.B. durch Behandlung mit methanolischer HCl oder mit Fluoridionen (z.B. Tetra-n-<Butylammoniumfluorid/Tetrahydrofuran), ohne daß dabei der empfindliche ß-Lactamkern zerstört wird. Die Silylierung kann man durchführen, indem man ein geeignetes Silylierungsmittel (z.B. Silylchlorid oder Silyltriflat) in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxy-15
ethan, Chloroform oder Diethylether, und in Gegenwart einer Base, z.B. einer organischen Base, wie Pyridin, 2,6-Lutidin, Imidazol oder Triethylamin, einsetzt. Die Silylierung kann man in einem weiten Temperaturbereich
•durchführen. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen 20
von etwa -4O0C bis etwa +50C. Bei einer bevorzugten Ausführungsform silyliert man die Hydroxygruppe der Zwischenverbindung (Ha) oder (lila) mit Triisopropylsilyltriflat, t-Butyldiphenylsilyltriflat oder t-Butyldimethylsilyl-
triflat in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform, 25
Toluol oder Diethylether, am meisten bevorzugt Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 00C.
Die Zwischenverbindung (Ha) oder die Zwischenverbindung 30
(lib), deren Hydroxygruppe geschützt ist, reduziert man dann, um die Halogen- oder Phenylselenogruppe zu entfernen. Man erhält das gewünschte 5R, 6S-Produkt der allgemeinen Formel (III)
OR1
Al
ς—Rl^
(Ill)
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe, am meisten bevorzugt eine sperrige Triorganosilylgruppe, wie TriisopropylsilylT t-Butyldiphenylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, bedeutet. Die Reduktion kann man mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink/Süber, Zink/Kupfer, SnI2/ Zinnhydrid, Zinkamalgan, Zink oder mit säureaktiviertem Zink (z.B. HCl oder CH^COOH) oder mittels katalytischer Hydrierung durchführen. Im allgemeinen verwendet man ein inertes Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Essigsäure und Mischungen von Ether und alkoholischer Lösungsmittel. Bei einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man Zink/Silber in einem THF/CHoOH-Lösungsmittelsystern. Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform verwendet man Zink, das mit einer Säure aktiviert ist, vorzugsweise HCl oder Essigsäure. Die Reduktion kann man in einem weiten Temperaturbereich durchführen, z.B. von -450C bis Raumtemperatur. Im allgemeinen führt die Reduktion zu dem am meisten gewünschten trans(5R, 6S)-Isomer als Hauptprodukt, wobei sich nur geringe Mengen des weniger gewünschten cis-Isomers bilden. Wie oben ausgeführt, überführt man die Zwischenverbindung (Ha) in eine Zwischenverbindung (lib), deren Hydroxygruppe geschützt ist, wobei R" eine sperrige Triorganosilylgruppe, wie Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl- oder t-Butyldiphenylsilyl bedeutet. Die Reduktion von
(lib) ist im wesentlichen stereospezifisch/ wobei das gewünschte trans-Isomer fast ausschließlich gebildet wird, Somit kann das bei diesem bevorzugten Bedingungen in der Reduktionsstufe erhaltene Produkt direkt in den nachfolgenden Reaktionsstufen eingesetzt werden, ohne daß es erforderlich ist, zuerst das ungewünschte Nebenprodukt (cis-Isomer) abzutrennen.
Nach der Reduktion überführt man die Anhydropencillin-Zwischenverbindung (III), nachdem man erforderlichenfalls die Hydroxygruppe geschützt hat, nach per se bekannten Verfahren in die gewünschte Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung (I). Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung öffnet man somit den Thiazolidinring der Hydroxy-geschützten Zwischenverbindung (HIb) , welche an den Kohlenstoffatomen 5,6 und und 8· die gewünschte Chiralität besitzt, z.B. mit Hg(OAc)2 in Essigsäure, wobei man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV)
OR"
(IV)
erhält, worin R" eine übliche Hydroxy-Schutζgruppe bedeutet. Diese Zwischeηverbindung (IV) oxidiert man dann zu der gewünschten, optisch, aktiven Zwischenverbindung (I) Die Öffnung des Thiazolidinrings ist in der Literatur be-
schrieben. Dazu kann man beispielsweise die Zwischenverbindung (HIb) in Essigsäure oder einer Mischung von Essigsäure und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit einem Quecksilbersalz, wie Hg(OAc)2 oder HgCl2/ bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 4O0C umsetzen.
Um die Crotonateinheit zu entfernen, oxidiert man die Zwischenverbindung (IV). Durch die Verwendung von Ozon (z.B. O3 in CH3OH) ist es möglich, die Säure IV direkt zur Zwischenverbindung (I) zu oxidieren. Chemische Oxidationsmittel, wie KMnO., KMnO. mit Phasentransferkatalysatoren, KMnO4/NaIO4 und RuO4ZNaIO4, machen es im allgemeinen erforderlich, daß die Carbonsäuregruppe der Zwischenverbindung (IV) vor der Oxidation geschützt wird, z.B. durch Überführung in einen Ester oder ein Anhydrid.
Die oben beschriebene Umsetzung kann man selbstverständlich, wobei man die Lösungsmittel sorgfältig auswählt, ohne Isolierung einer oder mehrerer Zwischenverbindungen durchführen. In alternativer Weise kann man, wenn immer möglich, die Zwischenverbindungen als kristalline Verbindungen isolieren und gewünschtenfalls durch Umkristallisation vor der Weiterverarbeitung in den nachfolgenden Reaktionsstufen reinigen.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß das anhand der Herstellung der Acetoxyazetidinon-Verbindung (I) beschriebene erfindungsgemäße Verfahren auch ohne weiteres modifiziert werden kann, um weitere nützliche Azetidinon-Zwischenver-Windungen folgenden Typs:
bereitzustellen, worin L eine übliche austretende Gruppe darstellt. So kann man beispielsweise die oben gezeigte Zwischenverbindung (HIb) mit Chlor (C12/CH2C12/ -15°C) behandeln und erhält
OR" 1 H
Cl
COCl
Diese Verbindung kann man nach Überführung in die entsprechende Säure oder den entsprechenden Ester oxidieren, wie es oben im Zusammenhang mit dem entsprechenden Acetoxyderivat beschrieben ist. Man erhält die Chlor-Zwischenverbindung
Cl
NH
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche
(R)-Hydroxyethyl-azetidinon-Zwischenverbindungen, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die analogen Verbindungen, wie die oben beschriebene Chlorverbindung, kann man nach bekannten Verfahren ohne Schwierigkeiten in Thienamycin oder andere Carbapenem- und Penem-Derivate mit nützlichen antibakteriellen Eigenschaften überführen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf 0C, soweit nichts anderes angegeben ist.
Herstellung von (4R)-Acetoxy-(3R) -[(1'R)-(tert.-butyldimethylsilyloxy) ethyl]-2-azetidinon aus Anhydro-6,6-dibrompenicillin
OSi -4 r^8^1
?r F' .0Ac
R R
.NH
A. Anhydro-6,6-dibrompenicillin
Eine kalte (Eis/Methanolbad)Lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure (20,00 g; 55,56 mMol) in 200 ml CH2Cl2 versetzt man tropfenweise mit Triethylamin(8 ml;
58,4 mMol) und rührt 15 Minuten. Zu der Lösung gibt man tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (8,40 ml; 61,2 mMol), rührt für 30 Minuten, versetzt tropfenweise mit Pyridin (4,8 ml; 61,2 mMol), rührt die Mischung 30 Minuten bei -10 C und dann 18 Stunden bei 5°C und wäscht die Mischung nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser, 1M wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung und trocknet über MgSO,. Den nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand löst man in Ethylacetat (EtOAc) auf und behandelt mit Aktivkohle, wobei man die Titelverbindung erhält, Schmp.: 102 - 1030C (CH3OH), (16,1 g; 47,2 mMol; 85 % Ausbeute).
H-NMR(CDCl3, 80MHZJ6:
5,80 (1H, s, H-5), 2,21 (3H, s, CH3) und 2,15 ppm (3H, s, CH3)
IR (CH2Cl„)v
[α]
22
β : 1800 (s, β-Lactam C=O), 1708 (s, max _ ..
Lacton C=O) und 1640 cm (w, Olefin);
+ 88,9° (c 0,144; CH3OH);
Analyse für
berechnet: gefunden:
| C | 2 | H | N | ,10 | |
| 28 | ,17 | 1 | ,07 | 4 | ,06 |
| 28 | ,08 | ,98 | 4 | ||
B. Anhydro~6g-brom-6ß-[(1'R)-hydroxyethyl]penicillin
Anhydro-6,6-dibrompenicillin (15,02 g; 44 mMol) löst man in kaltem THF (-780C; 450 ml), versetzt tropfenweise mit einer 2,85-M-Lösung von MeMgBr (18,0 ml; 51,3 mMol) in Ether und rührt 20 Minuten bei -78 C. Das erhaltene Magnesiumenolat fängt man mit überschüssigem Acetaldehyd (25 ml; 0,45 mMol) ab und rührt 20 Minuten. Man entfernt das Kühlbad, gibt 1N wässrige HCl (70 ml) und 300. ml Ether zu der
Reaktionsmischung, entfernt die wässrige Phase, extrahiert zweimal mit 200 ml Ether, vereinigt die organischen Phasen, wäscht nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser, 1M wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung und trocknet über MgSO*. Man entfernt das Lösungsmittel und erhält die Titelverbindung (13,08 g.; 4 2,7 mMol; Ausbeute 97 %) als Öl.
1H-NMR (CDCl3)O: 5,61 (1H, s,H-5), 4,28 (1H, q, J=6,0,
H-T), 2,21 (3H, s, CH3), 2,16 (3H,
s, CH3), 1,64 (1H, bs, OH) und
1,31 ppm (3H, d, J=6,0 Hz, CH3)
IR(CH0Cl0)V : 3560 (m, OH), 1785 (s, ß-Lactam δ δ max
C=O), 1710 (s, Lacton C=O) und 1635 cm"1 (m, Olefin);
[a]D 22: + 83,8° (c 0,128, MeOH);
Analyse für C.qH 2NO3SBr: 25
berechnet: gefunden:
C Anhydro-6a-brom-6ß-[(11R) -(tert.-butyldimethylsilyloxyj-ethyljpenic^llin
| C | ,23 | 3 | H | 4 | N |
| 39 | ,31 | 4 | ,95 | 4 | ,57 |
| 38 | ,63 | ,61 | |||
25 30
Zu einer kalten (Eisbad)Methylenchlorid-Lösung (60 ml) von Anhydro-6a-brom-6ß-[(1'R)-hydroxyethyl]penicillin (6,0 g; 19,6 mMol) gibt man zuerst 2,6-Lutidin (4,50 ml; 3 9 mMol) und anschließend tropfenweise tert.-Butyldimethylsilyltriflat (7,8 ml; 34 mMol), rührt die Mischung bei 5°C 1 Stunde, wäscht dann mit 1N wässriger HCl, Wasser, 1M wässriger NaHCO, und Kochsalzlösung. Die erhaltene organische Phase trocknet man über MgSO4, verdünnt mit einem gleichen Volumen einer Mischung Ether-Petrolether (1:2) und behandelt mit Aktivkohle. Den nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltenen festen Rückstand löst man in heißem Hexan und läßt zur Kristallisierung stehen, wobei man 5,35 g der Titelverbindung erhält. Die Mutterflüssigkeit konzentriert man, behandelt mit Aktivkohle und läßt zur Kristallisation in der Kälte (5°C) stehen. Man erhält 1,28 g. Man vereint die beiden gewonnenen Produkte und erhält das geschützte Hydroxyderivat (6,63 g; 15,7 mMol, Ausbeute 80,6%), Schmp: 116 - 117°C (MeOH);
35
1H-NMR (CDCl3)O:
5,53 (1H, s, H-5), 4,27 (1H, q, J=6 Hz, H-11), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, CH3), ί,28 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3), 0,91 (9H, s, tert.-Butyl), 0,09 (3H, s, CH3) und 0,07 (3H, s, CH3);
IR
[α]
22
max
Analyse für
berechnet: gefunden:
1785 (s, β-Lactam C=O), 1700 (s, Lacton C=O) und 1635 cm" (m, Olefin);
+ 11 9,6° (c, 0,14 MeOH)
| C | 60 | 6 | H | 3 | N |
| 45, | 38 | 6 | ,45 | 3 | ,32 |
| 46, | ,02 | ,23 | |||
D. Anhydro-6α-[(1'R) -(tert.-butyldimethylsilyoxy)ethyl] penicillin
X- SiO
'Λ
S R
Zu einer Lösung von Anhydro-6a-brom-6ß-[(11R)-(tert. butyldimethylsilyloxy)ethyl]penicillin (1,00 g; 2,38 mMol) in einer 25%-igen Mischung von THF-MeOH (25 ml), die auf -45°C gekühlt ist, gibt man 10g Zn (Ag)*. Die Mischung rührt man, bis das gesamte Ausgangsmaterial aufgebraucht ist (Dünnschichtplatte (TLC); Rf 0,4; 2 % CH3CNZCH3Cl2) und filtriert dann
10
durch ein CELITE -Kissen in eine kalte 1M wässrige NH4C1-Lösung. Man schüttelt die beiden Phasen, trennt sie und extrahiert die wässrige Phase, mit dreimal 10 ml Ether. Die organischen Phasai vereinigt man und wäscht nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser, ein 1M wässriger NaHCO3, Kochsalzlösung und trocknet über MgSO4. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man ein öl, das im Vakuum kristallisiert (815 mg; 2,38 mMol; Ausbeute 99,6%).
15 20 25
Die HPLC-Analyse des Feststoffs ergab folgendes Verhältnis: Ausgangsmaterial 0,70 %; cis-Isomer 2,51 % und Titelverbindung 96,79 %; Schmp.: 56 57°C (MeOH);
1H-NMR(CDCl3)O: 5,29 (1H, d, J=1,8, H-5), 4,34 (1H,
dg, J=6,3, J=3,5 Hz, H-11), 3,52
(1H, dd, J=3,5 Hz, J=1,8 Hz, H-6),
2,17 (3H, s, CH3), 2,08 (3H,s, CH3),
1,25 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3), 0,89
(9H, s, tert.-Butyl) und 0,09 ppm
(6H, s, CH,);
30
IR
[α]
22
1775 (s, ß-Lactam C=O), 1695 (s, Lacton C=O) und 1635 cm (m, Olefin)
+ 42,8 (c 0,114; MeOH)
35
Analyse für C16H37NO3SSi:
| C | ,10 | H | ,24 | 4 | N | 9 | S | |
| berechnet: | 56 | ,65 | 8 | ,82 | 4 | ,09 | 9 | ,38 |
| gefunden: | 56 | 7 | ,07 | ,04 | ||||
Das entsprechende 6-ß-(11R)-Isomer isoliert man als Öl:
H-NMR(CDCl^)O:
IR (CH0Cl9) v.
max
[α]
22
5,35 (1H, d, J=4,6, H-5) , 4,31 (1H, dq, J=6,0, J=9,4, H-T)7 3,83 (1H, dd, J=4,6, J=9,4, H-6), 2,18 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,23 (3H, d, J=6,0, CH3), 0,89. (9H, s, tert.-Butyl), 0,10 (3H, s, CH3) und 0,06 ppm (3H, s, CH3) ;
1785 (s, β-Lactam C=O), 1695 (s, Lacton C=O) und 1635 cm (m, Olefin);
+ 171,2° (c 0,084, MeOH).
* Das Zink-Silberpaar stellt man her aus 1 Teil Silberacetat und 11,7 Teilen Zn.
E. a-[(3R)-[(1'R)-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-(4R)-acetoxy-2-azetidinon-i-ylj-β-methylcrotonsäure
OSi
OSi
kOAc
R R
CO2H
Eine Lösung von Anhydro-6a-[(11R) -(tert.-butyldimethylsilyloxy) ethyl]penicillin (5,00 g; 14,6 mMol) in 75 ml Essigsäure behandelt man bei 22°C mit Quecksilberacetat (14, g, 44 mMol) und rührt 24 Stunden. Zu der Mischung gibt man weiteres Quecksilberacetat (9,3 g; 29 mMol) und rührt weitere 24 Stunden. Die Reaktionsmischung filtriert man durch ein CELITE-Kissen, wäscht den Feststoff mit Essigsäure, verdünnt das Filtrat mit 150 ml Wasser und extrahiert mit fünfmal 40 ml Ether. Die organischen Extrakte vereinigt man, wäscht dreimal mit 40 ml wässriger Kochsalzlösung, trocknet über MgSO4 und behandelt mit Aktivkohle. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das im Vakuum kristallisiert (5,33 g ; 13,8 mMol, Ausbeute 95 %) , Schmp. 119 - 120°C (CH2C12/Petrolether , 9/1);
H-NMR (CDCl3)O: 6,32 (1H, d, J=1,4, H-4), 4,24 (1H,
Zentrum von 5 Linien, J=6,0, H-11), 3,20 (1H, dd, J=1,4, J=5,8, H-3), 2,24 (3H, s, CH-.) , 2,05 (3H, s, CH7 Zö 1 ,97 (3H, s, CH3), 1,29 (3H, d,
J=6,3, CH3), 0,86 (9H, s, tert.-Butyl), 0,08 (3H, s, CH3) und 0,05 ppm (3H, s, CH3) ;
IR (CH0Cl0) ν : 1770 (s, ß-Lactam C=O), 1745 (m,
CH3 C=O), 1G90 (m, CO2H) und 1620 cm (w, Olefin);
[α] 22 + 18,9° (c 0,088; MeOH)
| Analyse für | C H_,I 18 31 | C | 8 | H | 3 | N |
| ,07 | 8 | ,10 | 3 | ,63 | ||
| berechnet: | ,00 | ,25 | ,73 | |||
| gefunden: | ||||||
| K)6Si: | ||||||
| 56 | ||||||
| 56 | ||||||
F. (4R)-Acetoxy-(3R)-[(11R) -(tert.-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-aze tidinon
OSi 4-
OAc
CO2H
CO2CO2Et
25 30 35
Zu einer Lösung von a-(3R) -[(11R) -(tert.-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-(4R)-acetoxy-2-azetidinon-1-yl]-ßmethy!crotonsäure (2,0 g; 5,2 mMol) in 30 ml CH2Cl2 gibt man bei -15°C (Eis/MeOH-Bad) EEDQ (1,63 g; 6,20 mMol).entfernt das Kühlbad und rührt die Reaktionsmischung 18 Stunden bei 22°C. Diese wäscht man nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser, 1M wässriger NaHCO3, Kochsalzlösung und trocknet über MgSO4. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man ein gemischtes Anhydrid (2,14 g, Ausbeute (93,3 %) als Carbonsäure-geschütztes Derivat.
1H-NMR (CDCl3)O: 6,23 (1H,d, J=1,4, H-4), 4,32 (2H,
q, J=7,1, CH2CH3), 4,05 - 4,39 (1H, m, J=6,1, H-T)/ 3,23 ("IH, dd, J=1,4, J=6,1, H-3), 2,25 (3H, s, CH3), 2,06 (3H, s, CH3CO), 1,17 (3H, s, CH3)
1,35 (3H, t, J=7,1, CH3CH2), 1,29
(3H, d, J=6,1, CH3), 0,86 (9H, s, tert.-Butyl), 0,08 (3H, s, CH3) und 0,05 ppm (3H, s, CH3);
IR (CH0Cl0) ν : 1800 (s, gemischtes Anyhdrid), ζ δ max
1775 (s, ß-Lactam C=O), 1750 (s, Acetat C=O) und 1625 cm (w, Olefin);
°as so erhaltene gemischte Anhydrid (2,10 g; 4,76 mMol) löst man in 30 ml CH2Cl2,das auf -78°C gekühlt (Aceton/ Trockeneisbad) ist, und führt eine Ozonolyse durch, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden ist (1,5h). Die kalte Lösung (-780C) des Ozonids reduziert man 111^t 6 ml (CH3X2S und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 30 ml Methanol und anschließend 1,2 ml 2,6-Lutidin zu. Die Mischung rührt man 2 Stunden bei 22°C, verdünnt mit Ether, wäscht mit 1N wässriger HCl, Wasser, 1M wässriger NaHCO3, Koch-Salzlösung und trocknet über MgSO4. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung (1,31 g; 4,56 mMol, Ausbeute 95 %) als weißen Feststoff, Schmp: 104 - 1060C Ether/Petrolether: 1/1 (Literatur* Schmp 104 - 1060C);
[Ci]0 22: + 47,4° (c 0,136, CHCl3) (Literatur* [a]D'+ 48,8° (c 0,41, CHCL3)],
* Chem. Pharm. Bull (Tokyo 29, 2899 (1981).
20
25
6a-Brom-6ß-(1'R)-hydroxyethyl]anhydropenicillin-und 6a-Brom-6ß-[(1'R)-t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydropenicillin;
es wird die Aldolkondensationsreaktion bei einer verhältnismäßig hohen Temperatur (-200C) beschrieben
Br Br I Y^
J-N-
CH3MgBr
CH3CHO -20°
30
TfOSi
CH2Cl2
35
Reagentien:
Anhydropenicillin CH-,MgBr
CH3CHO
THF
10,23 g (0,03 MoI)
12,21 ml (0,0348 Mol, 16% Überschuß, 2,85M-Lösung in Ether, Aldrich)
6,6 g = 8,4 ml (0,15 Mol, d. 0,788, Aldrich)
150 ml (über Molekularsieb getrocknet)
TfOSi-
11,54 g = 10,02 ml (0,0436 Mol, d. 1 ,151 destill.)
25
2,6-Lutidin
CH9Cl-
6,4 2 g 5 6,98 ml (0,06 Mol, d. 0,92, Aldrich)
100 ml (über Molekularsieb getrocknet)
Verfahren:
30
Zu einer Lösung von Anhydro-6,6-dibrompenicillin (10,23 g) in 150 ml trockenem THF (auf^-200C gekühlt) gibt man tropfenweise während eines Zeitraumes von 10 Minuten 12,21 ml Methylmagnesiumbromxd, wobei man die Temperatur 35 bei -15Of%# -200C hält. Die erhaltene Lösung rührt man
10 Minuten bei -20° und gibt dann 8,4 ml Acetaldehyd, am Anfang tropfenweise, während eines Zeitraumes von 5 Minuten zu, wobei man die Temperatur bei -150^ -20°C hält. Die Lösung rührt man 15 Minuten bei -200C. Zu der Reaktionsmischung gibt man 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließend 80 ml Wasser.
Die Mischung extrahiert man dann mit Ethylacetat (150 ml, 50 ml) , wäscht den Ethylacetatextrakt mit Kochsalzlösung (2 χ 100 ml jeweils), trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt zu einem Öl (8,9 g; 97 %) ein.
1.5 Nach HPLC -Analyse: 92 % cis-Isomer, kein trans-Isomer, 8 % Unreinheiten.
* Säule: μ Porasil (Waters)
Lösungsmittel: 3 % CH
Fluß: 90 ml/h
Detektion uv 275 nm
Verzögerung: 0,2
Obiges rohes öl löst man in 100 ml trockenem 32 (auf 00C gekühlt), gibt 6,98 ml 2,6-Lutidin und anschließend tropfenweise t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat (10,02 ml) während eines Zeitraumes von 20 Minuten zu, wobei man die Temperatur bei 0 bis 5°C hält. Die erhaltene Lösung rührt man 1 Stunde bei 0 bis 5°C. Dunnschichtchromatographisch (Silika, Ether-Petrolether 1:1, I2) stellt man das Ende der Umsetzung fest. Die Reaktionsmischung wäscht man mit 1N HCl (100 ml), gesättigter NaHCO3 (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) und trocknet über wasserfreiem Na3SO4 und engt zu einem dunklen Öl ein, das sich teilweise verfestigt. Dieses
öl löst man in warmen Petrolether, behandelt mit Kohle und engt zur Trockne ein (14 g). Diesen rohen Feststoff löst man wiederum in 70 ml warmen Isopropanol, verdünnt mit 35 ml Wasser, während die Lösung warm ist, kühlt auf 0 C und filtriert. Den Kuchen wäscht man mit Isopropanol/I^O 2:1 und trocknet im Vakuum-Exsikkator. Ausbeute 7,0 g (55,5 % über 2 Stufen).
15 Beispiel 3
6a-Brom-6$-[(11R) -(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydropenicillin»
es wird die Verwendung von CH3MgCl als Grignard Reagenz ^O beschrieben
1) CH3MgCl
2) CH3CHO
THF -45° bis -40(
OH
35
TfOSi -}-
2,6-mtidin Toluol
Reagentien:
Anhydropenicillin
CH3MgCl 10
CH3CHO THF
2,6-Lutidin
34,1 g (0,1 MoI)
39,6 ml (0,116 Mol, 16 % Überschuß, 2,9 M-Lösung in THF)
28 ml = 22 g (0,5 Mol, d. 0,788)
350 ml (über Molekularsieb getrocknet)
23,3 ml s 21,4 g (0,2 Mol, d. 0,02, über KOH getrocknet)
TfOSi
Toluol
32 g = 27,6 ml (0,12 Mol, d. 1,151)
800 ml
Verfahren:
Eine Lösung von Anyhdro-6,6-dibrompenicillin (34,1 g) in 350 ml kühlt man auf -45°, gibt während eines Zeitraumes von 20 Minuten tropfenweise 39,6 ml Methylmagnesiumchlorid zu, wobei man die Temperatur unter -40° hält, rührt die erhaltene Lösung 10 Minuten bei -45° 1^ -40° und gibt während 5 Minuten 28 ml Acetaldehyd, am Anfang-, tropfenweise, zu, wobei man die Temperatur unter -30° hält. Die Lösung rührt man 15 Minuten bei -40°, gibt zu dieser Reaktionsmischung 35 ml einer gesättigten Ainmoniumchloridlösung und anschließend 4 00 ml Wasser,
extrahiert die Mischung mit Toluol (350 ml und 150 ml) wäscht den Toluolextrakt mit Kochsalzlösung ( 2 χ 300 ml) trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt das
Volumen auf ^ 100 ml ein. Zu der konzentrierten Lösung 10
gibt man 300 ml Toluol und engt weiter auf ~ 300 ml ein,
Die Toluollösung kühlt man auf 0° und gibt 23,3 ml 2,6-Lutidin und anschließend tropfenweise während ) 15 Minuten 27,6 ml Triflat zu, wobei man die Temperatur bei 0 bis 5° hält. Die erhaltene Lösung rührt man 1 Stunde' bei 0°. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man 250 ml Wasser und stellt den pH mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäu-re ( ^ 8ml) auf 2,5 bis 5,0 ein. Die organische Schicht trennt man ab, wäscht die organische Schicht mit 250 ml Wasser und stellt den pH mit 1 % Natriumhydroxyd (^1OmI) auf 8,0 ein. Die organische Schicht wäscht man zweimal mit 250 ml Kochsalzlösung, behandelt mit 15g Kohle und engt auf ^ 50 ml ein. Zu diesem Konzentrat gibt man 200 ml Isopropanol und tropfenweise 100 ml Wasser, wobei man rührt. 100 ml des Lösungsmittels entfernt man bei vermindertem Druck, wobei man eine Aufschlämmung erhält, die man auf 0 kühlt, 0,5 Stunden rührt und filtriert. Den Kuchen wäscht man mit eiskaltem Isopropanol/Wasser 2:1 (80 ml) und trocknet im Vakuum-Exsikkator. Ausbeute 29,0 g (69 %), Schmp. 95 - 100°.
30
Das Rohprodukt kristallisiert man wie folgt um. Man löst in 150 ml Toluol, behandelt mit Kohle , engt soweit ein wie möglich, gibt 200 ml Isopropanol und anschließend tropfenweise 100 ml Wasser zu, wobei man mit Eis kühlt und rührt, filtriert das präzipitierte Produkt ab, wäscht es mit eiskaltem Isopropanol/Wasser 2:1 und
trocknet im Vakuum Exsikkator. Ausbeute 21,0 g (50 %) , Schmp.: 104 - 108°.
| 1HPLC*: | 92 %-ige Reinheit, | kein | 2 | trans-Is |
| * | Säule: | Porasil | (Waters) | |
| Lösungsmittel: | : 3 ί | CN/CH2C12 | ||
| Fluß: | 90 | |||
| Detektion: | UV | nm | ||
| Verzögerung: | o,: | |||
| i CH3 | ||||
| ml/h | ||||
| 275 |
"TLC: Silikagel, Ether-Petrolether 1:1,
6a-(1'R) -(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydropenicillin es wird die Reduktion mit Zink/Essigsäure beschrieben
Zn/CH3COOH
CH3OH -20°bis -15°
TX
SiQ 1
τ'-
5 Reagentien:
Anyhdropenicillin Zinkstaub 10 Essigsäure
CH., OH
Λ J
42,0 g (0,1 Mol)
4 2,0 g (0,65 Mol, Anachemia)
11 ml = 11 ,54 g (0,19 Mol, d. 1,049, Eisessig)
1000 ml
Verfahren:
In einen 21 3-Halskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Stickstoffeinlaß und -auslaßröhrchen ausgestattet ist, suspendiert man 42 g Anhydro-6a-brom-6ß-[(11R) hydroxyethyl]penicillin in 100 ml Methanol. Die Reaktionsmischung kühlt man auf -20°, gibt 42 g Zinkstaub und anschließend langsam 11 ml Essigsäure zu, rührt die erhaltene Mischung 0,5 h bei -25 ^ -15° (Dünnschichtchromatogramm (Silika, Ether-Petrolether 1:3, I^ oder Molybdatlösung) zeigt Beendigung der Umsetzung), filtriert die Reaktionsmischung durch ein CeIi te kissen in eine gesättigte itoimoniumchloridlösung (100 ml) und wäscht das Celitekissen mit Methylenchlorid. Das Filtrat verdünnt man mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid (1000 ml und 500 ml). Den Methylenextrakt wäscht man mit Kochsalzlösung (1000 ml) , trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt-zu einem Öl (34 g, 100 % roh) ein, das teilweise kristallisiert. Analyse: 83,3 % trans, 5,7 % eis, 11 % Unreinheiten.
5 Beispiel 5
Herstellung von Anhydro-βα- und 6ß-[(11R)-hydroxyethyl) penicillin -
25 30 35
Eine kalte (Eis-Methanolbad)Lösung von Anhydro-6a-brom-6ß-[(11R)-hydroxyethyl]penicillin (4,20 g; 13,7 mMol) in 40 ml Methanol behandelt man mit 4,2 g Zn (Ag) und rührt 15 Minuten. Man gibt weiteres Zn(Ag) (1,1 g) zu und rührt die Mischung 10 Minuten. Die kalte Suspension filtriert man durch ein Celitekissen in konzentriertes wässriges NH4Cl. Den Rückstand wäscht man mit Ether und trennt die beiden Phasen. Die wässrige Phase extrahiert man mit zweimal 20 ml Ether, vereinigt die Etherextrakte und wäscht sie nacheinander mit 1N wässriger HCl, Wasser, 1M wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung und trocknet an-
30 35
schließend. Den nach Einengen erhaltenen Rückstand verreibt man mit einer kalten Mischung Petrolether/Ether 9/1, wobei man das 6a-Isomer (1,3 g; 5,7 mMol; Ausbeute 42%)+ als weißen Feststoff erhält, Schmp. 173 - 174°C (CH2C1/Ether: 2/8);
H-NMR(CDCl3)O:
IR(CH0Cl0)V
5,28 (1H, d, J=1,7, H-5), 4,35 (1H,
Quintett J=6,2, H-1'), 3,57 (1H, dd, J=6,2, J=1,7, H-6) 2,19 (3H, s, CH3X 2,11 (3H, s, CH3), 1,72 (1H, bs, OH) und 1,40 ppm (3H, d, J=6,3, CH3);
3500 (w, QH), 1775 (s,· ß-Lactam C=O), 1695 (s, Lacton C=O) und 1635 cm (m, Olefin);
Analyse für
berechnet: gefunden:
Die kalte Ether/Petrolether : 1/9 Mischung engt man ein und trennt das reine 6ß-Isomer mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (2 % CH3CNZCH0Cl2) ab.
| 52 | ,84 | 5 | ,76 | 6 | ,16 |
| 52 | ,86 | 5 | ,72 | 6 | ,08 |
H-NMR(CDCl3)O:
5,40 (1H, d, J=4,6, H-5), 4,36 (1H, dq, J=6,1, J=9,0, H-11), 3,74 (1H, dd, J=9,0, J=4,6, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,25 1,90 (1H, bs, OH), 2,09 (3H, s, CH3) und 1,27 ppm (3H, d, J=6,0, CH3);
5 IR(CH9-ClJvn: 3580 (w, OH), 1770 (s, β -Lactam C=O) ,
1700 (s, Lacton C=O) und 1640 cm (m, Olefin)
Reaktionsbedingungen nicht optimiert; wiederholt man die Umsetzung bei -500C7 erhält man das 6a-Isomer in einer Ausbeute von 56,6 %.
20
Γ\
25
30
35
Claims (10)
1· Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillinen der allgemeinen Formeln (II) und (III)
(II)
S R
(III)
worin
X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Phenyl-
selenogruppe bedeutet und
R' ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxy-
R' ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxy-
Schutzgruppe darstellt,
gekennzeichnet dadurch,
daß man
a) ein 6,6-disubstituiertes Anhydropenicillin der allgemeinen Formel (V)
(V)
10 15 20
worm
X und Y unabhängig voneinander ein Chlor-, Bromoder Iodatom oder eine Phenylselenogruppe bedeuten,
mit einem Grignard Reagenz der allgemeinen Formel R1MgX oder einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel R1Li, worin R1 eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel und
bei etwa 0°bis-78°C umsetzt und anschließend Acetaldehyd zugibt, um ausschließlich das cis-Isomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ha)
(Ha)
25 30
worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu erhalten,
und entweder
b1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (lib)
35
(lib)
überführt,
worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und
b2) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (lib) in einem inerten Lösungsmittel reduziert und das so hergestellte 5/6-trans-Isomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (HIb)
(IUb)
worin R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt./ isoliert,
oder
c1) eine in Stufe a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) in einem inerten Lösungsmittel reduziert und das so hergestellte 5,6-trans-Isomer der Verbindung der Formel (lila)
isoliert, und gewünschtenfalls
c2) die erhaltene Verbindung der Formel (lila) in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (HIb)
OR"
S-Rl
(HIb)
worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe darstellt,
überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) als Ausgangsverbindung eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln
Br
oder
sv°
verwendet.
.3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsverbindung 6,6-Dibromanhydropenicillin einsetzt.
4.· Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man als Grignard Reagenz CH3MgBr oder CH3MgCl einsetzt.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,
daß man in Stufe a) 6,6-Dibromanhydropenicillin in einem inerten organischen Lösungsmittel mit etwa 1 Moläquivalent Methylmagnesiumchlorid bei einer Temperatur von etwa -450C bis -4O0C umsetzt und anschließend einen molaren Überschuß Acetaldehyd zugibt.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) 6,6-Dibromanhydropenicillin in einem
- inerten organischen Lösungsmittel mit etwa 1 MoI-äquivalent Methylmagnesiumbromid bei einer Temperatur von etwa -200C umsetzt und anschließend einen molaren Überschuß Acetaldehyd zugibt.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Hydroxy-Schutzgruppe R" bzw. R1 eine sperrige Triorganosilyl-Hydroxyschutzgruppe einsetzt.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als Hydroxy-Schutzgruppe eine. Triisopropylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- oder t-Butyldiphenylsilylgruppe einsetzt.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe b1) die Verbindung der folgenden Formel:
25
30
53
10
15
20
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -400C bis Raumtemperatur in Gegenwart einer Base mit einem sperrigen Triorganosilylierungsmittel umsetzt.
10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung mit t-Butyldimethylsilyltriflat, t-Butyldiphenylsilyltriflat oder Triisopropylsilyltriflat in Methylenchlorid/ Tetrahydrofuran, Chloroform, Toluol und/oder Diethylether und in Gegenwart einer organischen Base durchführt.
35
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