JP2015164969A - ガンマシークレターゼモジュレーターとしての置換二環式イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、ガンマシークレターゼモジュレーター(Gamma Secretase Modulators)(GSM)として有用な新規な置換二環式イミダゾール誘導体に関する。本発明はさらに、そのような新規な化合物の製造方法、該新規な化合物を活性成分として含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
本発明は、ガンマシークレターゼモジュレーター(Gamma Secretase Modulators)(GSM)として有用な新規な置換二環式イミダゾール誘導体に関する。本発明はさらに、そのような新規な化合物の製造方法、該新規な化合物を活性成分として含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
発明の背景
アルツハイマー病(AD)は、記憶、認知及び行動の安定の喪失により特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ADは65歳を超える人口の6〜10%及び85歳を超える人口の最高で50%を苦しめる。それは痴呆の第一の原因であり、心臓血管病及びガンに次ぐ死亡の第3の原因である。現在、ADのための有効な処置はない。米国におけるADに関連する正味の合計経費は、年間に1千億ドルを超える。
アルツハイマー病(AD)は、記憶、認知及び行動の安定の喪失により特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ADは65歳を超える人口の6〜10%及び85歳を超える人口の最高で50%を苦しめる。それは痴呆の第一の原因であり、心臓血管病及びガンに次ぐ死亡の第3の原因である。現在、ADのための有効な処置はない。米国におけるADに関連する正味の合計経費は、年間に1千億ドルを超える。
ADは単純な病因学を有していないが、(1)年齢、(2)家族歴及び(3)頭部の外傷を含むある危険因子と関連しており;他の因子には環境毒及び教育の低レベルが含まれる。辺縁皮質及び大脳皮質における特定の神経病理学的病変には、リン酸化過剰タウタンパク質から成る細胞内神経原線維濃縮体及びアミロイドベータペプチドの筋原線維凝集物の細胞外付着(アミロイドプラーク)が含まれる。アミロイドプラークの主な成分は、種々の長さのアミロイドベータ(A−ベータ,Abeta又はAβ)ペプチドである。Aβ1−42−ペプチド(Abeta−42)であるその変異体は、アミロイド形成に関する主な原因物質(causative agent)であると思われる。別の変異体はAβ1−40−ペプチド(Abeta−40)である。アミロイドベータは、前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質(ベータ−APP又はAPP)のタンパク質分解産物である。
ADの家族性早期発症常染色体優性形態は、β−アミロイド前駆体タンパク質(β−APP又はAPP)中ならびにプレセニリンタンパク質1及び2中におけるミスセンス突然変異に結び付けられてきた。いくらかの患者において、ADの晩期発症形態はアポリポタンパク質 E(ApoE)遺伝子の特定の対立遺伝子と、及びもっと最近には、アルファ2−マクログロブリンにおける突然変異の発見と関連付けられ、後者はAD人口の少なくとも30%に結び付けられ得る。この異質性にかかわらず、ADのすべての形態は類似の病理学的所見(findings)を示す。遺伝子分析は、ADへの論理的な治療的アプローチ(therapeutic approach)のための最高の筋道を与えた。今日までに見出されたすべての突然変異は、Abeta−ペプチド(Aβ)として知られるアミロイド形成ペプチド、特にAβ42の定量的又は定性的生産に影響を及ぼし、ADの「アミロイドカスケード仮説」に強い支持を与えた(非特許文献1)。おそらくありそうなAβペプチド生成とAD病理学の間の結び付きは、Aβ生産の機構をより良く理解する必要を強調し、Aβレベルの調節における治療的アプローチを強く正当化した。
Aβペプチドの放出は、AβペプチドのそれぞれN−末端(Met−Asp結合)及びC−末端(残基37−42)において切断するβ−及びγ−シークレターゼと呼ばれる少なくとも2つのタンパク質分解活性により調節される。分泌経路において、β−シークレターゼが最初に切断し、s−APPβ(sβ)の分泌及び11kDaの膜−結合カルボキシ末端フラグメント(CTF)の保持に導く証拠がある。後者はγ−シークレターゼによ
る切断に続いてAβペプチドを生ずると思われる。より長いイソ型であるAβ42の量は、特定のタンパク質(プレセニリン)におけるある種の突然変異を保有する患者において選択的に増加し、これらの突然変異は早期発症家族性アルツハイマー病と関連付けられてきた。従って、Aβ42がアルツハイマー病の発病の主な犯人であると、多くの研究者により信じられている。
る切断に続いてAβペプチドを生ずると思われる。より長いイソ型であるAβ42の量は、特定のタンパク質(プレセニリン)におけるある種の突然変異を保有する患者において選択的に増加し、これらの突然変異は早期発症家族性アルツハイマー病と関連付けられてきた。従って、Aβ42がアルツハイマー病の発病の主な犯人であると、多くの研究者により信じられている。
今回、γ−シークレターゼ活性を1つの特定のタンパク質に帰することはできず、実際には種々のタンパク質の集合体と関連するということが明らかになった。
ガンマ(γ)−シークレターゼ活性は、少なくとも4つの成分:プレセニリン(PS)ヘテロ二量体、ニカストリン、aph−1及びpen−2を含有する多タンパク質複合体内に存在する。PSヘテロ二量体は、前駆体タンパク質のエンドプロテオリシス(endoproteolysis)により生成するアミノ−及びカルボキシ末端PSフラグメントから成る。触媒部位の2つのアスパルテートは、このヘテロ二量体の界面にある。最近、ニカストリンがガンマ−シークレターゼ−基質受容体として働くことが示唆された。ガンマ−シークレターゼの他のメンバーの機能は未知であるが、それらはすべて活性のために必要である(非特許文献2)。
かくして第2の切断−段階の分子的機構は今日まで分かり難いままであるが、γ−シークレターゼ−複合体は、アルツハイマー病の処置のための化合物に関する研究における主要な標的の1つとなった。
アルツハイマー病におけるガンマ−シークレターゼを標的とするために、種々の戦略が提案され、直接触媒部位を標的とすることから、ガンマ−シークレターゼ活性の基質−特異的阻害剤及びモジュレーターを開発することまで及んだ(非特許文献3)。従って、標的としてシークレターゼを有する多様な化合物が記載された(非特許文献4)。
事実、この発見は最近、γ−シークレターゼへのある種のNSAIDsの効果が示された生化学的研究により支持された(非特許文献5及び特許文献1及び特許文献2;非特許文献6;非特許文献7)。ADの予防又は処置のためのNSAIDsの使用に関するあり得る制限は、望ましくない副作用に導き得るそれらのCOX酵素の阻害活性及びそれらの低いCNS浸透である(非特許文献8)。
特許文献3は、中でも、酵素11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性を阻害するイミダゾピリジン化合物に関する。
特許文献4は、アミロイドベータに関するモジュレーターであるアミノフェニル誘導体に関する。
特許文献5は、複素環式誘導体及びガンマシークレターゼモジュレーターとしてのそれらの使用に関する。
特許文献6は、アリール化合物及びAβの調節におけるそれらの使用に関する。
γ−シークレターゼ活性を調節し、それによりアルツハイマー病の処置のための新しい道を開く新規な化合物に対する強い必要性がある。
Tanzi and Bertram著,Cell 120,2005年,545
Steiner著,Curr.Alzheimer Research 1(3):2004年,175−181
Marjaux et al.著,Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies,Volume 1,2004年,1−6
Larner著,Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease:patents 2000−2004.Expert Opin.Ther.Patents 14,2004年,1403−1420
Weggen et al.著,Nature 414,2001年,6860,212
Morihara et al.著,J.Neurochem.83,2002年,1009
Eriksen著,J.Clin.Invest.112,2003年,440
Peretto et al.著,J.Med.Chem.48,2005年,5705−5720
本発明の目的は、先行技術の欠点の少なくとも1つを克服するか、又は改善するか、あるいは有用な代替技術を提供することである。従って本発明の目的は、そのような新規な化合物を提供することである。
発明の概略
本発明の化合物は、ガンマシークレターゼモジュレーターとして有用であることが見出された。本発明に従う化合物及びその製薬学的に許容され得る組成物は、アルツハイマー病の処置又は予防において有用であり得る。
本発明の化合物は、ガンマシークレターゼモジュレーターとして有用であることが見出された。本発明に従う化合物及びその製薬学的に許容され得る組成物は、アルツハイマー病の処置又は予防において有用であり得る。
本発明は、式(I):
[式中、
R0は水素、ハロ又はC1-4アルキルであり;
R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XはCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;
A1はCR2又はNであり;
A2はCR8又はNであり;
A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;
但し、A1、A2、A3及びA4の2つより多くがNであることはなく;
R2は水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R8は水素又はハロであり;
R3は水素;場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;カルボキシル;C2-4アルケニル;NR5R6−カルボニル;シクロC3-7アルキル;Ar;テトラヒドロピラニル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロ、C1-4アルキルオキシ及びNR5R6より成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
各R5は独立して水素、C1-4アルキル、C1-6アルキルカルボニル又はC1-4アルキルオキシ(CH2CH2O)n−CH2−カルボニルであり;
nは1、2、3、4、5又は6から選ばれる整数であり;
各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4は水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;C1-4アルキルオキシ;場合によりハロ、NR5R6、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルであり;
Y1はCH又はNであり;
Y2はCR9又はNであり;
Y3はCH又はNであり;
但し、Y1、Y2及びY3の1つだけがNを示すことができ;
R9は水素;ハロ;C1-4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;C2-4アルケニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;又は場合によりハロ及びC1-4アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-4アルキルである]
の新規な化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
R0は水素、ハロ又はC1-4アルキルであり;
R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XはCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;
A1はCR2又はNであり;
A2はCR8又はNであり;
A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;
但し、A1、A2、A3及びA4の2つより多くがNであることはなく;
R2は水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R8は水素又はハロであり;
R3は水素;場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;カルボキシル;C2-4アルケニル;NR5R6−カルボニル;シクロC3-7アルキル;Ar;テトラヒドロピラニル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロ、C1-4アルキルオキシ及びNR5R6より成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
各R5は独立して水素、C1-4アルキル、C1-6アルキルカルボニル又はC1-4アルキルオキシ(CH2CH2O)n−CH2−カルボニルであり;
nは1、2、3、4、5又は6から選ばれる整数であり;
各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4は水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;C1-4アルキルオキシ;場合によりハロ、NR5R6、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルであり;
Y1はCH又はNであり;
Y2はCR9又はNであり;
Y3はCH又はNであり;
但し、Y1、Y2及びY3の1つだけがNを示すことができ;
R9は水素;ハロ;C1-4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;C2-4アルケニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;又は場合によりハロ及びC1-4アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-4アルキルである]
の新規な化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、式(I)の化合物の製造方法ならびにそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
驚くべきことに、本化合物は試験管内及び生体内でγ−シークレターゼ活性を調節し、従ってアルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、穏やかな認知障害(MCI)、老化、痴呆、レーヴィ体を有する痴呆、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する痴呆及びベータ−アミロイドと関連する痴呆、好ましくはアルツハイマー病及びベータ−アミロイド病理学を有する他の疾患(例えば緑内障)の処置又は予防において有用であることが見出された。
前記の式(I)の化合物の薬理学を見ると、それらは薬剤として用いるのに適していることになる。
さらに特定的に、化合物はアルツハイマー病、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆、挙闘性痴呆(dementia pugilistica)又はダウン症候群の処置又は予防において適している。
本発明は、γ−シークレターゼ活性の調節用の薬剤の製造のための一般式(I)に従う化合物、その立体異性体ならびに製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
生産されるAβ42−ペプチドの相対的な量を減少させるγ−シークレターゼ活性の調節のための式(I)の化合物の使用が好ましい。
本発明の化合物又は化合物の一部の1つの利点は、それらの強化されたCNS−浸透にあり得る。
ここで本発明をさらに記述する。以下の経過(passages)において、発明の種々の側面をさらに詳細に定義する。そのように定義される各側面を、組み合せることができないと明白に示されなければ、他の単数もしくは複数の側面と組み合わせることができる。特に、好ましいか又は有利であると示される特徴を好ましいか又は有利であると示される他の単数もしくは複数の特徴と組み合わせることができる。
詳細な記述
本発明の化合物を記述する場合、用いられる用語は、文脈により他のように示されなければ、以下の定義に従って解釈されるべきである。
本発明の化合物を記述する場合、用いられる用語は、文脈により他のように示されなければ、以下の定義に従って解釈されるべきである。
置換基の数を示す場合、「1個もしくはそれより多い」という用語は、1個の置換基から置換の可能な最高数まで、すなわち示される群からそれぞれ個別に選ばれる置換基によ
る1個の水素の置き換えからすべての水素の置き換えまでを意味し、但し、正常な原子価は超えられず、且つ置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応媒体からの有用な純度への単離及び治療薬への調製に耐えるのに十分に強健である化合物を生ずる。それに関し、1、2、3又は4個の置換基が好ましい。特に1、2又は3個の置換基が好ましい。さらに特定的に、1個の置換基が好ましい。
る1個の水素の置き換えからすべての水素の置き換えまでを意味し、但し、正常な原子価は超えられず、且つ置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応媒体からの有用な純度への単離及び治療薬への調製に耐えるのに十分に強健である化合物を生ずる。それに関し、1、2、3又は4個の置換基が好ましい。特に1、2又は3個の置換基が好ましい。さらに特定的に、1個の置換基が好ましい。
基又は基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、他にことわらなければ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに関する総称である。
基又は基の一部としての「C1-6アルキル」という用語は、式CnH2n+1のヒドロカルビル基を指し、ここでnは1〜6の範囲の数である。C1-6アルキル基は1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子、さらにもっと好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であることができ、本明細書に示す通りに置換されていることができる。本明細書で、炭素原子に続いて下付き文字が用いられる場合、下付き文字は、挙げられている基が含有することができる炭素原子の数を指す。かくして例えばC1-6アルキルは1〜6個の炭素原子を有するすべての直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を含み、かくして例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エチル、ブチル及びその異性体(例えばn−ブチル、isoブチル及びtert−ブチル);ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体などを含む。
基又は基の一部としての「C1-4アルキル」という用語は、式CnH2n+1のヒドロカルビル基を指し、ここでnは1〜4の範囲の数である。C1-4アルキル基は1〜4個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であることができ、本明細書に示す通りに置換されていることができる。本明細書で、炭素原子に続いて下付き文字が用いられる場合、下付き文字は、挙げられている基が含有することができる炭素原子の数を指す。かくして例えばC1-4アルキルは1〜4個の炭素原子を有するすべての直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を含み、かくして例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エチル、ブチル及びその異性体(例えばn−ブチル、isoブチル及びtert−ブチル);などを含む。
本出願の枠内で、C2-4アルケニルは、二重結合を含有する2〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、1−プロペン−2−イルなどである。
基又は基の一部としての「C1-6アルキルオキシ」という用語は、式Rb−O−を有する基を指し、ここでRbはC1-6アルキルである。適したアルキルオキシの制限ではない例には、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれる。
基又は基の一部としての「C1-4アルキルオキシ」という用語は、式Rc−O−を有する基を指し、ここでRcはC1-4アルキルである。適したアルキルオキシの制限ではない例には、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ及びtert−ブチルオキシが含まれる。
単独の、又は組み合わされた「シクロC3-7アルキル」という用語は、3〜7個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。適したシクロC3-7アルキルの制限ではない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプ
チルが含まれる。
チルが含まれる。
単独の、又は組み合わされた「シクロC3-7アルキルオキシ」という用語は、飽和シクロC3-7アルキル−O−を指し、ここでシクロC3-7アルキルは上記で定義した通りである。適したシクロC3-7アルキルの制限ではない例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシが含まれる。
本発明の化合物の化学名は、ケミカルアブストラクトサービス(CAS)により決定された命名則に従って作られた。互変異性体の場合、描かれている構造の互変異性体の名前が作られた。しかしながら、他方の描かれていない互変異性体も本発明の範囲内に含まれることは、明らかでなければならない。
いずれかの構成成分中に可変項(variable)が1回より多く現れる場合、各定義は独立している。
式(I)の化合物のいくつかならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩及び立体異性体は、1個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有し得、立体異性体として存在し得ることは、認識されるであろう。
前記で用いられた「立体異性体」という用語は、式(I)の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性体の混合物を示す。さらに特定的に、ステレオジェン中心はR−又はS−立体配置を有することができ;2価環状(部分的)飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置を有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてE又はZ−立体化学を有することができる。式(I)の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
特定の立体異性体が示される場合、これは、該形態が実質的に他の異性体を含まない、すなわち50%より少ない、好ましくは20%より少ない、より好ましくは10%より少ない、さらにもっと好ましくは5%より少ない、さらに好ましくは2%より少ない、そして最も好ましくは1%より少ない他の異性体を伴うことを意味する。
特定の位置異性体が示される場合、これは、該形態が実質的に他の異性体を含まない、すなわち50%より少ない、好ましくは20%より少ない、より好ましくは10%より少ない、さらにもっと好ましくは5%より少ない、さらに好ましくは2%より少ない、そして最も好ましくは1%より少ない他の異性体を伴うことを意味する。
治療的使用のために、式(I)の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
前記又は下記で言及される製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩は、式(I)の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸及び塩基付加塩の形態を含むものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸などを含む。逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。
クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸などを含む。逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。
酸性プロトンを含有する式(I)の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性の金属又はアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば第1級、第2級及び第3級脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン;ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。逆に、酸を用いる処理により、塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
溶媒和物という用語は、式(I)の化合物ならびにその塩が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
下記に記載する方法において製造される式(I)の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式(I)の化合物のエナンチオマーの形態を分離する方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
本出願の枠内で、本発明に従う化合物は生来、その化学元素のすべての同位体組み合わせを含むことが意図されている。本出願の枠内で、化学元素は、特に式(I)に従う化合物に関連して言及される場合、この元素のすべての同位体及び同位体混合物を含む。例えば水素が言及される場合、それは1H、2H、3H及びその混合物を指すと理解される。
従って本発明に従う化合物は生来、1個もしくはそれより多い非−放射性原子がその放射性同位体の1つにより置き換えられた放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含んで、1個もしくはそれより多い元素の1種もしくはそれより多い同位体及びそれらの混合物を有する化合物を含む。「放射性標識化合物」という用語により、少なくとも1個の放射性原子を含有する式(I)に従う化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を意味する。例えば化合物をポジトロンあるいはガンマ線発光放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド−結合法のために、3H−原子又は125I−原子は、置き換えられるべく選ばれる原子である。画像法のために、最も普通に用いられるポジトロン発光(PET)放射性同位体は11C、18F、15O及び13Nであり、それらのすべては加速器により製造され、それぞれ20、100、2及び10分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造のための加速器をその場に有する施設でそれらを使用することのみが実行可能であり、かくしてそれらの使用を制限している。これらの中で最も広く用いられるのは、18I、99mTc、201Tl及び123Iである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離及び分子中への導入は、熟練者に既知である。
特に放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素及びハロゲンの群から選ばれる。特に放射性同位体は3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br及び82Brの群から選ばれる。
明細書及び添付の請求項中で用いられる場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈から他のように明白に示されなければ、複数形の対象物(referents)も含む。例えば「化合物(a compound)」は1個の化合物又は1個より多い化合物を意味する。
明細書で用いられる上記の用語及び他の用語は、当該技術分野における者に十分に理解される。
ここで本発明の化合物の好ましい特徴を示す。
1つの態様において、本発明は式(I):
[式中、
R0は水素、ハロ又はC1-4アルキルであり;
R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XはCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;
A1はCR2又はNであり;
A2はCR8又はNであり;
A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;
但し、A1、A2、A3及びA4の2つより多くがNであることはなく;
R2は水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R8は水素又はハロであり;
R3は水素;場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;カルボキシル;C2-4アルケニル;NR5R6−カルボニル;シクロC3-7アルキル;Ar;テトラヒドロピラニル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロ、C1-4アルキルオキシ及びNR5R6より成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル
;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
各R5は独立して水素、C1-4アルキル、C1-6アルキルカルボニル又はC1-4アルキルオキシ(CH2CH2O)n−CH2−カルボニルであり;
nは1、2、3、4、5又は6から選ばれる整数であり;
各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4は水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;C1-4アルキルオキシ;場合によりハロ、NR5R6、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルであり;
Y1はCH又はNであり;
Y2はCR9又はNであり;
Y3はCH又はNであり;
但し、Y1、Y2及びY3の1つだけがNを示すことができ;
R9は水素;ハロ;C1-4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;C2-4アルケニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;又は場合によりハロ及びC1-4アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-4アルキルである]
の新規な化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
R0は水素、ハロ又はC1-4アルキルであり;
R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XはCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;
A1はCR2又はNであり;
A2はCR8又はNであり;
A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;
但し、A1、A2、A3及びA4の2つより多くがNであることはなく;
R2は水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R8は水素又はハロであり;
R3は水素;場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;カルボキシル;C2-4アルケニル;NR5R6−カルボニル;シクロC3-7アルキル;Ar;テトラヒドロピラニル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロ、C1-4アルキルオキシ及びNR5R6より成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル
;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
各R5は独立して水素、C1-4アルキル、C1-6アルキルカルボニル又はC1-4アルキルオキシ(CH2CH2O)n−CH2−カルボニルであり;
nは1、2、3、4、5又は6から選ばれる整数であり;
各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4は水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;C1-4アルキルオキシ;場合によりハロ、NR5R6、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルであり;
Y1はCH又はNであり;
Y2はCR9又はNであり;
Y3はCH又はNであり;
但し、Y1、Y2及びY3の1つだけがNを示すことができ;
R9は水素;ハロ;C1-4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;C2-4アルケニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;又は場合によりハロ及びC1-4アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-4アルキルである]
の新規な化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
1つの態様において、本発明は以下の制限の1つもしくはそれより多く、好ましくはすべてが当てはまる式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する:
(a)R0は水素又はC1-4アルキルである;
(b)R1は水素又はC1-4アルキルである;
(c)XはCH又はNである;
(d)R3は水素;場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、Ar、C1-6アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;カルボキシル;C2-4アルケニル;NR5R6−カルボニル;シクロC3-7アルキル;Ar;テトラヒドロピラニル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロ及びNR5R6より成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルである;
(e)nは2である;
(f)R4は水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置
換されていることができるフェニルカルボニル;C1-4アルキルオキシ;場合によNR5R6、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルである;
(g)Y1はCH又はNであり;
Y2はCR9であり;
Y3はCH又はNであり;
但し、Y1及びY3の1つだけがNを示すことができる;
(h)R9は水素;ハロ;テトラヒドロピラニル;C2-4アルケニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;又は場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-4アルキルである。
(a)R0は水素又はC1-4アルキルである;
(b)R1は水素又はC1-4アルキルである;
(c)XはCH又はNである;
(d)R3は水素;場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、Ar、C1-6アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;カルボキシル;C2-4アルケニル;NR5R6−カルボニル;シクロC3-7アルキル;Ar;テトラヒドロピラニル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロ及びNR5R6より成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルである;
(e)nは2である;
(f)R4は水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置
換されていることができるフェニルカルボニル;C1-4アルキルオキシ;場合によNR5R6、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルである;
(g)Y1はCH又はNであり;
Y2はCR9であり;
Y3はCH又はNであり;
但し、Y1及びY3の1つだけがNを示すことができる;
(h)R9は水素;ハロ;テトラヒドロピラニル;C2-4アルケニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;又は場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-4アルキルである。
1つの態様において、本発明は以下の制限の1つもしくはそれより多く、好ましくはすべてが当てはまる式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する:
(a)R0は水素又はメチルである;
(b)R1は水素、メチル又はエチルである;
(c)XはCH又はNである;
(d)A1はCR2又はNである;
(e)A2はCR8又はNである;
(f)A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;
但し、A1、A2、A3及びA4の2つより多くがNであることはなく;
(g)R2は水素、フルオロ又はメトキシである;
(h)R8は水素又はフルオロである;
(i)R3は水素;場合によりヒドロキシル、フルオロ、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、Ar、イソプロピルオキシ及びシクロヘキシルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;カルボキシル;エテニル;NR5R6−カルボニル;シクロプロピル;Ar;テトラヒドロピラニル;エチルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりクロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、イソブチル、メチルならびにフルオロ及びNR5R6より成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたメチルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いメチル基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルである;
(j)各R5は独立して水素、メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はメトキシ(CH2CH2O)n−CH2−カルボニルである;
(k)nは2である;
(l)各R6は独立して水素、メチル又はエチルである;
(m)R4は水素;シアノ;ブロモ;クロロ;場合によりフルオロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるフェニルカルボニル;メトキシ;場合によりNR5R6、メトキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルである;
(n)Y1はCH又はNであり;
Y2はCR9であり;
Y3はCH又はNであり;
但し、Y1及びY3の1つだけがNを示すことができる;
(o)R9は水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;テトラヒドロピラニル;2−メチル−1−プロペン−3−イル;場合により1個もしくはそれより多いメトキシ基で置換されていることができるフェニル;あるいは場合により1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるC1-4アルキルである。
(a)R0は水素又はメチルである;
(b)R1は水素、メチル又はエチルである;
(c)XはCH又はNである;
(d)A1はCR2又はNである;
(e)A2はCR8又はNである;
(f)A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;
但し、A1、A2、A3及びA4の2つより多くがNであることはなく;
(g)R2は水素、フルオロ又はメトキシである;
(h)R8は水素又はフルオロである;
(i)R3は水素;場合によりヒドロキシル、フルオロ、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、Ar、イソプロピルオキシ及びシクロヘキシルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;カルボキシル;エテニル;NR5R6−カルボニル;シクロプロピル;Ar;テトラヒドロピラニル;エチルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりクロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、イソブチル、メチルならびにフルオロ及びNR5R6より成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたメチルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いメチル基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルである;
(j)各R5は独立して水素、メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はメトキシ(CH2CH2O)n−CH2−カルボニルである;
(k)nは2である;
(l)各R6は独立して水素、メチル又はエチルである;
(m)R4は水素;シアノ;ブロモ;クロロ;場合によりフルオロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるフェニルカルボニル;メトキシ;場合によりNR5R6、メトキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルである;
(n)Y1はCH又はNであり;
Y2はCR9であり;
Y3はCH又はNであり;
但し、Y1及びY3の1つだけがNを示すことができる;
(o)R9は水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;テトラヒドロピラニル;2−メチル−1−プロペン−3−イル;場合により1個もしくはそれより多いメトキシ基で置換されていることができるフェニル;あるいは場合により1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるC1-4アルキルである。
1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物が式(I−a)の化合物に限られる他のいずれかの態様あるいは他の態様のいずれかの組み合わせに従う化合物に関し、その立体化学的異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物を含む。
1つの態様において、本発明は、式(I)が式(I−a):
[式中、
R0は水素又はC1-4アルキルであり;好ましくは水素、メチル又はエチルであり;より好ましくは水素又はメチルであり;さらにもっと好ましくは水素であり;
R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり;好ましくは水素又はC1-4アルキルであり;より好ましくは水素又はメチルであり;さらにもっと好ましくはメチルであり;
XはCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;好ましくは、XはCH又はNであり;
A1はCR2又はNであり;
A2、A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2つより多くがNであることはなく;
R2は水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3は水素;場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
好ましくは、R3は水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、C1-6アルキル
オキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
より好ましくは、R3は、場合によりArからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;あるいはArであり;
さらにもっと好ましくは、R3は、Arからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたメチル;あるいはArであり;
各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
好ましくは、各Arは独立して、場合によりハロ、メトキシ、シアノ、NR5R6、CF3、モルホリニル及びC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;1−メチル−ベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここで各R5は独立して水素又はC1-4アルキルであり;好ましくはC1-4アルキルであり;より好ましくはエチルであり;
ここで各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;好ましくはC1-4アルキルであり;より好ましくはエチルであり;
R4は水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルであり;
好ましくは、R4は水素;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;あるいは場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルであり;
より好ましくは、R4は水素;又はC1-6アルキルである]
に限られる新規な化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
R0は水素又はC1-4アルキルであり;好ましくは水素、メチル又はエチルであり;より好ましくは水素又はメチルであり;さらにもっと好ましくは水素であり;
R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり;好ましくは水素又はC1-4アルキルであり;より好ましくは水素又はメチルであり;さらにもっと好ましくはメチルであり;
XはCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;好ましくは、XはCH又はNであり;
A1はCR2又はNであり;
A2、A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2つより多くがNであることはなく;
R2は水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3は水素;場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
好ましくは、R3は水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、C1-6アルキル
オキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
より好ましくは、R3は、場合によりArからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;あるいはArであり;
さらにもっと好ましくは、R3は、Arからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたメチル;あるいはArであり;
各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
好ましくは、各Arは独立して、場合によりハロ、メトキシ、シアノ、NR5R6、CF3、モルホリニル及びC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;1−メチル−ベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここで各R5は独立して水素又はC1-4アルキルであり;好ましくはC1-4アルキルであり;より好ましくはエチルであり;
ここで各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;好ましくはC1-4アルキルであり;より好ましくはエチルであり;
R4は水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルであり;
好ましくは、R4は水素;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;あるいは場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルであり;
より好ましくは、R4は水素;又はC1-6アルキルである]
に限られる新規な化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
1つの態様において、本発明は、
R0が水素又はC1-4アルキルであり;
R1が水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XがCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3が水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群から選ばれる1個の置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここで各R5は独立してC1-4アルキルであり;
ここで各R6は独立してC1-4アルキルであり;
R4が水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルである
式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
R0が水素又はC1-4アルキルであり;
R1が水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XがCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3が水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群から選ばれる1個の置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここで各R5は独立してC1-4アルキルであり;
ここで各R6は独立してC1-4アルキルであり;
R4が水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルである
式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
1つの態様において、本発明は、
R0が水素又はC1-4アルキルであり;
R1が水素又はC1-4アルキルであり;
XがCH又はNであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3が水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群から選ばれる1個の置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここで各R5は独立してC1-4アルキルであり;
ここで各R6は独立してC1-4アルキルであり;
R4が水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;あるいはC1-6アルキルである
式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
R0が水素又はC1-4アルキルであり;
R1が水素又はC1-4アルキルであり;
XがCH又はNであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3が水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群から選ばれる1個の置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここで各R5は独立してC1-4アルキルであり;
ここで各R6は独立してC1-4アルキルであり;
R4が水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;あるいはC1-6アルキルである
式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
別の態様において、本発明は、
R0が水素又はメチルであり;
R1が水素、メチル、エチル又はブロモであり;
XがCR7又はNであり;ここでR7は水素又はクロロであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、フルオロ又はメトキシであり;
R3が水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、イソプロピルオキシ、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれる1個の置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりフルオロ、クロロ、メトキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、メチル、イソブチル及びトリフルオロメチルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個のメチルで置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここでR5はエチルであり;
ここでR6はエチルであり;
R4が水素;シアノ;クロロ;ヨード;ブロモ;場合によりフルオロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるフェニルカルボニル;場合により1個もしくはそれより多いメトキシ基で置換されていることができるC1-6アルキル;又はトリフルオロメチルである
式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
R0が水素又はメチルであり;
R1が水素、メチル、エチル又はブロモであり;
XがCR7又はNであり;ここでR7は水素又はクロロであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、フルオロ又はメトキシであり;
R3が水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、イソプロピルオキシ、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれる1個の置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりフルオロ、クロロ、メトキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、メチル、イソブチル及びトリフルオロメチルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個のメチルで置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここでR5はエチルであり;
ここでR6はエチルであり;
R4が水素;シアノ;クロロ;ヨード;ブロモ;場合によりフルオロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるフェニルカルボニル;場合により1個もしくはそれより多いメトキシ基で置換されていることができるC1-6アルキル;又はトリフルオロメチルである
式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
別の態様において、本発明は、
R0が水素又はメチルであり;
R1が水素、メチル又はエチルであり;
XがCH又はNであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、フルオロ又はメトキシであり;
R3が水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、イソプロピルオキシ及びシクロヘキシルより成る群から選ばれる1個の置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりフルオロ、クロロ、メトキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、メチル、イソブチル及びトリフルオロメチルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いメチルで置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここでR5はエチルであり;
ここでR6はエチルであり;
R4が水素;シアノ;クロロ;ヨード;ブロモ;場合によりフルオロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるフェニルカルボニル;又はC1-6アルキルである
式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
R0が水素又はメチルであり;
R1が水素、メチル又はエチルであり;
XがCH又はNであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、フルオロ又はメトキシであり;
R3が水素;場合によりモルホリニル、ピペリジニル、Ar、イソプロピルオキシ及びシクロヘキシルより成る群から選ばれる1個の置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりフルオロ、クロロ、メトキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、メチル、イソブチル及びトリフルオロメチルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いメチルで置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいはピリジニルであり;
ここでR5はエチルであり;
ここでR6はエチルであり;
R4が水素;シアノ;クロロ;ヨード;ブロモ;場合によりフルオロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合により1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されていることができるフェニルカルボニル;又はC1-6アルキルである
式(I)の化合物及びその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
1つの態様において、本発明は、
R0が水素又はC1-4アルキルであり;
R1が水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XがCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3が水素;場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
各Arが独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
ここで各R5は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
ここで各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4が水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルである
他の態様のいずれかに従う化合物を提供する。
R0が水素又はC1-4アルキルであり;
R1が水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XがCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;
A1がCR2又はNであり;
A2、A3及びA4がそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の2個より多くがNであることはなく;
R2が水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3が水素;場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
各Arが独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
ここで各R5は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
ここで各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4が水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルカルボニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;あるいはハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルである
他の態様のいずれかに従う化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(I−a)
[式中、
R0は水素又はC1-4アルキルであり;
R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XはCR7又はNであり;ここでR7はH又はハロであり;
A1はCR2又はNであり;
A2、A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の
2個より多くがNであることはなく;
R2は水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3は水素;場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ又はシクロC3-7アルキルから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルあるいはハロから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルで置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
ここで各R5は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
ここで各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4は水素;場合によりハロ又はフェニルで置換されていることができるフェニル;場合によりハロで置換されていることができるカルボニルフェニル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていることができるC1-6アルキル;ハロから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキル;シアノ;あるいはハロである]の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
R0は水素又はC1-4アルキルであり;
R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XはCR7又はNであり;ここでR7はH又はハロであり;
A1はCR2又はNであり;
A2、A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;但し、A1、A2、A3及びA4の
2個より多くがNであることはなく;
R2は水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R3は水素;場合によりハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ又はシクロC3-7アルキルから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;Ar;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルあるいはハロから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルで置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
ここで各R5は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
ここで各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4は水素;場合によりハロ又はフェニルで置換されていることができるフェニル;場合によりハロで置換されていることができるカルボニルフェニル;場合によりC1-4アルキルオキシで置換されていることができるC1-6アルキル;ハロから選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキル;シアノ;あるいはハロである]の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物に関する。
別の態様において、本発明は、以下の制限の1つもしくはそれより多く、好ましくはすべてが当てはまる他の態様のいずれかに従う化合物に関する:
(a)R0は水素である;
(b)R1はC1-4アルキルである;
(c)XはCH又はNである;
(d)A1はCR2である;
(e)A2はNである;
(f)A3及びA4はCHである;
(g)R2はC1-4アルキルオキシである;
(i)R3はAr;あるいは場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルである;
(j)各Arは独立して、場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルである;
(k)R4は水素又はC1-6アルキルである;
(l)Y1はCHである;
(m)Y2はCHである;
(n)Y3はCHである。
(a)R0は水素である;
(b)R1はC1-4アルキルである;
(c)XはCH又はNである;
(d)A1はCR2である;
(e)A2はNである;
(f)A3及びA4はCHである;
(g)R2はC1-4アルキルオキシである;
(i)R3はAr;あるいは場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルである;
(j)各Arは独立して、場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルである;
(k)R4は水素又はC1-6アルキルである;
(l)Y1はCHである;
(m)Y2はCHである;
(n)Y3はCHである。
別の態様において、本発明は、以下の制限の1つもしくはそれより多く、好ましくはすべてが当てはまる他の態様のいずれかに従う化合物に関する:
(a)R1はメチルである;
(b)R2はメトキシである;
(c)R3はAr;あるいは1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されたC1-6アルキルである;
(d)各Arは独立して、1個もしくはそれより多いクロロ原子で置換されたフェニルである;
(e)R4は水素又はメチルである。
(a)R1はメチルである;
(b)R2はメトキシである;
(c)R3はAr;あるいは1個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されたC1-6アルキルである;
(d)各Arは独立して、1個もしくはそれより多いクロロ原子で置換されたフェニルである;
(e)R4は水素又はメチルである。
別の態様において、本発明は、R3が場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルである他のいずれかの態様あるいは他の態様のいずれかの組み合わせに従う化合物に関する。
次の態様において、本発明は、
R3がフェニルであり;
R4がメチルである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
R3がフェニルであり;
R4がメチルである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
1つの態様において、本発明は、
R3がメタ位において置換され、且つ場合により他の位置でさらに置換されていることができるフェニルであり;
R4が水素又はメチルである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
R3がメタ位において置換され、且つ場合により他の位置でさらに置換されていることができるフェニルであり;
R4が水素又はメチルである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
1つの態様において、本発明は、
R3がオルト位において置換され、且つ場合により他の位置でさらに置換されていることができるフェニルであり;
R4が水素又はメチルである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
R3がオルト位において置換され、且つ場合により他の位置でさらに置換されていることができるフェニルであり;
R4が水素又はメチルである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、
R3が1個もしくはそれより多いフェニル基で置換されたメチルであり、ここでフェニルは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多いで置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、
R4が水素である
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
R3が1個もしくはそれより多いフェニル基で置換されたメチルであり、ここでフェニルは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多いで置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、
R4が水素である
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
1つの態様において、本発明は、R2がC1-4アルキルオキシ、好ましくはメトキシを示す前の態様のいずれかに従う化合物を提供する。
1つの態様において、本発明は、C1-6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含んでなる群から選ばれる前の態様のいずれかに従う化合物を提供する。
1つの態様において、本発明は、C1-4アルキルがメチル、エチル及びn−プロピルを含んでなる群から選ばれる前の態様のいずれかに従う化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、
XがNである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
XがNである
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Y1がCH又はNであり;Y2がCR4であり;そしてY3がCH又はNであり;但し、Y1及びY3の1つだけがNを示すことができる他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Y1がCHであり;Y2がCR4であり;そしてY3がCHである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Y1がCHであり;Y2がCHであり;そしてY3がCHである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Y1がNであり;Y2がCR4であり;そしてY3がCHである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Y1がCHであり;Y2がNであり;そしてY3がCHである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、Y1がCHであり;Y2がCR4であり;そしてY3がNである他の態様のいずれかに従う化合物に関する。
次の態様において、本発明は、
A1がCR2を示し;
A2、A3及びA4がCHを示す
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
A1がCR2を示し;
A2、A3及びA4がCHを示す
前の態様のいずれかに従う化合物に関する。
1つの態様において、本発明は、化合物が式(I−a)の化合物に限られる前の態様のいずれかあるいは前の態様のいずれかの組み合わせに従う化合物に関する。
1つの態様において、式(I)の化合物は:
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、4−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl.2H2O、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl、
2−(2−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−エチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−ア
ミン、
3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(1,1−ジメチルエチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジフェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 エチルエステル.HCl、
N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−[8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−メチル−ベンゾニトリル、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸、
2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
[8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−メタノール、
6−ブロモ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−エテニル−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−エチル−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[2−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタノール、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1.1HCl.1.5H2O、
2−(4−フルオロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタナミン、
N−[[2−(4−フルオロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル]−ホルムアミド、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−アルファ,アルファ−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−メタノール、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(メトキシメチル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
[8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 エチルエステル、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1HCl.0.4H2O、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 エチルエステル、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−クロロ−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(4−フルオロメチル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−(3−メトキシプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1HCl、
2−シクロプロピル−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−シクロプロピル−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−シクロプロピル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
6−フルオロ−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1.8HCl.0.9H2O、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシエチル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
3−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−メチル−ベンゾニトリル、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1.7HCl.0.25H2O、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[[2−(2−クロロフェニル)−8−[[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−アセトアミド、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[5−(アミノエチル)−2−メチルフェニル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1.8HCl.2.1H2O、
8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタナミン、
2−(2−クロロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタナミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(メトキシメチル)−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(メトキシメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−フルオロ−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメチル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[[3−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イ
ル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−メチルフェニル]メチル]−プロパナミド、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−アルファ,アルファ−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−メタノール、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシアミド、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−6−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−6−(1−メチルエチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 1−メチルエチルエステル、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 1,1−ジメチルエチルエステル.1.5HCl、
1−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−プロパノン.H2O.3HCl、
6−フルオロ−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(2−メチルプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−N−[[3−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−メチルフェニル]メチル]−アセトアミド.3H2O.1.7HCl、
6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−6−(1−メチルエテニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−6−(1−メチルエチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(1−クロロ−2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−アルファ−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−メタノール、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl、
2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[(1−メチルエトキシ)メチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl、
2−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(1−ピペリジニルメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ピリミジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン
、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−モルホリニルメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−ヘキシル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル、
3−[1,1’−ビフェニル]−2−イル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−クロロ−2−(シクロヘキシルメチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
(4−フルオロフェニル)[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−メタノン、
3−[1,1’−ビフェニル]−3−イル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−メチルフェニル)−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダ
ゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−メチルフェニ)−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2,3−ジメチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−3−メチル−N−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−ブチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−3−メチル−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−メチルフェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、及び
N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン
を含んでなる群から選ばれ、それらの立体化学的異性体ならびにそれらの製薬学的に許容
され得る付加塩及び溶媒和物を含む。
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、4−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl.2H2O、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl、
2−(2−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−エチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−ア
ミン、
3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(1,1−ジメチルエチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジフェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−ピリジニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 エチルエステル.HCl、
N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−[8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−メチル−ベンゾニトリル、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸、
2−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
[8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−メタノール、
6−ブロモ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−エテニル−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−エチル−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[2−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタノール、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1.1HCl.1.5H2O、
2−(4−フルオロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタナミン、
N−[[2−(4−フルオロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル]−ホルムアミド、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−アルファ,アルファ−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−メタノール、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(メトキシメチル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
[8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 エチルエステル、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1HCl.0.4H2O、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 エチルエステル、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−クロロ−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(4−フルオロメチル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−(3−メトキシプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1HCl、
2−シクロプロピル−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−シクロプロピル−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−シクロプロピル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
6−フルオロ−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1.8HCl.0.9H2O、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシエチル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
3−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−メチル−ベンゾニトリル、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1.7HCl.0.25H2O、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[[2−(2−クロロフェニル)−8−[[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−アセトアミド、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[5−(アミノエチル)−2−メチルフェニル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.1.8HCl.2.1H2O、
8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタナミン、
2−(2−クロロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタナミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(メトキシメチル)−2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(メトキシメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
6−フルオロ−N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシメチル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[[3−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イ
ル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−メチルフェニル]メチル]−プロパナミド、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−アルファ,アルファ−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−メタノール、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシアミド、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−6−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−6−(1−メチルエチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 1−メチルエチルエステル、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 1,1−ジメチルエチルエステル.1.5HCl、
1−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−プロパノン.H2O.3HCl、
6−フルオロ−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(2−メチルプロピル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−N−[[3−[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−メチルフェニル]メチル]−アセトアミド.3H2O.1.7HCl、
6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−6−(1−メチルエテニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−6−(1−メチルエチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン、
2−(1−クロロ−2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−アルファ−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−メタノール、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl、
2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[(1−メチルエトキシ)メチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン.2HCl、
2−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(1−ピペリジニルメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ピリミジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン
、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(4−モルホリニルメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−ヘキシル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル、
3−[1,1’−ビフェニル]−2−イル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
3−クロロ−2−(シクロヘキシルメチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
(4−フルオロフェニル)[8−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−メタノン、
3−[1,1’−ビフェニル]−3−イル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−メチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−メチルフェニル)−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダ
ゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−メチルフェニ)−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2,3−ジメチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−3−メチル−N−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−ブチル−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−クロロフェニル)−3−メチル−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(2−メチルフェニル)−N−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、及び
N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン
を含んでなる群から選ばれ、それらの立体化学的異性体ならびにそれらの製薬学的に許容
され得る付加塩及び溶媒和物を含む。
1つの態様において、式(I)の化合物は、2−(2−クロロフェニル)−N−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−3−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミンであり、その立体化学的異性体ならびに製薬学的に許容され得るその付加塩及び溶媒和物を含む。
1つの態様において、式(I)の化合物は、N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミンであり、その立体化学的異性体ならびに製薬学的に許容され得るその付加塩及び溶媒和物を含む。
1つの態様において、式(I)の化合物は、N−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミンであり、その立体化学的異性体ならびに製薬学的に許容され得るその付加塩及び溶媒和物を含む。
本発明は、式(I)の化合物及びそのサブグループの製造方法も包含する。記載される反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ基を、最終的な生成物中でこれらが必要な場合には、反応におけるそれらの望ましくない関与を避けるために、保護することが必要であり得る。通常の保護基を標準的な習慣に従って用いることができ、例えばT.W.Greene and P.G.Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”,John
Wiley and Sons,1999を参照されたい。
Wiley and Sons,1999を参照されたい。
式(I)の化合物及びそのサブグループを、本明細書下記に記載する一連続の段階により製造することができる。それらは一般に、商業的に入手可能であるか又は当該技術分野における熟練者に明らかな標準的な手段により製造される出発材料から製造される。有機化学の分野における熟練者が通常用いる標準的な合成方法を用いて、本発明の化合物を製造することもできる。
いくつかの典型的な例の一般的な製造を下記に示す:
実験的方法1
一般に、下記にスキーム1において示す通りに、式(I)の化合物を製造することができ、ここでハロはBr、Cl又はIと定義され、且つここで他のすべての可変項は本明細書上記の通りに定義される:
一般に、下記にスキーム1において示す通りに、式(I)の化合物を製造することができ、ここでハロはBr、Cl又はIと定義され、且つここで他のすべての可変項は本明細書上記の通りに定義される:
式(II)及び式(III)の中間体の間のカップリング反応を介して、式(I)の化合物を製造することができる。この反応を適した塩基、例えばCs2CO3又はナトリウムtert−ブトキシドの存在下で行うことができる。反応に不活性な溶媒、例えばトルエン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、tert−ブタノール又はジオキサン中で反応を行うことができる。反応は典型的に、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)のような適した触媒及び(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン](Xantphos)、[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](BINAP)又はジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリス(1−メチルエチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−ホスフィン(X−phos)のようなリガンドを含んでなる触媒系の存在下で行われる。好ましくは、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下でこの反応を行う。マイクロ波により補助される加熱により、反応速度及び収率を高めることができる。Y1=Nである式(I)の化合物の場合、触媒は必要でないかも知れず、例えば2−プロパノールのようなアルコール性溶媒中でHCl又はメタンスルホン酸を用いる酸性条件下でカップリングを行うこともできる。
実験的方法2
XがCHを示し、R0がHを示し、それにより式(I−x)の化合物と呼ばれる式(I)の化合物を、中間体(IV)と例えば酢酸アンモニウム(NH4(OAc))のようなアンモニア源との縮合反応を介して製造し、式(I−x)の化合物を与えることもできる。
XがCHを示し、R0がHを示し、それにより式(I−x)の化合物と呼ばれる式(I)の化合物を、中間体(IV)と例えば酢酸アンモニウム(NH4(OAc))のようなアンモニア源との縮合反応を介して製造し、式(I−x)の化合物を与えることもできる。
R4が水素を示す式(I)又は式(I−x)の化合物を、求電子的芳香族置換反応、例えばハロゲン化(例えば塩素化又は臭素化のような)を介して、他のR4基に向けてさらに誘導体化することができる。得られるR4がハロを示す化合物(I)又は(I−x)を、他のR4基にさらに誘導体化することができる。例えばハロ、(保護)アミン、アルコール又はケトンのような適した官能基を含有するR3及びR4基の両方を用い、式(I)又は式(I−x)の化合物においてさらに別の置換パターンを導入することができる。
実験的方法3
スキーム3に示される通りに、式(V)の中間体の還元により式(II)の中間体を製造することができ、スキーム3中ですべての可変項は前に定義した通りである。例えば還元的水素化あるいは金属もしくは金属塩及び酸[例えば鉄のような金属又はSnCl2のような金属塩及び無機酸(塩酸、硫酸など)又は有機酸(酢酸など)のような酸]を用いる還元あるいはニトロ−基を対応するアミンに転換するための他の周知の方法のような通常の方法により、(V)から(II)への還元を行うことができる。
スキーム3に示される通りに、式(V)の中間体の還元により式(II)の中間体を製造することができ、スキーム3中ですべての可変項は前に定義した通りである。例えば還元的水素化あるいは金属もしくは金属塩及び酸[例えば鉄のような金属又はSnCl2のような金属塩及び無機酸(塩酸、硫酸など)又は有機酸(酢酸など)のような酸]を用いる還元あるいはニトロ−基を対応するアミンに転換するための他の周知の方法のような通常の方法により、(V)から(II)への還元を行うことができる。
実験的方法4
スキーム4に従い、式(VII)の場合により置換されていることができるイミダゾール又はトリアゾールとの式(VI)の中間体の銅触媒反応により、式(II)の中間体を製造することもできる。スキーム4において、ハロはBr又はIとして定義され、他のすべての可変項は本明細書上記で挙げた通りに定義される。例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で反応を行うことができる。撹拌、高められた温度(例えば70〜200℃)及び/又は圧力は、反応の速度を増すことができる。反応は、典型的には例えばジメチルスルホキシド(DMSO)又はDMFのような有機溶媒中で行われる。例えばK2CO3、Cs2CO3又はトリエチルアミン(Et3N)のような塩基の存在下で反応を行うことができる。N,N’−ジメチルエチレンジアミン又は1,10−フェナントロリンのようなリガンドの存在下で反応を行うことができる。この反応で触媒的又は化学量論的量で用いることができる典型的な銅触媒は、例えば酸化銅(I)、ヨー化銅(I)又は臭化銅(I)のような銅塩である。中間体(VI)中のアミノ−基を、標準的な習慣に従って適したアミノ−保護基の使用を介し、反応の前に保護する(且つ反応の後に脱保護する)ことができ、例えばT.W.Greene and P.G.Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1999を参照されたい。
スキーム4に従い、式(VII)の場合により置換されていることができるイミダゾール又はトリアゾールとの式(VI)の中間体の銅触媒反応により、式(II)の中間体を製造することもできる。スキーム4において、ハロはBr又はIとして定義され、他のすべての可変項は本明細書上記で挙げた通りに定義される。例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で反応を行うことができる。撹拌、高められた温度(例えば70〜200℃)及び/又は圧力は、反応の速度を増すことができる。反応は、典型的には例えばジメチルスルホキシド(DMSO)又はDMFのような有機溶媒中で行われる。例えばK2CO3、Cs2CO3又はトリエチルアミン(Et3N)のような塩基の存在下で反応を行うことができる。N,N’−ジメチルエチレンジアミン又は1,10−フェナントロリンのようなリガンドの存在下で反応を行うことができる。この反応で触媒的又は化学量論的量で用いることができる典型的な銅触媒は、例えば酸化銅(I)、ヨー化銅(I)又は臭化銅(I)のような銅塩である。中間体(VI)中のアミノ−基を、標準的な習慣に従って適したアミノ−保護基の使用を介し、反応の前に保護する(且つ反応の後に脱保護する)ことができ、例えばT.W.Greene and P.G.Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1999を参照されたい。
式(VI)又は(VII)に従う中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者により製造され得る。
実験的方法5
あるいはまた、スキーム5に従って、ハロがBr又はIとして定義され、且つ他のすべての可変項が本明細書上記で挙げた通りに定義される式(VIII)の中間体中のハロ−置換基の、アミノ−基又はマスキングされたアミノ官能基への転換により式(II)の中間体を製造することもでき、マスキングされたアミノ官能基を続いてアミノ−基に転換することができる。
あるいはまた、スキーム5に従って、ハロがBr又はIとして定義され、且つ他のすべての可変項が本明細書上記で挙げた通りに定義される式(VIII)の中間体中のハロ−置換基の、アミノ−基又はマスキングされたアミノ官能基への転換により式(II)の中間体を製造することもでき、マスキングされたアミノ官能基を続いてアミノ−基に転換することができる。
実験的方法6
スキーム6に従い、式(VII)の場合により置換されていることができるイミダゾール又はトリアゾールを用いる中間体(IX)の求核的芳香族置換を介して式(V)の中間体を製造することができ、スキームにおいてハロはF、Cl又はBrとして定義され、他のすべての可変項は本明細書上記で挙げた通りに定義される。例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で反応を行うことができる。撹拌、高められた温度(例えば70〜170℃)及び/又は高められた圧力は、反応の速度を増すことができる。典型的には、例えばDMSO、DMF又はN−メチルピロリジノン(NMP)のような有機溶媒中で、例えばK2CO3、Cs2CO3又はEt3Nのような塩基の存在下で反応を行うことができる。
スキーム6に従い、式(VII)の場合により置換されていることができるイミダゾール又はトリアゾールを用いる中間体(IX)の求核的芳香族置換を介して式(V)の中間体を製造することができ、スキームにおいてハロはF、Cl又はBrとして定義され、他のすべての可変項は本明細書上記で挙げた通りに定義される。例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で反応を行うことができる。撹拌、高められた温度(例えば70〜170℃)及び/又は高められた圧力は、反応の速度を増すことができる。典型的には、例えばDMSO、DMF又はN−メチルピロリジノン(NMP)のような有機溶媒中で、例えばK2CO3、Cs2CO3又はEt3Nのような塩基の存在下で反応を行うことができる。
式(IX)及び式(VII)の中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者により製造され得る。
実験的方法7
A1又はA3の少なくとも1つがNを示し、それにより式(VIII−a)の中間体と呼ばれる式(VIII)の中間体は、スキーム7に従い、式(VII)の場合により置換されていることができるイミダゾール又はトリアゾールを用いる式(X)の中間体の求核的芳香族置換を介して製造され得、式(X)において、A1又はA3の少なくとも1つはNを示し、スキーム7において、ハロ2はF、Cl又はBrとして定義され、ハロはBr又はIとして定義され、且つ他のすべての置換基は前に挙げた通りに定義される。実験的方法6に関して記載したと類似の条件下で反応を行うことができる。
A1又はA3の少なくとも1つがNを示し、それにより式(VIII−a)の中間体と呼ばれる式(VIII)の中間体は、スキーム7に従い、式(VII)の場合により置換されていることができるイミダゾール又はトリアゾールを用いる式(X)の中間体の求核的芳香族置換を介して製造され得、式(X)において、A1又はA3の少なくとも1つはNを示し、スキーム7において、ハロ2はF、Cl又はBrとして定義され、ハロはBr又はIとして定義され、且つ他のすべての置換基は前に挙げた通りに定義される。実験的方法6に関して記載したと類似の条件下で反応を行うことができる。
実験的方法8
スキーム8に示す通り、式(XI)の中間体と式(XVII)の中間体の間の縮合反応を介して式(III)の中間体を製造することができ、スキーム8において、ハロ2はBr及びClに制限され、他のすべての可変項は本明細書上記と同様に定義される。例えばエタノール又はn−ブタノールのような反応に不活性な溶媒中で、あるいは溶媒なしで試薬を混合することにより、反応を行うことができる。簡便には、50℃と反応混合物の還流温度の間の範囲の高められた温度で反応を行うことができる。マイクロ波により補助される加熱により、反応速度及び収率を高めることができる。
スキーム8に示す通り、式(XI)の中間体と式(XVII)の中間体の間の縮合反応を介して式(III)の中間体を製造することができ、スキーム8において、ハロ2はBr及びClに制限され、他のすべての可変項は本明細書上記と同様に定義される。例えばエタノール又はn−ブタノールのような反応に不活性な溶媒中で、あるいは溶媒なしで試薬を混合することにより、反応を行うことができる。簡便には、50℃と反応混合物の還流温度の間の範囲の高められた温度で反応を行うことができる。マイクロ波により補助される加熱により、反応速度及び収率を高めることができる。
実験的方法9
スキーム9に従い、式(XII)の中間体をホルミル化して中間体(IV)を与えることができ、スキーム9において、すべての置換基は本明細書上記で挙げた通りに定義される。例えば無水酢酸(Ac2O)のような酸無水物の存在下でホルミル化反応を行うことができる。典型的には、例えばギ酸(HCOOH)のような溶媒の存在下で反応を行うことができる。
スキーム9に従い、式(XII)の中間体をホルミル化して中間体(IV)を与えることができ、スキーム9において、すべての置換基は本明細書上記で挙げた通りに定義される。例えば無水酢酸(Ac2O)のような酸無水物の存在下でホルミル化反応を行うことができる。典型的には、例えばギ酸(HCOOH)のような溶媒の存在下で反応を行うことができる。
実験的方法10
実験的方法1に関して記載したと類似の条件下における式(XIII)の中間体と式(III)の中間体の間のカップリング反応を介して、式(XII)の中間体を製造することができる。スキーム10において、RはH又はトリフルオロメチルカルボニル(CF3C(O))を示し、他のすべての置換基は前の通りに定義される。
実験的方法1に関して記載したと類似の条件下における式(XIII)の中間体と式(III)の中間体の間のカップリング反応を介して、式(XII)の中間体を製造することができる。スキーム10において、RはH又はトリフルオロメチルカルボニル(CF3C(O))を示し、他のすべての置換基は前の通りに定義される。
実験的方法11
スキーム11に示される通りに、式(XIV)の中間体の還元により式(XIII)の中間体を製造することができる。例えば還元的水素化あるいは金属もしくは金属塩及び酸[例えば鉄のような金属又はSnCl2のような金属塩及び無機酸(塩酸、硫酸など)又は有機酸(酢酸など)のような酸]を用いる還元あるいはニトロ−基を対応するアミンに転換するための他の周知の方法のような通常の方法を用いて、この反応を行うことができる。スキーム11において、RはH又はトリフルオロメチルカルボニル(CF3C(O))を示し、他のすべての置換基は前の通りに定義される。
スキーム11に示される通りに、式(XIV)の中間体の還元により式(XIII)の中間体を製造することができる。例えば還元的水素化あるいは金属もしくは金属塩及び酸[例えば鉄のような金属又はSnCl2のような金属塩及び無機酸(塩酸、硫酸など)又は有機酸(酢酸など)のような酸]を用いる還元あるいはニトロ−基を対応するアミンに転換するための他の周知の方法のような通常の方法を用いて、この反応を行うことができる。スキーム11において、RはH又はトリフルオロメチルカルボニル(CF3C(O))を示し、他のすべての置換基は前の通りに定義される。
実験的方法12
例えばDMFのような反応に不活性な溶媒及び例えばCs2CO3又はK2CO3のような適した塩基の存在下に、ハロがCl又はBrとして定義される式(XV)の中間体を用いる中間体(XVI)のアルキル化を介して、式(XIV)の中間体を製造することができる。スキーム12において、RはH又はトリフルオロメチルカルボニル(CF3C(O))を示し、他のすべての置換基は前の通りに定義される。
例えばDMFのような反応に不活性な溶媒及び例えばCs2CO3又はK2CO3のような適した塩基の存在下に、ハロがCl又はBrとして定義される式(XV)の中間体を用いる中間体(XVI)のアルキル化を介して、式(XIV)の中間体を製造することができる。スキーム12において、RはH又はトリフルオロメチルカルボニル(CF3C(O))を示し、他のすべての置換基は前の通りに定義される。
式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XV)、(XVI)及び式(XVII)の中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当該記述分野における熟練者により製造され得る。
必要であるか、又は望ましい場合、以下のさらなる段階の1つもしくはそれより多くを、いずれの順序においても行うことができる。
式(I)又は(III)の化合物、そのいずれかのサブグループ、その付加塩、溶媒和物及び立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法を用いてさらに別の本発明に従う化合物に転換することができる。
上記の方法において、中間化合物の官能基を保護基により遮断する必要があり得ることは、当該技術分野における熟練者にわかるであろう。中間化合物の官能基が保護基により遮断された場合、それらを反応段階の後に脱保護することができる。
薬理学
本発明の化合物は、γ−シークレターゼ活性を調節することが見出された。従って、本発明に従う化合物及び製薬学的に許容され得るその組成物は、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、穏やかな認知障害(MCI)、老化、痴呆、レーヴィ体を有する痴呆、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する痴呆及びベータ−アミロイドと関連する痴呆、好ましくはアルツハイマー病の処置又は予防において有用である。
本発明の化合物は、γ−シークレターゼ活性を調節することが見出された。従って、本発明に従う化合物及び製薬学的に許容され得るその組成物は、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、穏やかな認知障害(MCI)、老化、痴呆、レーヴィ体を有する痴呆、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する痴呆及びベータ−アミロイドと関連する痴呆、好ましくはアルツハイマー病の処置又は予防において有用である。
本明細書で用いられる場合、「γ−シークレターゼ活性の調節」という用語は、γ−シークレターゼ−複合体によるAPPのプロセシングへの効果を指す。好ましくは、それは、APPのプロセシングの全体的な速度は本質的に該化合物を適用しない場合のままであるが、プロセシングされた産物の相対的な量が変化する、より好ましくは、生産されるAβ42−ペプチドの量が減少するようなやり方で変化する効果を指す。例えば異なるAbeta種を生産することができる(例えばAbeta−42の代わりにAbeta−38又はもっと短いアミノ酸配列の他のAbetaペプチド種)か、あるいは産物の相対的な量が異なる(例えばAbeta−40対Abeta−42の比率が変化する、好ましくは増加する)。
γ−シークレターゼ複合体は、ノッチ(Notch)−タンパク質のプロセシングにも含まれることが以前に示された。ノッチは、発育プロセスにおいて非常に重大な役割を果たすシグナリングタンパク質である(例えばSchweisguth F(2004) Curr.Biol.14,R129において総説されている)。治療におけるγ−シークレターゼモジュレーターの使用に関し、推定される望ましくない副作用を避けるために、γ−シークレターゼ活性のノッチ−プロセシング活性を妨げないのが特に有利であると
思われる。γ−シークレターゼ阻害剤は、同時のノッチプロセシングの阻害の故に副作用を示すが、γ−シークレターゼモジュレーターは、Aβの高度に凝集性且つ神経毒性の形態、すなわちAβ42の生産を選択的に減少させる利点を有し得る。かくしてγ−シークレターゼ−複合体のノッチ−プロセシング活性に効果を示さない化合物が好ましい。
思われる。γ−シークレターゼ阻害剤は、同時のノッチプロセシングの阻害の故に副作用を示すが、γ−シークレターゼモジュレーターは、Aβの高度に凝集性且つ神経毒性の形態、すなわちAβ42の生産を選択的に減少させる利点を有し得る。かくしてγ−シークレターゼ−複合体のノッチ−プロセシング活性に効果を示さない化合物が好ましい。
本明細書で用いられる場合、「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、妨害、休止又は停止があり得るすべてのプロセスを指すことが意図されているが、必ずしもすべての症状の全体的な排除を示さない。
本発明は、薬剤としての使用のための一般式(I)に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、アルツハイマー病(AD)、外傷性脳損傷、穏やかな認知障害(MCI)、老化、痴呆、レーヴィ体を有する痴呆、大脳のアミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性痴呆又はダウン症候群から選ばれる疾患もしくは状態の処置又は予防のための、一般式(I)に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
1つの態様において、該疾患もしくは状態は、好ましくはアルツハイマー病である。
本発明は、該疾患の処置のための一般式(I)に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
本発明は、γ−シークレターゼが媒介する疾患又は状態の処置もしくは予防、特に処置のための一般式(I)に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物にも関する。
本発明は、薬剤の製造のための一般式(I)に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、γ−シークレターゼ活性の調節用の薬剤の製造のための、一般式(I)に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、本明細書前記で挙げた疾患状態のいずれか1つの処置又は予防用の薬剤の製造のための、一般式(I)に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明は、本明細書前記で挙げた疾患状態のいずれか1つの処置用の薬剤の製造のための、一般式(I)に従う化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び溶媒和物の使用にも関する。
本発明において、Aβ42−ペプチドの生産の阻害に関し、下記の実施例において用いられるアッセイのような適したアッセイにおいて決定される時に1000nMより小さい、好ましくは100nMより小さい、より好ましくは50nMより小さい、さらにもっと好ましくは20nMより小さいIC50値を有する式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループが特に好ましい。
本明細書前記で挙げた疾患のいずれか1つの処置又は予防のために、本発明の化合物を哺乳類、好ましくは人間に投与することができる。
式(I)の化合物の有用性の観点から、本明細書前記で挙げた疾患のいずれか1つに苦しむ人間を含む温血動物の処置の方法あるいは人間を含む温血動物が本明細書前記で挙げた疾患のいずれか1つに苦しむのを予防する方法を提供する。
該方法は、人間を含む温血動物への式(I)の化合物、その立体異性体ならびに製薬学的に許容され得るその付加塩もしくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身的又は局所的投与、好ましくは経口的投与を含む。
そのような疾患の処置における熟練者は、本明細書下記に示す試験結果から、有効治療的1日量を決定できるはずである。有効治療的1日量は、体重のkg当たり約0.005mg〜体重のkg当たり50mg、特に体重のkg当たり0.01mg〜体重のkg当たり50mg、さらに特定的に体重のkg当たり0.01mg〜体重のkg当たり25mg、好ましくは体重のkg当たり約0.01mg〜体重のkg当たり約15mg、より好ましくは体重のkg当たり約0.01mg〜体重のkg当たり約10mg、さらにもっと好ましくは体重のkg当たり約0.01mg〜体重のkg当たり約1mg、最も好ましくは体重のkg当たり約0.05mg〜体重のkg当たり約1mgである。本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明に従う化合物の治療効果を達成するために必要な量は、もちろん場合により、例えば特定の化合物、投与経路、受容者の年令及び状態ならびに処置されている特定の障害又は疾患と共に変わるであろう。
処置方法は、1日当たり1〜4回の摂取の管理における活性成分の投与も含むことができる。これらの処置方法において、本発明に従う化合物は、好ましくは投与の前に調製される。本明細書下記に記載する通り、適した製薬学的調製物は、周知且つ容易に入手可能な成分を用いて既知の方法により調製される。
アルツハイマー病又はその症状の処置又は予防に適している本発明の化合物を単独で、又は1種もしくはそれより多い追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。組み合わせ治療は、式(I)の化合物及び1種もしくはそれより多い追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投薬調製物の投与ならびに自身の個別の製薬学的投薬調製物における式(I)の化合物及びそれぞれの追加の治療薬の投与を含む。例えば式(I)の化合物及び治療薬を錠剤又はカプセルのような単一の経口的投薬組成物において一緒に患者に投与することができるか、あるいはそれぞれの薬剤を別々の経口的投薬調製物において投与することができる。
活性成分を単独で投与することが可能な場合、それを製薬学的組成物として与えるのが好ましい。
従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として式(I)に従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。
担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、且つその受容者に有害でないという意味で、「許容され得」なければならない。
投与の容易さのために、本化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明に従う化合物、特に式(I)に従う化合物、製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体又はそのいずれかのサブグループもしくは組み合わせを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。
本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的投与、直腸的投与、経皮的投与、非経口的注入による投与又は吸入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなど;あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与における容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物のために、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解性を助長するための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる、注入可能な溶液を調製することができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる、注入可能な溶液を調製することができる。長期間の作用のために、式(I)の化合物を含有する注入可能な溶液を油中で調製することができる。この目的のために適した油は、例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル及びこれらと他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び/又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を導入しない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができるか、及び/又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として投与することができる。式(I)の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製においてより適している。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、1回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤(刻み付き又はコーティング錠を含む)、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
本発明に従う化合物は有力な経口的に投与可能な化合物であるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は、特に有利である。
製薬学的組成物中における式(I)の化合物の溶解性及び/又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助溶剤も、製薬学的組成物中における本発明に従う化合物の溶解性及び/又は安定性を向上させることができる。
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、好ましくは0.05〜99重量%、より好
ましくは0.1〜70重量%、さらにもっと好ましくは0.1〜50重量%の式(I)の化合物及び1〜99.95重量%、より好ましくは30〜99.9重量%、さらにもっと好ましくは50〜99.9重量%の製薬学的に許容され得る担体を含んでなり、すべてのパーセンテージは組成物の合計重量に基づく。
ましくは0.1〜70重量%、さらにもっと好ましくは0.1〜50重量%の式(I)の化合物及び1〜99.95重量%、より好ましくは30〜99.9重量%、さらにもっと好ましくは50〜99.9重量%の製薬学的に許容され得る担体を含んでなり、すべてのパーセンテージは組成物の合計重量に基づく。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
実施例
本明細書下記で、「DCM」という用語はジクロロメタンを意味し;「MeOH」という用語はメタノールを意味し;「LCMS」という用語は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味し;「HPLC」という用語は高性能液体クロマトグラフィーを意味し;「r.t.」という用語は室温を意味し;「AcOH」という用語は酢酸を意味し;「m.p.」という用語は融点を意味し;「RP」という用語は逆相を意味し;「q.s.」という用語は十分な量を意味し;「BDS」という用語は塩基不活性化シリカを意味し;「min」という用語は分を意味し;「h」という用語は時間を意味し;「I.D.」という用語は内径を意味し;「EtOAc」という用語は酢酸エチルを意味し;「Ac2O」という用語は無水酢酸を意味し;「Et3N」という用語はトリエチルアミンを意味し;「BINAP」という用語は[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](ラセミ体)を意味し;「sat.」という用語は飽和を意味し;「aq.」という用語は水性を意味し;「Et2O」という用語はジエチルエーテルを意味し;「EtOH」という用語はエタノールを意味し;「eq」という用語は当量を意味し;「DAPCy触媒」という用語は(SP−4−1)−ビス(アセタト−κO)ビス(N−シクロヘキシル−シクロヘキサナミン)パラジウムを意味し、トランス−ビス(ジシクロヘキシル−アミン)パラジウム−ジアセテートとも呼ばれ;「DME」という用語は1,2−ジメトキシエタンを意味し;「DIPE」という用語はジイソプロピルエーテルを意味し;「r.m.」という用語は反応混合物を意味し;「DMA」という用語はN,N−ジメチルアセトアミドを意味し;「NMP」という用語はN−メチル−2−ピロリジノンを意味し;「THF」という用語はテトラヒドロフランを意味し;「DMSO」という用語はジメチルスルホキシドを意味し;「w/v」という用語は重量/容積を意味し;「DMF」という用語はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;「DIPEA」という用語はジイソプロピルエチルアミンを意味し;「KOtBu」という用語はカリウムtert−ブトキシドを意味し;「NaOMe」という用語はナトリウムメトキシドを意味し;「mCPBA」という用語はメタ−クロロ過安息香酸を意味し;「PPh3」といいう用語はトリフェニルホスフィンを意味し;「HBTU」という用語はO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートを意味し;「X−phos」という用語はジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリス(1−メチルエチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]ホスフィンを意味し;「DIBAH」という用語はジイソブチルアルミニウムハイドライドを意味し;「KOAc」という用語は酢酸カリウムを意味し;そして「Pd2(dba)3」という用語はトリス[μ−[(1,2−η:4,5−η)−(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]ジパラジウムを意味する。
本明細書下記で、「DCM」という用語はジクロロメタンを意味し;「MeOH」という用語はメタノールを意味し;「LCMS」という用語は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味し;「HPLC」という用語は高性能液体クロマトグラフィーを意味し;「r.t.」という用語は室温を意味し;「AcOH」という用語は酢酸を意味し;「m.p.」という用語は融点を意味し;「RP」という用語は逆相を意味し;「q.s.」という用語は十分な量を意味し;「BDS」という用語は塩基不活性化シリカを意味し;「min」という用語は分を意味し;「h」という用語は時間を意味し;「I.D.」という用語は内径を意味し;「EtOAc」という用語は酢酸エチルを意味し;「Ac2O」という用語は無水酢酸を意味し;「Et3N」という用語はトリエチルアミンを意味し;「BINAP」という用語は[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](ラセミ体)を意味し;「sat.」という用語は飽和を意味し;「aq.」という用語は水性を意味し;「Et2O」という用語はジエチルエーテルを意味し;「EtOH」という用語はエタノールを意味し;「eq」という用語は当量を意味し;「DAPCy触媒」という用語は(SP−4−1)−ビス(アセタト−κO)ビス(N−シクロヘキシル−シクロヘキサナミン)パラジウムを意味し、トランス−ビス(ジシクロヘキシル−アミン)パラジウム−ジアセテートとも呼ばれ;「DME」という用語は1,2−ジメトキシエタンを意味し;「DIPE」という用語はジイソプロピルエーテルを意味し;「r.m.」という用語は反応混合物を意味し;「DMA」という用語はN,N−ジメチルアセトアミドを意味し;「NMP」という用語はN−メチル−2−ピロリジノンを意味し;「THF」という用語はテトラヒドロフランを意味し;「DMSO」という用語はジメチルスルホキシドを意味し;「w/v」という用語は重量/容積を意味し;「DMF」という用語はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;「DIPEA」という用語はジイソプロピルエチルアミンを意味し;「KOtBu」という用語はカリウムtert−ブトキシドを意味し;「NaOMe」という用語はナトリウムメトキシドを意味し;「mCPBA」という用語はメタ−クロロ過安息香酸を意味し;「PPh3」といいう用語はトリフェニルホスフィンを意味し;「HBTU」という用語はO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートを意味し;「X−phos」という用語はジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリス(1−メチルエチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]ホスフィンを意味し;「DIBAH」という用語はジイソブチルアルミニウムハイドライドを意味し;「KOAc」という用語は酢酸カリウムを意味し;そして「Pd2(dba)3」という用語はトリス[μ−[(1,2−η:4,5−η)−(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]ジパラジウムを意味する。
A.中間体の製造
実施例A1
a)中間体1の製造
実施例A1
a)中間体1の製造
DMSO(500ml)中の1−クロロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(50g,0.26モル)、4−メチル−1H−イミダゾール(43.77g,0.53モル)及びK2CO3(36.84g,0.26モル)の混合物を、オートクレーブ中で、N2雰囲気下に150℃において6時間反応させた。50gの1−クロロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼンを用いて、この反応を3回行った。続いて3つの反応混合物を一緒に仕上げた。混合物を6リットルの氷−水中に注いだ。固体を濾過し、H2Oで洗浄した。固体をDCM中に溶解し、この溶液をH2Oで洗浄した。分離した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から97/3)。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をDIPE中に懸濁させ、濾過し、オーブン中で乾燥した。収穫:48.54gの中間体1(26.0%)。
b)中間体2a及び中間体2の製造
b)中間体2a及び中間体2の製造
中間体1(13.2g,56.6ミリモル)をMeOH(250ml)中に溶解した。Pd/C(0.5g)を溶液に加え、得られる懸濁液をH2(大気圧)下に50℃において終夜撹拌した。H2(1当量)の吸収の後、触媒を濾過した。有機層を蒸発させ、中間体2a(遊離の塩基)を与えた。中間体2aをHCl/EtOHの溶液中に溶解し、30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、石油エーテル(十分な量)を用いてEtOHから結晶化させ、所望の生成物を与えた。収穫:4.7gの中間体2(41.0%)。
実施例A2
a)中間体3の製造
a)中間体3の製造
AcOH(15ml)中の臭素(10.49g,65.57ミリモル)の溶液を、AcOH(10ml)及び48%HBr溶液(5ml)中の1−(4−フルオロフェニル)−2−プロパノン(4.54g,29.85ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。続いてアセトン(50ml)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で終夜濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘプタン 5/95)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:5.0
0gの中間体3(72.5%)。
b)中間体4の製造
0gの中間体3(72.5%)。
b)中間体4の製造
100mlのEtOH中の3−ブロモ−2−ピリジンアミン(3.12g,18.03ミリモル)及び中間体3(5.00g,21.64ミリモル)の混合物を75℃で終夜撹拌し、且つ加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCMと0.5N NaOH溶液に分配した。分離した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、7gの粗生成物を与えた。粗生成物の一部(3.5g)を逆相(RP)調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]により精製した。所望の画分を集め、仕上げた。収穫:1.70gの中間体4(30.9%)。
実施例A3
a)中間体5の製造
a)中間体5の製造
1−ヨード−2,5−ピロリジンジオン(2.28g,10.15ミリモル)を、CH3CN(8ml)中の8−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(2g,10.15ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から99/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:2.89gの中間体5(84.6%)。
b)中間体6の製造
b)中間体6の製造
EtOH(10ml)中の中間体5(0.577g,1.79ミリモル)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(275mg,1.97ミリモル)、DAPCy触媒(52.28mg,0.089ミリモル)及びK3PO4(1.14g,5.36ミリモル)の混合物を室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をDCM中に取り上げ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(
溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2)により精製した。生成物画分を合せ、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:0.101gの中間体6(19.4%)。
溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2)により精製した。生成物画分を合せ、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:0.101gの中間体6(19.4%)。
実施例A4
a)中間体7の製造
a)中間体7の製造
3−ブロモ−2−ピリジンアミン(0.504g,2.9ミリモル)及びK2CO3(0.392g,2.84ミリモル)を、EtOH(10ml)中の2−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノン(0.784g,3.8ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を75℃で4時間撹拌し、次いで室温に冷ました。続いてDCMを加え、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン:EtOAcの混合物(比率:15:1;10:1;5:1;1:1)により精製した。所望の画分を集め、仕上げた。収穫 0.096gの中間体7(12.0%)。
実施例A5
a)中間体8の製造
a)中間体8の製造
EtOH(20ml)中の3−ブロモ−2−ピリジンアミン(1g,5.78ミリモル)及び2−ブロモ−1−フェニル−1−プロパノン(1.48g,6.94ミリモル)の混合物を100℃において2日間撹拌し、且つ加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をRP調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOHの勾配]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:0.850gの中間体8(51.2%)。
実施例A6
a)中間体9及び中間体10の製造
a)中間体9及び中間体10の製造
1−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(821.414mg,4.8ミリモル)、5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(800mg,9.63ミリモル)、K2CO3(4.8ミリモル)及びDMSO(8ml)の混合物を120℃で1時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を氷H2O中に注いだ。固体を濾過し、H2Oで洗浄し、真空中で50℃において乾燥した。収穫:0.554gの中間体9(49%)。水層をNaClで飽和させ、DCMで抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:0.147gの中間体10(13%)。
b)中間体11の製造
b)中間体11の製造
N2雰囲気下に、MeOH(50ml)をPd/C 10%(150mg)に加えた。続いてDIPE中の0.4%チオフェン溶液(1ml)及び中間体9(550mg,2.35ミリモル)を加えた。反応混合物を25℃でH2雰囲気下に、3当量のH2が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をDIPE中に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥した。収穫:0.350gの中間体11(73.0%)。
実施例A7
a)中間体12の製造
a)中間体12の製造
EtOH(300ml)中の3−ブロモ−2−ピリジンアミン(50g,289ミリモル)及び2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(75.3g,346.8ミリモル)の混合物を75℃で17時間加熱した。反応混合物を室温に冷ました。生成する沈殿を濾過し、EtOH(50ml)で洗浄し、真空中で乾燥して画分1を与えた。対応する濾液を100mlの容積まで濃縮した。EtOH(20ml)及びDIPE(100ml)を濃縮液に加え、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、DIPE(50ml)とEtOH(10ml)の混合物で洗浄し、真空中で乾燥して画分2を与えた。画分1及び2を合せ、飽和NaHCO3水溶液(500ml)中で30分間撹拌した。この混合物を
DCM(500ml)で抽出した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をEtOAcから再結晶した。固体を濾過し、真空中で乾燥した。収穫:46.5gの中間体12(55.3%)。
DCM(500ml)で抽出した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をEtOAcから再結晶した。固体を濾過し、真空中で乾燥した。収穫:46.5gの中間体12(55.3%)。
実施例A8
a)中間体13の製造
a)中間体13の製造
1−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(7g,40ミリモル)、1H−1,2,4−トリアゾール(4.28g,60ミリモル)、K2CO3(8.31g,60ミリモル)及びDMF(50ml)の混合物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/H2O中に取り上げた。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:4.4gの中間体13。粗生成物をそのまま次の反応段階において用いた。
b)中間体14の製造
b)中間体14の製造
N2雰囲気下に、MeOH(50ml)をPd/C 10%(300mg)に加えた。DIPE中の0.4%チオフェン溶液(2ml)及び中間体13(3.13g,11.4ミリモル)を加えた。反応混合物を25℃でH2雰囲気下に、3当量のH2が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:1.4gの中間体14(64.8%)。
実施例A9
a)中間体15の製造
a)中間体15の製造
3−ブロモ−2−ピリジンアミン(24.9g,144ミリモル)、2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)−1−プロパノン(42g,172.8ミリモル)及び250mlのn−ブタノールを還流温度で3夜加熱した。混合物をDCMとH2Oの間に分離し
た。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2)により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮し、残留物をDIPEから結晶化させた。収穫:19gの中間体15(41.6%)。
た。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2)により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮し、残留物をDIPEから結晶化させた。収穫:19gの中間体15(41.6%)。
実施例A10
a)中間体16の製造
a)中間体16の製造
NMP(100ml)中の4−ブロモ−2−クロロピリミジン(5g,25.8ミリモル)、4−メチル−1H−イミダゾール(4.25g,51.7ミリモル)及びK2CO3(10.72g,77.5ミリモル)の混合物を85℃で終夜加熱した。混合物をDCMとH2Oの間に分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。H2Oを残留物に加え、得られる沈殿を濾過により集め、真空中で乾燥した。収穫:4.7gの中間体16(76%)。
b)中間体17の製造
b)中間体17の製造
トルエン(40ml;あらかじめ脱酸素された)中の2−メチル−2−プロパノール,ナトリウム塩(1.688g,17.6ミリモル)、BINAP(195mg,0.314ミリモル)、Pd2(dba)3(287mg,0.314ミリモル)、中間体16(3g,12.5ミリモル)及びベンゾフェノンイミン(2.27g,12.5ミリモル)の混合物を120℃で4時間撹拌し、且つ加熱した。混合物をDCMとH2Oの間に分離した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:3.4gの粗中間体17。
c)中間体18の製造
c)中間体18の製造
1N HCl水溶液(11ml,11ミリモル)をTHF(10ml)中の中間体17(3.4g,4.1ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCMとH2Oの間に分離し、NH4OH水溶液を用いてpH10に塩基性化した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 98/2から95/5)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:0.36gの中間体18(2段階を経て16%)。
中で蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 98/2から95/5)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:0.36gの中間体18(2段階を経て16%)。
実施例A11
a)中間体19の製造
a)中間体19の製造
N2流下に、DMSO(100ml)中の5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミン(5g,28.9ミリモル)、4−メチル−1H−イミダゾール(5.9g,72ミリモル)及びCs2CO3(9.4g,28.9ミリモル)の溶液にCuI(8.25g,43ミリモル)を加えた。反応混合物を130℃で2日間加熱し、次いで冷却し、CH3CNを加えた。青色の沈殿を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をDCMとH2Oの間に分離した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 98/2から95/5)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:0.628gの中間体19。水層を濃縮して追加の生成物を沈殿させ、それを濾過し、真空中で乾燥した。収穫:0.16gの中間体19(合計収率15%)。
実施例A12
a)中間体20の製造
a)中間体20の製造
8−ブロモ−2−クロロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン 塩酸塩(0.3g,1.06ミリモル)及び2−プロパノール(0.122ml g,1.59ミリモル)をDMF(3ml)中に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液,0.106g,2.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をEtOAcとH2Oの間に分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/EtOAc 91/9から83/17)により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮した。収穫:0.11gの中間体20(44%)。
実施例A13
a)中間体21の製造
a)中間体21の製造
DMF(1.3ml)中の8−ブロモ−2−クロロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン 塩酸塩(0.14g,0.5ミリモル)、4−フルオロ−フェノール(0.072g,0.64ミリモル)及びCs2CO3(0.419g,1.29ミリモル)を45℃で終夜撹拌した。混合物をEtOAcとH2Oの間に分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/EtOAc 100/1から83/17)により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮した。収穫:0.111gの中間体21(69%)。
実施例A14
a)中間体22の製造
a)中間体22の製造
DMA(5ml)中の8−ブロモ−2−クロロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン 塩酸塩(0.4g,1.42ミリモル)、ピペリジン(0.14ml,1.56ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.367ml,2.13ミリモル)を50℃で終夜撹拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間に分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 95/5から91/9)により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮した。収穫:0.136gの中間体22(33%)。
実施例A15
a)中間体23の製造
a)中間体23の製造
オキシ塩化リン(phosphoroxychloride)(0.59ml,6.34ミリモル)を、0℃でDMF(7ml)に加え、混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。8−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.5g,2.53ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷Na2CO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、DIPEを用いて磨砕した。固体を集め、空気乾燥した。収穫:0.4
5gの中間体23(78%)。
b)中間体24の製造
5gの中間体23(78%)。
b)中間体24の製造
THF(6.4ml)中の1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(0.5g,2.86ミリモル)の溶液を、N2雰囲気下に室温において、THF(6ml)中のマグネシウム(63mg,2.6ミリモル)及びエチルマグネシウムクロリド(THF中の1M溶液の2滴)の懸濁液に加えた。混合物を還流において10分間加熱し、次いで室温に冷ました。得られる混合物をTHF(0.9ml)中の中間体23(0.234g,1.04ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/MeOH 83/17から50/50)により精製した。最も純粋な画分を減圧下で濃縮した。収穫:0.07gの中間体24(21%)。
c)中間体25の製造
c)中間体25の製造
H2SO4水溶液中のNa2Cr2O7の溶液(Jones試薬)(0.092ml,0.44ミリモル)を、アセトン(3ml)中の中間体24(0.07g,0.22ミリモル)の溶液に加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。Et2O(1.5ml)及び2−プロパノール(0.046ml)を加え、緑色の固体を濾過した。濾液をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間に分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。収穫:0.07gの中間体25であり、それをそのまま次の段階において用いた。
実施例A16
a)中間体26の製造
a)中間体26の製造
ピリジン(125ml)中の2−メトキシ−4−ニトロ−アニリン(50g,0.29
7モル)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(41.4ml,0.297モル)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでDCMと氷−水の間に分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、ヘプタンを用いて磨砕した。固体を集め、空気乾燥した。収穫:75gの中間体26(95%)。
b)中間体27の製造
7モル)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(41.4ml,0.297モル)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでDCMと氷−水の間に分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、ヘプタンを用いて磨砕した。固体を集め、空気乾燥した。収穫:75gの中間体26(95%)。
b)中間体27の製造
DMF(320ml)中の中間体26(4.2g,15.9ミリモル)、ヨウ化カリウム(0.264g,1.59ミリモル)及びCs2CO3(10.4g,31.8ミリモル)の懸濁液に、1−ブロモ−ブタン−2−オン(5g,31.8ミリモル)を滴下した。生成する黄色の沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥した。収穫:4.2gの中間体27(79%)。
c)中間体28の製造
c)中間体28の製造
N2雰囲気下に、MeOH(150ml)をPd/C 10%(1g)に加えた。続いてDIPE中の0.4%チオフェン溶液(2ml)及び中間体27(4g,12ミリモル)を加えた。反応混合物を、H2雰囲気下に25℃において、3当量のH2が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をDCMとH2Oの間に分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:2.7gの中間体28(74%)。
d)中間体29の製造
d)中間体29の製造
2−メチル−2−プロパノール,ナトリウム塩(0.99g,10.3ミリモル)、BINAP(0.12g,0.193ミリモル)、二酢酸パラジウム(II)(29mg,0.13ミリモル)及び中間体28(1.18g,3.87ミリモル)を、トルエン(15ml)中の中間体15(818mg,2.58ミリモル)の溶液に加え、混合物をN2で5分間パージした。反応混合物を、N2雰囲気下に100℃において終夜撹拌し、且つ加熱した。H2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をRP調製的HPLC[RP Shandon Hyp
erprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:236mgの中間体29(21%)。
e)中間体30の製造
erprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:236mgの中間体29(21%)。
e)中間体30の製造
ギ酸(0.2ml,2.07ミリモル)及びAc2O(3ml)の混合物を0℃で0.5時間撹拌した。続いてDCM(6ml)中の中間体29(230mg,0.52ミリモル)の溶液を滴下し、得られる反応混合物を室温で1時間撹拌した。1N NaOH水溶液を用いて反応混合物をpH7に中和し、次いでDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。収穫:250mgの中間体30であり、それをそのまま次の段階において用いた。
実施例A17
a)中間体31の製造
a)中間体31の製造
ギ酸(12.8ml,340ミリモル)及びAc2O(8.54ml,91ミリモル)の混合物を室温で40分間撹拌した。THF(30ml)中の3−アミノ−6−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(5g,24.6ミリモル)の溶液を滴下し、得られる反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−水中に注いだ。沈殿を濾過し、洗浄し(H2O)、乾燥した。収穫:5.2gの中間体31(76%)。
b)中間体32の製造
b)中間体32の製造
1−クロロ−プロパン−2−オン(4.34g,46.9ミリモル)を、DMF(50ml)中の中間体42(5.2g,18.8ミリモル)、KI(0.343g,2.06ミリモル)及びCs2CO3(21.4g,65.9ミリモル)の混合物に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷−水中に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDIPE中に懸濁させた。沈殿を濾過し、DIPEで洗浄し、乾燥した。収穫:4.43gの中間
体32(82%)。
c)中間体33の製造
体32(82%)。
c)中間体33の製造
AcOH(10ml)中のCH3COONH4(5.41g,70.2ミリモル)の混合物に、中間体43(4.4g,15.3ミリモル)を加えた。反応混合物を還流において1時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、氷−水とEtOAcの混合物に中に注いだ。50%w/vのNaOH水溶液を用いて混合物をpH9に塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。固体をそのまま次の反応段階において用いた。収穫:3.78gの粗中間体33。
d)中間体34の製造
d)中間体34の製造
トルエン(20ml;あらかじめ脱酸素された)中の2−メチル−2−プロパノール ナトリウム塩(0.717g,7.46ミリモル)、BINAP(464mg,0.746ミリモル)、Pd2(dba)3(342mg,0.373ミリモル)、中間体44(1.0g,3.73ミリモル)及びベンゾフェノンイミン(0.845g,4.66ミリモル)を、マイクロ波条件下に、100℃で2時間撹拌し、且つ加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物にTHF(50ml)及び1N HCl水溶液(50ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。10%Na2CO3水溶液を用いて反応混合物を塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から95/5)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:0.6gの中間体34(2反応段階を経て52%の収率)。
実施例A18
a)中間体35の製造
a)中間体35の製造
DCM(100ml)中の4−フルオロフェニルグリオキサール 水和物(4.5g,26.5ミリモル)及び2−アミノ−3−ブロモピリジン(4.72g,26.5ミリモ
ル)の混合物に、BF3 エーテラート(0.154ml,1.32ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。得られる沈殿を濾過し、真空中で乾燥した。収穫:4gの中間体35(49%)。
b)中間体36の製造
ル)の混合物に、BF3 エーテラート(0.154ml,1.32ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。得られる沈殿を濾過し、真空中で乾燥した。収穫:4gの中間体35(49%)。
b)中間体36の製造
氷−冷されたDMF(50ml)中の中間体35(1.06g,3.45ミリモル)の溶液に、NaH(鉱油中の60%,414mg,10.3ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでCH3I(0.258ml,4.14ミリモル)を加え、得られる反応混合物を室温で終夜撹拌した。H2Oを用いて反応混合物をクエンチングし、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCMとH2Oに分配し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:n−ヘプタン/EtOAc 100/0から50/50)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPE中に懸濁させ、真空中で乾燥した。収穫:445mgの中間体36(40%)。
実施例A19
a)中間体37の製造
a)中間体37の製造
2−アミノ−3−ブロモピリジン(12.0g,69ミリモル)及び3−ブロモ−ピルビン酸 エチルエステル(20.0g,0.104モル)をEtOH中に溶解し、60時間加熱還流した。溶液を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、H2O及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をRP調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOHの勾配]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:10gの中間体37(50%)。
b)中間体38の製造
b)中間体38の製造
THF(10.5ml)中のCH3MgBr(THF中の3M,0.91ml,2.73ミリモル)の還流溶液に、中間体37(350mg,1.3ミリモル)を加え、15分
間還流を続けさせた。溶液を室温に冷ました。次いでH2Oを加え、溶液を5分間撹拌した。1N HCl水溶液を用い、溶液をpH2まで酸性化した。THFを減圧下で蒸発させた。飽和K2CO3溶液を中性のpHまで加えた。混合物をエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から97.5/2.5)を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:240mgの中間体38(72%)。
c)中間体39の製造
間還流を続けさせた。溶液を室温に冷ました。次いでH2Oを加え、溶液を5分間撹拌した。1N HCl水溶液を用い、溶液をpH2まで酸性化した。THFを減圧下で蒸発させた。飽和K2CO3溶液を中性のpHまで加えた。混合物をエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から97.5/2.5)を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:240mgの中間体38(72%)。
c)中間体39の製造
中間体37(2.02g,7.4ミリモル)を、ジオキサン/H2O(16ml/4ml)の混合物中に溶解し、混合物を氷−浴上で冷却した。LiOH(355mg,14.8ミリモル)を加え、得られる混合物を室温で20時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。氷−浴を用いて混合物を冷却し、1N HCl水溶液を用いてpH4まで酸性化した。沈殿を濾過し、冷水(10ml)で洗浄し、真空中で乾燥した。収穫 1.5gの中間体39(88%)。
d)中間体40の製造
d)中間体40の製造
氷上で冷却しながら、中間体39(1.6g,6.6ミリモル)にSOCl2(15ml,206ミリモル)をゆっくり加えた。得られる溶液を還流温度に4時間加熱し、次いで室温に冷まし、真空中で濃縮した。DIPEを用いて残留物を磨砕し、最後に生成物を乾燥した。収穫:1.7gの中間体40(99%)。
e)中間体41の製造
e)中間体41の製造
THF中のジメチルアミンの2M溶液(0.58ml,1.16ミリモル)を、氷−冷されたTHF(5ml)中の中間体40(300mg,1.16ミリモル)の懸濁液に加えた。反応バイアルを密閉し、室温で3時間撹拌した。さらに1当量のジメチルアミン(0.58ml,1.16ミリモル)を加え、得られる混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。収穫:151mgの中間体41(49%)。
f)中間体42の製造
f)中間体42の製造
THF(11ml)中の中間体39(322mg,1.34ミリモル)及びカルボニルジイミダゾール(238mg,1.47ミリモル)の懸濁液を、室温で2時間撹拌した。DIPEA(0.233ml,1.34ミリモル)を加え、得られる混合物を室温で30分間撹拌した。次いでDMF(2ml)を懸濁液に加え、混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン(143mg,1.47ミリモル)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をDCM中に溶解し、H2Oで3回洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から99/1)を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:216mgの中間体42(57%)。
g)中間体43の製造
g)中間体43の製造
中間体2a(80mg,0.396ミリモル)、Pd2(dba)3(40mg,0.044ミリモル)、X−phos(42mg,0.088ミリモル)及びCs2CO3(430mg,1.32ミリモル)を、N2雰囲気下に、2−メチル−2−プロパノール(10ml)中の中間体42(125mg,0.44ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を90℃で22時間加熱した。次いでH2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から97/3)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:71mgの中間体43(40%)。
実施例A20
a)中間体44の製造
a)中間体44の製造
冷却された(−78℃)THF(30ml)中の8−ヨード−6−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチル(1.0g,2.6ミリモル)の溶液に、DIBAH(ヘキサン中の1M,2.6ml,2.6ミリモル)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いでさらに1当量のDIBAH(ヘキサン中の1M)を加え、撹拌を−78℃で1時間続けた。H2O(5ml)を用いて反応混合物をクエンチングした。混合物をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過した。MnO2(4.53g,52ミリモル)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。収穫:0.51gの中間体44(そのまま次の反応段階において用いた)。
b)中間体45の製造
ル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチル(1.0g,2.6ミリモル)の溶液に、DIBAH(ヘキサン中の1M,2.6ml,2.6ミリモル)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いでさらに1当量のDIBAH(ヘキサン中の1M)を加え、撹拌を−78℃で1時間続けた。H2O(5ml)を用いて反応混合物をクエンチングした。混合物をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過した。MnO2(4.53g,52ミリモル)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。収穫:0.51gの中間体44(そのまま次の反応段階において用いた)。
b)中間体45の製造
Et2O(15ml)中のKOtBu(0.505g,4.5ミリモル)及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.6g,4.5ミリモル)の溶液を、0℃で1時間撹拌した。Et2O(10ml)中の中間体44(0.51g,1.5ミリモル)の溶液を0℃で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。珪藻土上で反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を同じ反応条件下で再度反応させ、仕上げた。今回得られた残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:55mgの中間体45(11%)。
実施例A21
a)中間体46の製造
a)中間体46の製造
DME(10ml)中の1,1,3−トリクロロアセトン(11.3mL,88.7ミリモル)を、DME(90ml)中の2−アミノ−3−ブロモピリジン(10.0g,57.8ミリモル)の溶液に滴下し、40℃で終夜加熱した。次いで反応混合物を80℃で4時間加熱し、室温に冷まし、DIPEA(10ml,57.8ミリモル)を加えた。続いて反応混合物を80℃で60時間加熱した。混合物を室温に冷まし、DCM及びH2Oを加えた。K2CO3の添加により混合物をアルカリ性とし、次いで濾過し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM)を介して精製した。生成物画分(中間体46及びジクロロ前駆体の混合物)を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。H2O(200ml)中のCaCO3(13.1g,131ミリモル)の懸濁液を残留物に加え、反応混合物を90℃で1時間及び次いで室温で終夜加熱した。混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から97.5/2.5)を
介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:7.25gの中間体46(56%)。
b)中間体64の製造
介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:7.25gの中間体46(56%)。
b)中間体64の製造
脱ガスされ、且つ氷−冷されたDME(92ml)中の中間体46(6.1g,27.1ミリモル)の溶液に、トリメチル−トリフルオロメチル−シラン(8.25ml,55.8ミリモル)を加えた。この混合物にCsF(823mg,5.4ミリモル)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。さらに1当量のトリメチル−トリフルオロメチル−シランを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷−浴上で冷却し、1N HCl水溶液(40ml)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。追加の1N HCl水溶液(10ml)を加え、混合物を45℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で部分的に濃縮して、有機溶媒を除去した。H2Oを加え、混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH8に塩基性化した。得られる固体を濾過し、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥した。収穫:5.9gの中間体64(74%)。
c)中間体65の製造
c)中間体65の製造
DCM(10ml)中の中間体64(490mg,1.51ミリモル)の溶液に、氷上で冷却しながらSOCl2(0.44ml,6ミリモル)及びピリジン(0.244ml,3ミリモル)を加えた。得られる溶液を45℃で終夜加熱し、次いで室温に冷まし、真空中で濃縮した。残留物をDCMとK2CO3水溶液に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。収穫:0.55gの粗中間体65であり、それをそのまま次の反応段階において用いた。
実施例A22
a)中間体47の製造
a)中間体47の製造
オキシ塩化リン(1.25ml,13.7ミリモル)を0℃でDMF(3.5ml)に加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。中間体12(1g,3.44ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で撹拌し、DMF(5ml)を加えた。反応混合物を室温で終
夜撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、NaHCO3の添加により混合物を中和した。混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DIPEを用いて残留物を磨砕した。固体を集め、乾燥した。収穫:0.625gの中間体47(57%)。
b)中間体48の製造
夜撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、NaHCO3の添加により混合物を中和した。混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DIPEを用いて残留物を磨砕した。固体を集め、乾燥した。収穫:0.625gの中間体47(57%)。
b)中間体48の製造
MeOH(5ml)及びTHF(2ml)中の中間体47(200mg,0.63ミリモル)の溶液に、NaBH4(28mg,0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残留物をDCMとH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:90mgの中間体48(45%)。
c)中間体49の製造
c)中間体49の製造
DCM(2ml)中の中間体48(90mg,0.28ミリモル)に、SOCl2(33mg,0.28ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液を加え、有機層を分離した。珪藻土上で有機層を濾過し、濾液を濃縮した。収穫:90mgの中間体49(95%)。
d)中間体50の製造
d)中間体50の製造
MeOH(2ml)中の中間体49(90mg,0.625ミリモル)の溶液に、MeOH中の0.5M NaOMe溶液(0.64ml,0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物をDCMとH2Oに分配した。有機層を珪藻土上で濾過し、濾液を濃縮した。DIPEを用いて残留物を磨砕し、真空中で乾燥した。収穫:60mgの中間体50(67%)。
e)中間体51の製造
e)中間体51の製造
THF(7ml)中のKOtBu(0.87g,7.74ミリモル)の溶液を、THF(3ml)中のメトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロリド(1.53g,4.47ミリモル)の懸濁液に、−15℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。続いてTHF(3ml)中の中間体47(0.95g,3ミリモル)の溶液を5℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMとH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 99/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:700mgの中間体51(68%;E/Z混合物)。
実施例A23
a)中間体52の製造
a)中間体52の製造
1−ヨード−2,5−ピロリジンジオン(2.32g,10.3ミリモル)を、DCM(25ml)中の中間体12(2g,6.87ミリモル)に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでH2Oで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。DIPEを用いて残留物を磨砕し、真空中で乾燥した。収穫:1.2gの中間体52(42%)。
b)中間体53の製造
b)中間体53の製造
Et3N(6ml)中の中間体52(600mg,1.44ミリモル)、3−メトキシ−プロピン(111mg,1.58ミリモル)、PdCl2(PPh3)2(40mg,0.057ミリモル)、CuI(10mg,0.053ミリモル)の混合物を、N2雰囲気下に50℃において20時間撹拌した。混合物をDCMとH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 99/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:170mgの中間体53(33%)。
実施例A24
中間体54の製造
中間体54の製造
3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イルアミン(5g,19.8ミリモル)及び2−ブロモ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−エタノン(13.7g,59.3ミリモル)の混合物を100℃で76時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:n−ヘプタン/EtOAc
90/10)を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPE中に懸濁させ、真空中で乾燥した。収穫:3.1gの中間体54(41%)。
90/10)を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPE中に懸濁させ、真空中で乾燥した。収穫:3.1gの中間体54(41%)。
実施例A25
中間体55の製造
中間体55の製造
2−プロパノール(20ml)中の4−ブロモ−6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミン(5g,24ミリモル)及び2−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン(10g,43ミリモル)の混合物を100℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、DIPEを用いて残留物を磨砕した。固体をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 95/5)を介して精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:3.1gの中間体55(38%)。
実施例A26
a)中間体56の製造
a)中間体56の製造
CuI(1.71g,8.9ミリモル)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(1.91ml,17.92ミリモル)を、DMF(40ml)中の2−アミノ−5−ヨードピリジン(5.03g,22.4ミリモル)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾ
ール(2.42g,29.1ミリモル)及びCs2CO3(14.60g,44.81ミリモル)の混合物に加えた。反応混合物を110℃で7時間加熱し、反応混合物を冷却し、EtOAcを加え、混合物をH2Oで洗浄した。H2O層をEtOAcで5回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をRP調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:1.5gの中間体56(38%)。
b)中間体57の製造
ール(2.42g,29.1ミリモル)及びCs2CO3(14.60g,44.81ミリモル)の混合物に加えた。反応混合物を110℃で7時間加熱し、反応混合物を冷却し、EtOAcを加え、混合物をH2Oで洗浄した。H2O層をEtOAcで5回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をRP調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:1.5gの中間体56(38%)。
b)中間体57の製造
中間体56(3.3g,18.8ミリモル)をTHF(20ml)中に溶解した。Et3N(13.1ml,94.2ミリモル)及びAc2O(17.8ml,188.4ミリモル)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残留物をDIPE中に懸濁させた。得られる固体を濾過し、DIPEで洗浄し、乾燥した。収穫:3.25gの中間体57(79%)。
c)中間体58の製造
c)中間体58の製造
中間体57(10g,46.0ミリモル)をDCM(500ml)中に溶解した。mCPBA(14.75g,59.84ミリモル)を溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。DCM及びH2O中の10%NaHCO3の溶液を加えた。有機相を分離し、H2O中の10%NaHCO3の溶液で2回洗浄した。合わせた水層をDCMで10回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。収穫:10.1gの中間体58(94%)。
d)中間体59の製造
d)中間体59の製造
中間体58(10.1g,43.3ミリモル)をAc2O(307ml,3.25モル)中に溶解した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真
空中で濃縮した。残留物をDIPE中に懸濁させた。得られる固体を濾過した。収穫:10.5gの粗中間体59であり、それをそのまま次の反応段階において用いた。
e)中間体60の製造
空中で濃縮した。残留物をDIPE中に懸濁させた。得られる固体を濾過した。収穫:10.5gの粗中間体59であり、それをそのまま次の反応段階において用いた。
e)中間体60の製造
中間体59(2.5g,9.1ミリモル)及びK2CO3(1.26g,9.1ミリモル)をMeOH(30ml)に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。残留物を、溶媒を蒸発させずにシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から90/10)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPE中に懸濁させた。固体を濾過し、DIPEで洗浄し、乾燥した。収穫:1gの中間体60(47%)。
f)中間体61の製造
f)中間体61の製造
中間体60(1g,4.28ミリモル)、CH3I(0.4ml,6.43ミリモル)及びAgCO3(1.18g,4.29ミリモル)を、60℃においてDMF(50ml)中で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、珪藻土上で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOAc 100/0から0/100)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:450mgの中間体61(42%)。
g)中間体62の製造
g)中間体62の製造
中間体61(1.1g,4.45ミリモル)をMeOH(120ml)中に溶解し、H2O中の10%NaOH(30ml)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残留物をDCMとH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。収穫:870mgの中間体62(95%)。
実施例A27
中間体63の製造
中間体63の製造
化合物181,実施例B11.aに関して記載する方法と同じ方法で、中間体11及び51を反応させることにより、中間体63を製造した。
B.化合物の製造
実施例B1
a)化合物1の製造
実施例B1
a)化合物1の製造
2−メチル−2−プロパノール ナトリウム塩(0.495g,5.15ミリモル)、BINAP(0.08g,0.13ミリモル)、二酢酸パラジウム(II)(19mg,0.08ミリモル)及び中間体2(0.454g,2.23ミリモル)を、トルエン(20ml)中の8−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.5g,1.72ミリモル)の溶液に加え、混合物をN2で5分間パージした。反応混合物をN2雰囲気下に100℃において終夜撹拌し、且つ加熱した。EtOAcを加え、混合物をH2O及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から98/2)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPEから結晶化させた。固体を集め、真空中で乾燥した。収穫:0.49gの化合物1(69%)。
a−1)化合物1の製造(代替法)
a−1)化合物1の製造(代替法)
80℃の油浴上で加熱されたトルエン(100ml)中の8−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(3.2g,10.99ミリモル)の溶液を、N2で15分間パージした。2−メチル−2−プロパノール,ナトリウム塩(4.23g,43.97ミリモル)、BINAP(0.51g,0.82ミリモル)、二酢酸パラジウム(II)(0.12g,0.55ミリモル)及び中間体2(3.16g,13.19ミリモル)を加え、N2を用いるパージ(purging)を5分間続けた。油
浴を100℃に加熱し、反応混合物をこの温度で16時間撹拌した。H2Oを加え、さらにEtOAc(300ml)で希釈した。層を分離した。水相をEtOAcで抽出した(3x200ml)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から98/2)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させて、オフ−ホワイト色の固体を与えた。この画分をDIPE/CH3CN下で磨砕し、2時間撹拌した。白色の固体を集め、空気乾燥した。収穫:3.74gの化合物1(82.3%)。
b)化合物2の製造
浴を100℃に加熱し、反応混合物をこの温度で16時間撹拌した。H2Oを加え、さらにEtOAc(300ml)で希釈した。層を分離した。水相をEtOAcで抽出した(3x200ml)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から98/2)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させて、オフ−ホワイト色の固体を与えた。この画分をDIPE/CH3CN下で磨砕し、2時間撹拌した。白色の固体を集め、空気乾燥した。収穫:3.74gの化合物1(82.3%)。
b)化合物2の製造
1−クロロ−2,5−ピロリジンジオン(72mg,0.54ミリモル)を、DCM(25ml)中の化合物1(223mg,0.54ミリモル)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。NaOH水溶液(10ml,1M溶液)を用いて反応混合物をクエンチングし、層を分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、RP調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:120mgの化合物2(50%)。
c)化合物57の製造
c)化合物57の製造
1−ヨード−2,5−ピロリジンジオン(3.282g,14.6ミリモル)を、クロロホルム(500ml)及び酢酸(20ml)の混合物中の化合物1(5.02g,12.1ミリモル)に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで10%Na2SO3水溶液(50ml)及びクロロホルム(100ml)を加えた。層を分離し、有機層を10%Na2SO3水溶液(25ml)及び1N NaOH水溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から99/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:5.76gの化合物57(88%)。
d)化合物58の製造
d)化合物58の製造
DMA(10ml)中の化合物57(500mg,0.927ミリモル)、Pd2(dba)3(17mg,0.0185ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(20.5mg,0.037ミリモル)、亜鉛(7.3mg,0.11ミリモル)、Zn(CN)2の混合物を、N2雰囲気下にマイクロ波バイアル中に装入した。マイクロ波照射を用い、混合物を150℃で1時間撹拌し、且つ加熱した。反応混合物をNH4OH水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をRP調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:275mgの化合物58(68%)。
e)化合物122及び100の製造
e)化合物122及び100の製造
MeOH中の7N NH3溶液(40ml)中の化合物58(150mg,0.34ミリモル)、ラネイニッケル(50mg)の混合物を、H2(大気圧)下に14℃において撹拌した。H2(2当量)の吸収後、触媒を珪藻土上で濾過し、DMFで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をRP調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(10μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.05%TFA溶液及び5%CH3CN)/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:41mgの化合物122(27%)及び11mgの化合物100(7%)。
f)化合物101の製造
f)化合物101の製造
ステンレススチールオートクレーブ中のTHF/MeOHの1/1混合物(20ml)
中の化合物57(1570mg,2.91ミリモル)、二酢酸パラジウム(II)(13mg,0.058ミリモル)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(48mg,0.116ミリモル)、KOAc(570mg,5.82ミリモル)の混合物を、30バールのCO雰囲気下で加圧した。混合物を100℃で16時間撹拌し、且つ加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCMとH2Oに分配し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 99/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物(400mg,0.85ミリモル)をTHF(2ml)中に溶解し、THF(14ml)中のLiAlH4(32mg)の懸濁液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。続いてH2O(1ml)及び1N NaOH水溶液(3ml)を加えた。得られる混合物をDCMで抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 99/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPE中に懸濁させ、真空中で乾燥した。収穫:46mgの化合物101(12%)。
中の化合物57(1570mg,2.91ミリモル)、二酢酸パラジウム(II)(13mg,0.058ミリモル)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(48mg,0.116ミリモル)、KOAc(570mg,5.82ミリモル)の混合物を、30バールのCO雰囲気下で加圧した。混合物を100℃で16時間撹拌し、且つ加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をDCMとH2Oに分配し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 99/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物(400mg,0.85ミリモル)をTHF(2ml)中に溶解し、THF(14ml)中のLiAlH4(32mg)の懸濁液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。続いてH2O(1ml)及び1N NaOH水溶液(3ml)を加えた。得られる混合物をDCMで抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 99/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPE中に懸濁させ、真空中で乾燥した。収穫:46mgの化合物101(12%)。
実施例B2
化合物3の製造
化合物3の製造
2−メチル−2−プロパノール,ナトリウム塩(384.42mg,4ミリモル)、BINAP(46.7mg,0.075ミリモル)、二酢酸パラジウム(II)(11.33mg,0.05ミリモル)及び中間体2(359.56mg,1.5ミリモル)を、N2雰囲気下に、トルエン(10ml;あらかじめ脱酸素された)中の中間体4(305.15mg,1ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を100℃において終夜加熱した。続いてH2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から96/4)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をEt2O中に溶解し、次いでEt2O中の1N HClを加えた。沈殿(HCl塩)を濾過し、乾燥した。収穫:0.145gの化合物3(27.0%;2HCl.2H2O)。
実施例B3
化合物4の製造
化合物4の製造
N2雰囲気下に、中間体2(0.106g,0.44ミリモル)、二酢酸パラジウム(II)(0.004g,0.017ミリモル)、2−メチル−2−プロパノール,ナトリウム塩(0.131g,1.37ミリモル)及びBINAP(0.016g,0.026ミリモル)を、トルエン(5ml)中の中間体7(0.096g,0.34ミリモル)の溶液に加えた。懸濁液を介してN2ガスを泡だて、懸濁液を100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いでEtOAcで希釈し、H2O及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/1から20/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPEから再結晶した。生成物を室温において真空中で乾燥した。収穫:0.079gの化合物4(57%)。
実施例B4
化合物5の製造
化合物5の製造
2−メチル−2−プロパノール,ナトリウム塩(256mg,2.66ミリモル)、BINAP(31.1mg,0.05ミリモル)、二酢酸パラジウム(II)(7.54mg,0.033ミリモル)及び中間体2a(203mg,1ミリモル)を、N2雰囲気下に、トルエン(8ml;あらかじめ脱酸素された)中の中間体8(191.21mg,0.67ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を100℃において終夜加熱した。次いでH2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から96/4)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPE/CH3CNから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収穫:0.195gの化合物5(71.5%)。
実施例B5
化合物6の製造
化合物6の製造
2−メチル−2−プロパノール,ナトリウム塩(276mg,2.78ミリモル)、BINAP(45mg,0.07ミリモル)、二酢酸パラジウム(II)(10mg,0.046ミリモル)及び中間体11(189mg,0.93ミリモル)を、トルエン(5ml;あらかじめ脱ガスされ且つN2下に置かれた)中の中間体12(270mg,0.93ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を脱ガスし、N2雰囲気下に置いた。反応混合物を100℃において終夜撹拌した。H2O(十分な量)を加え、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 99/1)により精製した。生成物画分を集め、蒸発させた。残留物をDIPE(十分な量)及び1滴のCH3CN中に懸濁させた。生成物を濾過し、50℃において真空中で乾燥した。収穫:73mgの化合物6。
実施例B6
化合物7の製造
化合物7の製造
中間体14(190mg,1ミリモル)、Pd2(dba)3(92mg,0.1ミリモル)、X−Phos(105mg,0.22ミリモル)及びCs2CO3(978mg,3ミリモル)を、N2雰囲気下に2−メチル−2−プロパノール(5ml)中の中間体15(317mg,1ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を110℃で20時間加熱した。H2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2)により精製した。第1の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:0.038gの化合物7(8.9%)。第2の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、250mgの粗化合物7を与えた。この粗画分を、RP調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]によりさらに精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:181mgの化合物7(42.4%)。
実施例B7
化合物63の製造
化合物63の製造
中間体30(220mg,0.466ミリモル)を、酢酸(3ml)中のNH4(OAc)(0.179g,2.32ミリモル)の混合物に加えた。反応混合物を還流において1時間加熱した。1N NaOH水溶液を用いて反応混合物をpH7に中和し、次いでEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から96/4)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をRP調製的HPLC[RP Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(8μm,250g,内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]によりさらに精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:88mgの化合物63(41.7%)。
実施例B8
a)化合物107の製造
a)化合物107の製造
MeOH中の7N NH3溶液(100ml)中の化合物105(化合物7,実施例B6に類似して製造された)(432mg,0.99ミリモル)、ラネイニッケル(200mg)の混合物を、H2(大気圧)下に14℃で撹拌した。H2(2当量)の吸収後、触媒を珪藻土上で濾過し、MeOHで洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物をDCMとH2Oに分配し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から90/0)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させた。収穫:350mgの化合物107(80%)。
b)化合物111の製造
b)化合物111の製造
氷−冷されたDCM(1ml)中の化合物107(20mg,0.046ミリモル)及びEt3N(13μl,0.091ミリモル)の混合物に、n−プロピオニルクロリド(
3.8μl,0.043ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMとH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から93/7)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:10mgの化合物111(44%)。
c)化合物114の製造
3.8μl,0.043ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMとH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から93/7)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:10mgの化合物111(44%)。
c)化合物114の製造
DMF(1ml)中の[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−酢酸(40μl,0.26ミリモル)及びDIPEA(57μl,0.32ミリモル)の溶液に、HBTU(107mg,0.28ミリモル)を加えた。室温で10分間撹拌した後、化合物107(95mg,0.22ミリモル)を混合物に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM中に溶解した。有機層をH2O及び飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から98/2)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られる油をCH3CN中に溶解し、2−プロパノール中の6N HCl溶液の添加により、HCl塩に転換した。沈殿を濾過し、真空中で乾燥した。収穫:36mgの化合物114(23%;.3H2O.1.7HCl)。
実施例B9
化合物117の製造
化合物117の製造
THF中のCH3CH2MgBrの1M溶液(0.49ml,0.49ミリモル)を、氷−冷されたTHF(1ml)中の中間体43(50mg,0.12ミリモル)の溶液に、N2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、次いで0℃に再度冷却し、追加のCH3CH2MgBr(0.25ml,0.25ミリモル)を加えた。溶液を室温に温め、2時間撹拌し、0℃に再び冷却し、再度CH3CH2MgBr(0.25ml,0.25ミリモル)を加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。H2Oを加え、1N HCl水溶液を用いて溶液をpH3まで酸性化した。溶液を45分間撹拌し、NaHCO3を用いて塩基性とした。揮発性物質を蒸発させた。生成物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をRP調製的HPLC[RP Vydac Denali C18(10μm,250g,
内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。得られる油をCH3CN中に溶解し、2−プロパノール中の6N HCl溶液を加えた。沈殿を濾過し、真空中で乾燥した。収穫:15mgの化合物117(32%;.H2O.3HCl)。
内径5cm);移動相:(H2O中の0.25%NH4HCO3溶液)/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。得られる油をCH3CN中に溶解し、2−プロパノール中の6N HCl溶液を加えた。沈殿を濾過し、真空中で乾燥した。収穫:15mgの化合物117(32%;.H2O.3HCl)。
実施例B10
化合物127の製造
化合物127の製造
THF(40ml)中の中間体63(350mg,0.74ミリモル)及びラネイニッケル(50mg)の混合物を、H2(大気圧)下に室温で撹拌した。H2(1当量)の吸収の後、珪藻土上で触媒を濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMとH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 99/1から)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。DIPE及び1滴のCH3CNを用いて残留物を磨砕した。次いで生成物を真空中で乾燥した。収穫:26mgの化合物127(7%)。
実施例B11
a)化合物181の製造
a)化合物181の製造
中間体11(408mg,2ミリモル)、Pd2(dba)3(184mg,0.2ミリモル)、X−Phos(0.21g,0.0.44ミリモル)及びCs2CO3(1.95g,6ミリモル)を、N2雰囲気下に、2−メチル−2−プロパノール(10ml)中の8−ヨード−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチル(0.768g,2ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で2時間加熱した。次いでH2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から97/3)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた:収穫:0.509gの化合物181(55%)。
b)化合物152の製造
b)化合物152の製造
THF(3.3ml)中の化合物181(0.509g,1.1ミリモル)の溶液を、THF(10ml)中のLiAlH4(84mg,2.2ミリモル)の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を3N NaOH水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 50/1から10/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:377mgの化合物152(82%)。
c)化合物147の製造
c)化合物147の製造
0℃において、THF(40ml)中のPPh3(0.167g,0.64ミリモル)の溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.12ml,0.62ミリモル)を加えた。混合物を30分間撹拌した。続いて化合物152(0.172g,0.41ミリモル)及び4−フルオロフェノール(46mg,0.41ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCMと1N NaOH水溶液に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をRP調製的HPLC[RP Luna C18,移動相:(25mM NH4HCO3水溶液)/(1/1 CH3CN/MeOH)の47/53から18/82までの勾配)]により精製した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫:46mgの化合物147(22%)。
実施例B12
a)化合物154の製造
a)化合物154の製造
N2雰囲気下に、2−メチル−2−プロパノール(5ml)中の中間体45(50mg,0.15ミリモル)の溶液に、中間体11(38mg,0.15ミリモル)、Pd2(
dba)3(14mg,0.015ミリモル)、X−Phos(14mg,0.015ミリモル)及びCs2CO3(145mg,0.44ミリモル)を加えた。反応混合物を100℃で18時間加熱した。次いでH2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:Et2O/ヘプタン 1/1から2/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:0.034gの化合物154(54%)。b)化合物153の製造
dba)3(14mg,0.015ミリモル)、X−Phos(14mg,0.015ミリモル)及びCs2CO3(145mg,0.44ミリモル)を加えた。反応混合物を100℃で18時間加熱した。次いでH2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:Et2O/ヘプタン 1/1から2/1)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:0.034gの化合物154(54%)。b)化合物153の製造
N2雰囲気下に、THF(40ml)をPd/C(10%,30mg)に加えた。続いて、DIPE中の0.4%チオフェン溶液(1ml)及び化合物154(30mg,0.072ミリモル)を加えた。反応混合物をH2雰囲気下に25℃において、1当量のH2が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:Et2O/ヘプタン 1/1から1/0)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:0.027gの化合物153(88%)。
実施例B13
化合物159の製造
化合物159の製造
N2雰囲気下に、THFとMeOHの1/1混合物(100ml)をPd/C(10%,500mg)に加えた。続いて、DIPE中の0.4%チオフェン溶液(1ml)、化合物157(実施例B6に従って製造された,141mg,0.3ミリモル)及びKOAc(36mg,0.36ミリモル)を加え、反応混合物をH2雰囲気下に25℃において、1当量のH2が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。収穫:0.103gの化合物159(79%)。
実施例B14
a)化合物174の製造
a)化合物174の製造
中間体34(1.22g,6ミリモル)、Pd2(dba)3(640mg,0.0.7ミリモル)、X−phos(670mg,1.4ミリモル)及びCs2CO3(6.87g,21ミリモル)を、N2雰囲気下に、2−メチル−2−プロパノール(50ml)中の中間体55(2.74g,6ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。次いでH2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から97/3)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:1.2gの化合物174(34%)。
b)化合物171の製造
b)化合物171の製造
2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(132mg,0.79ミリモル)及びPd(PPh3)4(38mg,0.033ミリモル)を、ジオキサン(10ml)及び飽和NaHCO3水溶液(5ml)中の化合物174(306mg,0.66ミリモル)の混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下に160℃において10分間加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土上で、溶離剤としてEtOAcを用いて濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から97/3)により精製した。収穫:0.25gの化合物171(81%)。
c)化合物163の製造
c)化合物163の製造
N2雰囲気下に、化合物171(120mg,0.25ミリモル)をMeOH(40m
l)及びPt/C(5%,50mg)の混合物に加えた。反応混合物をN2雰囲気下に25℃において、1当量のH2が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から95/5)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:0.055gの化合物163(46%)。
l)及びPt/C(5%,50mg)の混合物に加えた。反応混合物をN2雰囲気下に25℃において、1当量のH2が吸収されるまで撹拌した。珪藻土上で混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から95/5)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:0.055gの化合物163(46%)。
実施例B15
a)化合物177の製造
a)化合物177の製造
CH3CN(5ml)中の中間体11(318mg,1.56ミリモル)、中間体54(400mg,1.04ミリモル)及びDIPEA(269mg,2.08ミリモル)の溶液を、マイクロ波条件下に、最初に160℃において3時間及び次いで170℃において2時間加熱した。反応混合物を冷却し、得られる沈殿を濾過し、CH3CN及びDIPEで洗浄し、乾燥した。沈殿をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から97/3)によりさらに精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:0.044gの化合物177(8%)。
b)化合物176の製造
b)化合物176の製造
N2雰囲気下に、MeOH(40ml)をPd/C(10%,50mg)に加えた。続いて、DIPE中の0.4%チオフェン溶液(1ml)を加え、混合物をH2雰囲気下に25℃において30分間撹拌した。化合物177(100mg,0.2ミリモル)及びKOAc(39mg,0.39ミリモル)を加え、反応混合物をH2雰囲気下に25℃において、1当量のH2を吸収するまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH
100/0から95/5)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。DIPEを用いて残留物を磨砕し、真空中で乾燥した。収穫:0.065gの化合物176(77%)。
100/0から95/5)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。DIPEを用いて残留物を磨砕し、真空中で乾燥した。収穫:0.065gの化合物176(77%)。
実施例B16
化合物145の製造
化合物145の製造
N2雰囲気下に、中間体62(160mg,0.78ミリモル)、Pd2(dba)3(71mg,0.078ミリモル)、X−phos(74mg,0.156ミリモル)及びCs2CO3(762mg,2.34ミリモル)を、2−メチル−2−プロパノール(20ml)中の8−ブロモ−2−(2−クロロ−フェニル)−3−メチル−イミダゾ[1,2a]ピリジン(実施例A9に記載した合成案に従って製造された;301mg,0.94ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷まし、H2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から95/5)により精製した。生成物画分を集め、真空中で濃縮した。DIPEを用いて残留物を磨砕した。固体を集め、真空中で乾燥した。収穫:0.210gの化合物145(60%)。
実施例B17
a)化合物182の製造
a)化合物182の製造
N2雰囲気下に、中間体34(195mg,0.96ミリモル)、Pd2(dba)3(88mg,0.096ミリモル)、X−phos(100mg,0.211ミリモル)及びCs2CO3(935mg,2.87ミリモル)を、2−メチル−2−プロパノール(23ml)中の中間体65(300mg,0.96ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を110℃で終夜加熱した。H2Oを加え、混合物ををDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH(NH3) 100/0から97/3)により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた:収穫:0.020gの化合物182(5%)。
b)化合物179の製造
b)化合物179の製造
N2雰囲気下に、MeOH(30ml)をPd/C10%(20mg)に加えた。続いてDIPE中の0.4%チオフェン溶液(0.1ml)及び化合物182(20mg,0.046ミリモル)を加えた。反応混合物をH2雰囲気下に25℃において、1当量のH2を吸収するまで撹拌した。珪藻土上で触媒を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 100/0から97/3)により精製した。生成物画分を集め、真空中で濃縮した。DIPEを用いて残留物を磨砕した。固体を集め、真空中で乾燥した。収穫:5mgの化合物179(27%)。
表1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10中の化合物1〜71、73〜84、86〜91、94、98及び100〜182は、上記の実施例の1つに類似して製造された化合物を挙げている。塩の形態が示されていない場合、化合物は遊離の塩基として得られた。表2、5及び6中の化合物72、85、92、93、95、96、97及び99は、上記の実施例の1つに類似して製造され得る化合物を挙げている。「Pr.」は、化合物がその案に従って合成されたか、又は合成され得る実施例番号を指す。「Co.No.」は化合物番号を意味する。星印‘*’で示される実施例番号は、実施例の節において詳細に記載された。
実験部分
LCMS
一般的方法A
LC測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレー検出器(DAD)及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒内に100から1000まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は3.5kVであり、源温度は140℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
LCMS
一般的方法A
LC測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレー検出器(DAD)及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒内に100から1000まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は3.5kVであり、源温度は140℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
一般的方法B
HPLC測定は、脱ガス器を有するバイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、UV検出器及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行われた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。毛管針電圧は3kVであり、四重極温度は100℃に保たれ、脱溶媒和温度は300℃であった。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Agilent Chemstationデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
HPLC測定は、脱ガス器を有するバイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、UV検出器及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行われた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。毛管針電圧は3kVであり、四重極温度は100℃に保たれ、脱溶媒和温度は300℃であった。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Agilent Chemstationデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
一般的方法C
HPLC測定は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(他に指示しなければ40℃に設定)、ダイオード−アレー検出器(DAD)及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。0.1秒の滞留時間を用いて1秒内に100から1000まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は3kVであり、源温度は140℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
HPLC測定は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(他に指示しなければ40℃に設定)、ダイオード−アレー検出器(DAD)及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。0.1秒の滞留時間を用いて1秒内に100から1000まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は3kVであり、源温度は140℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
一般的方法D
HPLC測定は、脱ガス器を有するポンプ(クウォーターナリー又はバイナリー)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオード−アレー検出器(DAD)及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAgilent TechnologiesからのHP 1100を用いて行われた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。源温度は140℃に保たれた。MassLynx−Openlynxソフトウェアを用いてデータ取得を行なった。
HPLC測定は、脱ガス器を有するポンプ(クウォーターナリー又はバイナリー)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオード−アレー検出器(DAD)及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAgilent TechnologiesからのHP 1100を用いて行われた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。源温度は140℃に保たれた。MassLynx−Openlynxソフトウェアを用いてデータ取得を行なった。
LCMS方法1
一般的方法Aに加え:架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH) C18カラム(1.7μm,2.1x50mm;Waters Acquity)上で、0.8ml/分の流量を用い、逆相UPLC(超性能液体クロマトグラフィー(Ultra Performance Liquid Chromatography))を行なった。2種の移動相(H2O中の25mM酢酸アンモニウム(NH4OAc)/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を用い、1.3分内に95%A及び5%Bから5%A及び95%Bにし、0.3分間保持する勾配条件を実施した。0.5μlの注入容積を用いた
。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Aに加え:架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH) C18カラム(1.7μm,2.1x50mm;Waters Acquity)上で、0.8ml/分の流量を用い、逆相UPLC(超性能液体クロマトグラフィー(Ultra Performance Liquid Chromatography))を行なった。2種の移動相(H2O中の25mM酢酸アンモニウム(NH4OAc)/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を用い、1.3分内に95%A及び5%Bから5%A及び95%Bにし、0.3分間保持する勾配条件を実施した。0.5μlの注入容積を用いた
。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
LCMS方法2
一般的方法Aに加え:BEH C18カラム(1.7μm,2.1x50mm;Waters Acquity)上で、0.8ml/分の流量を用い、逆相(RP)UPLCを行なった。2種の移動相(移動相A:H2O中の0.1%ギ酸/MeOH 95/5;移動相B:MeOH)を用い、1.3分内に95%A及び5%Bから5%A及び95%Bにし、0.2分間保持する勾配条件を実施した。0.5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Aに加え:BEH C18カラム(1.7μm,2.1x50mm;Waters Acquity)上で、0.8ml/分の流量を用い、逆相(RP)UPLCを行なった。2種の移動相(移動相A:H2O中の0.1%ギ酸/MeOH 95/5;移動相B:MeOH)を用い、1.3分内に95%A及び5%Bから5%A及び95%Bにし、0.2分間保持する勾配条件を実施した。0.5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
LCMS方法3
一般的方法Bに加え:YMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で、2.6ml/分の流量を用いてRP HPLCを行った。95%水及び5%CH3CNから4.80分内に95%CH3CNとし、1.20分間保持する勾配操作(gradient run)を用いた。100から1400まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。注入容積は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Bに加え:YMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で、2.6ml/分の流量を用いてRP HPLCを行った。95%水及び5%CH3CNから4.80分内に95%CH3CNとし、1.20分間保持する勾配操作(gradient run)を用いた。100から1400まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。注入容積は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
LCMS方法4
一般的方法Cに加え:カラムヒーターを60℃に設定した。RP HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。3種の移動相(移動相A:95% 25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を用い、6.5分内に100%Aから50%B及び50%Cにし、0.5分内に100%Bにし、これらの条件を1分間保持し、100%Aを用いて1.5分間再平衡化する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Cに加え:カラムヒーターを60℃に設定した。RP HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。3種の移動相(移動相A:95% 25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を用い、6.5分内に100%Aから50%B及び50%Cにし、0.5分内に100%Bにし、これらの条件を1分間保持し、100%Aを用いて1.5分間再平衡化する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
LCMS方法5
一般的方法Cに加え:カラムヒーターを45℃に設定した。RP HPLCをAtlantis C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。2種の移動相(移動相A:70% MeOH+30% H2O;移動相B:H2O中の0.1%ギ酸/MeOH 95/5)を用い、9分内に100%Bから5%B+95%Aにし、これらの条件を3分間保持する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Cに加え:カラムヒーターを45℃に設定した。RP HPLCをAtlantis C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。2種の移動相(移動相A:70% MeOH+30% H2O;移動相B:H2O中の0.1%ギ酸/MeOH 95/5)を用い、9分内に100%Bから5%B+95%Aにし、これらの条件を3分間保持する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
LCMS方法6
一般的方法Cに加え:RP HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。3種の移動相(移動相A:95% 25mM NH4OAc+5% CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を用い、6.5分内に100%Aから1%A、49%B及び50%Cにし、1分内に1%A及び99%Bにし、これらの条件を1分間保持し、100%Aを用いて1.5分間再平衡化する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Cに加え:RP HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。3種の移動相(移動相A:95% 25mM NH4OAc+5% CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を用い、6.5分内に100%Aから1%A、49%B及び50%Cにし、1分内に1%A及び99%Bにし、これらの条件を1分間保持し、100%Aを用いて1.5分間再平衡化する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
LCMS方法7
一般的方法Dに加え:AgilentからのXDB−C18カートリッジ(1.8μm
,2.1x30mm)上で、60℃において1ml/分の流量を用いて、RP HPLCを行った。用いられる勾配条件は:90%A(0.5g/リットルのNH4OAc溶液),5%B(CH3CN),5%C(MeOH)から6.5分内に50%B及び50%Cとし、7分において100%Bとし、7.5分において9.0分まで初期条件に平衡化である。注入容積は2μlである。0.1秒の滞留時間を用いて0.5秒内に100から750まで走査することにより、正のイオン化モードにおいてのみ、高分解能質量スペクトル(トップオブフライト,TOF)を取得した。毛管針電圧は2.5kVであり、コーン電圧は20Vであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーション(lock mass calibration)のために用いた標準物質であった。
一般的方法Dに加え:AgilentからのXDB−C18カートリッジ(1.8μm
,2.1x30mm)上で、60℃において1ml/分の流量を用いて、RP HPLCを行った。用いられる勾配条件は:90%A(0.5g/リットルのNH4OAc溶液),5%B(CH3CN),5%C(MeOH)から6.5分内に50%B及び50%Cとし、7分において100%Bとし、7.5分において9.0分まで初期条件に平衡化である。注入容積は2μlである。0.1秒の滞留時間を用いて0.5秒内に100から750まで走査することにより、正のイオン化モードにおいてのみ、高分解能質量スペクトル(トップオブフライト,TOF)を取得した。毛管針電圧は2.5kVであり、コーン電圧は20Vであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーション(lock mass calibration)のために用いた標準物質であった。
LCMS方法8
一般的方法Aに加え:BEH C18カラム(1.7μm,2.1x50mm;Waters Acquity)上で、0.8ml/分の流量を用い、RP UPLCを行なった。2種の移動相(H2O中の25mM NH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を用い、1.3分内に95%A及び5%Bから5%A及び95%Bにし、0.3分間保持する勾配条件を実施した。0.5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に30Vであり、負のイオン化モードの場合に30Vであった。
一般的方法Aに加え:BEH C18カラム(1.7μm,2.1x50mm;Waters Acquity)上で、0.8ml/分の流量を用い、RP UPLCを行なった。2種の移動相(H2O中の25mM NH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を用い、1.3分内に95%A及び5%Bから5%A及び95%Bにし、0.3分間保持する勾配条件を実施した。0.5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に30Vであり、負のイオン化モードの場合に30Vであった。
融点
複数の化合物に関し(「DSC」で示す)、DSC823e(Mettler−Toledo)を用いて融点(m.p.)を決定した。30℃/分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は400℃であった。値はピーク値である。
複数の化合物に関し(「DSC」で示す)、DSC823e(Mettler−Toledo)を用いて融点(m.p.)を決定した。30℃/分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は400℃であった。値はピーク値である。
複数の化合物に関し(「M」で示す)、開放毛管中でMettler FP62装置上において融点を決定した。3又は10℃/分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は300℃であった。デジタルディスプレーから融点を読み取った。
分析測定の結果を表11に示す。
NMR
複数の化合物に関し、一般的なパルス配列(pulse sequences)を有するBruker DPX−360、Bruker DPX−400、Bruker Avance 500分光計又はBruker Avance 600分光計上で、それぞれ360、400、500及び600MHzで運転し、クロロホルム−d(ジュウテリウム化クロロホルム,CDCl3)又はDMSO−d6(ジュウテリウム化DMSO,ジメチル−d6スルホキシド)を溶媒として用いて、1H NMRスペクトルを記録した。内部標準として用いられるテトラメチルシラン(TMS)に対する百万当たりの部(ppm)において化学シフト(δ)を記録する。
複数の化合物に関し、一般的なパルス配列(pulse sequences)を有するBruker DPX−360、Bruker DPX−400、Bruker Avance 500分光計又はBruker Avance 600分光計上で、それぞれ360、400、500及び600MHzで運転し、クロロホルム−d(ジュウテリウム化クロロホルム,CDCl3)又はDMSO−d6(ジュウテリウム化DMSO,ジメチル−d6スルホキシド)を溶媒として用いて、1H NMRスペクトルを記録した。内部標準として用いられるテトラメチルシラン(TMS)に対する百万当たりの部(ppm)において化学シフト(δ)を記録する。
化合物 1:1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm2.31(s,3H),3.85(s,3H),6.71(t,J=7.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),6.95(d,J=2.3Hz,1H),7.00(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.15(t,J=8.6Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),7.70(d,J=6.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.94(dd,J=8.5,5.5Hz,2H).
化合物 2:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H),3.81(s,3H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),7.05−7.09(m,2H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=2.2Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.39(t,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=1.3Hz,1H),7.92(d,J=6.6Hz,1H),8.18(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),8.66(s,1H).
化合物 3:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.35(s,3H),3.83(s,3H),4.24(s,2H),7.02(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.17(d,J=2.2Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),8.09(s,1H),8.41(d,J=6.5Hz,1H),9.32(d,J=1.6Hz,1H),9.66(br.s.,1H),15.14(br.s.,1H).
化合物 5:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),2.65(s,3H),3.80(s,3H),6.87(t,J=7.1Hz,1H),7.00−7.08(m,3H),7.23−7.28(m,2H),7.36(t,J=7.3Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.83−7.91(m,3H),8.46(s,1H).化合物 7:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.65(s,3H),3.90(s,3H),3.91(s,3H),6.81(t,J=7.1Hz,1H),6.93(ddd,J=7.9,2.7,1.3Hz,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),7.08(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.36(dt,J=7.5,1.4Hz,1H),7.38−7.43(m,2H),7.50(s,1H),7.52(d,J=6.7Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),8.08(s,1H),8.65(s,1H).
化合物 8:1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),3.85(s,3H),6.77(t,J=7.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.94(d,J=2.3Hz,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.20−7.26(m,3H),7.33(s,1H),7.56(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.59(s,1H),7.65(s,1H),7.81(d,J=6.8Hz,1H).
化合物 10:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.25(t,J=7.5Hz,3H),1.72−1.84(m,J=7.5,7.5,7.5,7.5,7.5Hz,2H),2.30(s,3H),2.69−2.76(m,J=8.1,7.3Hz,2H),2.90(q,J=7.5Hz,2H),3.83(s,3H),6.70(t,J=7.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.89−6.93(m,2H),6.96(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.48(d,J=6.7Hz,1H),7.64(s,1H).
化合物 11:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.30−1.42(m,J=7.4,7.4,7.4,7.4,7.4Hz,2H),1.52−1.63(m,J=7.4,7.4,7.4,7.4,7.4Hz,2H),1.63−1.72(m,J=7.5,7.5,7.5,7.5Hz,2H),2.15(s,3H),2.68(t,J=7.6Hz,2H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),3.78(s,3H),6.75(t,J=7.1Hz,1H),6.95(d,J=7.4Hz,1H),6.99−7.05(m,2H),7.21−7.26(m,2H),7.66(s,1H),7.81(d,J=6.7Hz,1H),8.33(s,1H).
化合物 15:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.14(s,3H),2.38(s,3H),3.77(s,3H),6.90(t,J=7.1Hz,1H),7.03−7.08(m,3H),7.22−7.27(m,2H),7.41−7.50(m,2H),7.54−7.63(m,2H),7.66(s,1H),7.86(d,J=6.7Hz,1H),8.53(s,1H).
化合物 18:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.27(s,3H
),2.46(d,J=2.3Hz,3H),3.79(s,3H),6.77(t,J=7.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.89(d,J=2.3Hz,1H),6.92−6.97(m,2H),7.13−7.20(m,2H),7.25(t,J=7.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.32−7.39(m,1H),7.48(d,J=6.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.69(td,J=7.5,1.9Hz,1H).
化合物 21 :1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.11(s,3H),3.77(s,3H),6.82(t,J=7.1Hz,1H),6.86(d,J=1.3Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.06(d,J=1.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=2.3Hz,1H),7.30(t,J=8.8Hz,2H),8.03−8.10(m,3H),8.40(s,1H),8.52(s,1H).
化合物 22:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),3.86(s,3H),6.88(t,J=7.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.94(d,J=2.3Hz,1H),6.98−7.03(m,2H),7.20(t,J=8.7Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.66(d,J=1.3Hz,1H),7.75(dd,J=6.8,1.0Hz,1H),8.12(dd,J=8.8,5.4Hz,2H).
化合物 23:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.28(t,J=7.4Hz,3H),2.15(s,3H),3.10(q,J=7.4Hz,2H),3.80(s,3H),6.86(t,J=7.1Hz,1H),7.02−7.07(m,3H),7.24−7.28(m,2H),7.34(t,J=8.8Hz,2H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.94(d,J=6.8Hz,1H),8.47(s,1H).
化合物 24:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.64−1.75(m,J=7.5,7.5,7.5,7.5,7.5Hz,2H),2.36(s,3H),3.11(t,J=7.8Hz,2H),3.86(s,3H),7.12(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.24(t,J=6.7Hz,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),7.45(t,J=8.7Hz,2H),7.49−7.57(m,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.91(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),8.32(d,J=6.7Hz,1H),9.33(d,J=1.6Hz,1H),9.64(br.s.,1H),15.12(br.s.,1H).
化合物 26:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),2.44(d,J=2.1Hz,3H),3.79(s,3H),6.90(t,J=7.1Hz,1H),7.02−7.09(m,3H),7.22−7.28(m,3H),7.41(td,J=10.0,2.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.74(td,J=8.6,6.7Hz,1H),7.87(d,J=6.8Hz,1H),8.53(s,1H).
化合物 27:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),2.38(s,3H),3.78(s,3H),6.91(t,J=7.1Hz,1H),7.01−7.10(m,3H),7.21−7.30(m,4H),7.57(tt,J=8.4,6.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.88(d,J=6.8Hz,1H),8.52(s,1H).
化合物 29:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H),2.39(s,3H),3.84(s,3H),7.06(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.22(d,J=2.2Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.69−7.75(m,2H),7.83−7.95(m,2H),8.02(d,J=7
.6Hz,1H),8.35(d,J=6.6Hz,1H),9.34(d,J=1.6Hz,1H),9.79(br.s.,1H),15.15(br.s.,1H).
化合物 31 :1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),3.81(s,3H),6.84(t,J=7.1Hz,1H),7.03−7.08(m,3H),7.22−7.28(m,2H),7.68(d,J=0.5Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),8.08(d,J=6.6Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,2H),8.52(s,1H),8.60(s,1H).
化合物 32:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),3.81(s,3H),3.99(s,3H),6.77(t,J=7.1Hz,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),7.04−7.11(m,3H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.23−7.29(m,2H),7.29−7.36(m,1H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),8.11(d,J=6.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),8.46(dd,J=7.7,1.8Hz,1H).
化合物 34:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),2.65(s,3H),3.84(s,3H),3.90(s,3H),6.79(t,J=7.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.91−6.97(m,3H),6.99(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.35−7.42(m,4H),7.50(d,J=6.7Hz,1H),7.64(d,J=1.3Hz,1H).
化合物 35:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.65(s,3H),3.84(s,3H),3.90(s,3H),6.79(t,J=7.1Hz,1H),6.93(ddd,J=7.8,2.7,1.4Hz,1H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),6.96(d,J=2.1Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.16−7.18(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.35−7.43(m,4H),7.51(d,J=6.7Hz,1H),7.75(s,1H).
化合物 37:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),3.97(s,3H),6.65−6.71(m,2H),6.75(t,J=7.1Hz,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),7.03−7.08(m,2H),7.22−7.28(m,2H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),8.09(d,J=6.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),8.39(s,1H).
化合物 39:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.12(t,J=7.0Hz,6H),2.15(s,3H),3.38(q,J=7.3Hz,4H),3.80(s,3H),6.68−6.77(m,3H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),7.01−7.06(m,2H),7.22−7.28(m,2H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),8.01(d,J=6.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.38(s,1H).化合物 45:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.24(s,3H)3.78(s,3H)6.84(t,J=6.86Hz,1H)7.08(dd,J=8.88,2.02Hz,1H)7.11(d,J=7.27Hz,1H)7.25(d,J=2.02Hz,1H)7.27(d,J=8.88Hz,1H)7.29(t,J=8.88Hz,2H)7.95(s,1H)8.06(dd,J=8.88,5.25Hz,2H)8.10(dd,J=6.46,0.81Hz,1H)8.40(s,1H)8.58(s,1H).
化合物 46:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H)2.66(s,3H)3.88(s,3H)6.75−6.84(m,2H)6.93
(ddd,J=7.96,2.65,1.10Hz,1H)7.32−7.38(m,3H)7.40(t,J=7.87Hz,1H)7.52−7.61(m,2H)8.46(s,1H)8.68(s,2H).
化合物 57:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)3.80(s,3H)6.99(t,J=7.32Hz,1H)7.03−7.08(m,2H)7.15(d,J=7.32Hz,1H)7.25(d,J=2.20Hz,1H)7.28(d,J=8.42Hz,1H)7.38(t,J=8.78Hz,2H)7.68(s,1H)7.95(d,J=6.95Hz,1H)8.13(dd,J=8.60,5.67Hz,2H)8.62(s,1H).
化合物 58:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H)3.87(s,3H)6.91(s,1H)6.93−7.03(m,3H)7.13(d,J=7.68Hz,1H)7.21(t,J=8.60Hz,2H)7.26(d,J=8.42Hz,1H)7.34(s,1H)7.67(d,J=0.73Hz,1H)7.88(d,J=6.59Hz,1H)8.20(dd,J=8.60,5.31Hz,2H).
化合物 63:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.19(t,J=7.50Hz,3H)2.53−2.57(m,2H)2.65(s,3H)3.80(s,3H)3.83(s,3H)6.87(t,J=7.14Hz,1H)6.90−6.98(m,1H)7.02−7.08(m,3H)7.25(d,J=2.20Hz,1H)7.28(d,J=8.42Hz,1H)7.37−7.46(m,3H)7.69(s,1H)7.89(d,J=6.59Hz,1H)8.47(s,1H).化合物 64:1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.32(s,3H)2.68(s,3H)3.93(s,3H)6.87−6.96(m,1H)6.97−7.01(m,2H)7.05−7.12(m,1H)7.35(d,J=8.80Hz,2H)7.36−7.39(m,1H)7.42(t,J=7.78Hz,1H)7.45−7.49(m,3H)7.54(d,J=6.75Hz,1H)7.75(s,1H).
化合物 65:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.19(s,3H)2.66(s,3H)3.91(s,3H)6.80(t,J=7.14Hz,1H)6.91(s,1H)6.91−6.96(m,1H)6.99(d,J=7.32Hz,1H)7.23−7.29(m,1H)7.33−7.45(m,6H)7.52(d,J=6.59Hz,1H)7.57(s,1H).
化合物 66:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H)2.66(s,3H)3.91(s,3H)6.81(t,J=7.14Hz,1H)6.91−6.96(m,2H)6.99(d,J=7.32Hz,1H)7.12(dd,J=8.96,2.56Hz,1H)7.28−7.46(m,6H)7.54(d,J=6.59Hz,1H)7.68(s,1H).
化合物 67:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.65(s,3H)3.77−3.88(m,6H)6.88(t,J=7.14Hz,1H)6.93−7.00(m,1H)7.02−7.13(m,2H)7.27(d,J=2.20Hz,1H)7.39−7.43(m,3H)7.47(d,J=8.78Hz,1H)7.91(d,J=6.59Hz,1H)8.55(s,1H)8.67(s,1H).
化合物 70:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.56(s,3H)3.84(s,3H)6.82(t,J=7.14Hz,1H)7.06(d,J=7.32Hz,1H)7.10(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.21−7.35(m,4H)7.48(d,J=8.78Hz,1H)8.02(d,J=7.68Hz,1H)8.11(d,J=6.59Hz,1H)8.21(s,1H)8.54(s,1H)8.67(s,1H).
化合物 71 :1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s
,3H)2.55(s,3H)6.80(dd,J=7.32,6.59Hz,1H)6.95(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.20−7.35(m,3H)7.51(m,J=8.78Hz,2H)7.73(m,J=9.15Hz,2H)7.97−8.04(m,1H)8.09(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.19(s,1H)8.49(s,1H)9.04(s,1H).
化合物 73:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H)2.66(s,3H)6.83(dd,J=7.32,6.95Hz,1H)6.96(d,J=7.68Hz,1H)7.52(m,2H)7.56(d,J=8.42Hz,1H)7.61(dd,J=8.05,1.83Hz,1H)7.74(m,2H)8.10(dd,J=6.59,1.10Hz,1H)8.36(s,1H)8.44(d,J=1.46Hz,1H)8.59(s,1H)9.05(s,1H).
化合物 74:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H)2.65(s,3H)6.88(t,J=7.14Hz,1H)7.11(d,J=7.32Hz,1H)7.33(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.40(dd,J=13.17,2.20Hz,1H)7.51−7.67(m,3H)8.19(d,J=6.59Hz,1H)8.39(s,1H)8.42(s,1H)8.76(d,J=1.83Hz,1H)8.90(s,1H).
化合物 75:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.47(s,3H)2.66(s,3H)6.85(t,J=7.14Hz,1H)7.05(d,J=7.32Hz,1H)7.44−7.65(m,6H)8.00(s,1H)8.14(d,J=6.59Hz,1H)8.38(s,1H)8.44(d,J=1.46Hz,1H)8.70(s,1H).
化合物 76:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 0.94(t,J=7.32Hz,3H)1.38(sxt,J=7.39Hz,2H)1.79(quin,J=7.50Hz,2H)2.39(s,3H)2.86(t,J=7.50Hz,2H)7.31(dd,J=8.05,6.59Hz,1H)7.47(m,2H)7.53(d,J=7.68Hz,1H)7.82(m,2H)8.15(s,1H)8.34(d,J=5.85Hz,1H)9.26(s,1H)9.66(s,1H)15.14(br.s.,1H).
化合物 77:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.33(s,3H)2.37(s,3H)3.82(s,3H)6.73(dd,J=7.32,6.95Hz,1H)6.99(d,J=7.32Hz,1H)7.04(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.23(d,J=2.56Hz,1H)7.44(d,J=8.78Hz,1H)7.68(d,J=0.73Hz,1H)7.99(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.51(s,1H)8.65(s,1H).
化合物 78:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H)2.36(d,J=0.73Hz,3H)6.71(dd,J=7.50,6.77Hz,1H)6.88(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.46(m,2H)7.67(d,J=1.10Hz,1H)7.69(m,2H)7.97(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.50(s,1H)9.02(s,1H).
化合物 80:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.37(s,3H)3.83(s,3H)6.73(dd,J=7.50,6.77Hz,1H)7.01(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.07(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.25(d,J=2.20Hz,1H)7.46(d,J=8.42Hz,1H)7.68(d,J=0.73Hz,1H)8.00(dd,J=6.59,1.10Hz,1H)8.15(s,1H)8.55(s,1H)8.81(s,1H).
化合物 81 :1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.51(s,3H)2.63(s,3H)6.87(t,J=6.95Hz,1H)7.10(d,J=8.78Hz,1H)7.42(d,J=8.05Hz,1H)7.52(dd,J=7
.87,1.65Hz,1H)7.75(s,1H)7.81(dd,J=6.95,0.73Hz,1H)7.87(dd,J=8.96,2.74Hz,1H)8.22(s,1H)8.24(d,J=1.10Hz,1H)8.33(d,J=6.95Hz,1H)8.37(s,1H)8.60(d,J=2.56Hz,1H).
化合物 82:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.51(s,3H)2.57(s,3H)6.83(t,J=7.14Hz,1H)7.05(d,J=9.15Hz,1H)7.28−7.36(m,3H)7.69(s,1H)7.80(d,J=6.59Hz,1H)7.84(dd,J=8.78,2.93Hz,1H)7.87−7.91(m,1H)8.26(s,1H)8.29(d,J=7.68Hz,1H)8.37(s,1H)8.59(d,J=2.56Hz,1H).
化合物 83:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.44(s,3H)2.51(s,3H)6.93(t,J=7.32Hz,1H)7.01(dd,J=8.78,0.73Hz,1H)7.32−7.43(m,2H)7.48−7.63(m,3H)7.82(dd,J=8.78,2.56Hz,1H)8.20(s,1H)8.30−8.39(m,2H)8.58(d,J=2.56Hz,1H).
化合物 84:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.39(s,3H)2.65(s,3H)6.85(t,J=6.95Hz,1H)6.97(d,J=7.32Hz,1H)7.56(d,J=8.42Hz,1H)7.60(dd,J=8.05,1.83Hz,1H)7.75(d,J=8.78Hz,1H)7.99(dd,J=8.78,2.56Hz,1H)8.15(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.38(s,1H)8.42(d,J=1.46Hz,1H)8.54(d,J=2.56Hz,1H)8.83(s,1H)9.14(s,1H).
化合物 86:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.39(s,3H)2.55(s,3H)6.81(t,J=7.14Hz,1H)6.95(d,J=6.95Hz,1H)7.21−7.33(m,3H)7.74(d,J=8.78Hz,1H)7.91−8.02(m,2H)8.14(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.21(s,1H)8.53(d,J=2.56Hz,1H)8.77(s,1H)9.13(s,1H).
化合物 87:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.44(s,3H)2.51(s,3H)6.84(t,J=7.32,6.59Hz,1H)6.89(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.32(s,1H)7.33−7.42(m,2H)7.47−7.60(m,3H)7.81(d,J=1.83Hz,2H)8.42(t,J=1.83Hz,1H)8.97(s,1H).
化合物 89:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.56(s,3H)3.84(s,3H)6.83(t,J=6.95Hz,1H)7.04−7.21(m,4H)7.27(d,J=2.20Hz,1H)7.48(d,J=8.42Hz,1H)8.03(dd,J=8.42,6.22Hz,1H)8.11(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.19(s,1H)8.54(s,1H)8.67(s,1H).
化合物 90:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.51(s,3H)2.55(s,3H)6.74(t,J=6.95Hz,1H)6.92(d,J=7.32Hz,1H)6.95−7.05(m,2H)7.33(s,1H)7.41(m,2H)7.62(m,2H)7.64(s,1H)7.72(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)7.83(dd,J=9.15,6.22Hz,1H)8.39(s,1H).
化合物 91 :1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H)2.55(s,3H)6.85(dd,J=6.86Hz,1H)7.09(dd,J=7.67,0.81Hz,1H)7.10−7.20(m,2H)7.31(dd,J=8.88,2.02Hz,1H)7.37(dd,J=13.32,2.42Hz,1H)7.60(t,J=8.88Hz,1H)7.99(dd,J=8.68,6
.26Hz,1H)8.17(dd,J=6.46,0.81Hz,1H)8.20(s,1H)8.74(d,J=2.02Hz,1H)8.81(s,1H).
化合物 94:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.49(s,3H)2.51(s,3H)3.87(s,3H)6.76(t,J=6.95Hz,1H)6.85(dd,J=8.23,2.74Hz,1H)6.98(d,J=7.32Hz,1H)7.17−7.24(m,3H)7.45(s,1H)7.49(d,J=2.93Hz,1H)7.71(s,1H)7.72−7.80(m,2H)8.46(d,J=2.56Hz,1H).
化合物 98:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.39(s,3H)2.55(s,3H)6.83(t,J=6.95Hz,1H)6.96(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.09−7.21(m,2H)7.74(d,J=8.78Hz,1H)7.93−8.03(m,2H)8.13(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.20(s,1H)8.52(d,J=2.56Hz,1H)8.78(s,1H)9.13(s,1H).
化合物 107:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)2.52(s,3H)3.76(s,2H)3.80(s,3H)6.80(t,J=7.14Hz,1H)7.02(d,J=7.68Hz,1H)7.03−7.08(m,2H)7.22−7.29(m,4H)7.68(d,J=1.46Hz,1H)7.95(s,1H)8.09(d,J=6.59Hz,1H)8.18(s,1H)8.46(s,1H).
化合物 109:1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),3.65(q,J=10.7Hz,2H),3.84(s,3H),6.72(t,J=7.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.91−6.94(m,2H),6.97(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.16(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),7.66(d,J=6.6Hz,1H).
化合物 111 :1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 1.19(t,J=7.68Hz,3H)2.26(q,J=7.68Hz,2H)2.31(s,3H)2.55(s,3H)3.86(s,3H)4.50(d,J=5.49Hz,2H)5.72(br.s.,1H)6.75(dd,J=7.32,6.95Hz,1H)6.90(t,J=1.10Hz,1H)6.93−6.98(m,2H)7.00(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.19−7.24(m,2H)7.28(d,J=8.05Hz,1H)7.37(br.s.,1H)7.66(d,J=1.46Hz,1H)7.70(s,1H)7.73(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)7.87(d,J= 1.83Hz,1H).
化合物 112:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.17(s,3H)3.99(s,3H)6.87(t,J=7.14Hz,1H)7.02(d,J=7.68Hz,1H)7.18(s,1H)7.26−7.42(m,4H)7.48(t,J=8.78Hz,1H)7.81(s,1H)7.88(d,J=6.59Hz,1H)8.10(dd,J=8.60,5.67Hz,2H)8.74(s,1H).
化合物 114:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.50(s,3H)2.57(s,3H)3.30(s,3H)3.44−3.51(m,2H)3.56−3.63(m,2H)3.64−3.69(m,2H)3.69−3.75(m,2H)3.90(s,3H)4.09(s,2H)4.55(d,J=6.22Hz,2H)7.03(s,1H)7.07(t,J=7.14Hz,1H)7.13(dd,J=8.60,2.01Hz,1H)7.18(d,J=2.20Hz,1H)7.28−7.38(m,3H)7.63(t,J=5.85Hz,1H)7.82(s,1H)7.87(s,1H)7.92(d,J=6.59Hz,1H)8.39(d,J=1.10Hz,1H)9.55(br.s.,1H).
化合物 117:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.13(t,J=7.32Hz,3H)2.15(s,3H)3.13(q,J=7.32Hz,2H)3.80(s,3H)6.88(t,J=7.14Hz,1H)7.00−7.09(m,3H)7.20−7.32(m,2H)7.68(d,J=1.10Hz,1H)8.08(d,J=6.59Hz,1H)8.51−8.62(m,2H).
化合物 124:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.43(s,3H)2.49(s,3H)3.88(s,3H)6.83(t,J=7.14Hz,1H)6.93(d,J=2.20Hz,1H)7.00(d,J=7.68Hz,1H)7.05(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.32−7.42(m,3H)7.48−7.54(m,2H)7.54−7.59(m,1H)7.63(d,J=8.42Hz,1H)8.50(s,1H).
化合物 132:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)3.85(s,3H)4.00(s,3H)6.87(t,J=7.27Hz,1H)7.03(dd,J=7.67,0.81Hz,1H)7.10(dd,J=8.68,2.22Hz,1H)7.28(d,J=2.42Hz,1H)7.34(t,J=8.88Hz,2H)7.49(d,J=8.88Hz,1H)7.84(dd,J=6.86,0.81Hz,1H)8.12(dd,J=8.88,5.65Hz,2H)8.50(s,1H)8.67(s,1H).
化合物 136:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.70−1.95(m,J=12.30,12.30,12.17,4.21Hz,2H)2.04(dd,J=12.62,2.01Hz,2H)2.34(s,3H)3.13−3.26(m,J=11.62,11.62,3.66,3.48Hz,1H)3.51(td,J=11.62,1.65Hz,2H)3.85(s,3H)3.98(dd,J=11.71,2.20Hz,2H)7.00(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.13(d,J=2.20Hz,1H)7.32(t,J=7.32Hz,1H)7.56(d,J=8.42Hz,1H)7.63(d,J=8.05Hz,1H)8.18(s,1H)8.35(d,J=6.59Hz,1H)8.72(s,1H)9.56(br.s.,1H)14.97(br.s.,1H).
化合物 138:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H)2.35(s,3H)4.08(s,3H)6.56(d,J=8.42Hz,1H)6.88(s,1H)6.91(t,J=7.32Hz,1H)7.43(d,J=8.42Hz,1H)7.50(d,J=7.32Hz,1H)7.53−7.60(m,2H)7.61−7.69(m,2H)7.83(d,J=7.68Hz,1H)8.10(br.s.,1H)8.19(d,J=7.68Hz,1H).
化合物 140:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.30(s,3H)3.29(s,3H)4.08(s,3H)4.70(s,2H)6.56(d,J=8.42Hz,1H)6.86−6.93(m,2H)7.38−7.42(m,2H)7.44(d,J=8.05Hz,1H)7.51−7.59(m,2H)7.65(s,1H)7.88(d,J=6.59Hz,1H)8.07(s,1H)8.23(d,J=7.68Hz,1H).
化合物 141:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)4.00(s,6H)6.95(t,J=7.14Hz,1H)7.06−7.13(m,2H)7.35(t,J=8.78Hz,2H)7.70(d,J=8.05Hz,1H)7.74(s,1H)7.90(d,J=6.59Hz,1H)8.10−8.22(m,3H)9.17(s,1H).
化合物 143:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.63−1.80(m,2H)1.98(dd,J=12.99,2.01Hz,2H)2.15(s,3H)2.98(tt,J=11.48,3.70Hz,1H)3.48(td,J=11.53,1.83Hz,2H)3.91−4.00(m,5H)6.83(t,J=7.32Hz,1H)7.06(d,J=8.42Hz,1H)7.09(s,1H)
7.66(d,J=8.42Hz,1H)7.72(s,1H)7.73(d,J=1.10Hz,1H)8.05(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.13(d,J=7.68Hz,1H)9.10(s,1H).
化合物 144:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)2.38(s,3H)3.97(s,3H)6.80(t,J=7.14Hz,1H)7.05−7.10(m,2H)7.65(d,J=8.42Hz,1H)7.68(s,1H)7.72(d,J=LlOHz,1H)8.03(d,J=6.59Hz,1H)8.15(d,J=7.68Hz,1H)9.27(s,1H).
化合物 145:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.38(s,3H)4.04(s,3H)7.01(t,J=7.14Hz,1H)7.09(d,J=8.42Hz,1H)7.41−7.53(m,2H)7.54−7.67(m,2H)7.82(d,J=8.42Hz,1H)7.95(d,J=6.22Hz,1H)8.26(d,J=7.32Hz,1H)8.71(s,1H)9.41(s,1H).
化合物 148:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.18(s,3H)2.54(s,3H)6.97(dd,J=11.16,2.01Hz,1H)7.08−7.24(m,3H)7.39(dd,J=8.60,2.01Hz,1H)7.44−7.59(m,2H)7.86(s,1H)7.97(dd,J=8.42,6.22Hz,1H)8.17(s,1H)8.29(dd,J=4.03,2.20Hz,1H)9.06(s,1H).
化合物 157:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.32(s,3H)2.52(s,3H)3.88(s,3H)6.61(s,1H)6.93(s,1H)6.95−7.01(m,2H)7.03(dd,J=8.28,2.22Hz,1H)7.22−7.26(m,1H)7.33(d,J=8.07Hz,1H)7.67(dd,J=10.09,2.83Hz,1H)7.70(d,J=1.21Hz,1H)7.90(br.s.,1H)7.99(s,1H).
化合物 158:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.68−1.87(m,2H)1.88−2.05(m,2H)2.16(s,3H)2.96−3.09(m,1H)3.49(t,J=10.79Hz,2H)3.81(s,3H)3.89−4.04(m,2H)6.76(s,1H)7.08−7.15(m,2H)7.35(d,J=1.83Hz,1H)7.43(d,J=8.42Hz,1H)7.77(s,1H)8.20(s,1H)10.07(s,1H).
化合物 159:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H)2.56(s,3H)3.84(s,3H)6.74(d,J=5.49Hz,1H)7.08−7.15(m,2H)7.17(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.33−7.38(m,2H)7.40(d,J=8.42Hz,1H)7.75(d,J=1.10Hz,1H)7.88(dd,J=10.61,2.93Hz,1H)8.17(d,J=5.49Hz,1H)8.46(s,1H)9.53(s,1H).
化合物 160:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.24(d,J=6.95Hz,6H)2.16(s,3H)2.38(s,3H)2.96(sxt,J=6.95Hz,1H)3.81(s,3H)6.65(s,1H)7.04−7.15(m,2H)7.32(d,J=2.20Hz,1H)7.36(d,J=8.42Hz,1H)7.73(br.s.,1H)7.81(s,1H)9.41(s,1H).
化合物 161:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)2.43(s,3H)3.81(s,6H)6.97(s,1H)7.05(t,J=7.50Hz,1H)7.09(s,1H)7.11−7.20(m,2H)7.33(d,J=1.83Hz,1H)7.38(d,J=8.42Hz,1H)7.45(td,J=8.42,1.46Hz,1H)7.54(dd,J=7.32,1.46
Hz,1H)7.72(s,1H)7.93(s,1H)9.53(s,1H).
化合物 163:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.32(d,J=6.95Hz,6H)2.16(s,3H)3.09(spt,J=6.95Hz,1H)4.09(s,3H)7.16(s,1H)7.28(d,J=8.05Hz,1H)7.41(td,J=7.68,1.83Hz,1H)7.50(td,J=7.68,1.46Hz,1H)7.58(dd,J=8.05,1.46Hz,1H)7.80(d,J=1.46Hz,1H)7.82(d,J=8.05Hz,1H)8.17(s,1H)8.33(dd,J=7.68,1.83Hz,1H)8.57(s,1H)10.05(s,1H).
化合物 170:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.61−1.84(m,4H)2.16(s,3H)2.38(s,3H)2.84−2.99(m,1H)3.41(td,J=11.25,2.74Hz,2H)3.81(s,3H)3.88−3.99(m,2H)6.65(s,1H)7.09(s,1H)7.12(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.31(d,J=2.20Hz,1H)7.36(d,J=8.42Hz,1H)7.73(d,J=1.10Hz,1H)7.82(s,1H)9.42(s,1H).
化合物 174:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H)4.04(s,3H)7.16(s,1H)7.31(d,J=8.42Hz,1H)7.42(t,J=7.32Hz,1H)7.51(t,J=7.32Hz,1H)7.59(d,J=7.68Hz,1H)7.82(s,1H)7.85(d,J=8.42Hz,1H)8.23−8.40(m,2H)8.66(s,1H)10.47(s,1H).
化合物 175:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H)3.84(s,3H)7.08(s,1H)7.28−7.38(m,3H)7.47(d,J=4.84Hz,1H)7.70(s,1H)7.94(dd,J=8.68,2.22Hz,1H)7.99(d,J=2.02Hz,1H)8.03(d,J=4.44Hz,1H)8.11(dd,J=8.88,5.65Hz,2H)8.45(s,1H)9.58(s,1H).
化合物 176:1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.49(s,3H),2.54(s,3H),3.98(s,3H),6.99−7.04(m,2H),7.40(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.51(d,J=4.6Hz,1H),7.62(d,J=4.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.78(dd,J=8.2,6.0Hz,1H),8.02(d,J=2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.54(s,1H).
化合物 177:1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.50(s,3H),2.53(s,3H),4.01(s,3H),6.99−7.04(m,2H),7.21(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.75−7.78(m,1H),7.79(s,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),8.31(br.s.,1H),8.59(s,1H).
化合物 171 :1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H)2.21(s,3H)4.06(s,3H)5.51(s,1H)5.83(s,1H)7.15(s,1H)7.29(d,J=8.42Hz,1H)7.42(td,J=7.68,1.83Hz,1H)7.51(td,J=7.59,1.28Hz,1H)7.59(dd,J=8.05,1.10Hz,1H)7.80(d,J=1.10Hz,1H)7.83(d,J=8.42Hz,1H)8.36(dd,J=7.68,1.83Hz,1H)8.53(s,1H)8.63(s,1H)10.06(s,1H).
化合物 178:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.35(s,3H)3.89(s,3H)7.34(t,J=8.78Hz,2H)7.49(d,
J=4.39Hz,1H)7.53(d,J=8.78Hz,1H)7.97−8.07(m,3H)8.12(dd,J=8.42,5.49Hz,2H)8.47(s,1H)8.71(s,1H)9.66(s,1H).
化合物 179:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.33(s,3H)3.57−3.72(m,2H)4.08(s,3H)6.60(d,J=8.42Hz,1H)6.81(dd,J=7.68,6.95Hz,1H)6.89(t,J=1.10Hz,1H)7.47(d,J=8.42Hz,1H)7.57(s,1H)7.67−7.76(m,2H)8.00(s,1H)8.14(dd,J=7.68,1.10Hz,1H).
化合物 2:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H),3.81(s,3H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),7.05−7.09(m,2H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=2.2Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.39(t,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=1.3Hz,1H),7.92(d,J=6.6Hz,1H),8.18(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),8.66(s,1H).
化合物 3:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.35(s,3H),3.83(s,3H),4.24(s,2H),7.02(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.17(d,J=2.2Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,5.5Hz,2H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),8.09(s,1H),8.41(d,J=6.5Hz,1H),9.32(d,J=1.6Hz,1H),9.66(br.s.,1H),15.14(br.s.,1H).
化合物 5:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),2.65(s,3H),3.80(s,3H),6.87(t,J=7.1Hz,1H),7.00−7.08(m,3H),7.23−7.28(m,2H),7.36(t,J=7.3Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.83−7.91(m,3H),8.46(s,1H).化合物 7:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.65(s,3H),3.90(s,3H),3.91(s,3H),6.81(t,J=7.1Hz,1H),6.93(ddd,J=7.9,2.7,1.3Hz,1H),6.97(d,J=2.3Hz,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),7.08(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.36(dt,J=7.5,1.4Hz,1H),7.38−7.43(m,2H),7.50(s,1H),7.52(d,J=6.7Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),8.08(s,1H),8.65(s,1H).
化合物 8:1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),3.85(s,3H),6.77(t,J=7.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.94(d,J=2.3Hz,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.20−7.26(m,3H),7.33(s,1H),7.56(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.59(s,1H),7.65(s,1H),7.81(d,J=6.8Hz,1H).
化合物 10:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.25(t,J=7.5Hz,3H),1.72−1.84(m,J=7.5,7.5,7.5,7.5,7.5Hz,2H),2.30(s,3H),2.69−2.76(m,J=8.1,7.3Hz,2H),2.90(q,J=7.5Hz,2H),3.83(s,3H),6.70(t,J=7.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.89−6.93(m,2H),6.96(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.48(d,J=6.7Hz,1H),7.64(s,1H).
化合物 11:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.30−1.42(m,J=7.4,7.4,7.4,7.4,7.4Hz,2H),1.52−1.63(m,J=7.4,7.4,7.4,7.4,7.4Hz,2H),1.63−1.72(m,J=7.5,7.5,7.5,7.5Hz,2H),2.15(s,3H),2.68(t,J=7.6Hz,2H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),3.78(s,3H),6.75(t,J=7.1Hz,1H),6.95(d,J=7.4Hz,1H),6.99−7.05(m,2H),7.21−7.26(m,2H),7.66(s,1H),7.81(d,J=6.7Hz,1H),8.33(s,1H).
化合物 15:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.14(s,3H),2.38(s,3H),3.77(s,3H),6.90(t,J=7.1Hz,1H),7.03−7.08(m,3H),7.22−7.27(m,2H),7.41−7.50(m,2H),7.54−7.63(m,2H),7.66(s,1H),7.86(d,J=6.7Hz,1H),8.53(s,1H).
化合物 18:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.27(s,3H
),2.46(d,J=2.3Hz,3H),3.79(s,3H),6.77(t,J=7.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.89(d,J=2.3Hz,1H),6.92−6.97(m,2H),7.13−7.20(m,2H),7.25(t,J=7.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.32−7.39(m,1H),7.48(d,J=6.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.69(td,J=7.5,1.9Hz,1H).
化合物 21 :1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.11(s,3H),3.77(s,3H),6.82(t,J=7.1Hz,1H),6.86(d,J=1.3Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.06(d,J=1.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=2.3Hz,1H),7.30(t,J=8.8Hz,2H),8.03−8.10(m,3H),8.40(s,1H),8.52(s,1H).
化合物 22:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),3.86(s,3H),6.88(t,J=7.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.94(d,J=2.3Hz,1H),6.98−7.03(m,2H),7.20(t,J=8.7Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.66(d,J=1.3Hz,1H),7.75(dd,J=6.8,1.0Hz,1H),8.12(dd,J=8.8,5.4Hz,2H).
化合物 23:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.28(t,J=7.4Hz,3H),2.15(s,3H),3.10(q,J=7.4Hz,2H),3.80(s,3H),6.86(t,J=7.1Hz,1H),7.02−7.07(m,3H),7.24−7.28(m,2H),7.34(t,J=8.8Hz,2H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.94(d,J=6.8Hz,1H),8.47(s,1H).
化合物 24:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.64−1.75(m,J=7.5,7.5,7.5,7.5,7.5Hz,2H),2.36(s,3H),3.11(t,J=7.8Hz,2H),3.86(s,3H),7.12(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.24(t,J=6.7Hz,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),7.45(t,J=8.7Hz,2H),7.49−7.57(m,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.91(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),8.32(d,J=6.7Hz,1H),9.33(d,J=1.6Hz,1H),9.64(br.s.,1H),15.12(br.s.,1H).
化合物 26:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),2.44(d,J=2.1Hz,3H),3.79(s,3H),6.90(t,J=7.1Hz,1H),7.02−7.09(m,3H),7.22−7.28(m,3H),7.41(td,J=10.0,2.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.74(td,J=8.6,6.7Hz,1H),7.87(d,J=6.8Hz,1H),8.53(s,1H).
化合物 27:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),2.38(s,3H),3.78(s,3H),6.91(t,J=7.1Hz,1H),7.01−7.10(m,3H),7.21−7.30(m,4H),7.57(tt,J=8.4,6.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.88(d,J=6.8Hz,1H),8.52(s,1H).
化合物 29:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H),2.39(s,3H),3.84(s,3H),7.06(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.22(d,J=2.2Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.69−7.75(m,2H),7.83−7.95(m,2H),8.02(d,J=7
.6Hz,1H),8.35(d,J=6.6Hz,1H),9.34(d,J=1.6Hz,1H),9.79(br.s.,1H),15.15(br.s.,1H).
化合物 31 :1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),3.81(s,3H),6.84(t,J=7.1Hz,1H),7.03−7.08(m,3H),7.22−7.28(m,2H),7.68(d,J=0.5Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),8.08(d,J=6.6Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,2H),8.52(s,1H),8.60(s,1H).
化合物 32:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),3.81(s,3H),3.99(s,3H),6.77(t,J=7.1Hz,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),7.04−7.11(m,3H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.23−7.29(m,2H),7.29−7.36(m,1H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),8.11(d,J=6.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),8.46(dd,J=7.7,1.8Hz,1H).
化合物 34:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),2.65(s,3H),3.84(s,3H),3.90(s,3H),6.79(t,J=7.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.91−6.97(m,3H),6.99(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.35−7.42(m,4H),7.50(d,J=6.7Hz,1H),7.64(d,J=1.3Hz,1H).
化合物 35:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.65(s,3H),3.84(s,3H),3.90(s,3H),6.79(t,J=7.1Hz,1H),6.93(ddd,J=7.8,2.7,1.4Hz,1H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),6.96(d,J=2.1Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.16−7.18(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.35−7.43(m,4H),7.51(d,J=6.7Hz,1H),7.75(s,1H).
化合物 37:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),3.97(s,3H),6.65−6.71(m,2H),6.75(t,J=7.1Hz,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),7.03−7.08(m,2H),7.22−7.28(m,2H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),8.09(d,J=6.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),8.39(s,1H).
化合物 39:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.12(t,J=7.0Hz,6H),2.15(s,3H),3.38(q,J=7.3Hz,4H),3.80(s,3H),6.68−6.77(m,3H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),7.01−7.06(m,2H),7.22−7.28(m,2H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),8.01(d,J=6.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.38(s,1H).化合物 45:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.24(s,3H)3.78(s,3H)6.84(t,J=6.86Hz,1H)7.08(dd,J=8.88,2.02Hz,1H)7.11(d,J=7.27Hz,1H)7.25(d,J=2.02Hz,1H)7.27(d,J=8.88Hz,1H)7.29(t,J=8.88Hz,2H)7.95(s,1H)8.06(dd,J=8.88,5.25Hz,2H)8.10(dd,J=6.46,0.81Hz,1H)8.40(s,1H)8.58(s,1H).
化合物 46:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H)2.66(s,3H)3.88(s,3H)6.75−6.84(m,2H)6.93
(ddd,J=7.96,2.65,1.10Hz,1H)7.32−7.38(m,3H)7.40(t,J=7.87Hz,1H)7.52−7.61(m,2H)8.46(s,1H)8.68(s,2H).
化合物 57:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)3.80(s,3H)6.99(t,J=7.32Hz,1H)7.03−7.08(m,2H)7.15(d,J=7.32Hz,1H)7.25(d,J=2.20Hz,1H)7.28(d,J=8.42Hz,1H)7.38(t,J=8.78Hz,2H)7.68(s,1H)7.95(d,J=6.95Hz,1H)8.13(dd,J=8.60,5.67Hz,2H)8.62(s,1H).
化合物 58:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H)3.87(s,3H)6.91(s,1H)6.93−7.03(m,3H)7.13(d,J=7.68Hz,1H)7.21(t,J=8.60Hz,2H)7.26(d,J=8.42Hz,1H)7.34(s,1H)7.67(d,J=0.73Hz,1H)7.88(d,J=6.59Hz,1H)8.20(dd,J=8.60,5.31Hz,2H).
化合物 63:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.19(t,J=7.50Hz,3H)2.53−2.57(m,2H)2.65(s,3H)3.80(s,3H)3.83(s,3H)6.87(t,J=7.14Hz,1H)6.90−6.98(m,1H)7.02−7.08(m,3H)7.25(d,J=2.20Hz,1H)7.28(d,J=8.42Hz,1H)7.37−7.46(m,3H)7.69(s,1H)7.89(d,J=6.59Hz,1H)8.47(s,1H).化合物 64:1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.32(s,3H)2.68(s,3H)3.93(s,3H)6.87−6.96(m,1H)6.97−7.01(m,2H)7.05−7.12(m,1H)7.35(d,J=8.80Hz,2H)7.36−7.39(m,1H)7.42(t,J=7.78Hz,1H)7.45−7.49(m,3H)7.54(d,J=6.75Hz,1H)7.75(s,1H).
化合物 65:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.19(s,3H)2.66(s,3H)3.91(s,3H)6.80(t,J=7.14Hz,1H)6.91(s,1H)6.91−6.96(m,1H)6.99(d,J=7.32Hz,1H)7.23−7.29(m,1H)7.33−7.45(m,6H)7.52(d,J=6.59Hz,1H)7.57(s,1H).
化合物 66:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H)2.66(s,3H)3.91(s,3H)6.81(t,J=7.14Hz,1H)6.91−6.96(m,2H)6.99(d,J=7.32Hz,1H)7.12(dd,J=8.96,2.56Hz,1H)7.28−7.46(m,6H)7.54(d,J=6.59Hz,1H)7.68(s,1H).
化合物 67:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.65(s,3H)3.77−3.88(m,6H)6.88(t,J=7.14Hz,1H)6.93−7.00(m,1H)7.02−7.13(m,2H)7.27(d,J=2.20Hz,1H)7.39−7.43(m,3H)7.47(d,J=8.78Hz,1H)7.91(d,J=6.59Hz,1H)8.55(s,1H)8.67(s,1H).
化合物 70:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.56(s,3H)3.84(s,3H)6.82(t,J=7.14Hz,1H)7.06(d,J=7.32Hz,1H)7.10(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.21−7.35(m,4H)7.48(d,J=8.78Hz,1H)8.02(d,J=7.68Hz,1H)8.11(d,J=6.59Hz,1H)8.21(s,1H)8.54(s,1H)8.67(s,1H).
化合物 71 :1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s
,3H)2.55(s,3H)6.80(dd,J=7.32,6.59Hz,1H)6.95(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.20−7.35(m,3H)7.51(m,J=8.78Hz,2H)7.73(m,J=9.15Hz,2H)7.97−8.04(m,1H)8.09(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.19(s,1H)8.49(s,1H)9.04(s,1H).
化合物 73:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H)2.66(s,3H)6.83(dd,J=7.32,6.95Hz,1H)6.96(d,J=7.68Hz,1H)7.52(m,2H)7.56(d,J=8.42Hz,1H)7.61(dd,J=8.05,1.83Hz,1H)7.74(m,2H)8.10(dd,J=6.59,1.10Hz,1H)8.36(s,1H)8.44(d,J=1.46Hz,1H)8.59(s,1H)9.05(s,1H).
化合物 74:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H)2.65(s,3H)6.88(t,J=7.14Hz,1H)7.11(d,J=7.32Hz,1H)7.33(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.40(dd,J=13.17,2.20Hz,1H)7.51−7.67(m,3H)8.19(d,J=6.59Hz,1H)8.39(s,1H)8.42(s,1H)8.76(d,J=1.83Hz,1H)8.90(s,1H).
化合物 75:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.47(s,3H)2.66(s,3H)6.85(t,J=7.14Hz,1H)7.05(d,J=7.32Hz,1H)7.44−7.65(m,6H)8.00(s,1H)8.14(d,J=6.59Hz,1H)8.38(s,1H)8.44(d,J=1.46Hz,1H)8.70(s,1H).
化合物 76:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 0.94(t,J=7.32Hz,3H)1.38(sxt,J=7.39Hz,2H)1.79(quin,J=7.50Hz,2H)2.39(s,3H)2.86(t,J=7.50Hz,2H)7.31(dd,J=8.05,6.59Hz,1H)7.47(m,2H)7.53(d,J=7.68Hz,1H)7.82(m,2H)8.15(s,1H)8.34(d,J=5.85Hz,1H)9.26(s,1H)9.66(s,1H)15.14(br.s.,1H).
化合物 77:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.33(s,3H)2.37(s,3H)3.82(s,3H)6.73(dd,J=7.32,6.95Hz,1H)6.99(d,J=7.32Hz,1H)7.04(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.23(d,J=2.56Hz,1H)7.44(d,J=8.78Hz,1H)7.68(d,J=0.73Hz,1H)7.99(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.51(s,1H)8.65(s,1H).
化合物 78:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H)2.36(d,J=0.73Hz,3H)6.71(dd,J=7.50,6.77Hz,1H)6.88(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.46(m,2H)7.67(d,J=1.10Hz,1H)7.69(m,2H)7.97(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.50(s,1H)9.02(s,1H).
化合物 80:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.37(s,3H)3.83(s,3H)6.73(dd,J=7.50,6.77Hz,1H)7.01(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.07(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.25(d,J=2.20Hz,1H)7.46(d,J=8.42Hz,1H)7.68(d,J=0.73Hz,1H)8.00(dd,J=6.59,1.10Hz,1H)8.15(s,1H)8.55(s,1H)8.81(s,1H).
化合物 81 :1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.51(s,3H)2.63(s,3H)6.87(t,J=6.95Hz,1H)7.10(d,J=8.78Hz,1H)7.42(d,J=8.05Hz,1H)7.52(dd,J=7
.87,1.65Hz,1H)7.75(s,1H)7.81(dd,J=6.95,0.73Hz,1H)7.87(dd,J=8.96,2.74Hz,1H)8.22(s,1H)8.24(d,J=1.10Hz,1H)8.33(d,J=6.95Hz,1H)8.37(s,1H)8.60(d,J=2.56Hz,1H).
化合物 82:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.51(s,3H)2.57(s,3H)6.83(t,J=7.14Hz,1H)7.05(d,J=9.15Hz,1H)7.28−7.36(m,3H)7.69(s,1H)7.80(d,J=6.59Hz,1H)7.84(dd,J=8.78,2.93Hz,1H)7.87−7.91(m,1H)8.26(s,1H)8.29(d,J=7.68Hz,1H)8.37(s,1H)8.59(d,J=2.56Hz,1H).
化合物 83:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.44(s,3H)2.51(s,3H)6.93(t,J=7.32Hz,1H)7.01(dd,J=8.78,0.73Hz,1H)7.32−7.43(m,2H)7.48−7.63(m,3H)7.82(dd,J=8.78,2.56Hz,1H)8.20(s,1H)8.30−8.39(m,2H)8.58(d,J=2.56Hz,1H).
化合物 84:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.39(s,3H)2.65(s,3H)6.85(t,J=6.95Hz,1H)6.97(d,J=7.32Hz,1H)7.56(d,J=8.42Hz,1H)7.60(dd,J=8.05,1.83Hz,1H)7.75(d,J=8.78Hz,1H)7.99(dd,J=8.78,2.56Hz,1H)8.15(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.38(s,1H)8.42(d,J=1.46Hz,1H)8.54(d,J=2.56Hz,1H)8.83(s,1H)9.14(s,1H).
化合物 86:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.39(s,3H)2.55(s,3H)6.81(t,J=7.14Hz,1H)6.95(d,J=6.95Hz,1H)7.21−7.33(m,3H)7.74(d,J=8.78Hz,1H)7.91−8.02(m,2H)8.14(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.21(s,1H)8.53(d,J=2.56Hz,1H)8.77(s,1H)9.13(s,1H).
化合物 87:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.44(s,3H)2.51(s,3H)6.84(t,J=7.32,6.59Hz,1H)6.89(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.32(s,1H)7.33−7.42(m,2H)7.47−7.60(m,3H)7.81(d,J=1.83Hz,2H)8.42(t,J=1.83Hz,1H)8.97(s,1H).
化合物 89:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.56(s,3H)3.84(s,3H)6.83(t,J=6.95Hz,1H)7.04−7.21(m,4H)7.27(d,J=2.20Hz,1H)7.48(d,J=8.42Hz,1H)8.03(dd,J=8.42,6.22Hz,1H)8.11(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.19(s,1H)8.54(s,1H)8.67(s,1H).
化合物 90:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.51(s,3H)2.55(s,3H)6.74(t,J=6.95Hz,1H)6.92(d,J=7.32Hz,1H)6.95−7.05(m,2H)7.33(s,1H)7.41(m,2H)7.62(m,2H)7.64(s,1H)7.72(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)7.83(dd,J=9.15,6.22Hz,1H)8.39(s,1H).
化合物 91 :1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H)2.55(s,3H)6.85(dd,J=6.86Hz,1H)7.09(dd,J=7.67,0.81Hz,1H)7.10−7.20(m,2H)7.31(dd,J=8.88,2.02Hz,1H)7.37(dd,J=13.32,2.42Hz,1H)7.60(t,J=8.88Hz,1H)7.99(dd,J=8.68,6
.26Hz,1H)8.17(dd,J=6.46,0.81Hz,1H)8.20(s,1H)8.74(d,J=2.02Hz,1H)8.81(s,1H).
化合物 94:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.49(s,3H)2.51(s,3H)3.87(s,3H)6.76(t,J=6.95Hz,1H)6.85(dd,J=8.23,2.74Hz,1H)6.98(d,J=7.32Hz,1H)7.17−7.24(m,3H)7.45(s,1H)7.49(d,J=2.93Hz,1H)7.71(s,1H)7.72−7.80(m,2H)8.46(d,J=2.56Hz,1H).
化合物 98:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.39(s,3H)2.55(s,3H)6.83(t,J=6.95Hz,1H)6.96(dd,J=7.68,0.73Hz,1H)7.09−7.21(m,2H)7.74(d,J=8.78Hz,1H)7.93−8.03(m,2H)8.13(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.20(s,1H)8.52(d,J=2.56Hz,1H)8.78(s,1H)9.13(s,1H).
化合物 107:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)2.52(s,3H)3.76(s,2H)3.80(s,3H)6.80(t,J=7.14Hz,1H)7.02(d,J=7.68Hz,1H)7.03−7.08(m,2H)7.22−7.29(m,4H)7.68(d,J=1.46Hz,1H)7.95(s,1H)8.09(d,J=6.59Hz,1H)8.18(s,1H)8.46(s,1H).
化合物 109:1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),3.65(q,J=10.7Hz,2H),3.84(s,3H),6.72(t,J=7.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.91−6.94(m,2H),6.97(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.16(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),7.66(d,J=6.6Hz,1H).
化合物 111 :1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 1.19(t,J=7.68Hz,3H)2.26(q,J=7.68Hz,2H)2.31(s,3H)2.55(s,3H)3.86(s,3H)4.50(d,J=5.49Hz,2H)5.72(br.s.,1H)6.75(dd,J=7.32,6.95Hz,1H)6.90(t,J=1.10Hz,1H)6.93−6.98(m,2H)7.00(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.19−7.24(m,2H)7.28(d,J=8.05Hz,1H)7.37(br.s.,1H)7.66(d,J=1.46Hz,1H)7.70(s,1H)7.73(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)7.87(d,J= 1.83Hz,1H).
化合物 112:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.17(s,3H)3.99(s,3H)6.87(t,J=7.14Hz,1H)7.02(d,J=7.68Hz,1H)7.18(s,1H)7.26−7.42(m,4H)7.48(t,J=8.78Hz,1H)7.81(s,1H)7.88(d,J=6.59Hz,1H)8.10(dd,J=8.60,5.67Hz,2H)8.74(s,1H).
化合物 114:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.50(s,3H)2.57(s,3H)3.30(s,3H)3.44−3.51(m,2H)3.56−3.63(m,2H)3.64−3.69(m,2H)3.69−3.75(m,2H)3.90(s,3H)4.09(s,2H)4.55(d,J=6.22Hz,2H)7.03(s,1H)7.07(t,J=7.14Hz,1H)7.13(dd,J=8.60,2.01Hz,1H)7.18(d,J=2.20Hz,1H)7.28−7.38(m,3H)7.63(t,J=5.85Hz,1H)7.82(s,1H)7.87(s,1H)7.92(d,J=6.59Hz,1H)8.39(d,J=1.10Hz,1H)9.55(br.s.,1H).
化合物 117:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.13(t,J=7.32Hz,3H)2.15(s,3H)3.13(q,J=7.32Hz,2H)3.80(s,3H)6.88(t,J=7.14Hz,1H)7.00−7.09(m,3H)7.20−7.32(m,2H)7.68(d,J=1.10Hz,1H)8.08(d,J=6.59Hz,1H)8.51−8.62(m,2H).
化合物 124:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.43(s,3H)2.49(s,3H)3.88(s,3H)6.83(t,J=7.14Hz,1H)6.93(d,J=2.20Hz,1H)7.00(d,J=7.68Hz,1H)7.05(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.32−7.42(m,3H)7.48−7.54(m,2H)7.54−7.59(m,1H)7.63(d,J=8.42Hz,1H)8.50(s,1H).
化合物 132:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)3.85(s,3H)4.00(s,3H)6.87(t,J=7.27Hz,1H)7.03(dd,J=7.67,0.81Hz,1H)7.10(dd,J=8.68,2.22Hz,1H)7.28(d,J=2.42Hz,1H)7.34(t,J=8.88Hz,2H)7.49(d,J=8.88Hz,1H)7.84(dd,J=6.86,0.81Hz,1H)8.12(dd,J=8.88,5.65Hz,2H)8.50(s,1H)8.67(s,1H).
化合物 136:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.70−1.95(m,J=12.30,12.30,12.17,4.21Hz,2H)2.04(dd,J=12.62,2.01Hz,2H)2.34(s,3H)3.13−3.26(m,J=11.62,11.62,3.66,3.48Hz,1H)3.51(td,J=11.62,1.65Hz,2H)3.85(s,3H)3.98(dd,J=11.71,2.20Hz,2H)7.00(dd,J=8.78,2.20Hz,1H)7.13(d,J=2.20Hz,1H)7.32(t,J=7.32Hz,1H)7.56(d,J=8.42Hz,1H)7.63(d,J=8.05Hz,1H)8.18(s,1H)8.35(d,J=6.59Hz,1H)8.72(s,1H)9.56(br.s.,1H)14.97(br.s.,1H).
化合物 138:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H)2.35(s,3H)4.08(s,3H)6.56(d,J=8.42Hz,1H)6.88(s,1H)6.91(t,J=7.32Hz,1H)7.43(d,J=8.42Hz,1H)7.50(d,J=7.32Hz,1H)7.53−7.60(m,2H)7.61−7.69(m,2H)7.83(d,J=7.68Hz,1H)8.10(br.s.,1H)8.19(d,J=7.68Hz,1H).
化合物 140:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.30(s,3H)3.29(s,3H)4.08(s,3H)4.70(s,2H)6.56(d,J=8.42Hz,1H)6.86−6.93(m,2H)7.38−7.42(m,2H)7.44(d,J=8.05Hz,1H)7.51−7.59(m,2H)7.65(s,1H)7.88(d,J=6.59Hz,1H)8.07(s,1H)8.23(d,J=7.68Hz,1H).
化合物 141:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)4.00(s,6H)6.95(t,J=7.14Hz,1H)7.06−7.13(m,2H)7.35(t,J=8.78Hz,2H)7.70(d,J=8.05Hz,1H)7.74(s,1H)7.90(d,J=6.59Hz,1H)8.10−8.22(m,3H)9.17(s,1H).
化合物 143:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.63−1.80(m,2H)1.98(dd,J=12.99,2.01Hz,2H)2.15(s,3H)2.98(tt,J=11.48,3.70Hz,1H)3.48(td,J=11.53,1.83Hz,2H)3.91−4.00(m,5H)6.83(t,J=7.32Hz,1H)7.06(d,J=8.42Hz,1H)7.09(s,1H)
7.66(d,J=8.42Hz,1H)7.72(s,1H)7.73(d,J=1.10Hz,1H)8.05(dd,J=6.59,0.73Hz,1H)8.13(d,J=7.68Hz,1H)9.10(s,1H).
化合物 144:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)2.38(s,3H)3.97(s,3H)6.80(t,J=7.14Hz,1H)7.05−7.10(m,2H)7.65(d,J=8.42Hz,1H)7.68(s,1H)7.72(d,J=LlOHz,1H)8.03(d,J=6.59Hz,1H)8.15(d,J=7.68Hz,1H)9.27(s,1H).
化合物 145:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.38(s,3H)4.04(s,3H)7.01(t,J=7.14Hz,1H)7.09(d,J=8.42Hz,1H)7.41−7.53(m,2H)7.54−7.67(m,2H)7.82(d,J=8.42Hz,1H)7.95(d,J=6.22Hz,1H)8.26(d,J=7.32Hz,1H)8.71(s,1H)9.41(s,1H).
化合物 148:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.18(s,3H)2.54(s,3H)6.97(dd,J=11.16,2.01Hz,1H)7.08−7.24(m,3H)7.39(dd,J=8.60,2.01Hz,1H)7.44−7.59(m,2H)7.86(s,1H)7.97(dd,J=8.42,6.22Hz,1H)8.17(s,1H)8.29(dd,J=4.03,2.20Hz,1H)9.06(s,1H).
化合物 157:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.32(s,3H)2.52(s,3H)3.88(s,3H)6.61(s,1H)6.93(s,1H)6.95−7.01(m,2H)7.03(dd,J=8.28,2.22Hz,1H)7.22−7.26(m,1H)7.33(d,J=8.07Hz,1H)7.67(dd,J=10.09,2.83Hz,1H)7.70(d,J=1.21Hz,1H)7.90(br.s.,1H)7.99(s,1H).
化合物 158:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.68−1.87(m,2H)1.88−2.05(m,2H)2.16(s,3H)2.96−3.09(m,1H)3.49(t,J=10.79Hz,2H)3.81(s,3H)3.89−4.04(m,2H)6.76(s,1H)7.08−7.15(m,2H)7.35(d,J=1.83Hz,1H)7.43(d,J=8.42Hz,1H)7.77(s,1H)8.20(s,1H)10.07(s,1H).
化合物 159:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H)2.56(s,3H)3.84(s,3H)6.74(d,J=5.49Hz,1H)7.08−7.15(m,2H)7.17(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.33−7.38(m,2H)7.40(d,J=8.42Hz,1H)7.75(d,J=1.10Hz,1H)7.88(dd,J=10.61,2.93Hz,1H)8.17(d,J=5.49Hz,1H)8.46(s,1H)9.53(s,1H).
化合物 160:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.24(d,J=6.95Hz,6H)2.16(s,3H)2.38(s,3H)2.96(sxt,J=6.95Hz,1H)3.81(s,3H)6.65(s,1H)7.04−7.15(m,2H)7.32(d,J=2.20Hz,1H)7.36(d,J=8.42Hz,1H)7.73(br.s.,1H)7.81(s,1H)9.41(s,1H).
化合物 161:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.15(s,3H)2.43(s,3H)3.81(s,6H)6.97(s,1H)7.05(t,J=7.50Hz,1H)7.09(s,1H)7.11−7.20(m,2H)7.33(d,J=1.83Hz,1H)7.38(d,J=8.42Hz,1H)7.45(td,J=8.42,1.46Hz,1H)7.54(dd,J=7.32,1.46
Hz,1H)7.72(s,1H)7.93(s,1H)9.53(s,1H).
化合物 163:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.32(d,J=6.95Hz,6H)2.16(s,3H)3.09(spt,J=6.95Hz,1H)4.09(s,3H)7.16(s,1H)7.28(d,J=8.05Hz,1H)7.41(td,J=7.68,1.83Hz,1H)7.50(td,J=7.68,1.46Hz,1H)7.58(dd,J=8.05,1.46Hz,1H)7.80(d,J=1.46Hz,1H)7.82(d,J=8.05Hz,1H)8.17(s,1H)8.33(dd,J=7.68,1.83Hz,1H)8.57(s,1H)10.05(s,1H).
化合物 170:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.61−1.84(m,4H)2.16(s,3H)2.38(s,3H)2.84−2.99(m,1H)3.41(td,J=11.25,2.74Hz,2H)3.81(s,3H)3.88−3.99(m,2H)6.65(s,1H)7.09(s,1H)7.12(dd,J=8.42,2.20Hz,1H)7.31(d,J=2.20Hz,1H)7.36(d,J=8.42Hz,1H)7.73(d,J=1.10Hz,1H)7.82(s,1H)9.42(s,1H).
化合物 174:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H)4.04(s,3H)7.16(s,1H)7.31(d,J=8.42Hz,1H)7.42(t,J=7.32Hz,1H)7.51(t,J=7.32Hz,1H)7.59(d,J=7.68Hz,1H)7.82(s,1H)7.85(d,J=8.42Hz,1H)8.23−8.40(m,2H)8.66(s,1H)10.47(s,1H).
化合物 175:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H)3.84(s,3H)7.08(s,1H)7.28−7.38(m,3H)7.47(d,J=4.84Hz,1H)7.70(s,1H)7.94(dd,J=8.68,2.22Hz,1H)7.99(d,J=2.02Hz,1H)8.03(d,J=4.44Hz,1H)8.11(dd,J=8.88,5.65Hz,2H)8.45(s,1H)9.58(s,1H).
化合物 176:1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.49(s,3H),2.54(s,3H),3.98(s,3H),6.99−7.04(m,2H),7.40(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.51(d,J=4.6Hz,1H),7.62(d,J=4.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.78(dd,J=8.2,6.0Hz,1H),8.02(d,J=2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.54(s,1H).
化合物 177:1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.50(s,3H),2.53(s,3H),4.01(s,3H),6.99−7.04(m,2H),7.21(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.75−7.78(m,1H),7.79(s,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),8.31(br.s.,1H),8.59(s,1H).
化合物 171 :1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.16(s,3H)2.21(s,3H)4.06(s,3H)5.51(s,1H)5.83(s,1H)7.15(s,1H)7.29(d,J=8.42Hz,1H)7.42(td,J=7.68,1.83Hz,1H)7.51(td,J=7.59,1.28Hz,1H)7.59(dd,J=8.05,1.10Hz,1H)7.80(d,J=1.10Hz,1H)7.83(d,J=8.42Hz,1H)8.36(dd,J=7.68,1.83Hz,1H)8.53(s,1H)8.63(s,1H)10.06(s,1H).
化合物 178:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.35(s,3H)3.89(s,3H)7.34(t,J=8.78Hz,2H)7.49(d,
J=4.39Hz,1H)7.53(d,J=8.78Hz,1H)7.97−8.07(m,3H)8.12(dd,J=8.42,5.49Hz,2H)8.47(s,1H)8.71(s,1H)9.66(s,1H).
化合物 179:1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 2.33(s,3H)3.57−3.72(m,2H)4.08(s,3H)6.60(d,J=8.42Hz,1H)6.81(dd,J=7.68,6.95Hz,1H)6.89(t,J=1.10Hz,1H)7.47(d,J=8.42Hz,1H)7.57(s,1H)7.67−7.76(m,2H)8.00(s,1H)8.14(dd,J=7.68,1.10Hz,1H).
薬理学
A)γ−シークレターゼ−調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
A1)方法1
Gibcoにより与えられ(カタログ番号31330−38)、1%非−必須アミノ酸が補足された5%血清/Feを含有するDulbecco’s Modified Eagle’s Medium/Nutrient混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)中で生育した、APP 695−野生型を保有するSKNBE2細胞を用いてスクリーニングを行った。細胞をほとんど密集まで生育させた。
A)γ−シークレターゼ−調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
A1)方法1
Gibcoにより与えられ(カタログ番号31330−38)、1%非−必須アミノ酸が補足された5%血清/Feを含有するDulbecco’s Modified Eagle’s Medium/Nutrient混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)中で生育した、APP 695−野生型を保有するSKNBE2細胞を用いてスクリーニングを行った。細胞をほとんど密集まで生育させた。
Citron et al(1997) Nature Medicine 3:67に記載されているアッセイを用いてスクリーニングを行った。簡単に記載すると、化合物の添加より1日前に、細胞を96−ウェルプレート中でml当たり約105個の細胞においてプレート化した。1%グルタミン(Invitrogen,25030−024)が補足されたUltraculture(Lonza,BE12−725F)中で、化合物を細胞に18時間加えた。Aβ42及びAβtotalに関して、2つのサンドイッチELISAsにより培地を検定した。化合物の毒性を、WST−1細胞増殖試薬(Roche,1 644 807)により、製造者の案に従って検定した。
細胞上澄み液中のAβ42の量の定量のために、商業的に入手可能なEnzyme−Linked−Immunosorbent−Assay(ELISA)キットを用いた(Innotest(R) β−Amyloid(1-42),Innogenetics
N.V.,Ghent,Belgium)。本質的に製造者の案に従って、Aβ42 ELISAを行った。簡単に記載すると、ml当たり8000pgから3.9pgまでの最終的濃度(1/2希釈段階)を有する標準(合成Aβ1−42の希釈液)を、ポリプロピレンEppendorf中で調製した。試料、標準及びブランク(100μl)を、キットと一緒に供給される抗−Aβ42(抗原のC−末端を選択的に認識する捕獲抗体)がコーティングされたプレートに加えた。プレートを25℃で3時間インキュベーションし、抗体−アミロイド複合体の形成を許した。このインキュベーション及び続く洗浄段階の後に、選択的抗−Aβ−抗体複合体(ビオチニル化3D6)を加え、最低1時間インキュベーションし、抗体−アミロイド−抗体−複合体の形成を許した。インキュベーション及び適した洗浄段階の後、ストレプタビジン−ペルオキシダーゼ−複合体(Streptavidine−Peroxidase−Conjugate)を加え、続いて30分後に3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)/ペルオキシダーゼ混合物を加え、基質を着色生成物に転換させた。硫酸(0.9N)の添加によりこの反応を停止させ、450nmフィルターを有するELISA−リーダーを用いる測光により、色の強度を測定した。
N.V.,Ghent,Belgium)。本質的に製造者の案に従って、Aβ42 ELISAを行った。簡単に記載すると、ml当たり8000pgから3.9pgまでの最終的濃度(1/2希釈段階)を有する標準(合成Aβ1−42の希釈液)を、ポリプロピレンEppendorf中で調製した。試料、標準及びブランク(100μl)を、キットと一緒に供給される抗−Aβ42(抗原のC−末端を選択的に認識する捕獲抗体)がコーティングされたプレートに加えた。プレートを25℃で3時間インキュベーションし、抗体−アミロイド複合体の形成を許した。このインキュベーション及び続く洗浄段階の後に、選択的抗−Aβ−抗体複合体(ビオチニル化3D6)を加え、最低1時間インキュベーションし、抗体−アミロイド−抗体−複合体の形成を許した。インキュベーション及び適した洗浄段階の後、ストレプタビジン−ペルオキシダーゼ−複合体(Streptavidine−Peroxidase−Conjugate)を加え、続いて30分後に3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)/ペルオキシダーゼ混合物を加え、基質を着色生成物に転換させた。硫酸(0.9N)の添加によりこの反応を停止させ、450nmフィルターを有するELISA−リーダーを用いる測光により、色の強度を測定した。
細胞上澄み液中のAβtotalの量の定量のために、6E10がコーティングされたプレートに試料及び標準を加えた。プレートを4℃で終夜インキュベーションし、抗体−アミロイド複合体の形成を許した。このインキュベーション及び続く洗浄段階の後に、選
択的抗−Aβ−抗体複合体(ビオチニル化4G8)を加え、最低1時間インキュベーションし、抗体−アミロイド−抗体−複合体の形成を許した。インキュベーション及び適した洗浄段階の後、ストレプタビジン−ペルオキシダーゼ−複合体を加え、続いて30分後にQuanta Blu蛍光発光性ペルオキシダーゼ基質を、製造者の指示に従って加えた(Pierce Corp.,Rockford,Il)。
択的抗−Aβ−抗体複合体(ビオチニル化4G8)を加え、最低1時間インキュベーションし、抗体−アミロイド−抗体−複合体の形成を許した。インキュベーション及び適した洗浄段階の後、ストレプタビジン−ペルオキシダーゼ−複合体を加え、続いて30分後にQuanta Blu蛍光発光性ペルオキシダーゼ基質を、製造者の指示に従って加えた(Pierce Corp.,Rockford,Il)。
表12a中に報告する値を得るために、化合物濃度に対して阻害のパーセントをプロットして、コンピューターによる曲線−フィッティング(computerised curve−fitting)により、S字形用量反応曲線を分析した。IC50の決定のために、XLfitにおける4−パラメーター式(モデル 205)を用いた。曲線の頂点及びて底点をそれぞれ100及び0に固定し、丘の傾斜を1に固定した。IC50は、生物学的効果を50%阻害するのに必要な化合物の濃度を示す(本明細書で、それはAβペプチドレベルが50%減少する濃度である)。
表12bにおいて報告する値を得るために、試験化合物の不在下で測定されるアミロイド ベータ42の最大量に対するパーセンテージとしてデータを計算する。化合物の対数濃度に対して標準に対するパーセンテージをプロットし、非−線形回帰分析を用いてS字形用量反応曲線を分析した。IC50の決定のために4−パラメーター式を用いた。表12bにおいて報告する値は、平均されたIC50値である。
A2)方法2
Invitrogenにより与えられ(カタログ番号10371−029)、1%非−必須アミノ酸、1−グルタミン 2mM、Hepes 15mM、ペニシリン 50U/ml(単位/ml)及びストレプトマイシン 50μg/mlが補足された5%血清/Feを含有するDulbecco’s Modified Eagle’s Medium/Nutrient混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)中で生育した、APP 695−野生型を保有するSKNBE2細胞を用いてスクリーニングを行った。細胞をほとんど密集まで生育させた。
Invitrogenにより与えられ(カタログ番号10371−029)、1%非−必須アミノ酸、1−グルタミン 2mM、Hepes 15mM、ペニシリン 50U/ml(単位/ml)及びストレプトマイシン 50μg/mlが補足された5%血清/Feを含有するDulbecco’s Modified Eagle’s Medium/Nutrient混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)中で生育した、APP 695−野生型を保有するSKNBE2細胞を用いてスクリーニングを行った。細胞をほとんど密集まで生育させた。
Citron et al(1997) Nature Medicine 3:67に記載されているアッセイの修正を用いてスクリーニングを行った。簡単に記載すると、1%グルタミン(Invitrogen,25030−024)、1%非−必須アミノ酸(NEAA)、ペニシリン 50U/ml及びストレプトマイシン 50μl/mlが補足されたUltraculture(Lonza,BE12−725F)中で、種々の試験濃度における試験化合物の存在下に、細胞を384−ウェルプレートにウェル当たり104個の細胞においてプレート化した。細胞/化合物混合物を、37℃,5%CO2において終夜インキュベーションした。翌日、2つのサンドイッチイムノアッセイにより、Aβ42及びAβtotalに関して培地を検定した。
Aphalisa法(Perkin Elmer)を用い、細胞上澄み液中のAβtotal及びAβ42濃度を定量した。Alphalisaは、ストレプタビジンがコーティングされたドナービーズに結合したビオチニル化抗体及びアクセプタービーズに複合化した(conjugated)抗体を用いるサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で、ビーズは極めて接近する。ドナービーズの励起は一重項酸素分子の放出を起こさせ、それはアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを開始させ、発光を生ず
る。細胞上澄み液中のAβ42の量の定量のために、Aβ42のC−末端に特異的なモノクローナル抗体(JRF/cAβ42/26)をレセプタービーズにカップリングさせ、AβのN−末端に特異的なビオチニル化抗体(JRF/AβN/25)を用いてドナービーズと反応させた。細胞上澄み液中のAβtotalの量の定量のために、AβのN−末端に特異的なモノクローナル抗体(JRF/AβN/25)をレセプタービーズにカップリングさせ、Aβの中間領域に特異的なビオチニル化抗体(ビオチニル化4G8)を用いてドナービーズと反応させた。
る。細胞上澄み液中のAβ42の量の定量のために、Aβ42のC−末端に特異的なモノクローナル抗体(JRF/cAβ42/26)をレセプタービーズにカップリングさせ、AβのN−末端に特異的なビオチニル化抗体(JRF/AβN/25)を用いてドナービーズと反応させた。細胞上澄み液中のAβtotalの量の定量のために、AβのN−末端に特異的なモノクローナル抗体(JRF/AβN/25)をレセプタービーズにカップリングさせ、Aβの中間領域に特異的なビオチニル化抗体(ビオチニル化4G8)を用いてドナービーズと反応させた。
表12cにおいて報告する値を得るために、試験化合物の不在下で測定されるアミロイド ベータ42の最大量に対するパーセンテージとしてデータを計算する。化合物の対数濃度に対して標準に対するパーセンテージをプロットし、非−線形回帰分析を用いてS字形用量反応曲線を分析した。IC50の決定のために4−パラメーター式を用いた。
B)生体内有効性の立証
本発明のAβ42低下薬を、人間のような哺乳類におけるADの処置のために用いることができるか、あるいは又、これらに限られないがマウス、ラット又はモルモットのような動物モデルにおいて有効性を示すために用いることができる。哺乳類はADを有すると診断されなくても良いか、あるいはADに関する遺伝的素因を有していなくても良く、ADに悩まされる人間において見られると類似のやり方でそれがAβを過剰生産し、結局堆積させるトランスジェニック体(transgenic)であることができる。
本発明のAβ42低下薬を、人間のような哺乳類におけるADの処置のために用いることができるか、あるいは又、これらに限られないがマウス、ラット又はモルモットのような動物モデルにおいて有効性を示すために用いることができる。哺乳類はADを有すると診断されなくても良いか、あるいはADに関する遺伝的素因を有していなくても良く、ADに悩まされる人間において見られると類似のやり方でそれがAβを過剰生産し、結局堆積させるトランスジェニック体(transgenic)であることができる。
Aβ42低下薬を、いずれかの標準的な方法を用いていずれかの標準的な形態で投与す
ることができる。例えばAβ42低下薬は、経口的に又は注入により摂取される液体、錠剤又はカプセルの形態であることができるが、それらに限られない。血液、血漿、血清、脳脊髄液(CSF)又は脳中のAβ42のレベルを有意に低下させるのに十分ないずれの用量においても、Aβ42低下薬を投与することができる。
ることができる。例えばAβ42低下薬は、経口的に又は注入により摂取される液体、錠剤又はカプセルの形態であることができるが、それらに限られない。血液、血漿、血清、脳脊髄液(CSF)又は脳中のAβ42のレベルを有意に低下させるのに十分ないずれの用量においても、Aβ42低下薬を投与することができる。
Aβ42低下薬の急性の投与(acute administration)が生体内でAβ42レベルを低下させるかどうかを決定するために、非−形質転換ネズミ、例えばマウス又はラットを用いた。あるいはまた、「Swedish」変異体を含有するAPP695を発現する2〜3月令のTg2576マウスを用いることができるか、又はヒトアミロイド前駆体タンパク質[V7171]の臨床的突然変異体のニューロン−特異的発現を有するDr.Fred Van Leuven(K.U.Leuven,Belgium)及び共同研究者により開発された形質転換マウスモデルを用いることができる(Moechars et al.,1999 J.Biol.Chem.274,6483)。若い形質転換マウスは脳内にAβの高いレベルを有するが、検出可能なAβ堆積はない。約6〜8月令において、形質転換マウスは脳内にβ−アミロイド(Aβ)の自然的進行性堆積を示し始め、結局、鉤状回、海馬及び皮質内にアミロイドプラークを生ずる。Aβ42低下薬で処置された動物を調べ、処置されなかったか又はビヒクルで処置された動物と比較し、可溶性Aβ42及び全Aβの脳レベルを標準的方法により、例えばELISAを用いて定量した。処置期間は、数時間から数日まで様々であり、効果の開始の時間的経過が確定されたら、Aβ42低下の結果に基づいて調整された。
生体内におけるAβ42低下を測定するための典型的な案を示すが、それは単に多くの変形の1つであり、それを用いて検出可能なAβのレベルを最適化することができる。例えばAβ42低下性化合物を、水中の20%のCaptisol(R)(β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル)又は20%ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で調製した。Aβ42低下薬を、終夜絶食させた動物に1回の経口的用量として、又はいずれかの許容され得る投与経路により投与した。4時間後、動物を犠牲にし、Aβ42レベルを分析した。
断頭及びEDTA−処理された収集管中における放血により血液を集めた。4℃において、血液を1900gで10分間遠心し、血漿を回収し、後の分析のためにフラッシュ凍結した(flash frozen)。頭蓋及び後脳から脳を取り出した。小脳を取り出し、左及び右半球を分離した。試験化合物レベルの定量分析のために、左半球を−18℃で保存した。右半球をリン酸塩−緩衝食塩水(PBS)緩衝液で濯ぎ、すぐにドライアイス上で凍結し、生化学的アッセイのための均質化まで、−80℃で保存した。
プロテアーゼ阻害剤(Roche−11873580001又は04693159001)を含有する、組織のグラム当たり10体積の0.4%DEA(ジエチルアミン)/50mM NaCl pH10(非−形質転換動物用)又はトリス緩衝食塩水(TBS)中の0.1%3−[(3−コラミドプロピル)−ジメチル−アンモニオ]−1−プロパンスルホネート(CHAPS)(形質転換動物用)中にマウス脳を再懸濁させ、例えば0.158gの脳の場合、1.58mlの0.4%DEAを加えた。すべての試料を氷上で30秒間、20%出力で(パルスモード)音波処理した。ホモジネートを221.300xgで50分間遠心した。得られる高速上澄み液を、次いで新しい管に移し、場合により次の段階の前にさらに精製した。上澄み液の一部を10% 0.5M Tris−HClで中和し、これをAβtotalの定量に用いた。
得られる上澄み液を、続くAβ検出の前にWater Oasis HLB逆相カラム(Waters Corp.,Milford,MA)を用いて精製し、脳ライセートから非−特異的免疫反応性材料を除去した。真空マニホールドを用いて、すべての溶液を分
当たり約1mlの速度でカラムに通過させ、従って手順の間ずっと真空圧をそのように調整した。1mlの100%MeOHを用いてカラムを予備条件付けしてから、1mlのH2Oを用いて平衡化した。中和されない脳ライセートをカラム上に負荷した。負荷された試料を、次いで2回洗浄し、1回目の洗浄は1mlの5%MeOHを用いて行い、2回目の洗浄は1mlの30%MeOHを用いて行った。最後に、2%NH4OHを含む90%MeOHの溶液を用いて、Aβをカラムから100x30mmのガラス管中に溶離させた。次いで溶離液を1.5mlの管中に移し、高熱上の速度−真空濃縮器(speed−vac concentrator on high heat)において、70℃で約1.5〜2時間濃縮した。濃縮されたAβを、次いでUltraCULTURE General Purpose Serum−Free Medium(Cambrex Corp.,Walkersville,MD)及び製造者の推薦に従って加えられるプロテアーゼ阻害剤中に再懸濁させた。
当たり約1mlの速度でカラムに通過させ、従って手順の間ずっと真空圧をそのように調整した。1mlの100%MeOHを用いてカラムを予備条件付けしてから、1mlのH2Oを用いて平衡化した。中和されない脳ライセートをカラム上に負荷した。負荷された試料を、次いで2回洗浄し、1回目の洗浄は1mlの5%MeOHを用いて行い、2回目の洗浄は1mlの30%MeOHを用いて行った。最後に、2%NH4OHを含む90%MeOHの溶液を用いて、Aβをカラムから100x30mmのガラス管中に溶離させた。次いで溶離液を1.5mlの管中に移し、高熱上の速度−真空濃縮器(speed−vac concentrator on high heat)において、70℃で約1.5〜2時間濃縮した。濃縮されたAβを、次いでUltraCULTURE General Purpose Serum−Free Medium(Cambrex Corp.,Walkersville,MD)及び製造者の推薦に従って加えられるプロテアーゼ阻害剤中に再懸濁させた。
脳ホモジネートの可溶性画分中のAβ42の量の定量のために、商業的に入手可能なEnzyme−Linked−Immunosorbent−Assay(ELISA)キットを用いた(例えばInnotest(R) β−Amyloid(1-42),Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)。キットと一緒にのみ与えられるプレートを用いてAβ42 ELISAを行った。簡単に記載すると、最終的な濃度が25000から1.5pg/mlの範囲の標準(合成Aβ1−42の希釈液)を、1.5mlのEppendorf管中においてUltraculture中で調製した。試料、標準及びブランク(60μl)を、抗−Aβ42(抗原のC−末端を選択的に認識する捕獲抗体)がコーティングされたプレートに加えた。プレートを4℃で終夜インキュベーションし、抗体−アミロイド複合体の形成を許した。このインキュベーション及び続く洗浄段階の後に、選択的抗−Aβ−抗体複合体(ビオチニル化検出抗体、例えばビオチニル化4G8(Covance Research Products,Dedham,MA))を加え、最低1時間インキュベーションし、抗体−アミロイド−抗体−複合体の形成を許した。インキュベーション及び適した洗浄段階の後、ストレプタビジン−ペルオキシダーゼ−複合体を加え、続いて50分後にQuanta Blu蛍光発光性ペルオキシダーゼ基質を製造者の指示に従って加えた(Pierce Corp.,Rockford,Il)。5分毎に30分間、速度論的読み取りを行った(励起 320/発光 420)。脳ホモジネートの可溶性画分中のAβtotalの量の定量のために、試料及び標準をJRF/rAβ/2がコーティングされたプレートに加えた。プレートを4℃で終夜インキュベーションし、抗体−アミロイド複合体の形成を許した。次いでAβ42検出に関する通りにELISAを行った。
このモデルで、未処置の動物と比較して少なくとも20%のAβ42低下が有利である。
C.組成物実施例
これらの実施例全体を通じて用いられる「活性成分」(a.i.)は式(I)の化合物に関し、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物を含み;特に例示された化合物のいずれか1つに関する。
これらの実施例全体を通じて用いられる「活性成分」(a.i.)は式(I)の化合物に関し、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物を含み;特に例示された化合物のいずれか1つに関する。
本発明の調剤のための処方の典型的な例は以下の通りである:
1.錠剤
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ポテトデンプン 200mgまで
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ポテトデンプン 200mgまで
2.懸濁剤
各ミリリットルが1〜5mgの活性成分、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール及び1mlまでの水を含有するように、経口的投与用の水性懸濁剤を調製する。
各ミリリットルが1〜5mgの活性成分、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール及び1mlまでの水を含有するように、経口的投与用の水性懸濁剤を調製する。
3.注入剤
水中の0.9%NaCl溶液中又は10容積%のプロピレングリコール中で、1.5%(重量/容積)の活性成分を撹拌することにより、非経口用組成物を調製する。
水中の0.9%NaCl溶液中又は10容積%のプロピレングリコール中で、1.5%(重量/容積)の活性成分を撹拌することにより、非経口用組成物を調製する。
4.軟膏
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン(white petroleum) 15g
水 100gまで
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン(white petroleum) 15g
水 100gまで
この実施例で、活性成分を同量の本発明に従う化合物のいずれか、特に同量の例示された化合物のいずれかで置き換えることができる。
合理的な変動は、本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきではない。かく記載された本発明を、当該技術分野における熟練者が多くのやり方で変えることができることは、明らかであろう。
Claims (1)
- 式(I)
R0は水素、ハロ又はC1-4アルキルであり;
R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり;
XはCR7又はNであり;ここでR7は水素又はハロであり;
A1はCR2又はNであり;
A2はCR8又はNであり;
A3及びA4はそれぞれ独立してCH又はNであり;
但し、A1、A2、A3及びA4の2つより多くがNであることはなく;
R2は水素、ハロ又はC1-4アルキルオキシであり;
R8は水素又はハロであり;
R3は水素;場合によりヒドロキシル、ハロ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、Ar、C1-6アルキルオキシ、シクロC3-7アルキルオキシ及びシクロC3-7アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキル;カルボキシル;C2-4アルケニル;NR5R6−カルボニル;シクロC3-7アルキル;Ar;テトラヒドロピラニル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;あるいはAr−O−CH2−であり;
ここで各Arは独立して、場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR5R6、モルホリニル、C1-4アルキルならびにハロ、C1-4アルキルオキシ及びNR5R6より成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるベンズイミダゾリル;あるいは場合によりハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、C1-4アルキルならびにハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1-4アルキルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるピリジニルであり;
各R5は独立して水素、C1-4アルキル、C1-6アルキルカルボニル又はC1-4アルキルオキシ(CH2CH2O)n−CH2−カルボニルであり;
nは1、2、3、4、5又は6から選ばれる整数であり;
各R6は独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4は水素;シアノ;ハロ;場合によりハロ及びフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換され
ていることができるフェニルカルボニル;C1-4アルキルオキシ;場合によりハロ、NR5R6、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシル及びホルミルアミノより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-6アルキルであり;
Y1はCH又はNであり;
Y2はCR9又はNであり;
Y3はCH又はNであり;
但し、Y1、Y2及びY3の1つだけがNを示すことができ;
R9は水素;ハロ;C1-4アルキルオキシ;シアノ;シクロC3-7アルキル;テトラヒドロピラニル;C2-4アルケニル;場合によりC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニル;又は場合によりハロ及びC1-4アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1-4アルキルである]
の化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物。
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BR112015030678A8 (pt) * | 2013-06-12 | 2020-01-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados 4-amino-6-fenil-5,6-di-hidroimidazo [1,5-a] pirazina como inibidores de beta-secretase (bace), composição farmacêutica, processo para preparação da mesma, e usos na fabricação de medicamentos |
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US10562897B2 (en) | 2014-01-16 | 2020-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators |
WO2015166370A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands |
ES2768823T3 (es) | 2014-12-18 | 2020-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina útiles como inhibidores de beta-secretasa |
MA41252A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Gilead Sciences Inc | Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1 |
ES2959007T3 (es) * | 2014-12-23 | 2024-02-19 | Gilead Sciences Inc | Procedimientos para preparar inhibidores de ask1 |
EP3253755B1 (en) | 2015-02-03 | 2020-08-26 | Pfizer Inc | Novel cyclopropabenzofuranyl pyridopyrazinediones |
BR112017019326B1 (pt) * | 2015-03-12 | 2022-04-26 | Fmc Corporation | Composto, composição e método para controlar uma praga invertebrada |
KR20210070994A (ko) * | 2018-10-05 | 2021-06-15 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 특정 살선충성 술폰아미드의 제조를 위한 방법 및 중간체 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007038314A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
WO2007043786A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Seiyang Yang | Dynamic-based verification apparatus for verification from electronic system level to gate level, and verification method using the same |
WO2007131991A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Galapagos N.V. | Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2008065199A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Galapagos N.V. | Imidazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2008082490A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-10 | Schering Corporation | Novel jnk inhibitors |
WO2008137139A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
WO2008138753A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hetarylanilines as modulators for amyloid beta |
WO2010054067A1 (en) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1284729A4 (en) * | 2000-04-13 | 2007-12-19 | Mayo Foundation | REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42 |
DE10238002A1 (de) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
JP4847868B2 (ja) | 2003-05-14 | 2011-12-28 | ニューロジェネティック ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド | 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用 |
EP1725555B1 (en) | 2004-03-08 | 2010-10-06 | Prosidion Ltd. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides as inhibitors of glycogen phosphorylase |
US7880009B2 (en) | 2004-05-26 | 2011-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cinnamide compound |
EP1808432B1 (en) * | 2004-10-26 | 2010-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of cinnamide compound |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EA200801063A1 (ru) | 2005-10-11 | 2008-12-30 | Кемтура Корпорейшн | Диароматические амины |
EP2007749A2 (en) | 2006-03-13 | 2008-12-31 | Pfizer Products Inc. | Tetralines antagonists of the h-3 receptor |
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WO2008156580A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Merck & Co., Inc. | Triazole derivatives for treating alzheimer's disease and related conditions |
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US7935815B2 (en) * | 2007-08-31 | 2011-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof |
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WO2007038314A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
WO2007043786A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Seiyang Yang | Dynamic-based verification apparatus for verification from electronic system level to gate level, and verification method using the same |
WO2007131991A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Galapagos N.V. | Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2008065199A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Galapagos N.V. | Imidazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2008082490A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-10 | Schering Corporation | Novel jnk inhibitors |
WO2008137139A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
WO2008138753A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hetarylanilines as modulators for amyloid beta |
WO2010054067A1 (en) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
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