HU198502B - Process for producing 2-oxo-1-/substituted phosphorus/-azetidines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 2-oxo-1-/substituted phosphorus/-azetidines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU198502B HU198502B HU871854A HU185487A HU198502B HU 198502 B HU198502 B HU 198502B HU 871854 A HU871854 A HU 871854A HU 185487 A HU185487 A HU 185487A HU 198502 B HU198502 B HU 198502B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- amino
- water
- mmol
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 title 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 title 1
- -1 2-amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 146
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 38
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 38
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 38
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 14
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 10
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 10
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 10
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 5
- BCIYLYBVFPCPST-UQQQWYQISA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1-benzhydryloxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)oxyiminoacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 BCIYLYBVFPCPST-UQQQWYQISA-N 0.000 description 4
- DDIOGSSLTVXLRB-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(phenylmethoxy)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C=NC(C(=O)O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DDIOGSSLTVXLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFBAXQZJXCIYEF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(hydroxymethyl)-5-phenylmethoxypyridin-4-one Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C(CO)=CC(=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 JFBAXQZJXCIYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUJMNQZMSQDVAR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-phenylmethoxy-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)=CC(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 TUJMNQZMSQDVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- GMBFJRKVLSWADQ-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-4-oxo-5-phenylmethoxypyridin-2-yl) methanesulfonate Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C(OS(=O)(=O)C)=CC(=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 GMBFJRKVLSWADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLZVZVUBCWNUIK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(4-oxo-5-phenylmethoxy-1h-pyridin-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound N1C(/C=C/C(=O)O)=CC(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 QLZVZVUBCWNUIK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGVSQCOSLXVVHM-UHFFFAOYSA-N 1-tritylaziridine Chemical compound C1CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VGVSQCOSLXVVHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC=N1 PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEXYNBHYVEWKT-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-5-phenylmethoxypyran-4-one Chemical compound O1C(CO)=CC(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZGEXYNBHYVEWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUXYPCOHLFTZJG-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(methoxy)methyl]-5-phenylmethoxy-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C(O)OC)=CC(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MUXYPCOHLFTZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOJBDFIJAYVEL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3h-pyridin-4-one Chemical group OC1=CN=CCC1=O WGOJBDFIJAYVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAQWITUKMOORHC-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(2-iodoacetyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(=O)CI)C=C1OC(C)=O ZAQWITUKMOORHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFYOIWRDTYVTEL-UHFFFAOYSA-N [K].C(N)(OC(C)(C)C)=O Chemical compound [K].C(N)(OC(C)(C)C)=O JFYOIWRDTYVTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N alpha-isobutyric acid Natural products CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHHWRRMTZLBQLQ-UHFFFAOYSA-N n-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2-iodoacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LHHWRRMTZLBQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQZOMSQKKRKZMX-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(phenylmethoxy)pyridin-2-yl]-2-chloroethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C=NC(C(=O)CCl)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BQZOMSQKKRKZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTJEJCZJFZKEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1O LWTJEJCZJFZKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBXKPCOWFEFOI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CONC(=O)CC1=CC=CC=C1 HJBXKPCOWFEFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZZNPNSZZJJSH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-phenylmethoxypyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RGZZNPNSZZJJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJLZADTSIIYBX-UHFFFAOYSA-N 5-(benzyloxy)-2-(hydroxymethyl)-1,4-dihydropyridin-4-one Chemical group N1C(CO)=CC(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IWJLZADTSIIYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UTAGQLZWUZVKAS-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC(C)(C)C)=O.[Na] Chemical compound C(N)(OC(C)(C)C)=O.[Na] UTAGQLZWUZVKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFVUBKNSREWHF-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCC1=CC=CC=C1)=O.[Na] Chemical compound C(N)(OCC1=CC=CC=C1)=O.[Na] WJFVUBKNSREWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031272 Calcineurin B homologous protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241001510512 Chlamydia phage 2 Species 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000777239 Homo sapiens Calcineurin B homologous protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFWUUVVTFWCNU-HRFVKAFMSA-N [(2s,3s)-3-amino-2-methyl-4-oxoazetidin-1-yl]phosphonic acid Chemical compound C[C@H]1[C@H](N)C(=O)N1P(O)(O)=O PZFWUUVVTFWCNU-HRFVKAFMSA-N 0.000 description 1
- DYYHJBRWAULVIK-UHFFFAOYSA-N [3-(2-bromoacetyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NN1CCN(C(=O)CBr)C1=O DYYHJBRWAULVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSIZOLBNSGRMX-UHFFFAOYSA-L [O-]P([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound [O-]P([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC XWSIZOLBNSGRMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNVNDLCNXISESU-UHFFFAOYSA-N benzyl 4,5-bis(phenylmethoxy)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=NC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNVNDLCNXISESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VQXCOLNYXOUNQQ-UHFFFAOYSA-N n-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2-chloroacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(NC(=O)CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VQXCOLNYXOUNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZBRCUHYONZDRF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN1CCNC1=O UZBRCUHYONZDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (1) általános képietű azetidinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A 4.478.749. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan β-laktám-vázat tartalmazó antibiotikumokat ismertetnek, amelyek a 3-as helyzetben adl-amino-helyettesítőt és az 1-es helyzetben (a) általános képietű aktiváló csoportot tartalmaznak, a képletben R’a hidrogénatom, alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport és R’b hidroxicsoport, alkoxiesoport (helyettesítettjalkil-oxi-csoport, fenil-oxi-csoport, (helyettesítettjfenil-oxl-csoport, alkil-csoport, helyettesített alkilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, heteroarilcsoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport, alkil-tio-csoport, (helyettesítettjfenil-tio-csoport, 1 (etoxi-karbonil•oxi)-etoxi-csoport. 1,3-dihidro-3-oxo-l -izobenzfuranil-oxi-csoport, (b), (c) vagy (d) általános képietű csoport, amelyekben R’c hidrogénatom vagy alkilcsoport, R'd alkilcsoport vagy fenilcsoport, Re hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport, és R f hidrogénatom vagy Re-vel együtt trimetilén- vagy pentametilén-csoport.
A találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében Q
Rí -C-<^=N-O-Rj általános képietű csoport, amelyben Rg 2-amino-4-tiazolil-esoport és Rj az alkilrészben 1-5 szénatomos 1-karboxi-alkil-csoport,
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, és
R4 -CHj-Ζ, CH2 CO-Z, (CHjjj-NH-CO-Z, -CHj-CO-NH-CHj Z, -CHj CO NH NH CO Z, -CHj -CO-NH-NH-CO CH=CH Z általános képietű csoport vagy
2- [3-(Z-karbonil-amino)-2-oxo-l-imidazolidinil]-2-oxo-etil-csoport, amelyekben Ζ 1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil-csoport vagy a 2-, 3- vagy 4-helyzetekben két szomszédos hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik antibakteriális hatásúak.
Az „alkil” kifejezés mind egyenes, mind elágazó szénláncú csoportokra utal.
A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen vagy szerves bázisos sót képeznek, és ezek szintén a találmány körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például didklohexil-aminnal, benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal és hasonlókkal képezett sók. A gyógyászatilag elfogadható sók előnyösek, noha más sók is hasznosak lehetnek például a termék elkülönítése vagy tisztítása szempontjából.
Néhány, találmány szerinti vegyület vizet tartalmazó oldószerekből kristályosítható vagy átkristályosítható. Dyen esetekben a vízzel hidrát képződhet. A találmány kiterjed a sztöchiometrikus hidrátokra, valamint például a liofilizálás vagy valamely más eljárás során képződő, különféle mennyiségű vizet tartalmazó vegyületekre is.
Az (I) általános képietű 0-laktámok legalább egy királis centrumot tartalmaznak, amely a (J-laktám-váz
3- as helyzetű szénatomja, amelyhez az „Rí -NH” adl-amino-csoport kapcsolódik. A találmány a fentiekben leírt, olyan β-laktámokra irányul, amelyekben a β-laktám-váz 3-as helyzetében levő királis centrum sztereokémiája azonos a természetben előforduló penidllinek, például a G-penidllin 6-os helyzetű szénatomjának konfigurádójával. A találmány körébe tartoznak azok a racém elegyek is, amelyek a fenti β-laktámokat tartalmazzák.
Az (1) általános képietű 0-laktámok és gyógyászatilag elfogadható sóik Gram-pozitiv és gram-négatív organizmusokkal szemben aktivitást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések leküzdésére (beleértve a vizeletvezető rendszer és légutak fertőzését is) használhatók emlősökben, így háziállatokban, például kutyákban, macskákban, tehenekben, lovakban és hasonlókban és emberben.
A bakteriális fertőzés leküzdésére emlősökben a találmány szerinti vegyületet az azt igénylő emlősöknek kb. 1,4 mg/kg/nap és 350 mg/kg/nap, előnyösen 14 mg/kg/nap és 100 mg/kg/nap közötti mennyiségben adjuk be. A találmány szerinti 0-laktámoknak a fertőzés helyére való juttatásához minden olyan mód a találmány körébe tartozik, amelyet penidllinek és cefalosporin ok esetében eddig használtak. Az ilyen adagolási módok magukba foglalják az orális, intravénás, intramuszkuláris és a szuppozitórium formájában való adagolást.
Az (1) általános képietű vegyületeket előállíthatjuk egy (II) általános képietű vegyületből vagy sójából. A (II) általános képletben és az egész leírásban Rs amino-védőcsoportot jelent. Ezek a csoportok a β-laktám kémia területén jól ismertek. Ilyenek például a benzil-oxi karbonil csoport, tritilcsoport és terc-butoxi· -karbonil-csoport. A (II) általános képletben nyilvánvaló, hogy az R< csoport dihidroxi-fenil- vagy 5-hidroxi-4-piridon-része adott esetben védett. Az R* csoport vagy bármely olyan reaktáns, amelyben 2,3-dihidroxi-fenil-, 3,4-dihidroxi-fenil- vagy 5-hidroxi-4-piridon molekularész van, védett formái magukba foglalják azokat a származékokat, amelyekben a hidroxiesoportok védettek, amelyekben a hidroxicsoport és a gyűrű nitrogénatomja védett, és amelyekben mindkét piridon oxigén védett. A védőcsoportok példáiként a trialkil-szilil-, például trimetil-szilil-csoportot, benzil csoportot és adl-, például acetil-csoportot említhetjük.
A (II) általános képietű vegyületről a védőcsoportokat a szokásos módon távolítjuk el, Igy a megfelelő (III) általános képietű kulcsintermedierhez vagy sójához jutunk, amelyben az adott esetben védett R, csoportról a védőcsoportot már eltávolítottuk. A (11) általános képietű vegyület védőcsoportjainak eltávolítását szükség esetén részletekben is elvégezhetjük, például először az R* csoport védőcsoportját, majd az R5 csoportot távolítjuk el, vagy, ha szükséges egyidjűleg is eltávolíthatjuk az R« védőcsoportját és az Rj csoportot. A védőcsoport eltávolításának módja természetesen a jelenlévő védőcsoporttól függ. Például, ha R5 terc-butoxi-karbonil-csoport és az R* védőcsoportja(i) adlcsoport(ok), akkor ezeket a csoportokat egymás után távolltjuk el, például ammónium-aoetáttal vízben az acil-védőcsoportot és utána savval, például hangyasawal vagy trifluor-ecetsawal a terc-butoxi-karbonil-csoportot. Ha például Rj benzil-oxi-karbonil-csoport és az R* védőcsoportja benzilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel mindkettőt eltávolíthatjuk.
A (111) általános képietű termék (I) általános kép-21 letű termékké való alakításához jól ismert acilezési eljár&okat használhatunk. így például egy (111) általános képletű vegyületet R,-OH általános képletű karbonsavval (US-A-4.775 670) vagy ennek a savnak halogenidjével vagy anhidridjével acilezhetjük. A karbonsavval a reakció karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid és egy In situ aktív észter képzésére alkalmas anyag, például N-hidroxi-benzotriazol jelenlétében megy könnyen végbe. Ezt az aktív észtert más esetben el is különíthetjük.tiszta formában (inkább, mint in situ előállítva), és azután a (111) általános képletű vegyületnek a megfelelő (1) általános képletű vegyületté való átalakításához használjuk fel. Azokban az esetekben, amikor az Rt acilcsoport reaktív helyettesítőket, például amino- vagy karboxilcsoportokat tartalmaz, szükséges lehet először ezeket a funkciós csoportokat védeni, majd az acilezési reakciót elvégezni, és végül a kapott termékről a védőcsoportokat eltávolítani.
Azok a (11) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 -CHj-Ζ vagy -CH2-CO-Z általános képletű csoport, és Z adott esetben védett, úgy állíthatókelő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben Raa etilcsoport vagy metilcsoport és M® tetraalkil-ammónium-ion, egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyület alkalmasan védett származékával reagáltatunk, az utóbbi képletekben Li kilépő csoport, például halogenid, így klorid, bromid vagy jodid, mezilát vagy tozilát. A fenti típusú reakdó általános leírását az 1984. október 23-án megjelent 4.478.749. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Amer. Chem. Soc. 105, 3743 (1983) irodalmi helyen találhatjuk. Ha Lt nem halogenid kilépőcsoport, azaz például mezilát vagy tozilát, tetraalkll-ammónium-haJogenidnek is kell a reakdóelegyben lennie. A fenti reakdók termékeként a (11) általános képletű vegyület tetraalkil-ammónium-sóját kapjuk, amelyet szokásos módon, például ioncserélő kromatográfiás eljárással más sókká alakíthatunk.
Az (V) általános képletű vegyület alkalmasan védett származékát egy megfelelően védett (IX) általános képletű vegyületből bármely olyan reagenssel előállíthatjuk,' amely a hidroxidcsoportot egy megfelelő Lt kilépőcsoporttá alakítja, igy például a tionil-kloriddal a hidroxlcsoportot kloriddá, vagy mezil-kloriddal és trietil-aminnal mezilúttá alakíthatjuk.
A (VI) általános képletű vegyületek alkalmasan védett olyan származékát, amelyekben Lt klorid, bromid vagy jodid, egy (X) általános képletű sav megfelelően védett, aktivált származékából állíthatjuk elő diazometánnal való reakdóval, majd sósavval, így Lt helyén kloridot tartalmazó alkalmasan védett, (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A kloridot azután például kálium-bromid feleslegével dimetil-formamidbana megfelelő bromiddá alakítjuk át, és a megfelelő jodidot j>edig például ntárium-jodiddal forró acetonban való reagáltatás eredményezi. Az alkalmasan védett (X) általános képletű sav aktivált származéka lehet vegyes anhidrid, amelyet például izobutil-klór-formiátból állítunk elő, vagy a megfelelő savklorid, amelyet például foszfor-pentakloriddal kaphatunk.
Olyan (11) általános képletű vegyületeket, amelyekben Λ» -CHa-CO-NH-CHj-Z csoport, és Z alkalmasan védett, egy (XVI) általános képletű vegyüle nátrium-, kálium- vagy tetraalkil-ammónium-cójának - a képletben Rcc alkilcsoport vagy benzilcsoport - egy alkalmasan védett (XV111 általános képletű vegyülettel való reakciójával állíthatunk elő (XVI) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű és (XV1U) általános képletfl vegyületek reakciójával kaphatunk. Ezt a reakciót az (V—Vili) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyülettel való reakciójánál leírt módon végezhetjük: A kapott tetraalkil-ammónium-sót könnyen átalakíthatjuk más sókká.
Alkalmasan védett (XVll) általános képletű vegyületeket alkalmasan védett (V) általános képletű vegyületek és nátrium-azid reakciójával állíthatunk elő, és a kapott, alkalmasan védett (XIX) általános képletű vegyület azido-csoportját hidrogénnel redukáljuk katalizátor, például platina-oxid jelenlétében.
Olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R« (CHa)t-NH-C0-Z, -CHj-CO-NH-NH-CO-Z vagy (af) általános képletű csoport, amelyekben Z adott esetben védett, úgy állíthatunk elő, hogy egy alkalmasan védett, aktivált (X) általános képletű vegyületet (XXIV), (XXV) vagy (XXVll általános képletű vegyülettel vagy megfelelő sójával reagáltatunkA (X) általános képletű vegyületet didklohexil-karbodiimlddel vagy didklohexíl-karbodiimid és N-hidroxi-benzotriazoí elegyével aktiválhatjuk. Más esetben a (X) általános képletű vegyület aktivált származéka lehet a megfelelő savklorid, amelyet például tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal állíthatunk elő, vagy vegyes anhidrid, amit difenil-foszforil-kloriddal, pivaloil-kloriddal vagy izobutil-klór-formiáttal kaphatunk.
(XXIV) általános képletfl vegyületet (XXVll) általános képletű vegyületből N-tritil-aziridinnel végzett reakciójával, majd a tritil védőcsoport ezt követő eltávolításával állíthatunk elő.
(XXV) általános képletű vegyületek sójához úgy juthatunk, hogy egy (XVI) általános képletű vegyület nátrium- vagy káliumsóját, amelyben az RcC benzilcsoport, hidrazinnal reagáltatjuk.
(XXVI) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet (XXV111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Lj klorid, bromid vagy jodid ra Rád amino-védŐcsoport, amelyet Rs jelenlétében szelektíven eltávolíthatunk. Például, ha Rj benzil-oxi-karboriil-csoport, Rdd lehet terc-butoxi-karbonil-csoport. Ezt a reakciót az (V-Vlll) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekkel való reakciójánál leírt módon végezhetjük. A kapott (11) általános képletű tetraalkil-anunónium sót könnyen más sóvá alakíthatjuk.
(XXV1I1) általános képletű vegyületeket (XXIX) általános képletű vegyületből egy megfelelő halogén-acetil-halogeniddeLkaphatunk.
R4 helyén -CH2-C0-NH-NH-C0-CH=CH-Z általános képletű csoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z adott esetben védett, egy alkalmasan védett, aktivált (Xlll) általános képletű vegyület és egy (XXV) általános képletű vegyület vagy sójának reakciójával állíthatunk elő. A (ΧΙΙΪ)- általános képletű savat a (X) általános képletű savak aktiválására leírt módsze-31 rekkel aktiválhatjuk. A 2-anúno4-tiazolil-ecetsav-ezármazékokat a 4.775.670. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A következő példák a találmány speciális foganatositási módjait mutatják be.
1. példa [2S-[2a,3fi(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2-[(l-[[2-(l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-2-oxo-etil]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azettdinil]-amino]-2-oxo-etilidénj-imino]-oxi]-2-metil-propánsav
A) 2-(Hidroxi-metil)-5-benziloxi-4H-pirán-4-on 69 g (3 mól) nátriumot 5 liter metanolban oldunk, majd 425,3 g (3 mól) 5-hidroxi-2-(hidroxi-metil)4H-pirán4-ont adunk hozzá és 30 eC-on addig keveijük, míg tiszta oldatot kapunk. Ezután 595 g (3,5 mól) benzil-bromidot adunk az elegyhez és 1 órán át forraljuk. A meleg, sötét oldatot 15 liter jeges vízbe öntjük. A termék azonnal kristályosodik. A kristályokat összegyűjtjük, és először 8 liter vízzel, majd két alkalommal 2,5-2,5 liter éterrel mossuk. A terméket egy éjszakán át állni hagyjuk és végül 50 °C-on 16 órán át szárítjuk. Hozam; 646 g.
B) 4-Oxo-5 -benziloxi 4H-pir án -2 -karbonsav
232 g (1 mól) 2-(hidroxi-meJil)-5-benziloxi4H-pirán4-ont egy 10 literes, 6,6 liter acetont és 400 ml vizet tartalmazó keverő edénybe helyezünk. A tiszta oldatot jégfürdővel +5 °C-ra hűtjük. Miközben a hőmérsékletet *5 és 10 °C között tartjuk, 640 ml Jones reagenst (202 g CrO3, 600 ml víz, 174 ml kénsav) csepegtetünk hozzá 1 óra alatt. A keverést további két órán át hűtés nélkül folytatjuk. A reakdóelegyet üvegszűrőn keresztül szűrjük és a sötétzöld maradékot 500 ml acetonnal mossuk. A szűrletet addig pároljuk, amíg az összes acetont eltávolítottuk. A vizes, részben kristályos termékhez 1,2 liter metanolt adunk, és az elegyet fonásig hevítjük. A képződött tiszta, sötétzöld oldatot jégfürdőbe helyezzük, és hagyjuk a terméket kristályosodni. A kristályos terméket kiszűrjük és 500 ml hideg, 250 ml metanolt és 250 ml vizet tartalmazó eleggyel mossuk, majd szárítjuk. Hozam; 195 g. Az anyalúgból még további 5% terméket izolálhatunk.
C) 1,4-Dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinkarbonsav.HCl
300 g (1,22 mól) 4-oxo4-benziloxi4H-pirán-2-karbonsavat egy lombikba helyezünk és 5 liter 33 %-os ammónium-hidroxidot adunk hozzá óvatosan, keverés közben. A reakdóelegyet ezután keverés közben forraljuk- 3 óra eltelte után még egy liter 33%-os ammónium-hidroxidot adunk hozzá lassan. A keverést és a forralást további 2 órán át folytatjuk. Az oldatot addig töményítjük, amíg a termék kikristályosodik. Ezután a terméket átvisszük egy másik edénybe és addig adunk hozzá vizet (kb. 5 litert, pH= 6,38), amíg tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot élénken keverjük, miközben tömény sósavat csepegtetünk bele pH 3-ig. A kicsapódott fehér terméket szűréssel elkülönítjük, alaposan mossuk vízzel és megszárítjuk. Hozam: 273 g.
D) 4,5-Bisz-benziloxi-2-piridinkarbonsav-fenil-me til-észter
10,05 g (41 mmól) l,4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinkarbonsav-hidroklorid 90 ml dimetil-foimamid és 9,77 ml (20 mmól) benzil-bromid kevert szuszpenziójához 15,66 nú (90 mmól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk. A szilárd anyag néhány másodperc alatt oldatba megy, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, így szilárd maradékot kapunk, amelyet viz és etil-acetát között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist három alkalommal etil-acetáttal extraháijuk. A szerves exíraktumokat egyesitjük és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert elválasztjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így szilárd maradékot kapunk. A nyers termékelegyet kovasavgél oszlopon kloroform és metanol elegyével eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesitjük, bepároljuk, így 3,384 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
E) 4,5-Bisz(benziloxi)-2-pÍri dinkarbonsav
1,60 g (3,76 mmól) 4,5-bisz(benziloxi)-2-piridin-karbonsav-benzil-észter 15 ml tetrahidrofuránnal és
2,2 ml vizzel készült oldatához 4 ml 1 n vizes kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. 15 ml vizet, majd lassan, keverés közben 1 n sósavat adunk hozzá, miközben a pH változását követjük. Az elegy pH-ja fokozatosan kb. 6,2-re csökken, miközben nagymennyiségű szilárd anyag kezd kiválni, és a pH további változása nem figyelhető meg. A sósav adagolását folytatva a pH hirtelen 3,2-re esik, és ekkor az adagolást megszűntetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és vizzel, majd éterrel jól kimossuk, és vákuumban szárítjuk. Így 1,197 g cím szerinti terméket kapunk fehér viaszszerű anyag formájában.
F) 2-(Klór-acetíl)4,5-bisz(benziloxi)-2-pÍiidln
0,850 g (2,54 mmól) 4,5-bisz(benziloxi)-2-piridin-karbonsav 12 nú száraz dietil-formamiddal készült szuszpenzióját kb. 3 percre (9,31 Pa) evakuáljuk. 307 pl (282 mg, 2,79 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá, és kb. 70 °C-ra melegítjük néhány percre. 1 ml dimetil-formamidot adunk az elegyhez, és ismét rövid időre megmelegítjük a 4,5-bisz(benziloxi)-2-piridrnkarbonsav teljes oldódásának elősegítésére. Az oldatot —20 °C-ra hűtjük és 362 pl (381 mg, 2,79 mmól) izobutil-klór-formiátot adunk hozzá. Csapadék képződik. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre mele?edni és a dimetil-formamid nag^ részét vákuumban szobahőmérsékletű edény, — 78^C-os szedő) eltávolítjuk. A maradékhoz 15 ml tetrahidrofuránt adunk és az alábbiakban leirt módon készült diazometán-oldatot adunk gyorsan hozzá szobahőmérsékleten való keverés közben. Gyenge gázfejlődés figyelhető meg.
A diazometánt a fenti felhasználás előtt közvetlenül az alábbi módon fejlesztjük. 2,367 g (16,1 mmól) N-metil-N’-nitro-N-nitrozo-guanidint kb. 3 perc alatt, részletekben 15 ml éter és 8 nú 40%-os vizes kálium-hidroxid jéghideg és kevert elegyéhez adunk. Az elegyet 45 percig 0 °C-on keverjük (a lombik felett száraz jeges nűtő), szilárd kálium-hidroxidra dekantáljuk és 0 v-on tároljuk, amíg felhasználásra alkalmas nem lesz, és végül tiszta, száraz lombikba dekantáljuk felhasználás céljára.
A reakdóelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük. 10,3 nú, 1,48 mólos (15,2 mmól) száraz dioxános sósav-oldatot adunk hozzá 3 perc alatt, keverés közben. Sűrű csapadék képződik, amely a keverést nehézzé teszi. Megfelelő mennyiségű jégecetet (kb. 60 ml-t) adunk az elegyhez a szilárd anyag teljes oldódásának elősegítésére, majd kb. 100 ml éterrel és 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. Jeges fürdőben való hűtés közben vizes és szilárd nátrium-karbonátot adunk óvatosan és keverés közben az elegyhez, és követjük a pH változását. A vizes fázis pH-ját 8,35-re állítjuk. A szerves fázis, amelyet nedves pH papírral ellenőrzünk, nem sava$. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat két alkalommal vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így szilárd maradékként 0,941 g nyersterméket kapunk.
A fenti reakciósort 1,150 g (3,43 mmól) 4,5-bisz(benziloxi)-2-piridinkarbonsawal megismételve 1,120 g nyersterméket kapunk. A két adag nyersterméket egyesítjük és három alkalommal éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot vákuumban szárítva 1,934 g cím szerinti vegyületet kapunk.
G) (2S-/Z/)-[ 1 -[[2-[4,5-Bisz(benziloxi)-2 piridinilj2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só
268 mg (0,50 mmól) (3S/Z/)-[3-metil4-oxo-3-f[(terc-butoxi)-karbonil]-a mino]-l-azé ti dinil j-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-só és 217 mg (0,59 mmól) 2-(klór-acetil)4,5-bisz(benzilo>ti)-piridin 3 ml száraz 1,1,1-triklór-etánnal készült elegyét nitrogén alatt forraljuk. 38 óra eltelte után az elegy térfogatát kétharmadára csökkentjük nitrogén áramban, és a forralást még hét órán át folytatjuk. Az elegyet hűtjük és vákuumban bepároljuk A barna maradékot acetonitril és víz elegyében oldjuk és egy 2,5x22 cm-es K‘ formában lévő Dowex 50X2 gyantával töltött oszlopon engedjük keresztül, amely acetonitril és víz 20:80 térfogatarányú elegyével készült és eluálásra is ezt használjuk. (A Dowex 50X2 gyanta erősen savas kationcserélő gyanta.) A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 260 mg nyersterméket kapunk sárga szilárd anyag formájában. A fenti eljárást 1,81 g (2,207 mmól) (3S-transz-[2-metil4-oxo-3-[[[(terc-butoxi)-karbonil]-amino]-l-azetidinil]-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-sóval és 0,883 g (2,402 mmól) 2-(klór-acetil)4,5-bÍsz(benziloxi)-piridinnel megismételve 1,233 g nyersterméket kapunk. A két adag nyersterméket egyesítjük, acetonitril és víz elegyében oldjuk és 5x40 cm-es CHP20P fordított fázisú gyantával töltött oszlopon acetonitril és víz elegy ével eluálva kromatografáljuk. (A CHP20P fordított fázisú gyanta, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán, sztirol és divinil-benzol kopolimer, gyöngy formájú és makroretikuláris szerkezetű.) A kívánt anyagot acetonitril és víz 30:70-től 40:60-ig változó térfogatarányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 1,029 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
H) (2S/Z/X1 -[[2(1,4-Dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-2-oxo-etoxi]-hídroxi-foszfonil]-2-metil4-oxi-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só mg (0,092 mmól) (2S-transz)-[l-[[2-[4,5-bisz(benziloxi)-2-piridinil]-2-oxo-etoxÍ]-hidroxi-foszfonü] -2-metil 4 -oxo-3 -azé ti dinil] -karbonsa v-terc-b util -észter-monokálium-só és 7,5 mg szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 2 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, 0,1 MPa hidrogénnyomáson keverünk. Másfél óra eltelte után a vékonyréteg-kromatogram és a hidrogénfelvétel a reakció teljességét jelzi. A katalizátort centrifugálással elválasztjuk és a dimetil-formamid felülúszót vákuumban bepároljuk, így olajos anyag marad vissza. A fenti eljárást nagyobb mennyiségben, 505 mg (0,777 mmól) (2S/Z/)-[l-[[2-[4,5-bisz(benziloxi)-2-piridinil]-2-oxo-etoxij-hidroxi-foszfonil ]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]kar-baminsav-terc-butil-észter-monokálium«ó, 50 mg palládiumkatalizátor, 16 ml dimetil-formamid felhasználásával és 1,25 óra reakcióidővel megismételjük. A két adag olajos terméket 3 ml dimetil-formamiddal egyesítjük és gyors áramban 10 ml étert adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük, három alkalommal éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. így 385 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
I) (2S/Z/)-3-Amino-2-metil4-oxo-l -azetidin-foszfonsav-2-(l ,4-dihidro-5-hidroxÍ4-oxo-2-piridil)-2-oxo•etil-észter-trifluor-acetát-só
375 mg (2S/Z/>[1-[[2-[l,4-dihdiro-5-hidroxi4-oxo-2-piridiniI]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 4 ml, 1 ml anizolt tartalmazó száraz diklór-metánnal készült szuszppnziójához 3 ml trifluor-ecetsavat adunk keverés közben, 5 C-on. Kb. 3 perc alatt a szilárd anyag feloldódik és az elegyet
1,25 órán át 5 °C-on keverjük, a vékonyréteg-kromatogram szerint a reakció lényegében végbement. 2 ml toluolt adunk hozzá és az elegyet vákuumban viszkózus barna olajjá pároljuk be. Az olajat két alkalommal hexánnal mossuk, majd éténél eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kétszer éténél mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 0,437 g nyers, cím szerinti terméket kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül használunk fel.
J) [2S-[2a,30(Z)]]'2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2-[l-[[2-[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-kálium-só
383 mg (0,816 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l .1 -dimetil-3-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil-ecetsav és 110 mg (0,814 mmól) N-hldroxi-benzotriazol 2 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 183 mg (0,888 mmól) didklohexil-karbodiimidet adunk. Néhány perces keverés után nagymennyiségű csapadék különül el. Az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keveveijük. Egy külön lombikban 502 pl (2,88 mmól) diizopropil-etil-amint 415 mg (2S/Z/)-3-amino-2-metil4-oxo-l-azetidin-foszfonsav-2-(l,4-dihidro-5-hÍdroxi4-oxo-2-piridinÍl)-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetát-eó 2,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adunk 0 °C-on. Ehhez az elegyhez keverés közben az oldallánc aktív észterét adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A kivált szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük, és a felülúszót bepároljuk. A sűrű barna gumiszerű maradékot 6 ml acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk. Ismét szilárd anyag válik ki, amelyet elkülönítünk, és a felülúszót 2,5x40 cm-es K+ formában levő Dowex 50X2-vel töltött oszlopon engedjük keresztül, és acetonitril és víz 20:81 térfogatarányú elegyével eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 570 mg narancsszínű anyagot kapunk. Ezt 4 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ja 6,80, és 2,5x40 cm-es CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopról az anyagot vízzel, majd acetonitril és víz grádiens elegyével eluáljuk. A kívánt anyagot acetonitril és viz 80:20 térfogatarányú elegyével oldjuk le. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 109 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
K) [2S-[2a,3/J(Z)]]-2-[[[2-(2-Amino4-tiazolil)-2-[l{[2- [(1,4-dihidro-54iidroxi4-oxo-2-piridinil)-2-oxo· -etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]•amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav
109 mg (kb. 0,138 mmól) í2S-[2a,3fi(Z)])-2-[[[l-(2-amino4-tiazolil)-2-[ 1 [[2-((1,4-dihidro-54ridroxi4-oxo-2-piridinil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil)-2-metil4-oxo-3-azetidínil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-me til-propánsav-difenil-me til -észter-káli um-só 3 nű, 0,3 ml anizolt tartalmazó száraz diklór-metánnal készült és 5 °C-ra hűtött kevert szuszpenziójához csempénként 4 ml trifluor-ecetsavat adunk. 45 perces, 5 C-on való keverés után 2 ml toluolt adunk hozzá, és az elegyet sűrű olajjá pároljuk be. Az olajat két alkalommal hexánnal mossuk, majd éterrel eldörzsöljük, és ennek hatására roegsólátdul. A sziláid anyagot éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 100 mg nyersterméket kapunk. Ezt 2 ml vízben feloldjuk és a 2,70 pH-jú oldatot 1,5x26 cm-es, CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluációt vízzel kezdjük, majd acetonitril és víz gradiens elegyével folytatjuk. A kívánt anyagot acetonitril és víz 595 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 53 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vízben a cím szerinti vegyület keton és keton-hidrát kb. 1:2 arányú elegye formájában van jelen. Olvadáspontja 200 °C-tól bomlik.
2. példa [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2-[[1 -[[(1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav
A) 2-(Hidroxi-metil)-5-benziloxi-l-benzil4(lH)-piridinon
10,5 g (45,3 mmól)2-(hidroxi-metil)-5-(benziloxi)4H-pirán-4-on 40 ml benzil-aminnal és 60 ml vízzel készült oldatát 4 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük és vízzel alaposan mossuk, így
9,17 g (28,6 mmól) 2-(hidroxi-metil)-5-(benzíloxi)-l-benzil4(lH)-piridinont kapunk szárítás után, amely 146-147 °C-on olvad. A felülúszót vízzel 450 ml-re hígítjuk, és egy órás szobahőmérsékleten való állás után ismét csapadék válik ki, amelyet elkülönítünk és szárítunk, igy további 2,47 g (7,69 mmól) 2-(hidroxi-metil)-5-(benziloxi)-l-benzíl4(l H)-piridinont kapunk.
B) 2-[(Metil-szulfonil)-oxi]-5-benziloxi-l -benzil4· (lH)-piridinon
4,66 g (14,5 mmól) 2-(hidroxi-metil )-5-(benziloxi)-l-benzil4(lH)-piridinon 43 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0 °C-on 3,0 ml trietil-amint, majd 1,24 ml metánszulfonil-kloridot adunk. Egy félóra eltelte után további 1,5 ml trietilamint és 0,62 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá.
A reakcióelegyet egy félórán át 0 °C-on tartjuk, majd 75 ml vízbe öntjük, és a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, néhányszor hideg etil-acetáttal mossuk, így
4,86 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány rózsaszínű szilárd anyag formájában, amely 115-117 °Con olvad.
C) (2S/Z/)-[l-[[[ 1,4-Dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-l-(fenil-metÚy2-piridinil]-metoxi]-hidToxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidináj-karbaminsav-l ,1 -dimetil-e til - és zte r - mon ok áli u m-só
2,95 g (5,5 mmól) (3S/Z/)2-oxo-3-[[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino)-l-azetidinil)-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó, 2,60 g (6,5 mmól) 2-I(metil-szulfonil)-oxi]-5-benziloxi-l -benzil4(l H)-piridinon és 1,77 g (5,5 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 44 ml 1,1,1-triklór-etánnal készült oldatát 30 perdg forraljuk, miközben kb. 15 ml oldószert lepárolunk. 15 ml triklór-etánt öntünk az elegybe és
4,5 órán át forraljuk. Az illékony anyagokat azután eltávolítjuk, és a maradékot K* formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon, 20* tf% vizet tartalmazó acetonitrillel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, további K+ formában levő Dowex 50X2 gyantával elkeverjük és végül szűrjük. Fagyasztva szárítás után a maradékot CHP20P fordított fázisú gyantán kromatografálva tisztítjuk, igy 2,33 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D) (2S/Z/)-[l-[[(l 4-Dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxi]-hidroxi-foszfonil)-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butilészter-monokálium-só
932 mg (1,5 mmól) (2S/Z/>[l-[[[l,4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-l-benzil-2-piridi nill-metoxij-hidroxi-foszfonil J-2-me til 4 -oxo4 -azé ti dini! ] -karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium sót 15 ml dimetil-formamidban, 285 mg (1,5 mmól) p-toluolszulfonsav és 466 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 30 perc eltelte után 15 ml vizet adunk az elegyhez, és a katalizátort kiszűrjük. Az illékony komponenseket a szűrletből eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és az elegy pH-ját vizes kálium-hidrogén-karbonáttal 5,0-ra állítjuk, majd az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, majd 5%-os aceton-víz elegyet használunk, és liofilizálás után 494 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
E) [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-[[[l <2-Amino4-tiazolil>2[[1 “[[(1 >4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxi]-hidioxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinfi]-anúno]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxÍ]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-kálium-só
265 mg (0,6 mmól) (2S-transz)-[l-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxií-hidroxi-foszfonil]-l-metíl4-oxo-3-azetidinÚ]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sót 1,6 ml, diklór-metán és 0,46 ml anizol elegyében szuszpendálunk és 0 °C-ra hűtünk. A szuszpenzióhoz 2,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és egy órán át keveijük. 1 ml toluol hozzá-61 adása után az illékony komponenseket külső hűtés nélkül vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hexánnal, majd száraz éterrel eldörzsöljük, igy evakuálás után a védőcsoportot nem tartalmazó azetidinont kapjuk por alakjában.
338 mg (0,72 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxí)-l ,l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino)4-tiazolil-ecetsav-izopropanoUzolvátból 5 ml dimetil-formamidban, 0 °C-on 110 mg (0,72 mmól·) N-hidroxi-benzotriazol-monohidráttal ά 148 mg (0,72 mmól) diciklo-hexil -karbodlimiddel N-hidroxi-benzotriazol-észtert készítünk. Ezt 0 °C-on egy órán át keverjük.
A védőcsoportmentes azetidinont 1,5 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját szilárd kálium-hidrogén-karbonáttal 5,0-ra állítjuk. A fenti (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil-ecetsav-N-hidroxi-benzotriazol-észtert hozzáadjuk, ekkor jelentős mennyiségű csapadék keletkezik. A reakcióelegyhez további 2 ml di metil-fór mamidót adunk, hogy a csapadék nagy része feloldódjon, és az elegy pH-ját vizes kálium-hidrogén-karbonáttal
6,5 és 7,0 között tartjuk.
Miután a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on tartottuk, további (Z)-2-amino-ű-[[2-(difenil-metoxi)-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]-4-tiazolil-ecetsav-N-hidroxi-benzotriazol-észtert adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet szüljük és az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, és az 5,4 pHjú oldatot CHP20P fordított fázisú gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és aceton elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és liofilizálás után 232 mg (0,304 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk.
F) (2S-[2or,3j3(Z)]]-2-[[ [ 1 -(2-Amino4-tiazolil)-2-[[1-[[(1,4-dihidroxi-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propán sav
220 mg (0,29 mmól) [2S-(2a,30(Z)]]-2-[[[l<2-amino4-tiazolil)-2-[[l-[[(í,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinü )-ami n o]-2-oxo-e til i dén ]-i minő]-oxi ]-2-metil-prop&isav-difenil-metil-észter-kálium-eót 3 ml diklór-metánban és 0,3 ml ánizolban szuszpendálunk, és 0 °C-ra való hűtés után 4,7 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez. 30 perc eltelte után 2 ml toluollal hígítjuk és az illékony komponenseket fűtés nélkül eltávolítjuk. A maradékot hexánnal, majd száraz éterrel eldörzsöljük, és vákuumban való szárítás után szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot vízben oldjuk és az oldat pH-ját vizes kálium-hidrogén-karbonáttal 2,5-re állítjuk, majd CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon aceton és víz elegyével eluálva kromatografáljuk. Liofilizálás után 45 mg (0,081 mmól) cím szerinti terméket kapunk. Ol vadás pontja 225-228 °C (bomlik).
3. példa [2S-[2a,3/J(Z)]]-2-[[[l-(l-Amino4-tiazolil)•2-[[ 1 -[[2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]imino]-oxij-2-metil-propánsav
A) 2-KI ór-N-[ 3,4-bisz(benziloxi)-fenil-ace tamid
7,7 g (25 mmól) 3,4-dibenzil-oxi)-anilinhez 50 ml acetonitril és víz 1:1 elegyben 0 °C-on 3,0 ml klór-acetil-kloridot adunk, miközben a pH-t telített vizes kálium-hidrogén-karbonáttal 6,5-en tartjuk. Amikor a pH már 15 percen át állandó, további 3 ml klór-acetil-kloridot adunk kis részletekben az elegyhez, miközben a pH-t 6,5-en tartjuk. Amikor a pH 15 percig állandó marad, az acetonitrilt lepároljuk, és a visszamaradó vizes oldatot szűrjük. A csapadékot vízzel alaposan mossuk, vákuumban szárítjuk, így 8,98 g cim szerinti vegyületet kapunk.
B) 2-Jód-N-[3,4-bisz(benziloxi)-fenil]-acetamid
8,98 g (23,5 mmól) 2-klór-N-[3,4-bisz(fenil-metoxí)-fenil]-acetamid és 3,53 g (23,5 mmól) nátrium-jodid 75 ml acetonnal készült oldatát két órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet forrón szűrjük, így a nátrium-jodidot eltávolítjuk, és azután a hideg szűrlétből kivált csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 6,71 g (14,2 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. Hideg acetonból 1,0 g további terméket különítünk el.
C) (2 S/Z/>[ 1 -[[2-[[3,4-Bisz(benziloxi)-fenil]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-karbanánsav-terc-butil-észter-monokálium-só
4,32 g (8.0 mmól) (3S/Z/) 2-metil4-oxo-3-[[(l,l-dimetil-etoxi )-karbonil]-amino]-l-azé ti dinil]-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-íó és 7,60 g (16 mmól) 2-jód-N-[3,4-bisz(benziloxi)-fenil]-acet· amid 80 ml 1,1,1-trildór-etánnal készült oldatát 6 órán át forraljuk. Miután 25 ml oldószert egy óra alatt környezeti nyomáson és 85 °C fürdőhőmérsékleten lepároltunk, a reakcióelegyet 1,1,1-triklór-etánnal az eredeti térfogatra kiegészítjük és egy éjszakán át fonaljuk.
Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot K* formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, további K formában levő 50X2 gyantával elkeverjük, szűrjük és fagyasztva szárítjuk. A maradékot CHP20P fordított fázisú gyantán aceton és víz elegyével eluálva tisztítjuk, fagyasztva szárítás után 2,97 g (4,48 mmól) cim szerinti terméket kapunk.
D) (2S/Z/)-[ 1 -[[2-[(3,4-Dihidroxi-fenil)-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbonsav-terc-butil-észter-monokálium-só
2,97 g (4,48 mmól)(2S/Z/)-[l-[[2-[[3,4-bisz-(benziloxi)-fenil]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-me til 4-oxo-3-aze ti dini! ] -karbaminsav-terc-b util-észter-monokálium-sót 30 ml acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyben és 1,5 g, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk atmoszféra nyomáson, 105 percig. A reakcióelegyet szűrjük, az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját híg sósavval 3-ra állítjuk, majd K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját vizes kálium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk és CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és víz elegyét használjuk. Fagyasztva szárítás után 1,895 g (3,92 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk.
E) [2S-|2a,30(Z)]]-2-[f[l-(2-Ainino4-tiazolil)-2-[tl-[[2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-aminoj-2-oxo-etoxi]· -hidroxi-foszfonil]-2-metíl4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etjlÍdén]-iinino]-oxi j-2-metil-propánsav-difenil-metίl-észter-káliuιτ)-só (2S/Z/)-[l-[[2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfünil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil|-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sót 1,6 ml diklór-metánban és 0,46 ml anizolban szuszpendálunk, majd 0 °C-ra való hűtés után 2,0 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután 1,0 ml toluollal hígítjuk és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk külső fűt& alkalmazása nélkül. A maradékot hexánnal, majd száraz éterrel eldörzsöljük, így vákuumban való szárítás után a védőcsoporttól mentes azetidinont por alakjában kapjuk.
310 mg (0,66 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-eto xi]-imino]4-tiazolil-ecetsav-izopropanol-szolvátot 1,5 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0 °C-ra való hűtés után 1,01 mg (0,66 mmól) N-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot és 136 mg (0,66 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Ezt az elegyet egy órán át 0 °C-on keverjük.
A védőcsoporttól mentes azetidinont 1,5 ml dimetil-formamidban oldjuk 0 °C-on. A fenti N-hidroxi-benzotriazol-észtei dimetil-formaifiidos oldatát, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. 0 °C-on 6,5 órán át való keverés után a reakcióelegyet Celiten átszűrjük, és az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot K+ formában levő Dowex 50X2 gyantán kromatografáljuk vizet használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot CHP20P fordított fázisú gyantán aceton és víz elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, és fagyasztva szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
F) 12S-[2a,3/J(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2-[[l-[[2-[(3,4-dihidroxi-fenil )-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil] anúno]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil -propánsav [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2-[[l-l[2-[(3,4-dihi droxi-fenil )-amino]-2-oxo-etoxij-lúdroxi-foszfonill-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-aminoJ-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-nietil-propánsav-difenil-metil-észter-káliumsót 3 ml diklór-metánban és 0,3 ml anizolban szuszpendálunk, majd 0 °C-ra hűtünk és 4,7 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. 45 perc eltelte után 2,0 ml toluolt adunk az elegyhez és külső fűtés nélkül az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot hexánnal és száraz éterrel eldörzsöljük, és vákuumban való szárítás után piszkosfehér szilárd anyagot kapunk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 2,5-re állítjuk és az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantán kromatografáljuk, eluálószerként vizet és 10 tf%-os aceton-víz elegyet használunk. Fagyasztva szárítás után 225 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 188-190 °C (bomlik).
4. példa [2S [2α ,3β(Ζ)]]-2-[[ί 1 (2-Amino4-tiazolü>2-I[l-[[2-[2-[(l,4-dihidro-5-hldroxi-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi|-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2 -oxo-etUidénj-imino-oxij-2-me til -propánsav
A) (2 S/Z/)-[ 1 -[(2 -Hidrazino-2 -oxo-eto xi)-hidroxi-foszfinil]-2-nietil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só
1,87 g (4, 0 mmól)(2S-transz-(l-[hidroxi-[2-oxo-3-(fenil-inetoxi)-etoxi]-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatához egy ekvivalens hidrazint adunk 7,89 mólos acetonitriles oldat formájában, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kívánt termék kiválik az oldatból. Az acetonitrilt dekantáljuk, és az üvegszerű csapadékot további (10 ml) acetonitrillel, majd két alkalommal 10-10 ml éténél eldörzsöljük. A szilárd anyagot vákuumban szárítva 1,38 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 10 ml vízben oldjuk és 150 ml CHP2OP fordított fázisú oszlopon tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) (2S/Z/H1 -[ [ 2-[ 2-[[(1,4-Dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxiy2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxifoszfonil]2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só
525 mg (2,14 mmól) 1,4 dihidro4-oxo-5-(ferúl-metoxi)-2-pÍridinkarbonsav és 289 mg (2,14 mmól) N-hidroxi-benzotriazol 6 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 442 mg (2,14 mmól)N,N'•diciklohexil-karbodiinudet adunk és a kapott elegyet argon alatt szobahőmérsékleten keverjük 45 percig. Külön készítjük el 749 mg (2,0 mmól) (2S/Z/>[ 1 -[(2-hldrozino-2-oxo-etoxi)-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sóból 5 ml dimetil-formamiddal az oldatot és az aktív észter oldatához adjuk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbodiimidet szűréssel eltávolítjuk és a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk, így halványsárga anyag marad vissza. Ezt a maradékot 10 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját kálium-hidrogén-karbonáttal 6,4-re állítjuk. A vizes elegyet 150 ml CHP20P fordított fázisú oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és végül liofilizáljuk. Így 980 mg kapcsolt terméket, azaz (2S/Z/)-[l-[[2-[{l,4-dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-2-piridinil}karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-terc-butil-észter-monokáliuni-sót kapunk fehér szilárd anyag formájában.
C) (2S/Z/H 1 -[[2-[(l ,4-Dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-karboni]]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaniinsav-terc-butil-észter-mononátrium-só
926 mg (1,5 mmól) (2S/Z/)-[l-[[2-[[l ,4-dihidro4-oxo-5-(benziloxi)-2-piridiml)-karbonil]-hidrazino-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonilJ-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-teic-butil-észter-monokálium-só 4 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát hidrogén atmoszférában 500 mg szénhordozós 10%-os palládiumkatalizátorral két órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet Celiten szűrjük és a szűrletet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A sárga olajos maradékot két alkalommal 10-10 ml hexánnal, majd három alkalommal 10-10 ml éterrel eldörzsöljük, így 680 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
D) (2S/Z/)-(3-Amino-2-metil 4-oxo-l -azetidinil)-foszfonsav-2-[2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil )-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etil-észter-trifluor3 061Á t *S Ó
660 mg (1,25 mmól) (2S/Z/)-[l -[[2-[2-[( 1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)karbonil]-hidraáno]-2-o xo-e to xi )-hi dro xi-fos zfo nil )-2 - me til-4-o xo-3-a zetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-mononátrium-só 15 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenziójához 1 ml anizolt adunk és jég-alkohol fürdőben argon alatt —10 °C-ra hűtjük. 4 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez és két órán át keverjük, 15 perdg —10 °C-on, a fennmaradó időben pedig 0 °C-on. A reakdóelegyet 10 ml száraz toluollal hígítjuk és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A sárga olajos maradékot két alkalommal 10-10 ml hexánnal, majd három alkalommal 10-10 ml éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, így (2S/Z/)-(3-amino-2-metil4-oxo-l-azetidinil)-foszfonsav-2-[2-[[(1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil )-karbonil]-hidrazino]-2 -oxo-etil-észter-trifluor-acetát-sót kapunk.
Ezt az anyagot a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
E) [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-[[[ 1 (2-Amino4-tiazolil>2-[[l-[[2-[2-[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidmil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi ]-2 -metil -propánsav-di fenil -metil -és zter-n átrium-só
527 mg (1,3 mmól) (Z)-2-amino-a:[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino)4-tiazolil-ecetsav és egy ekvivalens, azaz 176 mg (1,3 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt 3 ml száraz dimetil-formamidban argon atmoszférában oldunk. 268 mg (1,3 mmól) Ν,Ν'-didklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, és a kapott elegyet 30 perdg keverjük. Külön edényben 1,25 mmól (2S-transz)-(3-amino-2-metil-4-oxo-l -azetidinil)-foszfonsav-2-[2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etil-észter-trifl uor-acetát-sót 3 ml dimetil-formamidban 792 μΐ (4,55 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezelünk és az elegyet az oldallánc-észter oldatához adjuk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban 25 °C-on eltávolítjuk, és a maradékot 75 ml 40%-os acetonitril/víz elegyben részlegesen oldjuk, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,2-re állítjuk. 75 ml Na+ formában levő Dowex ioncserélő gyantát adunk hozzá, és az elegyet 30 perdg keverjük, majd szűrjük és az acetonítrilt vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot liofilizáljuk, így a nyers kapcsolt terméket kapjuk nátriumsó formájában. A nyersterméket 10 ml vízben oldjuk és 125 ml CI1P20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A kívánt terméket kb. 35%-os acetonitril/ /víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük, az acetonítrilt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk, így 405 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
F) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[2-(2-Amino4-tiazolil)-2-[[l-[[2-[2-[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav
398 mg (0,475 mmól) [2S-[2a,3/?(Z)]]-2-l[[l-(2-amino4-tiazolil)-2-[[l -f[2-[2-[(l ,4-dihidro-5-hidroxj4-oxo-2-piridinil)-karbonil]hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2 -metil 4 -oxo-3-azetidinil]-amino] -2-oxo<tilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-riátrium-só 4 ml száraz, desztillált diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0,6 ml anizolt adunk, és az elegyet jég/metanol fürdőben —5 °C-ra hűtjük. Argon atmoszférában, keverés közben 8 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez és 0 °C-on két órán át keverjük, majd 8 ml toluollal hígítjuk. Az oldószereket 20 °C-on vákuumban eltávolítjuk, így halványsárga olajos anyag marad viszsza. A maradékot 2 alkalommal 15-15 ml hexánnal. majd 3 alkalommal 15-15 ml száraz éterrel dörzsöljük el. így a nyerstermék trifluor-acetát-sóját kapjuk színtelen szilárd anyag formájában. A sót 6 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 2,5-re állítjuk. A vizes elegyet 40 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. Az oszlopról a terméket kb. 30%-os acetonitril/víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az acetonítrilt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk, Igy 192 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Olvadáspontja 178 180 °C (bomlik).
5. példa [2S [2a.30(Z)]]-2-[[(1 -(2-Amino4-tiazolil)-2[ [ 1 -[ 12 -[ [(1,4 -dili i dro-5-hidroxi 4 -oxo-2 piridinil)-metil]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszriml]-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-amino)-2-oxo-etiíidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav
A) (2S-/Z/)-[l-[Hidraxi-[2-oxo-2-(fenil-metoxi)•etoxi]-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só . 8,1 g (15,1 mmól)(2S/Z/)-2-metil4-oxo-3-[[[(1,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-l-azetidinil]-foszfonsav-metil-észtcr-tctrabutil-ammónium-sót 150 ml 1,1,1-triklór-etánban oldunk és 6,88 g (30 mmól) benzil-bróm-acetátot adunk hozzá. Az oldatot 4,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopra visszük és vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és kb. 100 ml-re bepároljuk, majd az így kapott vizes oldatot liofilizáljuk. A nyers liofilízátumot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és víz elegyét használjuk, így 3,8 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
B) (2S/Z/H1 -[[2-[[[l ,4-Dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-2-piridinil]-metil]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaniinsav-terc-butil-észter-monokálium-só
0,911 g (2,0 mmól)(2SjZ0-[l-[hidroxi-(2-oxo-2· -fenil;metoxl)-etoxi]-foszfonil]-2-metiI4-oxo-3-azetidinilj-karbonsav-tere-butil-észter-monokálium-só 15 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 0,450 g (2,0 mmól) 2-(amino-metil)-l ,4-dihidro4-oxo-5-fenjl-metoxi)-piridint adunk és 75 °C-ra melegítjük. Az oldatot 18 órán át keverjük, és azután a dimetil-formamidot lepároljuk. A maradékot 20%-os acetonitril/víz elegyben oldjuk és az oldat pH-ját 0,1 n sósavval 5-re állítjuk. Az oldatot K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon engedjük át, az eluáláshoz 20%-os acetonitril/víz elegyet használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, kis térfogatra bepároljuk, és végül liofilizáljuk. A nyers liofilizátumot CHP20P fordított fázisú gyantán kromatografáljuk, az eluáláshoz vizet és 10%-os aceton/ /víz elegyet használunk, így 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
C) (2S/Z/>[ 1 -1(2-1((1,4-Dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metil]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidínil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só
0,470 g (0,8 mmól (2S/Z/>[l-[[2-H(l,4-*hidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-2-piridinil)-meti!]-amino]-2-o xo-et oxi ]-hi dro xi-foszfom 1J-2 - me ti 14-o xo - 3-azé ti dinflj-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só és 0,15 g (0,8 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 12 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 250 mg 10%-os, szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és 0,1 MPa nyomáson és szobahőmérsékleten egy órán át hidrogénezzük. A zagyhoz 5 ml vizet adunk és a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és 5 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 5-re állítjuk, és ezt az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáíjuk. Eluálószerként vizet és 5%-os aceton/víz elegyet használunk. Bepárlás és liofilizálás után 205 mg cím szerinti vegyihetet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
D) [2S-[2«,3/3(Z)]| -2-([[ 1 <2-Amino4-tiazolil)-2-[[l-([2-{[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridjnil)-metil]-amino]-2-oxo-etoxiJ-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-és zter-kálium-só
185 mg (0,41 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1-di metil-2-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil-ecetsavat és 57 mg (0,42 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt 1 ml dimetil-formamidban oldunk 0 °C-on. Ehhez az oldathoz 87 mg (0,42 mmól) didklohexil-karbodiimidet adunk, és a kapott szuszpenziót 0 °C-on egy órán át keverjük, így N-hidroxi-benzotriazol-észter képződik.
190 mg (0,38 mmól) (2S/Z/)-(l-[[2-[[(l ,4-dihidro-54tidroxi4-oxo-2-piridiniI)-metil]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil)- z -karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 2 ml diklór-metánnal készült és 0 eC-ra hűtött szuszpenziójához 0,35 ml anizolt és 1,2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a kapott oldatot 0 °C-on egy órán át keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluol hozzáadása után bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal és éterrel eldörzsöljük, és végül vákuumban 15 percig szárítjuk, igy fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 1 ml dimetil-formamidban oldjuk, és hozzáadjuk a fenti módon készült N-hidroxi-benzotriazol-észtert. Ezt az elegyet 0,36 ml diizopropil-etil-amin hozzáadása után 0 °C-on 5,5 órán át keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük Celiten szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon kromatografáíjuk, eluálószerként 10%-os acetonitril/víz és 20%-os acetonitril/víz elegyet használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt lepároljuk és a maradékot liofilizáljuk. A liofilizátumot 5 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját 5,5-re állítjuk, és az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáíjuk, eluálószerként aceton és víz elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 129 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
E) [2S-[2a.3ű(Z)]j-2-[[[l <2-Amino4-tiazolil)-2· -[[1 112-(((1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metil]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav
120 mg (0,14 mmól) (2S-l2a,30(Z)]]-2-[[[l <2-amino4 -tia zolil )-2 -[ [ 1 -{[ 2 -([(1,4 -dili i dro-5 -hidroxi4-oxo-2-piridinil);metil]-amino]-2-oxo-etoxij-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-kálium-só 5 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0 °C-on 0,25 ml anizolt, majd 3 ml trifluor-ecetsavat adunk és egy órán át 0 °C-on keverjük az elegyet. A trifluor-ecetsavat vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5 ml toluol hozzáadása után bepároljuk. A maradékot hexánnal, majd dietil-éterrel eldörzsöljük, és a piszkosfehér szilárd anyagot vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5 ml toluol hozzáadása után bepároljuk. A maradékot hexánnal majd dietil-éterrel eldörzsöljük, és a piszkosfehér szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. A terméket ezután 3 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját 3-ra állítjuk, és az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáíjuk. Eluálószerként vizet és 5%-os aceton/víz elegyet használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, acetonmentesítjük & liofilizáljuk, így 71 mg, piszkosfehér színű szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti terméket, amelv 191 °C-on bomlás közben olvad.
6. példa [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-([[ 1 -(2-Anüno4-tiazolil>2-([4•oxo-1 ((2-(3,4-dihidroxi-feml)-2-pxo-etoxiÍ-hídioxi-foszfonil]-3-azetidinil]-amino]-2-oxo•etilidén]-imino]-oxi]-2-metiI-propánsav-din átrium-só
A) (SH1 -((2-(3,4-Bisz(acetil-oxi)-fenil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-mononátrium-só
2,0 g (3,75 mmól) (S)4-oxo-3-[[terc-butoxi-karboni]]-amino]-l-azetidinil]-foszfonsav-metíl-észter-tetrabutil-ammónium-só és két ekvivalens-3’,4’-bisz(acetil-oxi)-2-jód-acetofenon elegyét 10 ml 1,1,1-triklór-etánban 24 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a sötét maradékot 25 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldószert vákuumban ismét lepároljuk a triklór-etán maradékának eltávolí10
-101 tására. A visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk és a'pH-t kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk. A vizes elegyet 3 alkalommal 30—30 ml éterrel mossuk a jód-származék feleslegének eltávolítására. A vizes elegyhez 50 ml K+ formában levő Dowex ioncserélő gyantát adunk és egy éjszakán át keverjük. A gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk és a szűrletet liofilizáljuk, így (S)-(l-[[2-[3,4-bisz(acetil-oxi)-fenil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-oxo-3-azetidinil]' -karbaminsav-terc-butil-észter-mononátrium-sót kapunk sárga szilárd anyag alakjában. A nyerstermék diacetil- és monoacetil- védett terméket, valamint (S)-[l-[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sót tartalmaz.
B) (S)-[ 1 -((2-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]4-oxo-3-azetidini]]-karbaminsav-terc-b util-észté r-mononátri um -só
A fenti elegyet, amely (S)-[ 1-((2-(3,4-bisz(acetil-oxi)-fenil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-fos zfonil]-4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sót tartalmaz 10 ml vízben oldjuk és 35 ekvivalens, azaz 10,0 g (0,13 mól) ammónium-acetátot adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A 18 órás keverés után az elegyet 200 ml, K* formában lévő Dowex ioncserélő gyantából készült oszlopon engedjük keresztül. .Eluálószerként vizet használunk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, igy 1,6 g nyersterméket kapunk.
C) (S)-(3-Aniino4-oxo-l -azetidinil)-foszfinsav-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-észter-trifiuor-acetátsó
750 mg (1,65 mmól) (S)-[l -((2-(3,4-dihdroxi-foszfinil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 15 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenziójához 2 ml anizolt adunk, majd argon alatt jég-alkohol fürdőben -10 °C-ra hűtjük. Ezután 8 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez és 30 percig -10 °C-on, majd 90 percig 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 10 nü száraz toluollal hígítjuk, és az oldószereket vákuumban szobahőmérsékleten- eltávolítjuk. Sárga olajos anyag marad vissza, amelyet 3 alkalommal 15—15 ml hexánnal, majd 3 alkalommal 15-15 ml éténél dörzsöljük el. A kapott szilárd anyagot, amely a cím szerinti termék, vákuumban szárítjuk.
D) [2S-(2a,30(Z)]]-2-[[[ i <2-Amino4-tiazolil>2-[[4-oxo-l-([2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metiI-propánsav-difenil-metil-észter-nátrium-só
725 mg (1,65 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil-ecetsavat és egy ekvivalens, azaz 223 mg (1,65 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt 3 ml. dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz egy ekvivalens N,N’-didklohexil-kaibodümidet adunk 0 °C-on és argon alatt. Az elegyet 30 percig keveijük. Külön edényben 1,65 mmól (S)-3-amfno-2-oxo-l-azetidinil>foszfinsav-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetát-sót 3 ml dimetil-formamidban oldunk és 3 ekvivalens, azaz 863 μί (4,95 mmól) diizopropil-etilamin hozzáadása után az oldallánc aktiv észteréhez öntjük. A reakcióelegyet 26 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban °C-on eltávolítjuk, és a kapott maradékot 10 ml 10%-os acetonitril/víz elegyben oldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5re állítjuk. A vizes elegyet 100 ml Na+ formában lévő Dowex ioncserélő gyantából készült oszlopon engedjük át, eluálószerként 20%-os acetonitril/víz elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot liofilizáljuk. A 710 mg nyersterméket 4 ml vízben oldjuk és 80 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A terméket az oszlopról 30%-os acetonitril/víz eleggyel eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk. így 86 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
E) [2 S-[ 2a ,3/}(Z)]] -2 -[ [ [ 1 (2-Amino4 -tiazolilYí-[[4-oxo-l-[(2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilid&i]-imino]-oxiJ-2-metil-propánsav-din átrium-só mg (0,112 mmól) [2S-[2a,30(Z)]]-2-{[í 1 <2-amino4-tiazolil)-2-[[4-oxo-l-[[2-(3,4-dihidroxi-feniÍ)-2-oxo-etoxiJ-hidroxi-foszfonil]-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-nátrium-só 4 ml száraz desztillált diklórmetánnal készült szuszpenziójához .0,5 ml anizolt adunk, és —5 °C-ra hűtjük jég/metanol fürdőben. Keverés közben és argon alatt 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez és 0 °C-on két órán át keverjük. 6 ml toluol hozzáadása után az oldószereket 20
C-on vákuumban eltávolítjuk. A világossárga maradékot három alkalommal 10—10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10-10 ml száraz éterrel eldörzsöljük és vákuumban szobahőmérsékleten 30 percig szárítjuk. A nyers sót 4 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,2-re állítjuk. A vizes elegyet azután 50 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és a vizes oldatot liofilizáljuk, igy 38 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag alakjában. Olvadáspontja 196—198 °C (bomlás).
7. példa (2S-[2a,3/J(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-3-azetidinií]-2-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-dikálium-só
A) 2-Klór-l-[3,4-bisz(acetil-oxi)-fenil]-acetofenon'
9,33 g (0,05 mól) a-kíór-3’,4’-dihidroxi-acetofenon ml ecetsavanhidriddel készült szuszpenziójához 0,1 ml tömény kénsavat adunk, és az elegyet argon alatt 1,5 órán át keverjük. Kezdetben a reakcióelegy hőmérséklete 40 °C-ra emelkedik és a kiindulási anyag teljesen feloldódik. A tiszta, színtelen oldatot kb. 300 g tört jégre öntjük. Egy órás állás után a kristályos terméket kiszűrjük, 200 ml hideg vízzel mossuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Így 11,5 g terméket kapunk.
B) 2-Jód-l -(2,3-bisz(acetil-oxi)-fenil]-acetofenon
-111
6,77 g (25 mmól) 2-klór-l-[3,4-bisz(acetil-oxi)fenilj'-acetofenon 75 ml száraz acetonnal készült oldatát egy ekvivalens, azaz 3,75 g (25 mmól) nátrium-jodiddal három órán át argon alatt forraljuk. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, és az acetont vákuumban lepároljuk. A halványsárga olajos maradékot 20 ml 1,1,1-triklór-etánnal eldörzsöljük, így a kivánt terméket kristályos szilárd anyagként kapjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, és 8,6 g cíjn szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályos anyag formájában, amely 168—170 °C-on olvad.
C) (2S/Z/)-[l-[[2-[3,4-Bisz(acetil-oxi)-fenil]-2-oxo•etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidini]]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só
2,68 g (5,0 mmól) (3S/Z/)-2-metil4-oxo-3-[[(l,l-dime til-etoxi )-karbonil]-amino]-l-azé tidinilj-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-só és két ekvivalens 2-jód-l-[3,4-bisz(acetil-oxi)-fenil]-acetofenon elegyét 25 ml 1,1,1-triklór-etánban három óráit át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a sötét maradékot 30 ml acetonitrilben oldjuk, majd az oldószert vákuumban ismét lepároljuk a triklór-etán nyomainak eltávolítására. A maradékot 75 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,8-ra állítjuk. A vizes elegyet két alkalommal 75—75 ml éterrel mossuk a 2-jód-{3,4-bisz(acetil-oxi)-fe nil ]-e tanon eltávolítására. A vizes elegyhez 100 ml K+ formában levő Dowex ioncserélő gyantát adunk és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. A nyersterméket sárga szilárd anyag formájában kapjuk, amit CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítunk. Az anyagot acetonitril és víz gradiens elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és liofilizáljuk, így 280 mg cint szerinti vegyületet kapunk.
D) (2S/Z/)-[l-[(2-(3,4-Dihidroxi-feml)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só
166 mg (0,30 mmól) (2S/Z/)-(l-[(2-[3,4-bisz(acetil-oxi)-fenil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfinil]-2-nietil4-oxo-3-azetidinil j-karbaminsa v-terc-butil -észter-monokálium-«ó 10 ml vízzel készült oldatához 150 ekvivalens, azaz 3,5 g (45 mmól) ammónium-acetátot adunk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A 18 órás keverés után 50 ml K+ formában levő Dowex ioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, vízzel eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd liofilizáljuk. A 360 mg nyersterméket 50 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluáláshoz acetonitril és víz tradiens elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban lepároljuk és a vizes maradékot liofilizáljuk, így 118 mg cím-szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
E) (2S/Z/X3-Amino-2-metil4-oxo-l -azetidinil)-foszfonsav-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetát-só .
117 mg (0,25 mmól) (2S/Z/H 1 -((2-(3,4-dihidroxl-fenil)-2-oxo-e toxi]-hidroxi-fos zfinil]-2-me til 4-oxo-3-azetidinÍl]-karbaminsav-terc-butil-észter monokálium-só 2,5 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenziójához 100 μΐ anizolt adunk és az elegyet jégfürdőben argon alatt 0 °C-ra hötjük. 1 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá és két órán át keverjük az elegyet. 5 ml száraz toluollal való hígítás után az oldószereket vákuumban, szobahőmérsékleten lepároljuk. A sárga olajos maradékot két alkalommal 10—10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10-10 ml éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
F) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-[[2-metil4-oxo-l-[[2^3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-3-azetídinil]-amino]-2-oxo-etüidén]-imino] -oxi ] -2 -metil-propánsa v-difenil-metil-észter-kálium-só
117 mg (0,25 mmól) (Z)-2 amino-üt-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-ímino]4-tiazolil•ecetsav és egy ekvivalens, azaz 34 mg (0,25 mmól) N-hidroxi-benzotríazol elegyét 1,5 ml száraz dimetilformamidban oldjuk és ehhez az oldathoz egy ekvivalens Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet argon alatt és szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. Egy külön edényben 0,25 mmól (2/Z/X3-amino-2-metil4-oxo-l azetidinil)-foszfonsav-2-{3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetát-sót 0,75 ml dimetil-formamidban oldunk és három ekvivalens, azaz 134 pi (0,75 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá, és az elegyei az oldallánc észterének oldatához öntjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át, azaz 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A dimetil-formamidot vákuumban, 25 -°C-on eltávolítjuk, és a maradékot 15%-os acetonitril/víz elegy 10 ml-ében részlegesen oldjuk, majd az elegy pH-ját kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk. 20 ml K’ formában levő Dowex ioncserélő gyantát adunk hozzá és 30 percig keverjük az elegyet, majd szűrjük és a Dowex gyantát 25 ml vízzel mossuk. Az acetonitrilt a szűrletből vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk. A nyers, cím szerinti vegyületet, amely sárga szilárd anyag, 3 ml vízben oldjuk és 30 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk. Az anyagot acetonitril és víz gradiens elegyével eluáljuk. A terméket 30%-os acetonitril/ /víz eleggyel oldjuk le, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, majd a vizes oldatokat liofilizáljuk, igy 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
G) t2S-[2a,3/3(Z)]]-2-[[]l-(2-Amino4-tiazolil)-[[2-metil4-oxo-l -[{2(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-azetidinil]-aniino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-dikálium-só mg (0,082 mmól) [2S-[2a,3(5(Z)]]-2-[t[l<2-amino4-tiazoIilX(2-metil-4-oxo-l -((2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-3-azetidinU]-amlno]2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenilmetil-észter-kálium-só 3 ml száraz, desztillált diklórmetánnal készült szuszpenziójához 200 μΐ anizolt adunk és az elegyet jég/metanol fürdőben - 5 °C-ra hűtjük. Argon alatt és keverés közben 500 gl trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, és a keverést 0 C-on két órán át folytatjuk. 6 ml toluol hozzáadása után az oldószereket vákuumban és 20 *C-on eltávolítjuk. A halványsárga maradékot két alkalommal 10-10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10-10 ml éterrel eldörzsöljük és vákuumban szobahőmérsékleten 30 percig szárítjuk. A nyers sót 4 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,2-re állitjuk. A vizes elegyet 15 ml
-121
CHP2/0P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, az eluáláshoz vizet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. így 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Olvadáspontja 191 196 ’C (bomlik).
8. példa [2S-[2a,3/3(Z)]]-2 [[[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[1 -[[2-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinilj-karbonilj-aminoj-etoxij-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav
A) (2S/Z/)-[ 1 -[Hidroxi-[2-[(trifenil-metil)-amino)-etoxi]-foszfinil)-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-mononátrium-só
4,07 g (10 mmól) (2S/Z/)-[ 1-(dihidroxi-foszfonil)-2-metil -4-oxo-3-azetidinil] -karbaminsav-fenil -metil -észter-anilin-só és 30 ml H* formában levő Aniberlit ioncserélő gyanta 40 ml 31%-os aceton/víz elegy gyei készült keverékét szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Szűrés után a gyantát 20 ml 30%-os aceton/ /víz eleggyel mossuk. A szűrletből az acetont vákuumban eltávolítjuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. A viszszamaradó 3,1 g (10 mmól) sárga szilárd disavat 60 ml száraz, desztillált tetrahidrofuránban részlegesen oldjuk és 2,85 g (10 mmól) N-tritil-aziridin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten és argon alatt 18 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk. A nyersterméket tartalmazó vizes oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A kívánt terméket 80%-os acetonitril/víz eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot liofilizáljuk. így 1,84 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) (2S/Z/)-[l-[(2-Amino-etoxi)-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-triflupr-aoetát-só
500 mg (0,8 mmól)(2S/Z/Xl-[hidroxi[2-[(trifenil-metil)-amino]-etoxi]-foszfonil]-2-metil4-oxo4-azetidinilj-karbaminsav-benzil-észter-mononátrium-sót
3,5 ml száraz, desztillált diklór-metánban és 0,8 ml anizolban oldunk argon atmoszférában. Az elegyet jégfürdőn 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben 1,6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott elegyet három órán át 0 ’C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 6 ml toluol hozzáadása után az illékony komponenseket vákuumban és szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot három alkalommal 10—10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10-10 ml vízmentes éterrel eldörzsöljük és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
C) (2S/Z/)-[l-[[2-[[[l ,4-Dihidro-4-oxo-(fenil-rtietoxi)-2-piridinil]-karboniÍ]-aiTiino]-etoxi]-hidroxi-foszfoníl ] -2 -metil 4 -οχο-3-aze tidinil] -karbaminsa v-benzil -észter-mononátrium-eó
216 mg (0,88 mmól) l,4-dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-2-piridinkarbonsav és 119 mg (0,88 mmól) N-hidroxi-benzotriazol 4 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 181 mg (0,88 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten és argon alatt 45 percig keverjük. Külön edényben (2S/Z/)-[l-[(2-amino-etoxi)-hidroxi· -foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidínil]-karbamlnsav- . -benzjl-észter-1,0-trifluor-acetát-sót és 418 μΙ (310 mg, 2,4 mmól) diizopropil-etil-amint 3 ml dimetil· -formamidban oldunk és az aktív észter dimetil-formamidos oldatához adjuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A világossárga maradékot 10 ml acetonitril és víz 1:3 térfogatarányú elegyben oldjuk és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,8ra állítjuk. Az oldatot 11 ml Na+ formában levő Dowex ioncserélő gyantával keverjük. A gyantát kiszűrjük, 15 ml 40%-os acetonitril/víz eleggyel mossuk, és a szűrleteket egyesítjük. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot liofilizáljuk. A visszamaradó nyers (2S/Z/)-[ 1 -J[2-[[[ 1,4-dihidro4-5-(fenil-metoxi)-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etoxi]-hidroxi-fosz.fonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-mononátrium-sót 6 ml vízben oldjuk és 15 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 350 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
D) (2S/Z/)-(3-Amino-2-metil-4-oxo-l-azetidinil)-foszfonsav-2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etil-észter-p-toluolsziilfonsav-só
257 mg (0,424 mmól) (2S/Z/)-[ I -[[2-[[[l ,4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-mononátrium-só és 81 mg (0,424 mmól) p-toluolszulfonsav 3,5 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát hidrogén atmoszférában 250 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten két órán át keverjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet elkülönítés és tisztítás nélkül használunk fel a kapcsolási reakcióban.
E) [2S-[2a,3/?(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolíl)-l-[[ 1 -[[2 -J[( 1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propíonsav-difenil -metil -észter-n átri um-só
0,424 mmól (2S/Z/)-(3-amino-2-metil4-oxo-l-azetidinil)-foszfonsav-2-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-pi ridi nil)-karbonil]-amino]-e til-észter-p-toluolszulfonsav-só dimetil-formamidos oldatához 259 μΐ (1,48 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 354 mg (0,636 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]-4-tiazolil-ecetsav-N-hidroxi-benzotriazolt adunk. Az elegyet egy éjszakán át (20 óra) szobahőmérsékleten és argon alatt keveijük. A dimetil-formamidos keveréket Celiten szűrjük és 10 ml dimetil-formamiddal utánaöblitjük. A szűrletből a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A világossárga maradékot 10 ml 40%-os acetonitril/viz elegyben oldjuk. Az oldat pH-ja 6,8. A vizes elegyet 15 ml Na+ formában lévő ioncserélő gyantával 30 perdg keverjük. A gyantát kiszűrjük, a szűrletet ace-,
-131 tonitrilmentesitjük vákuumban és liofilizáljuk. A nyersterméket 10 ml vízben oldjuk és 150 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk Az eluáláshoz acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A terméket kb. 40%-os acetonitril/víz eleggyel oldjuk le az oszlopról. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban lepároljuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. így 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
F) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazoliI)-2-[[ 1-((2-(((1,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metiI4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxij-2-metil-propán sav
181 mg (0,225 mmól) [2S-[2a,30(Z)J]-2-([[ 1 (2-amino4-tiazolil )-2-(( 1 -[[2-f [(1,4-dihidro-4-hídroxi-4-oxo-2-piridinil]-karbonil]-aniino]-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-aniino]-2-oxo-etilidén]-i inino]-oxi)-2-nie til-propánsav-difenil-inetil-észternátrium-só 4 nil száraz, desztillált diklór-metánnal készült oldatához 1 ml anizolt adunk, és az elegyet t'ég/metanol elegyben -5 °C-ra britjük. Keverés közien és árgon alatt 5 ml trifluor-ecetsavat adunk a fenti elegyhez és két órán át 5 és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 15 ml toluol hozzáadása után az oldószereket vákuumban és 20 °C-on eltávolítjuk. A halványsárga olajos maradékot három alkalommal
6-6 ml hexánnal, majd három alkalommal 6-6 ml száraz éterrel eldörzsöljük. A nyersterméket színtelen szilárd anyag formájában kapjuk. A sőt 5 ml vízben oldjuk fe az oldat pH-ját 2,5-re állítjuk. A vizes elegyet 75 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A terméket az oszlopról kb. 35%-os acetonitril/víz eleggyel oldjuk le. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuurpban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk. így 122 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Olvadáspontja 185-188 °C (bomlik).
9. példa ' [2S-[2a,30(Z)]l-2-[(f1 <2-Amino4-tiazolil)-2-[[-1 -((2-(2-(3-(1,4-díhidro-5-hidroxi4-oxo-2piridinil)-l-oxo-2-propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav
A) 1,4-Dihidro4-oxo-2-[(hidroxi)-(metoxi)-metil]-5-benziloxi-pi ridin a 1,4-dihidro4-oxo-2-(hidroxi-metil)-5-(fenilmetoxi)-piridint és 26 g aktivált mangán-oxidot 100 ml metanolban, szobahőmérsékleten keverünk egy éjszakán át 10 perces forralás után Hyflo-n szűrjük át az elegyet, és a szüredéket két alkalommal 50—50 ml forró metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, így 9,7 g cím szerinti vegyületet kapunk bézssánű kristályok formájában.
B) (E)-3-[l,4-Dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-2-propénsav-etil-észter
0,5 g p-toluolszulfonsav, 6,26 g 1,4-dihidro-4-oxo-2-[ (hidroxi )-(metoxi)-metil]-5-benziloxi-piridín fe
8,35 g (trifenil-foszforanilidén)-ecetsav-etil-észter elegyét 70 eC-on három órán át keverjük. Sötét oldat képződik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet és trifenil-foszfin-oxidot tartalmazó olajos anyag marad vissza. Ezt 30 ml izopropanolban oldjuk, egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kivált kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk fe izopropanolból átkristályositjuk, így 5,72 g terméket kapunk.
C) (E)-3-[ 1,4-Dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-2-propénsav
1,5 g (E)-3;[l,4-dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-2-piridinilj-2-propénsav-etil-észter fe 0,28 g káliumhidroxid elegyét 30 ml etanolban két órán át 50 °Con tartjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 100 ml vízben oldjuk fe szűrjük. A szűrlethez pH 5-ig n sósavat adunk, a cím szerinti vegyület kristályosán kiválik. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk fe vákuumban szárítjuk, így 1,14 g terméket kapunk.
D) [2S-[2(E),2a,30]]-[l-((2-(2-(3-(1,4-Dihidro4oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-l-oxo-2-propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi J-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo3 azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-fezter-inonokáhum-só
393 mg (1,45 mmól) (E)-3-[l ,4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-2-propénsavat fe 300 mg (1,45 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt 2,5 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz diciklohexil-karbodiimidet adunk fe egy órán át keverjük az elegyet, így az (E)-3-[l ,4-(lihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil(-2-propénsav-hidroxi-benzotriazol-észterét kapjuk. Ehhez az oldathoz 507 mg (1,3 mmól) (2S/Z/)-( 1 -[(2-hidrazino-2-oxo-etoxi)-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-2-azetidinil]-karbaminsav-terv-butil-feztcr-monokálium-sót adunk, és az elegyet 24 órán át keveijük. A szuszpenziót Celiten szűrjük keresztül fe a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 7 ml 10%-os acetonitril/víz elegyben oldjuk, az oldatot, amelynek pH-ja 5, CHP20 fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatogrifáljuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakciók bepáriása és licfilizálása után 0,440 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
E) [2S-[2 α,30(Ζ)]]-2-[[[ 1 -(2-Amino4-tiazolil)-2-[[ 1-((2-(2-(3-(1,4-dihidro-5-hidroxi4-2-piridinil)-l-oxo-2-propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén] -i mi no] -oxi ]-2-me til -propánsav-difenil -metil -észter -kálium-só
423 mg (0,66 mmól) [2S-[2(E),2a,301-1 -((2-(2-(3-(1 4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil)-l-oxo-2-propenil]-hidrazlno]-2 -oxo-etoxi]-hi droxi -fos zfinil]-2-metíl4-oxo-3-azetidiml]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sót az 1. példa H) pontja szerint hidrogénezünk, majd szobahőmérséldeten 25 ml trifluor-ecetsavval & 5,2 ml tioanizollal 13 órán át reagáltatunk. Az oldathoz 5 ml toluolt adunk és vákuumban bepároljuk. A világosbarna maradékot két alkalommal 20-20 ml hexánnal, majd három alkalommal 20-20 ml éterrel eldörzsöljük, így világosbarna szilárd anyagot kapunk, amelyet vákuumban két órán át szárítunk.
308 mg (0,7 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-met oxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi J-imino] 4 -tiazolil -ecetsavat és 95 mg (0,7 mmól) hidroxi-benzotriazolt 1 ml dimetil-formamidban —20 °C-on oldunk, fe 144
-141 mg (0,7 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. A reakdóelegyet 1,5 órán át 0 °C-on keverjük. A kapott hidroxi-benzotriazol-észterhez a fenti reakcióban kapott világosbarna sziláid termék 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. Az elegyet két órán át 5 °C-on tartjuk, majd 450 μΐ diizopropil-etil-amint adunk hozzá, és 24 órán át 5 °C-on keverjük.
Az elegyet Celiten keresztül szűrjük és a szűrletből a dimetii-formamidot ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml acetonitril és víz’1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk és K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopra visszük, eluálószerként 20%-os acetonitril víz elegyet használunk. A megfelelő frakdókat egyesítjük és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sötétvörös szilárd anyagot 10%-os aceton/víz elegyben oldjuk, az oldat pH-ja 6, és CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként aceton és víz gradiens elegyét használjuk, a megfelelő frakdókat bepároljuk és liofilizáljuk. így 200 mg (0,23 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk sötét vörös szilárd anyag formájában.
F) [2S-[2a,3/J(Z)]]-2-[[( 1 <2-Amino4-tiazolil>2-([1 -[[2-[2-[3-(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-pirinil)-l -oxo-2-propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxiJ-hidroxi-foszfonU]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav
200 mg (0,23 mmól) [2S-[2a,30(Z)]]-2-f[[l -(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[2-[3-(l .4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-pirídinil)-l-oxo-2-propenil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonilj-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imlno]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-kalium-só 5 ml diklór-metánnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 0,25 ml anizolt és 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az oldatot 0 °C-on 2 órán át keverjük. 2 ml toluol hozzáadása után az illékony komponenseket külső fűtés nélkül lepároljuk. A maradékot 5 ml hexánnal, majd két alkalommal 5—5 ml éterrel eldörzsöljük, így világos bíborszínű maradékot kapunk. Ezt az anyagot vízbe n oldjuk, a pH-ját 2,5-re állítjuk, és az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és víz elegyét használjuk. A megfelelő frakdók bepárlása és Liofilizálása után 12,8 mg világosvörös színű szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti terméket. Olvadáspontja 194-198
10. példa [2S-[2a,3j3(Z)]]-2-[[[ 1 -(2-Amino4-tiazolil)-2-[[l-[[2-[3-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-karÍ>onil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-QXo-etilidén]-imino]-oxi]-2-ineti]-propánsav
A) N-[3-(Bróm-acetil)-2 -oxo-1 -imidazolidinil]-karbaminsav-terc-b util-észter
12,0 g (0,06 mmól) N-(2-oxo-1-imidazolidinil)-karbaminsav-terc-butil-észtert 75 ml diklór-metánban oldunk, amely 5,2 g (0,066 mól) piridint tartalmaz. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és lassan 13,3 g (0,066 mól) bróm-acetil-biomidot adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk, igy sárga olaj marad vissza. Ezt az olajat kb. 300 g kovasavgélen kromatografáljuk 10%-os etil-acetát/diklór-metán elegyet használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 16,7 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
B) N-[3-(Jód-acetil)-2-oxo-l -lmidazolidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter
20.9 g (65 mmól) N-[3-(bróm-aceti])-2-oxo-1 -imidazolidinil]-karbaminsav-terc-butil-észtert 250 ml acetonban oldunk, amely 10,5 g (70 mmól) nátrium-jodidot tartalmaz. Az oldatot három órán át keverjük és forraljuk, majd Celiten keresztül szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 23,9 g cim szerinti vegyületet kapunk világossárga szilárd anyag formájában.
C) (2S/Z/)-[l-[[2-[3-[[(l ,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-monokálium-só
17,1 g (30 mmól) (3S/Z/>2-metil4-oxo-3-[([(fenil-metil)-oxi]-karbonil]-aminoj-l-azetidin il)-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-sót 250 ml 1,1,1-triklór-etánban 22,1 g (60 mmól) N-[3-(jód-acetil)-2 -oxo-1 -imidazolidinilj-karbaminsav-terc-butil-észterrel reagáltatunk. Az elegyet forrásig melegítjük és egy éjszakán át keverjük. Ezután vákuumban 150 ml-re pároljuk be, majd 100 ml 1,1,1-triklór-etánnal hígítjuk és négy órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A sötét gupiiszerű anyagot 10%-os acetonitril/víz elegyben oldjuk és K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopra visszük és vízzel és 10%-os acetonitril/viz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk kb. 25 ml-re. Az oldatot, amelynek pH-ja 6,1. CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopra visszük és acetonitril és víz gradiens elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban kb. 100 ml-re bepároljuk. Az oldatot liofilizáljuk, így 12,5 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
D) (2 S/Z/)-[ 1 -[[2-(3-Amino-2-oxo-l-imidazolidinU)-2-oxo-etoxií-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-benzil-észter
5.9 g (10 mmól) (2S/Z/H1 l[2-[3-[[(l,1-dimetíí-etoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-l4midazolidinil]-2-oxo-etoxiJ-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-benzil-észter-monokálium-sóhoz 0 °C-on 25 ml anizolt és 60 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot hat órán át keverjük. Az oldatot vákuumban, környezeti hőmérsékleten bepároljuk, majd 10 ml toluolt párolunk le a maradékról. Az így visszamaradó anyagot 50 ml hexánnal, majd két alkalommal 50-50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 10 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 2,5-re állítjuk. Az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban 100 ml-re pároljuk be. Ezt a maradékot liofilizálva 2,520 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
E) (2S/Z/)-[l-[[2-(3-[[[l,4-dihidro4-oxo-5-(benziloxi)-2-piridinil]-karbonil]-amino]-2-oxo-1 dmidazolidinil)-2-oxo-etoxiphidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-benziloxi-észter-monokáliumsó
-151
1,19 g (4,8 mmól) l,4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridínkarbonsav és 0,649 g (4,8 mmól) hidroxi-benzotriazol 12 ml dimetil-formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután 1,0 g (4,8 mmól) didklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a keverést 45 percig folytatjuk. Ekkor 2,09 g (4 mmól) (2S/Z/)-[l-[[2-(3-amino-2-oxo-14midazolidinil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-benzil-észter 12 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet Celiten keresztül szűrjük, ée a szüredéket 20 ml dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített dimetil-formamidos szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml 15%-os acetonitril/víz elegyben oldjuk, és a pH-t 4,0-ra állítjuk. Ezt az oldatot K+ formában levő Dovex 50X2 oszlopra visszük és az anyagot 15%-os acetonitril/víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és kb. 100 ml-re vákuumban bepároljuk. Ezt az oldatot liofilizálva fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 15 ml vízben oldunk és CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon krornatografálunk. Eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és kb. 150 ml-re bepároljuk. A visszamaradó oldatot liofilizáljuk. így 1,702 g cím szerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában.
F) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[ 1 -<2-Amino4-tiazolU>2-[[ 1 -[ [2-(3-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2rpiridinil)-l«irbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-2-oxo-etoxl]-hldroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil]-propánsav-difenil-metil-észter-kálium-só
850 mg (1,18 mmól) (2S/Z/H1 -[[2-[3-[[(l ,4-dihidro4-oxo-5-benzüoxi-2-piridinil]-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-monokálium-só és 224 mg (1,18 mmól) p-toluolszulfonsav 8,5 nú dimetil-formamiddal készült elegyét 550 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogén atmoszférában 1,45 órán át tévéijük. A reakdóelegyet argon atmoszférában 1,017 g (1,83 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -diinetil-2-oxo-€toxi]-imino]4-tiazolil-ecetsav-N-hidroxi-benztriazol-észterrel és 0,530 g (4,1 mmól) Ν,Ν-diizopropil-etil-aminnal reagáltatjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át kevetjük, majd Celiten szüljük, és a Celitet 60 ml dimetil-formamiddal utánmossuk. Az egyesített dimetil-formamidos oldatokat vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml 30%-os acetonitril/víz elegyében 75 ml K+ formában levő Dowex 50X2 gyantával kevertük 45 perdg. A Dowex gyantát kiszűijük, 500 ml 30%-os acetonitril/víz eleggyel mossuk és a szűrletet vákuumban kb. 200 ml-re bepároljuk. A visszamaradó oldatot liofilizálva világosbarna szilárd anyag marad vissza. Ezt a szilárd anyagot 25 ml vízben oldjuk, s miután a pH-ját 5,7-re állítottuk, CHP20P gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük és kb. 120 ml-re bepároljuk. Liofilizálás után 282 mg cím szerinti vegyületet kapunk bézsszínű szilárd anyag formájában.
G) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2-[[l-[[2-[3-[[(l,4-dihidro-5-mdroxi4-oxo-2-piridinfl)-karbonÜ]-aminol-2-oxo-l-inüdazolidinil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfpnil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-aml· no]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-inetil-propánsav
270 mg (0,294 mmól) [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-[[[l <2-amino4-tiazolil)-2-[[l -([2-[3-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-2-oxo-etoxl]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidénj-imino]-oxi]-2-metil -propánsav-difenil-metil-észter-káuum-sót 5 ml diklór-metánban és 1,25 ml anizolban 0 °C-ra hűtünk. 6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet 0 °C-on keveijük két órán át. 3 ml toluol hozzáadása után az elegyet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 2 alkalommal 10—10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10—10 ml dietil -éterrel eldörzsöljük. A rózsaszínű szilárd anyagot 5 ml vízben oldjuk és az oldatot, miután pH-ját 2,5-re állítottuk, CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként aceton és viz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük és bepároljuk, kb. 20 ml-re. Ezt az oldatot liofilizáljuk, így 89 mg cím szerinti vegyületet kapunk bézsszínű szilárd anyag formájában. Olvadáspont 215— -225 °C (bomlik).
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - a képletbenR* -^-^N-O-Rj általános képletű csoport, amelyben Rg 2-amino4-tiazolil-csoport és Rj az alkilrészben 1-5 szénatomos 1-karboxi-alkil-csoport,Rj és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, ésR, -CHj -Ζ, -CHj -CO-Z, -(CHj)j-NH-CO-Z, -CHj-CO-NH-CHj -Z, -CHj -CO-NH-NH-CO-Z, CHa -C0-NH-NH-CO CH=CH-Z általános képletű csoport vagy 2-[3-(Z-karbonil-amino)-2-oxo-1 -imidazolidinil]-2-oxo-etil-csoport, amelyekben Z 1,4-dihidro-5-hidroxl4-oxo-r2-piridinil-csoport vagy a 2-, 3- vagy 4-helyzetekben két szomszédos hidroxilcsoporttal szubsztituált feniicsoport - és bázisokkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (111) általános képletű vegyületet egy Rí -OH karbonsavval — Rj a fenti vagy reakdóképes származékával adlezünk, és a ka£ott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben ázissal gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R» helyén -CHjZ általános képletű csoportot - Z a fenti - tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - Rí, Ra és R3 a fenti - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R, helyén -CHj-CO-Z általános képletű csoportot - Z a fenti - tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - Rt, Ra és R3 a fenti - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalma16-161198 502 zunk.
- 4. Άζ 1. igénypont szerinti eljárás R4 helyén -CH2-CO-NH-CH2-Z általános képletű csoportot - Z a fenti - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek Rí, R2 és R3 a fenti — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R» helyén -(CHj)j-NH-CO-Z általános képletű csoportot - Z a fenti - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - R,, Rj és R3 a fenti - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás R4 helyén -CH2-CO-NH-NH-CO-Z általános képletű csoportot Z a fenti - tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - R,, Rj és R3 a fenti - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás R« helyén 2-[3-(Z-Rarbonil-amino)-2-oxo-1-írni dazolidinil]-2-oxo-etil-csoportot tartalmazó (l) általános képletű vegyületek - Rj, R2 és R3 a fenti - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás R» helyén -CHj -C0-NH-NH-C0-CH=CH-Z általános képletű csoportot — Z a fenti — tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - Rj, R2 és R3 a fenti - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.5
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás R! helyén olyan -CO-j^N-O-Rj általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - a képletben Rg 2-amino-4-tiazolil-csoport és Rj karboxi-metílj q 1-karboxil-metil-etil- vagy 1-karboxi-í-etil-csoport,R2, R3 és R» a fenti - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kÉndulási anyagokat alkalmazunk.
- 10. A 2-8. igénypontok bármelyike szerinti eljá15 rás Z helyén l,4-ditodro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - Rt, R2 és R3 a fenti - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jelleme zv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.20
- 11. A 2- 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Z helyén 3,4-dihidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített ldnK indulási anyagokat alkalmazunk.
- 12. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3 és R« jelentése az1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az30 1-11. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos higitó-, hordozó- és egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/856,893 US4723002A (en) | 1986-04-28 | 1986-04-28 | 1-(substituted phosphorous)-azetidinone antibacterials |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44568A HUT44568A (en) | 1988-03-28 |
| HU198502B true HU198502B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=25324723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871854A HU198502B (en) | 1986-04-28 | 1987-04-27 | Process for producing 2-oxo-1-/substituted phosphorus/-azetidines and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4723002A (hu) |
| EP (1) | EP0243924B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62258393A (hu) |
| AT (1) | ATE83779T1 (hu) |
| AU (1) | AU597632B2 (hu) |
| DE (1) | DE3783159T2 (hu) |
| DK (1) | DK213287A (hu) |
| ES (1) | ES2052509T3 (hu) |
| GR (1) | GR3007423T3 (hu) |
| HU (1) | HU198502B (hu) |
| NZ (1) | NZ219839A (hu) |
| ZA (1) | ZA872205B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808579A (en) * | 1987-11-13 | 1989-02-28 | American Cyanamid Company | Novel monocycle β-lactam antibacterials |
| JPH01305081A (ja) * | 1988-04-04 | 1989-12-08 | E R Squibb & Sons Inc | ３―アシルアミノ―１―［［［（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―２―アゼチジノン類 |
| US5065292A (en) * | 1990-05-07 | 1991-11-12 | Aubrey Truman R | Apparatus for converting a light fixture from incandescent to fluorescent |
| JP4121215B2 (ja) | 1999-05-17 | 2008-07-23 | 財団法人微生物化学研究会 | スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法 |
| CN103435650B (zh) * | 2012-12-28 | 2015-12-02 | 南京海融医药科技有限公司 | 单环β-内酰胺类化合物、制备方法及其制药用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4478749A (en) * | 1981-03-30 | 1984-10-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines |
| ZA822147B (en) * | 1981-03-30 | 1983-02-23 | Squibb & Sons Inc | 2-oxo-1-(substituted phosphorous) azetidines |
| ATE24181T1 (de) * | 1982-05-24 | 1986-12-15 | Squibb & Sons Inc | 2-oxo-1-(thiophosphon- oder thiophosphinsaeure)azetidine. |
-
1986
- 1986-04-28 US US06/856,893 patent/US4723002A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-03-25 ZA ZA872205A patent/ZA872205B/xx unknown
- 1987-04-01 NZ NZ219839A patent/NZ219839A/xx unknown
- 1987-04-02 AU AU70992/87A patent/AU597632B2/en not_active Ceased
- 1987-04-27 JP JP62106190A patent/JPS62258393A/ja active Pending
- 1987-04-27 ES ES87106101T patent/ES2052509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-27 HU HU871854A patent/HU198502B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-27 AT AT87106101T patent/ATE83779T1/de active
- 1987-04-27 DE DE8787106101T patent/DE3783159T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-27 EP EP87106101A patent/EP0243924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-27 DK DK213287A patent/DK213287A/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-03-22 GR GR930400615T patent/GR3007423T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7099287A (en) | 1987-10-29 |
| JPS62258393A (ja) | 1987-11-10 |
| EP0243924A3 (en) | 1988-02-24 |
| NZ219839A (en) | 1990-06-26 |
| GR3007423T3 (hu) | 1993-07-30 |
| EP0243924B1 (en) | 1992-12-23 |
| HUT44568A (en) | 1988-03-28 |
| EP0243924A2 (en) | 1987-11-04 |
| ZA872205B (en) | 1987-09-17 |
| DK213287D0 (da) | 1987-04-27 |
| ATE83779T1 (de) | 1993-01-15 |
| US4723002A (en) | 1988-02-02 |
| DK213287A (da) | 1987-10-29 |
| ES2052509T3 (es) | 1994-07-16 |
| DE3783159T2 (de) | 1993-04-22 |
| AU597632B2 (en) | 1990-06-07 |
| DE3783159D1 (de) | 1993-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0123444B1 (en) | 4-substituted-2-azetidinone compound, process of producing the compounds, and medicaments containing the compounds | |
| EP0138407A1 (en) | Azetidinones | |
| JPH0345079B2 (hu) | ||
| US4066641A (en) | Method for cyclization to give cephem ring | |
| EP0051381A1 (en) | O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids | |
| GB2181130A (en) | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines | |
| NZ205111A (en) | Beta-lactam derivatives | |
| EP0070024B1 (en) | The crystalline anhydrous form of (3s-(3 alpha(z),4 beta))-3-(((2-amino-4-thiazolyl)(1-carboxy-1-methylethoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, method for its preparation, mixture and pharmaceutical composition containing it | |
| EP0061765B1 (en) | Beta-lactams | |
| EP0229012B1 (en) | Monosulfactams | |
| HU198502B (en) | Process for producing 2-oxo-1-/substituted phosphorus/-azetidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0251143B1 (en) | 2-Oxo-1-[[(Substituted Sulfonyl)Amino]-Carbonyl]Azetidines | |
| DK171402B1 (da) | Tripeptidderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf, især et antihypertensivt middel | |
| US4478749A (en) | 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines | |
| HU194822B (en) | Process for preparing o-sulfated beta-lactam-hydroxamic acids and pharmaceuticals comprising the same | |
| HU190507B (en) | Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances | |
| JPS61176563A (ja) | ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法 | |
| HU186556B (en) | Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives | |
| JPS6023363A (ja) | Ｎ−（置換メチル）−アゼチジン−２−オン類 | |
| EP0127177B1 (en) | [[(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy]methyl]phosphinic acids | |
| US4681937A (en) | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters | |
| US4670554A (en) | ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids | |
| CA1243679A (en) | 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES | |
| CA1268763A (en) | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters | |
| CA1308109C (en) | Intermediates for the preparation of monosulfactams |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |