CN101006083A - Dpp－ⅳ抑制剂 - Google Patents

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S·瑟斯佐-高尔维兹
A·福厄尔
V·G·马塔斯撒
S·诺德霍夫
S·布拉特
M·洛佩斯－卡内特
C·朗梅
C·罗森鲍姆
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中Z、R1－9、n、A、X和Rb具有说明书和权利要求中所述的含义。所述化合物可用作DPP－IV抑制剂。本发明还涉及这些化合物的制备，及其作为药物的生产和用途。

Description

DPP-Ⅳ抑制剂
本发明涉及一类新的二肽基肽酶抑制剂，包括其药物学可接受的盐及药物前体，所述的抑制剂及其药物学可接受的盐及药物前体可用作治疗性化合物，特别是可在通常称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的2型糖尿病和常与该疾病相关如肥胖和脂质失调病症的治疗中用作治疗性化合物。
糖尿病是指这样的一种疾病过程，它源于多种致病因素，并以血浆葡萄糖水平升高、或者空腹状态或在口服葡萄糖耐量测试中给予葡萄糖后的高血糖为特征。持续的或未受控制的高血糖与增加的和过早的发病与死亡相关。通常异常的葡萄糖稳态直接和间接地与脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢改变以及其它代谢性和血流动力性疾病相关。因此患2型糖尿病患者的大血管和微血管并发症的危险性增高，这些并发症包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖稳态、脂质代谢和高血压的治疗性控制在对糖尿病的临床处理和治疗中非常重要。
糖尿病有两种公认的形式。在1型或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者极少产生或不产生调节葡萄糖利用的激素——胰岛素。在2型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有与非糖尿病受试者相同或较之升高的血浆胰岛素水平。这些患者对于胰岛素在胰岛素敏感的主要组织——即肌肉、肝和脂肪组织——中对葡萄糖和脂质代谢的刺激作用产生抗性。即使当血浆胰岛素水平升高时，也不足以克服显著的胰岛素抗性。
胰岛素抗性并不主要是由于胰岛素受体数的减少，而是由于还不清楚的后胰岛素受体结合缺陷。这种对胰岛素应答的抗性导致胰岛素对肌肉中葡萄糖摄入、氧化和储存的激活不足，以及胰岛素对脂肪组织中脂解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的抑制不足。
多年来没有显著改变的2型糖尿病的可用疗法具有公认的局限性。虽然体育锻炼和减少卡路里的饮食摄入将显著改善糖尿病病情，但由于长期确立的不活动的生活方式和过量的食物消耗，尤其是饱和脂肪含量高的食物，使得这种疗法的顺应性非常差。通过刺激胰β细胞以分泌更多胰岛素的磺酰脲类(如甲磺丁脲(tolbutamide)和格列甲嗪(glipizide))或氯茴苯酸(meglitinide)的给药，和/或当磺酰脲类或氯茴苯酸变为无效时通过注射胰岛素，来提高血浆胰岛素水平，可使得胰岛素浓度高至足以刺激胰岛素抗性的组织。然而，胰岛素或胰岛素促分泌素(磺脲类或氯茴苯酸)的给药可导致危险的低血浆葡萄糖水平，并且由于更高的血浆胰岛素水平，可导致胰岛素抗性水平升高。双胍类增加胰岛素敏感性使得高血糖得到部分校正。然而，两种双胍类药物，苯乙双胍(phenformin)和二甲双胍(metformin)，可导致乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍副作用少，并且常将其开处方用于治疗2型糖尿病。
格列酮类(glitazones)(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是近来记载的一类具有改善2型糖尿病多种症状的能力的化合物。这些药物显著增加了一些2型糖尿病动物模型的肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素敏感性，使得升高的血浆葡萄糖水平得到部分或完全的校正而没有发生高血糖。现市售的格列酮类为过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR)——主要是PPAR-γ亚型——激动剂。一般认为PPAR-γ的激动作用是采用格列酮类药物时观察到的胰岛素敏感性改善的原因。更新型的正在进行2型糖尿病治疗试验的PPAR激动剂是α、γ或δ亚型的激动剂，或是它们的结合，并且此类激动剂在很多情况下在化学上不同于格列酮类(即它们不是噻唑烷二酮类)。一些格列酮类药物已发生严重的副反应(如肝毒性)，如曲格列酮(troglitazone)。
治疗该疾病的其它方法仍在研究中。近来提出或仍处于开发中的新的生物化学方法包括采用α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖(acarbose))和蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂的治疗。
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶抑制剂化合物作为可用于糖尿病，尤其是2型糖尿病治疗的药物也处于研究中。参见例如WO-A-97/40832、WO-A-98/19998、WO-A-O3/180、WO-A-03/181和WO-A-2004/007468。DPP-IV抑制剂在2型糖尿病治疗中的有效性基于以下事实，即DPP-IV在体内易使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑肽(gastricinhibitorypeptide，GIP)失活。GLP-1和GIP为肠降血糖素，并且在食物消耗时产生。肠降血糖素刺激胰岛素产生。DPP-IV抑制导致肠降血糖素的失活减少，这又转而使得肠降血糖素在刺激胰脏产生胰岛素中的有效性增加。因此DPP-IV抑制导致血清胰岛素水平增高。有利的是，因为肠降血糖素仅当食物消耗时才由身体产生，所以不希望DPP-IV抑制在可导致血糖过低(低血糖)的不当的时间--如两餐之间--增加胰岛素水平。因此希望DPP-IV抑制能够增加胰岛素水平，但不增加低血糖的危险性，而低血糖是与胰岛素促分泌素使用相关的危险副作用。
DPP-IV抑制剂还可有如本申请其它部分所述的其它治疗用途。DPP-IV抑制剂目前还没有广泛研究，尤其是用于糖尿病以外的用途的研究。需要新的化合物，以便可寻找到用于糖尿病和可能的其它疾病和病症治疗的改良DPP-IV抑制剂。
因此，本发明的目的是提供一类可有效治疗2型糖尿病和其它DPP-IV调节疾病的新的DPP-IV抑制剂。
由此，本发明提供式(I)的新化合物
或其药物学可接受的盐，其中虚线表示任选存在的双键：
其中Z选自苯基、萘基、茚基、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基(tetralinyl)、十氢化萘基(decalinyl)、杂环和杂二环，其中Z任选被一个或多个R10取代，其中R10独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、R11和R12；
R11选自C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基，其中R11任选被氧间断并且其中R11任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R12选自苯基、杂环和C3-7环烷基，其中R12任选被一个或多个R13取代，其中R13独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基；
R1、R4独立地选自H、F、OH和R14；
R2、R5、R6、R7独立地选自H、F和R15；
R14独立地选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R14a)-C1-6烷基、S-C1-6烷基、C3-7环烷基、O-C3-7环烷基、N(R14a)-C3-7环烷基、S-C3-7环烷基、-C1-6烷基-C3-7环烷基、O-C1-6烷基-C3-7环烷基、N(R14a)-C1-6烷基-C3-7环烷基、S-C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环、O-杂环、N(R14a)-杂环、S-杂环、C1-6烷基-杂环、O-C1-6烷基-杂环、N(R14a)-C1-6烷基-杂环、S-C1-6烷基-杂环，其中R14任选地被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R14a选自H和C1-6烷基；
任选地，R6选自-C(R6aR6b)-O-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-O-C3-7环烷基、-C(R6aR6b)-S-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-S-C3-7环烷基、-C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6烷基和-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被一个或多个R6d取代，其中R6d独立地选自卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基；
R6a、R6b、R6c独立地选自H和C1-6烷基；
R15独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中R15任选地被一个或多个R15a取代，其中R15a独立地选自F、Cl和OH；
R3选自H和C1-6烷基；
任选地，独立地选自R1/R2、R2/R3、R3/R4、R4/R5、R5/R6、R6a/R6b和R6/R7的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7的一对或多对构成C3-7环烷基环，该环任选被一个或多个R15b取代，其中R15b独立地选自F、Cl和OH；
任选地，R6、R7共同形成氧代(＝O)；
n为0、1、2或3；
X选自-C(R16Rc)-、-C(Ra)＝CRc-、-C(R16Ra)-CRc＝、-C(R16Ra)-O-、-C(R16Ra)-S-、-C(R16Ra)-S(O)-、-C(R16Ra)-S(O)2-、-C(R16Ra)-NRc-和-C(R16Ra)-CR17Rc-；
R8选自H、F、OH和C1-6烷基，并任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
R9、R16、R17独立地选自H、F和C1-6烷基，并任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
Ra、Rc独立地选自H、F、Cl和CN；
Rb、A独立地选自H、F、Cl、CN和A1，条件是：
(a)Rb和A中的一个为A1；并且
(b)当A为A1且n为1且R6、R7共同形成氧代(＝O)时，X不是-C(R16Ra)-O-、-C(R16Ra)-NRc-或-C(R16Ra)-CR17Rc-；并且
(c)当A为A1且n为2且R6、R7共同形成氧代(＝O)时，X不是
-C(R16Rc)-；
任选地，Rc选自-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-S-C1-6烷基、-S-C3-7环烷基、-N(R18)-C1-6烷基和-N(R18)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被一个或多个R18a取代，其中R18a独立地选自卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基，条件是n为1；
R18独立地选自H和C1-6烷基；
任选地，选自Ra/Rc和Rb/Rc的Ra、Rb、Rc的一对构成Z1环，条件是Rb/Rc构成的环：
(a)当R6、R7共同形成氧代(＝O)且n为1且X为-C(R16Ra)-C(Rc)＝时，该环不是嘧啶；
(b)当R6、R7共同形成氧代(＝O)且n为1且X为-C(R16Ra)-N(Rc)-时，该环不是1，2-二唑或1，2，4-三唑；
Z1选自Z2和Z3；
Z2选自苯基、萘基和茚基，其中Z2任选地被一个或多个R19取代，其中R19独立地选自卤素、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R20)-C1-6烷基、S(O)2N(R20)-C1-6烷基、S(O)N(R20)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R20)S(O)2-C1-6烷基和N(R20)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
Z3选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中Z3任选地被一个或多个R21取代，其中R21独立地选自卤素、CN、、OR22、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R22R22a)、COOR22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R22)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R22)-C1-6烷基、N(R22)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R22)-C1-6烷基、S(O)N(R22)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R22)S(O)2-C1-6烷基和N(R22)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
任选地，R21为C(O)R22，条件是C(O)R22与一个杂环或杂二环上的氮原子相连接；
R20、R20a、R22、R22a独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基；
A1选自苯基、杂环、杂二环、C3-7环烷基，其中A1被R23取代，并且其中苯基任选地被一个R24取代，并且其中杂环、杂二环、C3-7环烷基任选地被一个R25取代；
R24选自卤素、CN、COOR26、OC(O)R26、OR26、-C1-6烷基-OR26、SR26、C(O)N(R26R27)、S(O)2N(R26R27)、S(O)N(R26R27)、C1-6烷基、N(R26)S(O)2R27和N(R26)S(O)R27，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
R25选自卤素、CN、OR26、-C1-6烷基-OR26SR26、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R26R27)、COOR26、OC(O)R26、C(O)N(R26R27)、S(O)2N(R26R27)、S(O)N(R26R27)、C1-6烷基、N(R26)C(O)R27、S(O)2R26、S(O)R26、N(R26)S(O)2R27和N(R26)S(O)R27，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
任选地，R25为C(O)R26，条件是C(O)R26与一个杂环或杂二环上的氮原子相连接；
R26、R27独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
R23选自F、Cl、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、OR23a、N(R23aR22b)、任选被一个或多个R28取代的C1-6烷基和-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-T；
R28选自卤素、CN、COOR31、OC(O)R31、OR31、SR31、C(O)N(R31R32)、S(O)2N(R31R32)、S(O)N(R31R32)、N(R31)S(O)2R32和N(R31)S(O)R32；
R29、R29a、R30、R30a独立地选自H、F和R33；
任选地，选自R29/R29a和R30/R30a的R29、R29a、R30、R30a的一对或两对构成C3-7环烷基环，该环任选地被一个或多个R33b取代，其中R33b独立地选自F、Cl和OH；
R23a、R23b、R31、R32独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
R33选自C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中R33任选地被一个或多个R33a取代，其中R33a独立地选自F、Cl和OH；
m、o独立地选自0、1、2和3；
W选自共价键、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(R34)-、-N(R34)C(O)-、-C(O)N(R34)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O2)N(R34)-、-N(R34)S(O2)-、-S(O)N(R34)-和-N(R34)S(O)-；
R34选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
T选自H、T1和T2；
T1选自苯基、萘基和茚基，其中T1任选地被一个或多个R35取代，其中R35独立地选自卤素、CN、COOR37、OC(O)R37、OR37、-C1-6烷基-OR37、SR37、S(O)R37、S(O)2R37、C(O)N(R37R38)、S(O)2N(R37R38)、S(O)N(R37R38)、C1-6烷基、N(R37)S(O)2R38和N(R37)S(O)R38，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
T2选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中T2任选地被一个或多个R36取代，其中R36独立地选自卤素、CN、OR37、-C1-6烷基-OR37SR37、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R37R38)、COOR37、OC(O)R38、C(O)N(R37R38)、S(O)2N(R37R38)、S(O)N(R37R38)、C1-6烷基、N(R37)C(O)R38、S(O)2R37、S(O)R38、N(R37)S(O)2R38和N(R37)S(O)R38，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
任选地，R36为C(O)R37，条件是C(O)R37与一个杂环或杂二环上的氮原子相连接；
R37、R38独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
在本发明意义内，所用术语的含义如下：
如果变量或取代基可选自不同的变化方案，并且该变量或取代基不止一次地出现，那么各变化方案可以相同或者不同。
“烷基”意为可含有双键或三键的直链或有支链的碳链。通常优选不含双键或三键的烷基。“C1-4烷基”意为具有1-4碳原子的烷基链，例如在分子末端的甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基，或者在分子中间，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。
“C1-6烷基”意为具有1-6个碳原子的烷基链，例如C1-4烷基、甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基、正戊烷、正己烷，或者在分子中间，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。C1-6烷基碳的每个氢可被取代基替换。
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”意为具有3-7个碳原子的环状烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。环烷基碳的每个氢可被取代基替换。
“卤素”意为氟、氯、溴或碘。通常优选卤素为氟或氯。
“杂环”意为可含有最高达最多双键数(完全饱和、部分饱和或不饱和的芳香环或非芳香环)的环戊烷环、环己烷环或环庚烷环，其中至少一个碳原子、最多四个碳原子被选自硫(包括-S(O)-，-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替换，并且其中环通过碳原子或氮原子与分子的其余部分连接。杂环的实例为呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、氮杂_或高哌嗪(homopiperazine)。“杂环”还可意为氮杂环丁烷。
“杂二环”意为与苯基或其它杂环缩合形成二环体系的杂环。“缩合”形成二环意为两个环通过共用两个环原子彼此连接形成二环。杂二环的实例为吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、二氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂_、嘌呤或蝶啶。
本发明的化合物或其药物学可接受的盐的优选的立体化学为式(Ia)所示的化合物或其药物学可接受的盐，其中Z、R1-9、n、A、X和Rb具有如上所述的含义。
Figure A20058001874600211
优选的式(I)或式(Ia)化合物为其中所含的一个或多个残基具有下述含义的化合物，同时，所有的优选取代基定义的组合均为本发明的保护内容。关于所有优选的式(I)或式(Ia)化合物，本发明还包括所有的互变异构和立体异构形式及其所有比例的混合物，以及它们的药物学可接受的盐。
在本发明优选的实施方案中，式(I)或式(Ia)中的Z、R1-9、n、A、X和Rb彼此独立地具有以下含义。因此，取代基Z、R1-9、n、A、X和Rb中的一个和多个可具有以下所给出的优选和更优选的含义。
优选地，Z选自苯基或杂环，并任选地被最多达3个的相同或不同的R10取代。
优选地，R10选自F、Cl、CN和C1-6烷基。
优选地，R1、R2、R4、R5独立地选自H、F、和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个F取代。
优选地，R3为H。
优选地，R6和R7共同形成一个氧代(＝O)，或者R6和R7独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个F取代。
优选地，n为O并且X为-CHRa-CHRb-。
优选地，n为1并且X为-CHRc-。
优选地，n为1并且X为-C(Ra)＝CRc-并且Ra/Rc形成Z1环。
优选地，n为1并且X为-CH(Ra)-CRc＝并且Ra/Rc形成苯基。
优选地，Z1为苯基。
优选地，R8、R9为H。
优选地，A为A1。
优选地，Ra、Rb、Rc为H。
在另一个优选的实施方案中，Ra和Rc为H并且Rb为A1。
优选地，A1为杂环或杂二环。
更优选地，A1为杂环。
特别优选地，A1选自1，2，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、1，2-二唑、噁唑、咪唑和苯并咪唑，其中A1被R23取代并任选地被R25取代。
在另一个更优选的实施方案中，A1选自1，3-二唑、1，3，4-噁二唑、哌啶和哌嗪，其中A1被R23取代并任选地被R25取代。
优选地，R23为-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-T。
优选地，R25为Cl。
优选地，m和o为0、1或2。更优选地，m和o为0。
R29、R29a、R30和R30a优选为C1-6烷基。
优选地，W为一个共价键。
在另一个优选的实施方案中，W为-O-。
更优选地，R23选自-C(CH3)3、-C(CH3)2-CH2-O-CH3、-C(CH3)2F和T。
优选地，T为H，或T为任选被一个或两个相同或不同的R35取代的苯基，或者T选自杂环和C3-7环烷基，其中T任选地被一个或两个相同或不同的R36取代。
更优选地，T选自吡啶、氮杂环丁烷、环丙基和环丁基。特别优选地，T被卤素或C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被一个或多个氟取代。
在另一个更优选的实施方案中，T选自吗啉、吡咯烷、嘧啶、吡嗪和氧杂环丁烷(oxetane)，任选被R35或R36取代。
优选地，R35、R36独立地选自F、Cl、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2-C1-6烷基、-NH-S(O)2-C1-6烷基和-N(C1-6烷基)-S(O)2-C1-6烷基。
还优选R36选自OH、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代。
在式(I)或(Ia)中示出的、其中一些或所有上述基团具有所述优选或更优选含义的化合物也是本发明的保护内容。
本发明化合物的优选实例为：
Figure A20058001874600221
Figure A20058001874600231
Figure A20058001874600241
Figure A20058001874600251
Figure A20058001874600261
Figure A20058001874600271
而且，本发明还提供了本发明上述化合物的药物前体化合物。
“药物前体化合物”意为在活体生理条件下通过与酶、胃酸等的反应——例如通过均在酶作用下进行的氧化、还原、水解等反应——转变为本发明化合物的一种衍生物。药物前体的实例为其中本发明化合物的氨基发生乙酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十烷酰基氨基(eicosanoylamino)、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲基氨基的化合物，或者其中羟基发生乙酰化、烷基化、磷酸化、或转变为硼酸盐以形成例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基的化合物，或者其中羧基发生酯化或酰胺化的化合物。这些化合物可根据公知的方法从本发明的化合物制得。
式(I)或(Ia)化合物的代谢物也在本发明的范围内。
当式(I)或(Ia)化合物或者它们的药物前体可发生互变异构例如酮-烯醇互变异构时，要求对单独的形式，例如酮和烯醇形式，予以单独的保护或作为以任意比例的混合物一起保护。这对于立体异构体，例如对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等同样适用。如果需要，可以通过本领域公知的方法例如液相色谱法将异构体分离。这同样适用于通过使用例如手性固定相的对映异构体。另外，也可以通过将对映异构体转变为非对映异构体来分离对映异构体，即与对映异构纯的辅助化合物偶联、随后将得到的非对映异构体分离并将辅助残基解离。或者，式(I)或(Ia)化合物的任意对映异构体也可用光学纯的起始物通过立体选择性合成而获得。
当式(I)或(Ia)化合物含有一个或多个酸性或碱性基团时，本发明还包括它们相应的药物学或毒物学上可接受的盐，尤其是它们的药物学可利用的盐。因此含有酸性基团的式(I)或(Ia)化合物可以存在于这一组中，并且可根据本发明以例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐的形式来使用。这些盐更具体的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或用氨或有机胺——例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸——形成的盐。含有一个或多个碱性基团——即可发生质子化的基团——的式(I)或(Ia)化合物可根据本发明以它们的无机或有机酸加成盐(addition salt)的形式存在和使用。适合的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、乙二酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员所知的其它酸。如果式(I)或(Ia)化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明还包括除所述盐形式外的内盐或内铵盐(两性离子)。式(I)或(Ia)的各自的盐可通过本领域技术人员所知的常规方法获得，例如在溶剂或分散剂中将其与有机或无机酸或碱接触，或者通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括由于低生理相容性而不直接适于药用、但可用作例如化学反应的中间体或用于制备药物学可接受的盐的式(I)或(Ia)化合物的所有盐。
本发明提供了作为DPP-IV抑制剂的式(I)或(Ia)化合物或它们的药物前体。DPP-IV是一种涉及多种生物功能的细胞表面蛋白。它具有较广的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、表皮细胞、血管内皮、淋巴样细胞和髓样细胞、血清)和独特的组织和细胞型表达水平。DPP-IV与T细胞活化标记CD26相同，它在体外可裂解大量的免疫调节肽、内分泌肽和神经肽。这已提示了该肽酶在许多疾病过程中的潜在作用。
DPP-IV相关疾病在WO-A-03/181的“用途(Utilities)”章节中作了更详尽的叙述，该内容通过引用的方式纳入本说明书。
因此本发明提供了用作药物的式(I)或(Ia)化合物或它们的药物前体或其药物学可接受的盐。
而且，本发明还提供了式(I)或(Ia)化合物或它们的药物前体或其药物学可接受的盐用于制备治疗或预防以下疾病的药物的用途：非胰岛素依赖性(II型)糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抗性、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、动脉粥样硬化、生长激素缺乏、免疫应答相关疾病、HIV感染、中性白细胞减少症、神经障碍(neuronal disorder)、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压、骨质疏松症、精子活力相关疾病、低葡萄糖耐量、胰岛素抗性、ist后遗症(ists equelae)、血管再狭窄、应激性肠综合征、炎性肠病、包括Crohn症和溃疡性结肠炎、其它炎症病症、胰腺炎、腹部肥胖症、神经变性疾病、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症、多囊性卵巢综合征、n型糖尿病或生长激素缺乏。优选为非胰岛素依赖性(II型)糖尿病和肥胖症。
本发明提供了包括作为活性成分的式(I)或(Ia)化合物或其药物前体化合物或其药物学可接受的盐，以及药物学可接受的载体的药物组合物。
“药物组合物”意为一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分，以及由任意两种或两种以上所述成分结合、配合(complexation)或聚集、或者由一种或一种以上所述成分解离、或者由一种或一种以上所述成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接而得的任意产物。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物和药物学可接受的载体混合而制得的任意组合物。
本发明的药物组合物可另外包括一种或多种其它化合物作为活性成分，比如一种或多种另外的式(I)或(Ia)化合物、或药物前体化合物或其它DPP-IV抑制剂。
其它活性成分公开于WO-A-03/181的“联合疗法(CombinationTherapy)”章节中，该内容通过引用的方式纳入本说明书。
因此，其它活性成分可为胰岛素增敏剂，PPAR激动剂，双胍、蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制剂，胰岛素和胰岛素模拟物，磺酰脲类和其它胰岛素促分泌素，a-葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素受体拮抗剂，GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂，GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂，PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂，降胆固醇药物，HMG-CoA还原酶抑制剂、多价螯合剂，烟醇，烟酸或其盐，PPARa激动剂，PPARoly双重激动剂，胆固醇吸收抑制剂，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗氧化剂，PPARo激动剂，抗肥胖症化合物，回肠胆汁酸转运抑制剂，或抗炎剂或者这些活性化合物的药物学可接受的盐。
术语“药物学可接受的盐”是指由包括无机碱或酸以及有机碱或酸在内的药物学可接受的无毒碱或酸所制成的盐。
组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼部(眼科)、肺部(鼻或口腔吸入)或鼻部给药的组合物，然而在任何给定情形下最合适的途径将取决于所治疗状况的性质和严重性和活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型的形式存在并且可通过药学领域公知的任何方法制备。
在实际使用中，式(I)或(Ia)化合物可根据常规的药物混合技术作为均匀混合物(intimate admixture)中的活性成分与药用载体混合。依据给药——例如口服或肠胃外(包括静脉内)——所需的制剂形式，载体可有很多种形式。在制备口服剂型的组合物时，就口服液体制剂，例如悬浮剂、酏剂和溶液而言，可使用任何常用的药用介质，例如水、乙二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等等；或者就口服固体制剂，例如粉剂、硬胶囊和软胶囊以及片剂而言，使用的载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，其中固体口服制剂优选于液体制剂。
由于容易给药，片剂和胶囊成为最有利的口服单位剂型，在这种情形下，显然使用固体药用载体。若需要，可通过标准的水性或非水性技术进行片剂包衣。这种组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的活性化合物百分比可改变，并且可方便地为单位重量的2％到6 0％之间。在此可用于治疗的组合物中活性化合物的量为能够获得有效剂量。活性化合物还可鼻内给药，例如以液体滴剂或喷雾剂的形式。
片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘合剂如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，赋形剂如磷酸二钙，崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸，润滑剂如硬脂酸镁，和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，它还可含有除以上类型材料外的液体载体如脂肪油。
其它各种材料可作为包衣存在或者用以改良剂量单位的物理形式。例如，片剂可用紫胶、糖或上述两者包衣。糖浆或酏剂可含有除活性成分外的作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、染料和调味剂如樱桃味或橙味调味剂。
式(I)或(Ia)化合物也可肠胃外给药。可在适宜地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油类中的混合物中制备分散系。在普通贮存和使用条件下，这些制剂包含了防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射使用的药用形式包括无菌水溶液或分散系、和用于临时制备无菌注射溶液或分散系的无菌粉末。在所有的情形中，该形式必须是无菌的，并且必须为达到易于注射程度的液体。它在生产和贮存条件下必须是稳定的，并且必须经过了防腐处理以对抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。
任何合适的给药途径均可用于将有效剂量的本发明化合物提供给哺乳动物，尤其是人类。例如，可应用口服、直肠、局部、肠胃外、眼部、肺部、鼻部等给药方式。剂型包括片剂、含片、分散系、悬浮液、溶液、胶囊、乳膏、软膏、气雾剂等等。优选将式(I)或(Ia)化合物口服给药。
所用活性成分的有效剂量可依所用的特定化合物、给药方式、待治疗的疾病和待治疗疾病的严重性而变化。该剂量可容易地由该领域技术人员确定。
当治疗或预防对式(I)化合物所提及的糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或其它疾病时，给予日剂量为每千克动物体重约0.1毫克到约100毫克的本发明化合物，优选以每日单剂量或分为一天两到六次的剂量形式、或持续释放的形式给药，一般得到满意的结果。对于多数较大的哺乳动物，每日总剂量为约1.0毫克到约1000毫克，优选约1毫克到约50毫克。对于70kg的成人，每日总剂量一般为约7毫克到约350毫克。可对该剂量方案进行调整以提供最佳治疗应答。
可能出现在本申请中的一些缩写如下。
缩写
名称
Boc(或boc)  叔丁氧基羰基
CDI         1，1’-羰基二咪唑
DAST        二乙氨基三氟化硫
DCE         二氯乙烷
DCM         氯甲烷
DDQ         2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
Deoxofluor  双-(2-甲氧基-乙基)-氨基三氟化硫
DIC         1，3-二异丙基碳化二亚胺
DIPEA       二异丙基乙胺
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
EDC         1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
Et3N        三乙胺
h           小时
HATU        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基
            脲六氟磷酸盐
HBTU        O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六
        氟磷酸盐
HOBt    1-羟基苯并三唑
HPLC    高效液相色谱法
min     分钟
PG      保护基团
rt      保留时间
TFA     三氟乙酸
可得到的原料可为进行了合适的N保护的氨基酸(II)、腈(III)、醛(IV)或醇(V)。
Figure A20058001874600331
上述原料可从市售来源如ABCR，Array，Astatech，Sigma-Aldrich，Fluka购得，或者可按下述路线合成：
(a)相应酰胺的脱水(路线A)
路线A
Figure A20058001874600332
(b)用例如氢化铝锂的金属氢化物试剂对羧酸的Weinreb酰胺的还原(路线B)。
路线B
Figure A20058001874600333
N-保护氨基酸的官能团可以通过下述反应步骤转化至杂芳环体系中：
如路线C所示，使通式(II)结构的氨基酸与偕胺肟反应，随后进行脱水和脱保护，生成通式(VI)的1，2，4-噁二唑化合物。根据F.Eloy，R.Lenaers，Chem.Rev.1962，62，155，起始原料偕胺肟可通过与
路线C
Figure A20058001874600341
羟胺的反应从腈制备而得。
如路线D所述，可从通式(III)的腈开始用类似的反应制备反向取代型1，2，4-噁二唑。首先，通过与羟胺的反应将腈转化为偕胺肟。然后将偕胺肟与羧酸偶联，将所得的O-酰基偕胺肟脱水以获得所需的通式(VII)结构的1，2，4-噁二唑。
路线D
Figure A20058001874600342
如路线E所示，可根据M.Falorni，G.Giacomelli A.M.Spanedda，Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，17，3039-3046的方法合成通式(VIII)结构的含有吡唑的胺。用三甲基甲硅烷基乙炔基溴化镁处理由通式(II)的氨基酸制得的Weinreb酰胺，可得到丙炔-3-酮(propyn-3-one)衍生物，将其随后用肼处理可得到吡唑。
路线E
Figure A20058001874600351
路线F描述了例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loog，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.1999，40，3275-3278中所述的制备结构(IX)的1，3，4-噁二唑的通用路线，在。可将通式(II)的氨基酸转化为其酰氯形式，该酰氯在与酰基肼反应后得到二酰基肼。经过随后的脱水和脱保护可得到通式(IX)的1，3，4-噁二唑。
路线F
Figure A20058001874600352
路线G显示的是1，3，4-三唑的典型合成路线，从通式(II)的氨基酸开始，酰胺可被例如三氯氧磷转化为亚胺基氯，并可由此制备1，3，4-三唑。用肼在酸性条件下处理上述亚胺基氯可得到1，3，4-三唑，在最后的脱保护之后可获得通式(X)的结构。
路线G
Figure A20058001874600361
如路线H所示，可通过通式(IV)的醛与二氨基化合物反应并进行氧化和脱保护而制备通式(XI)的苯并咪唑。
路线H
Figure A20058001874600362
根据M.-O.Contour-Galcéra，L.Poitout，C.Moinet，B.Morgan，T.Gordon，P.Roubert，和C.Thurieau in Bioorg.Med.Chem.Lett，2001，11，741-745，可根据路线I制备(XII)型的咪唑。将酸性结构单元(II)与溴乙酰片段缩合可获得酮酯，将该酮酯用乙酸铵处理得到具有所需取代形式的被保护的咪唑。随后的脱保护可提供(XII)型的结构单元。
路线I
Figure A20058001874600371
可从市售的氨基醇和(II)型的氨基酸开始制备通式(XIII)的噁唑(路线J)。在酰胺偶联步骤之后，可用多种试剂脱水，例如A.J.Phillips，Y.Uto，P.Wipf，M.J.Reno，和D.R.Williams in Org.Lett.2000，2，8，116 -1168中所报道的Burgess试剂、DAST或Deoxofluor。为得到最后的噁唑，可用DDQ或过氧化镍(NiO2)进行氧化，过氧化镍是D.L.Evans，D.K.Minster，U.Jordis，S.M.Hecht，A.L.Mazzu，Jr.，和A.I.Meyersin in J.Org.Chem，1979，44，4，49 7-501和F.W.Eastwood，P.Perlmutter，Q.Yang in J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1997，35-42中所公开的一种氧化剂。最后，使中间产物脱保护可得到(XIII)型的噁唑。
路线J
Figure A20058001874600372
如路线K所述，可从(III)型的腈开始制备(XIV)型的N-取代1，2，4-三唑。在将醇钠盐加成到腈(III)后，可接着与肼和三乙基原甲酸酯反应完成环缩合形成三唑环，该反应方法报道于H.J.Wadsworth，S.M.Jenkins，B.S.Orlek，F.Cassidy，M.S.G.Clark，F.Brown，G.J.Riley，D.Graves，J.Hawkins和C.B.Naylor in J.Med.Chem.1992，35，1280-1290。最后，使中间产物脱保护可得到所需的三唑(XIV)。
路线K
可以根据C.W.Torn_e，C.Christiansen和M.Meldal in J.Org.Chem.2002，67，3057-3064或V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin和K.B.Sharpless in Angew.Chem.2002，114，2708-2711的方法，用路线L所示的偶极环加成反应制备(XV)型的N-取代1，2，3-三唑。从(IV)型的醛开始，可以经过D.S.Garvey，et al.inJ.Med.Chem.1994，37，1055-1059中所示例的Corey-Fuchs反应顺序，或通过加入G.J.Roth，et al.in Synthesis，2004，1，59-62中报道的Seyferth-Gilbert磷酸酯试剂而制备炔类中间体。通过Q.liu和Y.Tor in Org.Lett.2003，5，14，2571-2572中公开的重氮转移反应制得叠氮化物，将上述中间体与新制得的叠氮化物反应可得到N-取代1，2，3-三唑。在最后的脱保护步骤后可获得所需的(XV)型结构单元。
路线L
Figure A20058001874600391
可以根据T.Eicher，S.Hauptmann，杂环化学，Ed.Wiley-VCH，Weinheim，2003或其中引用的文献制备其他杂环化合物。
可以通过亲核取代反应从市售的醇(V)制备(XVI)型的结构单元。因此醇官能团必须被转化为合适的离去基团，例如卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基，它们可在碱性反应条件下被亲核杂环所取代。例如N-未取代吡咯烷、哌啶、哌嗪、咪唑、吡唑、三唑都可用于该反应。该反应的实例可见于Chem.Pharm.Bull.1974，22，1490、美国专利No.3，929，765和WO 99/19297。最后的脱保护可获得所需的结构单元(XVI)。
路线M
Figure A20058001874600392
下式(XVII)的对映异构纯的β氨基酸可以商购、在文献中已知或使用已经在例如Cole，Tetrahedron 1994，32，9517，Juaristi etal.，Aldrichimica Acta 1994，27，3或Juaristi，Enantioselective Synthesis of β-amino Acids，Ed.Wiley-VCH，纽约，1997中公开或综述的方法中的一种方便地合成。
具体而言，3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸可用以下文献报道的多种方法合成：专利申请WO 2004069162、WO 2004064778、WO2004037169、WO 2004032836以及文章J.Am.Chem.Soc.2004，126，3048和J.Am.Chem.Soc.2004，126，9918。
下式(XVIII)的对映异构纯的β氨基醛可以商购，或由本领域技术人员使用合适的取代酸为起始原料合成，
Figure A20058001874600402
上述合成的方法例如通过用氢化二异丁基铝直接还原，或通过形成Weinreb酰胺并进一步用氢化铝锂还原，如路线N所示。
路线N
Figure A20058001874600403
除非另外说明，否则所有的非水反应均在氩气环境下进行，并使用市售溶剂。使用带有Merck硅胶60(230-400目)的快速柱色谱或使用带有Reprosil-Pur ODS 3、5μm、20×125mm柱和Shimadzu LC8A泵以及SPD-10Avp UV/Vis二极管阵列检测器的反相制备HPLC对化合物进行纯化。使用CDCl3或d6-二甲亚砜为溶剂，在Varian VXR-S(对于1H-NMR为300MHz)上记录1H-NMR谱；以ppm为单位记录相对于四甲基硅烷的化学位移。使用Reprosil-Pur ODS 3、5μm、1×60mm柱进行分析性LC/MS，用线性梯度的5％至95％乙腈水溶液(0.1％TFA或甲酸)以250μl/min的流速洗脱，以分钟为单位给出保留时间。方法如下：(I)用LC10Advp-Pump(Shimadzu)以及SPD-M10Avp UV/Vis二极管阵列检测器及QP2010 MS检测器在ESI+模式下跑柱，在214、254和275nm处进行UV检测，线性梯度、5分钟；(II)与上述条件相同，线性梯度、10分钟。还使用Waters公司的XTerra MS C18、3.5μm、2.1×100mm柱进行分析性LC/MS，用(III)1％至30％的乙腈、水(0.1％甲酸)混合液或(IV)10％至60％的乙腈、水(0.1％甲酸)混合液，以400μl/min的流速进行15分钟线性梯度洗脱，以分钟为单位给出保留时间。
制备本发明化合物的通用方法
通常，可用下述方法制备具有(I)结构的化合物，其中的变量具有前文所述的定义：
Figure A20058001874600411
(a)标准的肽偶联反应。例如，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)与1-羟基苯并三唑(HOBt)和碱(三乙胺或二异丙基乙胺)混合，或以二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂并在碱的存在下，与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)混合。路线O示出了使用根据路线C至M形成的胺合成本发明实施方案的化合物的方法。
路线O
Figure A20058001874600421
保护基团的去除可使用Protective Groups in OrganicSynthesis 3rd ed.，Ed.Wiley-VCH，纽约；1999中描述的方法，例如对于9-芴基甲氧羰基的情况可使用溶于二氯甲烷的二甲胺，或者对于叔丁氧羰基的情况可使用酸性条件(例如溶于二氯甲烷的三氟乙酸或溶于二噁烷的盐酸)。
(b)适合的酰胺的还原(例如用溶于四氢呋喃的氢化铝锂)。路线P示出了使用根据路线O形成的酰胺合成本发明实施方案的化合物的方法。
路线P
Figure A20058001874600422
(c)用还原氨基化反应还原由适当取代的醛和胺形成的亚胺(例如在酸性介质中与溶于二氯甲烷、甲醇或乙醇的三乙氧基硼氢化物盐或硼氢化钠反应)。路线Q示出了将通过使合适的胺(例如根据路线C至M制备)和式(XVIII)的醛或酮反应得到亚胺还原的方法。
路线Q
Figure A20058001874600423
(d)在例如四氢呋喃的质子惰性溶剂中、在四异丙氧基钛存在下，与烷基卤化镁进行Kulnikovic反应。路线R示出了用Kulnikovic反应与根据路线O制备的酰胺反应的方法。
路线R
Figure A20058001874600424
对于中间体或终产物的纯化，硅胶上的快速色谱适用于游离胺的情况，而使用制备HPLC可使相应的三氟乙酸或甲酸盐分离。
然而，可通过其他方法制备化合物，下面所建议的起始原料和方法仅仅是示例性的，而不应被理解为对本发明范围的限制。
实施例
提供下述实施例是为了更完整的理解本发明。这些实施例仅仅是说明性的，而不应被解释为对本发明的任何限制。
制备
实施例1
Figure A20058001874600431
步骤1
Figure A20058001874600432
N-羟基苯甲脒
将10.3g(0.10mol，1.00当量)的苯基氰溶于40mL甲醇，加入20.7g(0.15mol，1.50当量)的粉末状碳酸钾，并连续少量地加入溶于120mL甲醇中的13.9g(0.20mol，2.00当量)羟胺盐酸盐。将反应混合物回流5h，然后蒸干溶剂并将残留物用1∶4的水和氯仿混合液处理。分离有机层并用水洗两次，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。将残留物在乙醚/己烷中重结晶以得到所需产物。
熔点：77℃-79℃。
步骤2和3
Figure A20058001874600441
2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将5.75g(42.2mmol，1.00当量)N-羟基苯甲脒、10.0g(46.5mmol，1.10当量)(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯溶于60mL二氯甲烷中，向溶液中加入6.44g(51.0mmol，1.20当量)1，3-二异丙基碳化二亚胺并将该混合物在室温下搅拌。12小时后将混合物减压蒸干，将残留物溶于60mL吡啶中并回流10h。然后蒸干吡啶并将残留物用2∶1的二氯甲烷和水处理。用二氯甲烷萃取水相，合并有机层并用3％盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。将残留物上柱色谱(硅胶，洗脱液：60∶40的环己烷∶乙酸乙酯)以得到题述化合物。
步骤4
Figure A20058001874600442
3-苯基-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐
将步骤3的中间产物溶于40mL乙醇并冷却至0℃。然后加入40mL被氯化氢气体饱和的乙醚，使反应混合物升至室温。以TLC(硅胶，洗脱液：4∶1的二氯乙烷和乙醇)监测原料的转化，转化完全后蒸干溶剂。将残留物用乙醚处理(take up)并过滤沉淀，用乙醚洗涤沉淀并减压干燥以得到题述化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.65-2.15(m，4H，2×CH2)，3.64(m，2H，CH2)，5.2(m，1H，CH)，7.4-7.55(m，3H，芳基H)，8.04(m，2H，芳基H)，10.24(s，1H，NH)，11.18(s，1H，NH)。
步骤5
Figure A20058001874600451
(R)-{1-(2-氟-苯甲基)-3-氧代-3-[2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑 -5-基)-(S)-吡咯烷-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将125mg(0.42mmol，1.00当量)(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸和71.4mg(0.44mmol，1.05当量)1，1，-羰基二咪唑的混合物溶于5.00mL的1，2-二氯乙烷并搅拌2小时。将106mg(0.42mmol，1.05当量)3-苯基-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐(步骤4)和(0.46mmol，1.10当量)N，N-二异丙基乙胺分别加入到4.00mL的1，2-二氯甲烷中并搅拌。15分钟后用注射器将胺溶液加入到活化的酸混合物中并在室温持续搅拌过夜。然后将反应混合物加热回流两天。蒸干溶剂并用1∶1的二氯甲烷和水的混合物处理残留物。用二氯甲烷萃取水层，合并有机层并依次用5％柠檬酸溶液、10％碳酸钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。用硅胶上的制备薄层色谱纯化得到题述化合物。
步骤6
Figure A20058001874600452
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-[(S)-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑 -5-基)-吡咯烷-1-基]-1-丁酮盐酸盐
将步骤5的中间产物在0℃下溶于预先被氯化氢气体饱和的15mL1，4-二噁烷中。使反应混合物在反应过程中升至室温，并一直搅拌直至以TLC分析监测表明转化完全。蒸干溶剂得到固体残留物，将残留物用乙醚和己烷混合物处理。过滤沉淀的最终化合物，用己烷洗涤沉淀并减压干燥。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.0-3.1(m，8H，4×CH2)，3.40-4.00(m，3H，CH和CH2)，5.42(m，1H，CH)，7.1(m，2H，芳基H)，7.24(m，1H，芳基H)，7.4(m，1H，芳基H)，7.45(m，3H，芳基H)，8.0(m，2H，芳基H)，8.65(m，3H，NH)。
使用这一通用方法制备了下述的噁二唑衍生物：
实施例2
Figure A20058001874600461
步骤1-4
Figure A20058001874600462
3-(3-氯-苯基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐
该题述化合物按照实施例1的步骤1-4的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.21(m，2H，CH2)，2.4(m，1H，CH)，2.7(m，1H，CH)，3.6-3.8(m，2H，CH)，5.2(m，1H，CH)，7.41(dd，1H，芳基H)，7.51(ddd，1H，芳基H)，7.94(ddd，1H，芳基H)，8.04(dd，1H，芳基H)，10.2-11.2(s，2H，NH)。
步骤5和6
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(3-氯-苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)- 吡咯烷-1-基)-4-(2-氟-苯基)-1-丁酮盐酸盐
该题述化合物按照实施例1的步骤5和6的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.2-3.21(m，4H，2×CH2)，3.5(m，2H，CH2)，3.92(m，1H，CH)，5.1(m，1H，CH)，7.0-7.5(m，6H，芳基H)，7.9(m，1H，芳基H)，8.0(dd，1H，芳基H)，8.7(m，3H，NH3)。
实施例3
Figure A20058001874600471
步骤1-4
3-(3-氟-苯基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐
该题述化合物按照实施例1的步骤1-4的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.17-2.32(m，2H，CH2)，2.45-2.60(m，2H，CH2)，3.64-3.75(m，2H，CH2)，5.2(m，1H，CH)，7.20(m，1H，芳基H)，7.43(m，1H，芳基H)，7.76(m，1H，芳基H)，7.86(m，1H，芳基H)，10.4-11.2(s，2H，NH2)。
步骤5和6
Figure A20058001874600481
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(3-氟-苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)- 吡咯烷-1-基}-4-(2-氟-苯基)-1-丁酮盐酸盐
该题述化合物按照实施例1的步骤5和6的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.0-3.58(m，8H，4×CH2)，3.68(m，1H，CH)，3.75(m，2H，CH2)，5.3(m，1H，CH)，7.10-7.39(m，4H，芳基H)，7.46(m，1H，芳基H)，7.6(m，1H，芳基H)，7.70(m，1H，芳基H)，7.85(m，1H，芳基H)，8.15(m，3H，NH3)。
实施例4
Figure A20058001874600482
步骤1-4
Figure A20058001874600483
3-(4-甲磺酰基-苯基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑盐 酸盐
该题述化合物按照实施例1的步骤1-4的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.10-2.65(m，4H，2×CH2)，3.23(s，3H，CH3)，3.46(m，2H，CH2)，5.2(m，1H，CH)，8.15-8.3(m，4H芳基H)，10.3(s，2H，NH).
步骤5和6
Figure A20058001874600491
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-{(S)-2-[3-(4-甲磺酰基-苯 基)[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-1-丁酮盐酸盐
该题述化合物按照实施例1的步骤5和6的方法制备。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.35-1.9(m，4H，2×CH2)，2.6-3.15(m，4H，2×CH2)，3.28(s，3H，CH3)，3.6(m，1H，CH)，3.7(m，2H，CH2)，5.3(m，1H，CH)，7.1-7.4(m，4H，芳基H)，8.08-8.25(m，4H，芳基H)，8.4(m，3H，NH3).
实施例5
步骤1-4
(S)-2-(5-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶盐酸盐
该题述化合物按照实施例1的步骤1-4的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.21(m，2H，CH2)，2.44(m，1H，CH)，2.62(m，1H，CH)，3.48(m，2H，CH2)，5.22(m，1H，CH)，7.6(ddd，1H，py-H)，8.02(ddd，1H，py-H)，8.16(ddd，1H，py-H)，8.78(dd，1H，py-H)，9.8-11.0(s，2H，NH2).
步骤5-6
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-[(S)-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4] 噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-丁酮
该题述化合物按照实施例1的步骤5和6的方法制备。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.68(m，2H，NH2)，2.38-2.57(m，4H，2×CH2)，2.77-2.83(m，4H，2×CH2)，3.48(m，2H，CH2)，3.77(m，1H，CH)，5.21(m，1H，CH)，7.03-7.28(m，4H，芳基H)，7.42(m，1H，py-H)，7.82(m，1H，py-H)，8.12(dd，1H，py-H)，8.78(dd，1H，py-H).
实施例6
步骤1
Figure A20058001874600503
(R)-(1-(3-氯-苯基)-3-{(S)-2-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将25.0mg(79.7mmol，1.00当量)的(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氯-苯基)-丁酸和21.5mg(79.7mmol，1.00当量)的3-(3-氟-苯基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐(根据实施例3的步骤1-4制备)溶于2.00mL二甲基甲酰胺。然后在室温下向反应混合物中加入16.1mg(120mmol，1.50当量)1-羟基苯并三唑、55.0μL(39.9mg，394mmol，3.30当量)三乙胺和22.9mg(120mmol，1.50当量)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。在所得溶液在室温下搅拌12h之后将混合物倒入盐水中并用水稀释。将水相混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂并用快速色谱(硅胶，洗脱液：1∶1的环己烷∶乙酸乙酯)纯化题述化合物。
LC/MS(I)：rt 3.60；m/z 529[M+H]+，470[M-tBu]+，429[M-Boc]+。
步骤2
Figure A20058001874600511
(R)-3-氨基-4-(3-氯-苯基)-1-{(S)-2-[3-(3-氟-苯 基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-丁酮三氟乙酸盐
将步骤1得到的化合物溶于1.00mL二氯甲烷中并冷却至0℃。然后加入0.50mL三氟乙酸并使反应混合物升至室温。1小时后除去溶剂并用制备HPLC纯化粗产物以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.46；m/z 429[M+H]+，+492[M+Na+MeCN]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.10(m，2H，CH2)，2.35-2.38(m，1H，CH)，2.65(m，2H，CH2)，2.85-2.96(m，2H，CH2)，3.54(m，1H，CH)，3.69(m，2H，CH2)，5.27(m，1H，CH)，7.1-7.5(m，5H，芳基H)，7.55-7.89(m，3H，芳基H)，7.91(s，3H，NH3).
实施例7
Figure A20058001874600512
步骤1
Figure A20058001874600521
3，5-二氟-N-羟基苯甲脒
将100mg(0.72mmol，1.00当量)3，5-二氟苯腈溶于4.00mL甲醇中，向其中加入149mg(1.08mmol，1.50当量)碳酸钾，然后加入99.9mg(1.44mmol，2.00当量)羟胺盐酸盐。将反应混合物回流12小时，过滤并蒸干溶剂。用快速色谱(硅胶，洗脱液：3∶2的环己烷∶乙酸乙酯)纯化粗产物以得到题述化合物。
步骤2和3
Figure A20058001874600522
(S)-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯
将109mg(0.63mmol，1.00当量)3，5-二氟-N-羟基苯甲脒(步骤1)和150mg(0.70mmol，1.10当量)的(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯溶于4mL二氯甲烷和0.5mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。然后向反应混合物中加入98.9mg(0.73mmol，1.20当量)1-羟基苯并三唑和115μL(92.4mg，0.73mmol，1.20当量)N，N’-二异丙基碳化二亚胺。在室温下搅拌12h之后将反应混合物倒入盐水中，再用水稀释。将水相混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸干溶剂并用快速色谱(硅胶，洗脱液：1∶1的环己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物。将203mg(0.55mmol)O-酰基偕胺肟溶于4.00mL吡啶中，将溶液加热回流12h。然后减压除去吡啶，将残留物用快速色谱(硅胶，洗脱液：4∶1的环己烷∶乙酸乙酯)纯化得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 3.34，λmax＝234nm(s)，277nm(w).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.19-1.39(d，9H，3×CH3)，1.94-2.04(m，3H，CH和CH2)，2.38-2.40(m，1H，CH)，3.23-3.56(m，2H，CH2)，5.10(m，1H，CH)，7.48(m，1H，芳基-H)，7.59(m，2H，芳基-H).
步骤4
Figure A20058001874600531
3-(3，5-二氟-苯基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑三氟乙 酸盐
将46.0mg(131μmol，1.00当量)的步骤3所得化合物溶于1.00mL的二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃并加入0.50mL三氟乙酸。使反应混合物升至室温，1小时后蒸干溶剂以获得粗产物，将粗产物减压干燥，不进行进一步纯化而用于步骤5。
LC/MS(I)：rt 1.85；m/z 252[M+H]+，293[M+H+MeCN]+。
步骤5
(R)-[3-{(S)-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]- 吡咯烷-1-基}-1-(2-氟-苯甲基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将14.9mg(110mmol，1.50当量)1-羟基苯并三唑、36.9μL(26.8mg，264μmol，3.60当量)三乙胺和21.1mg(110μmol，1.50当量)1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐加入到含有21.8mg(73.4mmol，1.00当量)的(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸的1.00mL N，N-二甲基甲酰胺的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌15min，然后向其中加入26.8mg(73.4mmol，1.00当量)步骤4的粗制脱保护吡咯烷化合物在1.00mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。将所得溶液搅拌12h后倒入盐水中并用水稀释。将水相混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸干溶剂并用快速色谱(硅胶，洗脱液：3∶2的环己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 3.4 8；m/z 431[M+H-Boc]+。
步骤6
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5- 基)-吡咯烷-1-基}-4-(2-氟-苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐
将42.0mg(79.2μmol，1.00当量)的步骤5所得化合物溶于1.00mL二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃并加入0.50mL三氟乙酸。使反应混合物升至室温，30min后蒸干溶剂得到粗的题述化合物，然后用制备HPLC纯化。
LC/MS(I)：rt 2.58；m/z 453[M+Na]+，472[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.08(m，3H，CH和CH2)，2.35(m，1H，CH)，2.64(m，2H，CH2)，2.97(m，2H，CH2)，3.50(m，1H，CH)，3.60-3.75(m，2H，CH2)，5.26(m，1H，CH)，7.10-7.17(m，2H，芳基-H).7.2-7.35(m，2H，芳基-H)，7.4-7.6(m，3H，芳基-H)，7.8-8.1(s，3H，NH3).
实施例8
Figure A20058001874600551
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5- 基)-吡咯烷-1-基}-4-(2-氟-苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐
用2，4-二氟-苯腈为起始原料，根据实施例7的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.49；m/z 453[M+Na]+，472[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.96(m，3H，CH和CH2)，2.35(m，1H，CH)，2.65(m，2H，CH2)，2.97(m，2H，CH2)，3.51(m，1H，CH)，3.67(m，2H，CH2)，5.27(m，1H，CH)，7.09-7.23(m，2H，芳基-H)，7.27-7.32(m，3H，芳基-H)，7.45(m，1H，芳基-H)，7.89-8.03(m，4H，NH3，芳基-H)
实施例9
Figure A20058001874600552
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑 -5-基)-吡咯烷-1-基}-4-(2-氟-苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐
用3-甲磺酰基-苯腈为起始原料，根据实施例7的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.31；m/z 473[M+H]+，495[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.09(m，3H，CH和CH2)，2.35(m，1H，CH)，2.66(m，2H，CH2)，2.96(m，2H，CH2)，3.26(s，3H，CH3)，3.52(m，1H，CH)，3.67(m，2H，CH2)，5.27(m，1H，CH)，7.14(m，2H，芳基-H)，7.30(m，2H，芳基-H)，7.81(dd，1H，芳基-H)，7.9-8.0(s，3H，NH3)，8.11(d，1H，芳基-H)，8.24(d，1H，芳基-H)，8.37(s，1H，芳基-H).
实施例10
Figure A20058001874600561
N-[4-(5-{(S)-1-[(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酰]-吡咯烷 -2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-甲磺酰胺三氟乙酸盐
用N-(4-氰基-苯基)-甲磺酰胺为起始原料，根据实施例7的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.15；m/z 488[M+H]+，529[M+MeCN]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.06(m，2H，CH和CH2)，2.34(m，1H，CH)，2.64(m，2H，CH2)，2.94-2.99(m，2H，CH2)，3.06(s，3H，CH3)，3.48-3.64(m，3H，CH和CH2)，5.22(m，1H，CH)，7.09-7.16(m，2H，芳基-H)，7.28-7.34(m，4H，芳基-H)，7.84-7.94(m，4H，NH2，和2×芳基-H)，10.1(s，1H，NH).
实施例11
Figure A20058001874600562
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯 烷-1-基}-4-(2-氟-苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐
用环丙基腈为起始原料，根据实施例7的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(I)：rt2，12；m/z 359[M+H]+，400[M+MeCN]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(m，2H，c-丙基-CH2)，1.02(m，2H，c-丙基-CH2)，1.95.2.04(m，4H，2×CH和CH2)，2.27(m，1H，CH)，2.62(m，2H，CH2)，2.94(m，2H，CH2)，3.45(m，1H，CH)，3.66(m，2H，CH2)，5.10(m，1H，CH)，7.15(m，2H，芳基-H)，7.31(m，2H，芳基-H)，7.94(s，3H，NH3).
实施例12
Figure A20058001874600571
步骤1
Figure A20058001874600572
N-羟基-2，2-二甲基-丙脒
将26.6mL(0.24mol，1.00当量)三甲基乙腈溶于500mL甲醇中，加入50.0g(0.36mol，1.50当量)碳酸钾，再加入33.0g(0.48mol，2.00当量)羟胺盐酸盐。将反应混合物回流4小时，过滤并蒸干溶剂。将粗产物溶于甲醇并通过过滤使其与无机盐分离。将滤液再次蒸干，所得粗产物(12.5g，45％)不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：rt 0.68；m/z 117[M+H]+，158[M+H+MeCN]+
步骤2和3
Figure A20058001874600573
(S)-2-(3-叔丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯
将3.00g(25.8mmol，1.00当量)的N-羟基-2，2-二甲基-丙脒(步骤1)和5.55g(25.8mol，1.10当量)的(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯溶于50mL二氯甲烷的混合物中。然后向反应混合物中加入3.9mg(31.0mmol，1.20当量)的N，N’-二异丙基碳化二亚胺。在室温下搅拌6h之后将反应混合物蒸干。将粗制O-酰基偕胺肟溶于100mL吡啶中，将溶液加热回流过夜(12h)。然后减压除去吡啶，将残留物用快速色谱(硅胶，洗脱液：4∶1的环己烷∶乙酸乙酯)纯化得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt4.38；m/z 237，241，281，296。
步骤4
Figure A20058001874600581
3-叔丁基-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑三氟乙酸盐
将4.08g(13.8mmol，1.00当量)的(S)-2-(3-叔丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤3)溶于20.0mL的二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃并加入6.00mL三氟乙酸。使反应混合物升至室温，2小时后蒸干溶剂以获得题述化合物粗产物，将粗产物减压干燥，不进行进一步纯化而用于步骤5。
LC/MS(I)：rt 1.68；m/z 196[M+H]+，237[M+H+MeCN]+。
步骤5
Figure A20058001874600582
[(R)-3-[(S)-2-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1- 基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苯甲基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将655mg(4.85mmol，1.50当量)1-羟基苯并三唑、1.16mL(8.41mmol，2.60当量)三乙胺和930mg(4.85mmol，1.50当量)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐加入到含有1.08g(3.23mmol，1.00当量)的(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸的30mL N，N-二甲基甲酰胺的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后在0℃下向其中加入溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺的1.00g(3.23mmol，1.00当量)步骤4得到的3-叔丁基-5-(S)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑三氟乙酸盐。将所得溶液搅拌12h后倒入盐水中并用水稀释。将水相混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸干溶剂并用快速色谱(硅胶，洗脱液：70∶30的环己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到737mg(45％)纯的题述化合物。
LC/MS(I)：rt 4.76；m/z 411[M+H-Boc]+，511[M+H]+，533[M+Na]+，574[M+ACN+Na]+。
步骤6
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯 烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
将737mg(1.44mmol，1.00当量)的步骤5所得的[(R)-3-[(S)-2-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苯甲基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯溶于3.00mL二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃并加入0.90mL三氟乙酸。使反应混合物升至室温，1h后蒸干溶剂得到题述化合物粗产物，并用制备LC/MS以甲酸为共洗脱液纯化。
LC/MS(I)：rt 4.38；m/z 411[M+H]+，452[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.26(s，9H，CH3)，1.95-2.04(m，3H，CH，CH2)，2.28-2.33(m，1H，CH)，2.63-2.78(m，2H，CH2)，2.89(d，2H，CH2)，3.45-3.52(m，2H，CH2)，3.65-3.68(m，2H，CH2)，5.16-5.46(m，1H，CH)，7.47-7.59(m，2H，芳基-H).
实施例13
Figure A20058001874600601
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯 烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤1中使用环丙基腈，根据实施例12的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 6.38；m/z 395[M+H]+，436[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.62-0.89(m，2H，CH2)，0.96-1.09(m，2H，CH2)，1.85-2.07(m，5H，CH，2×CH2)，2.23-2.30(m，1H，CH)，2.72-2.76(m，3H，CH，CH2)，3.40-3.64(m，3H，CH，CH2)，5.06-5.34(m，1H，CH)，7.39-7.42(m，2H，芳基-H)，8.16(s，1H，HCOOH).
实施例14
Figure A20058001874600602
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-环丙基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)- 吡咯烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤1中使用环丙基乙腈，根据实施例12的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 7.85；m/z 409[M+H]+，450[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0，16-0.17(m，2H，CH2)，0.43-0.45(m，2H，CH2)，0.97-1.00(m，1H，CH)，1.91-1.99(m，3H，CH，CH2)，2.28-2.31(m，2H，CH2)，2.56-2.61(m，3H，CH，CH2)，2.81-2.83(m，2H，CH2)，3.49-3.64(m，3H，CH，CH2)，5.14-5.45(m，1H，CH)，7.43-7.55(m，2H，芳基-H)，8.14(s，1H，HCOOH).
实施例15
Figure A20058001874600611
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-环丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯 烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤1中使用环丁基腈，根据实施例12的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 4.79；m/z 409[M+H]+，450[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.09(m，5H，CH，2×CH2)，2.21-2.27(m，5H，CH，2×CH2)，2.74-2.76(m，2H，CH2)，3.32-3.66(m，7H，CH，3×CH2)，5.15-5.44(m，1H，CH)，7.43-7.51(m，2H，芳基-H)，8.18(s，1H，HCOOH).
实施例16
Figure A20058001874600612
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-吗啉-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)- 吡咯烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤1中使用吗啉-4-腈，根据实施例12的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 7.21；m/z 440[M+H]+，462[M+Na]+，481[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.92-2.02(m，3H，CH，CH2)，2.22-2.25(m，2H，CH2)，2.54-2.58(m，2H，CH2)，2.81-2.83(m，2H，CH2)，3.23-3.63(m，11H，CH，5×CH2)，5.00-5.31(m，1H，CH)，7.43-7.56(m，2H，芳基-H)，8.13(s，1H，HCOOH).
实施例17
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-吡咯烷-1-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)- 吡咯烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤1中使用吡咯烷-4-腈，根据实施例12的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 7.21；m/z 424[M+H]+，465[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.01(m，4H，2×CH，CH2)，2.24-2.29(m，1H，CH)，2.75-2.80(m，3H，CH，CH2)，3.24-3.65(m，11H，CH，5×CH2)，5.01-5.31(m，1H，CH)，7.42-7.54(m，2H，芳基-H)，8.19(s，1H，HCOOH).
实施例18
Figure A20058001874600622
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡 咯烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤1中使用吡啶-2-腈，根据实施例1 2的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 3.37；m/z 432[M+H]+，454[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.89-2.12(m，3H，CH，CH2)，2.15-2.56(m，2H，CH2)，2.75-2.81(m，3H，CH，CH2)，3.44-3.70(m，3H，CH，CH2)，5.24-5.53(m，1H，CH)，7.35-7.44(m，2H，py-H)，7.52-7.60(m，1H，芳基-H)，7.94-8.01(m，2H，py-H)，8.12(s，1H，HCOOH)，8.67-8.69(m，1H，py-H).
实施例19
Figure A20058001874600631
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤1中使用3，5-二氟-吡啶-2-腈，根据实施例12的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 4.36；m/z 468[M+H]+，490[M+Na]+，509[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.05-2.08(m，3H，CH，CH2)，2.31-2.38(m，2H，CH2)，2.47-2.83(m，2H，CH2)，2.81-2.83(m，2H，CH2)，3.41-3.74(m，2H，CH2)，5.27-5.60(m，1H，CH)，7.42-7.53(m，2H，芳基-H)，8.13(s，1H，HCOOH)，8.19-8.24(m，1H，py-H)，8.70-8.75(m，1H，py-H).
实施例20
Figure A20058001874600632
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-吡嗪-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡 咯烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤1中使用吡嗪-2-腈，根据实施例12的步骤1-6可制备题述化合物.
LC/MS(III)：rt 5.82；m/z 433[M+H]+，455 [M+Na]+.
实施例21
Figure A20058001874600641
(R)-3-氨基-1-[9S)-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡 咯烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮
在步骤1中使用嘧啶-2-腈，根据实施例12的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 5.74；m/z 433[M+H]+，455[M+Na]+.
实施例22
Figure A20058001874600642
步骤1-3
Figure A20058001874600643
(S)-2-[3-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5- 基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在步骤1中使用1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-腈，根据实施例12的步骤1-3可制备题述化合物。
步骤4
Figure A20058001874600651
(S)-2-(3-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯
将264mg(0.57mmol，1.00当量)的(S)-2-[3-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于4mL的1，2-二氯乙烷中，加入68.0μL(0.63mmol，1.10当量)的氯甲酸1-氯乙酯。将反应混合物加热至70℃1小时，蒸干溶剂并用硅胶快速色谱(50∶50的环己烷∶乙酸乙酯)纯化中间产物。将氨基甲酸酯中间产物在4mL甲醇中加热回流1h。然后蒸干溶剂，粗产物不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：rt 1.79；m/z 239，218，295[M+H]+，313[M+Na]+，336[M+H+MeCN]+。
步骤5
Figure A20058001874600652
(S)-2-[3-(1-甲磺酰基-氢杂环丁烷-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5- 基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将20mg(0.07mmol，1.00当量)步骤4所得的(S)-2-(3-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于2mL二氯甲烷中，加入31.3μL(0.22mmol，3.30当量)三乙胺。将溶液冷却至0℃并加入11.6μL(0.15mmol，2.20当量)甲磺酰氯，并在0℃搅拌反应混合物2小时。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。用柱色谱(50∶50的环己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到题述化合物。
LC/MS(I)：15-9 5梯度rt 2.04；m/z 273[M-Boc]+，314，395，436。
步骤6-8
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3- 基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1- 丁酮甲酸盐
用步骤5所得的(S)-2-[3-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按实施例12的步骤4-6中所述的脱保护、肽偶联和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 6.39；m/z 488[M+H]+，510[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.06(m，3H，CH，CH2)，2.20-2.34(m，1H，CH)，2.52-2.59(m，2H，CH2)，2.80-2.85(m，2H，CH2)，3.02(d，3H，CH3)，3.45-3.69(m，3H，CH，CH2)，3.95-4.03(m，3H，CH，CH2)，4.18-4.25(m，2H，CH2)，5.17-5.45(m，1H，CH)，7.41-7.47(m，2H，芳基-H)，8.13(s，1H，HCOOH).
实施例23
Figure A20058001874600662
步骤1-4可按照实施例22的步骤1-4进行。
步骤5
Figure A20058001874600671
(S)-2-[3-(1-乙酰-氮杂环丁烷-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]- 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将73mg(0.25mmol，1.00当量)的(S)-2-(3-氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实施例22步骤4)溶于2mL二氯乙烷中。然后加入138μL(0.99mmol，4.00当量)三乙胺和35.3μL(0.50mmol，2.00当量)乙酰氯。在室温下搅拌混合物2小时。然后将溶液用饱和碳酸氢钠溶液、10％氯化铵水溶液和盐水洗涤并用硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。用硅胶快速色谱纯化粗产物，得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.25；m/z 281，322，359。
步骤6-8
Figure A20058001874600672
(R)-1-{(S)-2-[3-(1-乙酰-氮杂环丁烷-3-基)-[1，2，4]噁二唑 -5-基]-吡咯烷-1-基}-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
用步骤5所得的(S)-2-[3-(1-乙酰-氮杂环丁烷-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按实施例12的步骤4-6中所述的脱保护、肽偶联和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 5.42；m/z 452[M+H]+，474[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.73-1.79(t，3H，CH3)，1.96-2.08(m，3H，CH，CH2)，2.20-2.34(m，2H，CH2)，2.59-2.68(m，2H，CH2)，2.86-2.87(m，2H，CH2)，3.50-3.69(m，3H，CH，CH2)，3.87-3.99(m，2H，2×CH2)，4.17-4.21(m，2H，CH2)，4.47-4.48(m，1H，CH)，5.19-5.21(m，1H，CH)，7.46-7.58(m，2H，芳基-H)，8.14(s，1H，HCOOH).
实施例24
Figure A20058001874600681
步骤1
Figure A20058001874600682
3-羟基-2，2-二甲基丙腈
将2.06g(14.8mmol，1.00当量)的1-氰基-异丙烷羧酸乙酯溶于50mL甲醇中并冷却至0℃。然后连续少量地加入0.56g(14.8mmol，1.00当量)硼氢化钠，在室温下搅拌反应混合物3小时。然后用50mL饱和碳酸氢钠溶液结束反应并用20mL水处理。将混合物用乙醚萃取3次，合并有机层并用硫酸钠干燥，蒸干溶剂。粗产物不进行进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2
Figure A20058001874600683
3-甲氧基-2，2-二甲基-丙腈
将0.65g(6.56mmol，1.00当量)步骤1的粗制3-羟基-2，2-二甲基丙腈溶于10mL四氢呋喃中，并将其加入0.18g(7.54mmol，1.15当量)氢化钠在四氢呋喃中的搅拌混合物中。所得的混合物在室温下搅拌30分钟，然后滴加含有0.47mL(7.54mmol，1.15当量)碘甲烷的10mL四氢呋喃。将混合物连续搅拌过夜后用饱和碳酸氢钠溶液和水结束反应。将混合物用乙醚萃取3次，合并有机层并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干溶剂。粗产物不进行进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3-9
Figure A20058001874600691
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙 基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1- 丁酮甲酸盐
用步骤2所得的3-甲氧基-2，2-二甲基-丙腈，按实施例12的步骤1-6中所述的反应顺序可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 5.08；m/z 441[M+H]+，463[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.20-1.26(dd，6H，2×CH3)，1.90-2.02(m，3H，CH，CH2)，2.27-2.31(m，2H，CH2)，2.60-2.64(m，2H，CH2)，2.86-2.88(m，2H，CH2)，3.15-3.16(d，3H，CH3)，3.34-3，66(m，4H，2×CH2)，5.15-5.46(m，1H，CH)，7.46-7.58(m，2H，芳基-H)，8.12(s，1H，HCOOH).
实施例25
Figure A20058001874600692
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(1-甲氧基甲基-环丙基)-[1，2，4]噁 二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
根据实施例24，在步骤1中使用1-氰基-环丙烷羧酸乙酯可制备题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.34；m/z 439[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.05-1.15(m，4H，2×CH2)，1.88-2.01(m，3H，CH，CH2)，2.26-2.29(m，1H，CH)，2.55-2.61(m，2H，CH2)，2.80-2.81(m，2H，CH2)，3.21-3.24(d，3H，CH3)，3.49-3.61(m，5H，CH，2×CH2)，5.10-5.41(m，1H，CH)，7.43-7.55(m，2H，芳基-H)，8.15(s，1H，HCOOH).
实施例26
Figure A20058001874600701
步骤1
Figure A20058001874600702
1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
将500mg(3.25mmol)的1-三氟甲基-环丙烷羧酸溶于5mL乙腈中，加入631mg(3.89mmol)的CDI，在室温下搅拌反应混合物2小时。加入3mL氨水(30％)后将混合物搅拌过夜。然后加入20mL乙酸乙酯稀释反应混合物，用20mL盐水和20mL 1M盐酸洗涤有机层两次，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂以获得题述化合物。
步骤2
Figure A20058001874600703
N-羟基-1-三氟甲基-环丙烷甲脒
将70mg(0.46mmol)1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(步骤1)溶于1mL四氢呋喃，在环境温度下加入318μL(2.29mmol)三氟甲基甲酸酐。将混合物在60℃搅拌过夜，然后加入568mg(4.12mmol)碳酸钾、95mg(1.37mmol)羟胺和5mL甲醇。将混合物在65℃搅拌过夜，过滤并减压除去溶剂得到题述化合物，不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(II)：1-60梯度rt 1.06；m/z 169[M+H]+。
步骤3
Figure A20058001874600711
(S)-2-[3-(1-三氟甲基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯
将270mg(1.61mmol，1.00当量)的N-羟基-1-三氟甲基-环丙烷甲脒(步骤2)、369mg(1.93mmol，1.20当量)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和260mg(1.93mmol，1.20当量)1-羟基苯并三唑溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺。将415mg(1.93mmol，1.20当量)的(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯和249μL(1.93mmol，1.20当量)的N，N-二异丙基乙胺溶于5mL二氯甲烷中，将该溶液缓慢加入到前述甲脒反应混合物中。在环境温度下搅拌4小时后减压除去溶剂，将残留物溶于6mL吡啶。将反应混合物在120℃搅拌过夜。减压除去溶剂后加入20mL乙酸乙酯。将有机层用2×20mL 5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠萃取，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂以得到题述化合物。
步骤4
Figure A20058001874600712
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[3-(1-三氟甲基-环丙基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
将201mg(0.61mmol)的(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸、116mg(0.601mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、81.8mg(0.61mmol)1-羟基苯并三唑和168μL(1.21mmol)三乙胺稀释于2mL的N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度下搅拌30分钟。将140mg(0.40mmol)的2-[3-(1-三氟甲基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤3)溶于1mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸中，在环境温度下搅拌20分钟。将混合物用甲苯稀释并减压蒸干溶剂。将残留物溶于2mL的N，N-二甲基甲酰胺中并滴加到预活化的羧酸混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入20mL盐水并用5×20mL乙酸乙酯萃取水相。合并有机层并用2×10mL 5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将残留物用制备HPLC(以甲酸为共洗脱液)纯化以得到题述化合物。
LC/MS(II)：5-70梯度rt 5.16；m/z 463[M+H]+，504[M+H+MeCN]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.38-1.61(m，4H，2×CH2)，1.90-2.01(m，3H，CH，CH2)，2.25-2.44(m，2H，CH2)，2.65-2.74(m，2H，CH2)，3.21-3.65(m，4H，2×CH2)，5.13-5.46(m，1H，CH)，7.39-7.47(m，2H，芳基-H)，8.16(s，1H，HCOOH).
实施例27
Figure A20058001874600721
步骤1
Figure A20058001874600722
(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
将130mg(534mmol，1.00当量)的(S)-4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯溶于5mL二氯甲烷中，并将溶液冷却至-78℃。然后用注射器滴加394mL(2.138mmol，4.00当量)的deoxofluor。将反应物搅拌过夜，同时使温度升至室温。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸干。将粗产物用硅胶柱色谱(80∶20的环己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 3.80；m/z 207，251。
步骤2
(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯
将103mg(388μmol，1.00当量)的(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(步骤1)溶于3mL四氢呋喃和1mL甲醇的混合物中。向该溶液中加入溶于1mL水的179mg(854μmol，2.20当量)一水合氢氧化锂，所得的混合物在室温下搅拌14h。除去溶剂并将粗产物用水处理，用5％柠檬酸水溶液酸化。将该水溶液用二氯甲烷萃取三次，合并有机层并用硫酸钠干燥，蒸干溶剂以得到题述化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(d，9H，CH3)，2.36-2.42(m，1H，CH)，2.71-2.81(m，1H，CH)，3.63-3.75(m，1H，CH)，4.21-4.23(m，1H，CH).
步骤3-9
Figure A20058001874600732
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4，4- 二氟-吡咯烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤1中使用环丙烷腈，在步骤2中使用(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯，根据实施例12的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 7.89；m/z 431[M+H]+，472[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.80-0.89(m，2H，CH2)，1.00-1.11(m，2H，CH2)，2.06-2.12(m，1H，CH)，2.43-2.72(m，4H，2×CH2)，3.01-4.00(m，4H，2×CH2)，4.15-4.21(m，1H，CH)，5.40-5.81(m，1H，CH)，7.45-7.48(m，2H，芳基-H)，8.21(s，1H，HCOOH).
实施例28
Figure A20058001874600741
步骤1-4
Figure A20058001874600742
3-苯基-5-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐
按照实施例1所述的方法进行步骤1-4，只是其中用(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯替代(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.65(m，4H，2×CH2)，3.64(m，2H，CH2)，5.2(m，1H，CH)，7.4-7.55(m，3H，芳基-H)，8.06(m，2H，芳基-H)，10.25(s，1H，NH)，11.22(s，1H，NH).
步骤5-6
Figure A20058001874600743
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-[(R)-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑 -5-基)-吡咯烷-1-基]-1-丁酮盐酸盐
根据实施例1的步骤5和6制备题述化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.0-3.18(m，8H，4×CH2)，3.5(m，2H，CH2)，3.73(m，1H，CH)，5.18(m，1H，CH)，6.9-7.4(m，4H，芳基-H)，7.50-7.65(m，3H，芳基-H)，7.90-8.02(m，2H，芳基-H)，8.3(m，3H，NH3).
实施例29
Figure A20058001874600751
步骤1-4
Figure A20058001874600752
3-(3-氯-苯基)-5-(R)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐
按照实施例1所述的方法进行步骤1-4，只是其中用(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯替代(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.18(m，2H，CH2)，2.4(m，1H，CH)，2.58(m，1H，CH)，3.45(m，2H，CH2)，5.2(m，1H，CH)，7.6(dd，1H，芳基-H)，7.65(ddd，1H，芳基-H)，8.02(ddd，1H，芳基-H)，8.07(dd，1H，芳基-H)，10.3(s，2H，NH2).
步骤5-6
Figure A20058001874600753
(R)-3-氨基-1-{(R)-2-[3-(3-氯-苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基]- 吡咯烷-1-基}-4-(2-氟-苯基)-1-丁酮盐酸盐
根据实施例1的步骤5和6制备题述化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.2-3.21(m，8H，4×CH2)，3.5(m，2H，CH2)，3.95(m，1H，CH)，5.2(m，1H，CH)，6.8-7.5(m，6H，芳基-H)，7.9(m，1H，芳基-H)，8.1(dd，1H，芳基-H)，8.8(m，3H，NH3).
实施例30
Figure A20058001874600761
步骤1-4
Figure A20058001874600762
3-(3-氟-苯基)-5-(R)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑盐酸盐
按照实施例1所述的方法进行步骤1-4，只是其中用(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯替代(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.23(m，2H，CH2)，2.45-2.62(m，2H，CH2)，3.65(m，2H，CH2)，5.2(m，1H，CH)，7.21(m，1H，芳基-H)，7.43(m，1H，芳基-H)，7.75(m，1H，芳基-H).7.86(m，1H，芳基-H)，10.35(s，1H，NH)，11.2(s，1H，NH).
步骤5-6
Figure A20058001874600763
(R)-3-氨基-1-{(R)-2-[3-(3-氟-苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基]- 吡咯烷-1-基)-4-(2-氟-苯基)-1-丁酮盐酸盐
根据实施例1的步骤5和6制备题述化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.0-3.58(m，8H，4×CH2)，3.6(m，2H，CH2)，3.77(m，1H，CH)，5.17(m，1H，CH)，8.2(m，3H，NH3)，7.33-7.41(m，4H，芳基-H)，7.46(m，1H，芳基-H)，7.63(m，1H，芳基-H)，7.67(m，1H，芳基-H)，7.78(m，1H，芳基-H).
实施例31
Figure A20058001874600771
步骤1-4
Figure A20058001874600772
3-(4-甲磺酰基-苯基)-5-(R)-吡咯烷-2-基[1，2，4]噁二唑盐酸 盐
按照实施例1所述的方法进行步骤1-4，只是其中用(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯替代(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.10-2.65(m，4H，2×CH2).3.21(s，3H，CH3)，3.46(m，2H，CH2)，5.2(m，1H，CH)，8.15-8.3(m，4H，芳基-H)，10.0-11.0(s，2H，NH2).
步骤5和6
Figure A20058001874600773
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-{(R)-2-[3-(4-甲磺酰基-苯 基)[1，2，4]噁二唑-5-基]-咯烷烷-1-基}-1-丁酮盐酸盐
根据实施例1的步骤5和6制备题述化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.9-2.35(m，4H，2×CH2)，2.6-3.1(m，4H，2×CH2)，3.3(s，1H，CH3)，3.6(m，1H，CH)，3.7(m，2H。CH2)，5.2(m，1H，CH)，7.4-7.1(m，4H，芳基-H)，8.08-8.25(m，4H，芳基-H)，8.4(m，3H，NH3).
实施例32
Figure A20058001874600781
步骤1-4
Figure A20058001874600782
2-(5(R)-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶盐酸盐
按照实施例1所述的方法进行步骤1-4，只是其中用(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯替代(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.21(m，2H，CH2)，2.42(m，1H，CH)，2.6(m，1H，CH)，3.44(m，2H，CH2)，5.22(m，1H，CH)，7.6(ddd，1H，py-H)，8.02(ddd，1H，py-H)，8.16(ddd，1H，py-H)，8.78(dd，1H，py-H)，10.5(s，2H，NH2).
步骤5和6
Figure A20058001874600783
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-[(R)-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4] 噁二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-1-丁酮盐酸盐
根据实施例1的步骤5和6制备题述化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.0(m，2H，NH2)，1.9-2.8(m，8H，4×CH2)，3.6(m，2H，CH2)，3.8(m，1H，CH)，5.22(m，1H，CH)，6.9-7.4(m，4H，芳基-H)，7.6(m，1H，py-H)，7.82-8.2(m，2H，py-H)，8.8(dd，1H，py-H).
实施例33
Figure A20058001874600791
步骤1
Figure A20058001874600792
(S)-2-(N-羟基甲脒基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将10g(51.0mmol，1.00当量)的(S)-2-氰基-吡咯烷-1羧酸叔丁酯溶于250mL甲醇。然后加入10.6g(76.4mmol，1.50当量)碳酸钾，再加入7.08g(101mmol，2.00当量)羟胺盐酸盐。将反应混合物回流8小时。然后蒸干溶剂，并用水和二氯甲烷的混合物处理残留物。分离有机层并用5％柠檬酸溶液萃取三次，合并水相萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液处理溶液至碱性，然后用3∶1的氯仿和异丙醇混合液萃取三次。合并有机层并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干溶剂。偕胺肟产物可以无色固体的形式被分离。
LC/MS(I)：rt 1.52；m/z 230[M+H]+，271[M+MeCN]+。
步骤2
Figure A20058001874600793
(S)-2-[5-(1-三氟甲基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯
将8.10g(35.3mmol，1.00当量)的(S)-2-(N-羟基甲脒基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和5.99g(38.9mmol，1.10当量)的1-三氟甲基环丙烷-1-羧酸溶于350mL二氯甲烷，加入6.62mL(42.4mmol，1.20当量)的1，3二异丙基碳化二亚胺。将混合物在室温下搅拌3小时后蒸干溶剂。将残留物用350mL吡啶处理并回流8h。然后蒸干吡啶并将残留物过柱色谱(硅胶，洗脱液：50∶50的环己烷∶乙酸乙酯)以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 4.31；m/z 248[M+H]+，289[M+MeCN]+。
步骤3
Figure A20058001874600801
3-(S)-吡咯烷-2-基-5-(1-三氟甲基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑三 氟乙酸盐
将10.6g(31.8mmol，1.00当量)的(S)-2-[5-(1-三氟甲基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于100mL二氯甲烷中，并用冰浴将反应混合物冷却至0℃。然后加入50mL三氟乙酸并在室温下搅拌溶液2h。然后加入10mL甲苯，蒸干溶剂。粗产物不进行任何纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：rt 1.76；m/z 289，333，348[M+H]+。
步骤4
Figure A20058001874600802
((R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苯甲基)-3-{(S)-2-[5-(1-三氟甲 基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-氨基甲酸 叔丁酯
将10.6g(31.8mmol，1.00当量)的(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸溶于100mL的N，N-二甲基甲酰胺，然后依次加入11.8mL(79.5mmol，2.50当量)三乙胺、9.14g(47.7mmol，1.50当量)的1-羟基苯并三唑和9.14g(47.7mmol，1.50当量)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。所得溶液在室温下搅拌30min。然后加入步骤3的粗产物和11.8mL(79.5mmol，2.50当量)三乙胺在100mL二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌过夜(10h)后，将反应混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层并用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。产物可用柱色谱(硅胶，50∶50环己烷∶乙酸乙酯)进一步纯化。题述化合物可以无色固体的形式被分离。
LC/MS(I)：rt 4.61；m/z 463，507，563[M+H]+，585[M+Na]+。
步骤5
Figure A20058001874600811
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[5-(1-三氟甲基-环丙基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)1-丁酮盐酸盐
将15.5g(27.6mmol，1.00当量)的((R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苯甲基)-3-{(S)-2-[5-(1-三氟甲基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于200mL二噁烷中，并在0℃下加入盐酸在二噁烷中的4M溶液。搅拌反应混合物6h，同时使其升至室温。蒸干溶剂并将残留物真空干燥。最终产物以无色固体形式分离并用制备HPLC纯化。
LC/MS(III)：rt 8.36；m/z 463[M+H]+485[M+Na]+，504[M+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.65-1.81(m，4H，2×CH2)，1.83-2.01(m，4H，2×CH，CH2)，2.20-2.27(m，1H，CH)，2.76-2.80(m，2H，CH2)，3.40-3.62(m，4H，2×CH2)，5.08-5.25(m，1H，CH)，7.40-7.52(m，2H，芳基-H)，8.21(s，1H，HCOOH)
实施例34
Figure A20058001874600821
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(5-环丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡咯 烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤2中使用环丙烷羧酸，根据实施例33的步骤1-5可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 6.78；m/z 395[M+H]+，436[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.00-1.09(m，2H，CH2)，1.18-1.28(m，2H，CH2)，1.82-2.05(m，3H，CH，CH2)，2.16-2.33(m，2H，CH2)，2.42-2.77(m，3H，CH，CH2)，3.41-3.51(m，4H，2×CH2)，5.00-5.15(m，1H，CH)，7.45-7.51(m，2H，芳基-H)，8.19(s，1H，HCOOH).
实施例35
Figure A20058001874600822
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[5-氟-1-甲基-乙基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮
在步骤2中使用2-氟-2-甲基丙酸，根据实施例33所述方法的步骤1-5可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 7.16；m/z 415[M+H]+，437[M+Na]+，456[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.72-1.82(dd，6H，2×CH3)，1.82-2.00(m，2H，CH2)，2.21-226(m，2H，CH2)，2.70-2.78(m，2H，CH2)，2.85-2.87(m，2H，CH2)，3.47-3.63(m，3H，CH，CH2)，5.10-5.30(m，1H，CH)，7.48-7.52(m，2H，芳基-H)，8.13(s，1H，HCOOH).
实施例36
Figure A20058001874600831
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[ 5-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑 -3-基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤2中使用5-氟-吡啶-2-羧酸，根据实施例33所述方法的步骤1-5可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 7.93；m/z 450[M+H]+，491[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.94-2.16(m，4H，2×CH2)，2.24-2.40(m，2H，CH2)，2.57-2.79(m，2H，CH2)，2.85-2.87(m，2H，CH2)，3.37-3.66(m，3H，CH，CH2)，5.17-5.34(m，1H，CH)，7.42-7.54(m，2H，芳基-H)，7.97-8.05(m，1H，py-H)，8.12(s，1H，HCOOH)，8.24-8.32(m，1H，py-H)，8.81-8.86(m，1H，py-H).
实施例37
步骤1
Figure A20058001874600833
1-氟-环丙烷羧酸叔丁酯
将500mg(3.42mmol，1.00当量)的2-氟-丙烯酸叔丁酯溶于15mL二氯甲烷。将溶液冷却至-30℃，加入15mL(16.0mmol，4.80当量)含1.1M二乙基锌的甲苯溶液，再加入2.5mL(34.2mmol，10.0当量)氯碘甲烷。将反应混合物在-40至-25℃之间搅拌3h，再加热至10℃搅拌2h。向反应混合物中小心加入饱和氯化铵溶液。搅拌溶液5min，并用乙醚稀释。在萃取后将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，直至容器中的有机层还剩14mL。所得溶液不进行进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2
Figure A20058001874600841
1-氟-环丙烷羧酸
将2.50g(104.0mmol，30.0当量)氢氧化锂溶于20mL水中并加入到步骤1的溶液中，将反应混合物回流过夜(16h)。将反应混合物冷却至室温，用浓盐酸酸化至其pH＝1。将水层用乙醚萃取三次，用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发溶剂，直至容器中的有机层还剩14mL。所得溶液不进行任何纯化而用于下一步骤。
步骤3
Figure A20058001874600842
(S)-2-[5-(1-氟-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯
将430mg(1.87mmol，1.00当量)的(S)-2-(N-羟基甲脒基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(见实施例33，步骤1)溶于20mL二氯甲烷，加入14mL的1-氟环丙烷-1-羧酸溶液(步骤2)和600μL(3.74mmol，2当量)的N，N-二异丙基碳化二亚胺。将反应混合物在室温下搅拌，24h后蒸干溶剂。残留物用快速色谱(硅胶，洗脱液：1∶0至1∶1的二氯甲烷∶甲醇)纯化。将70mg(0.22mmol)O-酰基偕胺肟溶于5.00mL吡啶中，将溶液在117℃加热3h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干溶剂。所得粗产物不进行任何纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：rt 3.50；m/z 241，297[M+H]+，360。
步骤4
Figure A20058001874600851
3-(S)-吡咯烷-2-基-5-(1-氟-环丙基)-[1，2，4]噁二唑三氟乙酸 盐
将45mg(0.15mmol，1.00当量)的(S)-2-[5-(1-氟-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于2mL二氯甲烷，加入800μL三氟乙酸。在室温下搅拌反应混合物，2h后蒸干溶剂。然后加入1mL甲苯再蒸干溶剂。所得粗产物不进行任何纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：rt 1.42；m/z 197[M+H]+，238[M+MeCN]+。
步骤5
Figure A20058001874600852
((R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苯甲基)-3-{(S)-2-[5-(1-氟-环 丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将42mg(0.12mmol，1.00当量)的(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺，然后依次加入67μL(0.50mmol，4.00当量)二异丙基乙胺、25.7mg(0.19mmol，1.50当量)的1-羟基苯并三唑和36mg(0.19mmol，1.50当量)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。所得溶液在室温下搅拌5min。然后加入步骤4的粗产物在1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌过夜(18h)后，将反应混合物用乙醚稀释并用1M盐酸溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。产物用柱色谱(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1至0∶1)纯化以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 4.14；m/z 412，456，512[M+H]+，534[M+Na]+。
步骤6
Figure A20058001874600861
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[5-(1-氟-环丙基)-[1.2，4]噁二唑-3- 基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)1-丁酮甲酸盐
将40mg(0.07mmol，1.00当量)的((R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苯甲基)-3-{(S)-2-[5-(1-氟-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤5)溶于2mL二氯甲烷中，加入600μL三氟乙酸。在室温下搅拌反应混合物，1h后蒸干溶剂。然后加入1mL甲醇，过滤并蒸干溶剂。所得粗产物用制备LC/MS纯化以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.34；m/z 41 2[M+H]+，453[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08-1.15(m，4H，2×CH2丙基)，1.79-2.31(m，5H，CH，CH2)，2.62-2.85(m，2H，CH2)，3.26-3.71(m，4H，CH，CH2)，4.84-4.93(m，1H，CH)，7.40-7.54(m，2H，芳基H)，8.14(s，1H，HCOOH)，8.15-8.34(dd，1H，NH).
实施例38
步骤1
Figure A20058001874600862
1-乙酸基-环丙烷羧酸
将100mg(1.00mmol，1.00当量)的1-羟基环丙烷羧酸在1.00mL的乙酸酐中加热回流90min。将混合物冷却至80℃并加入水。减压除去溶剂，将粗产物在乙醚中重结晶以得到题述化合物。
步骤2-3
Figure A20058001874600871
(S)-2-[5-(1-乙酸基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯
将16mg(0.11mmol，1.10当量)的1-乙酸基-环丙烷羧酸和23mg(0.10mmol，1.00当量)的(S)-2-(N-羟基甲脒基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实施例33，步骤1)溶于4mL二氯甲烷，加入18.9μL(0.12mmol，1.20当量)的N，N’-二异丙基碳化二亚胺。将所得的反应混合物在室温下搅拌3h，然后蒸干溶剂并将残留物在2mL吡啶中加热回流12h。再次蒸干溶剂，并将粗产物用硅胶柱色谱(50∶50的环己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到题述化合物
LC/MS(I)：rt 3.95；m/z 279，282，360[M+Na]+，401[M+Na+MeCN]+。
步骤4
Figure A20058001874600872
(S)-2-[5-(1-羟基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯
将10mg(0.04mmol，1.00当量)的(S)-2-[5-(1-乙酸基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤3)溶于1mL甲醇中，加入0.25mL的10％碳酸钾水溶液。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。然后蒸干溶剂，将所得粗产物用硅胶柱色谱(50∶50的环己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到题述化合物
LC/MS(I)：rt 3.18；m/z 237，240，318[M+Na]+，359[M+Na+MeCN]+。
步骤5-7
Figure A20058001874600881
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[5-(1-羟基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3- 基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)1-丁酮甲酸盐
用步骤4所得的(S)-2-[5-(1-羟基-环丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按实施例33的步骤3-6中所述的脱保护、肽偶联和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 3.09；m/z 411[M+H]+，433[M+Na]+，452[M+Na+MeCN]+。
实施例39
Figure A20058001874600882
步骤1
Figure A20058001874600883
3-甲基-氧杂环丁烷-3-羧酸
将400μL(4.05mmol，1.00当量)的3-甲基-3-氧杂环丁烷-甲醇溶于20mL丙酮中。将溶液冷却至0℃，并用滴液漏斗向溶液中滴加三氧化铬的酸性水溶液(2.5g CrO3溶于2.5mL硫酸和7.5mL水的混合液中)，直至反应混合物的黄色保持不变。在室温下继续搅拌2.5h之后用异丙醇结束反应，将混合物过滤并蒸干滤液。将残留物用二氯甲烷处理，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，减压除去溶剂以得到题述化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.46(s，3H，CH3)，4.26(d，2H，CH2)，4.71(d，2H，CH2)，12.7(s，1H，COOH)。
步骤2-7
Figure A20058001874600891
(R)-3-氨基-1-{(S)-2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-[1，2，4 噁二唑-3-基]-吡咯烷-1-基}-4-(2，4，5-三氟-苯基)1-丁酮甲酸盐
用步骤1所得的3-甲基-氧杂环丁烷-3-羧酸为原料，按实施例33的步骤1-6可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 6.44；m/z 425[M+H]+，447[M+Na]+，466[M+H+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.69-1.75(d，3H，CH3)，1.87-2.02(m，3H，CH，CH2)，2.19-2.24(m，1H，CH)，2.53-2.91(m，4H，2×CH2)，3.41-3.65(m，3H，CH，CH2)，4.50-4.56(m，2H，OCH2)，4.81-4.87(m，2H，OCH2)，5.10-5.25(m，1H，CH)，7.45-7.52(m，2H，芳基-H)，8.14(s，1H，HCOOH)
实施例40
Figure A20058001874600892
步骤1
Figure A20058001874600893
叔丁氧基-[(S)-2-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-甲 醇
将100mg(0.50mmol，1.00当量)的(S)-2-甲酰-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和72.0mg(0.50mmol，1.00当量)的2-氨基-4-氯苯胺溶于乙醇中，并在空气气氛中加热至60℃保持2天。将所得溶液减压蒸干，并将粗产物用快速色谱(硅胶，洗脱液：98∶2的二氯甲烷∶甲醇)以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.09；m/z 322[M+H]+。
步骤2
Figure A20058001874600901
5-氯-(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑三氟乙酸盐
将36.4mg(113mmol，1.00当量)的步骤1所得化合物溶于1.00mL二氯甲烷中，在0℃下向混合物中加入0.50mL三氟乙酸。使溶液升至室温，1h后蒸干溶剂以得到题述化合物。粗产物不进行进一步纯化而用于步骤3。
步骤3
Figure A20058001874600902
(R)-[3-[(S)-2-(5-氯-1 H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1- 基]-1-(2-氟-苯基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将28.0mg(94.0mmol，1.00当量)的(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸溶于1.00mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶液并向其中加入19.1mg(141mmol，1.50当量)的1-羟基苯并三唑、47.3μL(34.3mg，339μmol，3.60当量)三乙胺和27.1mg(141μmol，1.50当量)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。将反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入溶于1.00mL N，N-二甲基甲酰胺的37.9mg(113mmol，1.20当量)步骤2的粗制脱保护吡咯烷化合物。将所得溶液搅拌12h后倒入盐水并用水稀释。将水相混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸干溶剂并用快速色谱(硅胶，洗脱液：1∶1的环己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.56；m/z 501[M+H]+。
步骤4
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1- 基]-4-(2-氟-苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐
将步骤3所得的纯化化合物溶于1.00mL二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃并加入0.50mL三氟乙酸。使反应混合物升至室温，30分钟后蒸干溶剂以得到粗制题述化合物，将其用制备LC/MS纯化。
LC/MS(I)：rt 1.91；m/z 401[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.02-2.08(m，3H，CH，CH2)，2.30-2.31(m，1H，CH)，2.63(m，2H，CH2)，2.90-3.00(m，2H，CH2)，3.50-3.60(m，3H，CH，CH2)，5.18(m，1H，CH)，7.03-7.33(m，5H，芳基-H)，7.51-7.59(m，2H，芳基-H)，7.92(m，3H，NH).
实施例41
Figure A20058001874600912
步骤1
Figure A20058001874600913
(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-(2-氧代-2-苯基-乙基)酯
50mg(0.23mmol，1.00当量)的(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯溶于1mL甲苯中，向溶液中加入31.8mg(0.21mmol，0.90当量)1，8-双氮杂二环[5.4.0]-十一-7-烯，再加入34.7mg(0.17mmol，0.80当量)的2-溴苯乙酮。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，蒸干以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 4.22；m/z 234，276，356[M+Na]+，397[M+Na+MeCN]+。
步骤2
Figure A20058001874600921
(S)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将116mg(0.35mmol，1.00当量)的(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-(2-氧代-2-苯基-乙基)酯(步骤1)和268mg(3.50mmol，10.0当量)的乙酸铵溶于3mL甲苯中，置于弹管中加热18h。然后将混合物过滤并减压蒸干滤液。用硅胶柱色谱(50∶50的环己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.29；m/z 258，314[M+H]+，355[M+H+MeCN]+，377[M+Na+MeCN]+。
步骤3-6
Figure A20058001874600922
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-((S)-2-{5-[(E)-((Z)-1-丙 基)-丁-1，3-二烯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-基)-1-丁酮甲酸盐
使用步骤2所得的(S)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按照实施例12的步骤4-6所述的脱保护、肽偶联和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 6.59；m/z 393[M+H]+，415[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.33(m，5H，CH，2×CH2)，2.87-2.91(m，2H，CH2)，3.39-3.43(m，2H，CH2)，3.54-3.58(m，2H，CH2)，4.99-5.08(m，1H，CH)，7.13-7.39(m，7H，芳基H)，7.51(s，1H，芳基H)，7.67-7.75(m，2H，芳基H)，8.21(s，1H，HCOOH).
实施例42
Figure A20058001874600931
步骤1
Figure A20058001874600932
(S)-2-乙炔基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向289mg(1.20mmol，1.20当量)的4-乙酰氨基-苯磺酰-叠氮化物的溶液中加入416mg(3.01mmol，3.00当量)碳酸钾和165μL(1.20mmol，1.20当量)的(2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯，所得混合物在室温下搅拌4h。然后加入溶于3mL甲醇的200mg(1.00mmol，1.00当量)的(S)-2-甲酰-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，将反应混合物在室温下搅拌14h。然后蒸干溶剂并将残留物用1∶1乙醚和水的混合物处理。分离水相并用乙醚萃取三次。合并有机层并用硫酸钠干燥，减压蒸干后将残留物用硅胶柱色谱(90∶10的环己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 5.09；m/z 196[M+H]+，237[M+MeCN]+。
步骤2
Figure A20058001874600941
(S)-2-(1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将104mg(0.53mmol，1.00当量)的(S)-2-乙炔基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和64mg(0.53mmol，1.00当量)叠氮基苯(按照Q.Lin，Y.Tor，Org.Lett.2003，5，14，2571-2572新制备)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物加热至150℃并保持90分钟。在反应溶液冷却至室温后用乙酸乙酯稀释，并用盐水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，蒸干，将粗混合物用硅胶柱色谱(70∶30的环己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 3.99；m/z 259，315[M+H]+，378[M+Na+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.21-1.38(d，9H，CH3)，1.90-2.27(m，4H，2×CH2)，3.30-3.51(m，4H，2×CH2)，4.93-5.00(m，1H，CH)，7.45-7.49(m，1H，芳基-H)，7.57-7.61(m，2H，芳基-H)，7.88-7.91(m，2H，芳基-H)，8.63(d，1H，三唑-H).
步骤3-5
Figure A20058001874600942
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-((S)-2-{1-[(E)-((Z)-1-丙 基)-丁-1，3-二烯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-吡咯烷-1-基)-1-丁酮 甲酸盐
使用步骤2所得的(S)-2-(1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按照实施例1 2的步骤4-6所述的脱保护、肽偶联、和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 4.34；m/z 394[M+H]+，416 [M+Na]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.05(m，3H，CH，CH2)，2.11-2.31(m，1H，CH)，2.55-2.60(m，2H，CH2)，2.65-2.92(m，2H，CH2)，3.34-3.41(m，2H，CH2)，3.56-3.63(m，2H，CH2)，5.14-5.23(m，1H，CH)，7.09-7.16(m，2H，芳基-H)，7.25-7.31(m，2H，芳基-H)，7.46-7.48(m，1H，芳基-H)，7.55-7.62(m，2H，芳基-H)，7.81(d，1H，芳基-H)，7.89(d，1H，芳基-H)，8.16(s，1H，HCOOH)，8.62(d，1H，三唑-H).
实施例43
步骤1
(S)-2-甲氧基碳亚胺基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将34mg(1.49mmol，1.10当量)钠溶于10mL甲醇中。然后加入265mg(1.35mmol，1.00当量)的(S)-2-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，将所得溶液在室温下搅拌14h。然后向溶液中加入新制备的Dowex树脂直至溶液达到酸性pH。滤去树脂并蒸干滤液。将残留物用乙醚处理，过滤混合物，蒸干滤液以得到题述化合物，不进行进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2-3
Figure A20058001874600953
(S)-2-(1-苯基-1H-[1.2.4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将310mg(1.36mmol，1.00当量)的(S)-2-甲氧基碳亚胺基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤1)溶于5mL甲醇中，加入135μL(1.36mmol，1.00当量)苯肼和522μL(4.07mmol，3.00当量)三乙胺。将得到的混合物在室温下搅拌3天，蒸干溶剂。将残留物用5 mL原甲酸三乙酯处理，用250μL(62.5mmol，46.0当量)吡啶处理，在室温下搅拌10小时。将反应混合物加热至120℃2小时，蒸干溶剂并将残留物用二氯甲烷处理。将有机溶液用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸干。将残留物用硅胶柱色谱(50∶50的环己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到纯的题述化合物。
LC/MS(I)：rt 3.92；m/z 259，315[M+H]+，378[M+Na+MeCN]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.13-1.30(d，9H，CH3)，1.84-2.08(m，4H，2×CH2)，3.24-3.50(m，4H，2×CH2)，4.83-4.92(m，1H，CH)，7.36-7.39(m，1H，芳基-H)，7.50-7.55(m，2H，芳基-H)，7.79-7.81(m，2H，芳基-H)，9.14-9.17(d，1H，三唑-H).
步骤4-7
Figure A20058001874600961
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-((S)-2-{1-[(E)-((Z)-1-丙烯 基)-丁-1，3-二烯基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-1-基)-1-丁酮 甲酸盐
从步骤2开始按照实施例12的步骤4-6所述的脱保护、肽偶联、和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 4.52；m/z 394[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.89-2.31(m，5H，CH，2×CH2)，2.65-2.88(m，2H，CH2)，3.39-3.63(m，4H，2×CH2)，5.06-5.15(m，1H，CH)，7.07-7.31(m，5H，芳基-H)，7.41-7.56(m，2H，芳基-H)，7.74-7.83(m，2H，芳基-H)，8.19(s，1H，HCOOH)，9.16(d，1H，三唑-H).
实施例44
Figure A20058001874600971
步骤1
Figure A20058001874600972
(S)-2-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将111mg(566μmol，1.00当量)的(S)-2-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、77mg(566μmol，1.00当量)苯甲酰肼和117mg(848μmol，1.50当量)碳酸钾在4mL甲醇中加热回流18h。然后蒸干溶剂，将产物混合物用硅胶柱色谱(30∶70的环己烷∶乙酸乙酯)分离以得到题述化合物。
LC/MS(I)：15-9 5梯度rt 2.25；m/z 315[M+H]+，356[M+MeCN]+，378[M+Na+MeCN]+。
步骤2-4
Figure A20058001874600973
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-((S)-2-{5-[(E)-((Z)-1-丙烯 基)-丁-1，3-二烯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡咯烷-1-基)-1-丁酮 甲酸盐
使用步骤1所得的(S)-2-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按照实施例12的步骤4-6所述的脱保护、肽偶联、和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 6.24；m/z 394[M+H]+，416[M+Na]+。
实施例45
Figure A20058001874600981
步骤1
Figure A20058001874600982
(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯
将369mg(2.73mmol，1.50当量)的1-羟基苯并三唑、910μL(6.56mmol，3.60当量)三乙胺和524mg(2.73mmol，1.50当量)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐加入到含有392mg(1.82mmol，1.00当量)(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯的5mL N，N-二甲基甲酰胺的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后在0℃加入含有250mg(1.82mmol，1.00当量)的(R)-2-氨基-2-苯基乙醇的5mL N，N-二甲基甲酰胺。将所得溶液搅拌12h。然后倒入盐水中并用水稀释。将水相混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层并用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸干溶剂并使残留物经过快速色谱(硅胶，洗脱液：30∶70的环己烷∶乙酸乙酯)以得到纯的题述化合物
LC/MS(I)：rt 3.15；m/z 335[M+H]+，372[M+Na]+，398[M+Na+MeCN]+。
步骤2
(S)-2-((R)-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯
将50mg(0.15mmol，1.00当量)的(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤1)溶于1mL四氢呋喃中，向溶液中滴加含有39mg(0.16mmol，1.10当量)N，N-二乙氨基三氟化硫的500μL四氢呋喃。将所得混合物在70℃下搅拌90min，蒸于溶剂并使粗产物经过硅胶柱色谱(70∶30的环己烷∶乙酸乙酯)以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 3.76；m/z 317[M+H]+，380[M+Na+MeCN]+。
步骤3
Figure A20058001874600991
(S)-2-(4-苯基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将30mg(0.09mmol，1.00当量)的(S)-2-((R)-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤2)溶于1mL苯中，加入21mg(0.19mmol，2.00当量)水合过氧化镍。然后将混合物在微波反应器中在150℃加热1小时，过滤并蒸干滤液。将残留物用硅胶柱色谱(90∶10的环己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到题述化合物。
LC/MS(I)：rt 4.48；m/z 259，315[M+H]+，378[M+Na+MeCN]+。
步骤4-6
Figure A20058001874600992
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-((S)-2-{4-[(E)-((Z)-1-丙烯 基)-丁-1，3-二烯基]-噁唑-2-基}-吡咯烷-1-基)-1-丁酮甲酸盐
用步骤3得到的(S)-2-(4-苯基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按照实施例12的步骤4-6所述的脱保护、肽偶联和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 5.21；m/z 394[M+H]+，416[M+Na]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.35(m，5H，CH，2×CH2)，2.65-2.82(m，2H，CH2)，3.38-3.64(m，4H，2×CH2)，5.08-5.19(m，1H，CH)，7.09-7.18(m，2H，芳基-H)，7.24-7.46(m，5H，芳基-H)，7.69-7.77(m，2H，芳基-H)，8.22(s，1H，HCOOH)，8.52(d，1H，噁唑-H).
实施例46
Figure A20058001874601001
步骤1
(S)-2-(N’-苯甲酰-肼基羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将596mg(4.41mmol，1.20当量)的1-羟基苯并三唑、1.13mL(818mg，8.08mmol，2.20当量)三乙胺和1.67g(4.41mmol，1.20当量)的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐按顺序加入到含有500mg(3.67mmol，1.00当量)苯甲酰肼和790mg(3.67mmol，1.00当量)的(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯的15mLN，N-二甲基甲酰胺的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌12h，倒入盐水中并用水稀释。将水相混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸干溶剂，使残留物经过快速色谱(硅胶，洗脱液：1∶1的环己烷∶乙酸乙酯)以得到题述化合物。
步骤2
Figure A20058001874601011
(S)-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将50mg的(S)-2-(N’-苯甲酰-肼基羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤1)溶于2mL二氯甲烷中，加入54mg(0.22mmol，1.50当量)Burgess试剂。将所得溶液加热回流3h。在反应混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸干溶剂。将粗产物用硅胶柱色谱(70∶30的环己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 2.52；m/z 260，301，316[M+H]+，379[M+Na+MeCN]+。
步骤3-5
Figure A20058001874601012
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-((S)-2-{5-[(E)-((Z)-1-丙烯 基)-丁-1，3-二烯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-吡咯烷-1-基)-1-丁酮 甲酸盐
使用步骤2得到的(S)-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按照实施例12的步骤4-6所述的脱保护、肽偶联、和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.85；m/z 395[M+H]+，417[M+Na]+。
实施例47
Figure A20058001874601013
步骤1
Figure A20058001874601021
(S)-2-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将500mg(2.32mmol，1.00当量)的(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯、498mg(5.11mmol，2.20当量)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和1.25mL(6.97mmol，3.00当量)的二异丙基乙胺按顺序溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中。然后加入1.32g(3.48mmol，1.50当量)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，将反应混合物在室温下搅拌18h。然后将溶液倒入盐水中并用水稀释。将水相混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层并用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸干溶剂并使残留物经过快速色谱(硅胶，洗脱液：50∶50的环己烷∶乙酸乙酯)以得到题述化合物
步骤2
Figure A20058001874601022
(S)-2-(3-三甲基甲硅烷基-丙炔酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将148mg(1.51mmol，1.95当量)三甲基甲硅烷基乙炔溶于500μL四氢呋喃中，向溶液中滴加1.08mL(1.08mmol，1.40当量)的含1.0M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时然后冷却至0℃，然后滴加含有278mg(1.08mmol，1.00当量)的(S)-2-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的2.5mL四氢呋喃。完全加入后使反应混合物升至室温并继续搅拌14小时。然后加入饱和氯化铵溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层并用硫酸钠干燥，蒸干溶剂并将粗产物用硅胶柱色谱(80∶20的环己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到题述化合物。
步骤3
(S)-2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将50mg(0.17mmol，1.00当量)的(S)-2-(3-三甲基甲硅烷基-丙炔酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步骤2)和24mg(0.22mmol，1.30当量)苯肼溶于2mL乙醇中。将反应混合物加热回流并加入含67mg(0.23mmol，1.80当量)碳酸钠的0.3mL水溶液。将溶液回流过夜，蒸干溶剂并将残留物用二氯甲烷处理。有机层用水、10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干溶剂。使残留物经过硅胶柱色谱(80∶20的环己烷∶乙酸乙酯)以得到题述化合物。
步骤4-6
Figure A20058001874601032
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-((S)-2-{1-[(E)-((Z)-1-丙烯 基)-丁-1，3-二烯基]-1H-吡唑-3-基}-吡咯烷-1-基)-1-丁酮甲酸盐
用步骤3得到的(S)-2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按照实施例12的步骤4-6所述的脱保护、肽偶联和脱保护的顺序可制备题述化合物。
LC/MS(IV)：rt 4.79；m/z 393[M+H]+，415[M+Na]+。
实施例48
Figure A20058001874601033
1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯 基)-1-丁酮
在步骤2中使用叔丁基肼，按照实施例43可制备题述化合物。
LC/MS(I)：rt 2.37；m/z 411(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45-1.49(d，9H，CH3)，1.75-2.19(m，4H，CH2)，2.50-2.87(m，4H，CH2)，3.27-3.48(m，2H，CH，CH2)，3.57-3.65(m，1H，CH2)，5.02(dd，06H，CH，J＝7.9Hz，2.3Hz)，5.07(dd，O.4H，CH，J＝5.6Hz，2.4Hz)，7.39-7.57(m，2H，芳基-H)，8.13(s，1H，HCOOH)，8.33-8.47(d，1H，三唑-H).
实施例49
(R)-3-氨基-1-[(S)-2-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氮杂 环丁烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮甲酸盐
在步骤2中使用(S)-氮杂环丁烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯，按照实施例12可制备题述化合物。
LC/MS(III)：rt 8.44；m/z 397[M+H]+，438[M+H+MeCN]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.26-1.30(m，9H，3×CH3)，2.31-2.41(m，3H，CH，CH2)，2.66-2.79(m，3H，CH，CH2)，3.47-3.51(m，1H，CH)，3.87-4.20(m，2H，CH2)，5.41-5.76(m，1H，CH)，7.42-7.51(m，2H，芳基-H)，8.14(s，1H，HCOOH).
实施例50
Figure A20058001874601042
步骤1
Figure A20058001874601043
1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-4-三氟甲基哌啶
将200mg(0.83mmol)的1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇和240μL(1.68mmol)三乙胺溶于3.5mL二氯甲烷并冷却至-40℃。加入80μL(1.01mmol)甲磺酰氯，将反应混合物在-40℃搅拌30分钟。在用二氯甲烷稀释后将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，得到1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇甲磺酸酯。将205mg(4.2mmol)的4-三氟甲基哌啶盐酸盐溶于1mL乙腈，并在750mg(0.44mmol)的(聚苯乙烯甲基)三甲基碳酸氢铵树脂的存在下室温搅拌1h。然后滤去树脂，并将游离胺溶液倒入1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇甲磺酸中。将反应混合物加热回流7天。在冷却和浓缩后，将粗产物用快速色谱(硅胶，95∶5的环己烷∶乙酸乙酯)纯化得到题述化合物。
LC/MS(II)：15-95梯度rt 1.49；m/z 416[M+H+MeCN]+。
步骤2
Figure A20058001874601051
1-氮杂环丁烷-3-基-4-三氟甲基哌啶
将50mg(0.13mmol)的1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-4-三氟甲基哌啶(步骤1)、25mg(0.39mmol)甲酸铵和16mg 10％钯碳加入2mL乙醇中，将混合物在回流温度下搅拌30分钟。在冷却至室温后，将反应混合物用celite硅藻土过滤并浓缩至干燥。所得的1-氮杂环丁烷-3-基-4-三氟甲基哌啶不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(II)：15-95梯度rt 0.35；m/z 209[M+H]+。
步骤3
Figure A20058001874601052
(1R)-{1-(2-氟-苯基)-3-氧代-3-[3-(4-三氟甲基哌啶-1-基)- 氮杂环丁烷-1-基]}-丙基}氨基甲酸叔丁酯
将20mg(0.07mmol)的(3R)-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸、10mg(0.07mmol)的1-羟基苯并三唑、13mg(0.07mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和31.5μL(0.18mmol)的N，N-二异丙基乙胺置于0.5mL二氯甲烷中，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入含有19mg(0.09mmol)的1-氮杂环丁烷-3-基-4-三氟甲基哌啶(步骤2)的0.5mL二氯甲烷。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩至干燥。产物不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(II)：15-95梯度rt 1.96；m/z 488[M+H]+。
步骤4
Figure A20058001874601061
(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-[3-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-氮 杂环丁烷-1-基]-1-丁酮
将步骤3的产物溶于1mL含30％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌1.5h。然后加入二氯甲烷。将反应混合物减压浓缩。上述过程重复进行3次。将粗产物用HPLC纯化从而以甲酸盐的形式得到纯的(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-[3-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-丁酮。
LC/MS(IV)：rt 3.84；m/z 388[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)：1.40-1.60(m，2H)，1.77-1.87(m，3H)，2.17-2.32(m，3H)，2.79-2.88(m，3H)，3.10(m，2H)，3.51-3.64(m，3H)，3.81-3.86(m，2H)，4.02(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)，8.13(s，0.4H).
实施例51
Figure A20058001874601071
1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-4-吡啶-2-基-哌嗪
将615μL(4.41mmol)三乙胺、335.8μL(2.21mmol)的1-(2-吡啶基)哌嗪和700mg(2.21mmol)1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇甲磺酸酯(实施例50，步骤1)在10mL乙腈中搅拌加热回流21h。在混合物冷却至室温后蒸干溶剂。将残留物用30mL二氯甲烷处理，用10mL水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸干溶剂。将残留物用柱色谱(硅胶，洗脱液：5∶1的1，2-二氯乙烷∶乙醇)纯化，所得的油在乙醚中重结晶，得到无色粉末状的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)：2.40(m，4H)，2.92(m，2H)，2.99(m，1H)，3.42(m，2H)，3.54(m，4H)，4.40(s，1H)，6.60(m，1H)，6.61(m，1H)，7.15-7.40(m，10H)，7.44(m，1H)，8.07(m，1H).
步骤2
Figure A20058001874601072
1-氮杂环丁烷-3-基-4-吡啶-2-基-哌嗪
将140mg(0.36mmol)的1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-4-吡啶-2-基-哌嗪(步骤1)、69mg(1.10mmol)甲酸铵和42mg的10％钯碳置于11mL乙醇中，将混合物在回流温度下搅拌过夜。在反应混合物冷却至室温后，用celite硅藻土过滤并浓缩至干燥。所得的1-氮杂环丁烷-3-基-4-吡啶-2-基-哌嗪不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：5-70梯度rt 0.35；m/z 219[M+H]+。
步骤3
Figure A20058001874601081
(1R)-{1-(2-氟-苯甲基)-3-氧代-3-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1- 基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将108mg(0.36mmol)的(3R)-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸、54mg(0.40mmol)的1-羟基苯并三唑、77mg(0.40mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和191μL(1.09mmol)的N，N-二异丙基乙胺加入7mL二氯甲烷中，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入含有19mg(0.09mmol)的1-氮杂环丁烷-3-基-4-吡啶-2-基-哌嗪(步骤2)的2mL二氯甲烷。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩至干燥。所得产物不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：5-70梯度rt 2.53；m/z 498[M+H]+。
步骤4
Figure A20058001874601082
(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)- 氮杂环丁烷-1-基]-1-丁酮
将步骤3的产物溶于2mL含30％三氟乙酸的二氯甲烷中，在室温下搅拌1小时。然后加入二氯甲烷。将反应混合物真空浓缩。上述过程重复进行3次。粗产物用HPLC纯化，得到纯的(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-丁酮
LC/MS(II)：rt 4.75；m/z 398[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27-2.38(m，2H)，2.86-3.09(m，6H)，3.60-3.80(m，6H)，3.96-4.06(m，2H)，4.24(m，2H)，6.75(m，1H)，7.00(m，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.29-7.34(m，2H7.62(m，1H)，7.98(bs，2H)，8.12(m，1H).
实施例52
Figure A20058001874601091
步骤1
1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑
将100mg(0.42mmol)的1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇和117μL(0.84mmol)三乙胺溶于0.5mL二氯甲烷中，将溶液冷却至-40℃。加入65μL(0.50mmol)甲磺酰氯，将反应混合物在-40℃搅拌1小时。将溶液用二氯甲烷稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，得到1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇甲磺酸酯。将57mg(0.84mmol)吡唑溶于0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入30mg(1.26mmol)氢化钠(以60％的浓度分散于矿物油中)。将上述混合物在室温下搅拌10分钟后倒入含有1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇甲磺酸酯的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中。将反应混合物在100℃搅拌过夜。在其冷却至室温后，加入乙酸乙酯并将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，75∶25的环己烷∶乙酸乙酯)以得到题述化合物。
LC/MS(I)：15-95梯度rt 1.50；m/z 290[M+H]+。
步骤2
Figure A20058001874601101
1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑
将91mg(0.31mmol)的1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑(步骤1)、25mg(0.39mmol)甲酸铵和30mg的10％钯碳加入2mL乙醇中，将混合物在回流温度下搅拌30分钟。然后再加入30mg10％钯碳，将反应混合物在室温和氢气环境下搅拌3天。将反应混合物用celite硅藻土过滤并浓缩至干燥。所得的1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：15-95梯度rt 0.35；m/z 124[M+H]+。
步骤3
Figure A20058001874601102
(1R)-[1-2-氟-苯甲基)-3-氧代-3-[3-(3-吡唑-1-基-氮杂环丁 烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将184mg(0.62mmol)的(3R)-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸、95mg(0.70mmol)的1-羟基苯并三唑、133mg(0.70mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和325μL(1.86mmol)的N，N-二异丙基乙胺加入2mL二氯甲烷中，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入含有76mg(0.62mmol)的1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑(步骤2)的0.5mL二氯甲烷。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩至干燥。所得产物不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：15-95梯度rt 2.28；m/z 403[M+H]+。
步骤4
Figure A20058001874601111
(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-(3-吡唑-1-基-氮杂环丁烷-1- 基)-1-丁酮
将步骤3的产物溶于1mL含30％三氟乙酸的二氯甲烷中，在室温下搅拌1.5小时。然后加入二氯甲烷。将反应混合物真空浓缩。上述过程重复进行3次。粗产物用HPLC纯化，以甲酸盐形式得到纯的(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-1-(3-吡唑-1-基-氮杂环丁烷-1-
LC/MS(II)rt 5.02；m/z 303[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)：2.17(m，2H)，2.73(m，2H)，3.38(m，1H)，4.07-4.12(m，1H)，4.22-4.39(m，2H)，4.43-4.55(m，1H)，5.51-5.24(m，1H)，6.27(m，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.52(s，1H)，7.83(s，1H)，8.18(s，0.7H).
基)-1-丁酮。
实施例53和54
Figure A20058001874601112
步骤1
Figure A20058001874601113
1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和 1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑
将440mg(1.85mmol)的1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇和535μL(3.68mmol)三乙胺溶于7mL二氯甲烷中，将溶液冷却至-40℃。加入178μL(2.2mmol)甲磺酰氯，并将反应混合物在-40℃搅拌30分钟。加入二氯甲烷，然后将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，得到1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇甲磺酸酯。将500mg(3.67mmol)的3-三氟甲基-1H-吡唑溶于2mL四氢呋喃中，向溶液中加入295mg(7.3mmol)氢化钠(以60％的浓度分散于矿物油中)。将上述混合物在室温下搅拌10分钟后，向其中加入含有1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇甲磺酸酯的3mL四氢呋喃。将反应混合物用微波加热在100℃下搅拌20分钟。在其冷却至室温后，加入乙酸乙酯并将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干燥。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，75∶25的环己烷∶乙酸乙酯)以得到题述化合物。
LC/MS(II)：rt 3.21和3.32；m/z 358[M+H]+。
步骤2
Figure A20058001874601121
1-氮杂环丁烷-3-基-3-三氟甲基-1H-吡唑1-氮杂环丁烷-3- 基-5-三氟甲基-1H-吡唑
将320mg(0.87mmol)的1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(步骤1)、164mg(2.61mmol)甲酸铵和110mg的10％钯碳加入5mL乙醇中，将混合物在回流温度下搅拌30分钟。在冷却至室温后，将反应混合物用celite硅藻土过滤并浓缩至干燥。所得的1-氮杂环丁烷-3-基-3-三氟甲基-1H-吡唑和1-氮杂环丁烷-3-基-5-三氟甲基-1H-吡唑不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(I)：rt 1.51和1.66；m/z 192[M+H]+。
步骤3
Figure A20058001874601131
(1R)-{3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苯基)-3-[3-(3-三氟甲基-吡唑 -1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙基]-氨基甲酸叔丁酯和(1R)-{3-氧代 -1-(2，4，5-三氟-苯基)-3-[3-(5-三氟甲基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷 -1-基]-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将289mg(0.87mmol)的(3R)-叔丁氧基羰基氨基-4-[2，4，5-三氟-苯基]-丁酸、128mg(0.95mmol)的1-羟基苯并三唑、182mg(0.95mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和330μL(1.88mmol)的N，N-二异丙基乙胺加入6mL二氯甲烷中，将混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入含有166mg(0.87mmol)的1-氮杂环丁烷-3-基-3-三氟甲基-1H-吡唑和1-氮杂环丁烷-3-基-5-三氟甲基-1H-吡唑的混合物(步骤2)的2mL二氯甲烷。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩至干燥。所得产物不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(II)：5-80梯度rt 5.48和5.58；m/z 507[M+H]+。
步骤4
Figure A20058001874601141
(3R)-3-氨基-1-[3-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1- 基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮(53)和(3R)-3-氨基-1-[3-(5- 三氟甲基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1- 丁酮(54)
将步骤3的产物溶于3mL含30％三氟乙酸的二氯甲烷中，在0℃搅拌45分钟。然后加入二氯甲烷。将反应混合物真空浓缩。上述过程重复进行3次。粗产物用HPLC纯化，以甲酸盐形式得到(3R)-3-氨基-1-[3-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮(53)和(3R)-3-氨基-1-[3-(5-三氟甲基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮(54)这两种位置异构体。
53：LC/MS(IV)：rt 4.37；m/z 407[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)：2.32-2.38(m，2H)，2.85(m，2H)，3.61(m，1H)，4.25(m，1H)，4.34(m，1H)，4.45(m，1H)，4.59(m，1H)，5.35(m，1H)，7.00(m，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.84(m，1H)，8.14(s，0.5H).
54：LC/MS(IV)：rt 4.64；m/z 407[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)：2.32-2.38(m，2H)，2.87(m，2H)，3.66(m，1H)，4.08-4.15(m，1H)，4.30-4.44(m，2H)，4.54.-4.61(m，1H)，5.35(m，1H)，6.81(m，1H)，7.48-7.57(m，2H)，8.14(s，1.2H).
实施例55和56
步骤1
Figure A20058001874601152
1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-3-环丙基-1H-吡唑和1-(1- 二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-5-环丙基-1H-吡唑
将100mg(0.042mmol)的1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇和118μL(0.84mmol)三乙胺溶于2mL二氯甲烷中，将溶液冷却至-40℃。加入40μL(0.51mmol)甲磺酰氯，并将反应混合物在-40℃搅拌30分钟。在用二氯甲烷稀释后，将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，得到1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇甲磺酸酯。将91mg(0.84mmol)的3-环丙基-1H-吡唑溶于0.75mL四氢呋喃中，向溶液中加入41mg(1mmol)氢化钠(以60％的浓度分散于矿物油中)。将上述混合物在室温搅拌10分钟后，向其中加入含有1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇甲磺酸酯的0.75mL四氢呋喃。将反应混合物用微波加热在100℃下搅拌20分钟。在其冷却至室温后蒸干四氢呋喃，加入乙酸乙酯并将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干燥。产物不经过进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(II)：rt 2.79；m/z 330[M+H]+。
步骤2
Figure A20058001874601161
1-氮杂环丁烷-3-基-3-环丙基-1H-吡唑和1-氮杂环丁烷-3-基 -5-环丙基-1H-吡唑
将173mg(0.53mmol)的1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-3-环丙基-1H-吡唑和1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-5-环丙基-1H-吡唑(步骤1)、103mg(1.59mmol)甲酸铵和50mg的10％钯碳加入5mL乙醇中，将混合物在回流温度下搅拌过夜。在冷却至室温后，再加入50mg 10％氢氧化钯(II)碳，将反应混合物在氢气环境下搅拌3天。用celite硅藻土滤去催化剂并在真空条件下除去溶剂，得到1-氮杂环丁烷-3-基-3-环丙基-1H-吡唑和1-氮杂环丁烷-3-基-5-环丙基-1H-吡唑的混合物。对其不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(II)：rt 1.39；m/z 164[M+H]+。
步骤3
[(R)-3-[3-(3-环丙基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代 -1-(2，4，5-三氟-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯和[(R)-3-[3-(5-环 丙基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苯 基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将193mg(0.58mmol)的(3R)-叔丁氧基羰基氨基-4-[2，4，5-三氟-苯基]-丁酸(步骤2)、78mg(0.58mmol)的1-羟基苯并三唑、111mg(0.58mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和222μL(1.27mmol)的二异丙基乙胺加入1mL二氯甲烷中，将混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入含有86mg(0.53mmol)的1-氮杂环丁烷-3-基-3-环丙基-1H-吡唑和1-氮杂环丁烷-3-基-5-环丙基-1H-吡唑混合物的0.5mL二氯甲烷。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干燥，所得的题述化合物不进行进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(II)：rt 4.18；m/z 479[M+H]+。
步骤4
Figure A20058001874601171
(R)-3-氨基-1-[3-(3-环丙基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1- 基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮(55)和(R)-3-氨基-1-[3-(5-环 丙基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮 (56)
将步骤3的产物溶于1.4mL含30％三氟乙酸的二氯甲烷中，在0℃搅拌45分钟。然后加入甲醇，将反应混合物浓缩至干燥。粗产物用HPLC纯化，以甲酸盐形式得到(R)-3-氨基-1-[3-(3-环丙基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮(55)和(R)-3-氨基-1-[3-(5-环丙基-吡唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-1-丁酮(56)这两种位置异构体。
55：LC/MS(IV)：rt 7.34；m/z 379[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)：0.58(m，2H)，0.92(m，2H)，1.85(m，1H)，2.31(m，2H)，2.79(m，2H)，3.50(m，1H)，4.16(m，1H)，4.32(m，1H)，4.42(m，1H)，4.54(m，1H)，5.42(m，1H)，5.94(s，1H)，7.41(s，1H)，7.51(m，2H)，8.17(s，1H).
56：LC/MS(IV)：rt 7.1 9；m/z 379[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)：0.61(m，2H)，0.94(m，2H)，1.87(m，1H)，2.30(m，2H)，2.80(m，2H)，3.53(m，1H)，4.05-4.57(m，4H)，5.14(m，1H)，5.95(s，1H)，7.41(m，2H)，7.69(s，1H)，8.16(s，1H).
这一系列的另一些实例示出如下：
Figure A20058001874601181
分析
用连续荧光分析监测对DPP-IV肽酶活性的抑制。该分析基于DPP-IV裂解底物Gly-Pro-AMC(Bachem)并释放游离的AMC。该分析在96孔微量滴定板中进行。在总体积100μL的情况下，将化合物用50pM DPP-IV预温育，采用含10mM Hepes、150mM NaCl，0.005％吐温(Tween)20的缓冲液(pH7.4)。通过加入16μM底物使反应开始，并在25℃下用荧光读数仪(BMG-Fluostar；BMG-Technologies)对释放的AMC的荧光进行10min检测，激发波长为370nm，发射波长为450nm。DMSO终浓度为1％。测定化合物的抑制效能。用人和猪的DPP-IV进行DPP-IV活性分析(见下文)；两种酶显示活性相当。
缺少穿膜锚(transmembrane anchor)(Gly31-Pro766)的可溶性人DPP-IV以Pre-Pro-α配对融合形式在重组YEAST株中表达。从发酵液(＞90％纯度)中纯化得到分泌产物(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)。
表中列出在上述分析中测得的抑制DPP-IV肽酶活性的IC50值。将这些IC50值分为三组：a≤100nM；b≥101nM且≤1001nM；c≥1001nM≤2000nM。
Figure A20058001874601201

Claims (34)

1.式(I)的化合物或其药物学可接受的盐，其中虚线表示任选存在的双键：
Figure A2005800187460002C1
其中：
Z选自苯基、萘基、茚基、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中Z任选被一个或多个R10取代，其中R10独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、R11和R12；
R11选自C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基，其中R11任选被氧间断并且其中R11任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R12选自苯基、杂环和C3-7环烷基，其中R12任选被一个或多个R13取代，其中R13独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基；
R1、R4独立地选自H、F、OH和R14；
R2、R5、R6、R7独立地选自H、F和R15；
R14独立地选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R14a)-C1-6烷基、S-C1-6烷基、C3-7环烷基、O-C3-7环烷基、N(R14a)-C3-7环烷基、S-C3-7环烷基、-C1-6烷基-C3-7环烷基、O-C1-6烷基-C3-7环烷基、N(R14a)-C1-6烷基-C3-7环烷基、S-C1-6烷基-C3-7环烷基、杂环、O-杂环、N(R14a)-杂环、S-杂环、C1-6烷基-杂环、O-C1-6烷基-杂环、N(R14a)-C1-6烷基-杂环、S-C1-6烷基-杂环，其中R14任选地被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R14a选自H和C1-6烷基；
任选地，R6选自-C(R6aR6b)-O-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-O-C3-7环烷基、-C(R6aR6b)-S-C1-6烷基、-C(R6aR6b)-S-C3-7环烷基、-C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6烷基和-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被一个或多个R6d取代，其中R6d独立地选自卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基；
R6a、R6b、R6c独立地选自H和C1-6烷基；
R15独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中R15任选地被一个或多个R15a取代，其中R15a独立地选自F、Cl和OH；
R3选自H和C1-6烷基；
任选地，独立地选自R1/R2、R2/R3、R3/R4、R4/R5、R5/R6、R6a/R6b和R6/R7的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7的一对或多对构成C3-7环烷基环，该环任选被一个或多个R15b取代，其中R15b独立地选自F、Cl和OH；
任选地，R6、R7共同形成氧代(＝O)；
n为0、1、2或3；
X选自-C(R16Rc)-、-C(Ra)＝CRc-、-C(R16Ra)-CRc＝、-C(R16Ra)-O-、-C(R16Ra)-S-、-C(R16Ra)-S(O)-、-C(R16Ra)-S(O)2-、-C(R16Ra)-NRc-和-C(R16Ra)-CR17Rc-；
R8选自H、F、OH和C1-6烷基，并任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
R9、R16、R17独立地选自H、F和C1-6烷基，并任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
Ra、Rc独立地选自H、F、Cl和CN；
Rb、A独立地选自H、F、Cl、CN和A1，条件是：
(a)Rb和A中的一个为A1；并且
(b)当A为A1且n为1且R6、R7共同形成氧代(＝O)时，X不是-C(R16Ra)-O-、-C(R16Ra)-NRc-或-C(R16Ra)-CR17Rc-；并且
(c)当A为A1且n为2且R6、R7共同形成氧代(＝O)时，X不是-C(R16Rc)-；
任选地，Rc选自-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-S-C1-6烷基、-S-C3-7环烷基、-N(R18)-C1-6烷基和-N(R18)-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被一个或多个R18a取代，其中R18a独立地选自卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基，条件是n为1；
R18独立地选自H和C1-6烷基；
任选地，选自Ra/Rc和Rb/Rc的Ra、Rb、Rc的一对构成Z1环，条件是Rb/Rc构成的环：
(a)当R6、R7共同形成氧代(＝O)且n为1且X为-C(R16Ra)-C(Rc)＝时，该环不是嘧啶；
(b)当R6、R7共同形成氧代(＝O)且n为1且X为-C(R16Ra)-N(Rc)-时，该环不是1，2-二唑或1，2，4-三唑；
Z1选自Z2和Z3；
Z2选自苯基、萘基和茚基，其中Z2任选地被一个或多个R19取代，其中R19独立地选自卤素、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R20)-C1-6烷基、S(O)2N(R20)-C1-6烷基、S(O)N(R20)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R20)S(O)2-C1-6烷基和N(R20)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
Z3选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中Z3任选地被一个或多个R21取代，其中R21独立地选自卤素、CN、、OR22、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R22R22a)、COOR22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R22)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R22)-C1-6烷基、N(R22)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R22)-C1-6烷基、S(O)N(R22)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R22)S(O)2-C1-6烷基和N(R22)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
任选地，R21为C(O)R22，条件是C(O)R22与一个杂环或杂二环上的氮原子相连接；
R20、R20a、R22、R22a独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基；
A1选自苯基、杂环、杂二环、C3-7环烷基，其中A1被R23取代，并且其中苯基任选地被一个R24取代，并且其中杂环、杂二环、C3-7环烷基任选地被一个R25取代；
R24选自卤素、CN、COOR26、OC(O)R26、OR26、-C1-6烷基-OR26、SR26、C(O)N(R26R27)、S(O)2N(R26R27)、S(O)N(R26R27)、C1-6烷基、N(R26)S(O)2R27和N(R26)S(O)R27，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
R25选自卤素、CN、OR26、-C1-6烷基-OR26SR26、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R26R27)、COOR26、OC(O)R26、C(O)N(R26R27)、S(O)2N(R26R27)、S(O)N(R26R27)、C1-6烷基、N(R26)C(O)R27、S(O)2R26、S(O)R26、N(R26)S(O)2R27和N(R26)S(O)R27，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
任选地，R25为C(O)R26，条件是C(O)R26与一个杂环或杂二环上的氮原子相连接；
R26、R27独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
R23选自F、Cl、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、OR23a、N(R23aR22b)、任选被一个或多个R28取代的C1-6烷基和-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-T；
R28选自卤素、CN、COOR31、OC(O)R31、OR31、SR31、C(O)N(R31R32)、S(O)2N(R31R32)、S(O)N(R31R32)、N(R31)S(O)2R32和N(R31)S(O)R32；
R29、R29a、R30、R30a独立地选自H、F和R33；
任选地，选自R29/R29a和R30/R30a的R29、R29a、R30、R30a的一对或两对构成C3-7环烷基环，该环任选地被一个或多个R33b取代，其中R33b独立地选自F、Cl和OH；
R23a、R23b、R31、R32独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
R33选自C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中R33任选地被一个或多个R33a取代，其中R33a独立地选自F、Cl和OH；
m、o独立地选自0、1、2和3；
W选自共价键、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(R34)-、-N(R34)C(O)-、-C(O)N(R34)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O2)N(R34)-、-N(R34)S(O2)-、-S(O)N(R34)-和-N(R34)S(O)-；
R34选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
T选自H、T1和T2；
T1选自苯基、萘基和茚基，其中T1任选地被一个或多个R35取代，其中R35独立地选自卤素、CN、COOR37、OC(O)R37、OR37、-C1-6烷基-OR37、SR37、S(O)R37、S(O)2R37、C(O)N(R37R38)、S(O)2N(R37R38)、S(O)N(R37R38)、C1-6烷基、N(R37)S(O)2R38和N(R37)S(O)R38，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
T2选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中T2任选地被一个或多个R36取代，其中R36独立地选自卤素、CN、OR37、-C1-6烷基-OR37SR37、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R37R38)、COOR37、OC(O)R38、C(O)N(R37R38)、S(O)2N(R37R38)、S(O)N(R37R38)、C1-6烷基、N(R37)C(O)R38、S(O)2R37、S(O)R38、N(R37)S(O)2R38和N(R37)S(O)R38，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
任选地，R36为C(O)R37，条件是C(O)R37与一个杂环或杂二环上的氮原子相连接；
R37、R38独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基和-C1-6烷基-C3-7环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
2.根据权利要求1的式(Ia)的化合物或其药物学可接受的盐，其中Z、R1-9、n、A、X和Rb具有如权利要求1所述的含义。
Figure A2005800187460006C1
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Z选自苯基和杂环；并且其中Z任选地被最多达两个相同或不同的R10取代。
4.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R10选自F；Cl；CN和C1-6烷基。
5.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R1、R2、R4、R5独立的选自H；F；和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个F取代。
6.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R3为H。
7.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R6和R7共同形成氧代(＝O)。
8.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R6和R7独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个F取代。
9.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中n为0并且X为-CHRa-CHRb-。
10.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中n为1并且X为-CHRc-。
11.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中n为1并且X为-C(Ra)＝CRc-并且Ra/Rc形成环Z1。
12.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中n为1并且X为-CH(Ra)-CRc＝并且Ra/Rc形成苯环。
13.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Z1为苯环。
14.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R8，R9为H。
15.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中A为A1。
16.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Ra，Rb，Rc为H。
17.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中A1为杂环。
18.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中A1选自1，2，4-噁二唑；1，2，4-三唑；1，2，3-三唑；1，2-二唑和苯并咪唑；其中A1被R23取代并任选地被R25取代。
19.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R23为-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-T。
20.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R25为Cl。
21.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中m和o为0。
22.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中W为共价键。
23.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中T为H。
24.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中T为任选地被一个R35或两个相同或不同的R35取代的苯基。
25.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中T选自杂环和C3-7环烷基；其中T任选地被一个R36或两个相同或不同的R36取代。
26.根据权利要求25的化合物，其中杂环选自吡啶和氮杂环丁烷；其中C3-7环烷基选自环丙基和环丁基。
27.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R35，R36独立的选自F；Cl；-S(O)2-C1-6烷基；-S(O)2NH2；-S(O)2-(C1-6烷基)2；-NH-S(O)2-C1-6烷基和-N(C1-6烷基)-S(O)2-C1-6烷基；
28.根据权利要求1的化合物，其选自下列化合物：
Figure A2005800187460008C1
Figure A2005800187460009C1
Figure A2005800187460011C1
29.根据权利要求1至28任意一项的化合物的药物前体化合物。
30.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至29任意一项的化合物或其药物学可接受的盐，以及药物学可接受的载体。
31.根据权利要求30的药物组合物，其包括一种或多种另外的化合物或其药物学可接受的盐，所述一种或多种另外的化合物选自：根据权利要求1至29任意一项的另外一种化合物；其它DPP-IV抑制剂；胰岛素增敏剂；PPAR激动剂；双胍；蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制剂；胰岛素和胰岛素模拟物；磺酰脲类和其它胰岛素促分泌素；a-葡糖苷酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；降胆固醇药物；HMG-CoA还原酶抑制剂；多价螯合剂；烟醇；烟酸或其盐；PPARa激动剂；PPARoly双重激动剂；胆固醇吸收抑制剂；酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂；抗氧化剂；PPARo激动剂；抗肥胖症化合物；回肠胆汁酸转运抑制剂；或者抗炎剂。
32.用作药物的根据权利要求1至29任意一项的化合物或其药物学可接受的盐。
33.根据权利要求1至29任意一项的化合物或其药物学可接受的盐用于制备治疗或预防以下疾病的药物的用途：非胰岛素依赖性(II型)糖尿病；高血糖症；肥胖症；胰岛素抗性；脂质紊乱；血脂异常；高脂血症；高甘油三脂血症；高胆固醇血症；低HDL；高LDL；动脉粥样硬化；生长激素缺乏；免疫应答相关疾病；HIV感染；中性白细胞减少症；神经障碍；肿瘤转移；良性前列腺肥大；龈炎；高血压；骨质疏松症；精子活力相关疾病；低葡萄糖耐量；胰岛素抗性；ist后遗症；血管再狭窄；应激性肠综合征；炎性肠病，包括Crohn症和溃疡性结肠炎；其它炎症病症；胰腺炎；腹部肥胖症；神经变性疾病；视网膜病；肾病；神经病；X综合征；卵巢雄激素过多症；多囊性卵巢综合征；n型糖尿病；或者生长激素缺乏。
34.根据权利要求1至29任意一项的化合物用作DPP-IV抑制剂的用途。
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