JPH06227980A - ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体 - Google Patents
ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）
【化１】
（式中，Ｒ1はＣ1-6アルキル基，Ｃ3-20シクロアルキル
基，アリール基又はヘテロアリール基を示し，Ｒ2は複
素環式基を示し，Aは環状アミノ酸基を示し，Ｘは酸素
原子，チオメチレン基又はメチレン基を示し，ｍは１〜
５の整数を示す）の化合物およびそれを含有する薬剤組
成物。 【効果】 式(Ｉ)の化合物はプロリルエンドペプチダー
ゼに対し阻害活性を有し、健忘症やアルツハイマー病の
治療に用いられる。
基，アリール基又はヘテロアリール基を示し，Ｒ2は複
素環式基を示し，Aは環状アミノ酸基を示し，Ｘは酸素
原子，チオメチレン基又はメチレン基を示し，ｍは１〜
５の整数を示す）の化合物およびそれを含有する薬剤組
成物。 【効果】 式(Ｉ)の化合物はプロリルエンドペプチダー
ゼに対し阻害活性を有し、健忘症やアルツハイマー病の
治療に用いられる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロリルエンドペプチダ
ーゼに対し阻害活性を有し, 健忘症やアルツハイマー病
の治療に用いられるピロリジン−２−イルカルボニル複
素環式化合物ならびにそれらの整理学的に許容できる塩
に関する。本化合物は知覚増強剤（cognitive enhance
r) としても有用で, 記憶力の保持を助成することがで
きる。
ーゼに対し阻害活性を有し, 健忘症やアルツハイマー病
の治療に用いられるピロリジン−２−イルカルボニル複
素環式化合物ならびにそれらの整理学的に許容できる塩
に関する。本化合物は知覚増強剤（cognitive enhance
r) としても有用で, 記憶力の保持を助成することがで
きる。
【０００２】
【従来の技術】サブスタンスＰ, 甲状腺刺激ホルモン放
出ホルモン（ＴＲＨ）(thyrotropin)放出ホルモン, ニ
ューロテンシン及びバソプレシンなどのペプチドホルモ
ンに対してプロリルエンドペプチダーゼ(PEP)[EC3.4.2
1.26]が基質特異性を有し, それらを不活性化すること
が知られている。これらの物質のうち, バソプレッシン
は記憶プロセスに係りをもつとみられる(Life Science
vol.19, 685ページ(1976年) 及びScience vol.221, 601
ページ(1981年))。
出ホルモン（ＴＲＨ）(thyrotropin)放出ホルモン, ニ
ューロテンシン及びバソプレシンなどのペプチドホルモ
ンに対してプロリルエンドペプチダーゼ(PEP)[EC3.4.2
1.26]が基質特異性を有し, それらを不活性化すること
が知られている。これらの物質のうち, バソプレッシン
は記憶プロセスに係りをもつとみられる(Life Science
vol.19, 685ページ(1976年) 及びScience vol.221, 601
ページ(1981年))。
【０００３】芳本らの報告によるとPEP の阻害剤はラッ
トの実験的な健忘症に改善効果があり、又、PEPの阻害
剤は記憶の固定に関与することが推定されている（生化
学、vol.55, 831ぺージ(1983年), 日本農芸化学会誌(vo
l.58, 1147ページ(1984年) 及び日本特許出願公開第172
929/1985)。 これらの事実からみて, PEP阻害剤が健忘症
治療ならびに予防に有効であるとみられる(Journal of
pharmacobic-Dyn,vol.10, 730ページ(1987年))。
トの実験的な健忘症に改善効果があり、又、PEPの阻害
剤は記憶の固定に関与することが推定されている（生化
学、vol.55, 831ぺージ(1983年), 日本農芸化学会誌(vo
l.58, 1147ページ(1984年) 及び日本特許出願公開第172
929/1985)。 これらの事実からみて, PEP阻害剤が健忘症
治療ならびに予防に有効であるとみられる(Journal of
pharmacobic-Dyn,vol.10, 730ページ(1987年))。
【０００４】一方、カルボキシル末端に2-クロロメチル
カルボニル基, 2-ジアゾメチルカルボニル基又は2-ホル
ミル残基をもつピロリジン誘導体がPEP-阻害活性を有す
ることが報告されている(Biochemistry,vol.16, 2942ペ
ージ(1977年)及びJournal ofNeurochemistry,vol.41, 6
9ページ(1983年))。 さらに、ＰＥＰ阻害剤としてカルボキシ末端に-COCO2R,-
COCONR'R",-COCF3,-COCF2CO2F又は -COCF2NR'R"基をも
つピロリジン誘導体も報告されているが, その阻害活性
については記載はない(ヨーロッパ特許出願第320753/19
89)。
カルボニル基, 2-ジアゾメチルカルボニル基又は2-ホル
ミル残基をもつピロリジン誘導体がPEP-阻害活性を有す
ることが報告されている(Biochemistry,vol.16, 2942ペ
ージ(1977年)及びJournal ofNeurochemistry,vol.41, 6
9ページ(1983年))。 さらに、ＰＥＰ阻害剤としてカルボキシ末端に-COCO2R,-
COCONR'R",-COCF3,-COCF2CO2F又は -COCF2NR'R"基をも
つピロリジン誘導体も報告されているが, その阻害活性
については記載はない(ヨーロッパ特許出願第320753/19
89)。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はプロリ
ルエンドペプチダーゼに優れた阻害活性をもつ新規なピ
ロリジン-2- イルカルボニル複素環式化合物を提供する
ことにある。 本発明のもう一つの目的はこのピロリジン
-2- イルカルボニル複素環式化合物を医薬として使用す
ることにある。 本発明で請求された化合物と薬剤組成物
はヒトを含む哺乳類の治療に有効であり, これらの組成
物はその薬学的に有効な量を治療を必要とする哺乳類器
官に投与する。 これらの化合物と組成物はアルツハイマ
ー病やその他の痴呆症の治療にも用いられ, 有効量の組
成物を必要とする患者に投薬する。本組成物は哺乳類の
知覚の増強及び記憶力の保持としても有効である。 本発
明は本化合物又は本組成物の薬学的に有効な量を経口又
は他の適当な投薬法により投与し, 哺乳類の脳において
PEPを阻害(抑制)する方法も請求する。
ルエンドペプチダーゼに優れた阻害活性をもつ新規なピ
ロリジン-2- イルカルボニル複素環式化合物を提供する
ことにある。 本発明のもう一つの目的はこのピロリジン
-2- イルカルボニル複素環式化合物を医薬として使用す
ることにある。 本発明で請求された化合物と薬剤組成物
はヒトを含む哺乳類の治療に有効であり, これらの組成
物はその薬学的に有効な量を治療を必要とする哺乳類器
官に投与する。 これらの化合物と組成物はアルツハイマ
ー病やその他の痴呆症の治療にも用いられ, 有効量の組
成物を必要とする患者に投薬する。本組成物は哺乳類の
知覚の増強及び記憶力の保持としても有効である。 本発
明は本化合物又は本組成物の薬学的に有効な量を経口又
は他の適当な投薬法により投与し, 哺乳類の脳において
PEPを阻害(抑制)する方法も請求する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は次の一般式(I)
の新規ピロリジン-2−イルカルボニル複素環式化合物に
関する;
の新規ピロリジン-2−イルカルボニル複素環式化合物に
関する;
【０００７】
【化５】
【０００８】[ここで, Ｒ1 は分岐してもよい炭素数が
６未満の低級アルキル基, Ｒ6(Ｒ6 はハロゲン, ニトロ
基, メチル基はメトキシ基を示す) で置換してもよい又
は５及び／又は６員環の単環又は多環のアリール基, 炭
素数が20未満のシクロアルキル基又はＲ7(Ｒ7 はハロゲ
ン，ニトロ基，シアノ基，メチル基, 水酸基, メトキシ
基又はアミノ基) で置換されてもよい５及び／又は６員
環の芳香環（Ｎ，Ｏ又はＳから選択されたヘテロ原子を
１，２又は３含む）からなる単環又は多環のヘテロアリ
ール基であり, アリール基としてのＲ1 は, 例えばフェ
ニル基, ナフチル基, インダニル基又はテトラヒドロナ
フチル基であり, ヘテロアリール基としてのＲ1 は, 例
えばチエニル基, フラニル基, ピロリジニル基, ピリジ
ニル基, ピリミジニル基, ピラジニル基, ピリダジニル
基, 2,3-ベンゾフラニル基, ベンゾチエニル基, インド
リル基, 又はインドリニル基である; R2は2-チアゾー
ル, 2-オキサゾール, 2-イミダゾール, 2-ピロール, 2-
チオフェン, 2-(3,4-ジメチルチアゾール)，4-チアゾ
ール, 5-チアゾール,5-チアゾリン，2-ピリジン，3-ピ
ラジン, 5- (1,2,3-トリアゾール, 2-ピラゾール, 2-ベ
ンゾチアゾール, 2-ベンゾオキサゾール, 2-ベンゾイミ
ダゾール, 2-インドール, 2-チアゾロ[5,4-b] ピリジ
ン，2-オキサゾロ[4,5-b] ピリジン，2-イミダゾ[4,5-
b]ピリジンであり; Xは酸素原子, チオメチレン基又は
メチレン基であり，m は 1〜5 の整数であり; Aは次式
で示される基から選ばれた基である;
６未満の低級アルキル基, Ｒ6(Ｒ6 はハロゲン, ニトロ
基, メチル基はメトキシ基を示す) で置換してもよい又
は５及び／又は６員環の単環又は多環のアリール基, 炭
素数が20未満のシクロアルキル基又はＲ7(Ｒ7 はハロゲ
ン，ニトロ基，シアノ基，メチル基, 水酸基, メトキシ
基又はアミノ基) で置換されてもよい５及び／又は６員
環の芳香環（Ｎ，Ｏ又はＳから選択されたヘテロ原子を
１，２又は３含む）からなる単環又は多環のヘテロアリ
ール基であり, アリール基としてのＲ1 は, 例えばフェ
ニル基, ナフチル基, インダニル基又はテトラヒドロナ
フチル基であり, ヘテロアリール基としてのＲ1 は, 例
えばチエニル基, フラニル基, ピロリジニル基, ピリジ
ニル基, ピリミジニル基, ピラジニル基, ピリダジニル
基, 2,3-ベンゾフラニル基, ベンゾチエニル基, インド
リル基, 又はインドリニル基である; R2は2-チアゾー
ル, 2-オキサゾール, 2-イミダゾール, 2-ピロール, 2-
チオフェン, 2-(3,4-ジメチルチアゾール)，4-チアゾ
ール, 5-チアゾール,5-チアゾリン，2-ピリジン，3-ピ
ラジン, 5- (1,2,3-トリアゾール, 2-ピラゾール, 2-ベ
ンゾチアゾール, 2-ベンゾオキサゾール, 2-ベンゾイミ
ダゾール, 2-インドール, 2-チアゾロ[5,4-b] ピリジ
ン，2-オキサゾロ[4,5-b] ピリジン，2-イミダゾ[4,5-
b]ピリジンであり; Xは酸素原子, チオメチレン基又は
メチレン基であり，m は 1〜5 の整数であり; Aは次式
で示される基から選ばれた基である;
【０００９】
【化６】
【００１０】式（I）で表わされる本発明化合物は不斉
の炭素原子を有しているので，それぞれの炭素原子につ
いて立体異性体が存在する。これらの立体異性体も本発
明の範囲に包含される。 本発明の好ましい化合物としては, 一般式（I)におい
て，R1がアリール基又はヘテロアリール基であり; R2が
2-チアゾール基, 2-オキサゾール基, 2-ベンゾチアゾー
ル基, 又は2-(4,5-ジメチルチアゾール)基であり; X が
酸素原子又はメチレン残基であり; m が 1〜2 の整数で
あり; A が次の式で表わされる基から選ばれた基である
場合が挙げられる;
の炭素原子を有しているので，それぞれの炭素原子につ
いて立体異性体が存在する。これらの立体異性体も本発
明の範囲に包含される。 本発明の好ましい化合物としては, 一般式（I)におい
て，R1がアリール基又はヘテロアリール基であり; R2が
2-チアゾール基, 2-オキサゾール基, 2-ベンゾチアゾー
ル基, 又は2-(4,5-ジメチルチアゾール)基であり; X が
酸素原子又はメチレン残基であり; m が 1〜2 の整数で
あり; A が次の式で表わされる基から選ばれた基である
場合が挙げられる;
【００１１】
【化７】
【００１２】本発明の好ましい化合物としては例えば,
4-[1-{1-(4- フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] ベン
ゾチアゾール, 2-[1-{1- ベンジルオキシカルボニル-4
(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル] チアゾール, 2-{1-(1-
ベンジルオキシルカルボニルインドリン-2(S)-イルカル
ボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}オキサゾー
ル, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2
(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}
チアゾール, 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジ
ン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボ
ニル] チアゾール, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル
オクタヒドロインドール-2(S)-イルカルボニル)ピロリ
ジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4フェ
ニルブタノイル)オクタヒドロインドール-2(S)-イルカ
ルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] チアゾー
ル，2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)インドリン-2
(S)-イルカルボニル) ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル}チアゾール, 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル) イン
ドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル]チアゾール, 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイ
ル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール, 2-[1
-{1-(4-フェニルブタノイル) ピペリジン-2(S)-イルカ
ルボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ル, 2-[1-{2-(4-フェニルブタノイル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン-3-イルカルボニル}ピロリジン-2
(S)-イルカルボニル]チアゾール, 2-[1-(3-(4- フェニ
ルブタノイル)チアゾリン-4(R)-イルカルボニル}ピロリ
ジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール, 4-[1-{3-(4-フ
ェニルブタノイル) -2(S)-フェニルチアゾリン-4(R)-イ
ルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] チア
ゾール, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン
-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル}ベンゾチアゾール, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボ
ニルインドリン-2(S)-イルカルボニル) ピロリジン-2
(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2[1-{1-(4-フェ
ニルブタノイル) インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール, 2-
{1-(1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ベンゾチアゾール, 4-[1-{1-(4-フェニルブ
タノイル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチ
アゾール, 4-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン
-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル]オキサゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)イン
ドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル]オキサゾール, 4,5-ジメチル-2-[1-{1-フェニ
ルブタノイル) ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロ
リジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール, 3-[1-{1-(4-
フェニルブタノイル)ピロリジン-2-イルカルボニル} ピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン, 5-[1-{1-(4-
フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}
ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリミジン,2-[1-{1-
(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン, 3-[1-
{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,
3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル) ピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]-1,2,4
-トリアゾール,5-[1-{1-(4-フェニルブタノイル) ピロ
リジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル]ピラゾール, 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイ
ル) ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)
-イルカルボニル]ベンゾキサゾール, 2-[1-{1-(4-フェ
ニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロ
リジン-2(S)-イル]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン, 2-[1-
{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]イミダゾ[4.5
-b]ピリジン, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル}ベンゾイミダゾール, 2-メトキシ-3-[1-{1-(4
-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピラジン, 2-[1-
{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル}ピロリジン-2(S)- イルカルボニル] チアゾリン
又はそれらの薬学的に許容しうる塩類又は水和的(ハイ
ドレート)が挙げられる。
4-[1-{1-(4- フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] ベン
ゾチアゾール, 2-[1-{1- ベンジルオキシカルボニル-4
(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル] チアゾール, 2-{1-(1-
ベンジルオキシルカルボニルインドリン-2(S)-イルカル
ボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}オキサゾー
ル, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2
(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}
チアゾール, 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジ
ン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボ
ニル] チアゾール, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル
オクタヒドロインドール-2(S)-イルカルボニル)ピロリ
ジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4フェ
ニルブタノイル)オクタヒドロインドール-2(S)-イルカ
ルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] チアゾー
ル，2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)インドリン-2
(S)-イルカルボニル) ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル}チアゾール, 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル) イン
ドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル]チアゾール, 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイ
ル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール, 2-[1
-{1-(4-フェニルブタノイル) ピペリジン-2(S)-イルカ
ルボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ル, 2-[1-{2-(4-フェニルブタノイル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン-3-イルカルボニル}ピロリジン-2
(S)-イルカルボニル]チアゾール, 2-[1-(3-(4- フェニ
ルブタノイル)チアゾリン-4(R)-イルカルボニル}ピロリ
ジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール, 4-[1-{3-(4-フ
ェニルブタノイル) -2(S)-フェニルチアゾリン-4(R)-イ
ルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] チア
ゾール, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン
-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル}ベンゾチアゾール, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボ
ニルインドリン-2(S)-イルカルボニル) ピロリジン-2
(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2[1-{1-(4-フェ
ニルブタノイル) インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール, 2-
{1-(1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ベンゾチアゾール, 4-[1-{1-(4-フェニルブ
タノイル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチ
アゾール, 4-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン
-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル]オキサゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)イン
ドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル]オキサゾール, 4,5-ジメチル-2-[1-{1-フェニ
ルブタノイル) ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロ
リジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール, 3-[1-{1-(4-
フェニルブタノイル)ピロリジン-2-イルカルボニル} ピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン, 5-[1-{1-(4-
フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}
ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリミジン,2-[1-{1-
(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン, 3-[1-
{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,
3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル) ピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]-1,2,4
-トリアゾール,5-[1-{1-(4-フェニルブタノイル) ピロ
リジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル]ピラゾール, 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイ
ル) ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)
-イルカルボニル]ベンゾキサゾール, 2-[1-{1-(4-フェ
ニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロ
リジン-2(S)-イル]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン, 2-[1-
{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]イミダゾ[4.5
-b]ピリジン, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル}ベンゾイミダゾール, 2-メトキシ-3-[1-{1-(4
-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピラジン, 2-[1-
{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル}ピロリジン-2(S)- イルカルボニル] チアゾリン
又はそれらの薬学的に許容しうる塩類又は水和的(ハイ
ドレート)が挙げられる。
【００１３】本発明のピロリジン-2- イルカルボニル複
素環式化合物は次の方法で製造される。 方法A では適当
なプロリナール誘導体と次の式で表わされる化合物とを
反応させる;
素環式化合物は次の方法で製造される。 方法A では適当
なプロリナール誘導体と次の式で表わされる化合物とを
反応させる;
【００１４】
【化８】
【００１５】(ここで, Ｒ4 とＲ5 は同じでも異っても
よく,それぞれ,ハロゲン,炭素原子数が5 未満の分岐し
てもよい低級アルキル基又は低級アルコキシ基又は置換
されてもよいフェニル基 (ここでフェニル基は水素, ニ
トロ基, シアノ基, カルボキシル基, カルボメトキシ
基, メチル基, ヒドロキシ基, メトキシ基又はアミノ基
で置換されてもよい) を, 又はＲ4 とＲ5 は環状構造を
形成しうるメチレン基，-CH=CH-CH=CH-基，-CH=CH-CH=N
-基を, SEMはトリメチルシリルエトキシメチル基を示
す)。
よく,それぞれ,ハロゲン,炭素原子数が5 未満の分岐し
てもよい低級アルキル基又は低級アルコキシ基又は置換
されてもよいフェニル基 (ここでフェニル基は水素, ニ
トロ基, シアノ基, カルボキシル基, カルボメトキシ
基, メチル基, ヒドロキシ基, メトキシ基又はアミノ基
で置換されてもよい) を, 又はＲ4 とＲ5 は環状構造を
形成しうるメチレン基，-CH=CH-CH=CH-基，-CH=CH-CH=N
-基を, SEMはトリメチルシリルエトキシメチル基を示
す)。
【００１６】上記の芳香族複素環化合物はN-保護 プロ
リナールと反応して一般式（II）の化合物を形成する：
リナールと反応して一般式（II）の化合物を形成する：
【００１７】
【化９】
【００１８】(ここでＲ8 は tert-ブトキシカルボニル
基(Boc) 又はアリルオキシカルボニル基(Alloc) をY は
水素又はハロゲンを, Ｚはn-ブチル基, ジイソプロピル
アミノ基又はテトラメチルピペリジニル基を, Ｒ3 は下
記の複素環化合物から選ばれた基を示す);
基(Boc) 又はアリルオキシカルボニル基(Alloc) をY は
水素又はハロゲンを, Ｚはn-ブチル基, ジイソプロピル
アミノ基又はテトラメチルピペリジニル基を, Ｒ3 は下
記の複素環化合物から選ばれた基を示す);
【００１９】
【化１０】 (ここでＲ4 とＲ5 は前記規定の通り)
【００２０】この反応は塩基 (n-ブチルリチウム, ter
t-ブチルリチウム, 水素化ナトリウム等) の存在下, テ
トラヒドロフラン(THF),1,2-ジメトキシエタン等の不活
性有機溶媒中, 温度 -75℃〜O℃の下で行う。
t-ブチルリチウム, 水素化ナトリウム等) の存在下, テ
トラヒドロフラン(THF),1,2-ジメトキシエタン等の不活
性有機溶媒中, 温度 -75℃〜O℃の下で行う。
【００２１】方法BはＮ−保護プロリナールとアセトン
シアンヒドリンやシアン化ナトリウムとの反応で得られ
るシアノヒドリン誘導体をエタノール溶媒中無水塩酸で
イミデートに変換し、これをシアノヒドリンを無水塩酸
及びエタノールと処理し,アミノアルコール誘導体又は
アミノチオール誘導体で環化して一般式（II）の化合物
を与える。
シアンヒドリンやシアン化ナトリウムとの反応で得られ
るシアノヒドリン誘導体をエタノール溶媒中無水塩酸で
イミデートに変換し、これをシアノヒドリンを無水塩酸
及びエタノールと処理し,アミノアルコール誘導体又は
アミノチオール誘導体で環化して一般式（II）の化合物
を与える。
【００２２】
【化１１】
【００２３】ここでＲ8 は前記の規定の通りであり, Ｒ
3 は下記に示す複素環から選ばれた基を示す。
3 は下記に示す複素環から選ばれた基を示す。
【００２４】
【化１２】 （ここでＲ4 とＲ5 は前記規定の通り）
【００２５】一般式（II）の反応生成物を脱保護反応に
付して一般式（III)の化合物を形成させる；
付して一般式（III)の化合物を形成させる；
【００２６】
【化１３】 (ここでＲ3 ，Ｒ8 は前記規定の通り)
【００２７】この脱保護反応はペプタイド化学における
一般的方法であるトリフルオロ酢酸，臭化水素，塩化水
素などの有機又は無機酸中で行うか，又はテトラキス
（トリフェニルフォスフィン）パラジウムなどの触媒を
用いて行うことができる。生成する化合物（III）を一
般式（IV）のカルボン酸誘導体と反応させて一般式
（V）のアシル化合物を形成させる；
一般的方法であるトリフルオロ酢酸，臭化水素，塩化水
素などの有機又は無機酸中で行うか，又はテトラキス
（トリフェニルフォスフィン）パラジウムなどの触媒を
用いて行うことができる。生成する化合物（III）を一
般式（IV）のカルボン酸誘導体と反応させて一般式
（V）のアシル化合物を形成させる；
【００２８】
【化１４】 (ここでR1,X,A及び mは前記規定の通り)
【００２９】
【化１５】 (ここでR1,R3,X,A 及び mは前記規定の通り)
【００３０】アシル化反応はペプタイド化学における一
般的方法, 例えば酸塩化物法, 酸無水物法, 活性化エス
テル化法により或いは水溶性カルボジイミド(WSCD)又ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC) のようなカップリ
ング剤の存在下で行う。
般的方法, 例えば酸塩化物法, 酸無水物法, 活性化エス
テル化法により或いは水溶性カルボジイミド(WSCD)又ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC) のようなカップリ
ング剤の存在下で行う。
【００３１】一般式（V）（但しSEM 保護基を有しない)
のアシル化化合物を酸化反応に付して一般式（I）を形
成させる。 この酸化反応はオキザリルクロライド, DCC
又は無水トリフルオロ酢酸の存在下ジメチルスルホキサ
イド(DMSO)を用いて行う。 サルファートリオキサイドピ
リジンコンプレックス(Sulfur trioxide pyridine comp
lex)も酸化反応に用いられる。 この反応は適当な有機溶
媒, 例えばメチレンクロライド, クロロホルム, DMSO
中, -50℃から室温の下で行う。SEM保護基を有する一
般式（V）のアシル化化合物は上述の酸化反応を受けて
一般式（VI）の化合物；
のアシル化化合物を酸化反応に付して一般式（I）を形
成させる。 この酸化反応はオキザリルクロライド, DCC
又は無水トリフルオロ酢酸の存在下ジメチルスルホキサ
イド(DMSO)を用いて行う。 サルファートリオキサイドピ
リジンコンプレックス(Sulfur trioxide pyridine comp
lex)も酸化反応に用いられる。 この反応は適当な有機溶
媒, 例えばメチレンクロライド, クロロホルム, DMSO
中, -50℃から室温の下で行う。SEM保護基を有する一
般式（V）のアシル化化合物は上述の酸化反応を受けて
一般式（VI）の化合物；
【００３２】
【化１６】
【００３３】(ここで, R1,R3,X,A 及び mは前記規定の
通り) を生ずるがさらにSEM基の脱保護反応により一般
式（I）の化合物となる。 一般式（VI）の化合物 SEM基の脱保護反応は THF中, 加
熱しながらテトラブチルアンモニウムフルオライドを作
用させるか, 又はアルコール溶液中, 加熱しながら塩化
水素を反応させることにより行われる。
通り) を生ずるがさらにSEM基の脱保護反応により一般
式（I）の化合物となる。 一般式（VI）の化合物 SEM基の脱保護反応は THF中, 加
熱しながらテトラブチルアンモニウムフルオライドを作
用させるか, 又はアルコール溶液中, 加熱しながら塩化
水素を反応させることにより行われる。
【００３４】一般式（IV）のカルボン酸化合物は次の方
法で得られる （１）化合物Ａがアミノ酸から誘導される場合は, 一般
式（VII)のカルボン酸；
法で得られる （１）化合物Ａがアミノ酸から誘導される場合は, 一般
式（VII)のカルボン酸；
【００３５】
【化１７】
【００３６】（ここで, Ｒ1, X及びm は前記の規定の通
り) を酸塩化物、活性エステル又はクロロホルメートと
の反応によって混合酸無水物に変換し、アミノ酸(H-A-O
H)と反応させて一般式（IV）の化合物とする,
り) を酸塩化物、活性エステル又はクロロホルメートと
の反応によって混合酸無水物に変換し、アミノ酸(H-A-O
H)と反応させて一般式（IV）の化合物とする,
【００３７】（２）化合物Ａが環状ジカルボン酸(例え
ば1,2-サイクロペンタンジカルボン酸, 1,2-サイクロヘ
キサンジカルボン酸から誘導される場合は, ジカルボン
酸をモノエステルに変換する。 モノエステルのカルボキ
シル基はオキザルクロライド又はチオニルクロライドと
反応させて酸クロライドに変える。 酸クロライドをジア
ゾメタン, 塩化水素, ベンジルメルカプタンで順次処理
するとベンジルチオメチルカルボニル化合物が得られ
る。 このベンジルチオメチルカルボニル化合物は加水分
解反応によって一般式（IV）の化合物を生ずる。
ば1,2-サイクロペンタンジカルボン酸, 1,2-サイクロヘ
キサンジカルボン酸から誘導される場合は, ジカルボン
酸をモノエステルに変換する。 モノエステルのカルボキ
シル基はオキザルクロライド又はチオニルクロライドと
反応させて酸クロライドに変える。 酸クロライドをジア
ゾメタン, 塩化水素, ベンジルメルカプタンで順次処理
するとベンジルチオメチルカルボニル化合物が得られ
る。 このベンジルチオメチルカルボニル化合物は加水分
解反応によって一般式（IV）の化合物を生ずる。
【００３８】試験例 １）プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性 プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性はWalter及びYosh
imoto らの方法(J. Biol.Chem,vol.251,p7593(1976),Bi
ochem. Biophysic.Acta,vol.569,p184(1979)で調整した
豚腎臓のプロリルエンドペプチダーゼを用いin vitroで
検定した。
imoto らの方法(J. Biol.Chem,vol.251,p7593(1976),Bi
ochem. Biophysic.Acta,vol.569,p184(1979)で調整した
豚腎臓のプロリルエンドペプチダーゼを用いin vitroで
検定した。
【００３９】被検化合物(2mg) をDMSO(2ml) に溶かし,
DMSOで適当濃度に稀釈した。 基質であるZ-グリシルプロ
リル-p- ニトロアニリド(8mg) をジオキサン(5ml),水(2
7ml)及び0.2Mリン酸緩衝液(pH7.8,4ml) に溶かした。 こ
の基質溶液(180μl)を阻害溶液(3μl)と混合し, 次いで
上記豚腎臓酵素液 (20μl)を添加した。
DMSOで適当濃度に稀釈した。 基質であるZ-グリシルプロ
リル-p- ニトロアニリド(8mg) をジオキサン(5ml),水(2
7ml)及び0.2Mリン酸緩衝液(pH7.8,4ml) に溶かした。 こ
の基質溶液(180μl)を阻害溶液(3μl)と混合し, 次いで
上記豚腎臓酵素液 (20μl)を添加した。
【００４０】混合物を37℃で20分間インキュベートし、
反応ぜんごに 405nmのUV吸光度を測定した。２つの吸光
度差（ΔOD値）からp-ニトロアニリン濃度対吸収(OD)の
標準曲線を用いて加水分解された基質量を定め試験化合
物の阻害活性を求めた。阻害活性は次式により求め、IC
50値は試験化合物の濃度対阻害活性曲線から算定した。
反応ぜんごに 405nmのUV吸光度を測定した。２つの吸光
度差（ΔOD値）からp-ニトロアニリン濃度対吸収(OD)の
標準曲線を用いて加水分解された基質量を定め試験化合
物の阻害活性を求めた。阻害活性は次式により求め、IC
50値は試験化合物の濃度対阻害活性曲線から算定した。
【００４１】 阻害活性度(％)=(△ODc-△ODs)/△ODc×100 △ODs : △ODは試料についてのもの △ODc : △ODは対照についてのもの 本発明の化合物のPEP阻害活性を表１に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】２）ex vivo 試験 EX vivo 酵素阻害を調べて経口投与後のCNS有効性(CNS
availability)の度合及び脳のプロリルエンドペプチダ
ーゼ阻害を評価した。 化合物は最小量(全容量の約10％)
のエタノールに溶かし, 1％ポリオキシエーテルソル
ビタンモトオレエート(Tween 80)により適当な容量に稀
釈した。 ラットに経口投与し, 適時殺害した。 脳を取り
出し, 氷冷した検定用緩衝液でホモジナイズし, 遠心分
離にかけた。 前記の方法を用いて上澄液のプロリルエン
ドペプチダーゼ活性を測定し, その結果を表２に示し
た。 脳プロリルエンドペプチダーゼ阻害については, 実
施例１の化合物の方が SUAM-1221より強い阻害活性と、
より長い作用の持続性を示した。
availability)の度合及び脳のプロリルエンドペプチダ
ーゼ阻害を評価した。 化合物は最小量(全容量の約10％)
のエタノールに溶かし, 1％ポリオキシエーテルソル
ビタンモトオレエート(Tween 80)により適当な容量に稀
釈した。 ラットに経口投与し, 適時殺害した。 脳を取り
出し, 氷冷した検定用緩衝液でホモジナイズし, 遠心分
離にかけた。 前記の方法を用いて上澄液のプロリルエン
ドペプチダーゼ活性を測定し, その結果を表２に示し
た。 脳プロリルエンドペプチダーゼ阻害については, 実
施例１の化合物の方が SUAM-1221より強い阻害活性と、
より長い作用の持続性を示した。
【００４４】
【表２】 No. 投与量 脳のPEP活性 (% of control) (mg/Kg) 0.25 0.5 1 2 4 6(時間) 実施例１の化合物 10 42 21 32 47 69 98 SUAM-1221 ＊ 300 15 52 100 100 100 100 ＊ : N-[N-(4-フェニルブチリル)-L-プロリル]ピロリジン
【００４５】参考例 2-{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾ
チアゾールの製造 (a) 2-{1-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2(S)
-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾール
チアゾールの製造 (a) 2-{1-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2(S)
-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾール
【００４６】
【化１８】
【００４７】n-ブチルリチウムの 1.66Mヘキサン溶液
(2.30ml,4.0mmol)をベンゾチアゾールの無水THF 溶液(5
40mg,4.0mmol) に -65℃下, 5分間かけて滴加した。 30
分後,Boc-(S)-(+)-2-ピロリジンカルボシアルデヒド(0.
7g,5mmol)の無水THF(5ml)溶液を加え, 混合物を-65℃で
4時間撹拌した。 水(5ml)を-65℃で加え, 混合物を1N塩
酸に注入し, メチレンクロライドで抽出した。 抽出物を
合併し, シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し, 2つのジアステレオマーの混合物を黄色の固体とし
て得た(1.02g,87.4％)
(2.30ml,4.0mmol)をベンゾチアゾールの無水THF 溶液(5
40mg,4.0mmol) に -65℃下, 5分間かけて滴加した。 30
分後,Boc-(S)-(+)-2-ピロリジンカルボシアルデヒド(0.
7g,5mmol)の無水THF(5ml)溶液を加え, 混合物を-65℃で
4時間撹拌した。 水(5ml)を-65℃で加え, 混合物を1N塩
酸に注入し, メチレンクロライドで抽出した。 抽出物を
合併し, シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し, 2つのジアステレオマーの混合物を黄色の固体とし
て得た(1.02g,87.4％)
【００４８】FD-MSm/z 334(M+);NMR(CDCl3)δ1.47-1.52
(d,9H),1.94-1.98(m,1H),2.05-2.25(m,1H),2.35-2.45
(m,1H),2.82-2.85(m,1H),3.26-3.47(m,2H),4.15-4.50
(M,1H),4.97-5.22(m,1H),6.61-6.88(br,s,1H),7.35-7.3
9(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.89-7.91(d,1H),7.97.-7.99
(d,1H). (b) 2-{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベ
ンゾチアゾール
(d,9H),1.94-1.98(m,1H),2.05-2.25(m,1H),2.35-2.45
(m,1H),2.82-2.85(m,1H),3.26-3.47(m,2H),4.15-4.50
(M,1H),4.97-5.22(m,1H),6.61-6.88(br,s,1H),7.35-7.3
9(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.89-7.91(d,1H),7.97.-7.99
(d,1H). (b) 2-{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベ
ンゾチアゾール
【００４９】
【化１９】
【００５０】90％トリフルオロ酢酸(TFA)(5ml)に前記ア
ルコール(2.45g,7.2mmol) を溶かした溶液を 0℃で30分
間撹拌した。 溶液を濃縮し, 得られる油状物質を重炭酸
ナトリウムの飽和水溶液に溶かし，クロロホルムで抽出
した（6×100ml)。有機層をMgSo4 で乾燥し, 濃縮すると
表記化合物が得られた(1.30g,75.7％), これを精製せず
にそのまま使用した。
ルコール(2.45g,7.2mmol) を溶かした溶液を 0℃で30分
間撹拌した。 溶液を濃縮し, 得られる油状物質を重炭酸
ナトリウムの飽和水溶液に溶かし，クロロホルムで抽出
した（6×100ml)。有機層をMgSo4 で乾燥し, 濃縮すると
表記化合物が得られた(1.30g,75.7％), これを精製せず
にそのまま使用した。
【００５１】FD-MS m/z 234(M+);NMR(CDCl3)δ1.75-2.0
0(m,4H),3.78-3.81(m,2H),4.75-4.76(m,1H),5.04-5.08
(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.89-7.91
(m,1H),7.95-7.98(m,1H).
0(m,4H),3.78-3.81(m,2H),4.75-4.76(m,1H),5.04-5.08
(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.89-7.91
(m,1H),7.95-7.98(m,1H).
【００５２】実施例 １ 2-[1-「1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾ
チアゾールの製造 (a) 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-
イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシメチ
ル]ベンゾチアゾール
ルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾ
チアゾールの製造 (a) 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-
イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシメチ
ル]ベンゾチアゾール
【００５３】
【化２０】
【００５４】N-(4-フェニルブタノイル)-L-プロリン(13
0mg,0.4mmol)及び2-{1-(ピロジン-2(S)-イル)ヒドロキ
シメチル}ベンゾチアゾール(94mg,0.4mmol)をアセトニ
トリル(10ml)に溶かした溶液を0℃に冷却し, 1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(HOBt)(60.0mg.0.44mmol)と水
溶性カルボジイミド(WSCD)(68.5mg,0.44mmol)を加えた。
この溶液を一夜, 漸次温度を室温まで上げながら撹拌し
た。 溶液を酢酸エチルで稀釈し, 重炭酸ナトリウム飽和
水溶液, 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し, 硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマ
トグラフィー(酢酸エチルで溶出)にかけて精製すると表
記化合物ジアステレオマーの混合物として得られた(170
mg,89％)。
0mg,0.4mmol)及び2-{1-(ピロジン-2(S)-イル)ヒドロキ
シメチル}ベンゾチアゾール(94mg,0.4mmol)をアセトニ
トリル(10ml)に溶かした溶液を0℃に冷却し, 1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(HOBt)(60.0mg.0.44mmol)と水
溶性カルボジイミド(WSCD)(68.5mg,0.44mmol)を加えた。
この溶液を一夜, 漸次温度を室温まで上げながら撹拌し
た。 溶液を酢酸エチルで稀釈し, 重炭酸ナトリウム飽和
水溶液, 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し, 硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマ
トグラフィー(酢酸エチルで溶出)にかけて精製すると表
記化合物ジアステレオマーの混合物として得られた(170
mg,89％)。
【００５５】FD-MS m/z 447(M+);NMR(CDCl3)δ1.80-2.1
0(m,6H),2.15-2.20(m,2H),2.25-2.38(m,3H),2.51-2.56
(m,1H),2.65-2.69(m,2H),3.34-3.98(m,4H),4.52-5.21
(m,3H),7.15-7.26(m,5H),7.34-7.47(m,2H),7.87-7.91
(m,1H),7.94-7.98(m,1H). (b) 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-
イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベン
ゾチアゾール
0(m,6H),2.15-2.20(m,2H),2.25-2.38(m,3H),2.51-2.56
(m,1H),2.65-2.69(m,2H),3.34-3.98(m,4H),4.52-5.21
(m,3H),7.15-7.26(m,5H),7.34-7.47(m,2H),7.87-7.91
(m,1H),7.94-7.98(m,1H). (b) 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-
イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベン
ゾチアゾール
【００５６】
【化２１】
【００５７】オキザリルクロライド(27.4μl,0.31mmol)
を含むメチレンクロライド溶液(10ml)に-60℃でDMSO(44
μl,0.63mmol)を加え10分間撹拌した。 プロリンアミド
アルコール(100mg,0.21mmol)をメチレンクロライド(10m
l)を加え, -60℃で1時間撹拌した。 トリエチルアミン(1
43mg,1.42mmol)を添加し, -60℃で0.5時間撹拌し, 混合
物を0.5時間0℃に加温した。 混合物をメチレンクロライ
ドで稀釈し, 水と食塩水(brine)で洗滌し, 硫酸マグネ
シウムで乾燥し, 濃縮した。 シリカゲル(40g)を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶出液;トルエン/酢酸エチル(1:1))で残留物を精製
し, 表記化合物を得た(79.3mg,80％) FD-MS m/z 475(M+);NMR(CDCl3)δ1.86-2.25(m,9H),2.15
-2.25(m,2H),2.37-2.43(m,1H),2.56-2.60(m,2H),3.31-
3.33(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.94-3.
98(m,1H),4.67-4.69(m,1H),5.77-5.81(m,1H),7.15-7.41
(m,5H),7.43-7.49(m,2H),7.87-7.91(m,1H),8.08-8.12
(m,1H).
を含むメチレンクロライド溶液(10ml)に-60℃でDMSO(44
μl,0.63mmol)を加え10分間撹拌した。 プロリンアミド
アルコール(100mg,0.21mmol)をメチレンクロライド(10m
l)を加え, -60℃で1時間撹拌した。 トリエチルアミン(1
43mg,1.42mmol)を添加し, -60℃で0.5時間撹拌し, 混合
物を0.5時間0℃に加温した。 混合物をメチレンクロライ
ドで稀釈し, 水と食塩水(brine)で洗滌し, 硫酸マグネ
シウムで乾燥し, 濃縮した。 シリカゲル(40g)を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶出液;トルエン/酢酸エチル(1:1))で残留物を精製
し, 表記化合物を得た(79.3mg,80％) FD-MS m/z 475(M+);NMR(CDCl3)δ1.86-2.25(m,9H),2.15
-2.25(m,2H),2.37-2.43(m,1H),2.56-2.60(m,2H),3.31-
3.33(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.94-3.
98(m,1H),4.67-4.69(m,1H),5.77-5.81(m,1H),7.15-7.41
(m,5H),7.43-7.49(m,2H),7.87-7.91(m,1H),8.08-8.12
(m,1H).
【００５８】実施例２ 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオ
ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル]チアゾールの製造法 (a) 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニル
チオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)
-イルヒドロキシメチル]チアゾール
ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル]チアゾールの製造法 (a) 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニル
チオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)
-イルヒドロキシメチル]チアゾール
【００５９】
【化２２】
【００６０】{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェ
ニルチオ}プロリン(65mg,0.2mmol)と2-{1-(ピロリジン-
2(S)-イル）ヒドロキシメチル｝チアゾール(35mg,0.2mm
ol)とを実施例１(a)と同様にしてカップリングして, 表
記化合物(63mg,60.2％)をジアステレオマーの混合物と
して得た。
ニルチオ}プロリン(65mg,0.2mmol)と2-{1-(ピロリジン-
2(S)-イル）ヒドロキシメチル｝チアゾール(35mg,0.2mm
ol)とを実施例１(a)と同様にしてカップリングして, 表
記化合物(63mg,60.2％)をジアステレオマーの混合物と
して得た。
【００６１】FD-MS m/z 523(M+)NMR(CDCL3)δ1.75-1.95
(m,2H),2.15-2.40(m,3H),2.85-3.00(m,1H),3/30-3.70
(m,4H),3.95-4.10(m,1H),4.30-4.45(m,1H),4.65-4.92
(m,1H),5.05-5.15(m,3H),6.85-6.90(m,1H),7.32-7.35
(d,1H),7.20-7.40(m,10H),7.65-7.70(m,1H). (b) 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニル
チオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)
-イルカルボニル]チアゾール
(m,2H),2.15-2.40(m,3H),2.85-3.00(m,1H),3/30-3.70
(m,4H),3.95-4.10(m,1H),4.30-4.45(m,1H),4.65-4.92
(m,1H),5.05-5.15(m,3H),6.85-6.90(m,1H),7.32-7.35
(d,1H),7.20-7.40(m,10H),7.65-7.70(m,1H). (b) 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニル
チオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)
-イルカルボニル]チアゾール
【００６２】
【化２３】
【００６３】プロリアミドアルコール(50mg,0.1mmol)を
実施例(1b)と同様に酸化して, 表記化合物のケトン(39m
g,74.9％)を得た。 FD-MS m/z 52(M+);NMR(CDCL3)δ1.92
-2.46(m,5H),2.66-2.74(m,1H),3.37-4.10(m,5H),4.46-
4.51(m,0.4H),4.57-4.61(m,0.6H),4.97-5.16(m,2H),5.5
6(dd,0.4H,J=4.7,8.6Hz),5.78(dd,0.6H,J=4.7,8.6Hz),
7.22-7.43(m,10H),7.67(d,0.6H,J=3.1Hz),7.69(d,0.4H,
J=3.1Hz),8.00(d,0.6H,J=3.1Hz),8.02(d,0.4H,J=3.1H
z).
実施例(1b)と同様に酸化して, 表記化合物のケトン(39m
g,74.9％)を得た。 FD-MS m/z 52(M+);NMR(CDCL3)δ1.92
-2.46(m,5H),2.66-2.74(m,1H),3.37-4.10(m,5H),4.46-
4.51(m,0.4H),4.57-4.61(m,0.6H),4.97-5.16(m,2H),5.5
6(dd,0.4H,J=4.7,8.6Hz),5.78(dd,0.6H,J=4.7,8.6Hz),
7.22-7.43(m,10H),7.67(d,0.6H,J=3.1Hz),7.69(d,0.4H,
J=3.1Hz),8.00(d,0.6H,J=3.1Hz),8.02(d,0.4H,J=3.1H
z).
【００６４】実施例３4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イ
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}オキサ
ゾールの製造 (a) 4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2
(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシ
メチル}オキサゾール
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}オキサ
ゾールの製造 (a) 4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2
(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシ
メチル}オキサゾール
【００６５】
【化２４】
【００６６】実施例１(a)と同様にして1-ベンジルオキ
シカルボニルインドリンカルボン酸(60mg,0.2mmol)と4-
{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル｝オキサ
ゾール(34mg,0.2mmol)とをカップリンして表記化合物(5
4mg,60.2％)をジアステレオマーの混合物として得た。
シカルボニルインドリンカルボン酸(60mg,0.2mmol)と4-
{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル｝オキサ
ゾール(34mg,0.2mmol)とをカップリンして表記化合物(5
4mg,60.2％)をジアステレオマーの混合物として得た。
【００６７】FD-MS m/z 447(M+);NMR(CDCl3)δ1.85-2.5
5(m,4H),3.30-3.80(m,4H),4.22-4.60(m,1H),4.80-5.42
(m,4H),6.88-7.35(m,9H),7.45-7.50(m,1H),7.75-7.85
(m,1H) (b) 4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2
(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}
オキサゾール
5(m,4H),3.30-3.80(m,4H),4.22-4.60(m,1H),4.80-5.42
(m,4H),6.88-7.35(m,9H),7.45-7.50(m,1H),7.75-7.85
(m,1H) (b) 4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2
(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}
オキサゾール
【００６８】
【化２５】
【００６９】実施例１(b)と同様にしてプロリンアミド
アルコール(46mg,0.1mmol)を酸化し.表記化合物（46mg,
90.2％)を得た。
アルコール(46mg,0.1mmol)を酸化し.表記化合物（46mg,
90.2％)を得た。
【００７０】FD-MS m/z 445(M+)NMR(CDCl3)δ1.82-2.40
(m,4H),3.20-3.25(m,1H),3.42-3.96(m,3H),,4.98-5.32
(m,4H),6.91-7.00(m,1H),7.05-7.33(m,7.6H),7.82-7.84
(m,1.4H),8.15-8.17(m,1H).
(m,4H),3.20-3.25(m,1H),3.42-3.96(m,3H),,4.98-5.32
(m,4H),6.91-7.00(m,1H),7.05-7.33(m,7.6H),7.82-7.84
(m,1.4H),8.15-8.17(m,1H).
【００７１】実施例４ 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾ
ールの製造 FD-MS m/z 413(M+);NMR(CDCl3)δ1.86-1.98(m,2H),2.02
-2.46(m,6H),,3.46-3.93(m,4H),4.48(dd,0.4H,J=3.9,8.
5Hz),4.61(dd,0.6H,J=3.9,8.5Hz),5.00-5.19(m,2H),5.6
1(dd,0.4H,J=4.6,9.0Hz),5.78(dd,0.6Hz,J=4.6,9.0Hz),
7.28-7.39(m,5H),7.66(d,0.4H,J=3.1Hz,),7.68(d,0.6H,
J=3.1Hz),8.00(d,0.6H,J=3.1Hz),8.02(d,0.4H,J=3.1Hz)
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾ
ールの製造 FD-MS m/z 413(M+);NMR(CDCl3)δ1.86-1.98(m,2H),2.02
-2.46(m,6H),,3.46-3.93(m,4H),4.48(dd,0.4H,J=3.9,8.
5Hz),4.61(dd,0.6H,J=3.9,8.5Hz),5.00-5.19(m,2H),5.6
1(dd,0.4H,J=4.6,9.0Hz),5.78(dd,0.6Hz,J=4.6,9.0Hz),
7.28-7.39(m,5H),7.66(d,0.4H,J=3.1Hz,),7.68(d,0.6H,
J=3.1Hz),8.00(d,0.6H,J=3.1Hz),8.02(d,0.4H,J=3.1Hz)
【００７２】実施例５ 2-{1-(1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 425(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.00(m,4H),2.01
-2.21(m,5H),2.25-2.40(m,2H),2.45-2.55(m,1H),2.65-
2.75(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.72-3.
80(m,1H),4.00-5.05(m,1H),4.73(dd,1H,J=3.6,8.0Hz)),
5.75(dd,1H、H=4.7,9.0Hz)),7.15-7.23(m,3H),7.24-7.30
(m,2H),7.65(d,1H,J=3.1Hz),8.00(d,1H,J=3.1Hz),
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 425(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.00(m,4H),2.01
-2.21(m,5H),2.25-2.40(m,2H),2.45-2.55(m,1H),2.65-
2.75(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.72-3.
80(m,1H),4.00-5.05(m,1H),4.73(dd,1H,J=3.6,8.0Hz)),
5.75(dd,1H、H=4.7,9.0Hz)),7.15-7.23(m,3H),7.24-7.30
(m,2H),7.65(d,1H,J=3.1Hz),8.00(d,1H,J=3.1Hz),
【００７３】実施例６ 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルオクタヒドロインド
ール-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル}チアゾール製造法 FD-MS m/z 467(M+);3.70-3.84(m,1H),NMR(CDCl3)δ1.00
-1.74(m,8H),1.84-2.14(m,6H),2.27-2.46(m,1H),3.36-
3.48(m,1H),3.89-4.00(m,1H),4.54-4.58(m,1H),4.95-5.
16(m,2H),5.58-5.62(m,0.5H),5.82-5.86(m,0.5H),7.25-
7.38(m,5H),7.65-7.67(m,1H),8.00-8.02(m,1H).
ール-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル}チアゾール製造法 FD-MS m/z 467(M+);3.70-3.84(m,1H),NMR(CDCl3)δ1.00
-1.74(m,8H),1.84-2.14(m,6H),2.27-2.46(m,1H),3.36-
3.48(m,1H),3.89-4.00(m,1H),4.54-4.58(m,1H),4.95-5.
16(m,2H),5.58-5.62(m,0.5H),5.82-5.86(m,0.5H),7.25-
7.38(m,5H),7.65-7.67(m,1H),8.00-8.02(m,1H).
【００７４】実施例７ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)オクタヒドロインドー
ル-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボ
ニル]チアゾールの製造 FD-MS m/z 479(M+);NMR(CDCl3)δ1.05-1.80(m,8H),1.91
-2.11(m,7H),2.22-2.30(m,3H),2.42-2.59(m,1H),2.57-
2.66(m,2H),3.58-3.73(m,2H),4.02-4.07(m,1H),4.60-4.
64(m,1H),5.80-5.83(m,1H),7.14-7.27(m,5H),7.63(d,1
H,J=3.11Hz),7.98(d,1H,J=3.1Hz)
ル-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボ
ニル]チアゾールの製造 FD-MS m/z 479(M+);NMR(CDCl3)δ1.05-1.80(m,8H),1.91
-2.11(m,7H),2.22-2.30(m,3H),2.42-2.59(m,1H),2.57-
2.66(m,2H),3.58-3.73(m,2H),4.02-4.07(m,1H),4.60-4.
64(m,1H),5.80-5.83(m,1H),7.14-7.27(m,5H),7.63(d,1
H,J=3.11Hz),7.98(d,1H,J=3.1Hz)
【００７５】実施例８ 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イ
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾ
ールの製造法 FD-MS m/z 461(M+);NMR(CDCl3)δ1.96-2.47(m,4H),3.21
-3.96(m,4H),5.00-5.39(m,3H),5.65-5.66(m,0.4H),5.83
-5.84(m,0.6H),5.63-5.83(m,1H),6.91-7.00(m,2H),7.06
-7.41(m,6.6H),7.89-7.91(m,0.4H),8.00-8.01(m,1H).
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾ
ールの製造法 FD-MS m/z 461(M+);NMR(CDCl3)δ1.96-2.47(m,4H),3.21
-3.96(m,4H),5.00-5.39(m,3H),5.65-5.66(m,0.4H),5.83
-5.84(m,0.6H),5.63-5.83(m,1H),6.91-7.00(m,2H),7.06
-7.41(m,6.6H),7.89-7.91(m,0.4H),8.00-8.01(m,1H).
【００７６】実施例９ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 473(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.27(m,6H),2.41
-2.45(m,1H),2.67-2.77(m,3H),3.16-4.05(m,4H),4.87-
4.90(m,0.4H),5.32-5.36(m,0.6H),5.71-5.79(m,1H),6.9
0-7.00(m,2H),7.10-7.29(m,7H),7.63-7.67(m,1H),7.97-
8.01(m,1H),
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 473(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.27(m,6H),2.41
-2.45(m,1H),2.67-2.77(m,3H),3.16-4.05(m,4H),4.87-
4.90(m,0.4H),5.32-5.36(m,0.6H),5.71-5.79(m,1H),6.9
0-7.00(m,2H),7.10-7.29(m,7H),7.63-7.67(m,1H),7.97-
8.01(m,1H),
【００７７】実施例１０ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-4(R)-フェニルチオピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル]チアゾールの製造 FD-MS m/z 533(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.13(m,7H),2.21
-2.25(m,2H),2.39-2.46(m,1H),2.60-2.72(m,2H),3.41-
3.46(m,1H),3.55-3.59(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.78-3.
82(m,1H),3.95-4.00(m,1H),4.66(t,1H,J=8.3Hz),5.75(d
d,1H,J=4.6,9.0Hz),7.13-7.22(m,3H),7.23-7.35(m,5H),
7.41-7.43(m,2H),7.66(d,1H,J=3.1Hz),7.99(d,1H,J=3.1
Hz).
ロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル]チアゾールの製造 FD-MS m/z 533(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.13(m,7H),2.21
-2.25(m,2H),2.39-2.46(m,1H),2.60-2.72(m,2H),3.41-
3.46(m,1H),3.55-3.59(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.78-3.
82(m,1H),3.95-4.00(m,1H),4.66(t,1H,J=8.3Hz),5.75(d
d,1H,J=4.6,9.0Hz),7.13-7.22(m,3H),7.23-7.35(m,5H),
7.41-7.43(m,2H),7.66(d,1H,J=3.1Hz),7.99(d,1H,J=3.1
Hz).
【００７８】実施例１１ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピペリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 49(M+);NMR(CDCl3)δ1.37-2.72(m,16H),3.40
-3.87(m,4H),5.39-5.53(m,1H),5.66-5.71(m,1H),7.17-
7.30(m,5H),7.67(d,1H,J=3.06Hz).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 49(M+);NMR(CDCl3)δ1.37-2.72(m,16H),3.40
-3.87(m,4H),5.39-5.53(m,1H),5.66-5.71(m,1H),7.17-
7.30(m,5H),7.67(d,1H,J=3.06Hz).
【００７９】実施例１２ 2-[1-{2-(4-フェニルブタノイル)1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-3-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル]チアゾールの製造 FD-MS m/z 487(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.08(m,10H),3.0
3-3.19(m,2H),3.64-3.77(m,2H),4.62(ABq,J=43.5Hz,2
H),5.67(m,1H),5.76(m,1H),7.12-7.29(m,9H),9.63(d,1
H,J=3.0Hz),7.96(d,1H,J=3.0Hz).
イソキノリン-3-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル]チアゾールの製造 FD-MS m/z 487(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.08(m,10H),3.0
3-3.19(m,2H),3.64-3.77(m,2H),4.62(ABq,J=43.5Hz,2
H),5.67(m,1H),5.76(m,1H),7.12-7.29(m,9H),9.63(d,1
H,J=3.0Hz),7.96(d,1H,J=3.0Hz).
【００８０】実施例１３ 2-[1-{3-(4-フェニルブタノイル)チアゾリン-4(R)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 443(M+);NMR(CDCl3)δ1.96-2.68(m,10H),3.1
9-3.39(m,2H),3.70-4.05(m,2H),4.55-(ABq.2H,J=16.6,
8.9Hz),5,13(m,1H),5.73(m,1H),7.15-7.28(m,5H),7.67
(d,1H,J=2.95Hz),8.00(d,1H,J=2.95Hz).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 443(M+);NMR(CDCl3)δ1.96-2.68(m,10H),3.1
9-3.39(m,2H),3.70-4.05(m,2H),4.55-(ABq.2H,J=16.6,
8.9Hz),5,13(m,1H),5.73(m,1H),7.15-7.28(m,5H),7.67
(d,1H,J=2.95Hz),8.00(d,1H,J=2.95Hz).
【００８１】実施例１４ 2-[1-{3-(4-フェニルブタノイル)-2(S)-フェニルチアゾ
リン-4(R)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾールの
製造 FD-MS m/z 519(M+);NMR(CDCl3)δ1.76-2.51(m,10H),3.2
5-3.54(m,2H),3.74-3.98(m,2H),5.40(m,1H),5.79(m,1
H),6.03(s,1H),6.98-7.35(m,10H),7.67(d,1H,J=2.94H
z),7.99(d,1H,J=2.94Hz).
リン-4(R)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾールの
製造 FD-MS m/z 519(M+);NMR(CDCl3)δ1.76-2.51(m,10H),3.2
5-3.54(m,2H),3.74-3.98(m,2H),5.40(m,1H),5.79(m,1
H),6.03(s,1H),6.98-7.35(m,10H),7.67(d,1H,J=2.94H
z),7.99(d,1H,J=2.94Hz).
【００８２】実施例１５ 2-[1-(2-ベンジルチオアセチルシクロペンタン-1-イル
カルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 412(M+);NMR(CDCl3)δ1.59-2.08(m,8H),2.10
-2.38(m,2H),3.15-3.28(m,1H),3.40-3.45(m,1H),3.61-
3.79(m,4H),3.95-4.05(m,1H),4.12-4.18(m,1H),5.65-5.
69(m,1H),7.19-7.28(m,5H),7.66-7.67(d,1H,J=3.05Hz),
7.99-8.00(d,1H,J=3.05Hz).
カルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 412(M+);NMR(CDCl3)δ1.59-2.08(m,8H),2.10
-2.38(m,2H),3.15-3.28(m,1H),3.40-3.45(m,1H),3.61-
3.79(m,4H),3.95-4.05(m,1H),4.12-4.18(m,1H),5.65-5.
69(m,1H),7.19-7.28(m,5H),7.66-7.67(d,1H,J=3.05Hz),
7.99-8.00(d,1H,J=3.05Hz).
【００８３】実施例１６ 2-[1-(2-ベンジルチオアセチルシクロヘキサン-1-イル
カルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 456(M+);NMR(CDCl3)δ1.22-1.38(m,5H),1.57
-2.11(m,7H),2.36-2.43(m,1H),2.74-2.79(m,1H),3.07-
3.13(m,1H),3.21-3.32(m,2H),3.60-3.67(m,2H),3.71-3.
76(m,1H),3.83-3.89(m,1H),5.60-5.63(m,1H),7.19-7.27
(m,5H),7.64-7.65(d,1H,J=2.82Hz),7.97-7.98(d,1H,J=
2.82Hz).
カルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 456(M+);NMR(CDCl3)δ1.22-1.38(m,5H),1.57
-2.11(m,7H),2.36-2.43(m,1H),2.74-2.79(m,1H),3.07-
3.13(m,1H),3.21-3.32(m,2H),3.60-3.67(m,2H),3.71-3.
76(m,1H),3.83-3.89(m,1H),5.60-5.63(m,1H),7.19-7.27
(m,5H),7.64-7.65(d,1H,J=2.82Hz),7.97-7.98(d,1H,J=
2.82Hz).
【００８４】実施例１７ 2-{1-[1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾ
チアゾールの製造 FD-MS m/z 463(M+);NMR(CDCl3)δ1.83-2.20(m,6H),2.22
-2.26(m,1H),2.40-2.48(m,1H),3.43-3.98(m,4H),4.48-
4.63(m,1H),5.01-5.18(m,2H),5.68(dd,0.4H,J=4.7,8.9H
z),5.89(dd,0.6H,J=4.7,8.9Hz),7.27-7.34(m,5H),7.49-
5.59(m,2H),7.96-7.98(m,1H),8.16-8.20(m,1H).
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾ
チアゾールの製造 FD-MS m/z 463(M+);NMR(CDCl3)δ1.83-2.20(m,6H),2.22
-2.26(m,1H),2.40-2.48(m,1H),3.43-3.98(m,4H),4.48-
4.63(m,1H),5.01-5.18(m,2H),5.68(dd,0.4H,J=4.7,8.9H
z),5.89(dd,0.6H,J=4.7,8.9Hz),7.27-7.34(m,5H),7.49-
5.59(m,2H),7.96-7.98(m,1H),8.16-8.20(m,1H).
【００８５】実施例１８ 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イ
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾ
チアゾールの製造 FD-MS m/z 511(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.45(m,4H),3.21
-3.26(m,1H),3.47-4.10(m,3H),5.06-5.39(m,3H),5.73-
5.76(m,0.6H),5.93-5.96(m,0.4H),6.90-7.16(m,2H),7.1
8-7.42(m,6.6H),7.50-5.58(m,2H),7.88-7.90(m,0.4H),
7.94-7.96(m,1H),8.18-8.20(m,1H).
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾ
チアゾールの製造 FD-MS m/z 511(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.45(m,4H),3.21
-3.26(m,1H),3.47-4.10(m,3H),5.06-5.39(m,3H),5.73-
5.76(m,0.6H),5.93-5.96(m,0.4H),6.90-7.16(m,2H),7.1
8-7.42(m,6.6H),7.50-5.58(m,2H),7.88-7.90(m,0.4H),
7.94-7.96(m,1H),8.18-8.20(m,1H).
【００８６】実施例１９ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチ
アゾールの製造 FD-MS m/z 523(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.30(m,6H),2.43
-2.54(m,1H),2.64-2.78(m,3H),3.15-4.08(m,4H),4.90-
4.91(m,0.4H),5.34(dd,0.6H,J=3.6,8.1Hz),5.83-5.85
(m,0.4H),5.88(dd,0.6H,J=4.6,8.9Hz),6.91-7.07(m,2
H),7.11-7.32(m,6.6H),7.49-7.56(m,2H),7.92-7.96(m,1
H),8.14-8.19(m,1H),8.25-8.27(m,0.4H).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチ
アゾールの製造 FD-MS m/z 523(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.30(m,6H),2.43
-2.54(m,1H),2.64-2.78(m,3H),3.15-4.08(m,4H),4.90-
4.91(m,0.4H),5.34(dd,0.6H,J=3.6,8.1Hz),5.83-5.85
(m,0.4H),5.88(dd,0.6H,J=4.6,8.9Hz),6.91-7.07(m,2
H),7.11-7.32(m,6.6H),7.49-7.56(m,2H),7.92-7.96(m,1
H),8.14-8.19(m,1H),8.25-8.27(m,0.4H).
【００８７】実施例２０ 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオ
ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾールの
製造 FD-MS m/z 571(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.17(m,4H),2.45
-2.51(m,1H),2.64-2.75(m,1H),3.38-3.73(m,4H),3.92-
4.11(m,1H),4.47-4.62(m,1H),4.98-5.16(m,2H),5.66(d
d,0.4H,J=5.0,8.6Hz),5.90(dd,0.6H,J=5.0,8.6Hz),7.19
-7.40(m,10H),7.50-7.60(m,2H),7.97-7.99(m,1H),8.15-
8.20(m,1H).
ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾールの
製造 FD-MS m/z 571(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.17(m,4H),2.45
-2.51(m,1H),2.64-2.75(m,1H),3.38-3.73(m,4H),3.92-
4.11(m,1H),4.47-4.62(m,1H),4.98-5.16(m,2H),5.66(d
d,0.4H,J=5.0,8.6Hz),5.90(dd,0.6H,J=5.0,8.6Hz),7.19
-7.40(m,10H),7.50-7.60(m,2H),7.97-7.99(m,1H),8.15-
8.20(m,1H).
【００８８】実施例２１ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-4(R)-フェニルチオピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル]ベンゾチアゾールの製造 FD-MS m/z 583(M+);NMR(CDCl3)δ1.92-2.24(m,7H),2.48
-2.51(m,1H) 2.60-2.70(m,4H),3.43-3.81(m,4H),3.98-
4.02(m,1H),4.64-4.68(m,1H),5.85-5.89(m,1H),7.13-7.
41(m,10H),7.96-7.98(m,1H),8.15-8.17(m,1H),7.50-7.5
8(m,2H).
ロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル]ベンゾチアゾールの製造 FD-MS m/z 583(M+);NMR(CDCl3)δ1.92-2.24(m,7H),2.48
-2.51(m,1H) 2.60-2.70(m,4H),3.43-3.81(m,4H),3.98-
4.02(m,1H),4.64-4.68(m,1H),5.85-5.89(m,1H),7.13-7.
41(m,10H),7.96-7.98(m,1H),8.15-8.17(m,1H),7.50-7.5
8(m,2H).
【００８９】実施例２２ 2-[1-(2-ベンジルチオアセチルシクロヘキサン-1-イル
カルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチ
アゾールの製造 FD-MS m/z 506(M+);NMR(CDCl3)δ1.25-1.39(m,5H),1.81
-2.15(m,7H),2.42-2.49(m,1H),2.75-2.80(m,1H),3.07-
3.13(m,1H),3.21-3.32(m,2H),3.74-3.80(m,1H),3.88-3.
91(m,1H),5.69-5.73(m,1H),7.16-7.28(m,5H),7.48-7.56
(m,2H),7.95-7.97(m,1H),8.12-8.14(m,1H).
カルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチ
アゾールの製造 FD-MS m/z 506(M+);NMR(CDCl3)δ1.25-1.39(m,5H),1.81
-2.15(m,7H),2.42-2.49(m,1H),2.75-2.80(m,1H),3.07-
3.13(m,1H),3.21-3.32(m,2H),3.74-3.80(m,1H),3.88-3.
91(m,1H),5.69-5.73(m,1H),7.16-7.28(m,5H),7.48-7.56
(m,2H),7.95-7.97(m,1H),8.12-8.14(m,1H).
【００９０】実施例２３ 2-[1-{1-(4フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン- 4(S)-イルカルボニル]オキサゾ
ールの製造 FD-MS m/z 409(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.00(m,5H),2.04
-2.17(m,4H),2.22-2.36(m,3H),2.63-2.67(m,2H),3.36-
3.42(m,1H),3.53-3.66(m,1H),3.68-3.72(m,1H),3.93-3.
99(m,1H),4.72(dd,1H,J=3.5,7.8Hz),5.40(dd,1H,J=4.7,
8.6Hz),7.14-7.24(m,2H),7.25-7.27(m,3H),7.88(d,1H,J
=1.2Hz),8.29(d,1H,J=1.2Hz).
カルボニル}ピロリジン- 4(S)-イルカルボニル]オキサゾ
ールの製造 FD-MS m/z 409(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.00(m,5H),2.04
-2.17(m,4H),2.22-2.36(m,3H),2.63-2.67(m,2H),3.36-
3.42(m,1H),3.53-3.66(m,1H),3.68-3.72(m,1H),3.93-3.
99(m,1H),4.72(dd,1H,J=3.5,7.8Hz),5.40(dd,1H,J=4.7,
8.6Hz),7.14-7.24(m,2H),7.25-7.27(m,3H),7.88(d,1H,J
=1.2Hz),8.29(d,1H,J=1.2Hz).
【００９１】実施例２４ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン- 4(S)-イルカルボニル]オキサゾ
ールの製造 FD-MS m/z 457(M+);NMR(CDCl3)δ1.95-2.39(m,7H),2.67
-2.74(m,3H),3.14-4.02(m,4H),4.86-5.31(m,2H),6.95-
7.00(m,2H),7.11-7.29(m,6.6H),7.89-7.91(m,1H),8.24-
8.25(m,1.4H).
カルボニル}ピロリジン- 4(S)-イルカルボニル]オキサゾ
ールの製造 FD-MS m/z 457(M+);NMR(CDCl3)δ1.95-2.39(m,7H),2.67
-2.74(m,3H),3.14-4.02(m,4H),4.86-5.31(m,2H),6.95-
7.00(m,2H),7.11-7.29(m,6.6H),7.89-7.91(m,1H),8.24-
8.25(m,1.4H).
【００９２】実施例２５ 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イ
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾ
ールチオフェンの製造 FD-MS m/z 412(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.20(m,6H),2.20
-2.30(m,2H),3.47-3.89(m,4H),4.48(dd,0.4H,J=3.6,8.3
Hz),4.59(dd,0.6H,J=3.6,8.3Hz),4.99-5.19(m,2H),5.44
(dd,1H,J=4.2,8.9Hz),7.12-7.14(m,1H),7.14-7.30(m,5
H),7.63-7.65(m,1H),7.77-7.82(m,1H).
ルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾ
ールチオフェンの製造 FD-MS m/z 412(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.20(m,6H),2.20
-2.30(m,2H),3.47-3.89(m,4H),4.48(dd,0.4H,J=3.6,8.3
Hz),4.59(dd,0.6H,J=3.6,8.3Hz),4.99-5.19(m,2H),5.44
(dd,1H,J=4.2,8.9Hz),7.12-7.14(m,1H),7.14-7.30(m,5
H),7.63-7.65(m,1H),7.77-7.82(m,1H).
【００９３】実施例２６ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チオフェ
ンの製造 FD-MS m/z 424(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.01(m,5H),2.06
-2.13(m,4H),2.20-2.32(m,3H),2.64-2.68(m,2H),3.39-
3.56(m,2H),3.67-3.73(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.72(d
d,1H,J=3.6,7.8Hz),5.41(dd,1H,J=4.2,8.8Hz),7.23-7.2
7(m,5H),7.12(dd,1H,J=3.9Hz,5.0Hz),7.63(dd,1H,J=1.1
1,15.0Hz),7.80(dd,1H,J=1.1,3.9Hz).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チオフェ
ンの製造 FD-MS m/z 424(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.01(m,5H),2.06
-2.13(m,4H),2.20-2.32(m,3H),2.64-2.68(m,2H),3.39-
3.56(m,2H),3.67-3.73(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.72(d
d,1H,J=3.6,7.8Hz),5.41(dd,1H,J=4.2,8.8Hz),7.23-7.2
7(m,5H),7.12(dd,1H,J=3.9Hz,5.0Hz),7.63(dd,1H,J=1.1
1,15.0Hz),7.80(dd,1H,J=1.1,3.9Hz).
【００９４】実施例２７ 4,5-ジメチル-2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリ
ジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル]チアゾールの製造 FD-MS m/z 453(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.00(m,4H),2.05
-2.17(m,5H),2.27-2.33(m,1H),2.31-2.43(m,2H),2.36
(s,3H),2.41(s,3H),2.64-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),
3.53-3.55(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.94-4.00(m,1H),4.
73(dd,1H,J=3.6,7.4Hz),5.72(dd,1H,J=5.1,9.0Hz),7.14
-7.27(m,5H).
ジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル]チアゾールの製造 FD-MS m/z 453(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.00(m,4H),2.05
-2.17(m,5H),2.27-2.33(m,1H),2.31-2.43(m,2H),2.36
(s,3H),2.41(s,3H),2.64-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),
3.53-3.55(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.94-4.00(m,1H),4.
73(dd,1H,J=3.6,7.4Hz),5.72(dd,1H,J=5.1,9.0Hz),7.14
-7.27(m,5H).
【００９５】実施例２８ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]-1H-イミ
ダゾールの製造 FD-MS m/z 408(M+);NMR(CDCl3)δ1.92-2.10(m,8H),2.14
-2.33(m,3H),2.42-2.45(m,1H),2.66-2.70(m,2H),3.39-
3.45(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.98-4.
02(m,1H),4.86(d,1H,J=3.9Hz),5.64(d,1H,J=4.7Hz),7.0
7(br,s,1H),7.12(br,s,1H),7.15-7.32(m,5H).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]-1H-イミ
ダゾールの製造 FD-MS m/z 408(M+);NMR(CDCl3)δ1.92-2.10(m,8H),2.14
-2.33(m,3H),2.42-2.45(m,1H),2.66-2.70(m,2H),3.39-
3.45(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.98-4.
02(m,1H),4.86(d,1H,J=3.9Hz),5.64(d,1H,J=4.7Hz),7.0
7(br,s,1H),7.12(br,s,1H),7.15-7.32(m,5H).
【００９６】実施例２９ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]-1H-ベン
ズイミダゾールの製造 FD-MS m/z 458(M+);NMR(CDCl3)δ2.03-2.15(m,3H),2.16
-2.30(m,6H),2.31-2.39(m,2H),2.59-2.62(m,1H),2.72-
2.76(m,2H),3.45-3.49(m,1H),3.61-3.63(m,1H),3.84-3.
88(m,1H),4.86-4.89(m,1H),5.85(dd,1H,J=5.4,9.0Hz),
7.21-7.34(m,5H),7.37-7.45(m,2H),7.56(d,1H,J=8.0H
z),7.83(d,1H,J=8.0Hz).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]-1H-ベン
ズイミダゾールの製造 FD-MS m/z 458(M+);NMR(CDCl3)δ2.03-2.15(m,3H),2.16
-2.30(m,6H),2.31-2.39(m,2H),2.59-2.62(m,1H),2.72-
2.76(m,2H),3.45-3.49(m,1H),3.61-3.63(m,1H),3.84-3.
88(m,1H),4.86-4.89(m,1H),5.85(dd,1H,J=5.4,9.0Hz),
7.21-7.34(m,5H),7.37-7.45(m,2H),7.56(d,1H,J=8.0H
z),7.83(d,1H,J=8.0Hz).
【００９７】実施例３０ 3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン
の製造 FD-MS m/z 419(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.04(m,5H),2.05
-2.20(m,4H),2.25-2.35(m,3H),2.65-2.68(m,2H),3.41-
3.55(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.96-4.
02(m,1H),4.70(dd,1H,J=3.6,7.7Hz),5.49(dd,1H,J=3.6,
7.7Hz),7.14-7.29(m,5H),7.46-7.48(m,1H),8.34(m,1H),
8.78(m,1H),9.19(brs,1H).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン
の製造 FD-MS m/z 419(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.04(m,5H),2.05
-2.20(m,4H),2.25-2.35(m,3H),2.65-2.68(m,2H),3.41-
3.55(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.96-4.
02(m,1H),4.70(dd,1H,J=3.6,7.7Hz),5.49(dd,1H,J=3.6,
7.7Hz),7.14-7.29(m,5H),7.46-7.48(m,1H),8.34(m,1H),
8.78(m,1H),9.19(brs,1H).
【００９８】実施例３１ 5-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリミジ
ンの製造 FD-MS m/z 420(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.05(m,5H),2.08
-2.21(m,4H),2.25-2.37(m,3H),2.64-2.68(m,2H),3.39-
3.44(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.98-4.
04(m,1H),4.68-4.70(m,1H),5.43(dd,1H,J=4.9,8.7Hz),
7.15-7.24(m,3H),7.26-7.28(m,2H),9.26(s,2H),9.35(s,
1H).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリミジ
ンの製造 FD-MS m/z 420(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.05(m,5H),2.08
-2.21(m,4H),2.25-2.37(m,3H),2.64-2.68(m,2H),3.39-
3.44(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.98-4.
04(m,1H),4.68-4.70(m,1H),5.43(dd,1H,J=4.9,8.7Hz),
7.15-7.24(m,3H),7.26-7.28(m,2H),9.26(s,2H),9.35(s,
1H).
【００９９】実施例３２ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン
の製造 FD-MS m/z 419(M+);NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(m,4H),2.05
-2.21(m,5H),2.23-2.37(m,2H),2.40-2.48(m,1H),2.63-
2.67(m,2H),3.37-3.43(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.68-3.
74(m,1H),3.97-4.02(m,1H),4.75(dd,1H,J=3.3,7.4Hz),
5.98(dd,1H,J=4.9,9.0Hz),7.14-7.23(m,3H),7.24-7.29
(m,2H),7.43(ddd,1H,J=0.8,4.9,7.7Hz),7.78(ddd,1H,J=
1.56,7.7,7.7Hz),8.02(d,1H,J=7.77Hz),8.65(d,1H,J=4.
9Hz).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン
の製造 FD-MS m/z 419(M+);NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(m,4H),2.05
-2.21(m,5H),2.23-2.37(m,2H),2.40-2.48(m,1H),2.63-
2.67(m,2H),3.37-3.43(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.68-3.
74(m,1H),3.97-4.02(m,1H),4.75(dd,1H,J=3.3,7.4Hz),
5.98(dd,1H,J=4.9,9.0Hz),7.14-7.23(m,3H),7.24-7.29
(m,2H),7.43(ddd,1H,J=0.8,4.9,7.7Hz),7.78(ddd,1H,J=
1.56,7.7,7.7Hz),8.02(d,1H,J=7.77Hz),8.65(d,1H,J=4.
9Hz).
【０１００】実施例３３ 5-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 425(M+);NMR(CDCl3)δ1.91-2.06(m,4H),2.09
-2.24(m,4H),2.27-2.34(m,3H),2.62-2.68(m,3H),3.40-
3.42(m,1H),3.54-3.56(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.94-4.
00(m,1H),4.70(dd,1H,J=3.6,8.0Hz),5.33(dd,1H,J=4.6,
8.7Hz),7.15-7.24(m,3H),7.25-7.27(m,2H),8.54(s,1H),
9.00(s,1H).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ルの製造 FD-MS m/z 425(M+);NMR(CDCl3)δ1.91-2.06(m,4H),2.09
-2.24(m,4H),2.27-2.34(m,3H),2.62-2.68(m,3H),3.40-
3.42(m,1H),3.54-3.56(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.94-4.
00(m,1H),4.70(dd,1H,J=3.6,8.0Hz),5.33(dd,1H,J=4.6,
8.7Hz),7.15-7.24(m,3H),7.25-7.27(m,2H),8.54(s,1H),
9.00(s,1H).
【０１０１】実施例３４ 3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]1,2,4-ト
リアゾールの製造 FD-MS m/z 409(M+);NMR(CDCl3)δ1.94-2.11(m,4H),2.12
-2.32(m,5H),2.34-2.37(m,3H),2.62-2.66(m,2H),3.42-
3.44(m,1H),3.54-3.64(m,1H),3.73-3.76(m,1H),3.94-3.
96(m,1H),4.72(d,1H,J=5.6Hz),5.76(br,s,1H),7.14-7.3
1(m,5H),8.31(br,s,1H).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]1,2,4-ト
リアゾールの製造 FD-MS m/z 409(M+);NMR(CDCl3)δ1.94-2.11(m,4H),2.12
-2.32(m,5H),2.34-2.37(m,3H),2.62-2.66(m,2H),3.42-
3.44(m,1H),3.54-3.64(m,1H),3.73-3.76(m,1H),3.94-3.
96(m,1H),4.72(d,1H,J=5.6Hz),5.76(br,s,1H),7.14-7.3
1(m,5H),8.31(br,s,1H).
【０１０２】実施例３５ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピラゾー
ルの製造 FD-MS m/z 408(M+);NMR(CDCl3)δ1.91-2.03(m,7H),2.04
-2.20(m,2H),2.25-2.38(m,3H),2.64-2.67(m,2H),3.39-
3.43(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.67-3.73(m,1H),3.92-3.
98(m,1H),4.75(dd,1H,J=3.6,7.8Hz),5.74-5.76(m,1H),
6.74(d,1H,J=2.2Hz),7.14-7.23(m,3H),7.24-7.30(m,2
H),7.43(d,1H,J=2.2Hz).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピラゾー
ルの製造 FD-MS m/z 408(M+);NMR(CDCl3)δ1.91-2.03(m,7H),2.04
-2.20(m,2H),2.25-2.38(m,3H),2.64-2.67(m,2H),3.39-
3.43(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.67-3.73(m,1H),3.92-3.
98(m,1H),4.75(dd,1H,J=3.6,7.8Hz),5.74-5.76(m,1H),
6.74(d,1H,J=2.2Hz),7.14-7.23(m,3H),7.24-7.30(m,2
H),7.43(d,1H,J=2.2Hz).
【０１０３】実施例３６ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾキ
サゾールの製造 FD-MS m/z 459(M+);NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(m,4H),2.04
-2.17(m,5H),2.21-2.34(m,2H),2.42-2.49(m,1H),2.63-
2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.75-3.
79(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.72-4.75(m,1H),5.73(dd,1
H,J=5.4,8.5Hz),7.14-7.24(m,3H),7.25-7.31(m,2H),7.2
5-7.31(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.62-
7.64(m,1H),7.86-7.88(m,1H).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾキ
サゾールの製造 FD-MS m/z 459(M+);NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(m,4H),2.04
-2.17(m,5H),2.21-2.34(m,2H),2.42-2.49(m,1H),2.63-
2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.75-3.
79(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.72-4.75(m,1H),5.73(dd,1
H,J=5.4,8.5Hz),7.14-7.24(m,3H),7.25-7.31(m,2H),7.2
5-7.31(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.62-
7.64(m,1H),7.86-7.88(m,1H).
【０１０４】実施例３７ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾ
ロ[4,5-b]ピリジンの製造 FD-MS m/z 460(M+);NMR(CDCl3)δ1.88-2.32(m,1H),2.46
-2.53(m,1H),2.63-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.51-
3.56(m,1H),3.75-3.79(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.72(d
d,1H,J=3.0,8.4Hz),5.61(dd,1H,J=5.92,8.2Hz),7.14-7.
30(m,5H),7.48(dd,1H,J=4.9,8.5Hz),7.98(dd,1H,J=1.5,
8.5Hz),8.74(dd,1H,J=1.5,4.9Hz).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾ
ロ[4,5-b]ピリジンの製造 FD-MS m/z 460(M+);NMR(CDCl3)δ1.88-2.32(m,1H),2.46
-2.53(m,1H),2.63-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.51-
3.56(m,1H),3.75-3.79(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.72(d
d,1H,J=3.0,8.4Hz),5.61(dd,1H,J=5.92,8.2Hz),7.14-7.
30(m,5H),7.48(dd,1H,J=4.9,8.5Hz),7.98(dd,1H,J=1.5,
8.5Hz),8.74(dd,1H,J=1.5,4.9Hz).
【０１０５】実施例３８ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]イミダゾ
[4,5-b]ピリジンの製造 FD-MS m/z 459(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.04(m,3H),2.05
-2.22(m,6H),2.26-2.29(m,2H),2.33-2.50(m,1H),2.62-
2.66(m,2H),3.36-3.41(m,1H),3.51-3.59(m,1H),3.79-3.
84(m,1H),4.05-4.11(m,1H),4.77-4.80(m,1H),5.82(brs,
1H),7.12-7.26(m,5H),7.35(dd,1H,J=4.9,8.2Hz),8.22(d
d,1H,J=1.3,8.2Hz),8.78(dd,1H,J=1.3,4.9Hz).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]イミダゾ
[4,5-b]ピリジンの製造 FD-MS m/z 459(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.04(m,3H),2.05
-2.22(m,6H),2.26-2.29(m,2H),2.33-2.50(m,1H),2.62-
2.66(m,2H),3.36-3.41(m,1H),3.51-3.59(m,1H),3.79-3.
84(m,1H),4.05-4.11(m,1H),4.77-4.80(m,1H),5.82(brs,
1H),7.12-7.26(m,5H),7.35(dd,1H,J=4.9,8.2Hz),8.22(d
d,1H,J=1.3,8.2Hz),8.78(dd,1H,J=1.3,4.9Hz).
【０１０６】実施例３９ 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン-2(S)-
イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベン
ズイミダゾールの製造 FD-MS m/z 446(M+);NMR(CDCl3)δ1.80-1.87(m,2H),1.95
-2.03(m,1H),2.05-2.50(m,5H),3.45-3.65(m,3H),3.73-
3.99(m,1H),5.03-5.17(m,2H),4.54(dd,0.4H,J=3.8,7.2H
z),4.66(dd,0.6H,J=3.8,8.6Hz),5.69(dd,0.4H,J=5.1,8.
4Hz),5.79(dd,0.6H,J=5.1,8.7Hz),7.24-7.33(m,7H),7.3
6-7.52(br,s,2H).
イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベン
ズイミダゾールの製造 FD-MS m/z 446(M+);NMR(CDCl3)δ1.80-1.87(m,2H),1.95
-2.03(m,1H),2.05-2.50(m,5H),3.45-3.65(m,3H),3.73-
3.99(m,1H),5.03-5.17(m,2H),4.54(dd,0.4H,J=3.8,7.2H
z),4.66(dd,0.6H,J=3.8,8.6Hz),5.69(dd,0.4H,J=5.1,8.
4Hz),5.79(dd,0.6H,J=5.1,8.7Hz),7.24-7.33(m,7H),7.3
6-7.52(br,s,2H).
【０１０７】実施例４０ 2-メトキシ3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン
-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル]ピラジンの製造 FD-MS m/z 450(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.19(m,9H),2.21
-2.36(m,3H),2.63-2.67(m,2H),3.36-3.40(m,1H),3.53-
3.58(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.05(s,
3H),4.72-4.75(m,1H),5.89(dd,1H,J=4.7,8.8Hz),7.14-
7.27(m,5H),8.22(d,1H,J=2.5Hz),8.27(d,1H,J=2.5Hz).
-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル]ピラジンの製造 FD-MS m/z 450(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.19(m,9H),2.21
-2.36(m,3H),2.63-2.67(m,2H),3.36-3.40(m,1H),3.53-
3.58(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.05(s,
3H),4.72-4.75(m,1H),5.89(dd,1H,J=4.7,8.8Hz),7.14-
7.27(m,5H),8.22(d,1H,J=2.5Hz),8.27(d,1H,J=2.5Hz).
【０１０８】実施例４１ 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾリ
ンの製造 FD-MS m/z 427(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.18(m,10H),2.2
1-2.33(m,2H),2.64-2.68(m,2H),3.27-3.32(m,2H),3.36-
3.42(m,1H),3.55-3.66(m,2H),3.88-3.94(m,1H),4.43-4.
59(m,2H),4.69(dd,1H,J=3.6,8.0Hz),5.47(dd,1H,J=5.0,
8.8Hz),7.15-7.28(m,5H).
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾリ
ンの製造 FD-MS m/z 427(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.18(m,10H),2.2
1-2.33(m,2H),2.64-2.68(m,2H),3.27-3.32(m,2H),3.36-
3.42(m,1H),3.55-3.66(m,2H),3.88-3.94(m,1H),4.43-4.
59(m,2H),4.69(dd,1H,J=3.6,8.0Hz),5.47(dd,1H,J=5.0,
8.8Hz),7.15-7.28(m,5H).
【０１０９】製剤例 本発明の化合物及びそれらの塩類を薬剤として使用する
ときは, そのもの単独又は粉末, 顆粒, 錠剤, カプセ
ル, 注射その他の形態にして経口又は非経口的に投与す
る。 キャリアー, 賦形剤, 希釈剤等の適当な添加物と有
効量の化合的とを用いて製剤化する。 固形製剤では, 化合物と, 充填剤(disintegrant), 油滑
剤及び結合剤といった薬学的に許容し得る適当な賦形剤
とを下記の例に示すように混合して調製する。
ときは, そのもの単独又は粉末, 顆粒, 錠剤, カプセ
ル, 注射その他の形態にして経口又は非経口的に投与す
る。 キャリアー, 賦形剤, 希釈剤等の適当な添加物と有
効量の化合的とを用いて製剤化する。 固形製剤では, 化合物と, 充填剤(disintegrant), 油滑
剤及び結合剤といった薬学的に許容し得る適当な賦形剤
とを下記の例に示すように混合して調製する。
【０１１０】薬剤組成 実施例の化合物 10,0 mg 乳糖 55.0 mg コーンスターチ 15.5 mg 微細結晶セルロース 15.0 mg タルク 4.0 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
【０１１１】実施例の化合物, 乳糖, コーンスターチ及
び微細結晶セルロースを混合し, 5％コーンスターチバ
インダーを添加する。得られる混合物を顆粒化し, 乾燥
する。タルクとステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合
し, 混合物を錠剤にする。対象の病状や剤型によって投
与量は変わるが, 通常1日の投与量は経口の場合,成人で
1〜2000 mgの範囲である。
び微細結晶セルロースを混合し, 5％コーンスターチバ
インダーを添加する。得られる混合物を顆粒化し, 乾燥
する。タルクとステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合
し, 混合物を錠剤にする。対象の病状や剤型によって投
与量は変わるが, 通常1日の投与量は経口の場合,成人で
1〜2000 mgの範囲である。
【０１１２】薬剤の投与量は治療を受ける器官又は患
者, 又は知覚障害の複雑度合, 又は深刻度合によって変
えられ, それらは当業者, 医師, 獣医師については過度
の試験を要せずに容易に予見し得る範囲のものである。
従って上記の範囲に限定されるべきものではない。
者, 又は知覚障害の複雑度合, 又は深刻度合によって変
えられ, それらは当業者, 医師, 獣医師については過度
の試験を要せずに容易に予見し得る範囲のものである。
従って上記の範囲に限定されるべきものではない。
【０１１３】いずれの場合も, 医師も獣医師も治療を要
する患者に対して薬学的に有効な本発明化合物又は組成
物を投与すればよい。 薬学的に有効な量とは健忘症(amn
esia)や記憶喪失状態の治療, 緩和及び予防に必要とさ
れる本発明化合物又は組成物の投与量と規定できる。 さ
らにプロリエルエンドペプチダーゼを阻害するに必要な
投与量を規定してもよい。
する患者に対して薬学的に有効な本発明化合物又は組成
物を投与すればよい。 薬学的に有効な量とは健忘症(amn
esia)や記憶喪失状態の治療, 緩和及び予防に必要とさ
れる本発明化合物又は組成物の投与量と規定できる。 さ
らにプロリエルエンドペプチダーゼを阻害するに必要な
投与量を規定してもよい。
【０１１４】上記の試験の結果, 本発明化合物は勝れた
プロリルエンドペプチダーゼ阻害かっせい示し, 健忘症
の予防と治療に有用であることが判る。 上記の実施例は本発明の化合物及び組成物ならびにその
有用性を示すものである。 しかしこれらの実施例は発明
の範囲を決して限定するものではない。
プロリルエンドペプチダーゼ阻害かっせい示し, 健忘症
の予防と治療に有用であることが判る。 上記の実施例は本発明の化合物及び組成物ならびにその
有用性を示すものである。 しかしこれらの実施例は発明
の範囲を決して限定するものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/14 ２０７ 7602−4Ｃ 417/14 ２０７ 9051−4Ｃ (72)発明者 大内 章吉 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 市丸 保幸 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 江川 孝 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 バートン・ジー・クリステンセン 48 フィルホワー ロード レバノン ニ ュージャージー 08833 アメリカ合衆国 (72)発明者 アーサー・エイ・パチェット 1090 ミニシンクウェイ ウエストフィー ルド ニャージャージー 07090 アメリ カ合衆国
Claims (6)
- 【請求項１】 次式で表わされるピロリジン-2-イルカ
ルボニル複素環化合物及びそれらの薬理学的に許容し得
る塩類： 【化１】 (ここで, Ｒ1 はＣ1-6 アルキル基, Ｃ3-20シクロアル
キル基, アリール基又はヘテロアリール基を示し，Ｒ2
は2-チアゾール, 2-オキサゾール, 2-イミダゾール, 2-
ピロール, 2-チオフェン, 2-ベンゾチアゾール, 2-ベン
ゾオキサゾール, 2-ベンズイミダゾール，4-オキサゾー
ル，2-(3,4-ジメチルチアゾール），2-インドール，2-
チアゾロ[5,4-b]ピリジン，2-オキサゾロ[4,5-b]ピリジ
ン，2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン，4-チアゾール，5-チ
アゾール，2-チアゾリン，2-ピリジン，3-ピリジン，5-
ピリミジン，2-ピラジン，5-トリアゾール又は5-ピラゾ
ールからなる群から選ばれた複素環式化合物を示し, そ
れらはそれぞれＲ4 又はＲ5 で置換されてもされなくと
もよく, 又はＲ4 及びＲ5 は, Ｃ1-5 アルキル基, アリ
ール基を示し又はＲ4 とＲ 5 はでオルソ置換基となりア
リール又はヘテロアリール環を形成してもよい, Ｘは酸
素原子, チオメチレン基又はメチレン基を示し,Ａは 【化２】 を示し,ｍは 1〜5 の整数を示す)。 - 【請求項２】 次式で表わされるピロリジン-2- イルカ
ルボニル複素環化合物及びそれらの薬理的に許容し得る
塩類 【化３】 (ここでＲ1 はアリール基又はヘテロアリール基を示し,
Ｒ2 は2-チアゾール,2-オキサゾール, 2-ベンゾチアゾ
ール，2-イミダゾール，2-チオフェン, 2-(3,4- ジメチ
ルチアゾール），2-ベンゾオキサゾール, 2-ベンゾイミ
ダゾール，2-インドール, 2-チアゾロ[5,4-b] ピリジ
ン, 2-オキサゾロ[4,5-b] ピリジン, 2-イミダゾ[4,5-
b] ピリジン, 5-チアゾール, 2-チアゾリン, 2-ピリジ
ン, 3-ピリジン, 5-ピリミジン, 2-ピラジン, 2-トリア
ゾール, 又は2-ピラゾールからなる群から選ばれた複素
環化合物を示し, それらはＲ4 又はＲ5 で置換されても
されなくともよく, Ｒ4 及びＲ5 はＣ1-4 アルキル基，
アリール基であり, 又はＲ4 とＲ5 はオルソ置換基でア
リールまたはヘテロアリール環を形成してもよい，Ｘは
酸素原子, チオメチレン基又はメチレン基を示し,Ａは 【化４】 を示し,ｍは 1〜2 の整数を示す)。 - 【請求項３】 化合物が 2-[1-{1-(4-フェニルブタノ
イル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2
(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,2-[1-{1-ベンジ
ルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2
(S)- イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル]チアゾール, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボピロリ
ジン-2(S)-イルカルボニル）ピロリジン-2(S)-イルカボ
ニル｝チアゾール, 2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル
オクタヒドロインドール-2(S)-イルカルボニル)ピロリ
ジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フ
ェニルブタノイル)オクタヒドロインドール-2(S)-イル
カルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾー
ル, 2-{1-(1-ベンジイルオキシカルボニル}インドリン-
2(S)-イルカルボニル｝ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル]チアゾール, 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)イン
ドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)
-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}
ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-
(4-フェニルブタノイル)ピペリジン-2(S)-イルカルボニ
ル｝ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール，2-
[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-1,2,3,4- テトラヒドロ
イソキノリン-3-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)- イ
ルカルボニル]チアゾール,2-[1-{3-(4-フェニルブタノ
イル))-2(S)-フェニルチアゾリン-4(R)-イルカルボニ
ル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール, 2-{1
-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イルカ
ルボニル)ピロリジン-2(S)- イルカルボニル}ベンゾチ
アゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリ
ン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボ
ニル)ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイ
ル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-
イルカルボニル]ベンゾチアール,2-{1-(1-ベンジルオキ
シカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イル
カルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチ
ゾール,4-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-4(R)-フェニ
ルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2
(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,4-[1-{1-(4-フ
ェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピ
ロリジン-2(S)- イルカルボニル]オキサゾール,2-[1-{1
-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボ
ニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾール,
4,5-ジメチル-2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリ
ジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル]チアゾール,3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル]ピリジン，5-[1-{1-(4-フェニルブタノイ
ル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-
イルカルボニル]ピリミジン,2-[1-{1-(4-フェニルブタ
ノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2
(S)-イルカルボニル]ピリジン,5-[1-{1-(4-フェニルブ
タノイル) ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジ
ン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,5-[1-{1-(4-フェ
ニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロ
リジン-2(S)-イルカルボニル]-1,2,4-トアゾール,2-[1-
{1-(4-フェニルブタノイル) ピロリジン-2(S)-イルカル
ボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピラゾール,2
-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル}ピリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾキサ
ゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2
(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イル]オキサゾロ
[4,5-b] ピリジン,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピ
ロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イル
カルボニル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン, 2-{1-(1-ベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン-2(S)-イルカルボニ
ル) ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンツイミダゾ
ール,2-メトキシ-3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル) ピ
ロリジン-2-イルカルボニル}ピロリジン-2-イルカルボ
ニル]2-ピラジン，2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル) ピ
ロリジン-2-イルカルボニル}ピロリジン-2-イルカルボ
ニル]チアゾリン又はそれらの薬理学的に許容し得る塩
類である,特許請求の範囲第2項記載の化合物。 - 【請求項４】 治療上有効量の特許請求の範囲第1項記
載のピロリジン-2-イルカルボニル複素環式化合物と薬
理学的に許容し得る添加物とを含有する薬剤組成物。 - 【請求項５】 治療上の有効量の特許請求の範囲第2項
記載の化合物と薬理学的に許容し得る添加物とを含有す
る薬剤組成物。 - 【請求項６】 治療上有効量の特許請求の範囲第3項記
載の化合物と薬理学的に許容し得る添加物とを含有する
薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US610593A | 1993-01-15 | 1993-01-15 | |
| US08/006105 | 1993-01-15 |
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|---|---|
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| JP3810097B2 JP3810097B2 (ja) | 2006-08-16 |
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|---|---|---|---|
| JP00236694A Expired - Fee Related JP3810097B2 (ja) | 1993-01-15 | 1994-01-14 | ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体 |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041148A1 (de) * | 1996-04-25 | 1997-11-06 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Spezifische immunophilin-liganden als antiasthmatika, immunsuppressiva |
| WO2002070491A1 (fr) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive a noyau heteroaromatique azote presentant une activite d'inhibiteur d'integrase du vih |
| JP2005501026A (ja) * | 2001-06-28 | 2005-01-13 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 化合物 |
| JP2008521853A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | プロビオドルグ エージー | 神経疾患治療用の新規化合物 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9700442A1 (hu) * | 1997-02-14 | 1999-09-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Gyűrűs amidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk |
| JP2003502373A (ja) * | 1999-06-23 | 2003-01-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | インテグリン受容体アンタゴニスト |
| AR033306A1 (es) * | 2001-05-05 | 2003-12-10 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos |
| MXPA03011706A (es) * | 2001-06-28 | 2004-03-19 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de n-aroil-amina ciclica como antagonistas del receptor de orexina. |
| US7667044B2 (en) * | 2003-11-03 | 2010-02-23 | Probiodrug Ag | Compounds for the treatment of neurological disorders |
| WO2006058720A2 (en) | 2003-11-03 | 2006-06-08 | Probiodrug Ag | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
| US20100099721A1 (en) * | 2003-11-03 | 2010-04-22 | Probiodrug Ag | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
| EP1760076A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
| KR102113960B1 (ko) | 2010-03-30 | 2020-05-21 | 베르선 코포레이션 | 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물 |
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| EP2968297B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-26 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors |
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| WO2016138532A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Verseon Corporation | Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1309805C (en) * | 1985-04-16 | 1992-11-03 | Naoki Higuchi | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
| CA1320734C (en) * | 1986-02-04 | 1993-07-27 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
| US5198458A (en) * | 1986-02-04 | 1993-03-30 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
| JPH08806B2 (ja) * | 1986-11-18 | 1996-01-10 | サントリー株式会社 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
| DE3712364A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| US4857524A (en) * | 1987-08-08 | 1989-08-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine compounds and therapeutic method |
| JPH01250370A (ja) * | 1987-12-23 | 1989-10-05 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途 |
| CA2004028C (en) * | 1988-12-08 | 1998-09-22 | Motoki Torizuka | Condensed benzene derivative |
| EP0419683A4 (en) * | 1989-04-13 | 1992-03-11 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
| DK0536399T3 (da) * | 1990-06-07 | 1996-06-03 | Zeria Pharm Co Ltd | Hidtil ukendt arylalkanonylaminderivat og lægemiddel indeholdende samme |
| US5459131A (en) * | 1991-03-15 | 1995-10-17 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
| JP3140155B2 (ja) * | 1992-03-09 | 2001-03-05 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体 |
-
1994
- 1994-01-14 JP JP00236694A patent/JP3810097B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-23 US US08/346,240 patent/US5547978A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041148A1 (de) * | 1996-04-25 | 1997-11-06 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Spezifische immunophilin-liganden als antiasthmatika, immunsuppressiva |
| WO2002070491A1 (fr) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive a noyau heteroaromatique azote presentant une activite d'inhibiteur d'integrase du vih |
| JP2005501026A (ja) * | 2001-06-28 | 2005-01-13 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 化合物 |
| JP2008521853A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | プロビオドルグ エージー | 神経疾患治療用の新規化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5547978A (en) | 1996-08-20 |
| JP3810097B2 (ja) | 2006-08-16 |
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