ES2460642T3

ES2460642T3 - Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma-secretasa

Info

Publication number: ES2460642T3
Application number: ES09797025.5T
Authority: ES
Inventors: Henricus Jacobus Maria Gijsen; Gregor James Macdonald; François Paul BISCHOFF; Gary John Tresadern; Andrés Avelino TRABANCO-SUÁREZ; Sven Franciscus Anna Van Brandt; Didier Jean-Claude Berthelot
Original assignee: Cellzome Ltd; Janssen Pharmaceuticals Inc; Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cellzome Ltd; Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-12-18
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2014-05-14
Anticipated expiration: 2029-12-16
Also published as: AU2009327103A1; AR074771A1; AP2011005692A0; JP2015164969A; BRPI0922664A2; EP2379552A1; NZ594036A; PA8854101A1; IL213563A; SG172213A1; MX2011006543A; EP2379552B1; US20110237580A1; IL213563A0; KR20110102455A; CN102256974A; AU2009327103B2; CN102256974B; EA018625B1; UA104151C2

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R0 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR1 o N; A2 es CR8 o N; A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; R8 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; carboxilo; alquenilo C1-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquilo C3-7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y NR5R635 ; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-4(CH2CH2O)n-CH2-carbonilo; n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquiloxilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, NR5R6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo y formilamino.

Description

Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma-secretasa

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de imidazol bicíclicos sustituidos novedosos útiles como moduladores de gamma-secretasa (GSM). La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto novedoso como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida de

15 memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10% de la población mayor de 65 años y hasta el 50% mayor de 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte tras la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz contra EA. El coste neto total relacionado con EA en los EE. UU. supera los 100.000 millones de dólares al año.

La EA no tiene una etiología sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo que incluyen

(1) edad, (2) historia familiar y (3) traumatismo craneoencefálico; otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides

25 son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aβ) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aβ1-42 (Abeta-42), es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido Aβ1-40 (Abeta-40). Beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).

Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana, familiar de EA se han relacionado con mutaciones de cambio de sentido en la proteína precursora de β-amiloide (β-APP o APP) y en las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de EA se han relacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE), y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en alfa2-macroglobulina, que puede relacionarse con al menos el 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA

35 presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico para EA. Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (Aβ), específicamente Aβ42, y han dado un fuerte apoyo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). La posible relación entre la generación de péptido Aβ y la patología de EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aβ y justifica enormemente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Aβ.

La liberación de péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión por β-y γ-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo C-terminal (residuos 37-42) del péptido Aβ,

45 respectivamente. En la ruta secretora, existen evidencias de que β-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a la secreción de s-APPβ (sβ) y la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF). Se cree que esto último da lugar a péptidos Aβ tras la escisión por γ-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, aumenta selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y se han relacionado estas mutaciones con enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Por tanto, muchos investigadores creen que Aβ42 es la principal culpable de la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.

Actualmente se ha aclarado que la actividad γ-secretasa no puede atribuirse a una única proteína, sino que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteínas.

55 La actividad gamma (γ)-secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxilo terminales generados mediante endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la superficie de contacto de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de gamma-secretasa. Las funciones de los otros miembros de gamma-secretasa son desconocidas, pero se requieren todas para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).

Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido sin aclarar hasta ahora, 65 el complejo de γ-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que varían desde seleccionar como diana el sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores

5 específicos de sustrato y moduladores de la actividad gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6). Por consiguiente, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer´s disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).

10 De hecho, este descubrimiento se apoyó recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados AINE sobre γ-secretasa (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 y los documentos WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición de enzimas COX, que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med.

15 Chem. 48, 5705-5720).

El documento WO-2006/135667 se refiere, entre otras cosas, a compuestos de imidazopiridina que inhiben la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I.

20 El documento US 2008/0280948 A1 se refiere a derivados de aminofenilo que son moduladores de beta amiloide.

El documento WO-2008/137139 se refiere a derivados heterocíclicos y a su uso como moduladores de la gammasecretasa.

25 El documento WO-2004/110350 se refiere a compuestos de arilo y a su uso en la modulación de Aβ.

Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulan la actividad γ-secretasa abriendo de ese modo nuevos caminos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil. Por consiguiente,

30 un objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos novedosos.

Sumario de la invención

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de gamma-secretasa.

35 Los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I):

y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que R0 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo;

X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo;

50 A1 es CR2 o N; A2 es CR8 o N; A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;

55 siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

5 R8 es hidrógeno o halo;

R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; carboxilo; alquenilo C2-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquilo C3-7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados

15 cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, o alquiloxi C1-4-(CH2CH2O)n-CH2carbonilo;

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

25 R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquiloxilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, NR5R6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo y formilamino;

Y1 es CH o N;

Y2 es CR9 o N;

35 Y3 es CH o N; siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N;

R9 es hidrógeno; halo; alquiloxilo C1-4; ciano; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; alquenilo C2-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;

y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

45 La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.

Se encontró sorprendentemente que los presentes compuestos modulaban la actividad γ-secretasa in vitro e in vivo, y son por tanto útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer (EA), lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer y otros trastornos con patología de beta-amiloide (por ejemplo, glaucoma).

55 En vista de la farmacología mencionada anteriormente de los compuestos de fórmula (I), se deduce que son adecuados para su uso como medicamento.

Más especialmente los compuestos son adecuados en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad γ-secretasa.

65 Se prefiere el uso de un compuesto de fórmula (I) para la modulación de la actividad γ-secretasa que da como resultado una disminución en la cantidad relativa de péptidos Aβ42 producidos.

Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede residir en su penetración potenciada en el SNC.

5 La presente invención se describirá a continuación adicionalmente. En los siguientes apartados, se definen diferentes aspectos de la invención en más detalle. Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como que es preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como que son preferidas o ventajosas.

Descripción detallada

Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados han de interpretarse según las siguientes definiciones, a menos que el contexto dicte lo contrario.

15 Cuando se indica el número de sustituyentes, el término “uno o más” significa desde un sustituyente hasta el mayor número posible de sustitución, es decir desde el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes seleccionados cada uno individualmente de los grupos indicados, siempre que no se supere la valencia normal, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación para dar un agente terapéutico. De ese modo, se prefieren uno, dos, tres o cuatro sustituyentes. En particular se prefieren uno, dos o tres sustituyentes. Más en particular se prefiere un sustituyente.

25 El término “halo” o “halógeno” como grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo a menos que se indique de otro modo.

El término “alquilo C1-6” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en el que n es un número que oscila entre 1 y 6. Los grupos alquilo C1-6 comprenden desde 1 hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 4 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por tanto, por ejemplo, alquilo C1-6 incluye todos los grupos alquilo lineales, o

35 ramificados, con entre 1 y 6 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares.

El término “alquilo C1-4” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en el que n es un número que oscila entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por tanto, por ejemplo, alquilo C1-4 incluye todos los

45 grupos alquilo lineales, o ramificados, con entre 1 y 4 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo); y similares.

En el marco de esta solicitud, alquenilo C2-4 es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono que contiene un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, 1-propen-2-ilo y similares.

El término “alquiloxilo C1-6” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula Rb-O- en la que Rb es alquilo C1-6. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo adecuado incluyen metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, pentiloxilo y hexiloxilo.

55 El término “alquiloxilo C1-4” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula Rc-O- en la que Rc es alquilo C1-4. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo adecuado incluyen metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo y terc-butiloxilo.

El término “cicloalquilo C3-7” solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo C3-7 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término “cicloalquiloxilo C3-7” solo o en combinación, se refiere a un cicloalquil C3-7-O- saturado, en el que

65 cicloalquilo C3-7 es tal como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo C3-7 adecuado incluyen ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo y cicloheptiloxilo.

Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron según las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service (CAS). En caso de formas tautoméricas, se generó el nombre de la forma tautomérica representada de la estructura. Sin embargo, debe estar claro que la otra forma tautomérica no

5 representada también está incluida dentro del alcance de la presente invención.

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.

El término “formas estereoisoméricas” tal como se usó anteriormente en el presente documento define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden presentar. A menos que se mencione o 15 indique de otro modo, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener una configuración o bien cis

o bien trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir está asociada como menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, preferiblemente aún menos del 2% y lo más preferiblemente menos del

25 1% del/de los otro(s) isómero(s).

Cuando se indica una forma regioisomérica específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir está asociada como menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, preferiblemente aún menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% del/de los otro(s) isómero(s).

Para uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en la que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente

35 aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido y base terapéuticamente activas, no tóxicas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir

45 etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico; salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. De manera inversa dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina,

55 propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. De manera inversa la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.

El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) pueden formar, así como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

65 Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse el uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar la formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera

5 estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, se sintetizará dicho compuesto mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

En el marco de esta solicitud, se pretende inherentemente que un compuesto según la invención comprenda todas

10 las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos.

15 Por tanto, un compuesto según la invención comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, también denominado compuesto radiomarcado, en el que uno o más átomos no radiactivos se han sustituido por uno de sus isótopos radiactivos. Mediante el término “compuesto radiomarcado” se quiere decir cualquier compuesto según la fórmula (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un

20 compuesto puede marcarse con isótopos radiactivos que emiten positrones o radiación gamma. Para las técnicas de unión de radioligando, el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo de elección que va a sustituirse. Para las técnicas de obtención de imágenes, los isótopos radiactivos que emiten positrones (PET) más usados comúnmente son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuáles se producen mediante acelerador y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Puesto que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, sólo es viable usarlos en

25 instituciones que tienen un acelerador en el sitio para su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente usados de éstos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. El experto en la técnica conoce el manejo de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula.

En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y

30 halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br.

Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y “el”, “la” también incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A modo de

35 ejemplo, “un compuesto” significa un compuesto o más de un compuesto.

Los expertos en la técnica entienden bien los términos descritos anteriormente y otros usados en la memoria descriptiva.

40 A continuación se exponen características preferidas de los compuestos de esta invención.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I):

50 R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N;

A2 es CR8; A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;

siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

5 R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; R8 es hidrógeno o halo;

R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; carboxilo; alquenilo C2-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquilo C3-7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-;

15 en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, o alquiloxi C1-4-(CH2CH2O)n-CH225 carbonilo;

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquiloxilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo,

35 NR5R6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo y formilamino;

Y1 es CH o N;

Y2 es CR9 o N;

Y3 es CH o N;

siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N;

45 R9 es hidrógeno; halo; alquiloxilo C1-4; ciano; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; alquenilo C2-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;

En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en los que se aplican una o más, preferiblemente todas, de las siguientes restricciones:

55 (a) R0 es hidrógeno o alquilo C1-4;

(b): R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

(c): X es CH o N;

(d): R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; carboxilo; alquenilo C2-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquilo C3-7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-;

65 en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo;

(e): n es 2;

(f): R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquiloxilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en NR5R6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo y formilamino;

(g): Y1 es CH o N;

15 Y2 es CR9;

Y3 es CH o N;

siempre que sólo uno de Y1 e Y3 pueda representar N;

(h) R9 es hidrógeno; halo; tetrahidropiranilo; alquenilo C2-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

25 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

(a) R0 es hidrógeno o metilo;

(b) R1 es hidrógeno, metilo o etilo; 35 (c) X es CH o N;

(d): A1 es CR2 o N;

(e): A2 es CR8 o N;

(f): A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;

siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; 45 (g) R2 es hidrógeno, fluoro o metoxilo;

(h): R8 es hidrógeno o fluoro;

(i): R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, fluoro, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, isopropiloxilo, y ciclohexilo; carboxilo; etenilo; NR5R6-carbonilo; ciclopropilo; Ar; tetrahidropiranilo; etilcarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, metoxilo, ciano, NR5R6, morfolinilo, isobutilo, metilo, y metilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados

55 cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo grupos; o piridinilo;

(j): cada R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, o metoxilo (CH2CH2O)n-CH2carbonilo;

(k): n es 2;

(l): cada R6 es independientemente hidrógeno, metilo, o etilo;

65 (m) R4 es hidrógeno; ciano; bromo; cloro; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; metoxilo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en NR5R6, metoxilo, hidroxilo y formilamino;

(n) Y1 es CH o N;

5 Y2 es CR9;

Y3 es CH o N;

10 siempre que sólo uno de Y1 e Y3 pueda representar N;

(o) R9 es hidrógeno; fluoro; cloro; bromo; tetrahidropiranilo; 2-metil-1-propen-3-ilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más metoxilo grupos; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

15 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones o cualquier combinación de las otras realizaciones en la que los compuestos de fórmula (I) se restringen a los compuestos de fórmula (I-a)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica, 25 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos en los que la fórmula (I) se restringe a la fórmula (I-a):

y formas estereoisoméricas de los mismos,

en la que

35 R0 es hidrógeno o alquilo C1-4; preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo; más preferiblemente hidrógeno o metilo; incluso más preferiblemente hidrógeno;

R1

es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-4; más preferiblemente hidrógeno o 40 metilo; incluso más preferiblemente metilo;

X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo; preferiblemente X es CH o N;

A1 es CR2 o N; 45 A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno 5 independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-;

preferiblemente R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6 y cicloalquilo C310 7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-; más preferiblemente R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Ar; tetrahidropiranilo; o Ar;

incluso más preferiblemente R3 es metilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Ar; o Ar;

15 cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente

20 de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

preferiblemente cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 25 seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, metoxilo, ciano, NR5R6, CF3, morfolinilo y alquilo C1-4; 1-metilbencimidazolilo; o piridinilo;

en la que cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; preferiblemente alquilo C1-4; más preferiblemente etilo;

30 en la que cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; preferiblemente alquilo C1-4; más preferiblemente etilo;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno

35 independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

40 preferiblemente R4 es hidrógeno; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4;

45 más preferiblemente R4 es hidrógeno; o alquilo C1-6;

En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, 50 en los que

R0 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halo; 55 X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo;

A1 es CR2 o N;

60 A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 65 morfolinilo, piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados

5 cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo;

en la que cada R5 es independientemente alquilo C1-4; en la que cada R6 es independientemente alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en los que

R0 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

X es CH o N;

25 A1 es CR2 o N;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-;

35 en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo;

en la que cada R5 es independientemente alquilo C1-4;

en la que cada R6 es independientemente alquilo C1-4;

45 R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; o alquilo C1-6;

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en los que

R0 es hidrógeno o metilo;

55 R1 es hidrógeno, metilo, etilo o bromo;

X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o cloro;

A1 es CR2 o N;

R2 es hidrógeno, fluoro, o metoxilo;

65 R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en

morfolinilo, piperidinilo, Ar, isopropiloxilo, ciclopentilo, y ciclohexilo; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, metoxilo, ciano, NR5R6,

5 morfolinilo, metilo, isobutilo, y trifluorometilo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con un metilo; o piridinilo; en la que R5 es etilo; en la que R6 es etilo;

R4

es hidrógeno; ciano; cloro; yodo; bromo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más metoxilo grupos; o trifluorometilo;

R0 es hidrógeno o metilo;

R1 es hidrógeno, metilo o etilo;

25 X es CH o N;

A1 es CR2 o N;

R2 es hidrógeno, fluoro o metoxilo;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, Ar, isopropiloxilo, y ciclohexilo; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-;

35 en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, metoxilo, ciano, NR5R6, morfolinilo, metilo, isobutilo, y trifluorometilo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más metilo grupos;

o piridinilo; en la que R5 es etilo; en la que R6 es etilo;

R4

45 es hidrógeno; ciano; cloro; yodo; bromo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

o alquilo C1-6; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. En una realización, la presente invención proporciona compuestos según cualquiera de las otras realizaciones en la

que 55 R0 es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A1, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; 65 R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-;

5 cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolino, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente

10 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

en la que cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; 15 en la que cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más

20 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a) 25

y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que

30 R0 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo;

X es CR7 o N; en el que R7 es H o halo; 35 A1 es CR2 o N;

40 R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7, o cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o -CH2-O-Ar;

45 en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolino, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados cada uno

50 independientemente de halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo;

en la que cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

55 en la que cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R4 es hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido con halo o fenilo; carbonilfenilo opcionalmente sustituido con halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo; ciano; o halo;

5 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más, preferiblemente todas, de las siguientes restricciones:

(a): R0 es hidrógeno;

(b): R1 es alquilo C1-4;

(c): X es CH o N; 15

(d): A1 es CR2;

(e): A2 es N;

(f): A3 y A4 son CH;

(g): R2 es alquiloxilo C1-4;

(i): R3 es Ar; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno 25 independientemente de halo;

(j): cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

(k): R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;

(l): Y1 es CH;

(m): Y2 es CH; 35

(n): Y3 es CH.

(a): R1 es metilo;

(b): R2 es metoxilo; 45 (c) R3 es Ar; o alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor;

(d): cada Ar es independientemente fenilo sustituido con uno o más átomos de cloro;

(e): R4 es hidrógeno o metilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, o cualquier combinación de las otras realizaciones en la que R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo.

55 En una siguiente realización, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R3 es fenilo; R4 es metilo. En una realización, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R3 es fenilo sustituido en una posición meta y opcionalmente sustituido adicionalmente en otras posiciones;

65 R4 es hidrógeno o metilo.

En una realización, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que

R3 es fenilo sustituido en una posición orto y opcionalmente sustituido adicionalmente en otras posiciones; 5 R4 es hidrógeno o metilo.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que

10 R3 es metilo sustituido con uno o más grupos fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

15 R4 es hidrógeno.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R2 representa alquiloxilo C1-4, preferiblemente metoxilo.

20 En una realización, la presente invención proporciona compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que alquilo C1-6 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, 25 en los que alquilo C1-4 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo y n-propilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que X es N.

30 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es CH o N; Y2 es CR4; e Y3 es CH o N; siempre que sólo uno de Y1 e Y3 pueda representar N.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es CH; Y2 es CR4; e Y3 es CH.

35 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es CH; Y2 es CH; e Y3 es CH.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los 40 que Y1 es N; Y2 es CR4; e Y3 es CH.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es CH; Y2 es N; e Y3 es CH.

45 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es CH; Y2 es CR4; e Y3 es N.

En una siguiente realización, la presente invención se refiere a compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que A1 representa CR2; A2, A3 y A4 representa CH.

50 En una realización, la presente invención se refiere a compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores o cualquier combinación de las realizaciones anteriores en los que los compuestos se restringen a los compuestos de fórmula (I-a).

55 En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende:

2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

3-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 60 2-(2,4-dimetoxifenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

4-[8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo,

65 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-[4-(dietilamino)fenil]-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-metil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

5 N-[4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-[(4-fluorofenil)metil]-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina . 2HCl .2H2O,

2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-propil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina . 2HCl, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina .2HCl,

15 2-(2-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 3-etil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-propil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-butil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-propil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(4-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

25 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2-piridinil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-metil-2-[4-(2-metilpropil)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

35 2-(2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 3-cloro-2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(2,4-difluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

3-etil-2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(2,6-difluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

45 2-(2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(2,4-difluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

55 3-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(1,1-dimetiletil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3-piridinil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(3-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

65 2-(3-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2,3-difenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

5 N-[4-(1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil]-2-(3-metoxifenil)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-[(4-fluorofenoxi)metil]-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-piridinil)-imidazo-[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina,

15 éster etílico del ácido 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-2carboxílico .HCl, N-[3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 3-[8-[[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-4-metil-benzonitrilo, ácido 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico, 2-[(4-fluorofenoxi)metil]-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-8

25 amina, 8-[[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]amino]-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-metanol, 6-bromo-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

35 2-etenil-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-etil-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-[(4-fluorofenil)metil]-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,

45 2-(4-fluorofenil)-8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanol, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina.1,1 HCl .1,5H2O, 2-(4-fluorofenil)-8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanamina, N-[[2-(4-fluorofenil)-8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil]-formamida, 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-alpha,alpha-dimetil-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-2

55 metanol, 2-(4-fluorofenil)-3-(metoximetil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, éster etílico del ácido 8-[[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]amino]-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-2

carboxílico, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina . 1HCl .0,4H2O, éster etílico del ácido 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico,

65 N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, 6-cloro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,

2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-(3-metoxipropil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina

5 .1HCl, 2-ciclopropil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-ciclopropil-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-ciclopropil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8amina,

15 6-cloro-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-imidazo[1,2-a]pirid en-8-amina, 6-fluoro-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina .1,8HCl .0,9H2O,

2-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina,

25 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 6-cloro-2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, 6-cloro-2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, 6-cloro-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(5-fluoro-2-metilfenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, 3-[8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-4-metil-benzonitrilo,

35 N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-3-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina .1,7HCl .0,25H2O, 2-(4-fluorofenil)-3-metoxi-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[[2-(2-clorofenil)-8-[[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil]-N-metil

acetamida,

45 2-(2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-[5-(aminometil)-2-metilfenil]-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina

.1,8HCl .2,1H2O, 8-[[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]amino]-N,N-dimetil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-3-metanamina, 2-(2-clorofenil)-8-[[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]amino]-N,N-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3

55 metanamina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-(metoximetil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-(metoximetil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

65 N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(trifluorometil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8amina, 6-fluoro-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina

5 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-3-(metoximetil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[[3-[8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-4-metilfenil]metil]-propanamida, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(5-fluoro-2-metilfenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,

15 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-alpha,alpha-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-2-metanol, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-N,N-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-3-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-6-(2-metoxifenil)-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,

25 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-6-(1-metiletil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,

éster 1-metiletílico del ácido 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico, éster 1,1-dimetiletílico del ácido 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1,2-a]piridin-2carboxílico.1,5 HCl,

35 1-[8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1-propanona .H2O .3HCl, 6-fluoro-N[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2-metilpropil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(4-fluorofenil)-3-metoxi-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-N-[[3-[8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-4

metilfenil]metil]-acetamida .3H2O .1,7HCl,

6-cloro-2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,

45 2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-hmidazol-1-il)-2-piridinil]-6-(1-metiletenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-6-(1-metiletil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, 2-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

55 8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-alpha-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-metanol, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazo[[1,2-a]piridin-8-amina, N-[6-metoxi-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina 2-(3-metoxifenil)-N-[3-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(3-metoxifenil)-3-metil-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

65 2-butil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]-piridin-8-amina .2 HCl,

2-butil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]-piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-[(1-metiletoxi)metil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina .2 HCl,

2-(4-fluorofenil)-3-yodo-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[4-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil]-2-(3-metoxifenil)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-8-amina,

N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(1-piperidinilmetil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(3-metoxifenil)-3-metil-N-[2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-pirimidinil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-morfolinilmetil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(3-metoxifenil)-3-metil-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(3-metoxifenil)-3-metil-N-[4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 3-hexil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]-piridin-8-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(4-fluorofenil)-8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo, 3-[1,1’-bifenil]-2-il-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 3-cloro-2-(ciclohexilmetil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, (4-fluorofenil)[8-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-metanona, 3-[1,1’-bifenil]-3-il-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-metil-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-metilfenil)-N[4-(3-metil-IH-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]-piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(2-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(2-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-8-amina, 2-(2-metilfenil)-N-[6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-imidazo-[1,2-a]piridin-8-amina, 2,3-dimetil-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 2-(2-clorofenil)-3-metil-N-[5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-butil-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina .2HCl,

2-(2-clorofenil)-3-metil-N-[6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 5 N-[5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-il)-2-piridinil]-2-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(2-metilfenil)-N-[5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-imidazo-[1,2-a]piridin-8-amina,

10 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-N-[6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-2-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 15 N-[4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-[2-metil-5-(trifluorometil)-fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

N-[3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

20 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 25 y N-[3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(5-metoxi-2-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina,

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos

30 En una realización, el compuesto de fórmula (I) es 2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2piridinil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.

35 En una realización, el compuesto de fórmula (I) es N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2,2,2trifluoroetil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es N-[6-metoxi-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2,2,240 trifluoroetil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.

La presente invención también engloba procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y subgrupos de los mismos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos,

45 por ejemplo grupos hidroxilo, amino o carboxilo, cuando se desean éstos en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica habitual, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999.

50 Los compuestos de fórmula (I) y los subgrupos de los mismos pueden prepararse mediante una sucesión de etapas tal como se describe a continuación en el presente documento. Se preparan generalmente a partir de materiales de partida que o bien están disponibles comercialmente o bien se preparan mediante medios habituales obvios para los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse usando procedimientos de síntesis habituales usados comúnmente por los expertos en la técnica de la química orgánica.

55 Se muestra a continuación la preparación general de algunos ejemplos típicos:

Procedimiento experimental 1

60 En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I), tal como se expone a continuación en el esquema 1 en el que halo se define como Br, Cl o I, y en el que todas las demás variables se definen como anteriormente en el presente documento:

Esquema 1

5 Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) mediante una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (II) y fórmula (III). Esta reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o terc-butóxido de sodio. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF), terc-butanol o dioxano. La reacción se realiza normalmente en presencia de un sistema de catalizador que comprende un catalizador adecuado tal como acetato

10 de paladio (II) (Pd(OAc)2) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3) y un ligando tal como (9,9-dimetil-9Hxanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina] (Xantphos), [1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[difenilfosfina] (BINAP) o diciclohexil[2’,4’,6’tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]-fosfina (X-phos). Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno o una de argón. La velocidad de reacción y el rendimiento pueden potenciarse mediante calentamiento asistido por microondas. Para compuestos de fórmula (I), en los que Y1 = N,

15 puede no requerirse catalizador, y también pueden realizarse los acoplamientos en condiciones ácidas, por ejemplo usando HCl o ácido metanosulfónico en un disolvente alcohólico tal como 2-propanol.

Procedimiento experimental 2

20 También pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que X representa CH y en los que Rº representa H, denominados por el presente documento compuestos de fórmula (I-x), mediante una reacción de condensación del producto intermedio (IV) con una fuente de amoniaco tal como, por ejemplo, acetato de amonio (NH4(OAc)) para producir compuestos de fórmula (I-x).

Esquema 2

Pueden derivatizarse adicionalmente compuestos de fórmula (I) o fórmula (I-x) en los que R4 representa hidrógeno,

30 hacia otros grupos R4 mediante reacciones sustitución electrófila aromática, tales como halogenación (tal como, por ejemplo, cloración o bromación). Los compuestos (I) o (I-x) obtenidos en los que R4 representa halo pueden derivatizarse adicionalmente a otros grupos R4. Pueden usarse tanto grupos R3 como R4 que contienen grupos funcionales adecuados tales como, por ejemplo, halo, cetonas, alcoholes o aminas (con protección), para incorporar patrones de sustitución adicionales en compuestos de fórmula (I) o fórmula (I-x).

35 Procedimiento experimental 3

Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (II) mediante reducción de un producto intermedio de fórmula

(V) tal como se muestra en el esquema 3, en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente. La

40 reducción de (V) en (II) puede llevarse a cabo mediante un método convencional tal como, por ejemplo, una hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un ácido [por ejemplo un metal tal como hierro o una sal de metal tal como SnCl2 y ácido tal como un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similar) o un ácido orgánico (ácido acético o similar)], u otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en la amina correspondiente.

Esquema 3

5 Procedimiento experimental 4

También puede prepararse un producto intermedio de fórmula (II) mediante una reacción catalizada por cobre de un producto intermedio de fórmula (VI) con un triazol o imidazol opcionalmente sustituido de fórmula (VII), según el esquema 4. En el esquema 4, halo se define como Br o I y todas las demás variables se definen tal como se 10 mencionaron anteriormente en el presente documento. La reacción puede realizarse bajo una atmósfera protectora tal como, por ejemplo, una atmósfera de N2. La agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo de entre 70-200ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se realiza normalmente en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) o DMF. La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como, por ejemplo K2CO3, Cs2CO3 o trietilamina (Et3N). La reacción puede realizarse en presencia de un 15 ligando tal como N,N’-dimetiletilendiamina o 1,10-fenantrolina. Catalizadores de cobre típicos que pueden usarse en esta reacción en cantidades catalíticas o estequiométricas, son sales de cobre tales como, por ejemplo, óxido de cobre (I), yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I). El grupo amino en el producto intermedio (VI) puede protegerse antes de la reacción (y desprotegerse después de la reacción) mediante el uso de un grupo protector de amino adecuado según la práctica habitual, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in

20 Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999.

Esquema 4

25 Los productos intermedios según la fórmula (VI) o (VII) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por los expertos en la técnica.

Procedimiento experimental 5

30 Alternativamente, también puede prepararse un producto intermedio de fórmula (II) mediante la conversión del sustituyente halo en un producto intermedio de fórmula (VIII), en el que halo se define como Br o I, y en el que todas las demás variables se definen tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento, en un grupo amino o una funcionalidad amino enmascarada, que puede convertirse posteriormente en un grupo amino, según el

35 esquema 5.

Esquema 5

Procedimiento experimental 6

Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (V) mediante una sustitución nucleófila aromática de un producto intermedio (IX) con un triazol o imidazol opcionalmente sustituido de fórmula (VII) según el esquema 6, en la que halo se define como F, Cl, o Br y en la que todas las demás variables se definen tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento. La reacción puede realizarse bajo una atmósfera protectora tal como, por ejemplo, atmósfera de N2. La agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-170ºC) y/o aumento de presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. La reacción puede realizarse normalmente en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, DMSO, DMF o N-metilpirrolidinona (NMP) en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3, Cs2CO3 o Et3N.

Esquema 6

Los productos intermedios de fórmula (IX) y fórmula (VII) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por 15 los expertos en la técnica.

Procedimiento experimental 7

Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (VIII) en el que al menos uno de A1 o A3 representa N,

20 denominados por el presente documento un producto intermedio de fórmula (VIII-a), mediante una sustitución nucleófila aromática de un producto intermedio de fórmula (X), en el que al menos uno de A1 o A3 representa N, con un triazol o imidazol opcionalmente sustituido de fórmula (VII) según el esquema 7, en el que halo2 se define como F, Cl o Br, en el que halo se define como Br o I, y en el que todos los demás sustituyentes se definen tal como se mencionaron anteriormente. La reacción puede realizarse en condiciones similares a las descritas para el

25 procedimiento experimental 6.

Esquema 7

30 Procedimiento experimental 8

Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (III) mediante una reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (XI) y un producto intermedio de fórmula (XVII) tal como se ilustra en el esquema 8, en el que

35 halo2 se restringe a Br y Cl, y en el que todas las demás variables se definen como anteriormente en el presente documento. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, etanol o nbutanol, o mezclando los reactivos sin un disolvente. La reacción puede llevarse convenientemente a temperaturas elevadas que oscilan entre 50ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La velocidad de reacción y el rendimiento pueden potenciarse mediante calentamiento asistido por microondas.

Esquema 8

Procedimiento experimental 9

Puede formilarse un producto intermedio de fórmula (XII) para producir el producto intermedio (IV) según el esquema 9, en el que todos los sustituyentes se definen tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento. Puede realizarse una reacción de formilación en presencia de un anhídrido de ácido tal como, por ejemplo, anhídrido acético (Ac2O). Normalmente, la reacción puede realizarse en presencia de un disolvente tal como, por ejemplo, ácido fórmico (HCOOH).

Esquema 9

Procedimiento experimental 10

15 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XII) mediante una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (XIII) y un producto intermedio de fórmula (III) en condiciones similares a las descritas para el procedimiento experimental 1. En el esquema 10, R representa H o trifluorometilcarbonilo (CF3C(O)) y todos los demás sustituyentes se definen como anteriormente.

Esquema 10

Procedimiento experimental 11 25 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XIII) mediante reducción de un producto intermedio de fórmula

(XIV) según el esquema 11. Esta reacción puede realizarse usando un método convencional tal como, por ejemplo, una hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un ácido [por ejemplo un metal tal como hierro, o una sal de metal tal como SnCl2 y ácido tal como un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o

30 similar) o un ácido orgánico (ácido acético o similar)], u otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en la amina correspondiente. En el esquema 11, R representa H o trifluorometilcarbonilo (CF3C(O)) y todos los demás sustituyentes se definen como anteriormente.

Esquema 11

Procedimiento experimental 12

40 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XIV), mediante alquilación del producto intermedio (XVI) con un producto intermedio de fórmula (XV), en el que halo se define como Cl o Br, en presencia de un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, DMF, y una base adecuada tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o K2CO3. En el esquema 12, R representa H o trifluorometilcarbonilo (CF3C(O)) y todos los demás sustituyentes se definen como anteriormente.

Esquema 12

Los productos intermedios de fórmula (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XV), (XVI) y fórmula (XVII) están disponibles 10 comercialmente o pueden prepararse por los expertos en la técnica.

Cuando sea necesario o se desee, pueden realizarse una cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales, en cualquier orden:

15 Los compuestos de fórmula (I) o (III), cualquier subgrupo de los mismos, sales de adición, solvatos y formas isoméricas estereoquímicas de los mismos pueden convertirse en compuestos adicionales según la invención usando procedimientos conocidos en la técnica. Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos descritos anteriormente, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores. En caso de que se bloqueasen los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante

20 grupos protectores, pueden desprotegerse después de una etapa de reacción.

Farmacología

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención modulan la actividad γ-secretasa. Los compuestos

25 según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son por tanto útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer (EA), lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con betaamiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer.

30 Tal como se usa en el presente documento, el término “modulación de la actividad γ-secretasa” se refiere a un efecto sobre el procesamiento de APP por el complejo de γ-secretasa. Preferiblemente. se refiere a un efecto en el que la tasa global de procesamiento de APP sigue siendo esencialmente como sin la aplicación de dichos compuestos, pero en el que las cantidades relativas de los productos procesados se cambian, más preferiblemente de tal manera

35 que la cantidad del péptido Aβ42 producido se reduce. Por ejemplo puede producirse una especie de Abeta diferente (por ejemplo Abeta-38 u otras especies de péptido Abeta de secuencia de aminoácidos más corta en vez de Abeta42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo la razón de Abeta-40 con respecto a Abeta-42 se cambia, preferiblemente se aumenta).

40 Se ha mostrado previamente que el complejo de γ-secretasa también participa en el procesamiento de la proteína Notch. Notch es una proteína de señalización que desempeña un papel crucial en procesos de desarrollo (por ejemplo revisados en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Con respecto al uso de moduladores de γsecretasa en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la actividad γ-secretasa con el fin de evitar supuestos efectos secundarios no deseados. Mientras que los inhibidores

45 de γ-secretasa muestran efectos secundarios debido a la inhibición concomitante del procesamiento de Notch, los moduladores de γ-secretasa pueden tener la ventaja de disminuir selectivamente la producción de formas altamente agregables y neurotóxicas de Aβ, es decir Aβ42. Por tanto, se prefieren compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de γ-secretasa.

50 Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término “tratamiento” se refiera a todos los procesos, en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.

La invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las

55 sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso como medicamento.

La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados seleccionados de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve (DCL), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples o síndrome de Down.

5 En una realización, dicha enfermedad o estado es preferiblemente enfermedad de Alzheimer.

La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades.

La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención, en particular tratamiento de enfermedades o estados mediados por γ-secretasa.

15 La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento.

La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad γ-secretasa.

La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas

25 del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en el presente documento.

La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en el presente documento.

En la invención, se da preferencia particular a compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos con

35 un valor de CI50 para la inhibición de la producción de péptido Aβ42 de menos de 1000 nM, preferiblemente menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, incluso más preferiblemente menos de 20 nM tal como se determina mediante un ensayo adecuado, tal como los ensayos usados en los ejemplo a continuación.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.

En vista de la utilidad del compuesto de fórmula (I), se proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de o un método de prevención para animales de sangre caliente,

45 incluyendo seres humanos, de padecer una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.

Dichos métodos comprenden la administración, es decir la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma estereoisomérica del mismo y una sal de adición farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.

Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades pueden determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentados a continuación en el presente documento. Una cantidad diaria

55 terapéutica eficaz sería de desde aproximadamente 0,005 mg/kg hasta 50 mg/kg, en particular de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular desde 0,01 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg, lo más preferiblemente desde aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominado en el presente documento principio activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico por supuesto variará en base a cada caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que está tratándose.

65 Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento los compuestos según la invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en el presente documento, se preparan formulaciones farmacéuticas adecuadas mediante procedimientos conocidos usando componentes bien conocidos y fácilmente disponibles.

5 Los compuestos de la presente invención, que son adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de la misma, pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica individual que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una composición de dosificación oral individual tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.

Mientras sea posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición 15 farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I).

El portador o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la composición y no perjudicial para los receptores de la misma.

Para facilidad de administración, los compuestos objeto deben formularse en diversas formas farmacéuticas para

25 fines de administración. Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), una sal de adición ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma 35 farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por 45 ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden formularse disoluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente de potenciación de

55 la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para aplicación en la piel, como una pomada. Las sales de adición de ácido o base de compuestos de fórmula (I), debido a su solubilidad en agua aumentada con respecto a la forma de base o ácido correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria 65 tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para

producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.

5 Puesto que los compuestos según la invención son compuestos potentes administrables por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración por vía oral son especialmente ventajosas.

10 Con el fin de potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear α-, β- o γ-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina o sulfobutil-β-ciclodextrina. Además, codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos según la invención en composiciones farmacéuticas.

15 Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde el 0,05 hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 70% en peso, incluso más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 50% en peso del compuesto de fórmula (I), y, desde el 1 hasta el 99,95% en peso, más preferiblemente desde el 30 hasta el 99,9% en peso, incluso más preferiblemente desde el 50 hasta el 99,9% en

20 peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.

25 Ejemplos

A continuación en el presente documento, el término “DCM” significa diclorometano; “MeOH” significa metanol; “CL-EM” significa cromatografía de líquidos/espectrometría de masas; “HPLC” significa cromatografía de líquidos de alta resolución; “t.a.” significa temperatura ambiente; “AcOH” significa ácido acético; “p.f.” significa punto de fusión; “FI”

30 significa fase inversa; “c.s.” significa cantidad suficiente; “BDS” significa sílice desactivada para bases; “min” significa minuto(s); “h” significa hora(s); “D.I.” significa diámetro interno; “EtOAc” significa acetato de etilo; “Ac2O” significa anhídrido acético; “Et3N” significa trietilamina; “BINAP” significa [1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[difenilfosfina] (racémico); “sat.” significa saturado; “ac.” significa acuoso/a; “Et2O” significa dietil éter; “EtOH” significa etanol; “eq.” significa equivalente; “catalizador DAPcy” significa (SP-4-1)-bis(acetato-κO)bis(N-ciclohexil-ciclohexanamina)paladio, también

35 denominado diacetato de trans-bis(diciclohexil-amina)paladio; “DME” significa 1,2-dimetoxietano; “DIPE” significa diisopropil éter; “m.r.” significa mezcla(s) de reacción; “DMA” significa N,N-dimetilacetamida; “NMP” significa N-metil2-pirrolidinona; “THF” significa tetrahidrofurano; “DMSO” significa dimetilsulfóxido; “p/v” significa peso/volumen; “DMF” significa N,N-dimetilformamida; “DIPEA” significa diisopropiletilamina; “KOtBU” significa terc-butóxido de potasio; “NaOMe” significa metóxido de sodio; “mCPBA” significa ácido meta-cloroperbenzoico; “PPh3” significa

40 trifenilfosfina; “HBTU” significa hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; “X-Phos” significa diciclohexil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]fosfina; “DIBAH” significa hidruro de diisobutilaluminio; “KOAc” significa acetato de potasio; y “Pd2(dba)3” significa tris[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3ona]]dipaladio.

45 A. Preparación de los productos intermedios

Ejemplo A1

a) Preparación del producto intermedio 1 50

Se hizo reaccionar una mezcla de 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno (50 g, 0,26 mol), 4-metil-1H-imidazol (43,77 g, 0,53 mol) y K2CO3 (36,84 g, 0,26 mol) en DMSO (500 ml) en un autoclave bajo atmósfera de N2 durante 6 h a 150ºC. 55 Se realizó esta reacción tres veces con 50 g de 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno. Posteriormente, se sometieron las 3 m.r. a tratamiento final juntas. Se vertió la mezcla en 6 l de agua con hielo. Se separó por filtración el sólido y se lavó con H2O. Se disolvió el sólido en DCM y se lavó esta disolución con H2O. Se secó la fase orgánica separada (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el

disolvente. Se suspendió el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 48,54 g de producto intermedio 1 (26%).

b Preparación del producto intermedio 2a y el producto intermedio 2

producto intermedio 2a: base libre producto intermedio 2: sal de HCl (.HCl)

Se disolvió el producto intermedio 1 (13,2 g, 56,6 mmol) en MeOH (250 ml). Se añadió Pd/C (0,5 g) a la disolución y

10 se agitó la suspensión resultante durante la noche a 50ºC bajo H2 (presión atmosférica). Después de la captación de H2 (1 eq.), se separó por filtración el catalizador. Se evaporó la fase orgánica, produciendo el producto intermedio 2a (base libre). Se disolvió el producto intermedio 2a en una disolución de HCl/EtOH y se agitó durante 30 min. Se eliminó el disolvente a vacío. Se cristalizó el residuo en EtOH con éter de petróleo (c.s.) produciendo el producto deseado. Rendimiento: 4,7 g de producto intermedio 2 (41%).

15 Ejemplo A2

a) Preparación del producto intermedio 3

Se añadió una disolución de bromo (10,49 g, 65,67 mmol) en AcOH (15 ml) a una disolución de 1-(4-fluorofenil)-2propanona (4,54 g, 29,85 mmol) en AcOH (10 ml) y una disolución de HBr al 48% (5 ml). Se agitó la m.r. durante 6 h a t.a. Posteriormente, se añadió acetona (50 ml) y se agitó la mezcla durante la noche a t.a. Se concentró la mezcla

25 a vacío y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró a vacío durante la noche. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/heptano 5/95). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 5,00 g del producto intermedio 3 (72,5%).

b) Preparación del producto intermedio 4 30

Se agitó una mezcla de 3-bromo-2-piridinamina (3,12 g, 18,03 mmol) y el producto intermedio 3 (5,00 g, 21,64 mmol) en 100 ml de EtOH y se calentó durante la noche a 75ºC. Se evaporaron los disolventes a vacío y se repartió el

35 residuo entre DCM y una disolución de NaOH 0,5 N. Se secó la fase orgánica separada (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío, produciendo 7 g del producto bruto. Se purificó una parte del producto bruto (3,5 g) mediante HPLC preparativa de fase inversa (FI) [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones deseadas y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 1,70 g del producto intermedio 4 (30,9%).

40 Ejemplo A3

a) Preparación del producto intermedio 5

Se añadió 1-yodo-2,5-pirrolidindiona (2,28 g, 10,15 mmol) a una disolución de 8-bromo-imidazo[1,2-a]piridina (2 g, 10,15 mmol) en CH3CN (8 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 2,89 g del producto intermedio 5 (84,6%).

b) Preparación del producto intermedio 6

Se agitó a t.a. una mezcla del producto intermedio 5 (0,577 g, 1,79 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (275 mg, 1,97 mmol), catalizador DAPCy (52,28 mg, 0,089 mmol) y K3PO4 (1,14 g, 5,36 mmol) en EtOH (10 ml) durante 2 h.

10 Se retiraron los sólidos por filtración y se evaporó el filtrado a vacío. Se llevó el residuo a DCM, se lavó con una disolución ac. sat. de NaHCO3, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío produciendo un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH (NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 0,101 g del producto intermedio 6 (19,4%).

15 Ejemplo A4

a) Preparación del producto intermedio 7

Se añadieron 3-bromo-2-piridinamina (0,504 g, 2,9 mmol) y K2CO3 (0,392 g, 2,84 mmol) a una disolución de 2bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona (0,784 g, 3,8 mmol) en EtOH (10 ml). Se agitó la m.r. a 75ºC durante 4 h y luego se enfrió hasta t.a. Posteriormente, se añadió DCM y se lavó la disolución con una disolución ac. sat. de

25 NaHCO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: mezclas de hexano:EtOAc (razones: 15:1; 10:1; 5:1; 1:1)). Se recogieron las fracciones deseadas y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento 0,096 g del producto intermedio 7 (12,0%).

30 Ejemplo A5

a) Preparación del producto intermedio 8

35 Se agitó una mezcla de 3-bromo-2-piridinamina (1 g, 5,78 mmol) y 2-bromo-1-fenil-1-propanona (1,48 g, 6,94 mmol) en EtOH (20 ml) y se calentó a 100ºC durante 2 días. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH (NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP

40 Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,850 g del producto intermedio 8 (51,2%).

Ejemplo A6 45 a) Preparación del producto intermedio 9 y el producto intermedio 10

producto intermedio 9 producto intermedio 10

Se agitó a 120ºC una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (821,414 mg, 4,8 mmol), 5-metil-1H-1,2,4-triazol (800 mg, 9,63 mmol), K2CO3 (4,8 mmol) y DMSO (8 ml) durante 1 h. Tras enfriar hasta t.a., se vertió la m.r. en hielo

5 H2O. Se retiró el sólido por filtración, se lavó con H2O y se secó a vacío a 50ºC. Rendimiento: 0,554 g del producto intermedio 9 (49%). Se sat. la fase ac. con NaCl, se extrajo con DCM y se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 0,147 g del producto intermedio 10 (13%).

10 b) Preparación del producto intermedio 11

15 Se añadió MeOH (50 ml) a Pd/C al 10% (150 mg) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y el producto intermedio 9 (550 mg, 2,35 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se suspendió el residuo en DIPE, se retiró por filtración y se secó a vacío. Rendimiento : 0,350 g del producto intermedio 11 (73,0%).

20 Ejemplo A7

a) Preparación del producto intermedio 12

Se calentó a 75ºC una mezcla de 3-bromo-2-piridinamina (50 g, 289 mmol) y 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona

(75,3 g, 346,8 mmol) en EtOH (300 ml) durante 17 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. Se retiró el precipitado formado por

filtración, se lavó con EtOH (50 ml) y se secó a vacío, produciendo la fracción 1. Se concentró el filtrado 30 correspondiente hasta un volumen de 100 ml. Se añadieron EtOH (20 ml) y DIPE (100 ml) al concentrado lo que dio

como resultado la precipitación del producto. Se retiraron los sólidos por filtración, se lavaron con una mezcla de

DIPE (50 ml) y EtOH (10 ml), y se secaron a vacío, produciendo la fracción 2. Se combinaron las fracciones 1 y 2 y

se agitaron durante 30 min en una disolución ac. sat. de NaHCO3 (500 ml). Se extrajo esta mezcla con DCM

(500 ml). Se secó la fase orgánica separada (Na2SO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se recristalizó el 35 residuo en EtOAc. Se retiró el sólido por filtración y se secó a vacío. Rendimiento: 46,5 g del producto intermedio 12

(55,3%).

Ejemplo A8

40 a) Preparación del producto intermedio 13

Se agitó una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (7 g, 40 mmol), 1H-1,2,4-triazol (4,28 g, 60 mmol), K2CO3

45 (8,31 g, 60 mmol) y DMF (50 ml) durante 1 h a 75ºC. Se evaporó el disolvente y se llevó el residuo a EtOAc/H2O. Se extrajo la fase ac. 3 veces con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 4,4 g del producto intermedio 13. Se usó el producto bruto tal cual en la siguiente etapa de reacción.

50 b) Preparación del producto intermedio 14 Se añadió MeOH (50 ml) a Pd/C al 10% (300 mg) bajo una atmósfera de N2. Se añadió una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (2 ml) y el producto intermedio 13 (3,13 g, 11,4 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de

5 H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 1,4 g del producto intermedio 14 (64,8%).

10 Ejemplo A9

a) Preparación del producto intermedio 15

15 Se calentaron a la temperatura de reflujo 3-bromo-2-piridinamina (24,9 g, 144 mmol), 2-bromo-1-(3-metoxifenil)-1propanona (42 g, 172,8 mmol) y 250 ml de n-butanol durante 3 noches. Se separó la mezcla entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2. Se concentraron

20 las fracciones más puras a presión reducida y se cristalizó el residuo en DIPE. Rendimiento: 19 g del producto intermedio 15 (41,6%).

Ejemplo A10

25 a) Preparación del producto intermedio 16

Se calentó a 85ºC una mezcla de 4-bromo-2-cloropirimidina (5 g, 25,8 mmol), 4-metil-1H-imidazol (4,25 g, 51,7

30 mmol) y K2CO3 (10,72 g, 77,5 mmol) en NMP (100 ml) durante la noche. Se separó la mezcla entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se añadió H2O al residuo y se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó a vacío. Rendimiento: 4,7 g del producto intermedio 16 (76%).

b) Preparación del producto intermedio 17 35

Se agitó una mezcla de sal de sodio de 2-metil-2-propanol (1,688 g, 17,6 mmol), BINAP (195 mg, 0,314 mmol), Pd2(dba)3 (287 mg, 0,314 mmol), producto intermedio 16 (3 g, 12,5 mmol) e imina de benzofenona (2,27 g,

40 12,5 mmol) en tolueno (40 ml; previamente desoxigenado) y se calentó a 120ºC durante 4 h. Se separó la mezcla entre DCM y H2O. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 3,4 g del producto intermedio 17 bruto.

c) Preparación del producto intermedio 18 45

Se añadió una disolución ac. 1 N de HCl (11 ml, 11 mmol) a una disolución del producto intermedio 17 (3,4 g, 4,1 mmol) en THF (10 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se separó el residuo entre DCM y H2O, se basificó con una disolución ac. de NH4OH hasta pH 10. Se separó la fase orgánica, se secó

5 (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 0,36 g del producto intermedio 18 (16% a lo largo de 2 etapas).

Ejemplo A11

10 a) Preparación del producto intermedio 19

15 Se añadió CuI (8,25 g, 43 mmol) bajo un flujo de N2 a una disolución de 5-bromo-piridin-2-ilamina (5 g, 28,9 mmol), 4-metil-1H-imidazol (5,9 g, 72 mmol) y Cs2CO3 (9,4 g, 28,9 mmol) en DMSO (100 ml). Se calentó la m.r. a 130ºC durante 2 días, luego se enfrió, y se añadió CH3CN. Se retiró por filtración un precipitado de color azul. Se concentró el filtrado, y se separó el residuo entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente:

20 DCM/MeOH de 98/2 a 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,628 g del producto intermedio 19. Se concentró la fase ac. para precipitar más producto, que se retiró por filtración y se secó a vacío. Rendimiento: 0,16 g del producto intermedio 19 (rendimiento total del 15%).

Ejemplo A12

25 a) Preparación del producto intermedio 20

30 Se disolvieron sal de ácido clorhídrico de 8-bromo-2-clorometil-imidazo[1,2-a]piridina (0,3 g, 1,06 mmol), y 2propanol (0,122 ml g, 1,59 mmol) en DMF (3 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,106 g, 2,3 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Se separó la mezcla entre EtOAc y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc desde 91/9 hasta 83/17). Se concentraron las fracciones más

35 puras a presión reducida. Rendimiento: 0,11 g del producto intermedio 20 (44%).

Ejemplo A13

a) Preparación del producto intermedio 21 40

Se agitaron sal de ácido clorhídrico de 8-bromo-2-clorometil-imidazo[1,2-a]piridina (0,14 g, 0,5 mmol), 4-fluoro-fenol (0,072 g, 0,64 mmol), y Cs2CO3 (0,419 g, 1,29 mmol) en DMF (1,3 ml) a 45ºC durante la noche. Se separó la mezcla

45 entre EtOAc y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc desde 100/1 hasta 83/17). Se concentraron las fracciones más puras a presión reducida. Rendimiento: 0,111 g del producto intermedio 21 (69%).

50 Ejemplo A14

a) Preparación del producto intermedio 22 Se agitaron de sal ácido clorhídrico de 8-bromo-2-clorometil-imidazo[1,2-a]piridina (0,4 g, 1,42 mmol), piperidina (0,14 ml, 1,56 mmol), y diisopropiletilamina (0,367 ml, 2,13 mmol) en DMA (5 ml) a 50ºC durante la noche. Se separó

5 la mezcla entre EtOAc y una disolución ac. sat. de NaHCO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/ MeOH desde 95/5 hasta 91/9). Se concentraron las fracciones más puras a presión reducida. Rendimiento: 0,136 g del producto intermedio 22 (33%).

10 Ejemplo A15

a) Preparación del producto intermedio 23

15 Se añadió oxicloruro de fósforo (0,59 ml, 6,34 mmol) a DMF (7 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 0,5 h a esta temperatura. Se añadió a 0ºC 8-bromo-imidazo[1,2-a]piridina (0,5 g, 2,53 mmol), y se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Se vertió la m.r. en una disolución ac. de Na2CO3 enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se trituró el residuo con DIPE. Se recogió el sólido y

20 se secó al aire. Rendimiento: 0,45 g del producto intermedio 23 (78%).

b) Preparación del producto intermedio 24

25 Se añadió una disolución de 1-bromo-4-fluoro benceno (0,5 g, 2,86 mmol) en THF (6,4 ml) a una suspensión de magnesio (63 mg, 2,6 mmol) y cloruro de etilmagnesio (2 gotas de una disolución 1 M en THF) en THF (6 ml) a t.a. bajo una atmósfera de N2. Se calentó la mezcla a reflujo durante 10 min, luego se enfrió hasta t.a. Se añadió la mezcla resultante a una disolución del producto intermedio 23 (0,234 g, 1,04 mmol) en THF (0,9 ml), y se agitó la

30 m.r. a t.a. durante la noche. Se vertió la m.r. en una disolución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/MeOH desde 83/17 hasta 50/50). Se concentraron las fracciones más puras a presión reducida. Rendimiento: 0,07 g del producto intermedio 24 (21%).

35 c) Preparación del producto intermedio 25

Se añadió una disolución de Na2Cr2O7 en H2SO4 ac. (reactivo de Jones) (0,092 ml, 0,44 mmol) a una disolución del

40 producto intermedio 24 (0,07 g, 0,22 mmol) en acetona (3 ml), y se agitó la m.r. a t.a. durante 15 min. Se añadieron Et2O (1,5 ml) y 2-propanol (0,046 ml), y se retiró por filtración el sólido de color verde. Se separó el filtrado entre EtOAc y una disolución ac. sat. de NaHCO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,07 g del producto intermedio 25 que se usó tal cual en la siguiente etapa.

45 Ejemplo A16

a) Preparación del producto intermedio 26 se añadió gota a gota anhídrido del ácido trifluoroacético (41,4 ml, 0,297 mol) a una disolución de 2-metoxi-4nitroanilina (50 g, 0,297 mol) en piridina (125 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h. y entonces se separó entre DCM y hielo-agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se trituró el residuo con heptano. Se recogió el sólido y se secó al aire. Rendimiento: 75 g del producto intermedio 26 (95%).

b) Preparación del producto intermedio 27

Se añadió gota a gota 1-bromo-butan-2-ona (5 g, 31,8 mmol) a una suspensión del producto intermedio 26 (4,2 g, 15,9 mmol), yoduro de potasio (0,264 g, 1,59 mmol) y Cs2CO3 (10,4 g, 31,8 mmol) en DMF (320 ml). Se retiró por filtración el precipitado de color amarillo formado, se lavó con H2O, y se secó a vacío. Rendimiento: 4,2 g del

15 producto intermedio 27 (79%).

c) Preparación del producto intermedio 28

20 Se añadió MeOH (150 ml) a Pd/C al 10% (1 g) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (2 ml) y el producto intermedio 27 (4 g, 12 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se separó el residuo entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se

25 filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 2,7 g del producto intermedio 28 (74%).

d) Preparación del producto intermedio 29

30 Se añadieron sal de sodio de 2-metil-2-propanol (0,99 g, 10,3 mmol), BINAP (0,12 g, 0,193 mmol), diacetato de paladio (II) (29 mg, 0,13 mmol) y el producto intermedio 28 (1,18 g, 3,87 mmol) a una disolución del producto intermedio 15 (818 mg, 2,58 mmol) en tolueno (15 ml) y se purgó la mezcla con N2 durante 5 min. Se agitó la m.r. y se calentó a 100ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2. Se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se

35 secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/ MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 236 mg del producto intermedio 29 (21%).

40 e) Preparación del producto intermedio 30 Se agitó una mezcla de ácido fórmico (0,2 ml, 2,07 mmol) y Ac2O (3 ml) se agitó a 0ºC durante 0,5 h. Posteriormente, se añadió gota a gota una disolución del producto intermedio 29 (230 mg, 0,52 mmol) en DCM (6

5 ml) y se agitó la m.r. resultante a t.a. durante 1 h. Se neutralizó la m.r. hasta pH 7 con una disolución ac. 1 N de NaOH, y luego se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 250 mg del producto intermedio 30 que se usó tal cual en la siguiente etapa.

Ejemplo A17

10 a) Preparación del producto intermedio 31

15 Se agitó una mezcla de ácido fórmico (12,8 ml, 340 mmol) y Ac2O (8,54 ml, (91 mmol) se agitó a t.a. durante 40 min. Se añadió gota a gota una disolución de 3-amino-6-bromo-2-metoxi-piridina (5 g, 24,6 mmol) en THF (30 ml) y se agitó la m.r. resultante durante la noche a 60ºC. Se enfrió la m.r. y se vertió en hielo-agua. Se retiró por filtración el precipitado, se lavó (H2O) y se secó. Rendimiento: 5,2 g del producto intermedio 31 (76%; obtenido como una sal de ácido fórmico .HCOOH).

20 b Preparación del producto intermedio 32

25 Se añadió gota a gota 1-cloro-propan-2-ona (4,34 g, 46,9 mmol) a una mezcla del producto intermedio 31 (5,2 g, 18,8 mmol), KI (0,343 g, 2,06 mmol) y Cs2CO3 (21,4 g, 65,9 mmol) en DMF (50 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche y entonces se vertió en hielo-agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE. Se retiró por filtración el precipitado, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 4,43 g del producto intermedio 32 (82%).

30 c) Preparación del producto intermedio 33

35 Se añadió el producto intermedio 32 (4,4 g, 15,3 mmol) a una mezcla de CH3COONH4 (5,41 g, 70,2 mmol) en AcOH (10 ml). Se calentó la m.r. a reflujo durante 1 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se vertió en una mezcla de hielo-agua y EtOAc. Se basificó la mezcla con una disolución ac. al 50% p/v de NaOH hasta pH 9. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se usó el sólido tal cual en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 3,78 g del producto intermedio 33 bruto.

40 d) Preparación del producto intermedio 34

45 Se agitaron sal de sodio de 2-metil-2-propanol (0,717 g, 7,46 mmol), BINAP (464 mg, 0,746 mmol), Pd2(dba)3

(342 mg, 0,373 mmol), producto intermedio 33 (1,0 g, 3,73 mmol) e imina de benzofenona (0,845 g, 4,66 mmol) en tolueno (20 ml; previamente desoxigenado) y se calentaron a 100ºC durante 2 h en condiciones de microondas. Se enfrió la mezcla, y se eliminó el disolvente a vacío. THF (50 ml) y se añadieron una disolución ac. 1 N de HCl (50 ml) al residuo y se agitó la mezcla a t.a. durante 1 h. Se basificó la m.r. con una disolución ac. al 10% de Na2CO3 y se

5 extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,6 g del producto intermedio 34 (52% rendimiento a lo largo de 2 etapas de reacción).

10 Ejemplo A18

a) Preparación del producto intermedio 35

15 Se añadió eterato de BF3 (0,154 ml, 1,32 mmol) a una mezcla de 4-fluorofenilglioxal hidratado (4,5 g, 26,5 mmol) y 2amino-3-bromopiridina (4,72 g, 26,5 mmol) en DCM (100 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 6 h. Se retiró por filtración el precipitado resultante y se secó a vacío. Rendimiento: 4 g del producto intermedio 35 (49%).

20 b) Preparación del producto intermedio 36

Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 414 mg, 10,3 mmol) a una disolución enfriada con hielo del producto

25 intermedio 35 (1,06 g, 3,45 mmol) en DMF (50 ml). Se agitó la m.r. a 0ºC durante 15 min, luego se añadió CH3I (0,258 ml, 4,14 mmol) y se agitó la m.r. resultante a t.a. durante la noche. Se extinguió la m.r. con H2O, y luego se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y H2O, se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el

30 disolvente a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE y se secó a vacío. Rendimiento: 445 mg del producto intermedio 36 (40%).

Ejemplo A19

35 a) Preparación del producto intermedio 37

Se disolvieron 2-amino-3-bromopiridina (12,0 g, 69 mmol) y éster etílico del ácido 3-bromo-pirúvico (20,0 g,

40 0,104 mol) en EtOH y se calentó a reflujo durante 60 h. Se enfrió la disolución hasta t.a. y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat., H2O y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 10 g del

45 producto intermedio 37 (50%).

b) Preparación del producto intermedio 38

Se añadió el producto intermedio 37 (350 mg, 1,3 mmol) a una disolución puesta a reflujo de CH3MgBr (3 M en THF, 0,91 ml, 2,73 mmol) en THF (10,5 ml), y se continuó con el reflujo durante 15 min. Se enfrió la disolución hasta t.a. 5 entonces se añadió H2O y se agitó la disolución durante 5 min. Se acidificó la disolución con HCl ac. 1 N hasta pH 2. Se evaporó el THF a presión reducida. Se añadió una disolución sat. de K2CO3 hasta pH neutro. Se extrajo la mezcla dos veces con éter. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97,5/2,5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a

10 vacío. Rendimiento: 240 mg del producto intermedio 38 (72%).

c) Preparación del producto intermedio 39

15 Se disolvió el producto intermedio 37 (2,02 g, 7,4 mmol) en una mezcla de dioxano/H2O (16 ml/4 ml) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió LiOH (355 mg, 14,8 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 20 h a t.a. Se evaporaron los componentes volátiles a presión reducida. Se enfrió la mezcla usando un baño de hielo, y se acidificó con una disolución ac. 1 N de HCl hasta pH 4. Se retiró por filtración el precipitado, se lavó con agua fría (10

20 ml), y se secó a vacío. Rendimiento 1,5 g del producto intermedio 39 (88%).

d) Preparación del producto intermedio 40

25 Se añadió SOCl2 (15 ml, 206 mmol) lentamente al producto intermedio 39 (1,6 g, 6,6 mmol) mientras se enfriaba con hielo. Se calentó la disolución resultante a la temperatura de reflujo durante 4 h, y luego se enfrió hasta t.a. y se concentró a vacío. Se trituró el residuo con DIPE y finalmente se secó el producto. Rendimiento: 1,7 g del producto intermedio 40 (99%).

30 e) Preparación del producto intermedio 41

35 Se añadió una disolución 2 M de dimetilamina en THF (0,58 ml, 1,16 mmol) a una suspensión enfriada con hielo del producto intermedio 40 (300 mg, 1,16 mmol) en THF (5 ml). Se selló el vial de reacción y se agitó durante 3 h a t.a. Se añadió otro equivalente de dimetilamina (0,58 ml, 1,16 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 151 mg del producto intermedio 41 (49%).

40 f) Preparación del producto intermedio 42

Se agitó una suspensión del producto intermedio 39 (322 mg, 1,34 mmol) y carbonildiimidazol (238 mg, 1,47 mmol) 45 en THF (11 ml) a t.a. durante 2 h. Se añadió DIPEA (0,233 ml, 1,34 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 30 min a t.a. Entonces se añadió DMF (2 ml) a la suspensión y se agitó la mezcla durante 60 h a t.a. Se enfrió la m.r.

hasta 0ºC y se añadió O,N-dimetil-hidroxilamina (143 mg, 1,47 mmol). Se agitó la mezcla durante 20 h a t.a. Se evaporaron los disolventes a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó 3 veces con H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 216 mg del producto intermedio 42 (57%).

g) Preparación del producto intermedio 43

10 Se añadieron el producto intermedio 2a (80 mg, 0,396 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol), X-phos (42 mg, 0,088 mmol) y Cs2CO3 (430 mg, 1,32 mmol) a una disolución del producto intermedio 42 (125 mg, 0,44 mmol) en 2metil-2-propanol (10 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 90ºC durante 22 h. Entonces, se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo

15 mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 71 mg del producto intermedio 43 (40%).

Ejemplo A20 20 a) Preparación del producto intermedio 44

25 Se añadió DIBAH (1 M en hexano, 2,6 ml, 2,6 mmol) a una disolución enfriada (-78ºC) de 8-yodo-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 2,6 mmol) en THF (30 ml). Se agitó la m.r. a -78ºC durante 1 h, entonces se añadió otro eq. de DIBAH (1 M en hexano) y se continuó con la agitación a -78ºC durante 1 h. Se extinguió la m.r. con H2O (5 ml). Se repartió la mezcla entre DCM y H2O. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), y se filtró. Se añadió MnO2 (4,53 g, 52 mmol) y se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Se filtró la mezcla

30 sobre una capa de tierra de diatomeas, y se concentró el filtrado a vacío. Rendimiento: 0,51 g del producto intermedio 44 (usado tal cual en la siguiente etapa de reacción).

b) Preparación del producto intermedio 45

Se agitó a 0ºC una disolución de KOtBu (0,505 g, 4,5 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,6 g, 4,5 mmol) en Et2O (15 ml) durante 1 h. Se añadió a 0ºC una disolución del producto intermedio 44 (0,51 g, 1,5 mmol) en Et2O (10 ml), y se agitó la m.r. durante 18 h a t.a. Se filtró la m.r. sobre tierra de diatomeas y se concentró el filtrado a

40 vacío. Se hizo reaccionar el residuo de nuevo en las mismas condiciones de reacción y se sometió a tratamiento final. Se purificó el residuo ahora obtenido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 55 mg del producto intermedio 45 (11%).

45 Ejemplo A21

a) Preparación del producto intermedio 46

Se añadió gota a gota 1,1,3-tricloroacetona (11,3 ml, 88,7 mmol) en DME (10 ml) a una disolución de 2-amino-3bromopiridina (10,0 g, 57,8 mmol) en DME (90 ml) y se calentó a 40ºC durante la noche. Se calentó entonces la m.r. a 80ºC durante 4 h, se enfrió hasta t.a. y se añadió DIPEA (10 ml, 57,8 mmol). Posteriormente, se calentó la m.r. a 5 80ºC durante 60 h. Se enfrió la mezcla hasta t.a. y se añadieron DCM y H2O. Se alcalinizó la mezcla mediante la adición de K2CO3, entonces se filtró y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con DCM, y se lavó la fase orgánica combinada con H2O y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones de producto (una mezcla del producto intermedio 46 y el precursor de dicloro) y se evaporó el disolvente a vacío. Se

10 añadió una suspensión de CaCO3 (13,1 g, 131 mmol) en H2O (200 ml) al residuo y se calentó la m.r. a 90ºC durante 1 h, y luego durante la noche a t.a. Se extrajo la mezcla con DCM. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97,5/2,5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 7,25 g del producto intermedio 46 (56%).

15 b) Preparación del producto intermedio 64

20 Se añadió trimetil-trifluorometil-silano (8,25 ml, 55,8 mmol) a una disol. desgasificada y enfriada con hielo del producto intermedio 46 (6,1 g, 27,1 mmol) en DME (92 ml). Se añadió CsF (823 mg, 5,4 mmol) a esta mezcla y se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Se añadió otro eq. de trimetil-trifluorometil-silano y se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h. Se enfrió la m.r. en un baño de hielo, y se añadió una disol. ac. 1 N de HCl (40 ml) y se agitó la mezcla a t.a. durante 5 h. Se añadió una disol. ac. 1 N de HCl (10 ml) adicional y se agitó la mezcla a 45ºC durante la noche. Se

25 concentró parcialmente la mezcla a vacío para eliminar los disolventes orgánicos. Se añadió H2O, y se enfrió la mezcla y se basificó con una disolución ac. sat. de NaHCO3 hasta pH 8. Se retiraron por filtración los sólidos resultantes, se lavaron con H2O y se secaron a vacío. Rendimiento: 5,9 g del producto intermedio 64 (74%).

c) Preparación del producto intermedio 65 30

Se añadieron SOCl2 (0,44 ml, 6 mmol) y piridina (0,244 ml, 3 mmol) a una disolución del producto intermedio 64 (490 mg, 1,51 mmol) en DCM (10 ml) mientras se enfriaba con hielo. Se calentó la disolución resultante a 45ºC

35 durante la noche, y luego se enfrió hasta t.a. y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y una disolución ac. de K2CO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 0,55 g del producto intermedio 65 bruto que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.

Ejemplo A22

40 a) Preparación del producto intermedio 47

45 Se añadió oxicloruro de fósforo (1,25 ml, 13,7 mmol) a DMF (3,5 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 30 min a 0ºC. Se añadió a 0ºC el producto intermedio 12 (1 g, 3,44 mmol), y se agitó la m.r. a t.a. y se añadió DMF (5 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Se vertió la m.r. sobre hielo y se neutralizó la mezcla añadiendo NaHCO3. Se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se trituró el residuo con DIPE. Se recogió el sólido y se secó. Rendimiento: 0,625 g del producto intermedio 47 (57%).

50 b) Preparación del producto intermedio 48 Se añadió NaBH4 (28 mg, 0,75 mmol) a una disolución del producto intermedio 47 (200 mg, 0,63 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (2 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 15 min y luego se eliminaron los disolventes. Se repartió el residuo entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 90 mg del producto intermedio 48 (45%).

c) Preparación del producto intermedio 49

Se añadió SOCl2 (33 mg, 0,28 mmol) al producto intermedio 48 (90 mg, 0,28 mmol) en DCM (2 ml). Se agitó la m.r. a

t.a. durante 30 min, entonces se añadió una disol. ac.sat. de NaHCO3, y se separó la fase orgánica. Se filtró la fase orgánica sobre tierra de diatomeas y se concentró el filtrado. Rendimiento: 90 mg del producto intermedio 49 (95%).

d) Preparación del producto intermedio 50

20 Se añadió una disolución 0,5 M de NaOMe en MeOH (0,64 ml, 0,32 mmol) a una disolución del producto intermedio 49 (90 mg, 0,265 mmol) en MeOH (2 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min y entonces se eliminaron los disolventes a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y H2O. Se filtró la fase orgánica sobre tierra de diatomeas y se concentró el filtrado. Se trituró el residuo con DIPE y se secó a vacío. Rendimiento: 60 mg del producto intermedio 50 (67%).

25 e) Preparación del producto intermedio 51

mezcla E/Z

30 Se añadió una disolución de KOtBu (0,87 g, 7,74 mmol) en THF (7 ml) a una suspensión de cloruro de metoximetilentrifenilfosfonio (1,53 g, 4,47 mmol) en THF (3 ml) a -15ºC. Se agitó la m.r. durante 30 min. Posteriormente, se añadió a 5ºC una disolución del producto intermedio 47 (0,95 g, 3 mmol) en THF (3 ml) y se agitó la m.r. durante 1 h a t.a. Se repartió la m.r. entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se

35 evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 700 mg del producto intermedio 51 (68%; mezcla E/Z).

Ejemplo A23 40 a) Preparación del producto intermedio 52

Se añadió 1-yodo-2,5-pirrolidindiona (2,32 g, 10,3 mmol) al producto intermedio 12 (2 g, 6,87 mmol) en DCM (25 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h y luego se lavó con H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró. Se trituró el residuo con DIPE y se secó a vacío. Rendimiento: 1,2 g del producto intermedio 52 (42%).

b) Preparación del producto intermedio 53

10 Se agitó a 50ºC una mezcla del producto intermedio 52 (600 mg, 1,44 mmol), 3-metoxi-propino (111 mg, 1,58 mmol), PdCl2(PPh3)2 (40 mg, 0,057 mmol), CuI (10 mg, 0,053 mmol) en Et3N (6 ml) durante 20 h bajo una atmósfera de N2. Se repartió la mezcla entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se

15 recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 170 mg del producto intermedio 53 (33%).

Ejemplo A24

20 Preparación del producto intermedio 54

Se calentó una mezcla de 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina (5 g, 19,8 mmol) y 2-bromo-1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-etanona

25 (13,7 g, 59,3 mmol) a 100ºC durante 76 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-heptano/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE y se secó a vacío. Rendimiento: 3,1 g del producto intermedio 54 (41%).

30 Ejemplo A25

Preparación del producto intermedio 55

35 Se calentó a 100ºC una mezcla de 4-bromo-6-cloro-piridazin-3-ilamina (5 g, 24 mmol) y 2-bromo-1-(2-cloro-fenil)etanona (10 g, 43 mmol) en 2-propanol (20 ml) durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se trituró el residuo con DIPE. Se disolvió el sólido en DCM y se lavó con una disol. ac. sat. de NaHCO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía

40 ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 3,1 g del producto intermedio 55 (38%).

Ejemplo A26

45 a) Preparación del producto intermedio 56

Se añadieron CuI (1,71 g, 8,9 mmol) y N,N’-dimetiletilendiamina (1,91 ml, 17,92 mmol) a una mezcla de 2-amino-5yodopiridina (5,03 g, 22,4 mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazol (2,42 g, 29,1 mmol) y Cs2CO3 (14,60 g, 44,81 mmol) en 5 DMF (40 ml). Se calentó la m.r. a 110ºC durante 7 h., se enfrió la m.r., se añadió EtOAc y se lavó la mezcla con H2O. Se extrajo la fase de H2O 5 veces con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,5 g del

10 producto intermedio 56 (38%).

b) Preparación del producto intermedio 57

15 Se disolvió el producto intermedio 56 (3,3 g, 18,8 mmol) en THF (20 ml). Se añadieron Et3N (13,1 ml, 94,2 mmol) y Ac2O (17,8 ml, 188,4 mmol). Se agitó la m.r. a 65ºC durante 18 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE. Se retiró por filtración el sólido resultante, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 3,25 g del producto intermedio 57 (79%).

20 c) Preparación del producto intermedio 58

25 Se disolvió el producto intermedio 57 (10 g, 46,0 mmol) en DCM (500 ml). Se añadió mCPBA (14,75 g, 59,84 mmol) a la disolución. Se agitó la m.r. a t.a. durante 18 h. DCM y se añadió una disolución de NaHCO3 al 10% en H2O. Se separó la fase orgánica, y se lavó 2 veces con una disolución de NaHCO3 al 10% en H2O. Se extrajeron las fases ac. combinadas 10 veces con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 10,1 g del producto intermedio 58 (94%).

30 d) Preparación del producto intermedio 59

35 Se disolvió el producto intermedio 58 (10,1 g, 43,3 mmol) en Ac2O (307 ml, 3,25 mol). Se agitó la m.r. a 80ºC durante 2 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE. Se retiró por filtración el sólido resultante. Rendimiento: 10,5 g del producto intermedio 59 bruto, que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.

40 e) Preparación del producto intermedio 60

Se añadieron el producto intermedio 59 (2,5 g, 9,1 mmol) y K2CO3 (1,26 g, 9,1 mmol) a MeOH (30 ml). Se agitó la 45 m.r. a t.a. durante 1 h. Se purificó el residuo sin evaporación del disolvente mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE. Se retiró el sólido por filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 1 g del producto intermedio 60 (47%).

f) Preparación del producto intermedio 61

Se agitaron el producto intermedio 60 (1 g, 4,28 mmol), CH3I (0,4 ml, 6,43 mmol) y Ag2CO3 (1,18 g, 4,29 mmol) en

10 DMF (50 ml) a 60ºC durante 4 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró sobre tierra de diatomeas. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc desde 100/0 hasta 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 450 mg del producto intermedio 61 (42%).

15 g) Preparación del producto intermedio 62

Se disolvió el producto intermedio 61 (1,1 g, 4,45 mmol) en MeOH (120 ml) y se añadió NaOH al 10% en H2O

20 (30 ml). Se agitó la m.r. a 80ºC durante 3 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 870 mg del producto intermedio 62 (95%).

Ejemplo A27

25 Preparación del producto intermedio 63

30 Se preparó el producto intermedio 63 haciendo reaccionar los productos intermedios 11 y 51 de manera idéntica al procedimiento descrito para el compuesto 181, ejemplo B11.a.

B. Preparación de los compuestos

35 Ejemplo B1

a) Preparación del compuesto 1

Se añadieron sal de sodio de 2-metil-2-propanol (0,495 g, 5,15 mmol), BINAP (0,08 g, 0,13 mmol), diacetato de paladio (II) (19 mg, 0,08 mmol) y el producto intermedio 2 (0,454 g, 2,23 mmol) a una disolución de 8-bromo-2-(4fluorofenil)-imidazo[1,2-a]piridina (0,5 g, 1,72 mmol) en tolueno (20 ml) y se purgó la mezcla con N2 durante 5 min. 45 Se agitó la m.r. y se calentó a 100ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2. Se añadió EtOAc, y se lavó la mezcla con H2O y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el

residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Se cristalizó el residuo en DIPE. Se recogió el sólido y se secó a vacío. Rendimiento: 0,49 g del compuesto 1 (69%).

a-1) Preparación del compuesto 1 (procedimiento alternativo)

Se purgó con N2 una disolución de 8-bromo-2-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]piridina (3,2 g, 10,99 mmol) en tolueno

10 (100 ml) calentada en un baño de aceite de 80ºC, durante 15 min. Se añadieron sal de sodio de 2-metil-2-propanol (4,23 g, 43,97 mmol), BINAP (0,51 g, 0,82 mmol), diacetato de paladio (II) (0,12 g, 0,55 mmol) y el producto intermedio 2 (3,16 g, 13,19 mmol) y se continuó con la purga con N2 durante 5 min. Se calentó el baño de aceite hasta 100ºC y se agitó la m.r. durante 16 h a esta temperatura. Se añadió H2O y se diluyó adicionalmente con EtOAc (300 ml). Se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con EtOAc (3 x 200 ml). Se lavaron las fases orgánicas

15 combinadas con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío produciendo un sólido blanquecino. Se trituró esta fracción bajo DIPE/CH3CN y se agitó durante 2 h. Se recogió un sólido blanco y se secó al aire. Rendimiento: 3,74 g del compuesto 1 (82,3%).

20 b) Preparación del compuesto 2

25 Se añadió 1-cloro-2,5-pirrolidindiona (72 mg, 0,54 mmol) al compuesto 1 (223 mg, 0,54 mmol) en DCM (25 ml) y se agitó la mezcla durante la noche a t.a. Se extinguió la m.r. con una disolución ac. de NaOH (10 ml; disolución 1 M) y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a

30 tratamiento final. Rendimiento: 120 mg del compuesto 2 (50%).

c) Preparación del compuesto 57

35 Se añadió 1-yodo-2,5-pirrolidindiona (3,282 g, 14,6 mmol) al compuesto 1 (5,02 g, 12,1 mmol) en una mezcla de cloroformo (500 ml) y ácido acético (20 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h, y luego se añadieron una disolución ac. al 10% de Na2SO3 (50 ml) y cloroformo (100 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica sucesivamente con una disolución ac. al 10% de Na2SO3 (25 ml) y una disolución ac. 1 N de NaOH. Se secó la fase

40 orgánica (MgSO4), se filtró, se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 5,76 g del compuesto 57 (88%).

d) Preparación del compuesto 58 45

Se cargó una mezcla del compuesto 57 (500 mg, 0,927 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,0185 mmol), 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno (20,5 mg, 0,037 mmol), zinc (7,3 mg, 0,11 mmol), Zn(CN)2 en DMA (10 ml) en un vial de 5 microondas bajo una atmósfera de N2. Se agitó la mezcla y se calentó a 150ºC usando irradiación de microondas durante 1 h. Se vertió la m.r. en una disolución ac. de NH4OH y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento:

10 275 mg del compuesto 58 (68%).

e) Preparación de los compuestos 122 y 100

15 compuesto 122 compuesto 100

Se agitó a 14ºC una mezcla del compuesto 58 (150 mg, 0,34 mmol), níquel Raney (50 mg), en una disolución 7 N de NH3 en MeOH (40 ml) bajo H2 (presión atmosférica). Tras la captación de H2 (2 eq.), se retiró por filtración el

20 catalizador sobre tierra de diatomeas y se lavó con DMF. Se evaporaron las fases orgánicas combinadas. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (10 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución al 0,05% de TFA en H2O y CH3CN al 5%)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 41 mg del compuesto 122 (27%) y 11 mg del compuesto 100 (7%).

25 f) Preparación del compuesto 101

30 Se presurizó una mezcla del compuesto 57 (1570 mg, 2,91 mmol), diacetato de paladio (II) (13 mg, 0,058 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (48 mg, 0,116 mmol), KOAc (570 mg, 5,82 mmol) en una mezcla 1/1 de THF/MeOH (20 ml) en un autoclave de acero inoxidable bajo una atmósfera de CO de 30 bar. Se agitó la mezcla y se calentó a 100ºC durante 16 h. Se enfrió la m.r. y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y H2O, y se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en

35 columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo (400 mg, 0,85 mmol) en THF (2 ml) y se añadió a una suspensión de LiAlH4 (32 mg) en THF (14 ml). Se agitó la mezcla durante 1 h a t.a. Posteriormente, se añadieron H2O (1 ml) y una disolución ac. 1 N de NaOH (3 ml). Se extrajo la mezcla resultante con DCM y se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de

40 sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE y se secó a vacío. Rendimiento: 46 mg del compuesto 101 (12%).

Ejemplo B2

45 Preparación del compuesto 3 Se añadieron sal de sodio de 2-metil-2-propanol (384,42 mg, 4 mmol), BINAP (46,7 mg, 0,075 mmol), diacetato de

paladio (II) (11,33 mg, 0,05 mmol) y el producto intermedio 2 (359,56 mg, 1,5 mmol) a una disolución del producto

5 intermedio 4 (305,15 mg, 1 mmol) en tolueno (10 ml; previamente desoxigenado) bajo una atmósfera de N2. Se

calentó la m.r. durante la noche a 100ºC. Posteriormente, se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se separó

la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante

cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 96/4). Se recogieron las

fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en Et2O, y luego se añadió HCl 1 N 10 en Et2O. Se retiró por filtración el precipitado (sal de HCl) y se secó. Rendimiento: 0,145 g del compuesto 3 (27,0%;

.2HCl .2H2O).

Ejemplo B3

15 Preparación del compuesto 4

Se añadieron el producto intermedio 2 (0,106 g, 0,44 mmol), diacetato de paladio (II) (0,004 g, 0,017 mmol), sal de

20 sodio de 2-metil-2-propanol (0,131 g, 1,37 mmol) y BINAP (0,016 g, 0,026 mmol) a una disolución del producto intermedio 7 (0,096 g, 0,34 mmol) en tolueno (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se burbujeó gas N2 a través de la suspensión y se calentó la suspensión durante la noche a 100ºC. Se permitió que se enfriase la m.r. hasta t.a. y entonces se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice

25 (eluyente: DCM/MeOH desde 100/1 hasta 20/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Se recristalizó el residuo en DIPE. Se secó el producto a vacío a t.a. Rendimiento: 0,079 g del compuesto 4 (57%).

Ejemplo B4

30 Preparación del compuesto 5

35 Se añadieron sal de sodio de 2-metil-2-propanol (256 mg, 2,66 mmol), BINAP (31,1 mg, 0,05 mmol), diacetato de paladio (II) (7,54 mg, 0,033 mmol) y el producto intermedio 2a (203 mg, 1 mmol) a una disolución del producto intermedio 8 (191,21 mg, 0,67 mmol) en tolueno (8 ml; previamente desoxigenado) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. durante la noche a 100ºC. Entonces, se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante

40 cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío. Se cristalizó el residuo en DIPE/CH3CN. Se retiró por filtración el precipitado y se secó. Rendimiento: 0,195 g del compuesto 5 (71,5%).

Ejemplo B5 Preparación del compuesto 6

Se añadieron sal de sodio de 2-metil-2-propanol (276 mg, 2,78 mmol), BINAP (45 mg, 0,07 mmol), diacetato de paladio (II) (10 mg, 0,046 mmol) y el producto intermedio 11 (189 mg, 0,93 mmol) a una disolución del producto intermedio 12 (270 mg, 0,93 mmol) en tolueno (5 ml; previamente desgasificado y puesto bajo N2). Se desgasificó la

10 m.r. y se puso bajo una atmósfera de N2. Se agitó la m.r. durante la noche a 100ºC. Se añadió H2O (c.s.) y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó. Se suspendió el residuo en DIPE (c.s.) y una gota de CH3CN. Se retiró por filtración el producto y se secó a vacío a 50ºC. Rendimiento: 73 mg del compuesto 6.

15 Ejemplo B6

Preparación del compuesto 7

Se añadieron el producto intermedio 14 (190 mg, 1 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol), X-Phos (105 mg, 0,22 mmol) y Cs2CO3 (978 mg, 3 mmol) a una disolución del producto intermedio 15 (317 mg, 1 mmol) en 2-metil-2propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Se añadió H2O y se extrajo la 25 mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/ MeOH(NH3) de 100/0 a 98/2). Se recogió la primera fracción de producto y se evaporó el disolvente: Rendimiento: 0,038 g del compuesto 7 (8,9%). Se recogió una segunda fracción de producto y se evaporó el disolvente, produciendo 250 mg del compuesto 7 bruto. Se purificó adicionalmente esta fracción en bruto mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS

30 (8 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 181 mg del compuesto 7 (42,4%).

Ejemplo B7

35 Preparación del compuesto 63

40 Se añadió el producto intermedio 30 (220 mg, 0,466 mmol) a una mezcla de NH4(OAc) (0,179 g, 2,32 mmol) en ácido acético (3 ml). Se calentó la m.r. a reflujo durante 1 h. Se neutralizó la m.r. hasta pH 7 con una disolución ac. 1 N de NaOH y luego se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el

45 disolvente. Se purificó adicionalmente el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 88 mg del compuesto 63 (41,7%).

Ejemplo B8 a) Preparación del compuesto 107

Se agitó a 14ºC una mezcla del compuesto 105 (preparado de manera análoga al compuesto 7, ejemplo B6) (432 mg, 0,99 mmol), níquel Raney (200 mg), en una disolución 7 N de NH3 en MeOH (100 ml) bajo H2 (presión

10 atmosférica). Tras la captación de H2 (2 eq.), se retiró por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas y se lavó con MeOH. Se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y H2O y se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 350 mg del compuesto 107 (80%).

15 b) Preparación del compuesto 111

20 Se añadió cloruro de n-propionilo (3,8 ml, 0,043 mmol) a una mezcla enfriada con hielo del compuesto 107 (20 mg, 0,046 mmol) y Et3N (13 μl, 0,091 mmol) en DCM (1 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 24 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 93/7). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 10 mg

25 del compuesto 111 (44%).

c) Preparación del compuesto 114

30 Se añadió HBTU (107 mg, 0,28 mmol) a una disolución de ácido [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-acético (40 μl, 0,26 mmol) y DIPEA (57 μl, 0,32 mmol) en DMF (1 ml). Tras agitar durante 10 min a t.a., se añadió el compuesto 107 (95 mg, 0,22 mmol) a la mezcla y se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en DCM. Se lavó la fase orgánica con H2O y con una disolución ac. sat. de Na2CO3, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró

35 a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se disolvió el aceite resultante en CH3CN y se convirtió en la sal de HCl añadiendo una disolución 6 N de HCl en 2propanol. Se retiró por filtración el precipitado y se secó a vacío. Rendimiento: 36 mg del compuesto 114 (23%; 3H2O .1,7HCl).

40 Ejemplo B9

Preparación del compuesto 117

Se añadió una disolución 1 M de CH3CH2MgBr en THF (0,49 ml, 0,49 mmol) a una disolución enfriada con hielo del producto intermedio 43 (50 mg, 0,12 mmol) en THF (1 ml) bajo atmósfera de N2. Se calentó la m.r. hasta t.a. y se 5 agitó durante 2 h, luego se enfrió de nuevo hasta 0ºC y se añadió más CH3CH2MgBr (0,25 ml, 0,25 mmol). Se calentó la disolución hasta t.a., se agitó durante 2 h, se enfrió de nuevo hasta 0ºC y se añadió de nuevo CH3CH2MgBr (0,25 ml, 0,25 mmol). Se calentó la m.r. hasta t.a. y se agitó durante 2 h. Se añadió H2O y se acidificó la disolución hasta pH 3 usando una disolución ac. 1 N de HCl. Se agitó la disolución durante 45 min y se basificó usando NaHCO3. Se evaporaron los componentes volátiles. Se extrajo el producto 3 veces con DCM. Se secaron las

10 fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, D.I. de 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Se disolvió el aceite resultante en CH3CN y se añadió una disolución 6 N de HCl en 2-propanol. Se retiró por filtración el precipitado y se secó a vacío. Rendimiento: 15 mg del compuesto 117 (32%; .H2O.3HCl).

15 Ejemplo B10

Preparación del compuesto 127

Se agitó una mezcla del producto intermedio 63 (350 mg, 0,74 mmol) y níquel Raney (50 mg), en THF (40 ml) a t.a. bajo H2 (presión atmosférica). Tras la captación de H2 (1 eq.), se retiró por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM y H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se

25 filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo con DIPE y una gota de CH3CN. Entonces se secó el producto a vacío. Rendimiento: 26 mg del compuesto 127 (7%).

30 Ejemplo B11

a) Preparación del compuesto 181

35 Se añadieron el producto intermedio 11 (408 mg, 2 mmol), Pd2(dba)3 (184 mg, 0,2 mmol), X-phos (0,21 g, 0,0,44 mmol) y Cs2CO3 (1,95 g, 6 mmol) a una disolución de 8-yodo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2carboxilato de etilo (0,768 g, 2 mmol) en 2-metil-2-propanol (10 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 2 h. Entonces, se añadió H2O y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con

40 salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se recogió la fracción de producto y se evaporó el disolvente: Rendimiento: 0,509 g del compuesto 181 (55%).

b) Preparación del compuesto 152 45 Se añadió gota a gota una disolución del compuesto 181 (0,509 g, 1,1 mmol) en THF (3,3 ml) a una suspensión de LiAlH4 (84 mg, 2,2 mmol) en THF (10 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h y entonces se diluyó con EtOAc. Se lavó

5 la fase orgánica con una disolución ac. 3 N de NaOH, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 50/1 hasta 10/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 377 mg del compuesto 152 (82%).

10 c) Preparación del compuesto 147

Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,12 ml, 0,62 mmol) a una disolución de PPh3 (0,167 g, 0,64 mmol) en

15 THF (40 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 30 min. Posteriormente, se añadieron el compuesto 152 (0,172 g, 0,41 mmol) y 4-fluorofenol (46 mg, 0,41 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h y entonces se repartió entre DCM y una disolución ac. 1 N de NaOH. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Luna C 18, fase móvil: gradiente de (disolución ac. 25 mM de NH4HCO3)/(CH3CN/MeOH 1/1) desde 47/53 hasta 18/82)]. Se recogieron las fracciones de producto y se

20 sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 46 mg del compuesto 147 (22%).

Ejemplo B12

a) Preparación del compuesto 154 25

Se añadieron el producto intermedio 11 (38 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol), X-phos (14 mg, 0,015 mmol) y Cs2CO3 (145 mg, 0,44 mmol) a una disolución del producto intermedio 45 (50 mg, 0,15 mmol) en 2

30 metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 18 h. Entonces, se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: Et2O/heptano desde 1/1 hasta 2/1). Se recogió la fracción de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,034 g del compuesto 154 (54%).

35 b) Preparación del compuesto 153

Se añadió THF (40 ml) a Pd/C (al 10%, 30 mg) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una

disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y el compuesto 154 (30 mg, 0,072 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: eluyente: Et2O/heptano desde 1/1 hasta 1/0). Se recogió la fracción de producto y se evaporó el

5 disolvente. Rendimiento: 0,027 g del compuesto 153 (88%).

Ejemplo B13

Preparación del compuesto 159 10

Se añadió una mezcla 1/1 de THF y MeOH (100 ml) a Pd/C (al 10%, 500 mg) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml), el compuesto 157 (preparado según

15 el ejemplo B6, 141 mg, 0,3 mmol) y KOAc (36 mg, 0,36 mmol), y se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se repartió el residuo entre DCM y una disolución ac. sat. de NaHCO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,103 g del compuesto 159 (79%).

20 Ejemplo B14

a) Preparación del compuesto 174

25 Se añadieron el producto intermedio 34 (1,22 g, 6 mmol), Pd2(dba)3 (640 mg, 0,0,7 mmol), X-phos (670 mg, 1,4 mmol) y Cs2CO3 (6,87 g, 21 mmol) a una disolución del producto intermedio 55 (2,74 g, 6 mmol) en 2-metil-2propanol (50 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 16 h. Entonces, se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el

30 disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogió la fracción de producto y se evaporó el disolvente: Rendimiento: 1,2 g del compuesto 174 (34%).

b) Preparación del compuesto 171 35

Se añadieron 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (132 mg, 0,79 mmol) y Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,033 mmol) a una mezcla del compuesto 174 (306 mg, 0,66 mmol) en dioxano (10 ml) y una disolución ac. sat. de

40 NaHCO3 (5 ml). Se calentó la m.r. en condiciones de microondas a 160ºC durante 10 min. Se enfrió la m.r. y se filtró sobre tierra de diatomeas, usando EtOAc como eluyente. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Rendimiento: 0,25 g del compuesto 171 (81%).

c) Preparación del compuesto 163

5 Se añadió el compuesto 171 (120 mg, 0,25 mmol) a una mezcla de MeOH (40 ml) y Pt/C (al 5%, 50 mg) bajo una atmósfera de N2. Se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se filtró la mezcla sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogió la fracción de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,055 g del compuesto 163 (46%).

10 Ejemplo B15

a) Preparación del compuesto 177

Se calentó una disolución del producto intermedio 11 (318 mg, 1,56 mmol), el producto intermedio 54 (400 mg, 1,04 mmol) y DIPEA (269 mg, 2,08 mmol) en CH3CN (5 ml) en condiciones de microondas en primer lugar durante 3 h a 160ºC, y luego durante 2 h a 170ºC. Se enfrió la m.r. y se retiró por filtración el precipitado resultante, se lavó con

20 CH3CN y DIPE, y se secó. Se purificó adicionalmente el precipitado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se recogió la fracción de producto y se evaporó el disolvente: Rendimiento: 0,044 g del compuesto 177 (8%).

b) Preparación del compuesto 176 25

Se añadió MeOH (40 ml) a Pd/C (al 10%, 50 mg) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y se agitó la mezcla a 25ºC bajo una atmósfera de H2 durante 30 min.

30 Se añadieron el compuesto 177 (100 mg, 0,2 mmol) y KOAc (39 mg, 0,39 mmol) y se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogió la fracción de producto y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo con DIPE y se secó a vacío. Rendimiento: 0,065 g del compuesto 176 (77%).

35 Ejemplo B16

Preparación del compuesto 145

Se añadieron el producto intermedio 62 (160 mg, 0,78 mmol), Pd2(dba)3 (71 mg, 0,078 mmol), X-phos (74 mg, 0,156 mmol) y Cs2CO3 (762 mg, 2,34 mmol) a una disolución de 8-bromo-2-(2-cloro-fenil)-3-metil5 imidazo[1,2a]piridina (preparada según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A9; 301 mg, 0,94 mmol) en 2metil-2-propanol (20 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 16 h. Entonces, se enfrió la

m.r. hasta t.a., se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de

10 producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo con DIPE. Se recogió el sólido y se secó a vacío. Rendimiento: 0,210 g del compuesto 145 (60%).

Ejemplo B17

15 a) Preparación del compuesto 182

Se añadieron el producto intermedio 34 (195 mg, 0,96 mmol), Pd2(dba)3 (88 mg, 0,096 mmol), X-Phos (100 mg,

20 0,211 mmol) y Cs2CO3 (935 mg, 2,87 mmol) a una disolución del producto intermedio 65 (300 mg, 0,96 mmol) en 2metil-2-propanol (23 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante la noche. Se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente: Rendimiento: 0,020 g del compuesto 182 (5%).

25 b) Preparación del compuesto 179

30 Se añadió MeOH (30 ml) a Pd/C al 10% (20 mg) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (0,1 ml) y el compuesto 182 (20 mg, 0,046 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se

35 concentraron a vacío. Se trituró el residuo con DIPE. Se recogió el sólido y se secó a vacío. Rendimiento: 5 mg del compuesto 179 (27%).

Los compuestos 1 a 71, 73 a 84, 86 a 91, 94, 98 y 100 a 182 en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 enumeran los compuestos que se prepararon por analogía a uno de los ejemplos anteriores. En caso de que no se indique forma

40 de sal, se obtuvo el compuesto como una base libre. Los compuestos 72, 85, 92, 93, 95, 96, 97 y 99 en las tablas 2, 5 y 6 enumeran los compuestos que pueden prepararse por analogía a uno de los ejemplos anteriores. “Pr.” se refiere al número de ejemplo según cuyo protocolo se sintetizó o puede sintetizarse el compuesto. “N.º comp.” significa número de compuesto. Los números de ejemplo indicados con un asterisco “*” se describieron en detalle en la sección de ejemplos.

45 Tabla 1

N.º comp.: Pr. R0 R1 R2 R3 R4 forma de sal

8: B1.a H CH3 CH3O H

9: B1.a H CH3 CH3O C(CH3)3 H

10: B1.a H CH3 CH3O (CH2)2-CH3 CH2-CH3

11: B1.a H CH3 CH3O (CH2)3-CH3 (CH2)2-CH3

12: B1.a H CH3 CH3O H

5: B4* H CH3 CH3O CH3

13: B1.a H CH3 CH3O

14: B1.a H CH3 CH3O H

15: B1.a H CH3 CH3O CH3

16: B1.a H CH3 CH3O H

17: B1.a H CH3 CH3O H

88: B1.a H CH3 CH3O H

18: B1.a H CH3 CH3O CH3

19: B1.a H CH3 CH3O H

1: B1.a* H CH3 CH3O H

20: B1.a CH3 CH3 CH3O H

21: B1.a CH3 H CH3O H

22: B1.b H CH3 CH3O Br

2: B1.b* H CH3 CH3O Cl

23: B1.a H CH3 CH3O CH2-CH3

24: B2 H CH3 CH3O (CH2)2-CH3 .2HCl

25: B1.a H CH3 CH3O H

26: B1.a H CH3 CH3O CH3

27: B1.a H CH3 CH3O CH3

3: B2* H CH3 CH3O H .2HCl .2H2O

28: B1.a H CH3 CH3O H

29: B2 H CH3 CH3O CH3 .2HCl

30: B1.a H CH3 CH3O H

31: B1.a H CH3 CH3O H

32: B1.a H CH3 CH3O H

33: B1.a H CH3 CH3O H

34: B1.a H CH3 CH3O CH3

35: B1.a H H CH3O CH3

36: B1.a H CH3 CH3O H

37: B1.a H CH3 CH3O H

38: B1.a H CH3 CH3O CH3

39: B1.a H CH3 CH3O H

40: B1.a H CH3 CH3O H

41: B1.a H CH3 CH3O H

42: B1.a H CH3 CH3O H

43: B1.a H CH3 CH3O H

4: B3* H CH3 CH3O H

44: B1.a H CH3 CH3O H

47: B1.a H CH3 CH3O H

48: B1.a H CH3 CH3O H

49 50: B1.a B1.a H H CH3 CH3 CH3O CH3O H CH3 H H

69: B1.a H CH3 CH3O (CH2)3-CH3 H

51: B2 H CH3 CH3O (CH2)3-CH3 H .2HCl

52: B1.a H CH3 CH3O H

53: B1.a H CH3 CH3O Cl

54: B1.a H CH3 CH3O H .2HCl

55: B1.a H CH3 CH3O H

56: B1.a H CH3 CH3O H

57: B1.c* H CH3 CH3O I

58: B1.d* H CH3 CH3O CN

59: B1.a H CH3 CH3O H (CH2)5-CH3

60: B1.a H CH3 CH3O H

61: B1.a H CH3 CH3O H

62: B1.a H CH3 CH3O H

63: B7* H CH2-CH3 CH3O CH3

64: B6 H CH3 H CH3

65: B6 CH3 H H CH3

66: B6 H CH3 F CH3

100: B1-e* H CH3 CH3O CH2-NH-CH=O

101: B1-f* H CH3 CH3O CH2-OH

102: B6 H CH3 F

103: B6 H CH3 F CH2-O-CH3

104: B6 H CH3 F CH2-O-CH3

105: B6 H CH3 CH3O H

106: B6 H CH3 CH3O C(=O)-O-C(CH3)3 H .1,5 HCl

107: B8-a* H CH3 CH3O H

108: B6 H CH3 CH3O C(=O)-O-CH(CH3)2 H

109: B6 H CH3 CH3O CH2-CF3 H

110: B6 H CH3 CH3O CHOH-CF3 H

111 112: B8-b* B6 H H CH3 CH3 CH3O F H O-CH3

113: B6 H CH3 CH3O C(=O)-O-CH2-CH3 H

114: B8-c* H CH3 CH3O H .3H2O .1,7HCl

115: B6 H CH3 F H .0,25H2O .1,7HCl

116: B6 H CH3 CH3O H

117: B9* H CH3 CH3O C(=O)-CH2-CH3 H .H2O .3HCl

118: B6 H CH3 F H .0,4H2O .1HCl

119: B6 H CH3 F CH3 H

120: B6 H CH3 F H

121: B6 H CH3 CH3O C(OH)(CH3)2 H

122: B1-e* H CH3 CH3O CH2-NH2

123: B6 H CH3 CH3O C(=O)-N(CH3)2 H

Tabla 2

N.º comp.: Pr. R0 R1 R2 R8 R3 R4 forma de sal

6: B5* H CH3 CH3O H H

45: B5 CH3 H CH3O H H

7: B6* H H CH3O H CH3

67: B6 H CH3 CH3O H CH3

70: B6 H CH3 CH3O H H

71: B6 H CH3 H H H

72: B6 H CH3 CH3O H H

73: B6 H CH3 H H H

74: B6 H CH3 F H H

75: B6 CH3 H H H H

76: B6 H CH3 H H (CH2)3-CH3 H .2HCl

77: B6 H CH3 CH3O H CH3 H

78: B6 H CH3 H H CH3 H

79: B6 H CH3 H H CH3 CH3

80: B6 H H CH3O H CH3 H

89: B6 H CH3 CH3O H H

90: B6 H CH3 H H H

91: B6 H CH3 F H H

92: B6 H CH3 CH3O H H

93: B6 H CH3 H H H

94: B6 H CH3 F H H

124: B6 H CH3 CH3O H CH3

125: B6 H CH3 CH3O H CH2-O-CH3

126: B6 H CH3 CH3O H CH2-N(CH3)2

127: B10* H CH3 CH3O H (CH2)2-O-CH3

128: B6 H CH3 CH3O H CH2N(CH3)2

129: B10 H CH3 CH3O H (CH2)3-O-CH3 .1HCl

130: B6 CH3 H F H H

131: B6 CH3 H F H H

132: B6 H CH3 CH3O H CH3O

133: B6 H CH3 H F CH3

134: B6 H CH3 CH3O H H

135: B6 H CH3 CH3O H H

136: B6 H CH3 CH3O H H .1,5H2O .1,8HCl

137: B6 H CH3 CH3O H H .2,1H2O .1,8HCl

Tabla 3

N.º comp.: Pr. R0 R1 A2 R3 R4 forma de sal

68: B6 H CH3 CH CH3

Tabla 4

N.º comp.: Pr. R0 R1 A1 R3 R4 forma de sal

46: B6 H CH3 N CH3

Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8

N.º comp.: Pr. R0 R1 A2 R3 R4 forma de sal

81: B6 H CH3 CH H

82: B6 H CH3 CH H

83: B6 H CH3 CH CH3

95: B6 H CH3 CH CH3

96: B6 H CH3 CH H

97: B6 H CH3 CH H

N.º comp.: Pr. R0 R1 A1 R3 R4 forma de sal

84: B6 H CH3 CH H

85: B6 H CH3 CH H

86: B6 H CH3 CH H

87: B6 H CH3 CH CH3

98: B6 H CH3 CH H

99: B6 H CH3 CH H

N.º comp.: Pr. X R9 R3 R4 forma de sal

179: B17.b* CH H CH2CF3 H

182: B17.a* CH H H

138: B16 CH H CH3

139: B16 CH H CH3

140: B16 CH H CH2-O-CH3

141: B16 CH H O-CH3

142: B16 CH F CH2-CH(CH3)2 H

143: B16 CH H H

144: B16 CH H CH3 H

180: B17 N H CH2-CF3 H

145: B16* N H CH3

N.º comp.: Pr. X R2 R9 R3 forma de sal

146: B6 N CH3O CF3

147: B11.c* N CH3O CF3

148: B6 CH F F

149: B6 CH F F .0,9H2O. 1,8HCl

150: B6 CH F Cl

151: B9 CH CH3O CF3 C(OH)(CH3)2

152: B11.b* N CH3O CF3 CH2-OH

153: B12.b* N CH3O CF3 CH2-CH3

154: B12.a* N CH3O CF3 CH=CH2

155: B6 CH CH3O CF3 C(=O)-O-CH2CH3 .1 HCl

181: B11.a* N CH3O CF3 C(=O)-O-CH2CH3

156: B6 CH CH3O CF3 COOH

Tabla 9

N.º comp.: Pr. X R2 A2 R9 R3 forma de sal

157: B6 CH CH3O CH Cl

158: B6 CH CH3O CH CF3

159: B13* CH CH3O CH H

160: B14.c CH CH3O CH CH(CH3)2 CH3

161: B14.b CH CH3O CH CH3

162: B6 N CH3O CH Cl

163: B14.c* CH CH3O N CH(CH3)2

164: B6 CH CH3O CH CF3 CH3

165: B6 CH CH3O CH Cl CH3

166: B13 CH F CH H

167: B13 N CH3O CH H

168: B6 CH F CH CF3

169: B6 CH F CH Cl

170: B14.c CH CH3O CH CH3

171: B14.b* CH CH3O N

172: B13 CH CH3O CH H CH3

173: B6 CH F CH CF3 CH3

174: B14.a* CH CH3O N Cl

Tabla 10

N.º comp.: Pr. X R9 R3 forma de sal

175: B6 CH H

176: B15.b* N H

177: B15.a* N Br

178: B6 N H

Parte analítica

CL-EM

Procedimiento general A

Se realizó la medición de CL usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55ºC), un detector de red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar era de 3,5 kV y se mantuvo la temperatura de fuente a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Procedimiento general B

Se realizó la medición de HPLC usando un sistema de cromatografía de líquidos de la serie Agilent 1100 que comprende una bomba binaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna, un detector UV y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. El voltaje capilar era de 3 kV, se mantuvo la temperatura del cuadrupolo a 100ºC y la temperatura de desolvatación era de 300ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Agilent Chemstation.

Procedimiento general C

Se realizó la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna (fijado a 40ºC, a menos que se indique lo contrario), un detector de red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV y se mantuvo la temperatura de fuente a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Procedimiento general D

Se realizó la medición de HPLC usando un sistema HP 1100 de Agilent Technologies que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna, un detector de red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se mantuvo la temperatura de fuente a 140ºC. Se realizó la adquisición de datos con el software MassLynx-Openlynx.

Método de CL-EM 1

Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo una UPLC (cromatografía de líquidos de resolución ultra-alta) de fase inversa en una columna C18 híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (acetato de amonio (NH4OAc) 25 mM en H2O/CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 minutos (min) y se mantuvo durante 0,3 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.

Método de CL-EM 2

Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo una UPLC de fase inversa (FI) en una columna C18 BEH (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en H2O/MeOH 95/5; fase móvil B: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 min y se mantuvo durante 0,2 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.

Método de CL-EM 3

Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo una HPLC de FI en una columna C18 YMC-Pack ODS-AQ (4,6 x 50 mm) con una velocidad de flujo de 2,6 ml/min. Se usó una ejecución en gradiente de desde el 95% de agua y el 5% de CH3CN hasta el 95% de CH3CN en 4,80 min y se mantuvo durante 1,20 min. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1400. El volumen de inyección era de 10 μl. La temperatura de la columna era de 35ºC.

Método de CL-EM 4

Además del procedimiento general C: Se fijó el calentador de columna a 60ºC. Se llevó a cabo una HPLC de FI en una columna C18 Xterra MS (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH4OAc 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 50% de B y el 50% de C en 6,5 min, hasta el 100% de B en 0,5 min y se mantuvieron estas condiciones durante 1 min y se reequilibró con el 100% de A durante 1,5 min. Se usó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.

Método de CL-EM 5

Además del procedimiento general C: Se fijó el calentador de columna a 45ºC. Se llevó a cabo una HPLC de FI en una columna C18 Atlantis (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 2 fases móviles (fase móvil A: el 70% de MeOH + el 30% de H2O; fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en H2O/MeOH 95/5) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de B hasta el 5% de B + el 95% de A en 9 min y se mantuvieron estas condiciones durante 3 min. Se usó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.

Método de CL-EM 6

Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo una HPLC de FI en una columna C18 Xterra MS (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH4OAc 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 1% de A, el 49% de B y el 50% de C en 6,5 min, hasta el 1% de A y el 99% de B en 1 min y se mantuvieron estas condiciones durante 1 min y se reequilibró con el 100% de A durante 1,5 min. Se usó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.

Método de CL-EM 7

Además del procedimiento general D: Se llevó a cabo una HPLC de FI en un cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, a 60ºC con una velocidad de flujo de 1 ml/min, a 60ºC. Las condiciones de gradiente usadas eran: desde el 90% de A (disolución de NH4OAc 0,5 g/l), el 5% de B (CH3CN), el 5% de C (MeOH) hasta el 50% de B y el 50% de C en 6,5 min, hasta el 100% de B en 7 min y se equilibró a las condiciones iniciales a los 7,5 min hasta los 9,0 min. El volumen de inyección era de 2 μl. Se adquirieron espectros de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) sólo en el modo de ionización positiva mediante barrido desde 100 hasta 750 en 0,5 segundos (s) usando un tiempo de permanencia de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar era de 2,5 kV y el voltaje de cono era de 20 V. Leucina-encefalina fue la sustancia patrón usada para la calibración de masas con patrón interno.

Método de CL-EM 8

Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC de FI en una columna C18 BEH (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (NH4OAc 25 mM en H2O/CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 min y se mantuvo durante 0,3 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 μl. El voltaje de cono era de 30 V para el modo de ionización positiva y de 30 V para el modo de ionización negativa.

Puntos de fusión

Para varios compuestos (indicados como “DSC”), se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un instrumento DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 30ºC/minuto. La temperatura máxima fue de 400ºC. Los valores son valores máximos.

Para varios compuestos (indicados como “M”), se determinaron los puntos de fusión en tubos capilares abiertos en un aparato FP62 de Mettler. Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 3 ó 10ºC/minuto. La temperatura máxima fue de 300ºC. Se leyó el punto de fusión de una pantalla digital.

Se muestran los resultados de las mediciones analíticas en la tabla 11.

Tabla 11: Tiempo de retención (Rt) en min, pico de [M+H]+ (molécula protonada), método de CL-EM y p.f. (punto de fusión en ºC). (n.d. significa no determinado; desc. significa descomposición)

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

1: 1,09 414 1 209,2 DSC

2: 6,96 448 6 168,9 DSC

3: 1,05 428 1 n.d.

4: 1,3 404 3 n.d.

5: 5,45 410 5 177,8 DSC

6: 1,06 415 1 n.d.

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

7: 1,06 427 1 n.d.

8: 4,79 414 7 desc. M

9: 1,453 376 3 n.d.

10: 1,14 390 1 n.d.

11: 5,71 418 5 n.d.

12: 1,91 396 3 n.d.

13: 2,65 472 3 n.d.

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

14: 2,32 430 3 n.d.

15: 1,14 444 1 204,0 DSC

16: 2,465 430 3 n.d.

17: 2,40 430 3 n.d.

18: 5,93 428 5 n.d.

19: 2,27 414 3 n.d.

20: 6,44 428 5 n.d.

21: 1,02 414 1 n.d.

22: 1,26 492 1 n.d.

23: 1,01 442 2 n.d.

24: 1,24 456 1 n.d.

25: 2,48 432 3 n.d.

26: 6,28 446 5 n.d.

27: 0,97 446 2 198,2 DSC

28: 2,06 444 3 n.d.

29: 1,15 478 1 n.d.

30: 2,60 464 3 n.d.

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

33: 2,02 426 3 n.d.

34: 1,11 440 1 n.d.

35: 1,08 426 1 124,2 DSC

36: 1,86 426 3 n.d.

37: 6,05 456 4 n.d.

38: 1,35 466 1 224,6 DSC

39: 1,22 467 1 n.d.

40: 1,81 481 3 n.d.

41: 1,62 397 3 n.d.

42: 1,61 397 3 n.d.

43: 1,48 397 3 n.d.

44: 1,55 450 3 n.d.

45: 1,00 415 1 n.d.

46: 1,04 412 1 n.d.

47: 2,38 464 3 n.d.

48: 2,69 464 3 n.d.

49: 1,03 320 3 n.d.

31: 6,50 421 5 193,4 DSC

32: 1,09 426 1 n.d.

50: 1,12 334 3 n.d.

51: 1,52 376 3 n.d.

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

52: 2,01 428 3 n.d.

53: 3,43 450 3 n.d.

54: 1,44 392 3 n.d.

55: 1,39 417 3 n.d.

56: 1,29 419 3 n.d.

57: 7,93 540 5 n.d.

58: 7,32 439 5 n.d.

59: 1,96 404 3 n.d.

60: 2,49 472 3 n.d.

61: 2,57 472 3 n.d.

62: 2,60 442 3 n.d.

63: 1,17 454 1 159,9 DSC

64: 0,89 410 2 n.d.

65: 0,89 410 2 n.d.

66: 1,13 428 1 n.d.

67: 1,08 441 1 n.d.

68: 1,08 411 1 183,2 DSC

69: 1,50 376 3 n.d.

70: 7,20 411 5 n.d.

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

71: 7,05 381 5 n.d.

73: 9,06 449 5 n.d.

74: 9,10 467 5 n.d.

75: 8,71 449 5 n.d.

76: 1,05 347 1 n.d.

77: 0,84 335 1 n.d.

78: 0,81 305 1 213,1 DSC

79: 0,87 319 1 230,6 DSC

80: 0,80 321 1 147,5 DSC

81: 1,46 450 2 n.d.

82: 1,07 382 1 n.d.

83: 1,11 416 1 209,7 DSC

84: 9,17 450 5 n.d.

86: 1,07 382 1 165,7 DSC

87: 1,30 416 2 232,0 DSC

88: 2,32 414 3 n.d.

89: 6,26 429 4 n.d.

90: 1,11 399 1 n.d.

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

91: 7,82 417 5 n.d.

94: 1,12 429 1 n.d.

98: 7,78 400 5 n.d.

101: 0,91 444 2 n.d.

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

115: 5,72 406 6 n.d.

116: 0,97 360 8 n.d.

117: 0,88 376 8 n.d.

118: 5,60 392 6 n.d.

102: 5,85 503 6 n.d.

103: 1,30 462 2 n.d.

104: 1,21 428 2 n.d.

105: 1,10 435 8 127,5 DSC

106: n.d. n.d. n.d. 203,4 DSC

107: 0,80 439 8 n.d.

108: 0,96 406 8 235,3 DSC

109: 0,97 402 8 n.d.

110: 5,38 418 6 n.d.

111: 0,97 495 8 n.d.

112: 1,16 432 8 163,3 DSC

113: 0,89 392 8 203,5 DSC

114: 0,98 599 8 n.d.

119: 0,87 322 8 n.d.

120: 0,58 348 2 n.d.

121: 0,80 378 8 180,4 DSC

123: n.d. n.d. n.d. 196,2 DSC

124: 1,13 445 8 n.d.

125: 1,07 459 8 173,0 DSC

126: 1,08 488 2 n.d.

127: 1,11 473 8 149,5 DSC

128: 1,12 454 8 n.d.

129: 1,15 487 8 n.d.

130: 8,77 467 5 210,0 DSC

131: 7,22 417 5 n.d.

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

132: n.d. n.d. n.d. 165,1 DSC

133: 1,16 433 8 n.d.

134: 0,84 360 2 n.d.

135: 3,07 436 3 n.d.

137: 0,87 419 8 n.d.

138: 1,20 479 8 151,5 DSC

139: 1,29 445 8 n.d.

140: 1,36 475 2 163,5 DSC

141: 1,20 445 8 n.d.

142: 1,19 395 8 187,9 DSC

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

151: 5,78 446 6 215,7 DSC

152: 2,49 419 3 n.d.

153: 1,09 417 8 n.d.

154: 1,33 415 2 n.d.

155: 6,92 460 5 n.d.

156: 6,34 432 5 n.d.

157: 1,27 464 8 n.d.

158: n.d. n.d. n.d. 159,8 DSC

159: 1,14 429 8 n.d.

160: 1,03 377 8 n.d.

144: 0,90 335 8 n.d.

145: 6,65 446 6 250,3 DSC

146: 3,69 497 3 n.d.

147: 3,82 513 3 n.d.

149: 0,94 410 8 n.d.

150: 1,01 426 8 169,9 DSC

161: 1,05 441 8 82,9 DSC

162: 1,26 465 8 n.d.

163: 1,43 474 8 179,3 DSC

164: 1,04 403 8 236,8 DSC

165: 0,97 369 8 225,9 DSC

166: 1,14 417 8 n.d.

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

167: 1,11 430 8 242,6 DSC

168: 1,06 461 8 n.d.

169: 1,27 452 8 n.d.

170: 0,89 419 8 n.d.

171: 1,47 472 8 n.d.

172: 0,82 335 8 n.d.

173: 1,04 391 8 221,0 DSC

174: 1,37 467 8 226,6 DSC

N.º comp.: Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)

175: 1,19 415 2 177,7 DSC

176: 1,37 430 2 n.d.

177: 1,48 509 2 n.d.

178: 1,03 416 8 224,1 DSC

179: 1,00 403 8 n.d.

180: 1,19 404 2 n.d.

182: 1,17 437 8 n.d.

5 Para el comp. n.º 100, se detectó el pico de [M-H] -: Rt 6,04; [M-H] - 469; método de CL-EM 5.

Para el comp. n.º 122, se detectó el pico de [M-H] -: Rt 5,03; [M-H] - 441; método de CL-EM 5.

10 RMN

Para varios compuestos, se registraron los espectros de 1H-RMN en un espectrómetro Bruker DPX-360, en un espectrómetro Bruker DPX-400, en un espectrómetro Bruker Avance 500 o en un espectrómetro Bruker Avance 600 con secuencias de pulso convencionales, funcionando a 360, 400, 500 y 600 MHz respectivamente, usando

15 CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCl3) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6-sulfóxido) como disolventes. Los desplazamientos químicos (δ) se notifican en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno.

Compuesto 1: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 6,71 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H),

20 6,93 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,15 (t, J=8,6 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,65 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,94 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 2 H).

Compuesto 2: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 7,02 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 7,05 - 7,09 (m, 2 H), 7,15 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,69 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=8,7, 5,6 Hz, 2 H), 8,66 (s, 1 H).

Compuesto 3: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,24 (s, 2 H), 7,02 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,20 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,31 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J=8,4, 5,5 Hz, 2 H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,41 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 9,32 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 9,66 (s. a., 1 H), 15,14 (s. a., 1 H).

Compuesto 5: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 6,87 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,00 - 7,08 (m, 3 H), 7,23 - 7,28 (m, 2 H), 7,36 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 7,67 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,83

-: 7,91 (m, 3 H), 8,46 (s, 1 H).

Compuesto 7: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,65 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 6,81 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,93 (ddd, J=7,9, 2,7, 1,3 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,36 (dt, J=7,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,38 - 7,43 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,52 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H).

Compuesto 8: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 6,77 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,94 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 3 H), 7,33 (s, 1 H), 7,56 (dd, J=8,4, 5,3 Hz, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,81 (d, J=6,8 Hz, 1 H).

Compuesto 10: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,01 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,25 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,72 - 1,84 (m, J=7,5, 7,5, 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,69 - 2,76 (m, J=8,1, 7,3 Hz, 2 H), 2,90 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 6,70 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,89 - 6,93 (m, 2 H), 6,96 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,48 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H).

Compuesto 11: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,30 - 1,42 (m, J=7,4, 7,4, 7,4, 7,4, 7,4 Hz, 2 H), 1,52 - 1,63 (m, J=7,4, 7,4, 7,4, 7,4, 7,4 Hz, 2 H), 1,63 - 1,72 (m, J=7,5, 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,86 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 6,75 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,99 - 7,05 (m, 2 H), 7,21 - 7,26 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,81 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H).

Compuesto 15: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 6,90 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,03 - 7,08 (m, 3 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 7,41 - 7,50 (m, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,86 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H).

Compuesto 18: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,46 (d, J=2,3 Hz, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 6,77 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,89 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,92-6,97 (m, 2 H), 7,13 - 7,20 (m, 2 H), 7,25 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,32 - 7,39 (m, 1 H), 7,48 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,69 (td, J=7,5, 1,9 Hz, 1 H).

Compuesto 21: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,11 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 6,82 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,30 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 8,03 - 8,10 (m, 3 H), 8,40 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H).

Compuesto 22: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 6,88 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,94 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,98 - 7,03 (m, 2 H), 7,20 (t, J=8,7 Hz, 2 H), 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,66 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=6,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H).

Compuesto 23: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,10 (q, J=7,4 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 6,86 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,02 - 7,07 (m, 3 H), 7,24 - 7,28 (m, 2 H), 7,34 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,67 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H).

Compuesto 24: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,64-1,75 (m, J=7,5, 7,5, 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 3,11 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 7,12 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,24 (t, J=6,7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,45 (t, J=8,7 Hz, 2 H), 7,49 - 7,57 (m, 1 H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,91 (dd, J=8,6, 5,4 Hz, 2 H), 8,32 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 9,33 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 9,64 (s. a., 1 H), 15,12 (s. a., 1 H).

Compuesto 26: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 2,44 (d, J=2,1 Hz, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 6,90 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 7,22 - 7,28 (m, 3 H), 7,41 (td, J=10,0, 2,6 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,74 (td, J=8,6, 6,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H).

Compuesto 27: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 6,91 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,01 - 7,10 (m, 3 H), 7,21 - 7,30 (m, 4 H), 7,57 (tt, J=8,4, 6,6 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,88 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H).

Compuesto 29: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 7,06 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,44 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,69 - 7,75 (m, 2 H), 7,83 - 7,95 (m, 2 H), 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 9,34 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 9,79 (s. a., 1 H), 15,15

(s. a., 1 H).

Compuesto 31: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 6,84 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,03 - 7,08 (m, 3 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 7,68 (d, J=0,5 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 8,08 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 8,52 (s, 1 H), 8,60 (s, 1H).

Compuesto 32: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 6,77 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 3 H), 7,15 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,29 - 7,36 (m, 1 H), 7,68 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,46 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1 H).

Compuesto 34: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 6,79 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,91 - 6,97 (m, 3 H), 6,99 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 4 H), 7,50 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=1,3 Hz, 1 H).

Compuesto 35: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,65 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 6,79 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,93 (ddd, J=7,8, 2,7, 1,4 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,16 - 7,18 (m, 2 H), 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,35 - 7,43 (m, 4 H), 7,51 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H).

Compuesto 37: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 6,65 6,71 (m, 2 H), 6,75 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,03 - 7,08 (m, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 7,68 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,34 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H).

Compuesto 39: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (t, J=7,0 Hz, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 3,38 (q, J=7,3 Hz, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 6,68 - 6,77 (m, 3 H), 6,98 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,01 - 7,06 (m, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 7,67 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 8,01 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H).

Compuesto 45: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 6,84 (t, J=6,86 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=8,88, 2,02 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=7,27 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,27 (d, J=8,88 Hz, 1 H) 7,29 (t, J=8,88 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,06 (dd, J=8,88, 5,25 Hz, 2 H) 8,10 (dd, J=6,46, 0,81 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,58 (s, 1 H).

Compuesto 46: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 6,75 - 6,84 (m, 2 H) 6,93 (ddd, J=7,96, 2,65, 1,10 Hz, 1 H) 7,32 - 7,38 (m, 3 H) 7,40 (t, J=7,87 Hz, 1 H) 7,52 - 7,61 (m, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 8,68 (s, 2 H).

Compuesto 57: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 6,99 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,03 - 7,08 (m, 2 H) 7,15 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,38 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 7,95 (d, J=6,95 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J=8,60, 5,67 Hz, 2 H) 8,62 (s, 1 H).

Compuesto 58: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 6,91 (s, 1 H) 6,93 - 7,03 (m, 3 H) 7,13 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 7,21 (t, J=8,60 Hz, 2 H) 7,26 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,67 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,20 (dd, J=8,60, 5,31 Hz, 2 H).

Compuesto 63: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,50 Hz, 3 H) 2,53 - 2,57 (m, 2 H) 2,65 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 6,87 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 6,90 - 6,98 (m, 1 H) 7,02 - 7,08 (m, 3 H) 7,25 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,37 - 7,46 (m, 3 H) 7,69 (s, 1 H) 7,89 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H).

Compuesto 64: 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 2,68 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 6,87 - 6,96 (m, 1 H) 6,97 7,01 (m, 2 H) 7,05 - 7,12 (m, 1 H) 7,35 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,36 - 7,39 (m, 1 H) 7,42 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,45 - 7,49 (m, 3 H) 7,54 (d, J=6,75 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H).

Compuesto 65: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,19 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 6,80 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 6,91 - 6,96 (m, 1 H) 6,99 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 7,33 - 7,45 (m, 6 H) 7,52 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 7,57 (s, 1 H).

Compuesto 66: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 6,81 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 6,91 - 6,96 (m, 2 H) 6,99 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J=8,96, 2,56 Hz, 1 H) 7,28 - 7,46 (m, 6 H) 7,54 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H).

Compuesto 67: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 2,65 (s, 3 H) 3,77 - 3,88 (m, 6 H) 6,88 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 6,93 - 7,00 (m, 1 H) 7,02 - 7,13 (m, 2 H) 7,27 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,39 - 7,43 (m, 3 H) 7,47 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H).

Compuesto 70: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 6,82 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J=8,78, 2,20 Hz, 1 H) 7,21 - 7,35 (m, 4 H) 7,48 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H).

Compuesto 71: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 6,80 (dd, J=7,32, 6,59 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J=7,68, 0,73 Hz, 1 H) 7,20 - 7,35 (m, 3 H) 7,51 (m, J=8,78 Hz, 2 H) 7,73 (m, J=9,15 Hz, 2 H) 7,97 - 8,04 (m, 1 H) 8,09 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H).

Compuesto 73: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 6,83 (dd, J=7,32, 6,95 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 7,52 (m, 2 H) 7,56 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=8,05, 1,83 Hz, 1 H) 7,74 (m, 2 H) 8,10 (dd, J=6,59, 1,10 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,44 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H).

Compuesto 74: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 2,65 (s, 3 H) 6,88 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,78, 2,20 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J=13,17, 2,20 Hz, 1 H) 7,51 - 7,67 (m, 3 H) 8,19 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,76 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,90 (s, 1 H).

Compuesto 75: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,47 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 6,85 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,44 - 7,65 (m, 6 H) 8,00 (s, 1 H) 8,14 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,44 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H).

Compuesto 76: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,38 (sxt, J=7,39 Hz, 2 H) 1,79 (quin, J=7,50 Hz, 2 H) 2,39 (s, 3 H) 2,86 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 7,31 (dd, J=8,05, 6,59 Hz, 1 H) 7,47 (m, 2 H) 7,53 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 7,82 (m, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 8,34 (d, J=5,85 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) 9,66 (s, 1 H) 15,14 (s. a., 1 H).

Compuesto 77: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 6,73 (dd, J=7,32, 6,95 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,04 (dd, J=8,78, 2,20 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 7,99 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H).

Compuesto 78: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 2,36 (d, J=0,73 Hz, 3 H) 6,71 (dd, J=7,50, 6,77 Hz, 1 H) 6,88 (dd, J=7,68, 0,73 Hz, 1 H) 7,46 (m, 2 H) 7,67 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,69 (m, 2 H) 7,97 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H).

Compuesto 80: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 6,73 (dd, J=7,50, 6,77 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J=7,68, 0,73 Hz, 1 H) 7,07 (dd, J=8,78, 2,20 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=6,59, 1,10 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H).

Compuesto 81: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,51 (s, 3 H) 2,63 (s, 3 H) 6,87 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=7,87, 1,65 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,81 (dd, J=6,95, 0,73 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=8,96, 2,74 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,24 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=6,95 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,60 (d, J=2,56 Hz, 1 H).

Compuesto 82: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,51 (s, 3 H) 2,57 (s, 3 H) 6,83 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=9,15 Hz, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 3 H) 7,69 (s, 1 H) 7,80 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J=8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,87 - 7,91 (m, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,29 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,59 (d, J=2,56 Hz, 1 H).

Compuesto 83: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 2,51 (s, 3 H) 6,93 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J=8,78, 0,73 Hz, 1 H) 7,32 - 7,43 (m, 2 H) 7,48 - 7,63 (m, 3 H) 7,82 (dd, J=8,78, 2,56 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,30 8,39 (m, 2 H) 8,58 (d, J=2,56 Hz, 1 H).

Compuesto 84: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 2,65 (s, 3 H) 6,85 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J=8,05, 1,83 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,99 (dd, J=8,78, 2,56 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,42 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,14 (s, 1 H).

Compuesto 86: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 6,81 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=6,95 Hz, 1 H) 7,21 - 7,33 (m, 3 H) 7,74 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,91 - 8,02 (m, 2 H) 8,14 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,53 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 8,77 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H).

Compuesto 87: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 2,51 (s, 3 H) 6,84 (t, J=7,32, 6,59 Hz, 1 H) 6,89 (dd, J=7,68, 0,73 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,33 - 7,42 (m, 2 H) 7,47 - 7,60 (m, 3 H) 7,81 (d, J=1,83 Hz, 2 H) 8,42 (t, J=1,83 Hz, 1 H) 8,97 (s, 1 H).

Compuesto 89: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 6,83 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,04 - 7,21 (m, 4 H) 7,27 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,03 (dd, J=8,42, 6,22 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H).

Compuesto 90: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,51 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 6,74 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 6,95 - 7,05 (m, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,41 (m, 2 H) 7,62 (m, 2 H) 7,64 (s, 1 H) 7,72 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=9,15, 6,22 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H).

Compuesto 91: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 6,85 (dd, J=6,86 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=7,67, 0,81 Hz, 1 H) 7,10 - 7,20 (m, 2 H) 7,31 (dd, J=8,88, 2,02 Hz, I H) 7,37 (dd, J=13,32, 2,42 Hz, 1 H) 7,60 (t, J=8,88 Hz, 1 H) 7,99 (dd, J=8,68, 6,26 Hz, 1 H) 8,17 (dd, J=6,46, 0,81 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,74 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,81 (s, 1 H).

Compuesto 94: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,49 (s, 3 H) 2,51 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 6,76 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 6,85 (dd, J=8,23, 2,74 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 3 H) 7,45 (s, 1 H) 7,49 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,72 - 7,80 (m, 2 H) 8,46 (d, J=2,56 Hz, 1 H).

Compuesto 98: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 6,83 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J=7,68, 0,73 Hz, 1 H) 7,09 - 7,21 (m, 2 H) 7,74 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,93 - 8,03 (m, 2 H) 8,13 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,52 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H).

Compuesto 107: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 3,76 (s, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 6,80 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,02 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 7,03 - 7,08 (m, 2 H) 7,22 - 7,29 (m, 4 H) 7,68 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,09 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H).

Compuesto 109: 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 3,65 (q, J=10,7 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 6,72 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,91 - 6,94 (m, 2 H), 6,97 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,65 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=6,6 Hz, 1 H).

Compuesto 111: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,19 (t, J=7,68 Hz, 3 H) 2,26 (q, J=7,68 Hz, 2 H) 2,31 (s, 3H) 2,55 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,50 (d, J=5,49 Hz, 2H) 5,72 (s. a., 1 H) 6,75 (dd, J=7,32, 6,95 Hz, 1 H) 6,90 (t, J=1,10 Hz, I 1H) 6,93 - 6,98 (m, 2 H) 7,00 (dd, J=8,42, 2,20 Hz, 1 H) 7,19 - 7,24 (m, 2 H) 7,28 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,37 (s. a., 1 H) 7,66 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,73 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=1,83 Hz, 1 H).

Compuesto 112: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 6,87 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,02 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,26 - 7,42 (m, 4 H) 7,48 (t, J=8,78 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,88 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,60, 5,67 Hz, 2 H) 8,74 (s, 1 H).

Compuesto 114: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,50 (s, 3 H) 2,57 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 3,44 - 3,51 (m, 2 H) 3,56 3,63 (m, 2 H) 3,64 - 3,69 (m, 2 H) 3,69 - 3,75 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,09 (s, 2 H) 4,55 (d, J=6,22 Hz, 2 H) 7,03 (s, 1 H) 7,07 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J=8,60, 2,01 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 3 H) 7,63 (t, J=5,85 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,92 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 9,55 (s. a., 1 H).

Compuesto 117: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 2,15 (s, 3 H) 3,13 (q, J=7,32 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 6,88 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,00 - 7,09 (m, 3 H) 7,20 - 7,32 (m, 2 H) 7,68 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,51 - 8,62 (m, 2 H).

Compuesto 124: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,43 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 6,83 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J=8,42, 2,20 Hz, 1 H) 7,32 - 7,42 (m, 3 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,54 - 7,59 (m, 1 H) 7,63 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H).

Compuesto 132: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 6,87 (t, J=7,27 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J=7,67, 0,81 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J=8,68, 2,22 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=2,42 Hz, 1 H) 7,34 (t, J=8,88 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=8,88 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J=6,86, 0,81 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J=8,88, 5,65 Hz, 2 H) 8,50 (s, 1 H) 8,67(s, 1 H).

Compuesto 136: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70 - 1,95 (m, J=12,30, 12,30, 12,17, 4,21 Hz, 2 H) 2,04 (dd, J=12,62, 2,01 Hz, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 3,13 - 3,26 (m, J=11,62, 11,62, 3,66, 3,48 Hz, 1 H) 3,51 (td, J=11,62, 1,65 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,98 (dd, J=11,71, 2,20 Hz, 2 H) 7,00 (dd, J=8,78, 2,20 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,35 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 9,56 (s. a., 1 H) 14,97 (s. a., 1 H).

Compuesto 138: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 4,08 (s, 3 H) 6,56 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6,91 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,53 -7,60 (m, 2 H) 7,61 - 7,69 (m, 2 H) 7,83 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 8,10 (s. a., 1 H) 8,19 (d, J=7,68 Hz, 1 H).

Compuesto 140: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 3,29 (s, 3 H) 4,08 (s, 3 H) 4,70 (s, 2 H) 6,56 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 6,86 - 6,93 (m, 2 H) 7,38 - 7,42 (m, 2 H) 7,44 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,51 - 7,59 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,88 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,23 (d, J=7,68 Hz, 1 H).

Compuesto 141: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 4,00 (s, 6 H) 6,95 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 7,35 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,70 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,90 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,10 - 8,22 (m, 3 H) 9,17 (s, 1 H).

Compuesto 143: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 - 1,80 (m, 2 H) 1,98 (dd, J=12,99, 2,01 Hz, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 2,98 (tt, J=11,48, 3,70 Hz, 1 H) 3,48 (td, J=11,53, 1,83 Hz, 2 H) 3,91 - 4,00 (m, 5 H) 6,83 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,66 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,73 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 9,10 (s, 1 H).

Compuesto 144: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 2,38 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 6,80 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,05 - 7,10 (m, 2 H) 7,65 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,72 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H).

Compuesto 145: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 2,38 (s, 3 H) 4,04 (s, 3 H) 7,01 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,41 - 7,53 (m, 2 H) 7,54-7,67 (m, 2 H) 7,82 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=6,22 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H).

Compuesto 148: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 (s, 3 H) 2,54 (s, 3 H) 6,97 (dd, J=11,16, 2,01 Hz, 1 H) 7,08 - 7,24 (m, 3 H) 7,39 (dd, J=8,60, 2,01 Hz, 1 H) 7,44-7,59 (m, 2 H) 7,86 (s, 1 H) 7,97 (dd, J=8,42, 6,22 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,29 (dd, J=4,03, 2,20 Hz, 1 H) 9,06 (s, 1 H).

Compuesto 157: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 6,61 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 6,95 - 7,01 (m, 2 H) 7,03 (dd, J=8,28, 2,22 Hz, 1 H) 7,22 - 7,26 (m, 1 H) 7,33 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=10,09, 2,83 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=1,21 Hz, 1 H) 7,90 (s. a., 1 H) 7,99 (s, 1 H).

Compuesto 158: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,68 - 1,87 (m, 2 H) 1,88 - 2,05 (m, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,96 3,09 (m, 1 H) 3,49 (t, J=10,79 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 - 4,04 (m, 2 H) 6,76 (s, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 2 H) 7,35 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 10,07 (s, 1 H).

Compuesto 159: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 6,74 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 2 H) 7,17 (dd, J=8,42, 2,20 Hz, 1 H) 7,33 - 7,38 (m, 2 H) 7,40 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=10,61, 2,93 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 9,53 (s, 1 H).

Compuesto 160: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (d, J=6,95 Hz, 6 H) 2,16 (s, 3 H) 2,38 (s, 3 H) 2,96 (sxt, J=6,95 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 6,65 (s, 1 H) 7,04 - 7,15 (m, 2 H) 7,32 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,73

(s. a., 1 H) 7,81 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H).

Compuesto 161: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 3,81 (s, 6 H) 6,97 (s, 1 H) 7,05 (t, J=7,50 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,11 - 7,20 (m, 2 H) 7,33 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,45 (td, J=8,42, 1,46 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=7,32, 1,46 Hz, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 9,53 (s, 1 H).

Compuesto 163: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (d, J=6,95 Hz, 6 H) 2,16 (s, 3 H) 3,09 (spt, J=6,95 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 7,16 (s, 1 H) 7,28 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,41 (td, J=7,68, 1,83 Hz, 1 H) 7,50 (td, J=7,68, 1,46 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,05, 1,46 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,33 (dd, J=7,68, 1,83 Hz, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 10,05 (s, 1 H).

Compuesto 170: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 1,84 (m, 4 H) 2,16 (s, 3 H) 2,38 (s, 3 H) 2,84 - 2,99 (m, 1 H) 3,41 (td, J=11,25, 2,74 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,88 - 3,99 (m, 2 H) 6,65 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,12 (dd, J=8,42, 2,20 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 9,42 (s, 1 H).

Compuesto 174: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 4,04 (s, 3 H) 7,16 (s, 1 H) 7,31 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,42 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,51 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,85 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,23 - 8,40 (m, 2 H) 8,66 (s, 1 H) 10,47 (s, 1 H).

Compuesto 175: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 7,08 (s, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 3 H) 7,47 (d, J=4,84 Hz, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,94 (dd, J=8,68, 2,22 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=4,44 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,88, 5,65 Hz, 2 H) 8,45 (s, 1 H) 9,58 (s, 1 H).

Compuesto 176: 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2,49 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 6,99 - 7,04 (m, 2 H), 7,40 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,2, 6,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H).

Compuesto 177: 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2,50 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 6,99 - 7,04 (m, 2 H), 7,21 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,75 - 7,78 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,25 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,31 (s. a., 1 H), 8,59 (s, 1 H).

Compuesto 171: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 4,06 (s, 3 H) 5,51 (s, 1 H) 5,83 (s, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,29 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,42 (td, J=7,68, 1,83 Hz, 1 H) 7,51 (td, J=7,59, 1,28 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,05, 1,10 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,36 (dd, J=7,68, 1,83 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 10,06 (s, 1 H).

Compuesto 178: 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 7,34 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=4,39 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,97 - 8,07 (m, 3 H) 8,12 (dd, J=8,42, 5,49 Hz, 2 H) 8,47 (s, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 9,66 (s, 1 H).

Compuesto 179: 1H-RMN (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 3,57 - 3,72 (m, 2 H) 4,08 (s, 3 H) 6,60 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 6,81 (dd, J=7,68, 6,95 Hz, 1 H) 6,89 (t, J=1,10 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,67 - 7,76 (m, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 8,14 (dd, J=7,68, 1,10 Hz, 1 H).

Farmacología

A) Examen de los compuestos de la invención para determinar la actividad moduladora de γ-secretasa

A1) Método 1

Se llevó a cabo el examen usando células SKNBE2 que llevaban la APP 695 – de tipo natural, hechas crecer en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado por Gibco (n.º de cat. 31330-38) que contenía suero al 5%/Fe complementado con un 1% de aminoácidos no esenciales. Se hicieron crecer las células hasta casi la confluencia.

Se realizó el examen usando el ensayo descrito en Citron et al. (1997) Nature Medicine 3: 67. En resumen, se sembraron en placa células en una placa de 96 pocillos a aproximadamente 105 células/ml un día antes de la adición de los compuestos. Se añadieron los compuestos a las células en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) complementado con un 1% de glutamina (Invitrogen, 25030-024) durante 18 horas. Se sometieron a ensayo los medios mediante dos ELISA de tipo sándwich, para determinar Aβ42 y Aβ total. Se sometió a ensayo la toxicidad de los compuestos mediante el reactivo de proliferación celular WST-1 (Roche, 1 644 807) según el protocolo del fabricante.

Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en el sobrenadante celular, se usaron kits de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) disponibles comercialmente (Innotest® β-Amiloid(1-42), Innogenetics N.V., Gante, Bélgica). Se realizó el ELISA de Aβ42 esencialmente según el protocolo del fabricante. En resumen, se prepararon los patrones (diluciones de Aβ1-42 sintético) en tubos Eppendorf de polipropileno con concentraciones finales de 8000 hasta 3,9 pg/ml (etapa de dilución 1/2). Se añadieron las muestras, los patrones y los blancos (100 μl) a la placa recubierta con anticuerpo anti-Aβ42 suministrada con el kit (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal del antígeno). Se dejó incubar la placa durante 3 h a 25ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se añadió un conjugado de anticuerpo anti-Aβ selectivo (3D6 biotinilado) y se incubó durante un mínimo de 1 hora con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Tras la incubación y etapas de lavado apropiadas, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos después por una adición de mezcla de 3,3’,5,5’tetrametilbencidina (TMB)/peróxido, que da como resultado la conversión del sustrato en un producto coloreado. Se detuvo esta reacción mediante la adición de ácido sulfúrico (0,9 N) y se midió la intensidad del color por medio de fotometría con un lector de ELISA con un filtro de 450 nm.

Para cuantificar la cantidad de Aβ total en el sobrenadante celular, se añadieron las muestras y los patrones a una placa recubierta con 6E10. Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se añadió un conjugado de anticuerpo anti-Aβ selectivo (4G8 biotinilado) y se incubó durante un mínimo de 1 hora con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Tras la incubación y etapas de lavado apropiadas, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos después por una adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il).

Para obtener los valores notificados en la tabla 12a, se analizaron curvas de dosis-respuesta sigmoideas mediante ajuste de curvas informatizado, representándose gráficamente el porcentaje de inhibición frente a la concentración de compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros (modelo 205) en XLfit para determinar la CI50. Se fijaron la parte superior y la parte inferior de la curva a 100 y 0, respectivamente, y se fijó la pendiente de la curva a 1. La CI50 representa la concentración de un compuesto que se requiere para inhibir un efecto biológico en un 50% (en este caso, es la concentración a la que el nivel de péptido Aβ se reduce en un 50%).

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

1: 0,101 > 5

2: 0,065 > 3

3: 0,030 > 1

4: 0,053 > 3

5: 0,014 > 1

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

6: 0,239 > 10

7: 0,037 > 1

8: 0,541 > 20

9: 0,384 > 10

10: 0,054 > 3

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

11: 0,039 > 3

12: 0,064 > 3

13: 0,089 > 3

14: 0,057 > 3

15: 0,012 > 3

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

16: 0,058 > 3

17: 0,080 > 3

18: 0,025 > 10

19: 0,059 > 3

21: 0,263 > 5

22: 0,113 > 3

23: 0,025 > 3

24: 0,024 > 1

25: 0,251 > 10

26: 0,011 > 3

27: 0,025 > 3

28: 0,020 > 1

29: 0,010 > 1

30: 0,057 > 3

31: 0,595 > 5

32: 0,114 > 5

33: 0,031 > 3

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

34: 0,009 > 3

35: 0,019 > 1

36: 0,064 > 3

37: 0,190 > 10

38: 0,054 > 3

39: 0,075 > 3

40: 0,062 > 3

41: 0,344 8,54

42: 0,430 > 10

45: 0,232 > 5

46: 0,052 > 3

47: 0,031 > 3

48: 0,060 > 3

49: 0,305 10

50: 0,253 > 3

51: 0,039 > 3

52: 0,010 > 3

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

54: 0,070 > 3

56: 0,601 > 10

57: 0,058 > 1

59: 0,123 > 3

61: 0,423 > 10

62: 0,477 > 10

63: 0,029 > 3

64: 0,013 > 3

65: 0,782 27,2

67: 0,051 > 3

68: 0,018 > 1

71: 0,288 > 3

77: 2,691 > 10

78: 6,442 > 10

88: 0,184 > 3

5 Para obtener los valores notificados en la tabla 12b, se calcularon los datos como el porcentaje de la cantidad máxima de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de prueba.

Se analizaron curvas de dosis-respuesta sigmoideas usando análisis de regresión no lineal representándose el 10 porcentaje del control frente al log de la concentración del compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros para determinar la CI50. Los valores notificados en la tabla 12b son valores de CI50 en promedio.

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

1: 0,098 >5,012

2: 0,055 > 3,020

3: 0,148 12,589

4: 0,085 > 3,020

5: 0,012 > 3,020

6: 0,263 > 10

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

17: 0,071 > 3,020

18: 0,025 > 10

19: 0,056 > 3,020

20: 0,871 5,754

21: 0,204 > 5,012

22: 0,112 > 3,020

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

33: 0,027 > 3,020

34: 0,009 > 3,020

35: 0,019 > 3,020

36: 0,060 > 3,020

37: 0,174 > 10

38: 0,051 > 3,020

7: 0,036 > 3,020

8: 0,562 > 19,953

9: 0,282 > 10

10: 0,051 > 3,020

11: 0,035 > 3,020

12: 0,055 > 3,020

13: 0,087 > 3,020

14: 0,041 > 3,020

15: 0,011 > 3,020

16: 0,049 > 3,020

23: 0,022 > 3,020

24: 0,020 > 10

25: 0,240 > 10

26: 0,011 > 3,020

27: 0,025 > 3,020

28: 0,018 > 3,020

29: 0,008 > 10

30: 0,045 > 3,020

31: 0,589 > 30,200

32: 0,105 > 5,012

39: 0,068 > 3,020

40: 0,056 > 3,020

41: 0,363 7,413

42: 0,427 > 10

43: > 3,02 > 3,020

44: 0,617 > 3,020

45: 0,200 > 5,012

46: 0,050 > 3,020

47: 0,031 > 3,020

48: 0,052 > 3,020

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

49: 0,407 > 10

50: 0,251 > 5,012

51: 0,038 > 3,020

52: 0,010 > 3,020

53: 0,027 > 3,020

54: 0,068 > 3,020

55: 1,288 > 3,020

56: 0,204 > 10

57: 0,051 > 3,020

58: < 0,11 > 3,020

59: 0,145 > 3,020

60: < 0,11 > 3,020

61: 0,437 > 10

62: 0,417 > 3,020

63: 0,029 > 3,020

64: 0,017 > 3,020

65: 0,661 17,783

66: 0,076 n.d.

67: 0,040 > 3,020

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

68: 0,018 > 3,020

74: 0,123 > 3,020

75: 0,126 > 3,020

76: 1,950 > 10

77: 4,365 > 10

78: 9,550 > 10

79: 7,413 > 10

80: 3,802 > 10

81: 0,380 > 10

82: 0,562 > 3,020

83: 0,355 > 10

84: 0,115 > 3,020

86: 0,117 > 10

87: 0,025 > 10

88: 0,174 > 10

89: 0,085 > 3,020

90: 0,398 > 3,020

91: 0,072 18,621

94: 0,115 > 3,020

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

98: 0,032 > 3,020

100: 0,011 > 3,020

101: 0,013 > 1

102: 0,010 > 3,020

103: 0,013 > 3,020

105: 0,089 > 3,020

109: 0,015 > 3,020

113: 0,038 > 3,020

116: 0,295 > 3,020

118: 0,331 > 3,020

119: 1,660 > 3,020

120: 0,589 > 30,200

124: 0,011 > 3,020

125: 0,030 > 3,020

127: 0,089 > 10

129: 0,046 > 10

130: 0,178 > 3,020

131: 0,245 > 10

133: 0,468 > 3,020

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

134: 0,575 > 3,020

135: 0,631 > 10

136: 0,676 > 30,200

137: 1,380 > 3,020

138: 0,009 > 3,020

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

151: 0,513 > 3,020

152: 1,778 > 3,020

153: 1,905 > 3,020

154: > 3,02 > 3,020

155: 0,024 > 3,020

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

173: > 3,02 > 3,020

175: 0,041 > 3,020

176: 0,324 > 10

177: 0,234 > 3,020

144: 0,100 > 3,020

146: 0,032 > 3,020

147: 0,042 > 3,020

149: 0,389 > 10

156: > 3,02 > 3,020

157: 0,102 > 3,020

164: 0,178 > 10

168: 3,020 > 3,020

A2) Método 2

5 Se llevó a cabo el examen usando células SKNBE2 que llevaban la APP 695 – de tipo natural, hechas crecer en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado por Invitrogen (n.º de cat. 10371-029) que contenía suero al 5%/Fe complementado con un 1% de aminoácidos no esenciales, 1-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/ml (unidades/ml) en estreptomicina 50 μg/ml. Se hicieron crecer las células hasta casi la confluencia.

10 Se realizó el examen usando una modificación del ensayo descrito en Citron et al. (1997) Nature Medicine 3: 67. En resumen, se sembraron en placa células en una placa de 384 pocillos a 104 células/pocillo en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) complementado con un 1% de glutamina (Invitrogen, 25030-024), un 1% de aminoácidos no esenciales (NEAA), penicilina 50 U/ml en estreptomicina 50 μg/ml en presencia de compuesto de prueba a diferentes

15 concentraciones de prueba. Se incubó la mezcla de células/compuesto durante la noche a 37ºC, el 5% de CO2. Al siguiente día se sometieron a ensayo los medios mediante dos inmunoensayos de tipo sándwich, para determinar Aβ42 y Aβ total.

Se cuantificaron las concentraciones de Aβ total y Aβ42 en el sobrenadante celular usando la tecnología Alphalisa

20 (Perkin Elmer). Alphalisa es un ensayo de tipo sándwich que usa anticuerpo biotinilado unido a perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y anticuerpo conjugado con perlas aceptoras. En presencia de antígeno, las perlas entran en proximidad estrecha. La excitación de las perlas donadoras provoca la liberación de moléculas de oxígeno singlete que desencadenan una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, dando como resultado emisión de luz. Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal

25 específico para el extremo C-terminal de Aβ42 (JRF/cAβ42/26) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico para el extremo N-terminal de Aβ (JRF/AβN/25) para reaccionar con las perlas donadoras. Para cuantificar la cantidad de Aβ total en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal específico para el extremo N-terminal de Aβ (JRF/AβN/25) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico para la región media de Aβ (4G8 biotinilado) para reaccionar con las perlas donadoras.

30 Para obtener los valores notificados en la tabla 12c, se calcularon los datos como el porcentaje de la cantidad máxima de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de prueba. Se analizaron las curvas de dosisrespuesta sigmoideas usando análisis de regresión no lineal representándose gráficamente el porcentaje del control frente al log de la concentración del compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros para determinar la CI50.

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

1: 0,155 7,413

4: 0,166 > 10

15: 0,038 5,495

29: 0,013 7,079

33: 0,071 5,754

50: 0,309 > 10

69: 0,046 > 10

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

70: 0,068 > 3,020

71: 0,407 > 3,020

73: 0,166 > 3,020

102: 0,014 > 10

103: 0,019 > 10

104: 0,029 7,244

105: 0,032 6,607

N.º comp.: CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)

106: 0,034 4,571

107: 0,048 2,042

108: 0,054 > 10

109: 0,060 > 10

110: 0,129 > 10

111: 0,065 5,495

112: 0,107 > 10

N.º: CI50 de CI50 de Aβ

comp.: Aβ42 (μM) total (μM)

113: 0,145 > 10

114: 0,151 3,631

N.º: CI50 de CI50 de Aβ

comp.: Aβ42 (μM) total (μM)

136: 0,813 > 10

137: 0,871 > 10

N.º: CI50 de CI50 de Aβ

comp.: Aβ42 (μM) total (μM)

160: 0,087 > 10

161: 0,132 > 10

115: 0,257 8,318

117: 0,331 > 10

118: 0,372 > 10

119: 0,603 6,166

120: 0,363 > 10

121: 1,318 > 10

123: 5,370 > 10

124: 0,018 9,120

125: 0,051 7,943

126: 0,052 > 10

127: 0,056 > 10

128: 0,062 > 10

129: 0,074 > 10

132: 0,251 6,918

134: 0,437 1,738

135: 0,102 > 10

138: 0,005 5,888

139: 0,005 4,266

140: 0,006 4,074

141: 0,013 > 10

142: 0,031 6,607

143: 0,060 3,388

144: 0,120 > 10

145: 0,007 > 10

148: 0,043 > 10

149: 0,174 > 10

150: 0,200 > 10

151: 0,219 > 10

155: 0,028 > 10

157: 0,050 7,413

158: 0,071 8,913

159: 0,055 4,786

162: 0,138 > 10

163: 0,166 8,318

165: 0,178 > 10

166: 0,251 > 10

167: 0,288 > 10

168: 0,380 10

169: 0,417 7,943

170: 0,447 > 10

171: 0,537 8,318

172: 0,646 > 10

173: > 10 > 10

175: 0,072 5,248

176: 0,107 8,318

178: 0,380 > 10

179: 0,078 > 10

180: 0,562 6,25

B) Demostración de la eficacia in vivo

5 Pueden usarse agentes que reducen Aβ42 de la invención para tratar EA en mamíferos tales como seres humanos o alternativamente que demuestran eficacia en modelos animales tales como, pero sin limitarse a, el ratón, la rata o la cobaya. Al mamífero puede no habérsele diagnosticado EA, o puede no tener una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduce y finalmente deposita Aβ de una manera similar a la observada en seres humanos aquejados de EA.

10 Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 de cualquier forma convencional usando cualquier método convencional. Por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes que reducen Aβ42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o mediante inyección. Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Aβ42 en la sangre,

15 el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.

Para determinar si la administración aguda de un agente que reduce Aβ42 reduciría los niveles de Aβ42 in vivo, se usaron roedores no transgénicos, por ejemplo ratones o ratas. Alternativamente, pueden usarse ratones Tg2576 de dos a tres meses de edad que expresan APP695 que contienen la variante “sueca” o un modelo de ratón 20 transgénico desarrollado por el Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Bélgica) y colaboradores, con expresión específica de neuronas de un mutante clínico de la proteína precursora amiloide [V717I] humana (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). Ratones transgénicos jóvenes tienen altos niveles de Aβ en el cerebro pero no deposición de Aβ detectable. A aproximadamente 6-8 meses de edad, los ratones transgénicos comienzan a presentar acumulación espontánea, progresiva de β-amiloide (Aβ) en el cerebro, dando como resultado finalmente

25 placas de amiloide dentro del subículo, el hipocampo y la corteza. Se examinaron los animales tratados con el agente que reduce Aβ42 y se compararon con los no tratados o tratados con vehículo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Aβ42 soluble y Aβ total mediante técnicas convencionales, por ejemplo, usando ELISA. Los periodos de tratamiento variaron desde horas hasta días y se ajustaron basándose en los resultados de la reducción de Aβ42 una vez que pudo establecerse un transcurso de tiempo del comienzo del efecto.

30 Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de Aβ42 in vivo pero es sólo una de las muchas variaciones que podrían usarse para optimizar los niveles de Aβ detectable. Por ejemplo, se formularon compuestos que reducen Aβ42 en un 20% de Captisol® (un sulfobutil éter de β-ciclodextrina) en agua o hidroxipropil-β-ciclodextrina al 20%. Se administraron los agentes que reducen Aβ42 como una única dosis oral o por cualquier vía de

35 administración aceptable a animales en ayuno durante la noche. Tras cuatro horas, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Aβ42.

Se recogió sangre mediante decapitación y desangrado en tubos de recogida tratados con EDTA. Se centrifugó la sangre a 1900 g durante 10 minutos (min.) a 4ºC y se recuperó el plasma y se congeló instantáneamente para su análisis posterior. Se extirpó el cerebro del cráneo y el rombencéfalo. Se extirpó el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. Se almacenó el hemisferio izquierdo a -18ºC para el análisis cuantitativo de los niveles de compuesto de prueba. Se enjuagó el hemisferio derecho con tampón de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se congeló inmediatamente en nieve carbónica y se almacenó a -80ºC hasta su homogeneización

5 para los ensayos bioquímicos.

Se resuspendieron los cerebros de ratón en 10 volúmenes de DEA (dietilamina) al 0,4%/NaCl 50 mM pH 10 (para animales no transgénicos) o 1-propanosulfonato de 3-[(3-colamidopropil)-dimetil-amonio] (CHAPS) al 0,1% en solución salina tamponada con tris (TBS) (para animales transgénicos) que contenía inhibidores de proteasas 10 (Roche-11873580001 ó 04693159001) por gramo de tejido, por ejemplo para 0,158 g de cerebro, se añaden 1,58 ml de DEA al 0,4%. Se sonicaron todas las muestras durante 30 segundos en hielo a una salida de potencia del 20% (modo de pulso). Se centrifugaron los homogeneizados a 221,300 x g durante 50 min. Entonces se transfirieron los sobrenadantes de alta velocidad resultantes a tubos nuevos y se purificaron adicionalmente de manera opcional antes de la siguiente etapa. Se neutralizó una parte del sobrenadante con un 10% de Tris-HCl 0,5 M y se usó esto

15 para cuantificar el Aβ total.

Se purificaron los sobrenadantes obtenidos con columnas de fase inversa Water Oasis HLB (Waters Corp., Milford, MA) para retirar el material inmunorreactivo no específico de los lisados cerebrales antes de la posterior detección de Aβ. Usando un colector de vacío, se hicieron pasar todas las disoluciones a través de las columnas a una 20 velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto, de modo que se ajustó la presión de vacío por consiguiente a lo largo de todo el procedimiento. Se preacondicionaron las columnas con 1 ml de MeOH al 100%, antes del equilibrado con 1 ml de H2O. Se cargaron lisados cerebrales no neutralizados en las columnas. Entonces se lavaron las muestras cargadas dos veces realizándose el primer lavado con 1 ml de MeOH al 5%, y el segundo lavado con 1 ml de MeOH al 30%. Finalmente, se eluyó el Aβ de las columnas y al interior de tubos de vidrio de 100 x 30 mm,

25 con una disolución de MeOH al 90% con NH4OH al 2%. Entonces se transfirió el eluato al interior de tubos de 1,5 ml y se concentró en un concentrador Speed-Vac en alto calor durante aproximadamente 1,5-2 h a 70ºC. Entonces se resuspendió el Aβ concentrado en medio libre de suero de uso general UltraCULTURE (Cambrex Corp., Walkersville, MD) más inhibidores de proteasas añadidos según la recomendación del fabricante.

30 Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en la fracción soluble de los homogeneizados cerebrales, se usaron kits de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) disponibles comercialmente (por ejemplo Innotest® βAmiloid(1-42), Innogenetics N.V., Gante, Bélgica). Se realizó el ELISA de Aβ42 usando la placa proporcionada con el kit sólo. En resumen, se prepararon los patrones (una dilución de Aβ1-42 sintético) en un tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, oscilando las concentraciones finales entre 25000 y 1,5 pg/ml. Se añadieron las muestras, los

35 patrones y los blancos (60 μl) a la placa recubierta con el anticuerpo anti-Aβ42 (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal del antígeno). Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se añadió un conjugado de anticuerpo anti-Aβ selectivo (anticuerpo de detección biotinilado, por ejemplo, 4G8 biotinilado (Covance Research Products, Dedham, MA)) y se incubó durante un mínimo de 1 h con el fin de permitir

40 la formación del complejo anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Tras la incubación y etapas de lavado apropiadas, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 50 min después por una adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizó una lectura cinética cada 5 minutos durante 30 minutos (excitación 320 /emisión 420). Para cuantificar la cantidad de Aβ total en la fracción soluble de los homogeneizados cerebrales, se añadieron las muestras y los patrones a una placa

45 recubierta con JRF/rAβ/2. Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Entonces se realizó el ELISA como para la detección de Aβ42.

En este modelo, sería ventajoso al menos un 20% de reducción de Aβ42 en comparación con animales no tratados.

N.º comp.: Aβ42 (% del cont.) medio Aβ total (% del cont.) medio

1: 65 103

2: 100 106

3: 56 95

4: 93 111

5: 66 96

7: 68 105

N.º comp.: Aβ42 (% del cont.) medio Aβ total (% del cont.) medio

8: 88 96

10: 67 104

15: 62 94

18: 73 101

26: 75 94

27: 59 94

N.º comp.: Aβ42 (% del cont.) medio Aβ total (% del cont.) medio

29: 56 86

32: 81 113

33: 80 98

34: 63 100

39: 82 108

40: 80 99

N.º comp.: Aβ42 (% del cont.) medio Aβ total (% del cont.) medio

50: 67 96

52: 66 91

70: 84 99

71: 91 103

N.º comp.: Aβ42 (% del cont.) medio Aβ total (% del cont.) medio

74: 95 102

83: 89 104

86
86: 96

87: 86 101

N.º comp.: Aβ42 (% del cont.) medio Aβ total (% del cont.) medio

94: 96 101

98: 84 97

138: 65 102

C) Ejemplos de composición

5 “Principio activo” (p.a.) tal como se usa a lo largo de todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o a un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.

Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes: 10

1. Comprimidos

Principio activo de 5 a 50 mg

Fosfato de dicalcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg

Estearato de magnesio 5 mg Almidón de patata hasta 200 mg

2. Suspensión

Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contiene de 1 a 5 mg de principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato de sodio; 500 mg de sorbitol y agua hasta 20 1 ml.

3. Composición inyectable

Se prepara una composición parenteral agitando un 1,5% (peso/volumen) de principio activo en disolución de NaCl 25 al 0,9% o en propilenglicol al 10% en volumen en agua.

4. Pomada

Principio activo de 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Vaselina blanca 15 g Agua hasta 100 g 30

En este ejemplo, puede reemplazarse el principio activo por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R0 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

10 R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo;

15 A1 es CR1 o N; A2 es CR8 o N; A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;

20 siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; 25 R8 es hidrógeno o halo; R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; carboxilo; alquenilo C1-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquilo C3-7;

30 Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-;

en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno

35 independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

40 cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-4(CH2CH2O)n-CH2-carbonilo;

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

45 cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquiloxilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente

50 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, NR5R6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo y formilamino;

Y1 es CH o N;

55 Y2 es CR9 o N; Y3 es CH o N;

siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N;

5 R9 es hidrógeno; halo; alquiloxilo C1-4; ciano; cicloalquilo 1-7; tetrahidropiranilo; alquenilo C1-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;

10 o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I-a)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R0 es hidrógeno o alquilo C1-4;

20 R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR1 o N;

25 A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; 30 R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-;

35 en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados

40 cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

en la que cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; 45 en la que cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más

50 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 55
3. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que

R0 es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; X es CH o N;

R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; carboxilo; alquenilo C2-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquilo C3-7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-;

en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo;

n es 2;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquiloxilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en NR5R6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo y formilamino;

Y1 es CH o N;

Y2 es CR9;

Y3 es CH o N;

siempre que sólo uno de Y1 e Y3 pueda representar N;

R9 es hidrógeno; halo; tetrahidropiranilo; alquenilo C2-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R0 es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en

morfolinilo, piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno

independientemente de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo; en el que cada R5 es independientemente alquilo C1-4;

en el que cada R6 es independientemente alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4;

o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R3 es fenilo; R4 es metilo; o R3 es fenilo sustituido en una posición meta y opcionalmente sustituido adicionalmente en otras posiciones; R4 es hidrógeno o metilo; o R3 es fenilo sustituido en una posición orto y opcionalmente sustituido adicionalmente en otras posiciones; R4 es hidrógeno o metilo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R3 es metilo sustituido con uno o más grupos fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

R4 es hidrógeno;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que X es N;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R0 es hidrógeno; R1 es alquilo C1-4; X es CH o N; A1 es CR2; A2 es N; A3 y A4 son CH; R2 es alquiloxilo C1-4;

R3

es Ar; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
9.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 8, en el que Y1 es CH; Y2 es CH; Y3 es CH.
10.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, o N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, o N-[6-metoxi-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un

solvato del mismo.
11.

Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento.
13.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
14.

Compuesto según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
15.

Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad gamma-secretasa.