MXPA06014325A - Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv. - Google Patents

Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv.

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MXPA06014325A
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MXPA06014325A
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Achim Feurer
Paul John Edwards
Meritxell Lopez-Canet
Silvia Cerezo-Galvez
Victor Giulio Matassa
Sonja Nordhoff
Claudia Rosenbaum
Stephan Bulat
Christhian Rummey
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Santhera Pharmaceuticals
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (I) (ver formula I), en donde Z, R1-9, n, A, X y Rb tienen el significado como se cita en la descripcion y las reivindicaciones; dichos compuestos son utiles como inhibidores de DPP-IV la invencion tambien se refiere a la preparacion de dichos compuestos asi como la produccion, y el uso de los mismos como medicamento.

Description

INHIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a clases novedosas de inhibidores de dipeptidil peptidasa, que incluyen sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, que son útiles como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, aún referido como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), y de condiciones que frecuentemente están asociadas con esta enfermedad, tales como obesidad y trastornos de lipido. La diabetes se refiere a un procedimiento de enfermedad derivado de múltiples factores causantes y se caracteriza por niveles elevados de glucosa de plasma o hiperglicemia en el estado de ayuno o después de la administración de glucosa durante una prueba oral de tolerancia de glucosa. La hiperglicemia persistente o descontrolada se asocia con morbosidad y mortalidad incrementada y prematura. Frecuentemente la homeoastasis de glucosa anormal se asocia tanto directamente como indirectamente con alteraciones del metabolismo del lípido, lipoproteína y apolipoproteína y otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por lo tanto los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 están en riesgo incrementado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, que incluyen enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de homeostasis de glucosa, metabolismo del lípido e hipertensión son críticamente importantes en el manejo y tratamiento clinico de diabetes mellitus. Existen dos formas reconocidas generalmente de diabetes. En el tipo 1 , o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), el paciente produce poca insulina o no produce, que es la hormona que regula la utilización de la glucosa. En el tipo 2, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), los pacientes frecuentemente tienen niveles de insulina de plasma que son los mismos o elevados comparados con los sujetos no diabéticos. Estos pacientes desarrollan una resistencia a la insulina que estimula el efecto en la glucosa y metabolismo del lípido en los tejidos principales sensibles a la insulina, llamados el músculo, hígado y tejidos adiposos. Además, los niveles de insulina de plasma, mientras se elevan, son insuficientes para vencer la resistencia pronunciada a la insulina. La resistencia a la insulina no es fundamentalmente debido a un número disminuido de receptores de insulina sino a un defecto de unión del receptor post-insulina que aún no es entendido. Esta resistencia a la sensibilidad de insulina resulta en la activación de insulina insuficiente de la captación de glucosa, la oxidación y almacenamiento en el músculo, y la represión inadecuada de insulina de lipólisis en tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. Los tratamientos disponibles para diabetes de tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen limitaciones reconocidas.
Mientras el ejercicio físico y las reducciones en la admisión dietética de calorías mejorará dramáticamente la condición diabética, el acatamiento de este tratamiento es muy pobre debido a los estilos de vida sedentaria bien arraigados y excesos de consumo de alimento, especialmente los alimentos que contienen altas cantidades de grasa saturada. El incremento del nivel de plasma de insulina mediante la administración de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimulan a las células ß pancreáticas para secretar más insulina, y/o mediante la inyección de insulina cuando las sulfonilureas o la meglitinida llegan a ser inefectivas, puede resultar en altas concentraciones de insulina suficientes para estimular los tejidos muy resistentes a la insulina. Sin embargo, los niveles peligrosamente bajos de glucosa de plasma pueden resultar de la administración de insulina o secretadores de insulina (sulfonilureas o meglitinida), y un nivel incrementado de resistencia a la insulina, debido a que los niveles de insulina de plasma más altos, pueden ocurrir. Las biguanidas incrementan la sensibilidad a la insulina resultando en alguna corrección de hiperglicemia. Sin embargo, las dos biguanidas, fenformina y metformina, pueden inducir acidosis láctica y nausea/diarrea. La metformina tiene algunos efectos secundarios diferentes de la fenformina y frecuentemente se prescribe para el tratamiento de diabetes tipo 2. Los glitazones (es decir, 5-benciltiazolidina-2,4-dionas) son una clase descrita recientemente de compuestos con potencial para mejorar muchos síntomas de diabetes tipo 2. Estos agentes incrementan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos de animales de diabetes tipo 2, que resulta en la corrección parcial o completa de los niveles de plasma elevados de glucosa sin la ocurrencia de hipoglicemia. Los glitazones que son marcados usualmente son agonistas del receptor activado proliferador de peroxisoma (PPAR), primariamente el subtipo PPAR-gama. El agonismo de PPAR-gama generalmente se cree que es responsable de la sensibilización de la insulina mejorada que se observa con los glitazones. Pocos agonistas de PPAR que se han probado para el tratamiento de diabetes tipo 2 son agonistas del subtipo alfa, gama o delta, o una combinación de estos, y en muchos casos son diferentes químicamente de los glitazones (es decir, no son tiazolidinodionas). Han ocurrido efectos secundarios serios (por ejemplo, toxicidad del hígado) con algunos de los glitazones, tales como troglitazona. Los métodos adicionales de tratamiento de las enfermedades están aún bajo investigación. Nuevas aproximaciones bioquímicas que se han introducido recientemente o están aún bajo desarrollo incluyen tratamiento con inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) y los inhibidores de proteína tirosina fosfotasa IB (PTP-1 B). Los compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) también están bajo investigación como fármacos que son útiles en el tratamiento de diabetes, y particularmente diabetes tipo 2. Véase por ejemplo, WO-A-97/40832, WO-A-98/19998, WO-A-03/180, WO-A- 03/181 y WO-A-2004/007468. La utilidad de inhibidores de DPP-IV en el tratamiento de diabetes tipo 2 se basa en el hecho de que la DPP-IV in vivo inactiva fácilmente el glucanon similar al péptido 1 (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP). El GLP-1 y GIP son incretinas y se producen cuando se consume el alimento. Las incretinas estimulan la producción de insulina. La inhibición de DPP-IV lleva a la inactivación disminuida de las incretinas, y este a su vez resulta en la efectividad incrementada de las incretinas en la estimulación de producción de insulina medinate el páncreas. La inhibición de DPP-IV por lo tanto resulta en un nivel incrementado de insulina de suero. Ventajosamente, ya que se producen las incretinas mediante el cuerpo solamente cuando el alimento se consume, no se espera la inhibición de DPP-IV para incrementar el nivel de insulina en tiempos inaporopiados, tales como entre alimentos, que pueden conducir a azúcar en la sangre excesivamente bajos (hiperglicemia). La inhibición de DPP-IV por lo tanto se espera incrementa la insulina sin incrementar el riesgo de hipoglicemia, que es un efecto secundario peligroso asociado con el uso de secretadores de insulina. Los inhibidores de DPP-IV también pueden tener otras utilidades terapéuticas, como se discute en otra parte en esta solicitud. Los inhibidores de DPP-IV no se han estudiado excesivamente para fijar, especialmente para utilidades diferentes de diabetes. Se necesitan nuevos compuestos de manera que los inhibidores de DPP-IV mejorados se pueden encontrar para el tratamiento de diabetes y potencialmente otras enfermedades y condiciones. De esta manera, el objetivo de la presente invención es proveer una nueva clase de inhibidores de DPP-IV que pueden ser efectivos en el tratamiento de diabetes tipo 2 y otras enfermedades moduladas por DPP-IV. En consecuencia, la presente invención provee compuestos novedosos de fórmula (I): o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde una linea de puntos indica un enlace doble presente opcionalmente y en donde Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, indenilo, cicloalquilo de C3. ; indanilo; tetralinilo; decalinilo; heterociclo; y heterobiciclo, en donde Z es sustituido opcionalmente con uno o más R10, en donde R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; OH; NH2; oxo(=O), donde el anillo es por lo menos parcialmente saturado; R11; y R12; R11 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-ß; O-alquilo C?.6; y S-alquilo C-?_6, en donde R11 es interrumpido opcionalmente por oxígeno y en donde R11 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados independientemente del grupo que consiste de F; y Cl; R12 se selecciona del grupo que consiste de fenilo; heterociclo; y cicloalquilo de C3.7, en donde R12 es sustituido opcionalmente con uno o más R 3, en donde R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; OH; NH2; oxo-(=O), donde el anillo es por lo menos parcialmente saturado; alquilo de C?.6; O-alquilo C1-6; y S-alquilo d.6; R1, R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; OH; y R14; R2, R5, R6, R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; y R15; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-6; O-alquilo C1-6; N(R14a)-alquilo d-ß; S-alquilo C?-6¡ cicloalquilo de C3.7; O-cicloalquilo C3.7; N(R1 a)-cicloalquilo C3.7; S-cicloalquilo C3.7; alquilo C?.6-cicloalquilo C3. ; O-alquilo C-?.6-cicloalquilo C3.7; N(R14a)-alquilo C?.6-cicloalquilo C3.7; S-alquilo d-e-cicloalquilo C3.7; heterociclo; O-heterociclo; N(R14a)heterociclo, S-heterociclo; alquilo C?.6-heterociclo; O-alquil d_6-heterociclo; N(R14a)-alquilo C?.6-heterociclo; S-alquilo d_6-heterociclo; en donde R14 es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos independientemente seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; R14a se selecciona del grupo que consiste de H; y alquilo de C?.6¡ R6 se selecciona opcionalmente del grupo que consiste de - C(R6aR6b)-O-alquilo d.6; -C(R6aR6b)-O-cicloalquilo C3.7; -C(R6aR6b)-S-alquilo d.6; -C(R6aR6b)-S-cicloalquilo C3.7; -C(R6aR6b)-N(R6c)-alquilo d.6; y -C(R6aR6b)- N(R6c)-cicloalquilo C3.7, en donde cada alquilo de C?.6 y cicloalquilo de C3.7 es opcionalmente sustituido con uno o más R6d, en donde R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; alquilo de y cicloalquilo de C3.7; R6a R6b R6c se se|eccjonan independientemente del grupo que consiste de H; y alquilo de d.6¡ R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1.6; cicloalquilo de C3.7; y alquilo C?.6-cicloalquilo C3. , en donde R15 es opcionalmente sustituido con uno o más R15a, en donde R15a se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl; y OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; y alquilo de C-?_6; opcionalmente uno o más pares de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de R1/R2; R2/R3; R3/R4; R4/R5; R5/R6; R6a/R6b y R6/R7 forman un anillo cicloalquilo de C3.7 que es opcionalmente sustituido con uno o más de R15b; en donde R15b se selecciona independientemente del grupo que consiste de F, Cl; y OH; opcionalmente R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=O); n es 0, 1 , 2 ó 3; X se selecciona del grupo que consiste de -C(R16RC)-; -C(Ra)=CRc; -C(R16Ra)-CRc=; -C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-S-; -C(R16Ra)-S(0)-; -C(R16Ra)-S(O)2-; -C(R16Ra)-NRc-; y -C(R16Ra)-CR17Rc-; R8 se selecciona del grupo que consiste de H; F; OH; y alquilo de C?_6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F, y Cl; R9, R16, R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; y alquilo de d.6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F, y Cl; Ra, Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; Cl; y CN; Rb, A se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; Cl; CN; y A1, con la condición de que (a) uno de Rb, A es A1; y (b) cuando A es A1 y n es 1 y R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=O), X es diferente de -C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-NRc-; o -C(R16Ra)-CR17Rc-; y (c) cuando A es A1 y n es 2 y R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=O), X es diferente de -C(R16RC)-; Rc se selecciona opcionalmente del grupo que consiste de O-alquilo d_6; -O-cicloalquilo C3.7; -S-alquilo d-6; -S-cicloalquilo C3.7; -N(R18)-alquilo d.6; y -N(R18)-cicloalquilo C3.7, en donde cada alquilo de C-?.6 y cicloalquilo de C3. es sustituido opcionalmente con uno o más R18a, en donde R18a se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; alquilo de d.6; y cicloalquilo de C3. , con la condición de que n es 1 ; R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de C1-6; opcionalmente un par de Ra, Rb, Rc seleccionados del grupo que consiste de Ra/Rc; y Rb/Rc forman un anillo Z1; con la condición de que Rb/Rc forma un anillo diferente de: (a) pirimidina cuando R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=C) y n es 1 y X es -C(R16Ra)-C(Rc)=; (b) un anillo seleccionado del grupo que consiste de 1 ,2-diazol, y 1 ,2,4-triazol cuando R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=O) y n es 1 y X es -C(R16Ra)-N(Rc)-; Z1 se selecciona del grupo que consiste de Z2; y Z3; Z2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, e indenilo; en donde Z2 es sustituido opcionalmente con uno o más R19, en donde R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, CN; COOR20; OR20; C(O)N(R20R20a); S(O)2N(R20R20a); alquilo de d. 6; O-alquilo d.6; S-alquilo d-ß; COO-alquilo d-ß; OC(O)-alquilo d-ß; C(O)N(R20)-alquilo d.6; S(O)2N(R20)-alquilo d.6; S(O)N(R20)-alquilo d-ß; S(O)2-alquilo d.6; S(O)-alquilo d.6; N(R20)S(O)2-alquilo d.6; y N(R20)S(O)-alquilo C^; en donde cada alquilo de C1-6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; Z3 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3. ; indanilo, tetralinilo, decalinilo; heterociclo; y heterobiciclo; en donde Z3 es sustituido opcionalmente con uno o más R21, en donde R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; OR22, oxo(=O), donde el anillo está por lo menos parcialmente saturado; N(R22R22a); COOR22, C(O)N(R22R 2a); S(O)2N(R22R22a); S(O)N(R22R22a); alquilo de d_6; O-alquilo d. 6; S-alquilo d.6; N(R2 )-alquilo d.6; COO-alquilo d.6; OC(O)-alquilo d.6; C(O)N(R22)-alquilo d.6; N(R22)-C(O)-alquilo d-ß; S(O)2N(R22)-alquilo d.6; S(O)N(R22)-alquilo d.6; S(O)2-alquilo d.6; S(O)-alquilo d-ß; N(R22)S(O)2- alquilo C-?-6; y N(R22)S(O)-alquilo d.6; en donde cada alquilo de d-ß es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; Cl; opcionalmente R21 es C(O)R22, con la condición de que C(O)R22 se une a un nitrógeno, que es un átomo de anillo de un heterociclo o heterobiciclo; R20, R20a, R22, R22a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de d.6; cicloalquilo de C3.7; y alquilo d.6-cicloalquilo C3.7; A1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, heterociclo, heterobiciclo; cicloalquilo de C3.7, en donde A1 se sustituye con R23 y en donde fenilo es sustituido opcionalmente con un R24 y en donde heterociclo; heterobiciclo, cicloalquilo de C3.7 son sustituidos opcionalmente con un R25; R24 se selecciona del grupo que consiste de halógeno; CN; COOR26, OC(O)R26; OR26; -alquilo d.6-OR26; SR26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); alquilo de d-ß; N(R26)S(O)2R2 ; y N(R26)S(O)R27; en donde cada alquilo de C-?_6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; R25 se selecciona del grupo que consiste de halógeno; CN; OR26; -alquilo d.6-OR26SR26, oxo(=O), donde el anillo está por lo menos parcialmente saturado; N(R26R27); COOR26; OC(O)R26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); alquilo de d-ß; N(R26)C(O)R27; S(O)2R26; S(O)R26; N(R26)S(O)2R27; y N(R26)S(O)R27; en donde cada alquilo de d.6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; opcionalmente R25 es C(O)R26, con la condición de que C(O)R26 se une a un nitrógeno, que es un átomo de anillo de un heterociclo o heterobiciclo. R26, R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de d.6; cicloalquilo de C3.7; y -alquilo d-ß-cicloalquilo C3.7; en donde cada alquilo de d-ß es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; R23 se selecciona del grupo que consiste de F; Cl; oxo(=O), donde el anillo está por lo menos parcialmente saturado; OR23a; N(R 3aR23b); alquilo de d.6, sustituido opcionalmente con uno o más R28, y -(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-T; R28 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN; COOR31; OC(O)R31; OR31; SR31; C(O)N(R31R32); S(O)2N(R31R32); S(O)N(R31R32); N(R31)S(O)2R32, y N(R31)S(O)R32; R29, R29a, R30, R30a son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H; F; y R33; opcionalmente uno o ambos pares de R29, R29a; R30; R30a seleccionados independientemente del grupo que consiste de R29/R29a, y R30/R30a forman un anillo cicloalquilo de C3.7, que es sustituido opcionalmente con uno o más de R33 , en donde R33b se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl; y OH; R23a, R23b, R31, R32 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de d_6; cicloalquilo de C3.7; y -alquilo C?_6- cicloalquilo C3.7, en donde cada alquilo de C1-6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; R33 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d.6; cicloalquilo de C3.7; y -alquilo C?.6-cicloalquilo C3.7; en donde R33 es sustituido opcionalmente con uno o más R33a, en donde R33a se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl; y OH; m, o son seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, 1 , 2; y 3; W se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente; -O-; -S-; -S(O2)-; -S(O)-; -N(R34)-; -N(R34)C(O)-; -C(O)N(R34)-; -OC(O)-; -C(O)O-; -S(O2)N(R34)-; -N(R34)S(O)2-; S(O)N(R34)-; y -N(R34)S(O)-; R34 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo de C1.6; cicloalquilo de C3. ; y -alquilo Ci-ß-cicloalquilo C3.7; en donde cada alquilo de C?.6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; T se selecciona del grupo que consiste de H; T1; y T2; T1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, e indenilo; en donde T1 es sustituido opcionalmente con uno o más R35; en donde R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; COOR37; OC(O)R37; OR37; -alquilo Ci-ß-OR37; SR37; S(O)R37; S(O)2R37; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); alquilo de d.6; N(R37)S(O)2R38; y N(R37)S(O)R38, en donde cada alquilo de d-ß es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; T2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3.7; indanilo; tetralinilo, decalinilo, heterociclo; y heterobiciclo; en donde T2 es sustituido opcionalmente con uno o más R36, en donde R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; OR37; -alquilo d_6-OR37 SR37; oxo(=O), donde el anillo está por lo menos parcialmente saturado; N(R37R38); COOR37; OC(O)R38; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); alquilo de d-ß; N(R37)C(O)R38; S(O)2R37; S(0)R38; N(R37)S(O)2R38; y N(R37)S(O)R38; en donde cada alquilo de d.6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; opcionalmente R36 es C(O)R37, con la condición de que C(O)R37 se une a un nitrógeno, que es un átomo de anillo de un heterociclo o heterobiciclo; R37, R38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de C?.6; cicloalquilo de C3.7; y -alquilo Ci-ß-cicloalquilo C3.7; en donde cada alquilo de C1.6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl. Dentro del significado de la presente invención los términos se usan como sigue: En caso de que una variable o sustituyente se pueda seleccionar de un grupo de diferentes variantes y dicha variable o sustituyente ocurra más de una vez, las respectivas variantes pueden ser la misma o diferentes.
"Alquilo" significa una cadena de carbono ramificada o cadena recta que puede contener enlaces dobles o triples. En general se prefiere que el alquilo no contenga enlaces dobles o triples. "Alquilo de d.4" significa una cadena alquilo que tienen de 1-4 átomos de carbono, por ejemplo en el extremo de una molécula metilo, etilo, - CH=CH2, -C=CH, n-propilo, isopropilo, CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2, n-butilo, isobutilo, -CH=CH.CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-butilo, terc-butilo o amida, por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2- CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-. "Alquilo de d.6" significa una cadena alquilo que tiene de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de C1-4, metilo, etilo, -CH=CH2, - C=CH, n-propilo, isopropilo, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-butilo, isobutilo, - CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2l sec-butilo, terc-butilo, n-pentano, n-hexano, o amida, por ejemplo -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2), -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-. Cada hidrógeno de un carbono de alquilo de C1-6 se puede reemplazar por un sustituyente. "Cicloalquilo de C3. " o "anillo cicloalquilo de C3.7" significa una cadena de alquilo cíclico que tiene de 3-7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo. Cada hidrógeno de un carbono de cicloalquilo se puede reemplazar por un sustituyente. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. En general se prefiere que el halógeno sea fluoro o cloro.
"Heterociclo" significa un anillo ciclopentano, ciciohexano o cicloheptano que puede contener hasta el máximo número de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que está totalmente, parcialmente o insaturado) en donde por lo menos un átomo de carbono hasta 4 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-) y en donde el anillo se enlaza al resto de la molécula via un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos para un heterociclo son furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolino, pirazol, pirazolino, oxazol, oxazolino, isoxazol, isoxazolino, tiazol, tiazolino, isotiazol, isotiazolino, tiadiazol, tiadiazolino, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, piran, dihidropiran, tetrahidropiran, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepina, u homopiperazina. "Heterociclo" significa también azetidina. "Heterobiciclo" significa un heterociclo que se condensa con fenilo o un heterociclo adicional para formar un sistema de anillo bicíclico. "Condensado" para formar un anillo bicíclico significa que dos anillo se unen uno con otro mediante la contribución de dos sistemas de anillo. Los ejemplos para un heterobiciclo son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, dihidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina o pteridina. Una estereoquímica preferida de compuestos o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo a la presente invención se muestra en la fórmula (la): o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde Z, R1"9, n, A, X y Rb tienen el significado como se indica anteriormente. Los compuestos preferidos de fórmula (I) o (la) son aquellos compuestos en los cuales uno o más de los residuos contenidos en este tienen el significado proporcionado posteriormente, con todas las combinaciones de definiciones sustituidas preferidas que son un objeto de la presente invención. Con respecto a todos los compuestos preferidos de las formulas (I) o (la) la presente invención también incluye todas sus formas tautoméricas y estereoisoméricas y sus mezclas en todas las relaciones, y sus sales farmacéuticamente aceptables. En modalidades preferidas de la presente invención, la Z, R1"9, n, A, X y Rb de la fórmula (I) o (la) independientemente tienen el siguiente significado. Por lo tanto, uno o más de los sustituyentes Z, R1"9, n, A, X y Rb pueden tener los significados preferidos o más preferidos proporcionados posteriormente. Preferiblemente, Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo, y heterociclo, y es opcionalmente sustituido con hasta 3 R10, que son los mismos o diferentes. Preferiblemente, R10 se selecciona del grupo que consiste de F; Cl, CN; y alquilo de d-ß. Preferiblemente, R1, R2, R4, R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; y alquilo de C1.6, sustituido opcionalmente con uno o más F. Preferiblemente, R3 es H. Preferiblemente, R6 y R7 conjuntamente forman un oxo (=O) o R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, y alquilo de C?-ß, sustituidos opcionalmente con uno o más F. Preferiblemente, n es 0 y X es -CHRa-CHRb-. Preferiblemente, n es 1 y X es -CHRC-. Preferiblemente, n es 1 y X es -C(Ra)=CRc- y Ra/Rc forma un anillo Z1. Preferiblemente, n es 1 y X es -CH(Ra)-CRc= y Ra/Rc forma un fenilo. Preferiblemente, Z1 es fenilo. Preferiblemente, R8, R9 son H. Preferiblemente, A es A1. Preferiblemente, Ra, Rb, Rc son H.
En una modalidad preferida adicional, Ra y Rc son H y Rb es A1. Preferiblemente, A1 es heterociclo o heterobiciclo. Más preferiblemente, A1 es heterociclo. Particularmente preferido, A1 se selecciona del grupo que consiste de 1 ,2,4-oxadiazol; 1 ,2,4-triazol; 1 ,2,3-triazol; 1 ,2-diazol; oxazol, imidazol y benzimidazol, en donde A1 se sustituye con R23 y sustituido opcionalmente con R25. En una modalidad más preferida adicional, A1 se selecciona del grupo que consiste de 1 ,3-diazol; 1 ,3,4-oxadiazol; piperidina; y piperazina, en donde A1 se sustituye con R23 y sustituido opcionalmente con R25. Preferiblemente, R23 es -(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-T. Preferiblemente, R25 es Cl. Preferiblemente, m y o son 0, 1 ó 2. Más preferido, m y o son 0. R29 R29a R3o y R30a son preferiblemente alquilo de d-ß. Preferiblemente, W es un enlace covalente. En una modalidad preferida adicional, W es -O-. Más preferiblemente, R23 se selecciona del grupo que consiste de -C(CH3)3; -C(CH3)2-CH2-O-CH3; -C(CH3)2F; y T. Preferiblemente, T es H; o T es fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos R35, que son lo mismo o diferente; o T se selecciona del grupo que consiste de heterociclo; y cicloalquilo de C3. ; en donde T es sustituido opcionalmente con uno o dos R36, que son lo mismo o diferente. Más preferido, T se selecciona del grupo que consiste de piridina; azetidina; ciclopropilo; y ciclobutilo. Particularmente preferido, T se sustituye mediante halógeno o alquilo de C?_ß que es sustituido por con uno o más fluoros. En una modalidad más preferida adicional, T se selecciona del grupo que consiste de morfolina, pirrolidina, pirimidina, pirazina, y oxetano; sustituido opcionalmente con R35 o R36. Preferiblemente, R35, R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de F; Cl; -S(O)2-alquilo d.6; -S(O)2NH2; -S(O)2-alquilo d.6; -NH-S(O)2-alquilo d-ß; V -N(alquilo d.6)-S(O)2-alquilo d.6. Es adicionalmente preferido que R36 se seleccione del grupo que consiste de OH; -C(O)-alquilo d-ß; alquilo d-ß-O-alquilo Ci-ß; y alquilo de C?_6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl. Los compuestos de fórmula (I) o (la) en los cuales algunos de todos los grupos mencionados anteriormente tienen significados preferidos o más preferidos también son objetivo de la presente invención. Las modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo a la presente invención son: 10 1t> 17 18 10 20 21 22 23 24 27 28 29 30 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 NH, 46 47 48 49 50 51 53 54 56 55 Además, la presente invención proporciona compuestos profármacos de los compuestos de la invención como se describe anteriormente. "Compuesto profármaco" significa un derivado que se convierte en un compuesto de acuerdo a la presente invención mediante la reacción con una enzima, ácido gástrico o lo similar bajo una condición fisiológica en el cuerpo vivo, por ejemplo, mediante la oxidación, reducción, hidrólisis o lo similar, cada uno de los cuales se lleva a cabo enzimáticamente. Los ejemplos de los profármacos son compuestos, en donde el grupo amino en un compuesto de la presente invención se acila, alquila o fosforila para formar, por ejemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino o en donde el grupo hidroxilo se acila, alquila, fosforila o se convierte en el borato, por ejemplo, acetiloxi, palmitoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi o en donde el grupo carboxilo se esterifica o amida. Estos compuestos se pueden producir a partir de compuestos de la presente invención de acuerdo a los métodos bien conocidos. Los metabolitos de compuestos de fórmula (I) o (la) también están dentro del campo de la presente invención. Donde el tautomerismo, similar por ejemplo al tautomerismo ceto-enol, de compuestos de fórmula general (I) o (la) o sus profármacos pueden ocurrir, las formas individuales, similares, por ejemplo, la forma ceto y enol, son reivindicadas separadamente y juntas como mezclas en cualquier relación. Algunas aplicaciones para estereoisómeros, similares por ejemplo a enantiómeros, isómeros cis/trans, conformeros y lo similar. Si se desea, los isómeros se pueden separar mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía líquida. Algunas aplicaciones para enantiómeros al usar, por ejemplo, fases estacionarias quirales. De manera adicional, los enantiómeros se pueden aislar al convertirlos en diastereómeros, es decir, el acoplamiento con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, la separación subsecuente de los diastereómeros resultantes y la división del residuo auxiliar. De manera alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula (I) o (la) se puede obtener a partir de la síntesis estereoselectiva usando materiales de inicio ópticamente puros. En el caso de que los compuestos de fórmula (I) o (la) contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) o (la) que contiene grupos ácidos se pueden presentar en estos grupos y se pueden usar de acuerdo a la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Los ejemplos más precisos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de fórmula (I) o (la) que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden ser protonados, pueden estar presentes y se pueden usar de acuerdo a la invención en la forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfonicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salícílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido sulfaminico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos por una persona con experiencia en la técnica. Si los compuestos de la fórmula (I) o (la) simultáneamente contienen grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además las formas de sal mencionadas, las sales internas o betainas (iones anfotéricos). Las sales respectivas de acuerdo a la fórmula (I) o (la) se pueden obtener mediante métodos convencionales que son conocidos por la persona con experiencia en la técnica similar, por ejemplo al poner en contacto estos con un ácido o base orgánico o inorgánico en un solvente o dispersante, o mediante el intercambio iónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de fórmula (I) o (la) que, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no es directamente adecuada para el uso en farmacéuticos pero que se pueden usar, por ejemplo intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención provee compuestos de fórmula general (I) o (la) o sus profármacos como inhibidores de DPP-IV. La DPP-IV es una proteína de superfie celular que se ha implicado en una escala amplia de funciones biológicas. Tiene una amplia distribución de tejido (intestino, riñon, hígado, páncreas, placenta, timo, bazo, células epiteliales, endotelio vascular, células linfoide y mieloide, suero), y tejido distinto y niveles de expresión del tipo celular. La DPP-IV es idéntica a la activación celular T marca CD26, y se puede dividir en un número péptidos ¡nmunoreguladores, endocrinos, y neurológicos in vitro. Esto ha sugerido un papel potencial para esta peptídasa en una variedad de procedimientos de enfermedad. Las enfermedades relacionadas con DPP-IV se describen con más detalle en WO-A-03/181 bajo el párrafo "Utilidades" que se incorpora aquí para referencia. En consecuencia, la presente invención provee compuestos de fórmula (I) o (la) o sus profármacos o su sal farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento. Además, al presente invención provee el uso de compuestos de fórmula (I) o (la) o sus profármacos o su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellítus no dependiente de insulina (tipo 2); hiperglicemia, obesidad, resistencia a la insulina, trastornos de lípido, dislipidemia; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; HDL bajo; LDL alto; aterosclerosis, deficiencia de la hormona de crecimiento; enfermedades relacionadas a la respuesta inmune; infección de VIH; neutropenia, trastornos neuronales; metástasis de tumor; hipertrofia postática benigna; gingivitis, hipertensión, osteoporosis; enfermedades relacionadas a la movilidad de esperma; baja tolerancia a la glucosa; resistencia a la insulina; secuelas de IST, restenosis vascular, síndrome del intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; que incluyen enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; otras condiciones inflamatorias; pancreatitis; obesidad abdominal; enfermedad neurodegenerativa; retinopatía; nefropatía, neuropatía; síndrome X; hiperandrogenismo ovariano (síndrome ovariano policístico); diabetes tipo n; o deficiencia de la hormona de crecimiento. La preferida es la diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo II) y obesidad. La presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o (la), o su compuesto profármaco, o su sal farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable. "Composición farmacéutica" significa uno o más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que contienen el portador, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier combinación hecha al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la presente invención adicionalmente puede comprender uno o más de otros compuestos como ingredientes activos similares a uno o más compuestos adicionales de fórmula (I) o (la), o un compuesto profármaco u otros inhibidores de DPP-IV. Se describe otros ingredientes activos en WO-A-03/181 bajo el párrafo "terapia de combinación" que se incorpora aquí para referencia. En consecuencia, otros ingredientes activos pueden ser sensibilizadores de insulina; agonistas de PPAR, biguanidas; inhibidores de proteína tirosinafosfatasa-IB (PTP-1B); insulina o imitadores de insulina; sulfonilureas y otros secretadores de insulina; inhibidores de a-glucosidasa; antagonistas del receptor glucagon; GLP-1 , imitadores de GLP-1 , y agonistas del receptor GLP-1 ; GIP, imitadores de GIP, y agonistas del receptor GIP; PACAP, imitadores de PACAP, y agonistas 3 del receptor PACAP; agentes reductores de colesterol; inhibidores de reductasa HMG-CoA; secuestrantes, alcohol nicotinilico; ácido nicotíníco o su sal; agonistas de PPARa; agonistas dobles de PPARoli; inhibidores de la absorción de colesterol, acilo CoA: inhibidores aciltransferasa del colesterol; anti-oxidantes, agonistas de PPARo; compuestos anti-obesidad; un inhibidor transportador del ácido biliar ¡leal; o agentes anti-inflamatorios o sus sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos activos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o nalsal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones a ser tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Estos pueden estar convenientemente presentados en forma de dosificación unitaria y preparada mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica o farmacia. En el uso práctico, los compuestos de fórmula (I) o (la) se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo a técnicas de composiciones farmacéuticas convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (que incluye intravenosa). En la preparación las composiciones para forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales se pueden emplear, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservativos, agentes colorantes y lo similar en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y lo similar en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas duras y suaves, con las preparaciones orales sólidas que se prefieren sobre las preparaciones líquidas. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos se emplean obviamente. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Dichas composiciones y preparaciones deberían contener por lo menos 0.1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje del compuesto activo en estas composiciones puede, seguramente, ser variado y puede convenientemente estar entre cerca de 2 por ciento a cerca de 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se puede obtener una dosificación efectiva. Los compuestos activos también se pueden administrar intranasalmente como, por ejemplo, gotas líquidas o aerosol. Las tabletas, pildoras, cápsulas, y lo similar también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcío, un agente de disgregación tal como almidón de maiz, almidón de patata, ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, y un agente endulzante tal como sucrosa, lactosa, o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, además materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Varios de otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación.
Por ejemplo, las tabletas se pueden revestir con laca, azúcar o ambas. Un suero o elixir puede contener, además el ingrediente activo, sucrosa como un agente endulzante, metilo y propilparabeno como preservativos, una tinta y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Los compuestos de fórmula (I) o (la) también se pueden administrar parenteralmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un agente tensioactivo tal como hidroxi-propilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, glicoles de polietileno líquido y sus mezclas en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma puede ser estéril y puede ser fluida para la extensión que existe de manera jeringablemente fácil. Esta puede ser estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento y puede ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacteria y hongo. El portador puede ser un medio solvente o de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, políol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), sus mezclas adecuadas, y aceites vegetales. Cualquier vía adecuada de administración se puede emplear para proveer a un mamífero, especialmente un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede emplear oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y lo similar. Las formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y lo similar. Preferiblemente los compuestos de fórmula (I) o (la) se administran oralmente. La dosificación efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, la manera de administración, la condición a ser tratada y la severidad de la condición a ser tratada. Dicha dosificación puede ser averiguada fácilmente por una persona con experiencia en la técnica. Cuando el tratamiento o prevención de diabetes mellitus y/o hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las cuales los compuestos de fórmula I se indican, en general se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de cerca de 0.1 miligramos a cerca de 100 miligramos por kilogramo de peso del cuerpo del animal, preferiblemente se proporciona como una dosis diaria única o en dos dosis divididas a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de cerca de 1.0 miligramos a cerca de 1000 miligramos, preferiblemente de cerca de 1 miligramo a cerca de 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 Kg, la dosis diaria total generalmente será de cerca de 7 miligramos a cerca de 350 miligramos. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Algunas abreviaciones que pueden aparecer en esta solicitud son como sigue.
Abreviaciones Designación: Boc (o boc) terc-butoxicarbonilo CDl 1 , 1 '-carbonildiimidazol DAST trifluoruro de dietilaminosulfor DCE dicloroetano DCM diclorometano DDQ 2,3-dicloro-5,6-dicíano-1 ,4-benzoquinona Deoxofluor trifluoruro de bis-(2-metoxi-etil)-aminosulfor DIC 1 ,3-di-iso-propilcarbodiimida DIPEA Di-iso-propil-etilamina DMF N, N-dimetilformamida EDC clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida Et2N trietilamina h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio HOBt 1 -hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión min minuto(s) PG (o pg) grupo protector rt tiempo de retención TFA ácido trifluoroacético Los materiales de inicio disponibles adecuadamente pueden ser aminoácidos N-protegidos (II), nitrilos (lll), aldehidos (IV) o alcoholes (V).
PG (II) (Hl) (IV) (V) Estos se pueden adquirir de fuentes disponibles comercialmente tales como ABCR, Array, Astatech, Sigma-Aldrich, Fluka o se pueden sintetizar mediante: (a) deshidratación de la amida correspondiente (esquema A) ESQUEMA A (ll) (lll) (b) reducción de amida Weinreb del ácido carboxílico con reactivos de hidruro de metal, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (esquema B) ESQUEMA B (ll) (IV) Los grupos funcionales de los aminoácidos N-protegidos entonces se pueden transformar en sistemas de anillo heteroaromático mediante las siguientes secuencias de reacción. Al hacer reaccionar un aminoácido de la estructura general (II) con amidoximas y la deshidratación y desprotección subsecuente puede conducir a la formación de compuestos 1 ,2,4-oxadiazol del tipo general (VI), como se muestra en el esquema C. De acuerdo a F. Eloy. R. Lenaers, Chem.
Rev. 1962, 62, 155, las amidoximas de inicio se pueden preparar a partir de nitrilos mediante la reacción con hidroxilamina.
H A X .- b ( ^-R?' R9 (VI) Los 1 ,2,4-oxadiazoles con un patrón de sustitución invertido se pueden preparar al usar un esquema de reacción similar que inicia a partir de nitrilos del tipo general (lll) como se describe en el esquema D. Primero, los nitrilos se transforman en las amidoximas mediante la reacción con hidroxilamina. Las amidoximas entonces se acoplan con ácidos carboxílicos, y las amidoximas de O-acilo resultantes se pueden deshidratar para producir los 1 ,2,4-oxadiazoles deseados de la estructura general (Vil).
ESQUEMA D (VM) Las aminas que contienen pirrazol de la estructura general (VIII) se pueden sintetizar de acuerdo a M. Falorni, G. Giacomelli A. M. Spanedda, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 17, 3039-3046 como se muestra en el esquema E. El tratamiento de amidas Weinreb, derivadas de aminoácidos del tipo general (II), con bromuro de trimetilsililetinil magnesio puede conducir a la formación de derivados de propin-3-ona que se pueden tratar subsecuentemente con hidracinas para producir pirazoles.
ESQUEMA E (VHl) El esquema F describe una ruta general hacia 1 ,3,4-oxadiazoles de la estructura (IX) como se describe, por ejemplo, en C.T. Brain, J. M. Paul, Y. Loog, P.J. Oakley, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3275-3278. Los aminoácidos del tipo general (II) se pueden transformar en sus cloruros ácidos que en la reacción con acilhidracinas pueden producir diacilhidracinas. La deshidratación y desprotección subsecuente pueden resultar en la formación de 1 ,3,4-oxadiazoles del tipo general (IX).
ESQUEMA F (ix) Una síntesis típica de 1 ,3,4-triazoles se muestra en el esquema G. El inicio de los aminoácidos del tipo general (II), los 1 ,3,4-triazoles se pueden preparar vía amidas que se pueden transformar en cloruros de imidoilo mediante, por, por ejemplo, fosforousoxicloruro. El tratamiento de estos cloruros de imidoilo con hidracinas bajo condiciones acidas puede conducir a la formación de 1 ,3,4-triazoles que después de la desprotección final p ESQUEMA G (X) R = H: alquilo tle C |.g Como se muestra en el esquema H los benzimidazoles del tipo general (XI) se pueden preparar a partir de aldehidos del tipo (IV) mediante la reacción con compuestos diamino, seguidos por la oxidación y desprotección.
ESQUEMA H (IV) (Xi) De acuerdo a M. -O. Contour-Galcéra, L. Poitout, C. Moinet, B.
Morgan, T. Gordon, P. Roubert, y C. Thurieau en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001 , 11 , 741-745 los ¡midazoles de I tipo (XII) se pueden preparar de acuerdo al esquema I. La condensación de bloques de construcción ácidos (II) con fragmentos de bromoacetilo puede producir cetoésteres que en el tratamiento con acetato de amonio produce imidazoles protegidos con el patrón de sustitución deseado. La desprotección subsecuente puede proveer bloques de construcción del tipo (XII).
ESQUEMA I a (Xll) Los oxazoles del tipo (Xlll, esquema J) se pueden preparar comenzando a partir de los alcoholes amino y aminoácidos comerciales del tipo (II). Después de la etapa de acoplamiento de amida, la deshidratación se puede realizar mediante varios reactivos, por ejemplo., el reactivo Burgess, DAST o Deoxofluor como se reporta por A. J. Phillips, Y. Uto, P. Wipf, M. J.
Reno, y D. R. Williams en Org. Lett. 2000, 2, 8, 1165-1168. Para producir el oxazol final, la oxidación se puede llevar a cabo con DDQ o peróxido de níquel (NiO2), un oxidante que se describe en este contexto mediante D. L. Evans, D. K. Minster, U Jordis, S. M. Hecht, A. L. Mazzu, Jr., y A. I. Meyers en J. Org. Chem. 1979, 44, 4, 497-501 , y por F. W. Eastwood, P. Perlmutter, Q. Yang en J. Chem. Soc, Perkin Trans, 1 , 1997, 35-42. Finalmente, la desprotección del intermedio puede producir oxazoles del tipo (Xlll).
ESQUEMA J (Xlll) El inicio a partir de nitrilo del tipo (lll) los 1 ,2,4-triazoles N- sustituido del tipo (XIV) se pueden preparar como se describe en el esquema K. Después de la adición de alcóxido de sodio a nitrilo (lll), la condensación del anillo se puede llevar a cabo subsecuentemente mediante la reacción con hidracinas y trietilortoformiato para formar el anillo de triazol, un método reportado por H. J. Wadsworth, S. M. Jenkins, B. S. Orlek, F. Cassidy, M. S. G. Clark, F. Brown, G. J. Riley, D. Graves, J. Hawkins, y C. B. Naylor en J. Med. Chem. 1992, 35, 1280-1290. Finalmente, la desprotección del intermedio produce el triazol deseado (XIV).
ESQUEMA K (XIV) Los 1 ,2,3-triazoles N-sustituidos del tipo (XV) se pueden preparar de acuerdo a C. W. Tornoe, C. Christiansen, and M. Meldal en J. Org. Chem. 2002, 67, 3057-3064 o V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B.
Sharpless en Angew. Chem. 2002, 114, 2708-2711 mediante una reacción de cícloadición bipolar como se muestra en el esquema L. Al comenzar a partir de aldehidos del tipo (IV), los intermedios de acetileno se pueden preparar ya sea vía la secuencia de reacción Corey-Fuchs como se ejemplifica por D. S. Garvey, et al., en J. Med. Chem. 1994, 37, 1055-1059 o mediante la implementación de un reactivo de fosfonato Seyferth-Gilbert como se reporta mediante G. J. Roth, et al, en Synthesis, 2004, 1 , 59-62. La reacción con azidas, preparadas recientemente mediante diazotransferencia como se describe por Q. Liu and Y. Tor en Org. Lett. 2003, 5, 14, 2571-2572, puede producir 1 ,2,3-triazoles N-sustituidos. Después de una etapa de desprotección final se pueden obtener los bloques de construcción deseados del tipo (XV).
ESQUEMA L (XV) Otros compuestos heterocicíclicos se pueden preparar de acuerdo a T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, Ed.
Wiley-VCH, Weinheím, 2003, o la literatura citada aquí. Los bloques de construcción del tipo (XVI) se pueden preparar a partir de alcoholes comerciales (V) mediante una reacción de sustitución nucleofílica. Por lo tanto la función de alcohol se ha transformado en un grupo saliente adecuado, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, que se pueden sustituir bajo condiciones de reacción básicas con un heterociclo nucléofilo. Tal como pirrolidinas, piperidinas, piperazínas, imidazoles, pirazoles, triazoles N-sustituidos se pueden emplear en esta reacción. Los ejemplos de esta reacción se pueden encontrar en Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1490, patente de E.U.A. No. 3,929,765 y WO 99/19297. La desprotección final produce el bloque de construcción deseado (XVI).
ESQUEMA M (XVI) Los aminoácidos beta enantiómericamente puros que tienen la fórmula (XVII) pueden estar disponibles comercialmente, conocidos en la literatura o se pueden sintetizar convenientemente usando uno de los métodos actualmente publicados y revisados en por ejemplo, Colé, Tetrahedron 1994, 32, 9517, Juaristi et al., Aldrichimica Acta 1994, 27, 3, o Juaristi, Enantioselective Synthesis of ß-Amino Acids, Ed. Wiley-VCH, New Cork, 1997. En particular, el ácido 3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butírico se puede sintetizar mediante una variedad de métodos como se reporta en las solicitudes de patente WO 2004069162, WO 2004064778, WO 2004037169, WO 2004032836 y en los artículos J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3048 y J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9918.
Los aldehidos de amíno beta enantiómericamente puros que tienen la fórmula (XVlll) PG R\ NH O R0 R ?S H (XViii) pueden estar comercialmente disponibles o sintetizados por un experto en la técnica usando como material de inicio los ácidos sustituidos convenientemente, por ejemplo, a través de la reducción directa con hidruro de di-iso-butil-aluminio o a través de la formación de la amida Weinreb y la reducción adicional con hidruro de litio y aluminio como se describe en el esquema N.
ESQUEMA N (XVlll) A menos que se especifique de otra manera, todas las reacciones no acuosas se llevan a cabo bajo atmósfera de argón con solventes comerciales. Los compuestos se purifican usando cromatografía de columna instantánea usando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400) o HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Reprosil-Pur ODS3, 5 µm, 20 x 125 mm con Shimadzu LC8A-Bomba y detector de arreglo de diodo SPD- 10Avp UV/Vis. El espectro 1 H-RMN se registra en un Varian VXR-S (300 MHz para 1H-RMN) usando CDCI3 o d6-dimetilsulfóxido como solvente, se reportan los cambios químicos en ppm relativos a tetrametilsilano. Se realiza la LC/MS analítica usando columnas Reprosil-Pur ODS3, 5 µM, 1 x 60 mm con un gradiente lineal de 5% a 95% de acetonitrilo en agua (0.1% de TFA o ácido fórmico) en una velocidad de flujo de 250 µl/mm; los tiempos de retención se proporcionan en minutos. Los métodos son: (I) corre en LC10Advp-Bomba (Shimadzu) con un detector de arreglo de diodo SPD-M10Avp UV/Vis y detector EM QP2010 en modo ESI+ con detección de UV en 214, 254 y 275 nm, 5 min, gradiente lineal; (II) lo mismo pero 10 minutos, gradiente lineal. La LC/MS analítica también se realiza usando columnas C18 EM XTerra, 3.5 µm, 2.1 x 100 mm de Waters en mezclas de acetonitrilo, agua (0.1 % de ácido fórmico) con un gradiente lineal de 15 min (lll) a partir de 1% a 30% de acetonitrilo o (IV) a partir de 10% a 60% de acetonitrilo en una velocidad de flujo de 400 µl/min; los tiempos de retención se proporcionan en minutos.
Procedimientos qenerales para producir compuestos de la invención En general, los compuestos que tienen la estructura (I) en donde las variables tiene los significados descritos anteriormente, se pueden preparar mediante: (a) reacciones estándar de acoplamiento de péptido. Por ejemplo, puede ser posible usar clorhidrato de 1-etíl-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiim¡da (EDC) en combinación con 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) y una base (trietilamina o diisopropiletilamina) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en la presencia de una base, en solventes tales como cloruro de metileno o N, N-dimetilformamida. El esquema O resume un procedimiento para usar las aminas formadas de acuerdo a los esquemas C a través de M para sintetizar compuestos que son modalidades de la invención.
ESQUEMA O (XVII) El grupo protector se puede remover con, por ejemplo, dietilamina en diclorometano en el caso de 9-fluorenilmetoxicarbonilo o usando condiciones acidas (tales como ácido trifluoroacético en diclorometano o ácido clorhídrico en dioxano) en el caso de terc-butoxícarbonilo, como se describe en Protective groups in Organic Synthesis 3rd ed., Ed. Wiley-VCH, New York; 1999. (b) la reducción de amidas adecuadas (por ejemplo con hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano). El esquema P resume un procedimiento para usar las amidas formadas de acuerdo al esquema O para sintetizar compuestos que son modalidades de la invención.
ESQUEMA P RDj R9 (c) la aminación reductiva que reduce la imina formada a partir de un aldehido convenientemente sustituido y una amina (por ejemplo, en medio ácido con una sal de triacetoxíborohidruro o borohidruro de sodio en diclorometano, metanol o etanol). El esquema Q resume un procedimiento para reducir las iminas obtenidas al hacer reaccionar aminas adecuadas (por ejemplo, preparadas de acuerdo a los esquemas C a M) y aldehidos con fórmula (XVlll) o cetonas.
ESQUEMA Q 3, R- (XVlll, R6 = H) (d) la reacción Kulnikovic con un haluro de alquilmagnesio en la presencia de tetraisopropóxido de titanio en solventes apróticos tales como tetrahidrofurano. El esquema R resume un procedimiento para el uso de la reacción de Kulnikovic con amidas preparadas de acuerdo al esquema O.
ESQUEMA R Para la purificación de intermedios o productos finales, la cromatografía instantánea en gel de sílice puede ser adecuada para las aminas libres en vista que el uso de HPLC preparativa conduce al aislamiento del ácido trifluoroacético correspondiente o sales de formiato. Los compuestos se pueden preparar por otros medios no obstante, y los materiales de inicio y procedimientos sugeridos descritos posteriormente son ejemplares solamente y no se deben considerar como que limitan el alcance de la invención.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proveen de manera que la invención pueda ser entendida totalmente. Estos ejemplos son ilustrativos solamente y no se deben construir como que limitan la invención de cualquier manera.
Preparaciones EJEMPLO 1 Etapa 1 N-hidroxi-benzamida Se disuelven 10.3 g (0.10 mol, 1.00 eq) de benzonitrilo en 40 ml de metanol, se añaden 20.7 g (0.15 mol, 1.50 eq) de carbonato de potasio en polvo y se añade subsecuentemente 13.9 g (0.20 mol, 2.00 eq) de clorhidrato de hidroxilamina en disuelto en 120 ml de metanol en pequeñas porciones. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 5 h después se evapora el solvente y se toma el residuo en una mezcla 1 :4 de agua en cloroformo. Se separa la capa orgánica, se lava dos veces con agua, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se recristaliza el residuo a partir de eter/hexano para producir el producto deseado. P.f. 77°C-79°C.
Etapas 2 y 3 Éster terc-butílico del ácido 2-(3-fenil-[1 ,2,4loxadiazol-5-il)-(S)-pirrolidina-1 -carboxilico. Se añade a una solución de 5.75 g (42.2 mmol, 1.00 eq) de N-hidroxi-benzamidina, 10.0 g (46.5 mmol, 1.10 eq), éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico en 60 ml de diclorometano, 6.44 g (51.0 mmol, 1.20 eq) de 1 ,3-di-iso-propilcarbodiimida y se agita la mezcla a temperatura ambiente. Después de 12 h se evapora la mezcla bajo presión reducida y se disuelve el residuo en 60 ml de piridina y se calienta a reflujo durante 10 h. Después se evapora la piridina y se toma el residuo en una mezcla 2:1 de diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, y se lavan las capas orgánicas combinadas con solución de ácido clorhídrico al 3%, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente: ciclo-hexano:acetato de etilo = 60:40) para producir el compuesto del titulo.
Etapa 4 Clorhidrato de 3-fenil-5-(S)-pirrolidin-2-il-[1 ,2,41oxadiazol El intermedio de la etapa 3 se disuelve en 40 ml de etanol y se enfría a 0°C. Después se añaden 40 ml de dietil éter saturado con ácido clorhídrico gaseoso y se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de completar la conversión del material de inicio, como se monitorea mediante TLC (gel de sílice, eluyente: dicloroetano-etanol 4: 1 ), se evaporan los solventes. Se toma el residuo en dietil éter y se filtra el precipitado, se lava con dietil éter y se seca bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.65-2.15 (m, 4H, 2xCH2), 3.64 (m, 2H, CH2), 5.2 (m, 1 H, CH), 7.4-7.55 (m, 3H, arilo-H), 8.04 (m, 2H, arilo-H), 10.24 (s, 1 H, NH), 11.18 (s, 1 H, NH).
Etapa 5 Ester terc-butilico del ácido (R)-(1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-3-f2-(3-fenil-[1 ,2,41oxadiazol-5-il)-(S)-pirrolidin-1-ip-propil)-carbám¡co Se agita durante 2 h una mezcla de 125 mg (0.42 mmol, 1.00 eq) de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonílamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico y 71.4 mg (0.44 mmol, 1.05 eq) de 1 ,1'-carbonildiim¡dazol en 5.00 ml de 1 ,2-dicloroetano. De manera separada, se agitan en 4.00 ml de 1 ,2-dicloroetano 106 mg (0.42 mmol, 1.05 eq) de clorhidrato de 3-feníl-5-(S)-pirrolidin-2-il-[1 ,2,4]oxadíazol (etapa 4) y (0.46 mmol, 1.10 eq) de N,N-di-isopropiletilamina. Después de 15 minutos, se añade la solución de la amina a la mezcla del ácido activado vía una jeringa y la agitación se continúa toda la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante dos días. Se evapora el solvente y se toma el residuo en una mezcla 1:1 de diclorometano y agua Se extrae la capa acuosa con diclorometano y se lavan las capas orgánicas combinadas de manera secuencial con 5% de solución de ácido cítrico, 10% de solución de carbonato de sodio, agua y salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de capa fina preparativa en gel de sílice produce el compuesto del titulo.
Etapa 6 Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(2-fluorofen¡l)-1-f(S)-2-(3-fenil-[1 ,2,4loxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-in-butan-1-ona El intermedio de la etapa 5 se disuelve a 0°C en 15 ml de 1 ,4-dioxano que ha sido saturado previamente con gas de ácido clorhídrico. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente sobre el curso de la reacción y la agitación se continúa hasta que la conversión completa se observa mediante el análisis de TLC. La evaporación de los solventes produce un residuo sólido, que se toma en una mezcla de dietil éter y hexano. El compuesto final precipitado se filtra, se lava con hexano y se seca bajo presión reducida. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.0-3.1 (m, 8H, 4xCH2), 3.40-4.00 (m, 3H, CH y CH2), 5.42 (m, 1 H, CH), 7.1 (m, 2H, arilo-H), 7.24 (m, 1 H, arílo- H), 7.4 (m, 1H, arilo-H), 7.45 (m, 3H, arilo-H), 8.0 (m, 2H, arilo-H), 8.65 (m, 3H, NH). Usando este procedimiento general se preparan los siguientes derivados de oxadiazol: EJEMPLO 2 Etapas 1-4 Cl Clorhidrato de 3-(3-cloro-fenil)-5-(S)-pirrolidin-2-il-[1.2,41oxadiazol El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 1-4 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.21 (m, 2H, CH2), 2.4 (m, 1 H, CH), 2.7 (m, 1 H, CH), 3.6-3.8 (m, 2H, CH), 5.2 (m, 1 H, CH), 7.41 (dd, 1 H, arilo-H), 7.51 (ddd, 1 H, arilo-H), 7.94 (ddd, 1 H, arilo-H), 8.04 (dd, 1 H, arilo-H), 10.2- 11.2 (s, 2H, NH) Etapas 5 y 6 Cí- Clorhidrato de (R)-3-am?no-1-f(S)-2-í3-(3-cloro-fen¡l)[1 ,2.4loxad¡azol-5-il)-pirrolidin-1-?l)-4-(2-fluoro-fen?l)-butan-1-ona El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 5 y 6 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2 2-3 21 (m, 4H, 2xCH2), 3.5 (m, 2H, CH2), 3.92 (m, 1 H, CH), 5 1 (m, 1 H, CH), 7.0-7.5 (m, 6H, arilo-H), 7.9 (m, 1 H, anlo-H), 8 0 (dd, 1 H, aplo-H), 8 7 (m, 3H, NH3) EJEMPLO 3 F - '' •N . 0 NH. O 1 I? y y - N - -\ HCI XA Etapas 1-4 Clorhidrato de 3-(3-fluoro-fenil)-5-(S)-pirrolidin-2-il- [1 ,2,4loxadiazol El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 1-4 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.17-2.32 (m, 2H, CH2), 2.45-2.60 (m, 2H, CH2), 3.64- 3.75 (m, 2H, CH2), 5.2 (m, 1 H, CH), 7.20 (m, 1 H, arilo-H), 7.43 (m, 1 H, arilo-H), 7.76 (m, 1 H, arilo-H), 7.86 (m, 1 H, arilo-H), 10.4-11.2 (s, 2H, NH2).
Etapas 5 y 6 Clorhidrato de (R)-3-amino-1-((S)-2-[3-(3-fluoro-fenil)[1 ,2,41oxad¡azol-5-il)-pirrolidin-1-il)-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 5 y 6 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.0-3.58 (m, 8H, 4xCH2), 3.68 (m, 1H, CH), 3.75 (m, 2H, CH2), 5.3 (m, 1 H, CH), 7.10-7.39 (m, 4H, arilo-H), 7.46 (m, 1 H, arilo-H), 7.6 (m, 1 H, arilo-H), 7.70 (m, 1 H, arilo-H), 7.85 (m, 1 H, arilo-H), 8.15 (m, 3H, NH3).
EJEMPLO 4 Etapas 1-4 Clorhidrato de 3-(4-metanosulfonil-fenil)-5-(S)-pirrolidin-2-il-[1 ,2,4loxadiazol El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 1-4 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) d 2.10-2.65 (m, 4H, 2xCH2), 3.23 (s, 3H, CH3), 3.46 (m, 2H, CH2), 5.2 (m, 1 H, CH), 8.15-8.3 (m, 4H arilo-H), 10.3 (s, 2H, NH).
Etapas 5 y 6 Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-((S)-2-f3-(4-metanosulfonil-fenil)[1 ,2,41oxadiazol-5-¡n-pirrolidin-1-¡l>-butan-1-ona El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 5 y 6 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.35-1.9 (m, 4H, 2xCH2), 2.6- 3.15 (m, 4H, 2xCH2), 3.28 (s, 3H, CH3), 3.6 (m, 1 H, CH), 3.7 (m, 2H, CH2), 5.3 (m, 1H, CH), 7.1-7.4 (m, 4H, arilo-H), 8.08-8.25 (m, 4H, arilo-H), 8.4 (m, 3H, NH3).
EJEMPLO 5 N -'( Etapas 1-4 Clorhidrato de (S)-2-(5-pirrolidin-2-il-[1 ,2,41oxadiazol-3-il)-pirid¡na El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 1-4 del ejemplo 1. H-RMN (300 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) d 2.21 (m, 2H, CH2), 2.44 (m, 1 H, CH), 2.62 (m, 1 H, CH), 3 48 (m, 2H, CH2), 5.22 (m, 1 H, CH), 7.6 (ddd, 1 H, pí-H), 8.02 (ddd, 1 H, pi-H), 8.16 (ddd, 1 H, pi-H), 8.78 (dd, 1 H, pi- H), 9.8-11.0 (s, 2H, NH2).
Etapas 5 y 6 - N N , ..O Nr l . O ;?. i N I (R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-r(S)-2-(3-piridin-2-il-[1.2,4loxad?azol-5-il)-pirrolidin-1-il1-butan-1-ona El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 5 y 6 del ejemplo 1 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.68 (m, 2H, NH2), 2.38-2.57 (m, 4H, 2xCH2), 2.77-2.83 (m, 4H, 2xCH2), 3.48 (m, 2H, CH2), 3.77 (m, 1 H, CH), 5.21 (m, 1 H, CH), 7.03-7.28 (m, 4H, arilo-H), 7.42 (m, 1 H, pi-H), 7.82 (m, 1 H, pi-H), 8.12 (dd, 1 H, pi-H), 8.78 (dd, 1 H, pi-H).
EJEMPLO 6 Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido (R)-(1-(3-cloro-benc?l)-3-((S)-2-f3-(3-fluoro-fenilH1 ,2,41oxadiazol-5-¡ll-pirrolidin-1-il)-3-oxo-prop?l)-carbámico Se disuelven 25.0 mg (79 7 mmol, 1.00 eq) de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-cloro-fenil)-butírico y 21.5 mg (79J mmol, 1.00 eq.) de clorhidrato de 3-(3-fluoro-fenil)-5-(S)-pirrolidin-2-il-[1 ,2,4]oxadíazol (preparado de acuerdo al ejemplo 3, etapas 1-4) en 2.00 ml de N,N-dimetilformamida. Después, se añaden 16.1 mg (120 mmol, 1.50 eq) de 1-hidroxibenzotriazol, 55.0 µl (39.9 mg, 394 mmol, 3.30 eq) de trietilamina y 22.9 mg (120 mmol, 1.50 eq) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a la mezcla de reacción a temperatura ambiente Después de que la solución resultante se agita durante 12 h a temperatura ambiente se vierte la mezcla en salmuera y se diluye con agua. Se extrae 3 veces la mezcla acuosa con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se purifica el compuesto del titulo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: ciclo-hexano:acetato de etilo = 1 :1).
LC/MS (I): rt 3.60; m/z 529 [M+H]+, 470 [M-tBu]+, 429 [M-Boc]P Etapa 2 Sal (R)-3-amino-4-(3-cloro-fenil)-1-((S)-2-[3-(3-fluoro-fenin-[1 ,2,4loxadiazol-5-in-pirrolidin-1-il)-butan-1-ona del ácido trifluoroacético El compuesto de la etapa 1 se disuelve en 1.00 ml de diclorometano y se enfria a 0°C. Después se añaden 0.50 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h se remueven los solventes y se purifica el producto crudo mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo. LC/MS (I): rt 2.46; m/z 429 [M+H]+, 492 [M+Na+MeCN]P 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.10 (m, 2H,CH2), 2.35-2.38 (m, 1H, CH), 2.65 (m, 2H, CH2), 2.85-2.96 (m, 2H, CH2), 3.54 (m, 1 H, CH), 3.69 (m, 2H, CH2), 5.27 (m, 1 H, CH), 7.1-7.5 (m, 5H, arilo-H), 7.55-7.89 (m, 3H, arilo-H), 7.91 (s, 3H, NH3).
EJEMPLO 7 o L F ' F *- ÜH >-y. hi N , NH . O .0 N Etapa 1 3,5-difluoro-N-hidroxi-benzamid?na Se disuelven 100 mg (0.72 mmol, 1.00 eq) de 3,5-difluorobenzonitrilo en 4.00 ml de metanol y se añaden 149 mg (1.08 mmol, 1.50 eq) de carbonato de potasio seguido por 99.9 mg (1.44 mmol, 2.00 eq) de clorhidrato de hidroxilamina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 12 h, se filtra y se evapora el solvente El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea (gel de silice, eluyente: ciclo-hexano: acetato de etilo = 3.2) para producir el compuesto del titulo Etapa 2 y 3 Ester terc-butilico del ácido (S)-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-[1 ,2,41oxadiazol-5-il1p¡rrolidina-1 -carboxílico Se disuelven 109 mg (0.63 mmol, 1.00 eq) de 3,5-difluoro-N-hidroxi-benzamidina (etapa 1) y 150 mg (OJO mmol, 1.10 eq) de éster 1-terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico en una mezcla de 4 ml de diclorometano y 0.5 ml de N,N-dimetilformam¡da. Después se añaden 98.9 mg (0.73 mmol, 1.20 eq) de 1-hidroxibenzotriazol y 115 µl (92.4 mg, 0J3 mmol, 1.20 eq) de N.N'-düsopropilcarbodimida a la mezcla de reacción. Después de 12 h de agitación a temperatura ambiente se vierte la mezcla de reacción en salmuera, y se diluye adicionalmente con agua. Se extrae la mezcla acuosa 3 veces con acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas combinadas con 5% de solución de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se seca con sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se purifica el residuo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: ciclo-hexano:acetato de etilo = 1 :1). Se disuelven 203 mg (0.55 mmol) de amidoxima de O-acilo en 4.00 ml de piridina y se calienta a reflujo la solución durante 12 h. Después se remueve la piridina bajo presión reducida y se purifica el residuo vía cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: ciclo-hexano:acetato de etilo = 4:1) para producir el compuesto del título. LC/MS (I): rt 3.34, ?max = 234 nm (s), 277 nm (w). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.19-1.39 (d, 9H, 3xCH3), 1.94-2.04 (m, 3H, CH y CH2), 2.38-2.40 (m, 1 H, CH), 3.23-3.56 (m, 2H, CH2), 5.10 (m, 1 H, CH), 7.48 (m, 1 H, arilo-H), 7.59 (m, 2H, arilo-H).
Etapa 4 Acetato de 3-(3.5-difluoro-fenil)-5-(S)-pirrolidin-2-il- [1 ,2,41oxadiazol trifluoroacético Se disuelven 46.0 mg (131 µmol, 1.00 eq) del compuesto de la etapa 3 en 1.00 ml de díclorometano. Se enfria la solución a 0°C y se añaden 0.50 ml de ácido trifluoroacético. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después de 1 h se evaporan los solventes para producir el producto del titulo crudo, que se seca bajo presión reducida y se usa sin purificación adicional en la etapa 5.
LC/MS (I): rt 1.85, m/z 252 [M + H]+, 293 [M+H+MeCN]P Etapa 5 Éster terc-butilico del ácido (RH3-((S)-2-r3-(3,5-difluoro-fenil)- [1 ,2,4loxadiazol-5-ill-p¡rrolidin-1-il)-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propill-carbámico Se añaden 14.9 mg (110 mmol, 1.50 eq) de 1-hidroxibenzotriazol, 36.9 µl (26.8 mg, 264 µmol, 3.60 eq) de trietilamina y 21.1 mg (110 µmol, 1.50 eq) de clorhidrato de 1-etíl-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiímida a una solución agitada de 21.8 mg (73.4 mmol, 1.00 eq) de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluorofenil)-butírico en 1.00 ml, de N, N-dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos, después de lo cual se añade una solución de 26.8 mg (73.4 mmol, 1.00 eq) del compuesto pirrolidina desprotegido crudo de la etapa 4 en 1.00 ml de N, N-dimetilformamida. Se agita la solución resultante durante 12 h, después se vierte en salmuera y se diluye con agua. Se extrae la mezcla acuosa 3 veces con acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas combinadas con 5% de solución de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se somete el residuo a cromatografía instantánea (gel de silice, eluyente: ciclo-hexano:acetato de etilo = 3.2) para producir el compuesto del titulo. LC/MS (I): rt 3.48, m/z 431 [M+H-Boc]+.
Etapa 6 Sal (R)-3-amino-1-((S)-2-r3-(3,5-difluoro-fenil)-p ,2.41oxadiazol-5-¡l)-pirrolidin-1-il)-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona del ácido trifluoroacético Se disuelven 42.0 mg (79.2 µmol, 1.00 eq) del compuesto de la etapa 5 en 1.00 ml de diclorometano. Se enfría la solución a 0°C y se añade 0.50 ml de ácido trifluoroacétíco. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después de 30 minutos se evapora el solvente para producir el compuesto del titulo crudo, que se purifica mediante HPLC preparativa. LC/MS (I): rt 2.58, m/z 453 [M+Na]+, 472 (M+H+MeCN]P 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.08 (m, 3H, CH y CH2), 2.35 (m, 1 H, CH), 2.64 (m, 2H, CH2), 2 97 (m, 2H, CH2), 3.50 (m, 1 H, CH), 3 60-3.75 (m, 2H, CH2), 5.26 (m, 1 H, CH), 7 10-7.17 (m, 2H, arilo-H), 7.2-7.35 (m, 2H, arilo-H), 7.4-7.6 (m, 3H, arilo-H), 7.8-8.1 (s, 3H, NH3).
EJEMPLO 8 Sal (R)-3-amino-1-((S)-2-r3-(2,4-difluoro-fenilH1 ,2.4loxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il)-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona del ácido trifluoroacético. El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo a las etapas 1-6 para el ejemplo 7 al usar 2,4-dífluoro-benzonitrilo como material de inicio. LC/MS (I): rt 2.49, m/z 453 [M+Na]+, 472 [M+H+MeCN]P 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.96 (m, 3H, CH y CH2), 2.35 (m, 1 H, CH), 2.65 (m, 2H, CH2), 2.97 (m, 2H, CH2), 3.51 (m, 1 H, CH), 3.67 (m, 2H, CH2), 5.27 (m, 1 H, CH), 7.09-7.23 (m, 2H, arilo-H), 7.27-7.32 (m, 3H, arilo-H), 7.45 (m, 1 H, arilo-H), 7.89- 8.03 (m, 4H, NH3, arilo-H).
EJEMPLO 9 Sal (R)-3-amino-1-((S)-2-f3-(3-metanosulfonil-fenil)- [1 ,2,4loxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il)-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona del ácido trifluoroacético El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo a las etapas 1-6 para el ejemplo 7 al usar 3-metanosulfonil-benzonitrilo como material de inicio. LC/MS (I): rt 2.31 , m/z 473 [M+Hf, 495 [M+Na]P 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.09 (m, 3H, CH y CH2), 2.35 (m, 1 H, CH), 2.66 (m, 2H, CH2), 2.96 (m, 2H, CH2), 3.26 (s, 3H, CH3), 3.52 (m, 1 H, CH), 3.67 (m, 2H, CH2), 5.27 (m, 1 H, CH), 7.14 (m, 2H, arilo-H), 7.30 (m, 2H, arilo-H), 7.81 (dd, 1 H, arilo-H), 7.9-8.0 (s, 3H, NH3), 8.11 (d, 1H, arilo-H), 8.24 (d, 1 H, arilo-H), 8.37 (s, 1 H, arilo-H).
EJEMPLO 10 H C .. s- O ' II • fl o o ' /"-"-- \ L ll s ó' 1 --)' "OH Sal N-[4-(5-((S)-1-f(R)-3-am¡no-4-(2-fluoro-fenil)-butir¡n-pirrolidin-2-ilH1 ,2,41oxadiazol-3-il)fenillmetanosulfonamida del ácido trifluoroacético El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo a las etapas 1-6 para el ejemplo 7 al usar N-(4-ciano-fenil)-metanosulfonamida como material de inicio.
LC/MS (I): rt 2.15, m/z 488 [M+H]+, 529 [M+MeCN]P 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.06 (m, 2H, CH y CH2), 2.34 (m, 1 H, CH), 2.64 (m, 2H, CH2), 2.94-2.99 (m, 2H, CH2), 3.06 (s, 3H, CH3), 3.48-3.64 (m, 3H, CH y CH2), 5.22 (m, 1 H, CH), 7.09-7.16 (m, 2H, arilo-H), 7 28-7.34 (m, 4H, arilo-H), 7.84-7 94 (m, 4H,NH2 y 2x arilo-H), 10.1 (s, 1 H, NH).
EJEMPLO 11 Sal (R)-3-amino-1-[(S)-2-(3-ciclopropil-p .2,41oxad¡azol-5-il)-pirrolidin-1-il]-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona del ácido trifluoroacético El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo a las etapas 1-6 para el ejemplo 7 al usar ciclopropanocarbonitrilo como material de inicio. LC/MS (I): rt 2.12, m/z 359 [M+H]+, 400 [M+MeCN]P 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.82 (m, 2H, c-propil-CH2), 1.02 (m, 2H, c-propil-CH2), 1.95-2.04 (m, 4H, 2xCH y CH2), 2.27 (m, 1 H, CH), 2.62 (m, 2H, CH2), 2.94 (m, 2H, CH2), 3.45 (m, 1 H, CH), 3.66 (m, 2H, CH2), 5.10 (m, 1 H, CH), 7.15 (m, 2H, arilo-H), 7.31 (m, 2H, arilo-H), 7.94 (s, 3H, NH3).
EJEMPLO 12 Etapa 1 H2NOH HCI HgC HX NH- K .CO,, MeOH, leíl H3C- EN —upo >. / H3C ~ - w H,C H '.,rC N-OH N-htdrox?-2,2-d?met?l-prop?onam?d?na Se disuelven 26 6 ml (0 24 mol, 1 00 eq) de tpmetilacetonitplo en 500 ml de metanol y se añaden 50 0 g (0 36 mol, 1 50 eq) de carbonato de potasio seguido por 33 0 g (0 48 mol, 2 00 eq) de clorhidrato de hidroxilamma Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 4 h, se filtra y se evapora el solvente Se disuelve el producto crudo en metanol y se separa de las sales inorgánicas mediante filtración Se evapora nuevamente el filtrado y se usa el producto crudo (12 5 g, 45%) en la siguiente etapa sin purificación adicional LC/MS (I) rt 0 68, m/z 1 17 [M+H]+, 158 [M+H+MeCN]+ Etapas 2 y 3 A <x o^,? f O H N CH. DIC. HOBt Q H N CH^ NI // \ ' A DCM DMF ' // \ / X , \ 1 OH Ho-N CH, * , O-N CH3 Éster terc-butilico del ácido (S)-2-(3-terc-butil-[1 ,2,4loxadiazol-5-il)-p¡rrolidina-1 -carboxílico Se disuelven 3.00 g (25.8 mmol, 1.00 eq) de N-hidroxi-2,2-dimetil-propionamidina (etapa 1 ) y 5.55 g (25.8 mol, 1.10 eq) de éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico se disuelven en una mezcla de 50 ml de diclorometano. Después se añaden 3.9 mg (31.0 mmol, 1 .20 eq) de N,N'-diisopropilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Después de 6 h de agitación a temperatura ambiente se evapora la mezcla de reacción. La amidoxima de O-acilo cruda se disuelve en 100 ml de piridina y se calienta la solución a reflujo toda la noche (12 h). Después se remueve la piridina bajo presión reducida y se purifica el residuo vía cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: ciclo-hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para producir el compuesto del titulo LC/MS (I): rt 4.38, m/z 237, 241 , 281 , 296.
Etapa 4 Sal 3-terc-butil-5-(S)-pirrolid?n-2-il-[1.2,41oxad?azol del ácido trifluoroacético Se disuelven 4.08 g (13.8 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(3-terc-butil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (etapa 3) en 20.0 ml de diclorometano Se enfría la solución a 0°C y se añaden 6.00 ml de ácido trifluoroacético. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después de 2 h se evaporan los solventes para producir el compuesto del titulo crudo, que se seca bajo presión reducida y se usa sin purificación adicional en la etapa 5. LC/MS (I): rt 1.68, m/z 196 [M+H]+, 237 [M+H+MeCN]*.
Etapa 5 Ester terc-butilico del ácido [(R)-3-f(S)-2-(3-terc-butil- [1 ,2,4loxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-in-3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-propin- carbámico Se añaden 655 mg (4.85 mmol, 1.50 eq) de 1- h?droxibenzotriazol,.1.16 ml (8.41 mmol, 2.60 eq) de trietilamina y 930 mg (4.85 mmol, 1.50 eq) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilam?no-propil)carbodiimida a una solución agitada de 1.08 g (3.23 mmol, 1.00 eq) de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butír?co en 30 ml de N, N-dimetilformamida Se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos, después de los cuales se añade una solución de 1.00 g (3.23 mmol, 1 00 eq) de la sal 3-terc-butil-5-(S)-pirrolidin-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol del ácido trifluoroacético de la etapa 4 en 20 ml de N, N-dimetilformamida a 0°C. Se agita la solución resultante durante 12 h, después se vierte en salmuera y se diluye con agua Se extrae la mezcla acuosa tres veces con acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas combinadas con 5% de solución de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se somete el residuo a cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: ciclo-hexano:acetato de etilo = 70.30) para producir 737 mg (45%) del compuesto del titulo puro. LC/MS (I): rt 4.76, m/z 411 [M+H-Boc]+, 511 [M+H]+, 533 [M+Na]+, 574 [M+ACN+Naf.
Etapa 6 Sal fR)-3-amino-1-ffS)-2-(3-terc-butil-f1.2,4loxadiazol-5-in-pirrolidin-1-il1-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato. Se disuelven 737 mg (1.44 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido [(R)-3-[(S)-2-(3-terc-butil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-propil]-carbámico de la etapa 5 en 3.00 ml de diclorometano. Se enfria la solución a 0°C y se añaden 0.90 ml de ácido trifluoroacético. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después de 1 h se evapora el solvente para producir el compuesto del titulo crudo, que se purifica mediante LC/MS preparativo que se corre con ácido fórmico como co-eluyente. LC/MS (I): rt 4.38, m/z 411 [M+H]+, 452 [M+H+MeCN]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (s, 9H, CH3), 1.95-2.04 (m, 3H, CH, CH2), 2.28- 2.33 (m, 1 H, CH), 2.63-2.78 (m, 2H, CH2), 2.89 (d, 2H, CH2), 3.45-3.52 (m, 2H, CH2), 3.65-3.68 (m, 2H, CH2), 5.16-5.46 (m, 1 H, CH), 7.47-7.59 (m, 2H, arilo-H).
EJEMPLO 13 Sal (R)-3-am¡no-1-[(S)-2-(3-ciclopropil-H .2,4loxadiazol-5-in-pirrolidin-1-il]-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar ciclopropanocarbonitrilo en la etapa 1. LC/MS (lll): rt 6.38, m/z 395 [M+H]+, 436 [M+H+MeCN]+, ?-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.62-0.89 (m, 2H, CH2), 0.96-1.09 (m, 2H, CH2), 1.85-2.07 (m, 5H, CH, 2xCH2), 2.23-2.30 (m, 1 H, CH), 2.72-2.76 (m, 3H, CH, CH2), 3.40-3.64 (m, 3H, CH, CH2), 5.06-5.34 (m, 1 H, CH), 7.39-7.42 (m, 2H, arilo-H), 8.16 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 14 Sal (R)-3-amino-1-f(S)-2-(3-ciclopropilmetil-p .2.4loxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il1-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar cíclopropilacetonitrilo en la etapa 1. LC/MS (lll): rt 7.85, m/z 409 [M+H]+, 450 [M+H+MeCN]+, ?-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.16-0.17 (m, 2H, CH2), 0.43- 0.45 (m, 2H, CH2), 0.97-1.00 (m, 1 H, CH), 1.91-1.99 (m, 3H, CH, CH2), 2.28- 2.31 (m, 2H, CH2), 2.56-2.61 (m, 3H, CH, CH2), 2.81-2.83 (m, 2H, CH2), 3.49- 3.64 (m, 3H, CH, CH2), 5.14-5.45 (m, 1 H, CH), 7.43-7.55 (m, 2H, arilo-H), 8.14 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 15 Sal (R)-3-am¡no-1-f(S)-2-(3-ciclobutil-p .2.4loxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-in-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar ciclobutanocarbonitrilo en la etapa 1. LC/MS (IV): rt 4.79, m/z 409 [M+H]+, 450 [M+H+MeCNf, ?-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.85-2.09 (m, 5H, CH, 2xCH2), 2.21-2.27 (m, 5H, CH, 2xCH2), 2.74-2.76 (m, 2H, CH2), 3.32-3.66 (m, 7H, CH, 3xCH2), 5.15-5.44 (m, 1 H, CH), 7.43-7.51 (m, 2H, arilo-H), 8.18 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 16 Sal (R)-3-amino-1 -[(S)-2-(3-morfolin-4-¡l-M ,2,41oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il1-4-(2.4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar morfolina-4-carbonitrilo en la etapa 1. LC/MS (lll): rt 7.21 , m/z 440 [M+H]+, 462 [M+Na]\ 481 [M+H+MeCN]+, H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.92-2.02 (m, 3H, CH, CH2), 2.22-2.25 (m, 2H, CH2), 2.54-2.58 (m, 2H, CH2), 2.81-2.83 (m, 2H, CH2), 3.23-3.63 (m, 11 H, CH, 5xCH2), 5.00- 5.31 (m, 1 H, CH), 7.43-7.56 (m, 2H, arilo-H), 8.13 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 17 Sal (R)-3-amino-1-l(S)-2-(3-pirrolidin-1-il-[1.2.41oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il1-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar pirrolidina-4-carbonitrilo en la etapa 1. LC/MS (lll): rt 7.21 , m/z 424 [M+H]+, 465 [M+H+MeCN]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.90-2.01 (m, 4H, 2xCH, CH2), 2.24-2.29 (m, 1 H, CH), 2.75-2.80 (m, 3H, CH, CH2), 3.24-3.65 (m, 11 H, CH, 5xCH2), 5.01-5.31 (m, 1 H, CH), 7.42-7.54 (m, 2H, arilo-H), 8.19 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 18 Sal (R)-3-amino-1-[(S)-2-(3-piridin-2-il-[1 ,2,41oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-ill-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar piridina-4-carbonitrilo en la etapa 1. LC/MS (IV): rt 3.37, m/z 432 [M+H]+, 454 [M+Na]+, 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 89-2 12 (m, 3H, CH, CH2), 2 15-2 56 (m, 2H, CH2), 2 75-2 81 (m, 3H, CH, CH2), 3 44-3 70 (m, 3H, CH, CH2), 5 24-5 53 (m, 1 H, CH), 7 35- 7 44 (m, 2H, pi-H), 7.52-7.60 (m, 1 H, aplo-H), 7 94-8 01 (m, 2H, pi-H), 8 12 (s, 1 H, HCOOH), 8 67-8.69 (m, 1 H, pi-H) EJEMPLO 19 Sal (R)-3-am?no-1-f(S)-2-[3-(3,5-difluoro-piridin-2-in-[1 ,2,4loxadiazol-5-¡np?rrolidin-1-?l)-4-(2.4,5-tr?fluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar 3,5-d?fluoro-píridina-2-carbonitrilo en la etapa 1 LC/MS (IV): rt 4.36, m/z 468 [M+H]\ 490 [M+Na]+, 509 [M+H+MeCN]P 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.05-2.08 (m, 3H, CH, CH2), 2 31-2.38 (m, 2H, CH2), 2.47-2 83 (m, 2H, CH2), 2 81-2 83 (m, 2H, CH2), 3 41- 74 (m, 2H, CH2), 5 27-5.60 (m, 1 H, CH), 7 42-7 53 (m, 2H, arilo-H), 8.13 (s, H, HCOOH), 8 19-8.24 (m, 1 H, pi-H), 8.70-8.75 (m, 1 H, pi-H).
EJEMPLO 20 Sal (R)-3-am¡no-1-[(S)-2-(3-piraz¡n-2-il-f1.2,41oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-?ll-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar pirazina-2-carbonitrilo en la etapa 1. LC/MS (lll): rt 5.82, m/z 433 [M+H]\ 455 [M+Na]P EJEMPLO 21 (R)-3-amino-1-r(S)-2-(3-pir?m?d?n-2-?l-[1.2,41oxad?azol-5-il)-p?rrolidin-1-?n-4-(2,4,5-tr?fluoro-fenil)-butan-1-ona El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar pirímid?na-2-carbonitrilo en la etapa 1. LC/MS (lll): rt 5.74, m/z 433 [M+H]+, 455 [M+Na]P EJEMPLO 22 Etapas 1-3 Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-[1 ,2,41oxadiazol-5-ip-pirrolidina-1 -carboxílico El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito de acuerdo con las etapas 1-3 del ejemplo 12 al emplear 1-benzhidril-azetidina-3-carbonitrilo en la etapa 1.
Etapa 4 Ester terc-butílico del ácido (S)-2-(3-azetidin-3-il-[1 ,2,4loxadiazol-5-il)-pirrolidina-1 -carboxilico Se disuelven 264 mg (0.57 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butilico del ácido (S)-2-[3-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidina-1-carboxílico en 4 ml de 1 ,2-dicloroetano y se añaden 68.0 µl (0.63 mmol, 1.10 eq) de 1-cloroetilcloroformiato. Se calienta la mezcla de reacción a 70°C durante 1 h, se evapora el solvente y se purifica el intermedio mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (ciclo-hexano: acetato de etilo 50:50). Después se calienta a reflujo el intermedio de carbamato durante 1 h en 4 ml de metanol. Después el solvente se evapora le solvente y se usa el producto crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (I): rt 1.79, m/z 239, 218, 295 [M+H]+, 313 [M+Na]\ 336 [M+H+MeCN]P Etapa 5 Éster terc-butilico del ácido (S)-2-[3-(1-metanosulfonil-azetidin-3-il)-[1 ,2,4loxadiazol-5-¡n-pirrolidina-1 -carboxilico Se disuelven 20 mg (0.07 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(3-azetídin-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pírrolidina-1-carboxílico de la etapa 4 en 2 ml de diclorometano y se añaden 31.3 µl (0.22 mmol, 3.30 eq). Se enfría la solución a 0°C y se añaden 11.6 µl (0.15 mmol, 2.20 eq) de cloruro de metanosulfonilo y se agita la mezcla de reacción durante 2 h a 0°C. Después se lava la solución con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía de columna (ciclohexano-acetato de etilo 50:50) para producir el compuesto del titulo. LC/MS (I): gradiente 15-95; rt 2.04, m/z 273 [M-Boc]+, 314, 395, 436.
Etapas 6-8 Sal (R)-3-amino-1-((S)-2-[3-(1-metanosulfonil-azetidin-3-il)- [1 ,2,4loxadiazol-5-ill-pirrolidin-1-il)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar al emplear la desprotección, acoplamiento de péptido y secuencia de desprotección descritos para el ejemplo 12, etapas 4-6 con éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-(1-metanosulfonil-azetidin-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidina-1 -carboxílico de la etapa 5. LC/MS (lll): rt 6.39, m/z 488 [M+H]+, 510 [M+Na]+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.95-2.06 (m, 3H, CH, CH2), 2.20-2.34 (m, 1 H, CH), 2.52-2.59 (m, 2H, CH2), 2.80-2.85 (m, 2H, CH2), 3.02 (d, 3H, CH3), 3.45-3.69 (m, 3H, CH, CH2), 3.95-4.03 (m, 3H, CH, CH2), 4.18-4.25 (m, 2H, CH2), 5.17-5.45 (m, 1 H, CH), 7.41-7.47 (m, 2H, arilo-H), 8.13 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 23 Las etapas 1-4 se pueden realizar de acuerdo al ejemplo 22, etapas 1-4.
Etapa 5 Ester terc-butilico del ácido (S)-2-[3-(1-acetil-azetidin-3-il)-[1,2,4loxadiazol-5-in-pirrolid¡na-1 -carboxílico Se disuelven 73 mg (0.25 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(3-azetidin-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidina-1-carboxílíco (etapa 4, ejemplo 22) en 2 ml de dicloroetano. De manera subsecuente, se añaden 138 µl (0.99 mmol, 4.00 eq) de trietilamina y se añaden 35.3 µl (0.50 mmol, 2.00 eq) de cloruro de acetilo, y se agita la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. Después se lava la solución con solución saturada de bicarbonato de sodio, 10% de solución acuosa de cloruro de amonio y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para producir el compuesto del titulo. LC/MS (I): rt 2.25; m/z 281 , 322, 359.
Etapas 6-8 Sal (R)-1-((S)-2-r3-(1-acet¡l-azetidin-3-il)-n ,2,4loxadiazol-5-in-pirrolidin-1-il)-3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar al emplear la desprotección, acoplamiento del péptido y secuencia de desprotección, descrita por ele ejemplo 12, etapas 4-6 con éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-(1-acetil-azetídin-3-íl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidina-1-carboxílico de la etapa 5. LC/MS (lll): rt 5.42; m/z 452 [M+H]+, 474 [M+Na]P 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.73-1.79 (t, 3H, CH3), 1.96-2.08 (m, 3H, CH, CH2), 2.20-2.34 (m, 2H, CH2), 2.59-2 68 (m, 2H, CH2), 2.86-2.87 (m, 2H, CH2), 3.50-3.69 (m, 3H, CH, CH2), 3 87-3.99 (m, 2H, 2xCH2), 4.17-4 21 (m, 2H, CH2), 4.47-4.48 (m, 1H, CH), 5 19-5.21 (m, 1 H, CH), 7.46-7.58 (m, 2H, arilo-H), 8.14 (s, 1 H, HCOOH) EJEMPLO 24 f^eO Etapa 1 3-hidroxi-2,2-d¡met¡l-propionitrilo Se disuelve 2 06 g (14.8 mmol, 1.00 eq) de éster etílico del ácido 1-ciano-isopropanocarbocíclíco en 50 ml de metanol y se enfria a 0°C. Después se añaden 0.56 g (14.8 mmol, 1.00 eq) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Después se templa la reacción con 50 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se trata con 20 ml de agua. Se extrae esta mezcla 3 veces con dietil éter, se secan los extractos orgánicos combinados con sulfato de sodio y se evapora el solvente. Se usa el producto crudo sin purificación adicional.
Etapa 2 3-metoxi-2,2-dimetil-prop¡onitrilo Se disuelven 0.65 g (6.56 mmol, 1.00 eq) de 3-hidroxi-2,2-dimetil-propionitrilo de la etapa 1 en 10 ml de tetrahidrofurano y se añade a una mezcla agitada de 0.18 g (7.54 mmol, 1.15 eq) de hidruro de sodio en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla resultante durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se añade gota a gota una solución de 0.47 ml (7.54 mmol, 1.15 g) de yoduro de metilo en 10 ml de tetrahidrofurano. Después la agitación se continúa toda la noche, se templa la mezcla de reacción con solución saturada de bicarbonato de sodio y agua. Después se extrae tres veces la mezcla con dietil éter, se lavan las capas orgánicas con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se evapora le solvente. Se usa el producto crudo en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3-9 MeO Sal (R)-3-am?no-1-{(S)-2-[3-(2-metoxi-1.1-dimet¡l-etil)- [1 ,2,41oxadiazol-5-ill-pirrol?din-1-il)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar al emplear la secuencia de reacción descrita para el ejemplo 12, las etapas 1-6 con 3-metoxi-2,2-dímetil-propionitr?lo de la etapa 2. LC/MS (IV): rt 5.08; m/z 441 [M+H]+, 463 [M+Na]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.26 (dd, 6H, 2xCH3), 1.90-2 02 (m, 3H, CH, CH2), 2.27-2 31 (m, 2H, CH2), 2 60-2 64 (m, 2H, CH2), 2.86-2 88 (m, 2H, CH2), 3.15- 3.16 (d, 3H, CH3), 3.34-3.66 (m, 4H, 2xCH2), 5.15-5.46 (m, 1 H, CH), 7.46-7.58 (m, 2H, arilo-H), 8.12 (s, 1H, HCOOH).
EJEMPLO 25 Sal (R)-3-amino-1-((S)-2-[3-(1-metoximetil-ciclopropil)-f1 ,2,41oxadiazol-5-ill-pirrolidin-1-il|-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al ejemplo 24 al usar éster etílico del ácido 1-ciano-ciclopropanocarboxílico en la etapa 1. LC/MS (I): rt 2.34; m/z 439 [M+H]P 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.05-1.15 (m, 4H, 2xCH2), 1.88-2.01 (m, 3H, CH, CH2), 2.26-2.29 (m, 1 H, CH), 2.55-2.61 (m, 2H, CH2), 2.80-2.81 (m, 2H, CH2), 3.21- 3.24 (d, 3H, CH3), 3.49-3.61 (m, 5H, CH, 2xCH2), 5.10-5.41 (m, 1 H, CH), 7.43-7.55 (m, 2H, arilo-H), 8.15 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 26 Etapa 1 ¡pe X ' V NI I, Amida del ácido 1-trifluorometil-ciclopropanocarboxil?co Se añade a una solución de 500 mg (3.25 mmol) de 1-triflurometil-ciclopropanocarboxílico disuelta en 5ml de acetonitrilo 631 mg (3.89 mmol) de CDl y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la adición de 3 ml de hidróxido de amonio acuoso (30%) la mezcla se agita toda la noche Después, se diluye la mezcla de reacción mediante la adición de 20 ml de acetato de etilo, se lava la capa orgánica dos veces con 20 ml de salmuera y 20 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 M y se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente para producir el compuesto del titulo.
Etapa 2 NHjOH, N-hidroxi-1-trifluorometil-ciclopropanocarboxamid?na Se añade a una solución de 70 mg (0.46 mmol) de amida del ácido 1-trifluorometil-ciclopropanocarboxílico (etapa 1), disuelta en 1 ml de tetrahidrofurano, 318 µl (2.29 mmol) de anhídrido del ácido trifluorometilcarboxilico a temperatura ambiente Se agita la mezcla a 60°C toda la noche, después se añade 568 mg (4 12 mmol) de carbonato de potasio, 95 mg (1 37 mmol) de hidroxilamina y 5 ml de metanol Se agita la mezcla a 65°C toda la noche, se filtra y se remueve del solvente bajo presión reducida se produce el compuesto del titulo que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional LC/MS (II) gradiente 1-60, rt 1 06, m/z 169 [M+H]+ Etapa 3 Éster terc-butiihco del ácido (S)-2-[3-(1-tr?fluoromet?l-c?cloprop?l)-f1 ,2,41oxad?azol-5-?ll-p?rrol?d?na-1-carboxil?co Se disuelven 270 mg (1 61 mmol, 1 00 eq) de N-h?drox?-1-trifluorometil-ciclopropanocarboxamidina (etapa 2), 369 mg (1 93 mmol, 1 20 eq) de clorhidrato de 1-et?l-3-(3-d?met?lam?noprop?l)carbod??m?da y 260 mg (1 93 mmol, 1 20 eq) de 1-h?drox?benzotpazol en 2 ml de N,N- dimetilformamida 415 mg (1 93 mmol, 1 20 eq) de éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-p?rrol?d?na-1 ,2-d?carboxíl?co y 249 µl (1 93 mmol, 1 20 eq) de de N,N- dnsopropiletilamina en 5 ml de diclorometano y se añade lentamente a la mezcla de reacción de carboxamidina. Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente se remueve el solvente bajo presión reducida y se disuelve el residuo en 6 ml de piridina. Se agita la mezcla de reacción a 120°C toda la noche. Después de la remoción de los solventes bajo presión reducida se añaden 20 ml de acetato de etilo. Se extrae la capa orgánica 2x20 ml con 5% de ácido cítrico y carbonato hidrógeno de sodio saturado, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente para producir el compuesto del titulo Etapa 4 Sal (R)-3-amino-1-((S)-2-[3-(1-trifluorometil-c¡clopropil)- [1 ,2,4loxadiazol-5-in-pirrolidin-1-il)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato Se diluyen 201 mg (0.61 mmol) de ácido (R)-3-terc- butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butírico, 116 mg (0.601 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 81.8 mg (0.61 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 168 µl (1.21 mmol) de trietilamina en 2 ml de N.N- dimetilformamida y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se disuelven 140 mg (0.40 mmol) de éster terc-butílico del ácido 2-[3-(1-trifluorometil-ciclopropil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirrolidina-1-carboxilico (etapa 3) en 1 ml de diclorometano y 1 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con tolueno y se evapora bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en 2 ml de N,N-dimetilformamida y se añade gota a gota a la mezcla de ácido carboxilico pre-activada. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche, se añaden 20 ml de salmuera y se extrae la capa acuosa con 5 x 20 ml de acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas con 2 x 10 ml de 5% de ácido cítrico acuoso, solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida produce un residuo, que se purifica mediante HPLC preparativa (con ácido fórmico como co-eluyente) para producir el compuesto del titulo. LC/MS (II): gradiente 5-70 rt 5.16; m/z 463 [M+H]+, 504 [M+H+MeCN]P 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.38-1.61 (m, 4H, 2xCH2), 1.90- 2.01 (m, 3H, CH, CH2), 2.25-2.44 (m, 2H, CH2), 2.65-2.74 (m, 2H, CH2), 3.21- 3.65 (m, 4H,2xCH2), 5.13- 5.46 (m, 1 H, CH), 7.39-7.47 (m, 2H, arilo-H), 8.16 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 27 Etapa 1 " l - 'O' Ester 1-terc-butilico éster 2-metilico del ácido (S)-4,4-difluoro-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico Se disuelven 130 mg (534 mmol, 1.00 eq) de éster 1-terc-butílíco éster 2-metílico del ácido (S)-4-oxo-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico en 5 ml de diclorometano y se enfría la solución a -78X. Después se añade gota a gota 394 ml (2.138 mmol, 4.00 eq) de deoxoflúor vía una jeringa. Se agita la reacción toda la noche, mientras la temperatura se deja calentar a temperatura ambiente. Se lava la capa orgánica con solución saturada de bicarbonato de sodio, 10% de solución acuosa de ácido cítrico, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo-hexano: acetato de etilo 80:20) para producir el compuesto del titulo.
LC/MS (I) rt 3 80, m/z 207, 251 Etapa 2 Éster 1-terc-butil?co del ácido (S)-4,4-difluoro-pirrolidina-1.2-dicarboxi co Se disuelven 103 mg (388 µmol, 1 00 eq) de éster 1-terc-butil?co éster 2-metílico del ácido (S)-4,4-d?fluoro-p?rrol?d?na-1 ,2-d?carboxílico (etapa 1 ) en una mezcla de 3 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de metanol. Se añade a esta solución 179 mg (854 µmol, 2 20 eq) de monohidrato hidróxido de litio disuelto den en 1 ml de agua y la mezcla resultante se agita durante 14 h a temperatura ambiente Se remueve el solvente y se toma el producto crudo en agua y se acidifica con 5% de solución acuosa de ácido cítrico. Se extrae la solución acuosa 3 veces y con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evapora el solvente para producir el compuesto del titulo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.37 (d, 9H, CH3), 2.36-2.42 (m, 1H, CH), 2.71-2.81 (m, 1 H, CH), 3 63-3 75 (m, 1H, CH), 4.21-4.23 (m, 1 H, CH).
Etapas 3-9 Sal (R)-3-amino-1-[(S)-2-(3-ciclopropil-í1 ,2.4loxad¡azol-5-il)-4.4-d¡fluoro-pirrolidin-1-ip-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se prepara de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 12 para las etapas 1-6 al usar ciclopropanocarbonitrilo en la etapa 1 y éster 1-tec-butílico del ácido (S)-4,4-difluoro-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico en la etapa 2. LC/MS (lll): rt 7.89; m/z 431 [M+H]+, 472 [M+H+MeCN]P 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.80-0.89 (m, 2H, CH2), 1.00-1.11 (m, 2H, CH2), 2.06-2.12 (m, 1 H, CH), 2.43-2.72 (m, 4H, 2xCH2), 3.01-4.00 (m, 4H, 2xCH2), 4.15-4.21 (m, 1 H, CH), 5.40-5.81 (m, 1 H, CH), 7.45-7.48 (m, 2H, arilo-H), 8.21 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 28 Etapa 1-4 HC! Clorhidrato de 3-fenil-5-(R)-pirrolidin-2-il-[1 ,2,41oxad¡azol Las etapas 1-4 se realizan de acuerdo a los procedimientos descritos para el ejemplo 1 con la excepción de que éster 1-terc-butiílico del ácido (R)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico se usa en lugar de éster 1-terc-butílíco del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.15-2.65 (m, 4H, 2xCH2), 3.64 (m, 2H, CH2), 5.2 (m, 1 H, CH), 7.4-7.55 (m, 3H, arilo-H), 8.06 (m, 2H, arilo-H), 10.25 (s, 1 H, NH), 11.22 (s, 1 H, NH).
Etapas 5 y 6 Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(2-fluoro-fen¡l)-1 -f(R)-2-(3-fenil-f1 ,2,41oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-¡ll-butan-1-ona El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 5 y 6 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.0-3.18 (m, 8H, 4xCH2), 3.5 (m, 2H, CH2), 3.73 (m, 1 H, CH), 5.18 (m, 1 H, CH), 6.9-7.4 (m, 4H, arilo-H), 7.50-7.65 (m, 3H, arilo-H), 7.90-8.02 (m, 2H, arilo-H), 8.3 (m, 3H, NH3).
EJEMPO 29 ci— Etapa 1-4 l Clorhidrato de 3-(3-cloro-fenil)-5-(R)-pirrolidin-2-il- [1 ,2,4]oxadiazol Las etapas 1-4 se relaizan de acuerdo a los procedimientos descritos para el ejemplo 1 con la excepción de que el éster 1 -terc-butílico del ácido (R)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico se usa en lugar de éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.18 (m, 2H, CH2), 2.4 (m, 1 H, CH), 2.58 (m, 1 H, CH), 3.45 (m, 2H, CH2), 5.2 (m, 1 H, CH), 7.6 (dd, 1 H, arilo-H), 7.65 (ddd, 1 H, arilo-H), 8.02 (ddd, 1 H, arilo-H), 8 07 (dd, 1 H, arilo-H), 10.3 (s, 2H, NH2).
Etapas 5 y 6 r- CI- - Clorhidrato de (R)-3-amino-1-((R)-2-r3-(3-cloro-fenil)[1 ,2,4loxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-?l|-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 5 y 6 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.2-3.21 (m, 8H, 4xCH2), 3.5 (m, 2H, CH2), 3.95 (m, 1 H, CH), 5.2 (m, 1H, CH), 6.8-7.5 (m, 6H, arilo-H), 7.9 (m, 1 H, arilo-H), 8.1 (dd, 1 H, arilo-H),8.8 (m, 3H, NH3).
EJEMPLO 30 F — .' v Y ( Etapa 1-4 F \ A, — (/ \ HCl Clorhidrato de 3-(3-fluoro-fenil)-5-(R)-pirrolidin-2-il- [1 ,2,41oxadiazol Las etapas 1-4 se realizan de acuerdo a los procedimientos descritos para el ejemplo 1 con la excepción de que éster 1 -terc-butílico del ácido (R)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílíco se usa en lugar de éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-pirrolid?na-1 ,2-dicarboxílico. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.23 (m, 2H, CH2), 2.45-2.62 (m, 2H, CH2), 3.65 (m, 2H, CH2), 5.2 (m, 1 H, CH), 7.21 (m, 1 H, arilo-H), 7.43 (m, 1 H, arilo-H), 7.75 (m, 1 H, arilo-H), 7.86 (m, 1 H, arilo-H), 10.35 (s, 1 H, N H), 11.2 (s, 1 H, N H) Etapa 5 y 6 Clorhidrato de (R)-3-amino-1-f(R)-2-[3-(3-fluoro-fenil)[1 ,2,4loxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il)-4-(2-fluro-fenil)-butan-1-ona El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 5 y 6 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.0-3.58 (m, 8H, 4xCH2), 3.6 (m, 2H, CH2), 3.77 (m, 1 H, CH), 5.17 (m, 1 H, CH), 8.2 (m, 3H, NH3), 7.33-7.41 (m, 4H, arilo-H), 7.46 (m, 1 H, arilo-H), 7 63 (m, 1 H, arilo-H), 7.67 (m, 1 H, arilo- H), 7.78 (m, 1 H, arilo-H).
EJEMPLO 31 0 CR, o • /-- - ,'' \ xA Etapa 1-4 Clorhidrato de 3-(4-metanosulfonil-fenil)-5-(R)-pirrolidin-2-il-[1.2,41oxadiazol Las etapas 1-4 se realizan de acuerdo a los procedimientos descritos para el ejemplo 1 con la excepción de que éster 1 -terc-butílico del ácido (R)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico se usa en lugar de éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) d 2.10-2.65 (m, 4H, 2xCH2). 3.21 (s, 3H, CH3), 3.46 (m, 2H, CH2), 5.2 (m, 1 H, CH), 8.15-8.3 (m, 4H, arilo-H), 10.0-11.0 (s, 2H, NH2).
Etapa 5 y 6 C\ CH, •A Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-((R)-2-f3-(4- metanosulfonil-fenil)[1 ,2,41oxadiazol-5-in-pirrolidin-1-il)-butan-1-ona El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 5 y 6 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.9-2.35 (m, 4H, 2xCH2), 2.6-3.1 (m, 4H, 2xCH2), 3.3 (s, 1 H, CH3), 3.6 (m, 1 H, CH), 3.7 (m, 2H, CH2), 5.2 (m, 1 H, CH), 7.4-7.1 (m, 4H, arilo-H), 8.08-8.25 (m, 4H, anlo-H), 8 4 (m, 3H, NH3) EJEMPLO 32 X ,! Etapa 1-4 Clorhidrato de 2-(5-(R)-p?rrolidin-2-?l-[1 ,2,41oxadiazol-3-il)-pir?dina Las etapas 1-4 se realizan de acuerdo a los procedimientos descritos para el ejemplo 1 con la excepción de que éster 1 -terc-butílico del ácido (R)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico se usa en lugar del éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-p¡rrolidína-1 ,2-dicarboxílico. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) d 2 21 (m, 2H, CH2), 2.42 (m, 1H, CH), 2.6 (m, 1 H, CH), 3.44 (m, 2H, CH2), 5.22 (m, 1 H, CH), 7.6 (ddd, 1 H, pi-H), 8.02 (ddd, 1 H, pi-H), 8.16 (ddd, 1 H, pi-H), 8.78 (dd, 1 H, pi-H), 10.5 (s, 2H, NH2).
Etapa 5 y 6 Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(2-fluoro-feníl)-1-[(R)-2-(3-piridin-2-il-[1 ,2,41oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-in-butan-1-ona El compuesto del titulo se prepara de acuerdo a las etapas 5 y 6 del ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.0 (m, 2H, NH2), 1.9-2.8 (m, 8H, 4xCH2), 3.6 (m, 2H, CH2), 3.8 (m, 1 H, CH), 5.22 (m, 1 H, CH), 6.9-7.4 (m, 4H, arilo-H), 7.6 (m, 1H, pi-H), 7.82-8.2 (m, 2H, pí-H), 8.8 (dd, 1 H, pi-H).
EJEMPLO 33 Etapa 1 Éster terc-butilico del ácido (S)-2-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirrolidina-1-carboxílico Se disuelven 10.0 g (51.0 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-ciano-pírrolidina-1 -carboxílico en 250 ml de metanol. Después se añaden 10.6 g (76.4 mmol, 1.50 eq) de carbonato de potasio seguido por 7.08 g (101 mmol, 2.00 eq) de clorhidrato de hidroxilamina, y se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 8 h. Después se evapora el solvente, y se toma el residuo en una mezcla de agua y diclorometano. Se separa la capa orgánica y se extrae tres veces con 5% de solución de ácido acético. Se tratan los extractos acuosos combinados con solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que se enriquezca un pH básico, y se extraen tres veces con una mezcla 3:1 de cloroformo e iso-propanol. Se secan los extractos orgánicos combinados con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. Se puede aislar el producto amidoxina en forma de un sólido incoloro. LC/MS (I): rt 1.52; m/z 230 [M+H]+, 271 [M+MeCN]P Etapa 2 Éster terc-butílico del ácido (S)-2-f5-(1-trifluorometi-ciclopropil)-[1 ,2,41oxadiazol-3-il1-pirrolidina-1 -carboxílico Se añade a una solución de 8.10 g (35.3 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílíco del ácido (S)-2-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirrolidina-1-carboxílico y 5.99 g (38.9 mmol, 1.10 eq) de ácido 1-trifluoro-metilciclopropano-1-carboxílíco en 350 ml de diclorometano, 6.62 ml (42.4 mmol, 1.20 eq) de 1 ,3-di-iso-propilcarbodiimida. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después de 3 h se evapora e solvente. Se toma el residuo en 350 ml de píridina y se calienta a reflujo durante 8 h. Después se evapora la piridina y se somete el residuo a cromatografía de columna (gel de sílice, ciclo-hexano:acetato de etilo = 50:50) para producir el compuesto del titulo. LC/MS (I): rt 4.31 ; m/z [M+H]+, 289 [M+MeCN]P Etapa 3 Sal 3-(S)-pirrolidin-2-il-5-(1-trifluoromet?l-ciclopropil)- [1 ,2,41oxadiazol del ácido trifluoroacético Se disuelven 10.6 (31.8 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-[5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il]pirrol?dina-1-carboxílico en 100 ml de diclorometano y se enfría la mezcla de reacción a 0°C con un baño de hielo. Después se añaden 50 ml de ácido trifluroacético y se agita la solución durante 2 h, mientras la temperatura se deja calentar a temperatura ambiente. Después se añaden 10 ml de tolueno y se evaporan los solventes. Se toma el producto crudo más adelante para la siguiente etapa sin cualquier purificación LC/MS (I): rt 1.76, m/z 289, 333, 348 [M+Hf.
Etapa 4 Ester terc-butilico del ácido ((R)-3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-3-{(S)-2-[5-(1-trifluorometil-c¡clopropil)-[1 ,2,4loxadiazol-3-in-pirrolidin-1-il)-propil)-carbámico Se disuelven 10.6 g (31.8 mmol, 1.00 eq) de ácido (R)-3-terc- butox¡carbonilamino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butíríco en 100 ml de N,N- dimetilformamida, y se añaden subsecuentemente 11.8 ml (79.5 mmol, 2.50 eq) de trietilamina seguido por 9.14 g (47J mmol, 1.50 eq) de 1-hidroxibenzotriazol y 9.14 g (47.7 mmol, 1.50 eq) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetílaminopropil)carbodiimida. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añade una solución de producto crudo de la etapa 3 y 11.8 ml (79.5 mmol, 2.50 eq) de trietilamina en 100 m de N, N-dimetilformamida. Después la agitación se continúa durante toda la noche (10 h) se diluye la mezcla de reacción con salmuera y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas con 5% de solución de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se puede purificar el producto mediante cromatografía de columna (gel de sílice, ciclo-hexano:acetato de etilo = 50:50). Se puede aislar el compuesto del titulo en forma de un sólido incoloro. LC/MS (I): rt 4.61 ; m/z 463, 507, 563 [M+Hf, 585 [M+Naf .
Etapa 5 Clorhidrato de (R)-3-amino-1-{(S)-2-[5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-[1.2,4loxadiazol-3-ill-pirrolidin-1-il)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona Se disuelven 15.5 g (27.6 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílíco del ácido ((R)-3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-3-{(S)-2-[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il]-propil)-carbámico en 200 ml de 1 ,4-dioxano y se añade una solución de ácido clorhídrico 4M en 1 ,4-dioxano a 0°C. Se agita la mezcla de reacción durante 6 h, mientras se deja calentar a temperatura ambiente. Después se evapora el solvente y se seca el residuo in vacuo. Se aisla el compuesto final como un sólido incoloro que se purifica mediante HPLC preparativa. LC/MS (lll): rt 8.36; m/z 463 [M+Hf, 485 [M+Naf, 504 [M+MeCNf. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.65-1.81 (m, 4H, 2xCH2), 1.83-2.01 (m, 4H, 2xCH, CH2), 2.20-2.27 (m, 1 H, CH), 2.76-2.80 (m, 2H, CH2), 3.40-3.62 (m, 4H, 2xCH2), 5.08- 5.25 (m, 1 H, CH), 7.40-7.52 (m, 2H, arilo-H), 8.21 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 34 Sal (R)-3-amino-1-[(S)-2-(5-ciclopropil-f1.2.41oxadiazol-3-¡n-pirrolidin-1-ip-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 33 para las etapas 1-5 al usar ácido ciclopropanocarboxílico en la etapa 2. LC/MS (lll): rt 6.78; m/z 395 [M+Hf, 436 [M+H+MeCNf . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.00-1.09 (m, 2H, CH2), 1.18-1.28 (m, 2H, CH2), 1.82-2.05 (m, 3H, CH, CH2), 2.16-2.33 (m, 2H, CH2), 2.42-2J7 (m, 3H, CH, CH2), 3.41- 3.51 (m, 4H, 2xCH2), 5.00-5.15 (m, 1 H, CH), 7.45-7.51 (m, 2H, arilo-H), 8.19 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 35 (R)-3-amino-1-((S)-2-r5-(1-fluoro-1-metil-etil)-[1 ,2.4loxadiazol-3-illp¡rrolidin-1-il)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)butan-1-ona El compuesto del titulo se puede reparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 33 para las etapas 1-5 al usar ácido 2-fluoro-2-metíl-propionico en la etapa 2. LC/MS (lll): rt 7.16; m/z 415 [M+Hf, 437 [M+Naf, 456 [M+H+MeCNf. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.72-1.82 (dd, 6H, 2xCH3), 1.82-2.00 (m, 2H, CH2), 2.21-2.26 (m, 2H, CH2), 2J0-2J8 (m, 2H, CH2), 2.85-2.87 (m, 2H, CH2), 3.47-3.63 (m, 3H, CH, CH2), 5.10-5.30 (m, 1 H, CH), 7.48-7.52 (m, 2H, arilo-H), 8.13 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 36 Sal (R)-3-amino-1-f(S)-2-r5-(5-fluoro-piridin-2-il)-f1 ,2,41oxadiazol-3-il1-p¡rrolid¡n-1-il)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito para el ejemplo 33 para las etapas 1-5 al usar ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico en la etapa 2. LC/MS (lll): rt 7.93; m/z 450 [M+Hf, 491 [M+H+MeCNf . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.94-2.16 (m, 4H, 2xCH2), 2.24-2.40 (m, 2H, CH2), 2.57-2.79 (m, 2H, CH2), 2.85-2.87 (m, 2H, CH2), 3.37-3.66 (m, 3H, CH, CH2), 5.17-5.34 (m, 1 H, CH), 7.42-7.54 (m, 2H, arilo-H), 7.97- 8.05 (m, 1H, pi-H), 8.12 (s, 1 H, HCOOH), 8.24-8.32 (m, 1 H, pi-H), 8.81-8.86 (m, 1 H, pi-H).
EJEMPLO 37 Etapa 1 f ' , Et,Zn. CICHJ _ 9 DCM 'O Ester terc-butilico del ácido 1-fluoro-ciclopropanocarboxílico Se disuelven 500 mg (3 42 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido 2-fluoro-acrílíco en 15 ml de diclorometano. Se enfría la solución a -30°C y se añaden 15 ml (16.0 mmol, 4 80 eq) de una solución 1.1 M de dietilzinc en tolueno seguida por 2.5 ml (34.2 mmol, 10.0 eq) de cloroyodometano Se agita la mezcla de reacción durante 3 h entre -40 y -25°C, y se calienta a 10°C en 2 h. Se añade cuidadosamente a la mezcla de reacción una solución saturada de cloruro de amonio. Se agita la solución durante 5 minutos, y se diluye con dietil éter. Después de la extracción, se lava la capa orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta que queden 14 ml de la capa orgánica en el matraz. Se toma la solución en la siguiente etapa sin cualquier purificación adicional.
Etapa 2 Ácido 1 -fluoro-ciclopropanocarboxílico Se añade a la solución de la etapa 1 , 2.50 g (104.0 mmol, 30.0 eq) de hidróxido de litio disuelto en 20 ml de agua y se calienta a reflujo la mezcla de reacción toda la noche (16 h). Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se acidifica con ácido clorhídrico concentrado hasta que se pueda obtener un pH = 1. Se extrae la capa acuosa tres veces con dietil éter y se secan las capas orgánicas con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta que queden 14 ml de la capa orgánica en el matraz. Se toma la solución en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 Éster terc-butilico del ácido (S)-2-[5-(1-fluoro-ciclopropil)- [1, 2, 41oxadiazol-3-il1pirrolidina-1 -carboxilico Se añade a una solución de 430 mg (1.87 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(N-hidroxicarbamimidoíl)-pirrolidina-1- carboxílico (véase el ejemplo 33, etapa 1) en 20 ml de diclorometano, 14 ml de una solución de ácido 1-fluoroc?clopropano-1-carboxíl?co (etapa 2) y 600 µl (3 74 mmol, 2 eq) de N,N'-d??soprop?lcarbod??m?da Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y después de 24 h se evapora el solvente Se purifica el residuo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente diclorometano metanol = 1 0 a 1 1) Se disuelven 70 mg (0 22 mmol) de la amidoxima de O-ac?lo en 5 00 ml de pipdina y se calienta la solución a 117°C durante 3 h Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava con 5% de solución de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida Se toma el producto crudo en la siguiente etapa sin cualquier purificación LC/MS(I)" rt 3 50, m/z 241 , 297 [M+Hf, 360 Etapa 4 Sal 3-(S)-p?rrol?d?n-2-?l-5-(1-fluoro-c?cloprop?l)-[1.2.41oxad?azol del ácido trifluoroacético Se añade a una solución de 45 mg (0 15 mmol, 1 00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-[5-(1-fluoro-c?cloprop?l)-[1 ,2,4]-oxad?azol-3-?l]- pirrolidina-1 -carboxílico en 2 ml de diclorometano, 800 µl de ácido trifluoroacético. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y después de 2 h se evapora el solvente. Después se añade 1 ml de tolueno y se evapora el solvente. Se toma el producto crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(I): rt 1.42; m/z 197 [M+Hf, 238 [M+MeCNf .
Etapa 5 Éster terc-butilico del ácido ((R)-3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-3-{(S)-2-f5-(1-fluoro-ciclopropil)-[1 ,2,4loxadiazol-3-ill-pirrolidin-1-il)-propil)-carbámico Se disuelven 42 mg (0.12 mmol, 1.00 eq) de ácido (R)-3-terc- butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butírico en 1 ml de N,N- dimetilformamida, y se añaden subsecuentemente 67 µl (0.50 mmol, 4.00 eq) de diisopropiletilamina seguido por 25.7 mg (0.19 mmol, 1.50 eq) de 1-hidroxi- benzotriazol y 36 mg (0.19 mmol, 1.50 eq) de clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añade una solución del producto crudo de la etapa 4 en 1 ml de N,N-dimet?lformam?da Después la agitación se continúa toda la noche (18 h) y se diluye la mezcla de reacción con díetil éter y se lava con solución 1 M de ácido clorhídrico, agua y salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el producto mediante cromatografía de columna (gel de sílice, ciclo-hexano:acetato de etilo = 3 1 a 0 1) para proporcionar el compuesto del titulo LC/MS (I)" rt 4.14, m/z 412, 456, 512 [M+Hf, 534 [M+Naf .
Etapa 6 Sal (R)-3-amino-1-{(S)-2-[5-(1-fluoro-c?clopropil)-[1 ,2.41oxadiazol-3-in-pirrolidin-1-¡l)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato Se añade a una solución de 40 mg (0 07 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido ((R)-3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-3-{(S)-2-[5-(1-fluoro-ciclopropíl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidin-1-il}-propil)-carbámico (etapa 5) en 2 ml de diclorometano, 600 µl de ácido trifluoroacético. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y después de 1 h el solvente se evapora. Después se añade 1 ml de metanol, se filtra la solución y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo mediante LC/MS preparativa produce el compuesto del titulo. LC/MS(I): rt 2.34; m/z 412 [M+Hf, 453 [M+H+MeCNf . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.08-1.15 (m, 4H, 2xCH2 propilo), 1.79-2.31 (m, 5H, CH, CH2), 2.62-2.85 (m, 2H, CH2), 3.26-3.71 (m, 4H, CH, CH2), 4.84-4.93 (m, 1 H, CH), 7.40-7.54 (m, 2H, arilo-H), 8.14 (s, 1 H, HCOOH), 8.15-8.34 (dd, 1 H, NH).
EJEMPLO 38 Etapa 1 Ácido 1 -acetoxi-ciclopropanocarboxílico Se calienta a reflujo 100 mg (1.00 mmol, 1.00 eq) de ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico en 1.00 ml de anhidrido acético durante 90 minutos. Se enfría a mezcla a 80°C y se añade agua. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se recristaliza el producto crudo a partir de dietil éter para producir el compuesto del titulo.
Etapa 2-3 Éster terc-butilico del ácido (S)-2-[5-(1-acetoxi-ciclopropil)- [1 ,2,4loxadiazol-3-ill-pirrolidina-1 -carboxílico Se disuelven 16 mg (0.11 mmol, 1.10 eq) de ácido 1-acetoxi-ciclopropanocarboxílico y 23 mg (0.10 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirrolidina-1 -carboxílico (ejemplo 33, etapa 1) en 4 ml de diclorometano y se añaden 18.9 µl (0.12 mmol, 1.20 eq) de N,N'-diisopropilcarbodiimida. Se agita la mezcla resultante durante 3 h a temperatura ambiente, después se evapora el solvente y se calienta a reflujo el residuo en 2 ml de piridian durante 12 h. Nuevamente se evapora el solvente y se purifica el producto crudo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclohexano:acetato de etilo 50:50) para producir el compuesto del título. LC/MS(I): rt 3.95; m/z 279, 282, 360 [M+Naf, 401 [M+Na+MeCNf.
Etapa 4 ~OH Ester terc-butilico del ácido (S)-2-[5-(1-hidroxi-ciclopropilo)-[1 ,2,41oxadiazol-3-il1-pirrolidina-1 -carboxilico Se disuelven 10 mg (0.04 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-[5-(1-acetoxi-ciclopropil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirrolidina-1-carboxílico (etapa 3) en 1 ml de metanol y se añaden 0.25 ml de una solución acuosa de carbonato de potasio al 10%. Se agita durante 90 minutos la mezcla resultante a temperatura ambiente. Después, se evapora el solvente y se purifica el producto crudo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo-hexano:acetato de etilo = 50:50) para producir el compuesto del titulo. LC/MS(I): rt 3.18; m/z 237, 240, 318 [M+Naf, 359 [M+Na+MeCNf.
Etapas 5-7 Sal (R)-3-amino-1-{(S)-2-[5-(1-hidroxi-ciclopropil)- [1 ,2,4loxad¡azol-3-in-pirrolidin-1-il)-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar al emplear la desprotección, acoplamiento de péptido y secuencia de desproteccíón descritos para el ejemplo 33, etapas 3-6 con éster terc-butílico del ácido (S)-2-[5-(1-hídroxi-ciclopropil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]pirrol?dina-1-carboxílico de la etapa 4. LC/MS(IV): rt 3.09; m/z 411 [M+Hf, 433 [M+Naf, 452 [M+MeCNf.
EJEMPLO 39 Etapa 1 Ácido 3-metil-oxetano-3-carboxílico Se disuelven 400 µl (4.05 mmol, 1.00 eq) de 3-metil-3-oxetan- metanol en 20 ml de acetona. Se enfría la solución a 0°C, y se añade gota a gota una solución acuosa acida de troxido de cromio (2.5 g de CrO3 disuelto en una mezcla de 2.5 ml de ácido sulfúrico y 7.5 ml de agua) vía un embudo de goteo hasta que persista el color amarillo de la mezcla de reacción. Después que la agitación se continúa durante 2.5 h a temperatura ambiente se templa la reacción con isopropanol, se filtra la mezcla y se evapora el filtrado. Se toma el residuo en diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se remueve el solvente bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.46 (s, 3H, CH3), 4.26 (d, 2H, CH2), 4.71 (d, 2H, CH2), 12.7 (s, 1 H, COOH).
Etapas 2-7 Sal (R)-3-amino-1-((S)-2-[5-(3-metil-oxetan-3-¡l)-[1 ,2,41oxadiazol- 3-ill-pirrolidin-1-il)-4-[2,4,5-trifluoro-fen¡l)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al ejemplo 33, etapas 1-6 al usar ácido 3-metil-oxetano-3-carboxílico de la etapa 1 como material de inicio. LC/MS(III): rt 6.44; m/z 425 [M+Hf, 447 [M+Naf, 466 [M+H+MeCNf. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.69-1.75 (d, 3H, CH3), 1.87-2.02 (m, 3H, CH, CH2), 2.19-2.24 (m, 1 H, CH), 2.53-2.91 (m, 4H, 2xCH2), 3.41-3.65 (m, 3H, CH, CH2), 4.50- 4.56 (m, 2H, OCH2), 4.81-4.87 (m, 2H, OCH2), 5.10-5.25 (m, 1 H, CH), 7.45-7.52 (m, 2H, arilo-H), 8.14 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 40 Etapa 1 Terc-butoxi-[(S)-2-(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolid¡n-1 -¡p-metanol Se disuelven 100 mg (0.50 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-formil-pírrolidina-1-carboxílico y 72.0 mg (0.50 mmol, 1.00 eq) de 2-amino-4-cloroanilina en etanol, y se calientan bajo una atmósfera de aire a 60°C durante 2 días. Se evapora la solución resultante bajo presión reducida y se purifica el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: diclorometano:metanol = 98:2) para producir el compuesto del titulo. LC/MS (I): rt 2.09, m/z 322 [M+Hf.
Etapa 2 Sal 5-cloro-(S)-2-pirrolidin-2-il-1 H-benzoimidazol del ácido trifluoroacético Se disuelven 36.4 mg (113 mmol, 1.00 eq) del compuesto de la etapa 1 en 1.00 ml de diclorometano y se añaden a 0°C 0.50 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla. Se deja calentar la solución a temperatura ambiente y después de 1 h se evaporan los solventes para producir el compuesto del titulo. Se usa el producto crudo sin purificación adicional en la etapa 3.
Etapa 3 o ,-C Cl NH , 'X ?'. 1 P~ P .NH Ester terc-butilico del ácido (RH3-[(S)-2-(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrol¡din-1-ill-1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-propill-carbám¡co Se añaden 19.1 mg (141 mmol, 1.50 eq) de 1-hidroxibenzotriazol, 47.3 µl (34.3 mg, 339 µmol, 3.60 eq) de tpetilamina y 27.1 mg (141 µmol, 1.50 eq) de clorhidrato de 1-et?l-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida a una solución agitada de 28.0 mg (94 0 mmol, 1 00 eq) de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2-fluoro-fenil)-butírico en 1.00 ml de N, N-dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después se añade una solución de 37.9 mg (113 mmol, 1.20 eq) del compuesto de pirrolidina desprotegido crudo de la etapa 2 en 1.00 ml de N, N-dimetilformamida. Se agita la solución resultante durante 12 h, después se vierte en salmuera y se diluye con agua. Se extrae la mezcla acuosa 3 veces con acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas combinadas con 5% de solución de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se somete el residuo a cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente' ciclo-hexano. acetato de etilo = 1 :1) para producir el compuesto del titulo. LC/MS (I): rt 2.56, m/z 501 [M+Hf.
Etapa 4 Sal (R)-3-am?no-1-[(S)-2-(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-pirrolidin-1-il1-4-(2-fluoro-fenil)-butan-1-ona del ácido trifluoroacético El compuesto purificado de la etapa 3 se disuelve en 1.00 ml de diclorometano. Se enfría la solución a 0°C y se añaden 0.50 ml de ácido trifluroacético Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después de 30 minutos el solvente se evapora para producir el compuesto del titulo crudo, que se purifica mediante LC/MS preparativa. LC/MS (I): rt 1.91 , m/z 401 [M+Hf. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.02-2.08 (m, 3H, CH, CH2), 2.30-2.31 (m, 1 H, CH), 2.63 (m, 2H, CH2), 2.90-3.00 (m, 2H, CH2), 3.50-3.60 (m, 3H, CH, CH2), 5.18 (m, 1 H, CH), 7.03-7.33 (m, 5H, arilo-H), 7.51-7.59 (m, 2H, arilo-H), 7.92 (m, 3H, NH).
EJEMPLO 41 Etapa 1 Ester 1-terc-butilico éster 2-(2-oxo-2-fenil-etilico) del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxilico Se añaden 50 mg (0.23 mmol, 1.00 eq) de éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-d¡carboxílíco en 1 ml de tolueno, y 31.8 mg (0.21 mmol, 0.90 eq) de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno seguido por 34.7 mg (0.17 mmol, 0.80 eq) de 2-bromoacetofenona a la solución. Después de la agitación durante 2 h a temperatura ambiente se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con 10% de solución acuosa de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se evapora para producir el compuesto del titulo.
LC/MS (I): rt 4.22, m/z 234, 276, 356 [M+Naf, 397 [M+Na+MeCNf.
Etapa 2 Éster terc-butilico del ácido (S)-2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxilico Se disuelven en 116 mg (0.35 mmol, 1.00 eq) de éster 1 -terc-butílico éster 2-(2-oxo-2-fenil-etilico) del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxilico (etapa 1) y 268 mg (3.50 mmol, 10.0 eq) de acetato de amonio en 3 ml de tolueno y se calienta en un tubo de bomba durante 18 h. Después se filtra la mezcla y el filtrado de evapora bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo-hexano:acetato de etilo 50:50) para producir el compuesto del título. LC/MS(I): rt 2.29; m/z 258, 314 [M+Hf, 355 [M+H+MeCNf , 377 [M+Na+MeCNf.
Etapas 3-6 Sal (R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-((S)-2-(5-[(E)-((Z)-1-propenil)-buta-1 ,3-dienill-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar al emplear la desprotección, acoplamiento de péptido y secuencia de desprotección descrito en el ejemplo 12, etapas 4-6 con éster terc-butílico del ácido (S)-2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico de la etapa 2. LC/MS(IV): rt 6.59; m/z 393 [M+Hf, 415 [M+Naf . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.85-2.33 (m, 5H, CH, 2xCH2), 2.87-2.91 (m, 2H, CH2), 3.39-3.43 (m, 2H, CH2), 3.54-3.58 (m, 2H, CH2), 4.99-5.08 (m, 1 H, CH), 7.13- 7.39 (m, 7H, arilo-H), 7.51 (s, 1H, arilo-H), 7.67-7J5 (m, 2H, arilo-H), 8.21 (s, 1H, HCOOH).
EJEMPLO 42 Etapa 1 Ester terc-butílico del ácido (S)-2-etinil-pirrolidina-1 -carboxilico Se añade a una solución de 289 mg (1.20 mmol, 1.20 eq) de azido de 4-acetilamino-bencenosulfonilo 416 mg (3.01 mmol, 3.00 eq) de carbonato de potasio y 165 µl (1.20 mmol, 1.20 eq) de éster dimetílico del ácido (2-oxo-propil)-fosfónico y se agita la mezcla resultante durante 4 h a temperatura ambiente. Después se añaden 200 mg (1.00 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butilíco del ácido (S)-2-formil-pirrolidina-1 -carboxílico dísuelto en 3 ml de metanol y se agita la reacción durante 14 horas a temperatura ambiente. Después se evapora el solvente y se toma el residuo en una mezcla 1 :1 de dietil éter y agua. Se separa la fase acuosa y se extrae 3 veces con dietil éter. Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se evaporan bajo presión reducida y se purifica el residuo medíante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo-hexano:acetato de etilo 90:10) para producir el compuesto del titulo. LC/MS(I): rt 5.09; m/z 196 [M+Hf, 237 [M+MeCNf .
Etapa 2 Ester terc-butilico del ácido (S)-2-(1-fenil-1 H-[1 ,2.31triazol-4-il)-pirrolidina-1 -carboxilico Se disuelven 104 mg (0.53 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-etinil-pirrolidina-1-carboxílico y 64 mg (0.53 mmol, 1.00 eq) de fenilazida (preparada recientemente de acuerdo a Q. Lin, Y, Tor, Org. Lett. 2003, 5, 14, 2571-2572) en 2 ml de N,N-dimetilformamída, y se calienta la mezcla a 150°C durante 90 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se diluye la solución de reacción con acetato de etilo y se lava con salmuera, solución saturada de bicarbonato de sodio agua y salmuera, nuevamente. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se evapora, y se purifica la mezcla cruda mediante cromatografía de columna en gel de sílice (c¡clo-hexano:acetato de etilo 70:30) para producir el compuesto del titulo puro. LC/MS(I): rt 3.99; m/z 259, 315 [M+Hf, 378 [M+Na+MeCNf . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.21-1.38 (d, 9H, CH3), 1.90-2.27 (m, 4H, 2xCH2), 3.30-3.51 (m, 4H, 2xCH2), 4.93-5.00 (m, 1 H, CH), 7.45-7.49 (m, 1 H, arilo-H), 7.57-7.61 (m, 2H, arilo-H), 7.88-7.91 (m, 2H, arilo-H), 8.63 (d, 1 H, tríazol-H).
Etapas 3-5 Sal (R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-((S)-2-{1-f(E)-((Z)-1-propenil)-buta-1 ,3-dienil1-1 H-[1 ,2,31triazol-4-il)-pirrolidin-1-il)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar al emplear la desprotección, acoplamiento de péptido y la secuencia de desprotección descritos en el ejemplo 12, etapas 4-6 con éster terc-butílico del ácido (S)-2-(1-fenil-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il)-p¡rrolidina-1-carboxílico de la etapa 2. LC/MS(IV): rt 4.34; m/z 394 [M+Hf, 416 [M+Naf . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.85-2.05 (m, 3H, CH, CH2), 2.11-2.31 (m, 1 H, CH), 2.55-2.60 (m, 2H, CH2), 2.65-2.92 (m, 2H, CH2), 3.34-3.41 (m, 2H, CH2), 3.56-3.63 (m, 2H, CH2), 5.14-5.23 (m, 1 H, CH), 7.09-7.16 (m, 2H, arilo-H), 7.25-7.31 (m, 2H, arilo-H), 7.46-7.48 (m, 1 H, arilo-H), 7.55- 7.62 (m, 2H, arilo-H), 7.81 (d, 1 H, arilo-H), 7.89 (d, 1 H, arilo-H), 8.16 (s, 1 H, HCOOH), 8.62 (d, 1 H, triazol-H).
EJEMPLO 43 Etapa 1 Éster terc-buti co del ácido (S)-2-metox?carbonimido?l-pirrolid?na-1 -carboxílico Se disuelven 34 mg (1.49 mmol, 1 10 eq) de sodio en 10 ml de metanol. Después se añade 265 mg (1.35 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-ciano-pirrolidína-1 -carboxílico y se agita la solución resultante durante 14 h a temperatura ambiente. Después se añade resina Dowex recientemente preparada a la reacción hasta que se enriquezca el pH a ácido. La resina se filtra y se evapora el filtrado. Se toma el residuo en dietil éter, se filtra la mezcla, y se evapora el filtrado para producir el compuesto del titulo que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapas 2-3 Éster terc-butilico del ácido (S)-2-(1-fenil-1 H-f1 ,2.41triazol-3-il)-pirrolidina-1 -carboxilico Se disuelven 310 mg (1.36 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-metoxicarbonimidoil-pirrolidina-1 -carboxílico (etapa 1) en 5 ml de metanol y se añaden 135 µl (1.36 mmol, 1.00 eq) de fenilhidracina y 522 µl (4.07 mmol, 3.00 eq) de trietílamina. Se agita la solución resultante durante 3 días a temperatura ambiente y se evapora el solvente. Se toma el residuo en 5 ml de trietilortoformiato, se trata con 250 µl (62.5 mmol, 46.0 eq) de piridína y se agita durante 10 h a temperatura ambiente. Después del calentamiento de la reacción durante 2 h a 120°C se evapora el solvente y se toma el residuo en diclorometano. Se lava la solución orgánica con 10% de solución acuosa de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo-hexano acetato de etilo 50 50) para llevar a cabo el compuesto del titulo puro LC/MS(I) rt 3 92, m/z 259, 315 [M+Hf, 378 [M+Na+MeCNf H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 13-1 30 (d, 9H, CH3), 1 84-2 08 (m, 4H, 2xCH2), 3 24-3 50 (m, 4H, 2xCH2), 4 83-4 92 (m, 1 H, CH), 7 36-7 39 (m, 1 H, anlo-H), 7 50-7 55 (m, 2H, arilo-H), 7 79-7 81 (m, 2H, aplo-H), 9 14-9 17 (d, 1 H, tr?azol-H) Etapas 4-7 Sal (R)-3-am?no-4-(2-fluoro-fen?l)-1-((S)-2-f1-[(EH(Z)-1-propen?l)-buta-1 ,3-d?en?ll-1 H-[1 ,2,4ltr?azol-3-?l)-p?rrol?d?n-1-?l)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar al emplear la desprotección, acoplamiento de péptido y secuencia de desprotección descritos en el ejemplo 12, etapas 4-6 con la etapa 2 LC/MS(IV) rt 4 52, m/z 394 [M+Hf 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 89-2 31 (m, 5H, CH, 2xCH2), 2 65-2 88 (m, 2H, CH2), 3 39-3 63 (m, 4H, 2xCH2), 5 06-5 15 (m, 1 H, CH), 7 07-7 31 (m, 5H, arilo-H), 7 41-7 56 (m, 2H, aplo-H), 7 74-7 83 (m, 2H, aplo- H), 8.19 (s, 1 H, HCOOH), 9.16 (d, 1 H, triazol-H).
EJEMPLO 44 Etapa 1 Ester terc-butilico del ácido (S)-2-(5-fenil-4H-[1 ,2.4ltriazol-3-?l)-pirrolidina-1 -carboxilico Se calienta a reflujo 111 mg (566 µmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-ciano-pirrolidina-1-carboxílico, 77 mg (566 µmol, 1.00 eq) de hidracida del ácido benzoico y 117 mg (848 µmol, 1.50 eq) de carbonato de potasio en 4 ml de metanol durante 18 h. Después se evapora el solvente y se separa la mezcla de producto mediante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo-hexano:acetato de etilo 30:70) de esta manera se produce el compuesto del titulo. LC/MS(I): gradiente 15-95 rt 2.25; m/z 315 [M+Hf, 356 [M+MeCNf , 378 [M+Na+MeCNf Etapas 2-4 Sal (R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-((S)-2-r(E)-((Z)-1-propenil)-buta-1 ,3-dienil1-4H-[1 ,2,4ltriazol-3-il)-pirrolidin-1-il)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar al emplear la desprotección, el acoplamiento de péptido y la secuencia de desprotección descritos en el ejemplo 12, etapas 4-6 con éster terc-butílíco del ácido (S)-2-(5-fen¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirrolidina-1 -carboxílico de la etapa 1. LC/MS(III): rt 6.24; m/z 394 [M+Hf, 416 [M+Naf .
EJEMPLO 45 Etapa 1 Ester terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-hidroxi-1 -fenil-etilcarbamoil)-pirrol¡dina-1 -carboxilico Se añaden 369 mg (2.73 mmol, 1.50 eq) de 1-hidroxibenzotriazol, 910 µl (6.56 mmol, 3.60 eq) de trietilamina y 524 mg (2.73 mmol, 1.50 eq) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodi¡m¡da a una solución agitada de 392 mg (1.82 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico en 5 ml de N,N-d?metilformamída. Se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos, después se añade a 0°C una solución de 250 mg (1.82 mmol, 1.00 eq) de (R)-2-amino-2-fenil-etanol en 5 ml de N, N-dimetilformamida. Se agita la solución resultante durante 12 h, después se vierte en salmuera y se diluye con agua. Se extrae la mezcla acuosa tres veces con acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas combinadas con 5% de solución de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se somete el residuo a cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: cíclo-hexano: acetato de etilo 30:70) para producir el compuesto del titulo puro. LC/MS(I): rt 3.15; m/z 335 [M+Hf, 372 [M+Naf, 398 [M+Na+MeCNf Etapa 2 Ester terc-butilico del ácido (S)-2-((R)-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-¡l)-pirrolidina-1 -carboxilico Se disuelven 50 mg (0.15 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etilcarbamoil)-pirrolid¡na-1 -carboxílico (etapa 1) en 1 ml de tetrahidrofurano y se añade gota a gota una solución de 39 mg (0.16 mmol, 1.10 eq) de trifluoruro de N,N-dietilaminosulfor en 500 µl de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla resultante durante 90 min a 70°C, se evapora el solvente y se somete el producto crudo a cromatografía de columna en gel de sílice (cíclo-hexano: acetato de etilo 70:30) para producir el compuesto del titulo. LC/MS(I): rt 3.76; m/z 317 [M+Hf, 380 [M+Na+MeCNf Etapa 3 Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(4-fenil-oxazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico Se disuelven 30 mg (0.09 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-4-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (etapa 2) en 1 ml de benceno y se añaden 21 mg (0.19 mmol, 2.00 eq) de hidrato peróxido de níquel. Después, se calienta la mezcla durante 1 h a 150°C en un reactor de microondas, se filtra y se evapora el filtrado. Se purifica el residuo medíante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo-hexano:acetato de etilo 90:10) para producir el compuesto del titulo. LC/MS(I): rt 4.48; m/z 259, 315 [M+Hf, 378 [M+Na+MeCN]+ Etapas 4-6 Sal (R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-((S)-2-{4-f(E)-((Z)-1-propenilV buta-1 ,3-d?enil|-oxazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de al emplear la desprotección, acoplamiento de péptido y secuencia de desprotección descritos por el ejemplo 12, etapas 4-6 con éster terc-butilico del ácido (S)-2-(4-fenil-oxazol-2-il)-p?rrolidina-1 -carboxílico de la etapa 3. LC/MS(IV): rt 5.21 ; m/z 394 [M+Hf, 416 [M+Naf . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.90-2.35 (m, 5H, CH, 2xCH2), 2.65-2.82 (m, 2H, CH2), 3.38-3.64 (m, 4H, 2xCH2), 5.08-5.19 (m, 1 H, CH), 7.09-7.18 (m, 2H, arilo-H), 7.24-7.46 (m, 5H, ar¡lo-H), 7.69-7.77 (m, 2H, arilo-H), 8.22 (s, 1 H, HCOOH), 8.52 (d, 1 H, oxazol-H).
EJEMPLO 46 Etapa 1 Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(N'-benzoil-hidrazinocarboniD-pirrolidina-1 -carboxilico Se añaden secuencialmente 596 mg (4.41 mmol, 1.20 eq) de 1-hídroxibenzotríazol, 1.13 ml (818 mg, 8.08 mmol, 2.20 eq) de trietilamina y 1.67 g (4.41 mmol, 1.20 eq) de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio a una solución agitada de 500 mg (3.67 mmol, 1.00 eq) de hidracina del ácido benzoico y 790 mg (3.67 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butilico del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico en 15 ml de N,N-dimetilformamida. Se agita la solución resultante durante 12 h a temperatura ambiente, después se vierte en salmuera y se diluye con agua. Se extrae la mezcla acuosa 3 veces con acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas combinadas con 5% de solución de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se somete el residuo a cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: ciclo-hexano:acetato de etilo = 1 :1) para producir el compuesto del titulo.
Etapa 2 Éster terc-butilico del ácido (S)-2-(5-fen?l-[1 ,3,41oxad?azol-2-?l)-p?rrol?d?na-1-carboxíl?co Se disuelven 50 mg de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(N'-benzo?l-h?draz?nocarbon?l)-p?rrol?d?na-1-carboxil?co (etapa 1) en 2 ml de diclorometano y se añaden 54 mg (0 22 mmol, 1 50 eq) de reactivo Burgess Se calienta a reflujo la solución resultante durante 3 h Después de enfriamiento a temperatura ambiente se lava la mezcla de reacción con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se evapora el solvente Se purifica el producto crudo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo-hexano acetato de etilo 70 30) para producir el compuesto del titulo LC/MS(IV) rt 2 52, m/z 260, 301 , 316 [M+Hf, 379 [M+Na+MeCNf Etapas 3-5 Sal (R)-3-am?no-4-(2-fluoro-fen?l)-1 -((S)-2-f 5-í(EH(Z)-1 -propenil)- buta-1 ,3-d?en?l1-f1 ,3,41oxad?azol-2-?l)-p?rrol?d?n-1-?l)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar al emplear la desprotección, acoplamiento de péptido y secuencia de desprotección descritos por el ejemplo 12, etapas 4-6 con éster terc-butílico del ácido (S)-2-(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-pirrolid¡na-1 -carboxílico de la etapa 2. LC/MS(I): rt 2.85; m/z 395 [M+Hf, 417 [M+Naf .
EJEMPLO 47 Etapa 1 CH, O .OH n N " í ?MH HATU. OIPEA, DMF _ " ----' 'O?»',<: . HCl H — " O O CH, X- ! - - O Ester terc-butílico del ácido (S)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico Se disuelven secuencialmente 500 mg (2.32 mmol, 1.00 eq) de éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico, 498 mg (5.11 mmol, 2.20 eq) de clorhidrato de N,O-dimet¡lhidroxilamina y 1.25 ml (6.97 mmol, 3 00 eq) de diísopropiletilamina en 10 ml de N,N-dimet?lformamida. Después se añaden 1.32 g (3.48 mmol, 1.50 eq) de hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetramet¡luronio y se agita la mezcla de reacción durante 18 h a temperatura ambiente. Después, se vierte la solución en salmuera y se diluye con agua. Se extrae 3 veces la mezcla acuosa con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con 5% de solución de ácido cítrico, solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secan con sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se somete el residuo a cromatografía instantánea (gel de silice; eluyente: ciclo-hexano:acetato de etilo = 50:50) para producir el compuesto del titulo.
Etapa 2 í Jr H CH, f Ifl i ' | I EtMgBr THF O OMe H.C-Sl- CH N l l,C CU o CH , c Éster terc-butilico del ácido (S)-2-(3-trimetilsilanil-propionil)-pirrolidina-1 -carboxilico Se añade gota a gota a una solución de 148 mg (1.51 mmol, 1.95 eq) de trimetílsililacetileno en 500 µl de tetrahidrofurano, 1.08 ml (1.08 mmol, 1.40 eq) de una solución de bromuro de etilmagnesio 1.0 M en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla resultante durante 1 h a temperatura ambiente, después se enfría a 0°C y se añade gota a gota una solución de 278 mg (1.08 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(metoxi- metil-carbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico en 2.5 ml de tetrahidrofurano. Después de completarse la adición de la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y la agitación se continúa por 14 h. Después se añade solución saturada de cloruro de amonio, y se extrae tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se evaporan y se purifica el producto crudo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo-hexano:acetato de etilo 80 20) produciendo el compuesto del titulo. 0 Etapa 3 Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)- pirrolidina-1 -carboxilico Se disuelven 50 mg 0.17 mmol, 1.00 eq) de éster terc-butílico del 20 ácido (S)-2-(3-trimetilsilanil-propionil)-pirrolidina-1-carboxíl¡co (etapa 2) y 24 mg (0.22 mmol, 1.30 eq) de fenilhidracina en 2 ml de etanol. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción y se añade la solución de 67 mg (0.23 mmol, 1.80 eq) de bicarbonato de sodio en 0.3 ml de agua. Se calienta a reflujo toda la noche la solución, se evapora el solvente y se toma el residuo en diclorometano Se lava la capa orgánica con agua, 10% de solución acuosa de ácido cítrico y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice (ciclo- hexano:acetato de etilo 80:20) para producir el compuesto del titulo.
Etapa 4-6 o _ P H' '"' OH " -. 'i X- NH C X X' ' i1 „ l ,1 *-j" ' -' " ' ' N" ~\ F '--_/ Sal (R)-3-amino-4-(2-fluoro-fen?l)-1-((S)-2-{(E)-((Z)-1-propenil-buta-1 ,3-d¡enill-1 H-pirazol-3-il)-p?rrolidin-1-il)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se prepara al emplear la desprotección, acoplamiento de péptido y secuencia de desprotección descritos para el ejemplo 12, etapas 4-6 con éster terc-butílico del ácido (S)-2-(1-fenil-1 H- pirazol-3-il)-pirrolidina-1-carboxílico de la etapa 3.
LC/MS(IV): rt 4.79; m/z 393 [M+Hf, 415 [M+Naf .
EJEMPLO 48 1 H-f1.2,41triazol-3-il)-p¡rrolid¡n-1-ill-4-(2,4,5-trifluoro-fen?l)-butan-1-ona El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al ejemplo 43 al emplear terc-butil-hidracina en la etapa 2. LC/MS(I) rt 2.37; m/z 411 [M+Hf. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.45-1 49 (d, 9H, CH3), 1.75- 2 19 (m, 4H, CH2), 2.50-2.87 (m, 4H, CH2), 3.27-3 48 (m, 2H, CH, CH2), 3.57- 3.65 (m, 1 H, CH2), 5.02 (dd, 0.6H, CH, J = 7.9 Hz, 2.3 Hz), 5.07 (dd, 0.4H, CH, J = 5 6 Hz, 2.4 Hz), 7.39-7.57 (m, 2H, arilo-H), 8.13 (s, 1 H, HCOOH), 8 33- 8.47 (d, 1 H, triazol-H).
EJEMPLO 49 Sal (R)-3-amino-1-[(S)-2-(3-terc-butil-[1 ,2,41oxadiazol-5-il)-azetidin-1-ip-4-(2,4,5-trifluorofenil)-butan-1-ona de formiato El compuesto del titulo se puede preparar de acuerdo al ejemplo 12 al emplear éster 1 -terc-butílico del ácido (S)-azetidina-1 ,2-dicarboxílico en la etapa 2. LC/MS(III): rt 8.44; m/z 397 [M+Hf, 438 [M+H+MeCNf . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.26-1.30 (m, 9H, 3xCH3), 2.31-2.41 (m, 3H, CH, CH2), 2.66-2J9 (m, 3H, CH, CH2), 3.47-3.51 (m, 1 H, CH), 3.87-4.20 (m, 2H, CH2), 5.41-5J6 (m, 1 H, CH), 7.42-7.51 (m, 2H, arilo-H), 8.14 (s, 1 H, HCOOH).
EJEMPLO 50 Etapa 1 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-4-trifluorometil-piperidina Se enfría una solución de 200 mg (0.83 mmol) de 1-benzhidril-azetidin-3-ol y 240 µl (1.68 mmol) de trietilamina en 3.5 ml de diclorometano abajo de -40°C. Se añaden 80 µl (1.01 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se agita la mezcla de reacción a -40°C durante 30 minutos. Después de diluir con diclorometano, se lava la solución con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo vacío para producir éster 1-benzhidril-azetidin-3-ilico del ácido metanosulfónico. Se agita una solución de 205 mg (4.2 mmol) de clorhidrato de 4-trifluorometil-piperidina en 1 ml de acetonitrilo durante 1 h a temperatura ambiente en la presencia de 750 mg (0.44 mmol) de resina de bicarbonato de (poliestirilmetil)trimetilamonio. Entonces, después del filtrar la resina, se vierte la solución de amina libre en éster 1-benzhidril-azetidin-3-ilico del ácido metanosulfónico. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 7 días. Después del enfriamiento y la concentración, se purifica el producto crudo mediante cromatografía de columna (gel de sílice, ciciohexano a 5% de acetato de etilo en ciciohexano) para producir el compuesto del titulo. LC/MS(II): rt gradiente 15-95; rt 1.49; m/z 416 [M+H+MeCNf.
Etapa 2 ;-.- 1-azet¡n-3-il-4-trifluorometil-piperidina Se agita a temperatura de reflujo una mezcla de 50 mg (0.13 mmol) de 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-4-trifluorometil-piperidina (etapa 1), 25 mg (0.39 mmol) de formiato de amonio y 16 mg de 10% de paladio en carbón vegetal en 2 ml de etanol durante 30 minutos. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, se filtra la mezcla de reacción a través de celíte y se concentra a sequedad. La 1-azetidin-3-il-4-trifluorometil-piperidina resultante se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(II): rt gradiente 15-95; rt 0.35; m/z 209 [M+Hf.
Etapa 3 Ester terc-butílico del ácido (1 RH1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-3-[3-(4-trifluorometil-piperid¡n-1-¡l)-azetidin-1-¡p-propil)carbamico Se agita 30 minutos a temperatura ambiente una mezcla de 20 mg (0.07 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenil]-butírico, 10 mg (0.07 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 13 mg (0.07 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi¡m¡da y 31.5 µl (0.18 mmol) de N,N-diisopropiletilam¡na en 0.5 ml de diclorometano. Después, se añaden 19 mg (0.09 mmol) de 1-azetin-3-il-4-trifluorometil-piperidina (etapa 2) en 0.5 ml de diclorometano. La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se diluye la solución con diclorometano, se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo vacío. Se usa el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(II): rt gradiente 15-95; rt 1.96; m/z 488 [M+Hf.
Etapa 4 (3R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-[3-(4-trifluorometil-p¡pridin-1-il)-azetidin-1-¡p-butan-1-ona El producto de la etapa 3 se disuelve en 1 ml de una solución al 30% de ácido trifluoroacético en diclorometano y se agita 1.5 horas a temperatura ambiente. Después, se añade diclorometano. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. El procedimiento se repite 3 veces. Se purifica el producto crudo mediante HPLC para producir (3R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-[3-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-azetidin-1-il]-butan-1-ona como sal de formiato. LC/MS(IV): rt 3.84; m/z 388 [M+Hf. 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.40-1.60 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 3H), 2.17-2.32 (m, 3H), 2.79- 2.88 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 3H), 3.81 -3.86 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 7.12- 7.17 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 8.13 (s, 0.4H).
EJEMPLO 51 Etapa 1 1-(1 -benzhidril-azet¡din-3-il)-4-piridin-2-il-piperazina Se calienta a reflujo 615 µl (4.41 mmol) de trietilamina, 335.8 µl (2.21 mmol) de 1 -(2-piridil)piperazina y 700 mg (2.21 mmol) de éster 1-benzhidril-azetidin-3-ilico del ácido metanosulfónico (ejemplo 50, etapa 1) en 10 ml de acetonitrilo durante 21 horas con agitación. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente se evapora el solvente. Se toma el residuo en 30 ml de diclorometano, se lava con 10 ml de agua, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el residuo. Se purifica el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente: 1 ,2-dicloroetano-etanol 5:1 ) y el aceite resultante se cristaliza en dietil éter para proporcionar el compuesto del título como un polvo incoloro. 1H-RMN (CDCI3) 2.40 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.99 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 4.40 (s, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 7.15-7.40 (m, 10H), 7.44 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H).
Etapa 2 1-azetidin-3-il-4-piridin-2-il-piperazina Se agita a temperatura de reflujo una mezcla de 140 mg (0.36 mmol) de 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-4-piridin-2-il-piperazina (etapa 1 ), 69 mg (1.10 mmol) de formiato de amonio y 42 mg de 10% de paladio en carbón vegetal en 1 1 ml de etanol toda la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se filtra la mezcla de reacción a través de celíte y se concentra a sequedad. La 1-azetidin-3-il-4-piridín-2-il-piperazina resultante se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(I): gradiente 5-70 rt 0.35; m/z 219 [M+Hf.
Etapa 3 Éster terc-butílico del ácido (1 R)-(1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-3-[3-(4-p¡ridin-2-il-piperazin-1-il)-azetidin-1-il1-propil)-carbámico Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de 108 mg (0.36 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxícarbonilamino-4-[2-fluoro-fenilj-butírico, 54 mg (0.40 mmol) de hidroxibenzotriazol, 77 mg (0.40 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilam¡nopropil)carbodiimida y 191 µl (1.09 mmol) de N,N-di¡sopropiletilamina en 7 ml de díclorometano. Después, se añaden 19 mg (0.09 mmol) de 1-azetin-3-il-4-piridin-2-il-píperazina (etapa 2) en 2 ml de diclorometano. Se agita toda la noche la mezcla a temperatura ambiente. Se diluye la solución con diclorometano, se lava secuencialmente con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se usa el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(I): gradiente 5-70 rt 2.53; m/z 498 [M+Hf.
Etapa 4 (3R)-3-am?no-4-(2-fluoro-fen?l)-1-[3-(4-p?r?d?n-2-?l-p?peraz?n-1-?l)-azet?d?n-1-?l]-butan-1-ona El producto de la etapa 3 se disuelve en 2 ml de una solución al 30% de ácido trifluoroacético en diclorometano y se agita 1 hora a temperatura ambiente Después se añade diclorometano Se concentra la mezcla de reacción bajo vacío Este procedimiento se repite 3 veces Se purifica el producto crudo mediante HPLC para producir (3R)-3-am?no-4-(2-fluoro-fen?l)-1-[3-(4-p?r?d?n-2-?l-p?peraz?n-1-?l)-azet?d?n-1-?l]-butan-1-ona pura LC/MS(II) rt 4 75, m/z 398 [M+Hf 1H-RMN (DMSO-d6) 2 27-2 38 (m, 2H), 2 86-3 09 (m, 6H), 3 60- 3 80 (m, 6H), 3 96- 4 06 (m, 2H), 4 24 (m, 2H), 6 75 (m, 1 H), 7 00 (m, 1 H), 7 15-7 19 (m, 2H), 7 29-7 34 (m, 2H7 62 (m, 1 H), 7 98 (bs, 2H), 8 12 (m, 1 H) EJEMPLO 52 Etapa 1 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-1 H-pirazol Se enfría una solución de 100 mg (0.42 mmol) de 1-benzhidril-azetidin-3-ol y 117 µl (0.84 mmol) de trietilamina en 0.5 ml de diclorometano a -40°C. Se añaden 65 µl (0.50 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se agita la mezcla de reacción a -40°C durante 1 hora. Después de la dilución con diclorometano, se lava la solución con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo vacío para producir éster 1 -benzhidril-azetidin-3-ilico del ácido metanosulfónico. Se añaden 30 mg (1.26 mmol) de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) a una solución de 57 mg (0.84 mmol) de pirazol en 0.5 ml de N, N-dimetilformamida. Después de la agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente se vierte la mezcla en una solución de éster 1 -benzhidril-azetidin-3-ilico del ácido metanosulfóníco en 0.5 ml de N,N-dimetilformamida. Se agita toda la noche la mezcla de reacción a 100°C. Entonces, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añade acetato de etilo y se lava la mezcla resultante con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, ciciohexano a 25% de acetato de etilo en ciciohexano) para producir el compuesto del titulo. LC/MS(I): gradiente 15-95 rt 1.50; m/z 290 [M+Hf.
Etapa 2 1-azetidin-3-il-1 H-pirazol Se agita a temperatura de reflujo durante 30 minutos una mezcla de 91 mg (0.31 mmol) de 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-1 H-pirazol (etapa 1 ), 25 mg (0.39 mmol) de formiato de amonio y 30 mg de 10% de paladio en carbón vegetal en 2 ml de etanol. Después, se añade una porción de 30 mg adicional de 10% de paladio en carbón vegetal y se agita la mezcla de reacción 3 días a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra la mezcla de reacción a través de celite y se concentra a sequedad. La 1-azetidin-3-il-1H-pírazol resultante se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(I): gradiente 15-95 rt 0.35; m/z 124 [M+Hf.
Etapa 3 Éster terc-butílico del ácido (1R)-[1-(2-fluoro-bencil)-3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-azetidin-1-il)-prop¡n-carbámico Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente una mezcla de 184 mg (0.62 mmol) de ácido (3R)-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-fluoro-fenilj-butíríco, 95 mg (OJO mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 133 mg (OJO mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetílaminopropil)carbodiimida y 325 µl (1.86 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2 ml de diclorometano. Después, se añaden 76 mg (0.62 mmol) de 1-azetidin-3-il-1 H-pirazol (etapa 2) en 0.5 ml de diclorometano Se agita la mezcla toda la noche a temperatura ambiente. Se diluye la solución con diclorometano, se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo vacío. Se usa el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(I): gradiente 15-95 rt 2.28; m/z 403 [M+Hf.
Etapa 4 (3R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-(3-pirazol-1-il-azetidin-1-¡l)- butan-1-ona El producto de la etapa 3 se disuelve en 1 ml de una solución al 30% de ácido trifluoroacético en diclorometano y se agita 1.5 horas a temperatura ambiente. Después se añade diclorometano. Se concentra la mezcla de reacción bajo vacío. Este procedimiento de reduce 3 veces. Se purifica el producto crudo mediante HPLC para producir (3R)-3-amino-4-(2-fluoro-fenil)-1-(3-pirazol-1-il-azetidín-1-il)-butan-1-ona puro como sal de formiato. LC/MS(II): rt 5.02; m/z 303 [M+Hf. 1H-RMN (DMSO-d6): 2.17 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 1 H), 4.22- 4.39 (m, 2H), 4.43-4.55 (m, 1 H), 5.51-5.24 (m, 1 H), 6.27 (m, 1 H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.18 (s, 0JH).
EJEMPLO 53 Y 54 Etapa 1 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol y 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-5-trifluorometil-1 H-pirazol Se enfría a -40°C una solución de 440 mg (1.85 mmol) de 1-benzhidril-azetidin-3-ol y 535 µl (3.68 mmol) de trietilamina en 7 ml de diclorometano. Se añaden 178 µl (2.2 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se agita la mezcla de reacción a -40°C durante 30 minutos. Después de la adición de diclorometano, se lava la solución con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo vacío para producir éster 1 -benzhidril-azetidin-3-ilico del ácido metanosulfónico. Se añaden 295 mg (7.3 mmol) de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) a una solución de 500 mg (3.67 mmol) de 3-trifluorometil-1 H-pirazol en 2 ml de tetrahidrofurano. Después de la agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añade una solución de 1- benzhidril-azet?d?n-3-?l?co del ácido metanosulfónico. Se agita la mezcla de reacción bajo calentamiento de microondas a 100°C durante 20 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añade acetato de etilo y se lava la mezcla resultante con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de silice, ciciohexano a 25% de acetato de etilo en ciciohexano) para producir los compuestos del titulo LC/MS(II)' rt 3.21 y 3.32; m/z 358 [M+Hf.
Etapa 2 HCOONH.. POJC 1 -azetidin-3-il-3-trifluorometil-1 H-pirazol y 1 -azetidin-3-il-5-trif luorometil- 1 H-pitrazol Se agita a temperatura de reflujo durante 30 minutos una mezcla de 320 mg (0.87 mmol) de 1-(1-benzh¡dril-azetidin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol y 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-5-trifluorometil-1 H-pirazol (etapa 1), 164 mg (2.61 mmol) de formiato de amonio y 110 mg de 10% de paladio en carbón vegetal en 5 ml de etanol. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se filtra la mezcla de reacción a través de celite y se concentra a sequedad. Los compuestos del titulo 1-azetidin-3-il-3-trifluorometil-1 H-pirazol y 1-azetidin-3-?l-5-trifluorometil-1 H-pirazol se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional LC/MS(I)' rt 1.51 y 1.66; m/z 192 [M+Hf.
Etapa 3 Éster terc-butilico del ácido (1 R)-(3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-3-[3-(3-trifluorometil-p¡razol-1-il)-azetidin-1-in-propil)carbámico y éster terc-butilico del ácido (1 RH3-oxo-1-(2,4,5-tr¡fluoro-bencil)-3-[3-(5-trifluoromet¡l-pirazol-1-¡l)-azetidin-1-ill-propil)-carbámico Se agita 30 minutos a 0CC una mezcla de 289 mg (0.87 mmol) de (3R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butírico, 128 mg (0.95 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 182 mg (0.95 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 330 µl (1.88 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 6 ml de diclorometano. Después, se añaden 166 mg (0.87 mmol) de una mezcla de 1-azetidin-3-il-3-trífluorometil-1 H-p¡razol y 1-azetidin-3-il-5-trifluorometil-1 H-pirazol (etapa 2) 2 ml de diclorometano. Se agita la mezcla toda la noche a temperatura ambiente. Se diluye la solución con diclorometano, se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo vacío. Se usa el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(II): gradiente 5-80; rt 5.48 y 5.58; m/z 507 [M+Hf.
Etapa 4 (3R)-3-amino-1-[3-(3-trifluoromet?l-pirazol-1-il)-azetidin-1-ill-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona (53) y (3R)-3-amino-1-[3-(5-trifluorometil-pirazol-1-il)-azet¡din-1-ill-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona (54) Los productos de la etapa 3 se disuelven en 3 ml de una solución al 30% de ácido trifluoroacétíco en diclorometano y se agitan 45 minutos a 0°C. Después se añade diclorometano. Se concentra la mezcla de reacción bajo vacío. Este procedimiento se repite 3 veces Se purifica el producto crudo mediante HPLC para producir ambos regiois?meros (3R)-3-amino-1-[3-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)-azetidín-1-¡l]-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona (53) y (3R)-3-amino-1-[3-(5-trifluorometil-pirazol-1-il)-azetidin-1-¡l]-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona (54) como sales de formiato. 53: LC/MS(IV): rt 4.37; m/z 407 [M+Hf. 1H-RMN (DMSO-d6): 2.32-2.38 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.61 (m, 1 H), 4 25 (m, 1 H), 4 34 (m, 1 H), 4.45 (m,1H), 4.59 (m,1 H), 5.35 (m, 1H), 7 00 (m, 1 H), 7 47-7 57 (m, 2H), 7.84 (m, 1 H), 8.14 (s, 0.5H). 54. LC/MS(IV): rt 4.64; m/z 407 [M+Hf. 1H-RMN (DMSO-de): 2.32-2.38 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.66 (m, 1 H), 4.08-4 15 (m, 1 H), 4 30-4.44 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 6 81 (m, 1 H), 7 48-7.57 (m, 2H), 8.14 (s, 1.2H) EJEMPLOS 55 Y 56 Etapa 1 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-3-cicloprop¡l-1 H-pirazol, y 1-(1-benzh¡dril-azetidin-3-il)-5-cicloprop¡l-1 H-pirazol Se enfría una solución de 100 mg (0.42 mmol) de 1-benzhidril-azetidin-3-ol y 118 µl (0.84 mmol) de trietilamina en 2 ml de diclorometano debajo de -40°C. Se añaden 40 µl (0.51 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se agita la mezcla de reacción a -40°C durante 30 minutos. Después de la dilución con diclorometano, se lava la solución con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo vacío para producir éster 1-benzhidril-azetidin-3-ilíco del ácido metanosulfónico. Se añaden 41 mg (1 mmol) de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) a una solución de 91 mg (0.84 mmol) de 3-ciclopropil-1 H-pirazol en 0J5 ml de tetrahídrofurano. Después de la agitación de 10 minutos a temperatura ambiente, se añade una solución de éster 1-benzhidril-azetidin-3-ilico del ácido metanosulfónico en 0.75 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción bajo calentamiento en microondas a 100°C 20 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente y la evaporación del tetrahidrofurano, se añade acetato de etilo y se lava la mezcla resultante con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. Se usan los productos en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(II): rt 2.79; m/z 330 [M+Hf.
Etapa 2 x 1-azetid¡n-3-il-3-ciclopropil-1 H-pirazol y 1-azetidin-3-il-5-cicloprop?l-1 H-pirazol Se agita toda la noche a temperatura de reflujo una mezcla de 173 mg (0.53 mmol) de 1-(1-benzh?dril-azetid¡n-3-il)-3-ciclopropil-1 H-p¡razol y 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol (etapa 1), 103 mg (1.59 mmol) de formiato de amonio y 50 mg de 10% de paladio en carbón vegetal en 5 ml de etanol. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añaden 50 mg de 10% de hídróxido de paladio (II) en carbón vegetal y se agita la mezcla de reacción bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 días. Después de la filtración del catalizador a través de celite y la remoción del solvente bajo vacío se obtiene una mezcla de 1-azetidin-3-il-3-ciclopropil-1 H-pirazol y 1-azetidin-3-íl-5-ciclopropil-1 H-pirazol. Estos se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS(II): rt 1.39; m/z 164 [M+Hf. Éster terc-butilico del ácido [(R)-3-f3-(3-ciclopropil-pirazol-1-il)-azetidin-1-ill-3-oxo-1-(2,4,5-trifluoro-bencil)-propil1-carbám¡co y éster terc-butilico del ácido [(R)-3-[3-(5-ciclopropil-pirazol-1-il)-azetidin-1-ill-3-oxo-1-(2,4.5-trifluoro-bencil)-propill-carbámico. Se agita 30 minutos a 0°C una mezcla de 193 mg (0.58 mmol) de ácido (3R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butirico (etapa 2), 78 mg (0.58 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 111 mg (0.58 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetílaminopropil)carbodiímida y 222 µl (1.27 mmol) de diisopropiletilamina en 1 ml de diclorometano. Después, se añaden 86 mg (0.53 mmol) de una mezcla de 1-azetidin-3-il-3-ciclopropil-1 H-pirazol y 1-azetidin-3-il-5-ciclopropil-1 H-pirazol en 0.5 ml de diclorometano. Se agita toda la noche la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se diluye la solución con diclorometano, se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1N, solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad para producir los compuestos del titulo que se usan en la siguiente etapa si purificación adicional. LC/MS(II): rt 4 18; m/z 479 [M+Hf.
Etapa 4 (R)-3-am¡no-1-[3-(3-ciclopropil-pirazol-1-il)-azetid¡n-1-il1-4-(2,4,5-trifluoro-fen?l)-butan-1-ona (55) y (R)-3-amino-1-[3-(5-ciclopropil-p¡razol-1-il)-azetidin-1-ip-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona (56) Los productos de la etapa 3 se disuelven en 1.4 ml de una solución al 30% de ácido trifluoroacético en diclorometano y se agita 45 minutos a 0°C. Después se añade metanol y se concentra la mezcla de reacción a sequedad. Se purifica el producto crudo mediante HPLC para producir ambos regioísómeros (R)-3-amino-1-[3-(3-ciclopropil-pirazol-1-íl)- azetidin-1-il]-4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-butan-1-ona (55) y (R)-3-amino-1-[3-(5-ciclopropil-pirazol-1-¡l)-azetidin-1-il]-4-(2,4,5-trifluoro-feníl)-butan-1-ona (56) como sales de formiato. 55: LC/MS0V): rt 7.34; m/z 379 [M+Hf. 1H-RMN (DMSO-de): 0.58 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.85 (m, 1 H), 2.31 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.50 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.51 (m, 2H), 8.17 (s, 1 H). 56: LC/MS(IV): rt 7.19; m/z 379 [M+Hf. 1H-RMN (DMSO-de): 0.61 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.87 (m, 1 H), 2.30 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.53 (m, 1 H), 4.05-4.57 (m, 4H), 5.14 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.41 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H). Los ejemplos adicionales de estas series se ejemplifican posteriormente: Ensayos La inhibición de la actividad de peptidasa DPP-IV se monitorea con un ensayo fluorimétrico continuo. Este ensayo esta basado en la división del sustrato Gly-Pro-AMC (Bachem) por DPP-IV, que libera AMC libre. Este ensayo se lleva a cabo en placas microvaloradas de 96 pozos. En un volumen total de 100 µl, los compuestos se pre-incuban con 50 pM de DPP-IV que emplean un regulador de pH que contiene 10 mM Hepes, 150 mM de NaCI, 0.005% de Tween 20 (pH 7.4). Se inicia la reacción mediante la adición de 16 µm de sustrato y la fluorescencia de AMC liberada se detecta durante 10 minutos a 25°C con un lector de fluorescencia (BMG-Fluostar, BMG-Technologies) usando una longitud de onda de excitación de 370 nm y una longitud de onda de emisión de 450 nm. La concentración final de DMSO es 1 %. Se determina el potencial de inhibición de los compuestos. Los ensayos de actividad de DPP-IV se llevan a cabo con DPP-IV de humano y porcino (véase abajo), ambas enzimas muestran actividades comparables. La DPP-IV humana soluble que carece de anclaje de trasnmembrana (Gly31-Pro766) se expresa en una cepa YEAST recombinante como fusión de Pre-Pro-alfa-acoplamiento. El producto secretado (rhuDPP-IV-Gly31-Pro766) se purifica a partir de caldo de fermentación (>90% de pureza). En el cuadro se enlistan los valores de IC50 para la inhibición de la actividad de peptidasa DPP-IV determinados en ensayos descritos anteriormente. Los valores de IC50 se agrupan en 3 clases: a < 100 nM; b > 101 nM y = 1000 nM; c > 1001 nM < 2000 nM. 9 <B aj -O .a pj .Q fl3 -O -a a3 aj o ? .O TO pj co ro o Q. E UJ c '<?- '^- '!j- ,^r ,^- ',!3- '^- '^- '^- ^- m L m m m m m — ro p3 p3 ro o co ro ro j-. ^-i j-3 3 . cü ro D ro a3 CD oo o o. E •3í,o - ( r ^ m to oo s) ? t- ( c ^ m (D N oo UJ M CM C C C CVJ NJ C C CO G C G O G G C OO — ro ro cO ro ro ro ro cD ro ro o ro ro ro ro ro o oo ro m

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN 10 15 con en donde R1 es 11 (=0), donde el anillo es por lo menos parcialmente saturado; alquilo de C1-6; O-alquilo C?-6¡ y S-alquilo C-?-6; R1, 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; OH; y R14; R2, R5, R6, R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; y R15; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-?.6; O-alquilo d-ßl N(R14a)-alquilo C?-6¡ S-alquilo C?.6; cicloalquilo de C3.7; O-cicloalquílo C3.7; N(R14a)-cicloalquilo C3. ; S-cicloalquilo C3. ; alquilo C?-6-cicloalquilo C3.7; O-alquilo C-?-6-cicloalquilo C3.7; N(R14a)-alquilo C?-6-cicloalquilo C3-7; S-alquilo d-6-cicloalquilo C3.7; heterociclo; O-heterociclo; N(R14a)-heterociclo, S-heterociclo; alquilo d-6-heterociclo; O-alquil C-|.6-heterociclo; N(R14a)-alquilo d.6-heterociclo; S-alquilo C?.6-heterociclo; en donde R14 es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos independientemente seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; R14a se selecciona del grupo que consiste de H; y alquilo de d.6; R6 se selecciona opcionalmente del grupo que consiste de -C(R6aR6b)-O-alquilo d.6; -C(R6aR6 )-O-cicloalquilo C3.7; -C(R6aR6b)-S-alquilo d.6; -C(R6aR6b)-S-cicloalquilo C3.7; -C(R6aR6b)-N(R6c)-alquilo d.6; y -C(R6aR6b)-N(R6c)-cicloalquilo C3.7, en donde cada alquilo de C1.6 y cicloalquilo de C3.7 es opcionalmente sustituido con uno o más R6d, en donde R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; alquilo de C-i-ß; y cicloalquilo de C3. ; R6a, R6b, R6c se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; y alquilo de C1.6; R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?.6; cicloalquilo de C3. ; y alquilo d-ß-cicloalquilo C3.7, en donde R15 es opcionalmente sustituido con uno o más R15a, en donde R15a se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl; y OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; y alquilo de d^; opcionalmente uno o más pares de R1, R2, R3, R4, R5, R6, p6a pßb ^7 se se|eccjona independientemente del grupo que consiste de R1/R2; R2/R3; R3/R4; R4/R5; R5/R6; R6a/R6b y R6/R7 forman un anillo cicloalquilo de C3.7 que es opcionalmente sustituido con uno o más de R15 ; en donde R15b se selecciona independientemente del grupo que consiste de F, Cl; y OH; opcionalmente R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=O); n es 0, 1 , 2 ó 3; X se selecciona del grupo que consiste de -C(R16RC)-; -C(Ra)=CRc; -C(R 6Ra)-CRc=; -C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-S-; -C(R16Ra)-S(O)-; -C(R16Ra)-S(O)2-; -C(R16Ra)-NRc-; y -C(R16Ra)-CR17Rc-; R8 se selecciona del grupo que consiste de H; F; OH; y alquilo de C?_6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F, y Cl; R9, R16, R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; y alquilo de C-?-6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F, y Cl; Ra, Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; Cl; y CN; Rb, A se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; Cl; CN; y A1, con la condición de que (a) uno de Rb, A es A1; y (b) cuando A es A1 y n es 1 y R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=O), X es diferente de -C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-NRc-; o -C(R16Ra)-CR 7Rc-; y (c) cuando A es A1 y n es 2 y R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=O), X es diferente de -C(R16RC)-; Rc se selecciona opcionalmente del grupo que consiste de O-alquilo d-ei -O-cicloalquilo C3. ; -S-alquílo Ci-ß; -S-cicloalquilo C3. ; -N(R18)-alquilo d-6; y -N(R18)-cicloalquilo C3.7, en donde cada alquilo de C1.6 y cicloalquilo de C3.7 es sustituido opcionalmente con uno o más R18a, en donde R18a se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; alquilo de d-6; y cicloalquilo de C3.7, con la condición de que n es 1 ; R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de C?-6; opcionalmente un par de Ra, Rb, Rc seleccionados del grupo que consiste de Ra/Rc; y Rb/Rc forman un anillo Z1; con la condición de que Rb/Rc forma un anillo diferente de: (a) pirimidina cuando R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=C) y n es 1 y X es -C(R16Ra)-C(Rc)=; (b) un anillo seleccionado del grupo que consiste de 1 ,2-diazol, y 1 ,2,4-triazol cuando R6, R7 conjuntamente forman un oxo(=O) y n es 1 y X es -C(R16Ra)-N(Rc)-; Z1 se selecciona del grupo que consiste de Z2; y Z3; Z2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, e indenilo; en donde Z2 es sustituido opcionalmente con uno o más R19, en donde R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, CN; COOR20; OR20; C(O)N(R20R20a); S(O)2N(R20R20a); alquilo de d-ß; O-alquilo d-6; S-alquilo d-ß; COO-alquilo d_6; OC(O)-alquilo d.6; C(O)N(R20)-alquilo d.6; S(O)2N(R20)-alq lo d.6; S(O)N(R20)-alquilo d.6; S(O)2-alquilo d.6; S(O)-alquilo d.6; N(R20)S(O)2-alquilo d.6; y N(R20)S(O)- alquilo C-?.6; en donde cada alquilo de C1-6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; Z3 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3.7; indanilo, tetralinilo, decalinilo; heterociclo; y heterobiciclo; en donde Z3 es sustituido opcionalmente con uno o más R21, en donde R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; OR22, oxo(=O), donde el anillo está por lo menos parcialmente saturado; N(R22R22a); COOR22, C(O)N(R22R22a); S(O)2N(R22R22a); S(O)N(R 2R22a); alquilo de d.6; O-alquilo d. 6; S-alquilo d.6; N(R 2)-alquilo d.6; COO-alquilo d-ß; OC(O)-alquilo d.6; C(O)N(R22)-alquilo d-6; N(R22)-C(O)-alquilo d.6; S(O)2N(R22)-alquilo d.6; S(O)N(R22)-alquilo d.6; S(O)2-alquilo d.6; S(O)-alquilo d.6; N(R22)S(O)2-alquilo C?.6; y N(R22)S(O)-alquilo C?.6; en donde cada alquilo de C-?.6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; Cl; opcionalmente R21 es C(O)R22, con la condición de que C(O)R22 se une a un nitrógeno, que es un átomo de anillo de un heterociclo o heterobiciclo; R20, R20a, R22, R 2a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de d.6; cicloalquílo de C3.7; y alquilo C?.6-cicloalquilo C3.7; A1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, heterociclo, heterobiciclo; cicloalquilo de C3.7, en donde A1 se sustituye con R23 y en donde fenilo es sustituido opcionalmente con un R24 y en donde heterociclo; heterobiciclo, cícloalquilo de C3.7 son sustituidos opcionalmente con un R25; R24 se selecciona del grupo que consiste de halógeno; CN; COOR26, OC(O)R26; OR26; -alquilo d.6-OR26; SR26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); alquilo de d.6; N(R26)S(O)2R 7; y N(R26)S(O)R27; en donde cada alquilo de d-6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; R25 se selecciona del grupo que consiste de halógeno; CN; OR26; -alquilo d.6-OR26SR26, oxo(=O), donde el anillo está por lo menos parcialmente saturado; N(R26R27); COOR26; OC(O)R26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); alquilo de d.6; N(R26)C(O)R27; S(O)2R26; S(O)R26; N(R26)S(O)2R27; y N(R26)S(O)R27; en donde cada alquilo de C?.6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; opcionalmente R25 es C(O)R26, con la condición de que C(O)R26 se une a un nitrógeno, que es un átomo de anillo de un heterociclo o heterobiciclo. R26, R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de C?.6; cicloalquilo de C3.7; y -alquilo d-6-cicloalquilo C3.7; en donde cada alquilo de C?.6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; R23 se selecciona del grupo que consiste de F; Cl; oxo(=O), donde el anillo está por lo menos parcialmente saturado; OR23a; N(R 3aR23b); alquilo de C?.6, sustituido opcionalmente con uno o más R28, y -(C(R29R 9a))m-W-(C(R30R30a))0-T; R28 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN; COOR31; OC(O)R31; OR31; SR31; C(O)N(R31R32); S(O)2N(R31R32); S(O)N(R31R32); N(R31)S(O)2R32, y N(R31)S(O)R32; R29, R29a, R30, R30a son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H; F; y R33; opcionalmente uno o ambos pares de R29, R29a; R30; R30a seleccionados independientemente del grupo que consiste de R29/R29a, y R30/R30a forman un anillo cicloalquilo de C3.7, que es sustituido opcionalmente con uno o más de R33b, en donde R33b se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl; y OH; R23a, R 3b, R31, R32 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de d.6; cicloalquilo de C3. ; y -alquilo d-6-cícloalquilo C3.7, en donde cada alquilo de -ß es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; R33 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?.6; cicloalquílo de C3.7; y -alquilo d.6-c¡cloalqu¡lo C3.7; en donde R33 es sustituido opcionalmente con uno o más R33a, en donde R33a se selecciona independientemente del grupo que consiste de F; Cl; y OH; m, o son seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, 1 , 2; y 3; W se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente; -O-; -S-; -S(O2)-; -S(O)-; -N(R34)-; -N(R34)C(O)-; -C(O)N(R34)-; -OC(O)-; -C(O)O-; -S(O2)N(R34)-; -N(R34)S(O)2-; S(O)N(R34)-; y -N(R3 )S(O)-; R34 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo de C?-6; cicloalquilo de C3.7; y -alquilo C?.6-cicloalquilo C3. ; en donde cada alquilo de C1-6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; T se selecciona del grupo que consiste de H; T1; y T2; T1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, e indenilo; en donde T1 es sustituido opcionalmente con uno o más R35; en donde R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; COOR37; OC(O)R37; OR37; -alquilo d.6-OR37; SR37; S(O)R37; S(O)2R37; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); alquilo de d.6; N(R37)S(O)2R38; y N(R37)S(O)R38, en donde cada alquilo de C1.6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; T2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3.7; indanílo; tetralinilo, decalinilo, heterociclo; y heterobiciclo; en donde T2 es sustituido opcionalmente con uno o más R36, en donde R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno; CN; OR37; -alquilo d-6-OR37 SR37; oxo(=O), donde el anillo está por lo menos parcialmente saturado; N(R37R38); COOR37; OC(O)R38; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); alquilo de d.6; N(R37)C(O)R38; S(O)2R37; S(0)R38; N(R37)S(O)2R38; y N(R37)S(O)R38; en donde cada alquilo de d.6 es sustituido opcíonalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl; opcionalmente R36 es C(O)R37, con la condición de que C(O)R37 se une a un nitrógeno, que es un átomo de anillo de un heterociclo o heterobiciclo; R37, R38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de C1-6', cicloalquilo de C3. ; y -alquilo C?.6-cicloalquilo C3. ; en donde cada alquilo de C?.6 es sustituido opcionalmente con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste de F; y Cl. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula (la): o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde Z, R1"9, n, A, X y Rb tienen el significado como se indica en la reivindicación 1. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo, y heterociclo, y en donde Z es opcionalmente sustituido con hasta 2 R10, que son los mismos o diferentes. 4 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo que consiste de F; Cl, CN; y alquilo de C1-6. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1, R2, R4, R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; y alquilo de C?-6, sustituido opcionalmente con uno o más F. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es H. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R6 y R7 conjuntamente forman un oxo (=O). 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterízado además porque R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, y alquilo de d. 6, sustituidos opcionalmente con uno o más F. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque n es 0 y X es -CHRa-CHRb-. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque n es 1 y X es - CHR0-. 11 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque n es 1 y X es -C(Ra)=CRc- y Ra/Rc forma un anillo Z1. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque n es 1 y X es -CH(Ra)-CRc= y Ra/Rc forma un fenilo. 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Z1 es fenilo. 14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R8, R9 son H. 15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A es A1. 16 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Ra, Rb, Rc son H. 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A1 es heterociclo. 18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A1 se selecciona del grupo que consiste de 1 ,2,4-oxadiazol; 1 ,2,4-triazol; 1 ,2,3-triazol; 1 ,2-diazol y benzímidazol, en donde A1 se sustituye con R23 y sustituido opcionalmente con R25. 19.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R23 es - (C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-T. 20 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R25 es Cl. 21.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque m y o son 0. 22.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque W es un enlace covalente. 23.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque T es H. 24 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque T es fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos R35, que son lo mismo o diferente. 25.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque T se selecciona del grupo que consiste de heterocíclo; y cicloalquilo de C3.7; en donde T es sustituido opcionalmente con uno o dos R36, que puede ser lo mismo o diferente. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de piridina; y azetidina y en donde el cicloalquilo de C3.7 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, y ciclobutilo. 27.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R35, R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de F, Cl; -S(O)2-alquilo d_6; -S(O)2NH2; -S(O)2-(alquilo d-ßh", -NH-S(O)2-alquilo d.6; y -N(alquilo d.6)-S(O)2-alquilo d.6. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 29 - Un compuesto profármaco de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 30 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o su sal aceptable farmacéuticamente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 31.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque comprende uno o más compuestos adicionales o sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste de otro compuestro de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29; diferente del inhibidor de DPP-IV, sensibilizadores de insulina; agonistas de PPAR, bíguanidas; inhibidores de proteína tirosinafosfatasa-IB (PTP-1 B); insulina e imitadores de insulina; sulfonilureas y otros secretadores de insulina; inhibidores de a-glucosidasa; antagonistas del receptor glucagon; GLP-1 , imitadores de GLP-1 , y agonistas del receptor GLP-1 ; GIP, imitadores de GIP, y agonistas del receptor GIP; PACAP, imitadores de PACAP, y agonistas 3 del receptor PACAP; agentes reductores de colesterol; inhibidores de reductasa HMG-CoA; secuestrantes, alcohol nicotinilico; ácido nicotínico o su sal; agonistas de PPARa; agonistas dobles de PPARoli; inhibidores de la absorción de colesterol, acilo CoA: inhibidores aciltransferasa del colesterol; anti-oxidantes, agonistas de PPARo; compuestos anti-obesidad; un inhibidor transportador del ácido biliar ileal; y agentes anti-inflamatohos. 32.- El uso de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo 2); hiperglicemía, obesidad, resistencia a la insulina, trastornos de lípido, dislipidemia; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; HDL bajo; LDL alto; aterosclerosis, deficiencia de la hormona de crecimiento; enfermedades relacionadas a la respuesta inmune; infección de VIH; neutropenia, trastornos neuronales; metástasis de tumor; hipertrofia postática benigna; gingivitis, hipertensión, osteoporosis; enfermedades relacionadas a la movilidad de esperma; baja tolerancia a la glucosa; resistencia a la insulina; secuelas de IST, restenosis vascular, síndrome del intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; que incluyen enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; otras condiciones inflamatorias; pancreatitis; obesidad abdominal; enfermedad neurodegenerativa; retinopatía; nefropatía, neuropatía; síndrome X; hiperandrogenísmo ovariano (síndrome ovariano policístico); diabetes tipo n; o deficiencia de la hormona de crecimiento. 33.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 como un inhibidor de DPP-IV.
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